MX2008002365A - Antagonistas triciclicos fusionados del receptor glutamato metabotropico 1 como agentes terapeuticos. - Google Patents

Antagonistas triciclicos fusionados del receptor glutamato metabotropico 1 como agentes terapeuticos.

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Abstract

En sus muchas modalidades la presente invencion provee compuestos triciclicos de formula I (donde J1-J3, X, Z, y R1-R4 son tal como se han definido aqui) utiles como antagonistas del receptor glutamato metabotropico (mGluR), particularmente como antagonistas selectivos del receptor glutamato metabotropico 1, las composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos, y los metodos de tratamiento que usan los compuestos y composiciones para tratar enfermedades asociadas con el receptor glutamato metabotropico (por ejemplo, mGluR1) tales como, por ejemplo, dolor, migrana, ansiedad, incontinencia urinaria y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. (ver formula I).

Description

ANTAGONISTAS TRICICLICOS FUSIONADOS DEL RECEPTOR GLUTAMATO METABOTROPICO 1 COMO AGENTES TERAPÉUTICOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos tricíclicos fusionados que son útiles como antagonistas del receptor glutamato metabotrópico (mGluR), particularmente como antagonistas selectivos del receptor glutamato metabotrópico 1 , a las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y a los métodos de tratamiento donde se usan los compuestos y composiciones, para tratar enfermedades asociadas con el receptor glutamato metabotrópico (por ejemplo, mGluRI) tales como, por ejemplo, dolor, migraña, ansiedad, incontinencia urinaria y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El glutamato es un neurotransmisor excitatorio importante en el sistema nervioso central de los mamíferos. La respuesta sináptica del glutamato en el sistema nervioso central (SNC) son intermediadas a través de la activación de dos familias de receptores: los canales catiónicos disparados por ligando, a los cuales se hace referencia aquí como receptores glutamato ionotrópico, y receptores acoplados a proteína G conocidos como receptores glutamato metabotrópico (mGluRs). Hasta ahora, ocho subtipos mGluR, conjuntamente con variantes de corte y empalme, han sido clonados y caracterizados en estudios funcionales (Schoepp et al. Neuropharmacology, 1999, 38, 1431-1476). Los ocho mGluRs se agrupan en tres clases en base a la homología estructural, la farmacología y los mecanismos de transducción de señales. Los receptores del Grupo I (mGluRI y mGluRó) se acoplan a través de las proteínas Gq/n a la activación de fosfolipasa C (PLC), que da como resultado la hidrólisis de fosfoinositida (Pl), la liberación de calcio a partir de almacenamiento intracelulares. Mientras que el grupo II (mGluR2 y mGluR3) y lll (mGluR4, mGluR6 mGluR7 y mGluRd) están acoplados negativamente a la adenil ciclasa (AC) a través de las proteínas G?/G0 inhibiendo de esta manera la formación de AMP cíclica (cAMP) (A. Francesconi and R. M. Duvoisin, J. Biol. Chem. 1998, 273(10), 5615-5624).
Glutamato y dolor El dolor crónico es un área de alta necesidad médica no satisfecha. Las terapias corrientes no son adecuadas, y el dolor crónico es a menudo refractario a la mayoría de los analgésicos comúnmente usados incluyendo los opioides. El glutamato cumple una importante función en el proceso nociceptor. Los receptores glutamato incluyendo mGluRs, se expresan en áreas relevantes del cerebro, la médula espinal y la periferia que están involucrados en la sensación y transmisión de dolor.
El dolor crónico puede ser debido a lesiones y enfermedades de los tejidos (dolor inflamatorio) o del sistema nervioso y periférico central (dolor neuropático) y está asociado con trastornos sensoriales crónicos graves caracterizados por dolor espontáneo, hiperalgesia (sensibilidad exagerada a los estímulos dolorosos), y alodinia (percepción errónea de estímulos no nocivos como dolorosos). Los síntomas prevalecientes en los pacientes humanos incluyen hiperalgesia al frío, alodinia mecánica y en forma menos común hiperalgesia al calor. El dolor crónico es una verdadera enfermedad. Se cree que es el resultado de la plasticidad en la sinapsis en los centros de procesamiento nocirreceptor, un fenómeno que se denomina "sensibilización central" que consiste en un aumento de la excitabilidad de las neuronas del asta posterior de la médula espinal. Los receptores glutamato han sido identificados por su importante función en la sensibilización central. La plasticidad en la sinapsis involucrada en los procesos nocirreceptores requiere la activación de los receptores glutamato ionotrópicos tales como NMDA y esta plasticidad es modulada por mGluRs incluyendo mGluRL Los antagonistas del receptor NMDA han sido probados en terapias experimentales para la prevención y tratamiento del dolor persistente a continuación de la lesión. Sin embargo, existen considerables efectos secundarios indeseables asociados con el uso de los antagonistas de NMDA debido en gran medida a la función crítica de aquellos receptores en la transmisión sináptica excitatoria normal a través del todo el sistema nervioso. Estos efectos secundarios incluyen psicosis, hiperactividad, fatiga, mareos y en el caso de niveles muy elevados de antagonistas de NMDA, amnesia y toxicidad neuronal. Se espera que los fármacos designados para antagonizar los receptores mGluRI tendrán menos probabilidades de efectos secundarios debido al hecho de que parecen modular selectivamente la activación patológica anormal del receptor NMDA espinal, asociada con estados de dolor persistente y al mismo tiempo tienen muy poco efecto sobre los procesos sinápticos espinales normales involucrados en percepción sensorial no dolorosa. Los antagonistas de mGluR podrían funcionar bien clínicamente en estados de dolor crónico debido a que evitan los efectos secundarios inherentes al antagonismo del receptor NMDA supraespinal y espinal ampliamente difundido. mGluRI y dolor Una variedad de estudios de reacciones de comportamiento (Fisher et al. Neuroreport, 1998, 20, 1169-1172; Fundytus et al. Neuroreport, 1998, 9, 731-735; Bhave et al. Nature Neurosci., 2001 , 4, 417-423; Dolan et al. Neuropharmacology, 2002, 43, 319-326; Dolan et al. Pain, 2003, 106, 501-512) y electrofisiológicas (Young et al. Neuropharmacology, 1994, 33, 141-144; and Young et al. Brain Res., 1997, 777, 161-169) han demostrado la función específica para los receptores mGluRs del Grupo I y en particular los receptores mGluRI , en el proceso nocirreceptor del SNC, incluyendo los mecanismos de hiperalgesia e inflamación. En la médula espinal, el mGluRI parece estar localizado principalmente sobre los elementos postsinápticos a través de todas las astas posteriores y ventrales. (Neugebauer, Trends Neurosci., 2001 , 24, 550-552). La activación intrínseca del mGluRI espinal en la nocirrecepción crónica, ha sido demostrada usando antagonistas, anticuerpos y oligonucleótidos antisentido. La administración intratecal de un antagonista de mGluRI produjo efectos antinocirreceptores en la segunda fase de la reacción de comportamiento nocirreceptora inducida por formalina (Neugebauer, Trends Neurosci., 2001 , 24, 550-552). Se han efectuado también estudios de comportamiento sobre la función de los receptores mGluRI espinales en las lesiones espinales y en los modelos de ligación de dolor neuropático. La expresión de mGluRI se incrementa en ratas después una lesión de la médula espinal, y esto puede intermediar el dolor central crónico inducido por la lesión (Mills and Hulsebosch, Neurosci. Lett., 2002, 319, 59-62). El abatimiento del mGluRI espinal mediante infusión intratecal de oligonucleótidos antisentido atenuó la hiperalgesia por frío y la línea mecánica en ratas neuropáticas (Fundytus et al. Br. J. Pharmacol., 2001 , 132, 354-367; and Fundytus et al. Pharmacol. Biochem. Behav., 2002, 73, 401-410). Adicionalmente, la administración de anticuerpos IgG anti-mGluR1 redujo la hiperalgesia por frío, pero no la alodinia mecánica, en ratas neuropáticas (Fundytus et al. Neuroreport, 1998, 9, 731-735). La función crítica de los receptores mGluRI espinales en la sensibilización central relacionada con el dolor, esta se enfatiza al nivel de célula única por estudios electrofisiológicos in vivo en animales anestesiados. La administración intraespinal de un antagonista de mGluRI inhibió las respuestas de las neuronas del tracto espinotalámico en primates, a los estímulos cutáneos mecánicos breves, nocivos pero no inocuos, así como también la sensibilización central en el modelo de dolor por capsaicina (Neugebauer et al. J. Neurophysiol., 1999, 82, 272-282). En ratas con la expresión mGluRI abatida, las respuestas de las neuronas del asta posterior multirreceptora a entradas nocivas evocadas por aplicaciones tópicas repetidas de aceite de mostaza irritante de fibra C, se redujeron significativamente en comparación con las neuronas de control; las respuestas a estímulos cutáneos inocuos no fueron significativamente diferentes (Young et al. J. Neurosci., 1998, 18, 10180-10188).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION En sus muchas modalidades, la presente invención provee una nueva clase de compuestos tricíclicos que son útiles como antagonistas del receptor glutamato metabotrópico (mGluR), particularmente como antagonistas selectivos mGluRI , las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, los métodos para la preparación de las formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y los métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejoramiento de una o más enfermedades asociadas con los mGluRs, particularmente mGluRI , usando dichos compuestos o composiciones farmacéuticas. En un aspecto, la presente solicitud describe un compuesto de fórmula I: fórmula I o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de éste, donde: J1, J2 y J3 son independientemente N o C, con la condición de que 1-2 de J1, J2 y J3 sean N; es un enlace único o doble; R1 está seleccionado del grupo que consiste en H, -NR5R6, -OR6, -SR11, -CN, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R11, -N(R6)C(O)NR6R7; y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo que están opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8, o donde dicho arilo R1 puede estar opcionalmente sustituido con dos radicales en átomos de carbono adyacentes, donde dichos radicales se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de cinco a seis miembros, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con por lo menos un R8; X está seleccionado del grupo que consiste en H, -NR5R6, -OR7, -SR11, -C(O)R6, -SO2R11, -C(O)NR6R7, y grupos alquilo, alcoxi, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; Z está seleccionado del grupo que consiste en S, O y NR5; R2 y R3 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, halo, -CN, -NO2, -OR7, -SR11, -NR5R6, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R9)C(O)R6, -OS(O2)R11, -S(O2)R11, -S(O2)NR5R6, -N(R6)S(O2)R11 y -N(R9)C(O)NR5R6; y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, halo, -CN, -NHC(O)R6, -NHSO2R11, -NR5R6, -OR7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -C(O)NR6R7; y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; o, cuando w = 2, dos R4 tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un grupo de la fórmula: en la cual m y p son cada uno un número entero comprendido entre 0-4, con la condición de que (m + p) = 2-7, e Y está seleccionado del grupo que consiste en S, S(O), S(O)2, O, NR7, NC(O)R7, NC(O)N(R7)2, NSO2R11, -CH2-, CH(OH) y C(O); w es un número entero comprendido entre 1-2; R5 está seleccionado del grupo que consiste en H, halo, -NH2, -C(O)R6, -SO2R11, -C(O)NR6R7, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocíclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; R6 y R7 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; o R5 y R6 o R6 y R7, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, opcionalmente tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 3-8 miembros que contienen 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S además de dicho átomo de nitrógeno; R8 está seleccionado del grupo que consiste en H, halo, -OR9, NO2, -CN, -NR9C(O)R10, -NR9SO2R11, -NR9R10, -C(O)R10, -C(O)NR5R6, S(O2)NR5R6 y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos uno de halo, -CN, -NO2, -OR6, -SR11, -NR5R6, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R11, -S(O2)R11, -S(O2)NR5R6, -N(R6)S(O2)R11, -N(R6)C(O)NR5R6 y -NR9SO2R11; R9 está seleccionado del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos uno de halo, -CN, -NO2, -OR6, -SR11, -NR5R6, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R11, -S(O2)R11, -S(O2)NR5R6, -N(R6)S(O2)R11 y -N(R6)C(O)NR5R6; R10 está seleccionado del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con por lo menos uno de halo, -CN, -NO2, -OR6, -SR11, -NR5R6, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R11, -S(O2)R11, -S(O2)NR5R6, -N(R6)S(O2)R11 y -N(R6)C(O)NR5R6; y R11 está seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8.
En otro aspecto, la presente solicitud describe un compuesto de fórmula I: fórmula I o una sal, solvato o éster de éste farmacéuticamente aceptable, donde: J1, J2 y J3 son independientemente N o C, con la condición de que 1-2 de J1, J y J3 son N; — es un enlace único o doble; R1 está seleccionado del grupo que consiste en H, -NR5R6, -OR6, -SR11, -CN, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R11, -N(R6)C(O)NR6R7; y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; X está seleccionado del grupo que consiste en H, -NR5R6, -OR7, -SR11, -C(O)R6, -SO2R11, -C(O)NR6R7, y grupos alquilo, alcoxi, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo que están opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; Z está seleccionado del grupo que consiste en S, O y NR5; R2 y R3 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, halo, -CN, -NO2, -OR7, -SR11, -NR5R6, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R9)C(O)R6, -OS(O2)R11, -S(O2)R11, -S(O2)NR5R6, -N(R6)S(O2)R11 y -N(R9)C(O)NR5R6; y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, halo, -CN, -NHC(O)R6, -NHSO2R11, -NR5R6, -OR7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -C(O)NR6R7; y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueníloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; o, cuando w = 2, dos R4 tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un grupo de la fórmula: en la cual m y p son cada uno un número entero comprendido entre 0-4, con la condición de que (m + p) = 2-7, e Y está seleccionado del grupo que consiste en S, S(O), S(O)2, O, NR7, NC(O)R7, NC(O)N(R7)2, NSO2R11, -CH2-, CH(OH) y C(O); w es un número entero comprendido entre 1-2; R5 está seleccionado del grupo que consiste en H, halo, -C(O)R6, -SO2R11, C(O)NR6R7, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; R6 y R7 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; o R5 y R6 o R6 y R7, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, tomados opcionalmente conjuntamente con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico de 3-8 miembros que contienen 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S además de dicho átomo de nitrógeno; R8 está seleccionado del grupo que consiste en H, halo, -OR9, NO2, -CN, -NR9C(O)R10, -NR9SO2R11, -NR9R10, -C(O)R10,-C(O)NR5R6, S(O2)NR5R6 y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos uno de halo, -CN, -NO2, -OR6, -SR11, -NR5R6, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R11, -S(O2)R11, -S(O2)NR5R6, -N(R6)S(O2)R11, -N(R6)C(O)NR5R6 y -NR9SO2R11; R9 está seleccionado del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos uno de halo, -CN, -NO2, -OR6, -SR11, -NR5R6, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R11, -S(O2)R11, -S(O2)NR5R6, -N(R6)S(O2)R11 y -N(R6)C(O)NR5R6; R10 está seleccionado del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con por lo menos uno de halo, -CN, -NO2, -OR6, -SR11, -NR5R6, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R11, -S(O2)R11, -S(O2)NR5R6, -N(R6)S(O2)R11 y -N(R6)C(O)NR5R6; y R11 está seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8. Los compuestos de fórmula I o IA son útiles como antagonistas selectivos del receptor glutamato metabotrópico 1 y por lo tanto son útiles en el tratamiento y prevención del dolor (neurotrópico o inflamatorio), migraña, ansiedad, incontinencia urinaria y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION En una modalidad, la presente invención describe compuestos tricíclicos que están representados por las fórmulas estructurales I o IA o una sal, solvato o éster de éstos farmacéuticamente aceptable, donde las varias porciones son tal como se han descrito anteriormente. En una modalidad, cuando Z es NR5, J1 es N y J2 y J3 son C, entonces X, R1, R2, R3 y R4 no son todos simultáneamente H. En otra modalidad, cuando Z es NR5, J1 y J2 son C y J3 es N, entonces X, R1, R2, R3 y R4 no son todos simultáneamente H. En otra modalidad, J1 es N, J2 y J3 son CH, X es -NR5R6, R2 y R3 y R5 son H, R6 es ciclopropilo, Z es S, w es 0, y R1 es p-metoxifenilo. En otra modalidad, Z es S, J1 es N y J2 y J3 son cada uno C. En otra modalidad, Z es S, J1 y J2 son N y J3 es C. En otra modalidad, Z es S, J1 y J3 son N y J2 es C. En otra modalidad, Z es S, J2 es N y J1 y J3 son C. En otra modalidad, Z es S, J1 es C y J2 y J3 son N. En otra modalidad, Z es S, J y J2 son C y J3 es N. En otra modalidad, X es -NR5R6, R5 y R6 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y grupos alquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8. En otra modalidad, X es -NR5R6, donde R5 y R6 son cada uno alquilo. En otra modalidad, X es -NR5R6, donde R5 es H y R6 es alquilo que está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH, alcoxi, -CF3 y -C=CH.
En otra modalidad, X es -NR5R6, donde R5 es H y R6 es hidroxialquilo. En otra modalidad, X es -NR5R6, donde por lo menos uno de R5 y R6 es cicloalquilo. En otra modalidad, X es -NR5R6, donde R5 es H y R6 es ciclopropilo. En otra modalidad, X es -OR7. En otra modalidad, X es -OR7, donde R7 es H o alquilo. En otra modalidad, en la fórmula I, R2 y R3 son H. En otra modalidad, en la fórmula I, R y R2 son H. En otra modalidad, en la fórmula I, R1 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo y arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con por lo menos un R8, o donde dicho arilo R1 puede contener opcionalmente dos radicales en átomos de carbono adyacentes, donde dichos radicales son tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de cinco a seis miembros, que está opcionalmente sustituido con por lo menos un R8. En otra modalidad, en la fórmula I, R1 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo y arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con por lo menos un R8, o donde dicho arilo R1 puede contener opcionalmente dos radicales en átomos de carbono adyacentes, donde dichos radicales son tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de cinco a seis miembros que está opcionalmente sustituido con por lo menos un R8, donde dicho R8 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi, halo e hidroxi. En otra modalidad, en la fórmula I, R1 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo y arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con por lo menos un R8, o donde dicho arilo R1 puede contener opcionalmente dos radicales en átomos de carbono adyacentes, donde dichos radicales se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de cinco a seis miembros, el cual está opcionalmente sustituido con por lo menos un R8, donde dicho arilo R1, incluyendo el arilo R1 que contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes que se tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo de cinco a seis miembros, está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con por lo menos un R8. En otra modalidad, en la fórmula I o IA, R1 es p-metoxifenilo. En otra modalidad, en la fórmula I o IA, R1 es p-metoxifenilo.
En otra modalidad, la presente invención describe compuestos tricíclicos que están representados por las fórmulas estructurales ll-VII o una sal, solvato o éster de éstos farmacéuticamente aceptable, donde las varias porciones son tal como se han descrito anteriormente: En otra modalidad, la presente invención describe compuestos tricíclicos que están representados por las fórmulas estructurales I I-VI o una sal, solvato o éster de éstos farmacéuticamente aceptable, donde las varias porciones son tal como se han descrito anteriormente: F?rmuTa II En una modalidad con respecto a la Fórmula II, cuando Z es NR5 entonces X, R1, R2, R3, R4 y R5 no son todos simultáneamente H. Una lista de compuestos representativos de la presente invención se muestra en el cuadro 1 siguiente.
CUADRO 1 Las sales, solvatos o esteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos del cuadro 1 han sido bien contemplados. En otra modalidad, los compuestos están seleccionados del grupo que consiste en 9A-G, 16A-C, 16E, 19A-B, 19K, 19O-P, 19AS, 19AV, 19Aw, 19AX, 19AY y 19BE. En otra modalidad, los compuestos están seleccionados del grupo que consiste en 9C, 9G, 16B, 19AX y 19AY. En otra modalidad, los compuestos están seleccionados del grupo que consiste en 9B, 190 y 19P. Tal como se usaron anteriormente, a través de toda la descripción, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, se interpretarán con los significados siguientes: "Paciente" incluye tanto seres humanos como animales. "Mamífero" se refiere a seres humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, donde cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi, -C(O)O-alquilo y -S(alquilo). Ejemplos no limitativos de grupos alquilo apropiados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluormetilo, trifluormetilo y ciclopropilmetilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene por lo menos un doble enlace de carbono a carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. El término "alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, donde cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo apropiados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene por lo menos un enlace triple de carbono a carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo apropiados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo y decinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, donde cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo. "Alquileno" significa un grupo difuncional obtenido por remoción de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo que es tal como se definió anteriormente. Ejemplos no limitativos de alquileno incluyen metileno, etileno y propileno. "Arilo" (algunas veces abreviado "ar") significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que puede ser igual o diferente y que es tal como se ha definido aquí. Ejemplos no limitativos de grupos arilo apropiados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferiblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos del anillo son un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y que son tal como se han definido aquí. Los prefijos aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heteroarilo significa en que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. Ejemplos no limitativos de heteroarilos apropiados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1 ,2-ajpiridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquil- en el cual el arilo y el alquilo son tal como se han descrito previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo apropiados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con la porción principal es a través del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-aril- en el cual el alquilo y el arilo son tal como se han descrito previamente. Los alquilarnos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos alquilarilo apropiados incluyen o-tolilo, p-tolilo y xililo. El enlace con la porción principal es a través del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático mono- o multicíclico que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente 5 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que puede ser igual o diferente, y que son tal como se han definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos apropiados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos incluyen 1-decalina, norbornilo, adamantilo y similares. "Cicloalquilo" incluye "arilcicloalquilo" y "cicloalquilarilo" tal como se definirá a continuación. "Halo" significa grupos flúor, cloro, bromo, o yodo. Se prefieren el flúor, cloro o bromo, y son aún más preferidos el flúor y el cloro. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Se prefiere flúor, cloro y bromo. "Haloalquilo" significa un alquilo tal como el definido anteriormente donde uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo son reemplazados con un grupo halo definido anteriormente. "Cianoalquilo" significa un alquilo tal como el definido anteriormente donde uno o más átomos de hidrógeno del alquilo son reemplazados con un grupo ciano. "Oxo" significa (=O) y "tioxo" significa (=S). "Sustituyente del sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático el cual reemplaza por ejemplo un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, y cada uno esta independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilosulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y-|Y2N-, Y1Y2N-alquilo-, Y-?Y2NC(O)- y Y-?Y2NSO2-, donde Y-i e Y2 pueden ser iguales o diferentes y están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillo" puede significar también una porción única que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Ejemplos de dicha porción son oxi, metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2- y similares que forman porciones tales como por e emplo: "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo no aromático mono o multicíclico que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono que contienen por lo menos un doble enlace de carbono a carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7 átomos en el anillo. El ciclo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyente del sistema del sistema de anillo" que puede ser igual o diferente, y son tal como se han definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquenilos monocíclicos apropiados incluyen ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo, y similares. Un ejemplo no limitativo de un cicloalquenilo multicíclico apropiado es norbornilenilo. "Cicloalquenilo" incluye "arilcicloalquenilo" y "cicloalquenilarilo" tal como se definió a continuación. "Heterociclenilo" significa un sistema de anillo no aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferiblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solo en combinación, y que contiene por lo menos un enlace doble de carbono a carbono o un enlace doble de carbono a nitrógeno. No hay ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en el sistema de anillo. Los anillos heterociclenilo preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos en el anillo. Los prefijos aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heterociclenilo significan que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como átomo del anillo. El heterociclenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del sistema de anillo, donde "el sustituyente del sistema de anillo" es tal como se ha definido anteriormente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxído correspondiente. Ejemplos no limitativos de grupos azaheterociclenilo monocíclicos apropiados incluyen 1 ,2,3,4- tetrahidropiridina, 1 ,2-dihidropiridilo, 1 ,4-dihidropiridilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidína, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, y similares. Ejemplos no limitativos de grupos oxaheterociclenilo incluyen 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, fluordihidrofuranilo, y similares. Un ejemplo no limitativo de un grupo oxaheterociclenilo multicíclico apropiado es 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo. Ejemplos no limitativos de anillos tiaheterociclenilo monocíclicos apropiados incluyen dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y similares. "Heterociclilo" (o heterocicloalquilo) significa un sistema de anillo no aromático saturado monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferiblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre solo o en combinación. No hay ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos en el anillo. Los prefijos aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heterociclo significan que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como átomo del anillo. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo " que pueden ser iguales o diferentes, y que son tal como se definen aquí. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de anillos monocíclicos heterociclilo incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares. "Heterociclilo" incluye "heteroarilcicloalquilo" y "cicloalquilheteroarilo" tal como se define a continuación. "Arilcicloalquenilo" significa un grupo derivado de un arilo y cicloalquenilo fusionados tal como se definen aquí por remoción de un átomo de hidrógeno de la porción cicloalquenilo. Los arilcicloalquenilos preferidos son aquellos en los cuales arilo es fenilo y el cicloalquenilo consiste en aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos del anillo. El arilcicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del sistema de anillo, donde "sustituyente del sistema de anillo" es tal como se ha definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de arilcicloalquenilos apropiados incluyen 1 ,2-dihidronaftaleno, indeno, y similares. El enlace con la porción principal es a través de un átomo de carbono no aromático. "Cicloalquenilarilo" significa un grupo derivado de un arilcicloalquenilo fusionado tal como se define aquí por remoción del átomo de hidrógeno de la porción arilo. Ejemplos no limitativos de cicloalquenilarilos apropiados son los que se describen aquí para un arilcicloalquenilo, excepto que el enlace con la porción principal es a través de un átomo de carbono aromático. "Arilcicloalquilo" significa un grupo derivado de un arilo y cicloalquilo fusionado tal como se definen aquí por remoción de un átomo de hidrógeno de la porción cicloalquilo. Los arilcicloalquilos preferidos son aquellos en los cuales arilo es fenilo, y el cicloalquilo consiste en aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos del anillo. El arilcicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del sistema de anillo, donde "el sustituyente del sistema de anillo" es tal como se ha definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de arilcicloalquilos apropiados incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo y similares. El enlace con la porción principal es a través de un átomo de carbono no aromático. "Cicloalquilarilo" significa un grupo derivado de un arilcicloalquilo fusionado tal como el que se define aquí por remoción de un átomo de hidrógeno a partir de la porción arilo. Ejemplos no limitativos de cicloalquilarilos apropiados son los que se describen aquí para un grupo arilcicloalquilo, excepto que el enlace con la porción principal es a través de un átomo de carbón aromático. "Heteroarilcicloalquilo" significa un grupo derivado de un heteroarilo y cicloalquilo fusionado tal como se define aquí por remoción de un átomo de hidrógeno de la porción cicloalquilo. Los heteroarilcicloalquilos preferidos son aquellos en los cuales el heteroarilo de estos consiste en aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos del anillo y el cicloalquilo consiste en aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos del anillo. Los prefijos aza, oxa o tia antes de heteroarilo significan que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre está presente respectivamente como átomo del anillo. El heteroarilcicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del sistema de anillo, donde "sustituyente del sistema de anillo" es tal como se ha definido anteriormente. El átomo de nitrógeno de la porción heteroarilo del heteroarilcicloalquilo puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de heteroarilcicloalquilos apropiados incluyen 5,6,7, 8-tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzoxazolilo, 1 H-4-oxa-1 ,5-diazanaftalen-2-onilo, 1 ,3-dihidroimidizol-[4,5]-piridin-2-onilo, y similares. El enlace con la porción principal es a través de un átomo de carbono no aromático. "Cicloalquilheteroarilo" significa un grupo derivado de un heteroarilcicloalquilo fusionado tal como el que se definió aquí por remoción de un átomo de hidrógeno a partir de la porción heteroarilo. Ejemplos no limitativos de cicloalquilheteroarilos apropiados son los que se describen aquí para heteroarilcicloalquilo, excepto que el enlace con la porción principal es a través de un átomo de carbono aromático. "Aralquenilo" significa un grupo aril-alquenil- en el cual el arilo y el alquenilo son tal como se han descrito previamente. Los aralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquenilo apropiados incluyen 2-fenetenilo y 2-naftiletenilo. El enlace con la porción principal es a través del alquenilo. "Aralquinilo" significa un grupo aril-alquinil- en el cual el arilo y el alquinilo son tal como se han descrito previamente. Los aralquinilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior. El enlace con la porción principal es a través del alquinilo. Ejemplos no limitativos de grupos aralquinilo apropiados incluyen fenacetilenilo y naftilacetilenilo. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquil- en el cual el heteroarilo y el alquilo son tal como se han descrito previamente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo apropiados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace con la porción principal es a través del alquilo. "Heteroaralquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenil- en el cual el heteroarilo y el alquenilo son tal como se han descrito previamente. Los heteroaralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior.
Ejemplos no limitativos de grupos heteroaralquenilo apropiados incluyen 2-(pirid-3-il)etenilo y 2-(quinolin-3-il)etenilo. El enlace con la porción principal es a través del alquenilo. "Heteroaralquinilo" significa un grupo heteroaril-alquinil- en el cual el heteroarilo y el alquinilo son tal como se han descrito previamente. Los heteroaralquinilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos heteroaralquinilo apropiados ¡ncluyen pirid-3-ilacetilenilo y quinolin-3-ilacetilenilo. El enlace con la porción principal es a través del alquinilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil- en el cual el alquilo es tal como se ha definido previamente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo apropiados incluyen hidroximetilo e 2-hidroxietilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, Alquinil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicloalquenil-C(O)-, o cicloalquinil-C(O)- en el cual los varios grupos son tal como se han descrito previamente. El enlace con la porción principal es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos acilo apropiados incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo y ciclohexanoilo. "Aroílo" significa un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es tal como se ha descrito previamente. El enlace con la porción principal es a través del carbonilo. Ejemplos no limitativos de grupos apropiados incluyen benzoilo y 1- y 2-naftoílo. "Heteroaroílo" significa un grupo heteroaril-C(O)- en el cual el grupo heteroarilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos apropiados incluyen nicotinoílo y pirrol-2-ilcarbonilo. El enlace con la porción principal es a través del carbonilo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi apropiados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y heptoxi. El enlace con la porción principal es a través del oxígeno del éter. "Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxi apropiados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace con la porción principal es a través del oxígeno del éter. "Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el cual los grupos aralquilo son tal como se han descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos aralquiloxi apropiados incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenmetoxi. El enlace con la porción principal es a través del oxígeno del éter. "Alquilamino" significa un grupo -NH2 o -NH3+ en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno en el nitrógeno son reemplazados con un grupo alquilo tal como el definido anteriormente. "Arilamino" significa un grupo -NH2 o -NH3+ en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno en el nitrógeno son reemplazados con un grupo arilo tal como el definido anteriormente.
"Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos alquiltio apropiados incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio y heptiltio. El enlace con la porción principal es a través del azufre. "Ariltio" significa un grupo aril-S- en el cual el grupo arilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos ariltio apropiados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace con la porción principal es a través del azufre. "Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el cual el grupo aralquilo es tal como se ha descrito previamente. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralquiltio apropiado es benciltio. El enlace con la porción principal es a través del azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo apropiados ¡ncluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace con la porción principal es a través del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo apropiados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace con la porción principal es a través del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralcoxicarbonilo apropiado es benciloxicarbonilo. El enlace con la porción principal es a través del carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O2)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace con la porción principal es a través del sulfonilo. "Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-S(O)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace con la porción principal es a través del sulfinilo. "Ariisulfonilo" significa un grupo aril-S(O2)-. El enlace con la porción principal es a través del sulfonilo. "Arilsulfinilo" significa un grupo aril-S(O)-. El enlace con la porción principal es a través del sulfinilo. El término "opcionalmente sustituido" significa la sustitución opcional c, radicales o porciones especificados, en la posición o posiciones disponibles. Con referencia a la cantidad de porciones (por ejemplo, sustituyentes, grupos o anillos) en un compuesto, a menos que se defina lo contrario, las frases "uno o más" y "por lo menos uno" significan que puede haber tantas porciones como es químicamente permitido, y que la determinación de la cantidad máxima de dichas porciones está dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. Tal como se usa aquí, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidad especificadas, así como también cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de una combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Las líneas trazadas en el sistema de anillo, tales como, por ejemplo: indican que la línea (enlace) indicada puede estar unida a cualquiera de los átomos de carbono sustituibles del anillo. Tal como es bien conocido en la técnica, un enlace trazado desde un átomo particular donde no se describe ninguna porción en el extremo terminal del enlace indica un grupo metilo unido a través de ese enlace al átomo, a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo: Cabe observar que cualquier carbono o heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos, fórmulas estructurales, y cualquiera de los cuadros 1-3 que se dan aquí se considera que tiene el átomo o los átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención están también contemplados aquí. El término "profármaco", tal como se emplea aquí, denota un compuesto que es un precursor de un fármaco el cual por administración a un sujeto, sufre una conversión química por procesos metabólicos o químicos para proporcionar un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato de estos. Una discusión de los profármacos se proveen en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series, y in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, las cuales se incorporan aquí como referencia. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas solventes. Esta asociación física involucra varios grados de unión iónica y covalente incluyendo la unión de hidrógeno. En algunos casos, el solvato será capaz de ser aislado, por ejemplo cuando se incorporan una o más moléculas del solvente en el retículo cristalino del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto los solvatos en fase de solución como los aislables. Ejemplos no limitativos de solvatos apropiados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidratos" es un solvato en el cual la molécula de solvente es H2O. "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva " se provee para describir una cantidad de un compuesto o una composición de la presente invención que es efectiva para antagonizar mGluRs, en particular mGluRI , y por lo tanto producir el efecto terapéutico mejorador, inhibidor o preventivo deseado en un paciente apropiado. Los compuestos de fórmula I forman sales que están también dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de fórmula I que se da aquí se interpreta incluyendo la referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)", tal como se emplea aquí, denota sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/o orgánicos así como también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/o orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene una porción básica, tal como, pero sin limitarlo a una piridina o midazol, y una porción acida, tal como, pero sin limitarla a ácido carboxílico, pueden formarse zwiteriones ("sales internas") y se incluirán dentro del término "sal(es)" tal como se usa aquí. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la fórmula I pueden formarse, por ejemplo, por reacción de un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente en un medio tal como un uno en el cual precipita la sal o en un medio acuoso seguido de liofilización. Los ácidos (y bases) que generalmente se consideran apropiados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos) han sido discutidos por ejemplo por S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio de la red); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, y Use, (2002) Int'l. Union of Puré y Applied Chemistry, pp. 330-331. Estas descripciones se incorporan aquí como referencia. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, metilsulfatos, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como los que se mencionan aquí), tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (conocidos también como tosilatos) undecanoatos, y similares. Ejemplos de sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinos tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(deshidroabietil) etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butilaminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas dichas sales ácidos y sales básicas son sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales acidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención. Los compuestos de fórmula I, y las sales, solvatos y profármacos de estos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo en forma de una amida o imino éter). Todas dichas formas tautoméricas están contempladas aquí como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos, así como también las sales y solvatos de los profármacos) tal como los que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en los varios sustituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (las cuales pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), las formas rotaméricas, atropisómeros, y las formas diastereoméricas, están contempladas dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de los isómeros, o pueden estar mezclados por ejemplo en forma de racematos o con todos los otros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R tal como ha sido definida por las Recomendaciones de lUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato" "profármaco" y similares, puede aplicarse igualmente a la sal, al solvato y al profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los presentes compuestos. Las formas polimórficas del compuesto de la fórmula I, y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de fórmula I, se incluyen en la presente invención. Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas; en particular los compuestos de fórmula I pueden ser antagonistas de mGluR (receptor glutamanto metabotrópico), más particularmente antagonistas selectivos de mGluRL Por consiguiente, los presentes compuestos son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos que pueden tratarse o evitarse mediante la inhibición de mGluR, más particularmente de la función mGluR Dichos trastornos incluyen una variedad de desordenes neurológicos agudos y crónicos que están asociados con una estimulación excesiva o inapropiada de la transmisión de aminoácidos excitatorios así como también condiciones que conducen a funciones deficientes en glutamato. Ejemplos de desordenes neurológicos agudos que pueden tratarse o evitarse incluyen, pero no están limitados a déficits cerebrales subsiguientes a cirugía de bypass cardíaco e injertos, isquemia cerebral, apoplejía (isquémica o hemorrágica), lesiones de la médula espinal (debidas a traumatismos, infarto/isquemia o inflamación), traumatismos craneales, hipoxia perinatal, paro cardíaco y lesiones neuronales hipoglicémicas. Ejemplos de desórdenes neurológicos crónicos que pueden tratarse o evitarse incluyen pero no están limitados a la enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), demencia inducida por SIDA, ataxias heredadas, lesiones oculares y retinopatía, desórdenes cognítivos y Parkinson ideopático e inducido por fármacos. Otras condiciones asociadas con disfunciones de glutamato que pueden tratarse o evitarse mediante los compuestos de fórmula I incluyen, pero no están limitados a espasmos musculares, convulsiones (por ejemplo, epilepsia), espasticidad, migraña (incluyendo migraña menstrual), psicosis (por ejemplo, esquizofrenia y desordenes bipolares), incontinencia urinaria, ansiedad y desórdenes relacionados (por ejemplo ataque de pánico), emesis, edema cerebral, disquinesia tardía, depresión, tolerancia y abstención de fármacos (por ejemplo, opiatos, benzodiazepinas, nicotina, cocaína, o etanol), y abstención de fumar. Los compuestos de fórmula I son también útiles para tratar o evitar el dolor que puede ser neuropático (lesiones nerviosas) o inflamatorio (lesiones tisulares). Estos compuestos son particularmente útiles para el tratamiento o prevención de dolor neuropático. Dolor neuropático tal como se usa aquí se refiere a un estado anormal de sensación de dolor, en el cual continúa una reducción del umbral de dolor, debido a las anormalidades funcionales que acompañan las lesiones o degeneración de un nervio, plexo o tejido blando perineural, que es causado por una herida, por compresión, infección, cáncer, isquemia y similares, o desórdenes metabólicos, tales como diabetes mellitus y similares. Dolor neuropático incluye el dolor causado por lesiones nerviosas tanto centrales como periféricas. También incluye el dolor causado por cualquiera de mononeuropatías o polineuropatías. En algunas modalidades, el dolor neuropático es inducido por diabetes. En otras modalidades, el dolor neuropático es inducido por la compresión de los nervios. Ejemplos de dolor neuropático que puede tratarse o evitarse mediante los presentes compuestos incluyen, pero no están limitados a, alodinia (una sensación de dolor inducida por estímulos mecánicos o térmicos que no provocan normalmente dolor), hiperalgesia (una respuesta excesiva a un estimulo que normalmente es doloroso), hiperestesia (una respuesta excesiva a un estímulo de contacto), polineuropatía diabética, neuropatía compresiva, dolor causado por cáncer, dolor central, dolor de parto, dolor por infarto de miocardio, dolor por infarto de miocardio, dolor post-apoplejía, dolor pancreático, dolor cólico, dolor muscular, dolor post-operativo, dolor asociado con cuidado intensivo, dolor asociado con una enfermedad periodontal (incluyendo gingivitis y periodontitis), dolor menstrual, dolor de migraña, dolores de cabeza persistentes (por ejemplo, cefalea en brotes o dolor de cabeza por tensión crónica), estados de dolor persistentes (por ejemplo., fibromialgia o dolor miofacial), neuralgia del trigémino, neuralgia post-herpético, dolor artrítico (por ejemplo, dolor debido a osteoartritis o artritis reumatoidea), bursitis, dolor asociado con SIDA, dolor visceral (por ejemplo, cistitis intersticial y síndrome de intestino irritable (IBS)), dolor debido a traumatismo y/o degeneración medular, ardor, dolor tras lavado, memoria de dolor implementado y mecanismos neuronales involucrados en soportar el dolor. Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento o prevención de alodinia e hiperalgesia. Los compuestos de fórmula I son también útiles para el tratamiento o prevención del dolor asociado con inflamación o con una enfermedad inflamatoria en un paciente. El dolor asociado con inflamación o con una enfermedad inflamatoria tratable o evitable mediante los presentes compuestos puede surgir cuando hay una inflamación del tejido corporal que puede ser una respuesta inflamatoria local y/o una inflamación sistémica. Por ejemplo los presentes compuestos pueden usarse para tratar o evitar el dolor asociado con enfermedades inflamatorias que incluyen pero que no están limitados a rechazo al trasplante de órganos; lesiones de reoxigenación resultantes de transplantes de órganos que incluyen transplante de corazón, pulmón, hígado o riñon; enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones que incluyen artritis, artritis reumatoidea, osteoartritis y enfermedades óseas asociadas con un aumento de la resorción ósea; enfermedades pulmonares inflamatorias, tales como asma, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos y enfermedades obstructivas crónicas de las vías respiratorias; enfermedades inflamatorias del ojo, que incluyen distrofia corneal, tracoma, oncocerciasis, uveitís, oftalmitis simpática y endoftalmitis; enfermedades inflamatorias crónicas de las encías, que ¡ncluyen gingivitis y periodontitis; tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del riñon que incluyen complicaciones urémicas, glomerulonefritis y nefrosis; enfermedades inflamatorias de la piel que incluyen esclerodermatitis, psoriasis y eczema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central que incluyen enfermedades desmielinizantes crónicas del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneración relacionada con SIDA y enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y encefalitis viral o autoimmunitaria; enfermedades autoinmunitarias que incluyen diabetes mellitus de Tipo I y de Tipo II; complicaciones diabéticas que incluyen cataratas diabéticas, glaucoma, retinopatía, nefropatía (tales como microaluminuría y nefropatía diabética progresiva), polineuropatía, mononeuropatías, neuropatía autonómica, gangrena de los pies, enfermedad arterial coronaria ateroesclerótica, enfermedad arterial periférica, hiperglicémico-hiperosmolar no cetótico, úlceras de pie, problemas de las articulaciones, y una complicación de la piel o membrana mucosa (tal como una infección, un excema en las canillas, una infección candidal y necrobiosis lipoídica diabeticorum); vasculitis compleja inmunitaría, y lupus sistémico eritematoso (SLE); enfermedades inflamatorias del corazón, tales como cardiomiopatía, enfermedad cardíaca isquémica, hipercolesterolemia y ateroesclerosis, así como también varias otras enfermedades que pueden tener componentes inflamatorios significativos incluyendo preeclampsía, insuficiencia hepática crónica, traumatismo de la médula espinal y cerebral, y cáncer. Los compuestos presentes pueden usarse también para el tratamiento o prevención del dolor asociado con una enfermedad inflamatoria que involucra una inflamación sistémica del cuerpo, tal como choque gram-positivo o gram negativo, shock hemorrágico o anafiláctico, choque inducido por quimioterapia de cáncer en respuesta a citocinas pro-inflamatorios (por ejemplo, shock asociado con citocinas pro-inflamatorias), y choque inducido por un agente quimioterapéutico que, es administrado como tratamiento para el cáncer. Un aspecto de esta invención se refiere a un método para antagonizar selectivamente mGluRI en una célula que lo necesita, que comprende poner en contacto dicha célula con por lo menos un compuesto de fórmula I o con una sal, solvato, o éster de este farmacéuticamente aceptable. El término "antagonista del receptor glutamato metabotrópico (por ejemplo, mGluRI)" se refiere a un compuesto que se une al receptor glutamato metabotrópico (por ejemplo, mGluRI) pero fracasa en la obtención de una respuesta bloqueando de este modo la acción agonista, es decir, inhibiendo una función de mGluRs (por ejemplo, mGluRI). Por consiguiente, los procesos y respuestas intermediados por mGluR (por ejemplo, mGluRI) pueden ser inhibidos con un antagonista de mGluR (por ejemplo, mGluRI). Preferiblemente, un antagonista antagoniza selectivamente mGluRs de grupo I. Más preferiblemente, un antagonista de la presente invención es un antagonista selectivo de mGluR Un antagonista selectivo de mGluRI es aquel que antagoniza mGluRI , pero que antagoniza otros mGluRs únicamente débilmente o sustancialmente no los antagoniza en absoluto, o por lo menos antagoniza otros mGluRs con una Cl 0 de por lo menos 10 o incluso 100 o 1000 veces mayor que la Cl50 a la cual antagoniza el mGluRL Los antagonistas más preferidos son aquellos que pueden antagonizar selectivamente mGluRI en bajas concentraciones, por ejemplo, aquellos que causan el nivel de antagonismo del 50% o más en una concentración de 100nM o menos. Otro aspecto de esta invención se refiere a un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno asociado con mGluRI en un mamífero (por ejemplo, un ser humano), que lo necesita que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal, solvato o éster de este farmacéuticamente aceptable, a dicho mamífero. Una dosis preferida es de aproximadamente 0.001 a 500 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de fórmula I. Una dosis preferida es de aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o éster de este farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de esta ¡nvención pueden ser también útiles en combinación (administrados conjuntamente o consecutivamente) con uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de los desórdenes o trastornos anteriores. Dichos agentes terapéuticos adicionales pueden ser un agente para controlar el dolor, que incluye analgésicos no-opioides, tales como ácido acetilsalicílico, trisalicilato de magnesio colina, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal, y naproxeno; y analgésicos opioides, tales como morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona, y oximorfona. Otros de dichos agentes terapéuticos pueden ser un agente anti-inflamatorio no esteroidal, un agente antimigraña, un inhibidor Cox-ll, un antimético, un bloqueador ß- adrenérgico, un anticonvulsivo, un antidepresivo, un bloqueador del canal Ca +, un agente anti-cáncer, un agente para el tratamiento o prevención de incotinencia urinaria (Ul), un agente para el tratamiento de una enfermedad de Alzheimer, un agente para el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria de intestino (IBD), un agente para el tratamiento o prevención de síndrome inflamatorio del intestino (IBS), un agente para el tratamiento de enfermedad de Parkinson y parkinsonismo, un agente para el tratamiento de ansiedad, un agente para el tratamiento de epilepsia, un agente para el tratamiento de una apoplejía, un agente para el tratamiento de psicosis, un agente para el tratamiento ce corea de Huntington, un agente para el tratamiento de ALS, un agente para el tratamiento de vómitos, un agente para el tratamiento de disquinesia o un agente para el tratamiento de depresión, y mezclas de estos. Si se formulan como dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de un intervalo de dosificación como el que se describe aquí y el otro agente o tratamiento farmacéuticamente activo dentro de este intervalo de dosificación. Los compuestos de fórmula I pueden administrarse también consecutivamente con agentes terapéuticos conocidos cuando la formulación de combinación es inapropiada. La invención no está limitada a la secuencia de administración; los compuestos de fórmula I pueden administrarse antes o después de la administración del agente terapéutico conocido. Dichas técnicas están dentro de la experiencia de los expertos en la técnica, así como también de los médicos clínicos. Por consiguiente, en un aspecto, está invención incluye combinaciones que comprenden una cantidad de por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal, solvato, o éster de este, farmacéuticamente aceptable, y una cantidad e uno o más agentes terapéuticos adicionales enumerados anteriormente donde las cantidades de los compuestos/tratamientos dan como resultado un efecto terapéutico deseado. Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta ¡nvención, pueden confirmarse mediante una variedad de ensayos farmacológicos. La actividad antagonista selectiva de los presentes compuestos con respecto al receptor glutamato metabotrópico 1 (mGluRI), pueden ensayarse mediante los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante el uso de los métodos que se describen en los ejemplos. Las acciones de los compuestos de fórmula I para el tratamiento o prevención de dolor pueden verificarse mediante varios modelos animales, por ejemplo mediante los ensayos siguientes: Ensayo de formalina Los ratones fueron cuidadosamente sujetados y se inyectó subcutáneamente 30 µl de solución de formalina (1.5% en solución salina), en la superficie plantar de la extremidad posterior derecha del ratón, usando una micro jeringa con una aguja de calibre 27. Después de la inyección de formalina, el ratón es colocado inmediatamente nuevamente dentro de la cámara de observación de Plexiglás (30 x 20 x 20 cm), y se observa por un período de 60 minutos nocirreceptora del animal a la inyección de formalina. La duración de las lamidas y reculadas de la extremidad inyectada es registrada y cuantificada cada 5 minutos durante el período de observación total. El registro de la fase precoz (primera fase) se inicia inmediatamente y dura 5 minutos. La fase posterior (segunda fase) se inicia aproximadamente 10-15 minutos después de la inyección de formalina.
Ligación del nervio espinal L5 y L6 del nervio ciático (modelo de dolor neuropático) La neuropatía periférica se produjo ligando los nervios espinales L5 y L6 del nervio ciático derecho, de acuerdo con el método descrito previamente por Kim y Chung (1992) excepto que se efectuaron pequeños cambios. Resumiendo, las ratas fueron anestesiadas con hidrato doral (400 mg/kg, i.p.), se colocaron en posición boca abajo y se separaron los músculos derechos para espinales de los procesos espinosos a los niveles L4-S2. El proceso transversal L5 es removido cuidadosamente con un pequeño fórceps para identificar los nervios espinales L4-L5. Los nervios espinales derechos L5 y L6 se aislaron y se ligaron estrechamente con un hilo de seda 7/0. Se confirmó una hemostasis completa y se suturó la herida.
Lesiones por constricción crónica ((Cl) del nervio ciático (modelo del dolor neuropático) Se efectuó la cirugía de acuerdo con el método descrito por Bennett & Xie (1987). Las ratas fueron anestesiadas con hidrato doral (400 mg/kg, i.p.), y el nervio ciático común es expuesto al nivel de mitad de muslo. En la proximidad, aproximadamente a 1 cm. desde la trifurcación nerviosa, se atan alrededor del nervio, cuatro ligaduras (seda 4/0), con un espacio de 1 mm. La ligadura demora, pero no detiene, la circulación a través de la musculatura epineural superficial. Se efectúa el mismo procedimiento excepto que se coloca la ligadura (cirugía sustituta) en un segundo grupo de animales.
Carragenina (modelo de dolor inflamatorio) La extremidad posterior derecha de cada animal es inyectada a nivel subplantar con 0.1 ml de carragenina (aguja 25 GA). Los preensayos se determinaron antes de la administración de la carragenina o el fármaco. En el protocolo de POST-TRATAMIENTO, las ratas se sometieron a ensayos 3 horas después del tratamiento con carragenina para establecer la presencia de hiperalgesia y luego en momentos diferentes después de la administración del fármaco. En el protocolo de PRE-TRATAMIENTO, una hora después de la administración del fármaco, las ratas fueron tratadas con carragenina y se sometieron a pruebas a partir de 3 horas más tarde.
Modelo artrítico inducido por coadyuvante de Freund (modelo de dolor inflamatorio) Los animales recibieron una inyección subplantar única de 100 ml de una dosis de 500 mg de Mycobacterium tuberculosis (H37 Ra, Difco Laboratories, Detroit, Ml, USA) matado por calor y secado en una mezcla de aceite parafinado y un agente emulsionante, monooleato de manida (coadyuvante completo de Freund). Los animales fueron inyectados con 0.1 ml de aceite mineral (coadyuvante incompleto de Freund).
Medición de la alodinia táctil (ensayo de comportamiento) Los ensayos de comportamiento los llevó a cabo un observador, a ciegas, del tratamiento durante el ciclo de luz para evitar la fluctuación del ritmo circadiano. Se evaluó la sensibilidad táctil usando una serie de filamentos Semmes-Weinstein (Stoelting, IL) von Frey calibrados, una fuerza de torsión comprimida entre 0.25 a 15 g. Las ratas se colocaron en una caja de plástico transparente dotada de un piso de malla metálica y se acostumbraron a este ambiente antes de la iniciación del experimento. Se aplicaron los filamentos de von Frey en forma perpendicular con relación a la superficie midplantar de las extremidades posteriores ipsilaterales, y se determinó la alodinia mecánica aumentando y disminuyendo consecutivamente la resistencia al estímulo (paradigma "arriba y abajo" de la presentación del filamento). Los datos fueron analizados con un ensayo no paramétrico Dixon (Chaplan et al. 1994). Las lamidas o sacudimiento vigoroso de las extremidades después de la estimulación se consideran respuestas de tipo doloroso.
Hiperalgesia térmica (ensayo de comportamiento) La hiperalgesia térmica al calor radiante se verificó midiendo la latencia de abstinencia como un indicio de la nocirecepción térmica (Hargreaves et al., 1998). El ensayo plantar (Basile, Comerio, Italy) se eligió debido a su sensibilidad a la hiperalgesia. Resumiendo, el ensayo consiste en una fuente infrarroja móvil colocada por debajo de un plano de vidrio sobre el cual se coloca la rata. Tres cajas individuales permitieron ensayar simultáneamente tres ratas. La fuente infrarroja se colocó directamente por debajo de la superficie plantar de la extremidad posterior y la latencia de retirada de extremidad (PWL) se define como el tiempo que transcurre hasta que la rata saca la extremidad posterior de la fuente de calor. Las PWL se toman tres veces para ambas extremidades posteriores de cada rata, y el valor medio para cada extremidad representa el umbral de dolor térmico de la rata. La fuente de calor radiante se ajustó para obtener como resultado latencias de línea de base de 10-12 seg. El corte de instrumento se fija a los 21 seg. para evitar lesiones de los tejidos.
Ensayo de soporte de carga (ensayo de comportamiento) Se emplea un probador de incapacitancia para la determinación de la distribución de peso en la extremidad posterior. Se colocan las ratas en una cama de plexiglass angular situada de manera que cada una de las extremidades posteriores repose sobre una placa de fuerza separada. El ensayo de soporte de carga representa una medición directa del estado patológico de las ratas artríticas sin aplicar ningún estrés o estímulo, y por lo tanto esta prueba mide un comportamiento espontáneo al dolor en los animales. Aunque es posible administrar el ingrediente activo solo, se prefiere presentarlo en forma de una composición farmacéutica. Las composiciones de la presente invención comprenden por lo menos un ingrediente activo tal como el definido anteriormente, conjuntamente con uno o más portadores coadyuvantes o vehículos aceptables, y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Cada portador coadyuvante o vehículo debe ser aceptable en el sentido de que debe ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no de deber ser prejudicial para el mamífero que necesita tratamiento. Por consiguiente, esta invención se refiere también a las composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato o éster de éstos farmacéuticamente aceptables, y por lo menos un portador coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos en esta invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y tabletas pueden estar constituidos por desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95% de ingrediente activo. Los portadores sólidos y apropiados son conocidos en la técnica, por ejemplo, el carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Las tabletas, polvos, sellos y cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólida apropiada para administración oral. Ejemplos de portadores y métodos de manufactura farmacéuticamente aceptables para varias composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo pueden mencionarse agua o soluciones de agua - propilen glicol para inyección parenteral o para la adición de edulcorantes y opacantes para soluciones. Las preparaciones de forma líquida pueden incluir también soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol apropiadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma pulverulenta, los cuales pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable tal como gas comprimido inerte, por ejemplo nitrógeno.
Asimismo se incluyen las preparaciones de forma sólida que están destinadas a ser convertidas, poco tiempo antes de su uso, o las preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención pueden ser también liberables por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tener la forma de cremas lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo de matriz o reservorio tal como es convencional en la técnica para este propósito. Los compuestos de esta ¡nvención pueden ser también liberables por vía subcutánea. Preferiblemente el compuesto se administra por vía oral. Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma la preparación se subdivide en dosis unitarias del tamaño apropiado que contienen a las cantidades de componente activo apropiadas, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis de preparación unitaria puede variar o puede ajustarse a desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg, preferiblemente desde aproximadamente 1 mg. hasta aproximadamente 50 mg y más preferiblemente desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 25 mg, de acuerdo con una aplicación particular.
La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requisitos del paciente, de la gravedad, del trastorno que se trata. La determinación del régimen de dosificación adecuado para una situación particular esta dentro de la experiencia en la técnica. Por razones de conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según sea necesario. La cantidad de frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o las sales, solvatos o esteres de éstos farmacéuticamente aceptables se regulará de acuerdo con la opinión del médico de cabecera considerando factores tales como la edad, el estado y el peso del paciente así como también la gravedad de los síntomas que se tratan. Un régimen típico de dosificación diaria recomendado para administración oral puede estar en un intervalo de desde aproximadamente 1 mg/día hasta aproximadamente 500 mg/día, preferiblemente 1 mg/día hasta 200 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Otro aspecto de esta invención es un equipo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal, solvato, o éster de éste farmacéuticamente aceptable y por lo menos un portador coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Un aspecto más de esta invención es un equipo que comprende una cantidad de por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de éste y una cantidad de por lo menos un agente terapéutico adicional enumerado anteriormente, donde las cantidades de dos o más ingredientes dan como resultado un efecto terapéutico deseado. La invención que se describe aquí se ejemplifica mediante las preparaciones y ejemplos siguientes que no deberían considerarse limitativas del alcance de la descripción. Las vías mecánicas alternativas y las estructuras análogas resultarán aparentes para los expertos en la técnica.
EJEMPLOS En general, los compuestos de esta invención pueden prepararse a partir de materiales de partida conocidos o preparados fácilmente, siguiendo métodos conocidos por los expertos en la técnica y los que se ilustran a continuación. Todos los estereoisómeros y formas tautoméricas de los compuestos están contemplados.
ESQUEMA 1 ESQUEMA 2 ESQUEMA 3 MétodoM o 13 14 Método Q Método R 15 16 17 Métodos ESQUEMA 4 Método O (alternativo) ESQUEMA 5 ESQUEMA 6 Método S 18D 19J ESQUEMA 7 ESQUEMA 8 ESQUEMA 9 ESQUEMA 10 Procedimientos experimentales Método A (Ref: H. Zipse and L.-H. Wang, Liebigs Ann. 1996, 1501-1509). Una mezcla de cianoacetamida (8.4 g, 0.1 moles) y dimetilacetamida dimetilacetal (14.6 ml, 0.1 moles) se calentó bajo reflujo en etanol seco (150 ml) durante 2.5 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Los cristales blancos resultantes de 2-ciano-3-(dimetílamino)-2-butenamida (10.0 g, 0.068 moles) se filtraron, se lavaron con etanol y se secaron al vacío. A esto se agregó N, N-dimetil-formamida dímetilacetal (8.1 g, 0.068 moles), y la mezcla se calentó bajo reflujo en tolueno seco (100 ml) durante una hora antes de la evaporación del solvente bajo presión reducida. El residuo neto se calentó a 150°C durante 30 minutos, se enfrió, se lavó dos veces con acetona y se secó al vacío para proporcionar el compuesto 2. 1H RMN (DMSO-de) d 7.22 (d, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 3.13 (s, 6H)¡ Espectro de Masa (M+1)+: m/z cale, para CßH?oN3O+ = 164.1 , hallado m/z = 164.2.
Método B 3 (Ref.: M. Yu. Yakovlev, O. B. Romanova, S. I. Grizik, A. V.
Kadushkin, and V. G. Granik, Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal, 1997, 31(11), 44-47). Al compuesto 2 (9.34 g, 0.057 moles) se agregó oxicloruro de fósforo (95 ml, 1.02 moles) y a la mezcla se agregó trietilamina (4 ml, 0.029 moles) por goteo. La mezcla resultante se calentó a reflujo por un período de 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con agua helada. La mezcla se basificó luego usando una solución de hidróxido de sodio al 40%, y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua hasta neutralidad y se secó en un horno al vacío para proporcionar el compuesto cloropiridina 3. 1H RMN (CDCb): d 7.95 (d, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 3.20 (s, 6H).
Método C (Ref.: M. Yu. Yakovlev, O. B. Romanova, S. I. Grizik, A. V. Kadushkin, and V. G. Granik, Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal, 1997, 31(11), 44-47). Una solución del compuesto 3 (6.02 g, 0.033 moles), tioglicolato de metilo (7.05 g, 0.066 moles) y carbonato de potasio (6.88 g, 0.050 moles) en DMF (50 ml) se agitó por un período de 5 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua (200 ml), y el precipitado resultante se filtró y secó en un horno al vacío para proporcionar el éster 4. 1H RMN (CDCb): d 7.97 (d, 1 H), 6.28 (d, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.18 (s, 6H).
Método D Y NH2 lt s 5 Una solución del compuesto 4 (8.33 g, 0.033 moles) y metóxido de sodio (3.77 g, 0.070 moles) en metanol se calentó a reflujo durante 3 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua y el producto seguido por extracción con diclorometano (150 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado 5. 1H RMN (CDCI3): d 8.41 (d, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.70 (br.s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.81 (s, 6H).
Espectro de Masa (M+1)+: m/z cale, para CnH1 N3O2S+ = 252.1 , hallado m/z = 252.1.
Método E 6 (Ref. Clive, D. L. J.; Sannigrahi, M.; Hisaindee; S. J. Org. Chem. 2001 , 66, 954-961). Un matraz de fondo redondo de 2 litros, de 3 cuellos fue provisto de un agitador mecánico en la parte superior y un embudo de adición, y luego se cargó con CuBr (4.05 g, 28.2 mmoles) y HBr (280 ml) acuoso al 48%. La solución resultante se enfrió en un baño de agua helada y luego se agregó el compuesto 5. A esta mezcla fría se le agregó una solución de NaNO2 (2.44 g, 35.4 mmoles) en agua (65 ml) por goteo. Después de agitar durante 7 horas mientras se enfriaba en un baño de agua helada, se agregó una solución de Na2S2O3 (50 g) en agua (300 ml). La mezcla de reacción se apagó cuidadosamente mediante la adición de NaHCO3 (sólido, que se agregó en porciones). Se agregaron periódicamente pequeñas porciones de acetato de etilo para controlar la espumación que se produjo durante el entibiamiento. La mezcla apagada se vertió en un embudo separador y se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 ml). Las capas orgánicas y la emulsión combinadas se secaron sobre Na2SO , durante la noche. Las capas orgánicas secas se filtraron, se absorbieron sobre gel de sílice (25 g), y se purificaron por cromatografía de gel de sílice con hexano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto 6 (3.49 g, 39%) en forma de un sólido amarillo. 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.37 (d, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 3.90 (s, 3H), 2.93 (s, 6H); EM (M+1)+ m/z cale, para CnH12N2O2SBr+ = 314.98, 316.98, hallado m/z = 315.07, 317.04.
Método F /=\ Bu3Sn OEt (Ref. Wollenberg, R. H.; Albizati, K. F.; Peries, R. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 22, 7365-7367). A una solución a -78 °C de (ZJ-2-etoxi-1-bromoeteno (5.0 ml, 46.8 mmoles) en éter dietílico (160 ml) se agregó una solución 1.7 M de terbutil litio en pentano (55 ml) por goteo durante 20 min. Esta solución de color amarillo pálido se agitó a -78°C durante 40 minutos y luego se agregó por goteo durante 7 minutos cloro-tri-n-butilestannano (13.3 ml, 49.0 mmoles). La mezcla de reacción resultante se dejó calentar lentamente. Una vez que el baño o refrigerante alcanzó -30 °C, se agregó NaHCO3 acuoso saturado (150 ml), y se sacó el baño refrigerante. Esta mezcla se agitó durante 15 minutos y luego se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar (ZJ-2-etoxi-1 -tri-n-butilestannanileteno. 7 Se cargó un matraz de reacción de microondas con el compuesto 6 (2.01 g, 6.38 mmoles), (Z)-2-etoxi-1-tri-n-butilestannanileteno (4.61 g, 12.8 mmoles), di-iso-propiletilamina (3.3 ml, 19 mmoles), y tolueno (10 ml). Se hizo burbujear nitrógeno a través de esta mezcla durante varios minutos, agitación. Se agregó a la mezcla tetrakis(trífenil-fosfina)paladio (0.37 g, 0.32 mmoles) y luego se selló el matraz. Esta mezcla se irradió en un reactor de microondas durante 20 minutos a 180 °C. A la mezcla negra resultante se le agregó K2CO3 1 M (150 ml), éter dietílico (150 ml) y KF sólido. Esta mezcla se agitó vigorosamente durante una hora y luego se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 150 ml), se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se absorbieron sobre gel de sílice (25 g), y se purificaron por cromatografía con gel de sílice con hexanos/acetatos de etilo para proporcionar el compuesto 7 (1.46 g, 75%) en forma de una mezcla de 4:1 de isómero Z- y E- respectivamente. 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.31 (d, 1 H, Z-isómero), 8.30 (d, 1 H, E- isómero), 6.87 (d, 1 H, Z- isómero), 6.79 (d, 1 H, Z-isómero), 6.69 (d, 1 H, Z-isómero), 6.65 (d, 1 H, E- isómero), 6.23 (d, 1 H, E-isómero), 5.99 (d, 1 H, E-isómero), 3.95 (q, 2H, Z- isómero), 3.85 (s, 3H, Z- isómero), 3.84 (s, 3H, E-isómero), 3.75 (q, 2H, E- isómero), 2.82 (s, 6H, ambos isómero), 1.34 (t, 3H, Z- isómero), 1.09 (t, 3H, E- isómero); EM (M+1)+ m/z cale, para CnH12N2O2SBr+ = 307.11 , hallado m/z = 307.07.
Método G: 8 Se agregó HCL acuoso (9.5 ml) a una solución del compuesto 7 (1.46 g, 4.76 mmoles) en tetrahidrofurano (32 ml). Esta solución se calentó luego a reflujo durante 6.25 horas. La solución de reacción se vertió luego en NaHCO3 acuoso saturado (100 ml). Esta mezcla se agitó vigorosamente durante 5 minutos y luego se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se sacaron sobre Na2SO , se filtraron, se absorbieron sobre gel de sílice (10 g), y se purificaron por cromatografía de gel de sílice con hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto 8 (1.00 g, 75%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d 9.62 (s, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 4.58 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.72 (s, 6H); EM (M+1)+ m/z cale, para C13H15N2O3S+ = 279.08, hallado m/z = 279.07.
Método H 9A Se cargó un recipiente de reacción con el compuesto 8 (0.098 g, 0.35 mmoles), ciclohexilamina (0.40 ml, 3.5 mmoles), ácido acético glacial (0.18 ml), y tolueno (3.5 ml). El recipiente se purgó luego con N2, se selló y colocó a 120 °C. Después de calentarla durante 3.25 horas, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano (10 ml), y se agitó vigorosamente con NaHCO3 acuoso saturado (25 ml) durante 10 minutos. Las capas resultantes se separaron, y luego se extrajo la capa acuosa con diclorometano (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se absorbieron sobre gel de sílice (2.5 g), y se purificaron por cromatografía de gel de sílice con hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto 9A (0.0978 g, 85%) en forma de un sólido/espuma de color naranja. 1HRMN (CDCb. 400 MHz) d 8.41 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 4.99 (m, 1 H), 2.88 (s, 6H); EM (M+1)+ m/z cale, para C18H22N3OS+ = 328.2, hallado m/z = 328.1.
Método 9B Se cargó un matraz con el compuesto 8 (0.305 g, 1.10 mmoles), p-anisidina (0.27 g, 2.2 mmoles), tamices moleculares 3 A, y tetrahidrofurano (11 ml), fue provisto de un condensador de reflujo, y luego se colocó en un baño de aceite a 75 °C. Después de calentar a reflujo durante 1.75 horas, se extrajo la mezcla de reacción del baño oleoso y luego después de 5 minutos se agregó una disposición de aceite NaH 60% (0.092 g, 2.3 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 25 minutos y luego se apagó con agua. Esta mezcla se diluyó con diclorometano y se filtró a través de papel filtrante. Se agregó salmuera y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se absorbieron sobre gel de sílice (3.25 g), y se purificaron por cromatografía de gel de sílice con hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto 9B (0.236 g, 61%) en forma de un sólido/espuma amarilla. 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.47 (d, 1 H), 7.36-7.34 (m, 3H), 7.14 (d, 1 H), 6.98 (d, 2H), 6.88 (d, 1 H), 3.82 (s, 3H), 2.93 (s, 6H); EM (M+1)+ m/z cale, para C?9H18N3O2S+ = 352.1 , hallado m/z = 352.1. Los compuestos siguientes se prepararon de manera análoga a los compuestos 8 o 22: Método J A una solución a 0°C del compuesto 9B (63 mg, 0.179 mmoles) en diclorometano (3.6 ml) se agregó una solución 1.0 M de tribromuro de boro en diclorometano (0.45 ml). El baño refrigerante se dejó calentar lentamente durante 2 horas, hasta que alcanzó los 16°C y fue removido. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (10 ml), y luego esta solución se concentró. El residuo oleoso de color castaño se disolvió luego en metanol y se concentró nuevamente. Este residuo de color castaño claro resultante se agitó durante 45 minutos con NaHCO3 acuoso (50 ml), diclorometano, y metanol. Las capas se separaron, y luego se extrajo la capa acuosa con 10% MeOH/diclorometano (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se absorbieron sobre gel de sílice (1.5 g), y se purificaron por cromatografía de gel de sílice con metanol/hidróxido de amonio acuoso/diclorometano para proporcionar el compuesto 9H (0.0238 g, 39%) en forma de un sólido blancuzco. 1HRMN (DMF-d7, 400 MHz) d 10.18 s, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.52 (d, 2H), 7.36 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.12 (d, 2H), 3.13 (s, 6H); EM (M+1)+ m/z cale, para C18H?6N3O2S+ = 338.1 , hallado m/z = 338.2.
Método K 11 (Refs.: (a) S. Yano, T. Ohno, K. Ogawa, Heterocycles 1993, 36, 145. (b) M. Mittelbach, G. Kastner, H. Junek, Arch. Pharm. 1985, 318, 481). (I-Etoxietilideno)malononitrilo (10) (40.0 g, 294 mmoles) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (63.0 ml, 470 mmoles) reaccionaron siguiendo los procedimientos de Mittelbach y Yano para proporcionar 23.5 g de 11 en forma de un sólido de color naranja amarillento. 1H-RMN (DMSO-de) d 12.12 (bs, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 3.95 (s, 3H).
Método L 12 Al compuesto 11 (23.5 g, 157 mmoles) se le agregó POCI3 (300 ml) y Et3N (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante dos horas y luego se extrajeron los solventes al vacío. El sólido de color castaño resultante se apagó por goteo con agua y se basificó con NaOH al 40%. La suspensión acuosa se extrajo con 3 porciones de 100 ml de diclorometano, se secó sobre MgSO y se concentró al vacío para proveer 23.9 g del compuesto 12 en forma de un sólido de color castaño. 1H RMN (CDCI3) d 8.42 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 4.03 (s, 3H).
Método M A una solución del compuesto 12 (10.0 g, 59.2 mmoles) en 200 ml de DMF, se agregó metiltioglicolato (7.15 ml, 65.0 mmoles) y metóxido de sodio (3.60 g, 65.0 mmoles). La reacción se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 2 horas y se vertió sobre 500 ml de agua. El sólido se separó por filtración y se recristalizó a partir de etanol para proporcionar 10.0 g de un sólido de color amarillo. A este sólido (5.5 g, 23 mmoles) se le agregó metóxido de sodio (2.5 g, 46 mmoles). La reacción se dejó bajo agitación a reflujo durante 3 horas y subsiguientemente se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con CH2CI2 (100 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para proporcionar 3.8 g de 13 en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (CDCI3) d 8.48 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.58 (bs, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
Método N 14 A una solución a 48 °C de yodo (80 g, 315 mmoles) y nitrito de terbutilo (16 ml, 157 mmoles) en CH3CN (1 L), se agregó el sustrato 13 (25 g, 105 mmoles). Se prosiguió la agitación vigorosa de la suspensión resultante durante 1 hora, momento en el cual se juzgó que la reacción estaba completa de acuerdo con el EM. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se vertió en una solución de bisulfito de sodio (500 g) en agua (2.5 L). Se continuó la agitación durante 30 minutos y luego el precipitado se aisló por filtración al vacío a través de papel. El sólido de color tostado se secó al aire y luego se colocó al vacío durante la noche lo cual proporcionó 14 (20 g) en forma de un polvo blancuzco. 1H RMN (400 MHz:CDCI3 ) d 8.54 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H). El compuesto siguiente se preparó de manera análoga a partir del compuesto 20 (el compuesto 20 se preparó mediante el método de la literatura: Clark, J; Shahhet, M. S.; Korakas, D.; Varvounis, G. J. Heterocyclic Chem. 1993, 30, 4, 1065): Método O 15 El compuesto 14 (9.2 g, 26.4 mmoles) se dividió en cuatro porciones y se colocó en cuatro matrazs de reacción, en un microondas. Cada matraz se cargó luego con (ZJ-2-etoxi-1-tri-n-butilstannanleteno (5.3 ml, 16.5 mmoles), di-/so-propiletilamina (3.4 ml, 19.5 mmoles), y tolueno (7.8 ml). Se hizo burbujear nitrógeno a través de esta mezcla durante varios minutos con agitación. Se agregó a la mezcla tetrakis(trifenil-fosfina)paladio (0.38 g, 0.33 mmoles), y luego se selló el matraz. Esta mezcla fue irradiada en un reactor de microondas durante 20 minutos a 180 °C. Las cuatro mezclas de reacción se combinaron, se diluyeron con aceto nitrilo (200 ml), y se extrajeron con hexanos (3 x 100 ml). Las capas combinadas de hexanos se extrajeron con aceto nitrilo (2 x 15 ml). Las capas de aceto nitrilo combinadas se secaron sobre Na2SO , se filtraron, se absorbieron sobre gel de sílice (26 g), y se purificaron por cromatografía de gel de sílice con hexano/acetato de etilo para proporcionar 4.27 g de un sólido amarillo. Este sólido se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml), y se agregó HCl 1 M acuoso (29 ml). Esta solución resultante se calentó luego a reflujo durante 2 horas. La solución de reacción se vertió luego en NaHCO3 acuoso saturado (150 ml). Esta mezcla se agitó vigorosamente durante 5 minutos, y luego se extrajo con diclorometano (1 x 150 ml, 2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron, y se almacenaron a 5 °C durante la noche. El sólido amarillo crudo se disolvió en diclorometano, se absorbió sobre gel de sílice (20 g), y se purificó por cromatografía de gel de sílice con hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto 15 (2.54 g, 36%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 9.75 (s, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 4.66 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.86(s, 3H); EM (M+1)+ m/z cale, para C?2H12NO4S+ = 266.05, hallado m/z = 266.11.
Método O (Alternativo) A una solución de yoduro 21 en tolueno (57 ml) se agregó (Z)-2-etoxi-1-tri-n-butilstannanileteno (7.8 ml, 24.4 mmoles), di- so-propiletilamina (2.8 ml, 48.9 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0.6 g, 0.82 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo y se dejó bajo agitación durante 8 horas. La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se diluyó con CH2CI2 (150 ml) y se lavó con HCl 1 M (acuoso) (150 ml x 2). La capa orgánica se secó subsiguientemente sobre MgSO , se filtró, se absorbió sobre gel de sílice (15 g), y se purificó por cromatografía de gel de sílice con acetona/CH2CI2 para proporcionar 4.10 g de un sólido de color amarillo. Este sólido se disolvió en THF (60 ml), y se agregó HCl 1 M acuoso (14.3 ml). Esta solución resultante se calentó a reflujo durante 5 horas. La solución de reacción se vertió luego en NaHCO3 acuoso saturado (100 ml). Esta mezcla se agitó vigorosamente durante 5 minutos y luego se extrajo con CH2CI2 (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite amarillo crudo resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice con acetona/CH2CI2 para proporcionar 22 en forma de un sólido de color amarillo pálido (2.05 g, 47%). 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d 9.82 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 4.69 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).
Método P 16A A una solución a temperatura ambiente de p-anisidina (0.70 g, 5.68 mmoles) en tolueno (38 ml) se agregó trimetilaluminio 2 M en tolueno (2.8 ml, 5.6 mmoles). Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se agregó el aldehido 15 (1.00 g, 3.77 mmoles), y esta mezcla se colocó en un baño de aceite a 115 °C. Después de agitar durante 20 horas a 115 °C, la solución se vertió en una mezcla de sal de Rochelle 0.5 M acuosa (100 ml) y diclorometano (100 ml). Esta mezcla se agitó durante 1.5 horas, y luego se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se absorbieron sobre gel de sílice (10 g), y se purificaron por cromatografía con gel de sílice con diclorometano/acetona para proporcionar el compuesto 16A (0.972 g, 76%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.55 (d, 1 H), 7.35-7.28 (m, 4H), 6.97 (d, 2H), 6.81 (d, 1 H), 4.07 (s, 3H), 3.82(s, 3H); EM (M+1)+ m/z cale, para C18H?5N2O3S+ = 339.1 , hallado m/z = 339.2. Se prepararon los compuestos siguientes de manera análoga: Método Q 17A Una mezcla del compuesto 16A (75 mg, 0.222 mmoles), piridína-clorhidrato (1.28 g, 11.1 mmoles), y cloroformo (1.1 ml) se selló en un matraz y se calentó a 65 °C durante 3 días. Esta mezcla se diluyó luego con agua (40 ml) y se agitó durante 15 minutos. La mezcla resultante se filtró. El sólido aislado se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto 17A (60.8 mg, 84%) en forma de un sólido castaño. EM (M+1)+ m/z cale, para C17H13N2O3S+ = 325.1 , hallado m/z = 325.2.
El compuesto siguiente se preparó de manera análoga: Método R 17B Una mezcla del compuesto 16B (140 mg, 0.408 mmoles) y 30% de HBr en HOAc (3 ml) se selló en un matraz y se calentó a 100 °C. Se agregó HBr adicional, al 30% en HOAc (1.5 ml), durante un período de calentamiento total de 5 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua (50 ml), se filtró. El sólido aislado se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto 17B (115 mg, 86%) en forma de un sólido amarillo mostaza. EM (M+1)+ m/z cale, para C16H10CIN2?2S+ = 329.0, 331.0, hallado m/z = 329.1 , 331.1. El compuesto siguiente se preparó de manera análoga al compuesto 16C: Método S 18A Una mezcla del compuesto 17A (58 mg, 0.179 mmoles), ?/-fenil-bis(trifluor-metansulfonamida) (256 mg, 0.717 mmoles), di-/so-propiletilamina (0.125 ml, 0.718 mmoles), y 1 ,4-dioxano (1.8 ml) se selló en un matraz y se calentó a 100 °C durante 16 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (25 ml), se lavó con agua (1 x 10 ml), se lavó con cloruro de amoníaco acuoso saturado (2 x 10 ml), se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 10 ml), y se lavó con salmuera (1 x 10 ml). La capa orgánica resultante se secó sobre Na2SO , se filtró, se absorbió sobre gel de sílice (2 g), se purificó por cromatografía de gel de sílice con hexanos/acetatos de etilo para proporcionar el compuesto 18A (56.1 mg, 69%) en forma de un sólido de color amarillo oscuro. 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.79 (d, 1 H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.17 (d, 1 H), 6.97 (d, 2H), 3.81 (s, 3H); EM (M+1)+ m/z cale, para C18H12F3N2?5S2+ = 457.01 , hallado m/z = 457.01. Los compuestos siguientes se prepararon de manera análoga a los compuestos 17B y 17C: Método T 19A Una mezcla del compuesto 18B (62 mg, 0.134 mmoles), ciclopropilamina (0.047 ml, 0.68 mmoles), y tetrahidrofurano (1.3 ml) se selló en un matraz y se calentó a 50 °C durante 2.75 horas. Se agregó ciclopropilamina adicional (0.047 ml, 0.68 mmoles) y luego la mezcla se calentó a 50 °C durante 0.75 horas más. La mezcla de reacción se dejó enfriar durante la noche antes de ser absorbida sobre gel de sílice (1.5 g) y se purificó por cromatografía de gel de sílice con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio acuoso para proporcionar el compuesto 19A (21.0 mg, 42%) en forma de un sólido blanco. 1HRMN (CDCI3 con CD3OD, 400 MHz) d 8.20 (d, 1 H), 7.36 (d, 2H), 7.28-7.25 (m, 3H), 6.88 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 2.55 (quinteto aparente, 1H), 0.87 (quinteto aparente, 2H), 0.65 (quinteto aparente, 2H); EM (M+1)+ m/z cale, para C19H15CIN3OS+ = 368.1 , 370.1 , hallado m/z = 368.2, 370.2. Los compuestos siguientes se prepararon de manera análoga: Método U 19E Una mezcla del compuesto 18B (76 mg, 0.163 mmoles), (R)-1-amino-2-propanol (0.026 ml, 0.33 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (5 mg, 0.005 mmoles), fosfato de potasio tribásico (69 mg, 0.33 mmoles), y 1 ,4-dioxano (1.6 ml) se sellaron en un matraz y se calentaron a 65 °C durante 22.5 horas. La mezcla de reacción se absorbió sobre gel de sílice (2-3 g) y se purificó por cromatografía de gel de sílice con cloroformo/metanol para proporcionar el compuesto 19E (13.5 mg, 21%) en forma de un sólido blanco. 1HRMN (DMF-d7, 500 MHz) d 8.51 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.86 (ABq, 4H).7.70 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.93 (t, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 3.73-3.57 (m, 2H), 1.45 (d, 3H); EM (M+1)+ m/z cale, para C19H17CIN3O2S+ = 386.1 , 388.1 , hallado m/z = 386.2, 388.2. Los compuestos siguientes se prepararon de manera análoga: Método V 191 Una mezcla del compuesto 18B (0.10 g, 0.22 mmoles), 2,2,2-trifluoretilamina (0.67 ml), y tetrahidrofurano (0.5 ml) se selló en un matraz de microondas y se calentó en un reactor de microondas a 120 °C durante 0.75 horas. Se agregó a la mezcla 2,2,2-trifluoretilamina adicional (0.50 ml), la cual se calentó adicionalmente en un reactor de microondas a 120 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se absorbió sobre gel de sílice (2-3 g) y se purificó por cromatografía de gel de sílice con cloroformo/metanol para proporcionar el compuesto 191 (5.5 mg, 6%) en forma de un sólido blancuzco. 1HRMN (CDCI3 con CD3O?, 400 MHz) d 8.26 (d, 1 H), 7.40 (d, 2H), 7.33-7.30 (m, 3H), 6.95 (d, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 3.98 (q, 2H); EM (M+1)+ m/z cale, para C18H12CIF3N3OS+ = 410.0, 412.0, hallado m/z = 410.2, 412.2.
Los compuestos siguientes se prepararon de manera análoga: Método W Una mezcla del compuesto 17B (0.863 g, 2.62 mmoles) y POCI3 (20 ml) se selló en un tubo sellado y se colocó en un baño de aceite a 115 °C. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró. El aceite de color castaño resultante se agitó con NaHCO3 acuoso saturado hasta que se interrumpió el burbujeo y el pH de la mezcla fue de 8. Luego esta mezcla se filtró. El sólido aislado se lavó con H2O (2x), se lavó con éter dietílico (2x), y se secó al vacío para proporcionar el compuesto 24A (0.749 g, 82%). EM (M+1)+ m/z cale, para C16H8CI2N2OS+ = 347.0, 349.0, hallado m/z = 347.2, 349.2. El compuesto siguiente se preparó de manera análoga: Método X: 24F Una mezcla del compuesto 17A (1.81 g, 5.58 mmoles), cloruro de p-toluensulfonilo (4.26 g, 22.3 mmoles), di-/so-propiletilamina (4.0 ml, 22.4 mmoles), y 1 ,4-dioxano (56 ml) se colocó en un baño de aceite a 65 °C. Después de agitar durante 6 horas, se agregaron cloruro de litio (2.4 g, 57 mmoles) y cloruro de tetraetilamonio (9.2 g, 56 mmoles) a la mezcla de reacción a 65 °C. La mezcla resultante se vertió en H2O (1 L). Esta mezcla se agitó durante una hora y luego se filtró. El sólido aislado se lavó con H2O (2 x 200 ml), se lavó con éter dietílico (4 x 100 ml), se suspendió en diclorometano. Esta suspensión fue transferida a un matraz y se concentró para proporcionar el compuesto 24F (1.67 g, 87%). EM (M+1)+ m/z cale, para C16H8CI2N2OS+ = 343.0, 345.0, hallado m/z = 343.2, 345.2.
El compuesto siguiente se preparó de manera análoga: Método Y Una mezcla del compuesto 24F (0.49 g, 1.43 mmoles), etilamina 2M en tetrahidrofurano (7 ml), y sulfóxido de dimetilo (7 ml) se sellaron en un tubo sellado y se colocaron en un baño se aceite a 65 °C. Después de agitar durante 22 horas, se agregaron a la mezcla de reacción etilamina 2M en tetrahidrofurano (10.5 ml) y sulfóxido de dimetilo (7 ml). Después de agitar durante 24 horas adicionales, la solución de reacción se diluyó con cloroformo (150 ml). Luego la solución se lavó con H2O (3 x 150 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se absorbió sobre 5 g de gel de sílice. El material crudo absorbido se purificó por cromatografía de gel de sílice con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio para proporcionar el compuesto 190 (0.435 g, 87%) en forma de una espuma. 1HRMN (CDCI3 + CD3OD (como cosolvente menor), 400 MHz) d 8.32 (d, 1 H), 7.35-7.30 (m, 3H), 6.96 (d, 2H), 6.78 (d, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 4.99 (br s, 1 H), 3.84(s, 3H), 3.39 (q, 2H), 1.43 (t, 3H); EM (M+1)+ m/z cale, para C19H?7N3O2S+ = 352.1 , hallado m/z = 352.2. La base libre del compuesto 19O (0.435 g) se disolvió en metanol, cloroformo, y HCl 2 M en éter dietílico. Esta solución se concentró para proporcionar la sal de HCl del compuesto 19O (0.450 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido. El compuesto siguiente se preparó de manera análoga.
Una mezcla del compuesto 24B (29 mg, 0.089 mmoles) y propargilamina (2.7 ml) se selló en un matraz y se colocó en un bloque calefactor a 65°C. Después de agitar durante 4 días a 65°C, la solución de reacción se diluyó con CHCI3 y se absorbió sobre 1 g de gel de sílice. Este material crudo absorbido fue purificado dos veces por cromatografía con gel de sílice con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio para proporcionar un sólido blancuzco (19 mg). Este sólido se agitó con éter dietílico (25 ml) durante 1 hora, y luego la suspensión resultante se filtró. El sólido aislado se lavó con éter dietílico (2x) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto 19AG (13 mg, 42%) en forma de un sólido de color naranja pálido. 1HRMN (CDCI3 + CD3OD (como cosolvente menor), 400 MHz) d 8.29 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.26 (s, 4H), 7.11 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 4.17 (d, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (t, 1 H); EM (M+1)+ m/z cale, para C20H15N3OS+ = 346.1 , hallado m/z = 346.2.
Método AA Una mezcla del compuesto 16C (27 mg, 0.084 mmoles) y acetato de amonio (1.3 g) se selló en un matraz y se colocó en un bloque calefactor a 150°C. Después de agitar durante 3 d a 150°C la mezcla de reacción se agitó con H2O (25 ml) para 0.75 horas. Esta mezcla luego se filtró. El sólido resultante se lavó con H2O (10 ml). Se secó durante la noche al vacío y luego se purificó por HPLC de fase inversa con acetonítrilo/agua/ácido fórmico para proporcionar el compuesto 19AC (2.5 mg) en forma de un sólido amarillo. 1HRMN (CDCI3 + CD3OD (1 :1 mezcla), 400 MHz) d 7.88 (br s, 1 H), 7.27(d, 1 H), 7.07 (s, 4H), 7.00 (d, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 3.89 (br s, 2H), 2.16 (s, 3H); EM (M+1)+ m/z calculado para C?7H13N3OS+ = 307.4, hallado m/z = 308.2.
Método AB: 16K Se hizo burbujear nitrógeno a través de una mezcla del compuesto 16E, (60 mg, 0.155 mmoles), ácido ciclopropilborónico (27 mg, 0.31 mmoles), K3PO4 (108 mg, 0.51 mmoles), NaBr (16 mg, 0.16 mmoles), y tolueno (5 ml) durante varios minutos. Se agregó tetrakis(trifen¡lfosfina)paladio(0) (9 mg, 0.008 mmoles) a la mezcla, la cual se colocó luego en un baño de aceite a 100°C. Después de agitar durante 1 d a 100°C, se agregaron ácido ciclopropilborónico adicional (54 mg, 0.63 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (9 mg, 0.008 mmoles). Después de agitar durante 1 d más a 100°C, se agregaron ácido ciclopropilborónico (27 mg, 0.31 mmoles), K3PO4 (108 mg, 0.51 mmoles), agua (0.05 ml), triciciohexilfosfina (9 mg, 0.032 mmoles) y acetato de paladio (II) (3.5 mg, 0.016 mmoles). Después de agitar durante 1 día más a 100°C, la mezcla de reacción se diluyó con agua. Esta mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas se separaron, y luego la capa de emulsión/acuosa se filtró a través de un cartucho fritado. El filtrado resultante se extrajo con diclorometano (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se absorbieron sobre 2 g sobre gel de sílice, y se purificaron por cromatografía de gel de sílice con diclorometano/acetona para proporcionar el compuesto 16K (20.9 mg, 39%) en forma de un residuo blancuzco. 1H RMN (CDCb, 400 MHz) d 8.53 (d, 1 H), 7.32-7.29 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 6.80 (d, 1 H), 4.06 (s, 3H), 1.91 (tt, 1 H), 0.97 (dddd, 1 H), 0.70 (dddd, 1 H); EM (M+1)+ m/z cale, para C20H16N2? S+ = 348.4, hallado m/z = 349.2.
Método AC A una mezcla a temperatura ambiente del compuesto 25A (0.226g, 0.69 mmoles), di-/so-propiletilamina (0.37 ml, 2.1 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (4 mg, 0.033 mmoles) y cloroformo (6.9 ml) se agregó cloruro de 2,4,6-tri-/so-propilbencensulfonilo (0.42 g, 1.4 mmoles). Después de agitar durante 50 minutos a temperatura ambiente, esta mezcla de reacción se dividió en cuaro porciones iguales. A una porción de esta mezcla de reacción se agregó una solución 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano (1.75 ml). Después de agitar durante 15.5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía de gel de sílice con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio para proveer un sólido blancuzco (12.3 mg). El sólido resultante se purificó por HPLC de fase inversa con acetonitrilo/agua/ácido fórmico para proporcionar el compuesto 26A (2.6 mg) en forma de un sólido blanco. 1HRMN (CDCI3 + CD3OD (como un cosolvente menor), 400 MHz) d 8.52 (br s, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.29 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.86 (d, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.15 (s, 6H); EM (M+1)+ m/z cale, para C18H16N4O2S + = 352.4, hallado m/z = 353.2. El compuesto siguiente se preparó de manera análoga: Determinación de la Clsn Se estableció una línea de células de CHO que expresan establemente al receptor hmGluRL Un día antes del ensayo, las células fueron divididas en un medio de cultivo a una concentración de 50000 células/receptáculo en un volumen de 100 µl y se sembraron en placas de 96 receptáculos de fondo transparente de color negro. Después de dos a seis horas, cuyo las células estaban bien adheridas a la placa, el medio de crecimiento fue reemplazado por un medio de ensayo (100 µl) que consistía en glucosa de alto contenido de DMEM, suplementado con GPT (1 U/ml) y piruvato de sodio 1 mM. Después de incubación nocturna, el medio se descartó y las células se cargaron durante 2 horas con colorante del Equipo de Reactivo de Ensayo 3 de Calcio (Molecular Devices, # R8033), preparado de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se usó un lector de placa formadora de imagen fluorométrica/pipeta (FLIPR 384; Molecular Devices) de punta 96, y la movilización del calcio intracelular se midió por los incrementos de fluorescencia por medio de la estimulación del agonista Quisqualate seguido de mediciones de línea de base de 6 segundos. Los compuestos de ensayo se agregaron 10 minutos antes del Quisqualate. Las determinaciones de las CI50 para los compuestos ensayados fueron generadas contra un 1 µM de Quisqualate que corresponde a un valor de CE80 en una curva de respuesta a la dosis convencional. En el cuadro siguiente, aquellos compuestos que tienen un valor de mGluRI Cl50 de menos de 20 nM (<20 nM) se designaron con la letra "A"; aquellos con un valor de Cl50 de desde 20 a menos de 100 nM (20 - <100 nM) se designaron con la letra "B"; aquellos con un valor Cl50 de desde 100 a 1000 nM se designaron con la letra "C"; y aquellos con un valor de Cl50 de más de 1000 nM (>1000 nM) se designaron con la letra "D".
CUADRO 2 Valores específicos de la CI o para algunos compuestos representativos se muestran en el cuadro 3 siguiente.
CUADRO 3 Los expertos en la técnica apreciarán que pueden efectuarse cambios en las modalidades descritas anteriormente sin apartarse del amplio concepto inventivo de estas. Se comprenderá por lo tanto que esta invención no está limitada a las modalidades particulares descritas, sino que está dirigida a cubrir las modificaciones que están dentro del espíritu y alcance de la invención, tal como se definen en las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula I: fórmula I o una sal, solvato, o éster de este farmacéuticamente aceptable, donde: J1, J2, y J3 son independientemente N o C, con la condición de que 1-2 de J1, J2, y J3 sean N; — es un enlace único o doble; R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, -NR5R6, -OR6, -SR11, -CN, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R 11, -N(R6)C(O)NR6R7; y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxí, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8, o donde dicho arilo R1 puede estar opcionalmente sustituido con dos radicales en átomos de carbono adyacentes, donde dichos radicales se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de cinco a seis miembros donde dicho anillo está opcionalmente sustituido por lo menos una vez con R8; X está seleccionado del grupo que consiste en H, -NR5R6, -OR7, -SR11, -C(O)R6, -SO2R11, -C(O)NR6R7, y grupos alquilo, alcoxi, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo meos un R8, Z está seleccionado del grupo que consiste en S, O, y NR5; R2 y R3 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, halo, -CN, -NO2, -OR7, -SR11, NR5R6, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R9)C(O)R6, -OS(O2)R11 , -S(O2)R11, -S(O2)NR5R6, -N(R6)S(O2)R11, y -N(R9)C(O)NR5R6; y alquillo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, halo, -CN, -NHC(O)R6, -NHSO2R11, -NR5R6, -OR7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -C(O)NR6R7; y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; o, cuando w = 2, dos R4 tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un grupo de la fórmula: donde m y p son cada uno un número entero comprendido entre 0-4, con la condición de que (m + p) = 2-7, e Y está seleccionado del grupo que consiste en S, S(O), S(O)2, O, NR7, NC(O)R7, NC(O)N(R7)2, NSO2R11, -CH2-, CH(OH), y C(O); w es un número entero comprendido entre 1-2; R5 está seleccionado del grupo que consiste en H, halo, -NH2, -C (O)R6, -SO2R11, C(O)NR6R7, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; R6 y R7 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilaquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; o R5 y R6 o R6 y R7, cuyo están unidos al mismo átomo de nitrógeno, opcionalmente tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 3-8 miembros que contiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S además de dicho átomo de nitrógeno; R8 está seleccionado del grupo que consiste en H, halo, -OR9, NO2, -CN, -NR9C(O)R10, -NR9SO2R11, -NR9R10, -C(O)R10,-C(O)NR5R6, S(O2)NR5R6, y grupos alquilo, alcoxi alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos uno de halo, -CN, -NO2, -OR6, -SR11, -NR5R6, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R11, -S(O2)R11, -S(O2)NR5R6, -N(R6)S(O2)R11, -N(R6)C(O)NR5R6, y -NR9SO2R11; R9 está seleccionado del grupo que consiste en H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos uno de halo, -CN, -NO2, -OR6, -SR11, -NR5R6, C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R11, -S(O2) R11, -S(O2)NR5R6, -N(R6)S(O2)R11, y -N(R6)C(O)NR5R6; R10 está seleccionado del grupo que consiste de H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y heterociclilo opcionalmente sustituido con por lo menos uno de halo, -CN, -NO2, -OR6, -SR11, -NR5R6, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R11, -S(O2)R11, -S(O2)NR5R6, -N(R6)S(O2)R11, y -N(R6)C(O)NR5R6; y R11 está seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y heterociclilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; con la condición de que cuando Z es NR5, J1 es N, y J2 y J3 son C, entonces X, R1, R2, R3, y R4 no son todos simultáneamente H; y cuando Z es NR5, J1 y J2 son C y J3 es N, entonces X, R1, R2, R3, y R4 no son todos simultáneamente H. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es S, J1 es N, J2 y J3 son cada uno C, X es -NR5R6, R2, R3 y R5 son H, R6 es ciclopropilo, w es 0, y R1 es p-metoxifenilo. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es S, J1 es N, y J2 y J3 son cada uno C. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es S, J1 y J2 son N, y J3 es C. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es S, J1 y J3 son N, y J2 es C. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es S, J2 es N, y J1 y J3 son C. 7.- El compuesto de confromidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es S, J1 es C, y J2 y J3 son N. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es S, J1 y J2 son C, y J3 es N. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es -NR5R6. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R5 y R6 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R5 y R6 son cada uno alquilo. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R5 es H y R6 es alquilo que está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH, alcoxi, -CF3, y -C=CH. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque por lo menos uno de R5 y R6 es cicloalquilo. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R5 es H y R6 es ciclopropilo. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es -OR7. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque R7 es H o alquilo. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 y R3 son H. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, y arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con por lo menos un R8, o donde dicho arilo R1 puede contener opcionalmente dos radicales en átomos de carbono adyacentes, donde dichos radicales son tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de cinco a seis miembros que está opcionalmente sustituido con por lo menos un R8. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque dicho R8 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi, halo, e hidroxi. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque dicho arilo R1, incluyendo arilo R1 que contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes que son tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo heterocíclíco o heteroarilo de cinco a seis miembros, está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, cada una de las cuales está opcionalmente sustituida con por lo menos un R 21. Un compuesto seleccionado de las fórmulas: o una sal, solvato o éster de este farmacéuticamente aceptable, donde Z, X, R1, R2, R3, R4, R5, y w son tal como se han definido en la reivindicación 1 , con la condición de que en la Fórmula II, cuando Z es NR5, entonces X, R1, R2, R3, R4, y R5 no son todos simultáneamente H. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en los que se indican a continuación o una sal, solvato o éster de estos farmacéuticamente aceptables. Comp. Estructura Comp. Estructura Comp. Estructura Comp. Estructura Comp. Estructura Comp. Estructura C Comp. Estructura Comp. Estructura Comp. Estructura Comp. Estructura Comp. Estructura Comp. Estructura Comp. Estructura Comp. Estructura Comp. Estructura Comp. Estructura Comp. Estructura Comp. Estructura C 23. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este. 24.- Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster de este farmacéuticamente aceptable y por lo menos un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. 25.- Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la reivindicación 22, o una sal, solvato o éster de este farmacéuticamente aceptable y por lo menos un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. 26.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales. 27.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales. 28.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque dichos agentes terapéuticos adicionales están seleccionados del grupo que consiste en agentes terapéuticos apropiados para la manipulación del dolor, agentes antiansiedad, agentes anti-migraña y agentes terapéuticos apropiados para tratar incontinencia urinaria. 29.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque dichos agentes terapéuticos adicionales están seleccionados del grupo que consiste en agentes terapéuticos apropiados para la manipulación del dolor, agentes antiansiedad, agentes anti-migraña y agentes terapéuticos apropiados para tratar incontinencia urinaria. 30.- Un método para antagonizar selectivamente la actividad del receptor glutamato metabotrópico 1 (mGluRI) en una célula que lo necesita, que comprende poner en contacto dicha célula con una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de Fórmula I: fórmula I o una sal, solvato, o éster de este farmacéuticamente aceptable, donde: J1, J2, y J3 son independientemente N o C, con la condición de que 1-2 de J1, J2, y J3 son N; — es un enlace único o doble; R1 está seleccionado del grupo que consiste en H, -NR5R6, -OR6, -SR11, -CN, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R11, -N(R6)C(O)NR6R7; y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, ariloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8, o donde dicho arilo R1 puede estar opcionalmente sustituido con dos radicales en átomos de carbono adyacentes, donde dichos radicales son tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de cinco a seis miembros donde dicho anillo está opcionalmente sustituido por lo menos una vez con R8; X está seleccionado del grupo que consiste en H, -NR5R6, -OR7, -SR11, -C(O)R6, -SO2R11, -C(O)NR6R7, y grupos alquilo, alcoxi, alqueniloxi alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; Z está seleccionado del grupo que consiste en S, O, y NR5; R2 y R3 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, halo, -CN, -NO2, -OR7, -SR11, NR5R6, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R9)C(O)R6, -OS(O2)R11 , -S(O2)R11, -S(O2)NR5R6, -N(R6)S(O2)R11, y -N(R9)C(O)NR5R6; y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, halo, -CN, -NHC(O)R6, -NHSO2R11, -NR5R6, -OR7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -C(O)NR6R7; y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; o, cuando w = 2, dos R4 tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un grupo de la fórmula en la cual m y p son cada uno un número entero comprendido entre 0-4, con la condición de que (m + p) = 2-7, e Y estén seleccionados del grupo que consiste en S, S(O), S(O)2, O, NR7, NC(O)R7, NC(O)N(R7)2, NSO2R11, -CH2-, CH(OH), y C(O); w es un número entero comprendido entre 1-2; R5 está seleccionado del grupo que consiste en H, halo, -NH2, -C (O)R6, -SO2R11, - C(O)NR6R7, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; R6 y R7 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; o R5 y R6 o R6 y R7, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, opcionalmente tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 3-8 miembros que contiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S además de dicho átomo de nitrógeno; R8 está seleccionado del grupo que consiste en H, halo, -OR9, NO2, -CN,-NR9C(O)R10, -NR9SO2R11, -NR9R10, -C(O)R10,-C(O)NR5R6, S(O2)NR5R6, y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos uno de halo, -CN, -NO2, -OR6, -SR11, -NR5R6, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R11, -S(O2)R11, -S(O2)NR5R6, -N(R6)S(O2)R11, -N(R6)C(O)NR5R6, y -NR9SO2R11; R9 está seleccionado del grupo que consiste en H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos uno de halo, -CN, -NO2, -OR6, -SR11, -NR5R6, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R11, -S(O2)R11, -S(O2)NR5R6, -N(R6)S(O2)R11, y -N(R6)C(O)NR5R6; R10 está seleccionado del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquínilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y heterociclilo opcionalmente sustituidos con por lo menos uno de halo, -CN, -NO2, -OR6, -SR11, -NR5R6, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R11, -S(02)R11, -S(O2)NR5R6, -N(R6)S(O2)R11, y -N(R6)C(O)NR5R6; y R11 está seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y heterociclilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8. 31.- El uso de por lo menos un compuesto de fórmula I: fórmula I o una sal, solvato, o éster de éste farmacéuticamente aceptable, donde: J1, J2, y J3 son independientemente N o C, con la condición de que 1-2 de J1, J2, y J3 sean N; — es un enlace único o doble; R1 está seleccionado del grupo que consiste en H, -NR5R6, -OR6, -SR11, -CN, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R11, -N(R6)C(O)NR6R7; y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8, o donde dicho arilo R1 puede estar opcionalmente sustituido con dos radicales en átomos de carbono adyacentes, donde dichos radicales se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo heterociclílo o heteroarilo de cinco a seis miembros donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con por lo menos un R8; X está seleccionado del grupo que consiste en H, -NR5R6, -OR7, SR11, -C(O)R6, -SO2R11, -C(O)NR6R7, y grupos alquilo, alcoxi, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos R8; Z está seleccionado del grupo que consiste en S, O, y NR5; R2 y R3 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, halo, -CN, -NO2, -OR7, -SR11, -NR5R6, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R9)C(O)R6, -OS(O2)R11, -S(O2)R11, -S(O2)NR5R6, -N(R6)S(O2)R11, y -N(R9)C(O)NR5R6; y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos R8; R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, halo, -CN, -NHC(O)R6, -NHSO2R11, -NR5R6, -OR7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -C(O)NR6R7; y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; o, cuando w = 2, dos R4 tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un grupo de la fórmula: en la cual m y p son cada uno un número entero comprendido entre 0-4, con la condición de que (m + p) = 2-7, e Y estén seleccionados del grupo que consiste en S, S(O), S(O)2, O, NR7, NC(O)R7, NC(O)N(R7)2, NSO2R11, -CH2-, CH(OH), y C(O); w es un número entero comprendido entre 1-2; R5 está seleccionado del grupo que consiste en H, halo, -NH2, -C (O)R6, -SO2R11, C(O)NR6R7, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclílalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; R6 y R7 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; o R5 y R6 o R6 y R7, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, opcionalmente tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 3-8 miembros que contiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S además de dicho átomo de nitrógeno; R8 está seleccionado del grupo que consiste en H, halo, -OR9, NO2, -CN, -NR9C(O)R10, -NR9SO2R11, -NR9R10, -C(O)R 0,-C(O)NR5R6, S(O2)NR5R6, y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos uno de halo, -CN, -NO2, -OR6, -SR11, -NR5R6, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R11, -S(O2)R11, -S(O2)NR5R6, -N(R6)S(O2)R11, N(R6)C(O)NR5R6, y -NR9SO2R11; R9 está seleccionado del grupo que consiste en H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos uno de halo, -CN, -NO2, -OR6, -SR11, -NR5R6, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R11 , -S(O2)R11, -S(O2)NR5R6, -N(R6)S(O2)R11, y -N(R6)C(O)NR5R6; R10 está seleccionado del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y heterociclilo opcionalmente sustituidos con por lo menos uno de halo, -CN, -N02, -OR6, -SR11, -NR5R6, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R11, -S(O2)R11, -S(O2)NR5R6, -N(R6)S(O2)R11, y -N(R6)C(O)NR5R6; y R11 está seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y heterociclilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la función del receptor glutamato metabotrópico 1 (mGluRI) en un mamífero. 32.- El uso como se reclama en la reivindicación 30, en donde dicha enfermedad o trastorno es dolor. 33.- El uso como se reclama en la reivindicación 30, en donde dicha enfermedad o trastorno es dolor neuropático. 34.- El uso como se reclama en la reivindicación 30, en donde dicha enfermedad o trastorno es alodinia. 35.- El uso como se reclama en la reivindicación 30, en donde dicha enfermedad o trastorno es hiperalgesia. 36.- El uso como se reclama en la reivindicación 30, en donde dicha enfermedad o trastorno es dolor asociado con inflamación o con una enfermedad inflamatoria. 37.- El uso como se reclama en la reivindicación 30, en donde el medicamento es adaptado además para ser administrable con uno o más agentes terapéuticos adicionales apropiados para la manipulación del dolor. 38.- El uso como se reclama en la reivindicación 36, en donde dicho agente terapéutico adicional es un analgésico opioide. 39.- El uso como se reclama en la reivindicación 36, en donde dicho agente terapéutico adicional es un analgésico no opioide. 40.- El uso como se reclama en la reivindicación 30, caracterizado además porque dicha enfermedad o trastorno está seleccionado del grupo que consiste en espasmos musculares, convulsiones, espasticidad, migraña, psicosis, incontinencia urinaria, ansiedad y desórdenes relaciones, emesis, edema cerebral, disquínesia tardía, depresión, tolerancia y abstinencia de fármacos, y abstinencia de fumar. 41.- El uso como se reclama en la reivindicación 38, caracterizado además porque dicha enfermedad o trastorno es ansiedad. 42.- El uso como se reclama en la reivindicación 40, en donde el medicamento es adaptado adicionalmente para ser administrable con uno o más agentes anti-ansiolíticos adicionales. 43.- El uso como se reclama en la reivindicación 39, en donde dicha enfermedad o trastorno es migraña. 44 - El uso como se reclama en la reivindicación 42, en donde el medicamento es además adaptado para ser administrable con uno o más agentes anti-migraña adicionales. 45.- El uso como se reclama en la reivindicación 39, en donde dicha enfermedad o trastorno es incontinencia urinaria. 46.- El uso como se reclama en la reivindicación 44, en donde el medicamento es además adaptado para ser administrable con uno o más agentes terapéuticos adicionales apropiados para tratar incontinencia urinaria. 47.- El uso como se reclama en la reivindicación 30, en donde dicha enfermedad o trastorno está seleccionado del grupo que consiste en déficit cerebral subsiguiente a la cirugía de bypass cardíaco o injerto, isquemia cerebral, apoplejía, lesiones de la médula espinal, traumatismo craneal, hipoxia perinatal, paro cardíaco, lesiones neuronales hipoglicémicas, enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), demencia inducida por SIDA, ataxias heredadas, lesiones oculares y retinopatía, desórdenes cognitivos, y Parkinson ¡diopático o inducido por fármacos. 48.- El uso como se reclama en la reivindicación 46, en donde el medicamento es además adaptado para ser administrable con uno o más agentes terapéuticos adicionales. 49.- El uso como se reclama en la reivindicación 30, en donde dicho compuesto está seleccionado del grupo que consiste en C C C Comp. Estructura Comp. Estructura Comp. Estructura Comp. Estructura C Comp. Estructura Comp. Estructura Comp. Estructura Comp. Estructura Comp. Estructura Comp. Estructura Comp. Estructura Comp. Estructura C 50.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está en una forma aislada y purificada.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007032854A1 (en) * 2005-08-19 2007-03-22 Schering Corporation FUSED TRICYCLIC mGluR1 ANTAGONISTS AS THERAPEUTIC AGENTS
KR20100095020A (ko) 2007-12-19 2010-08-27 암젠 인크 세포 주기 억제제로서의 융합된 피리딘, 피리미딘 및 트리아진 화합물
ATE531372T1 (de) * 2008-04-07 2011-11-15 Amgen Inc Gem-disubstituierte und spirocyclische aminopyridine/pyrimidine als zellcyclus- inhibitoren
WO2011035416A1 (en) * 2009-09-25 2011-03-31 Aegera Therapeutics Inc. Hsp90 modulating compounds, compositions, methods and uses
PT2688887E (pt) 2011-03-23 2015-07-06 Amgen Inc Inibidores duais tricíclicos fusionados de cdk 4/6 e flt3
EP2872518A4 (en) * 2012-07-11 2016-05-18 Nimbus Iris Inc IRAQ INHIBITOR AND USES THEREOF
US9085586B2 (en) 2012-07-11 2015-07-21 Nimbus Iris, Inc. IRAK inhibitors and uses thereof
AU2014205577A1 (en) 2013-01-10 2015-05-28 Nimbus Iris, Inc. IRAK inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5783575A (en) * 1994-03-14 1998-07-21 Novo Nordisk A/S Antagonists, their preparation and use
WO2002062803A1 (fr) 2001-02-08 2002-08-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de thienopyrimidine
AR049300A1 (es) * 2004-06-15 2006-07-12 Schering Corp Compuestos triciclicos antagonistas de mglur1 como agentes terapeuticos
US7598259B2 (en) * 2004-06-15 2009-10-06 Schering Corporation mGluR1 antagonists as therapeutic agents
WO2007032854A1 (en) * 2005-08-19 2007-03-22 Schering Corporation FUSED TRICYCLIC mGluR1 ANTAGONISTS AS THERAPEUTIC AGENTS

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