AR055379A1 - Antagonistas triciclicos fusionados de mglur1 como agentes terapeuticos de enfermedades relacionadas y composiciones farmaceuticas que los contienen - Google Patents

Antagonistas triciclicos fusionados de mglur1 como agentes terapeuticos de enfermedades relacionadas y composiciones farmaceuticas que los contienen

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Abstract

Compuestos tricíclicos de formula (1) (donde J1-J3, X, Z, y -R1-R4 son tal como se ha definido aquí) utiles como antagonistas del receptor glutamato metabotropico (mGluR), particularmente como antagonistas selectivos del receptor glutamato metabotropico 1, las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y el uso de los compuestos de composiciones para tratar las enfermedades asociadas con el receptor glutamato metabotropico (por ejemplo, mGluR1) tal como, por ejemplo, dolor, migrana, ansiedad, incontinencia urinaria y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1), o una sal, solvato, o éster de este farmacéuticamente aceptable, donde: J1, J2, y J3 son independientemente N o C, con la condicion de que que 1-2 de J1, J2, y J3 sean N; ôla línea simple y de puntosö es un enlace unico o doble; R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, -NR5R6, -OR6, -SR11, -CN, -C(O)R6, -C(O2)R6, - OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -S(O2)NR6R7-N(R6)S(O2)R11, -N(R6)C(O)NR6R7; y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con por lo menos un R8, o donde dicho arilo R1 puede estar opcionalmente sustituido con dos radicales en átomos de carbono adyacentes, donde dichos radicales se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de cinco a seis miembros donde dicho anillo está opcionalmente sustituido por lo menos una vez con R8; X está seleccionado del grupo que consiste en H, -NR5R6, -OR7, -SR11, -C(O)R6, -SO2R11, -C(O)NR6R7, y grupos alquilo, alcoxi, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; Z está seleccionado del grupo que consiste en S, O, y NR5; R2 y R3 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, halo, -CN, -NO2, -OR7, -SR11, -NR5R6, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R9)C(O)R6, - OS(O2)R11, -S(O2)R11, -S(O2)NR5R6, -N(R6)S(O2)R11, y -N(R9)C(O)NR5R6; y alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; R4 está seleccionado del grupo que consiste en H, halo, -CN, -NHC(O)R6, -NHSO2R11, -NR5R6, -OR7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -C(O)NR6R7; y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; o, cuando w = 2, dos R4 tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un grupo de la formula (2), donde m y p son cada uno un numero entero comprendido entre 0-4, con la condicion de que (m + p) = 2-7, e Y está seleccionado del grupo que consiste en S, S(O), S(O)2, O, NR7, NC(O)R7, NC(O)N(R7)2, NSO2R11, -CH2-, CH(OH), y C(O); w es un numero entero comprendido entre 1-2; R5 está seleccionado del grupo que consiste en H, halo, -NH2, -C(O)R6, -SO2R11, C(O)NR6R7, y alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; R6 y R7 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; o R5 y R6 o R6 y R7, cuyo están undiso al mismo átomo de nitrogeno, opcionalmente tomados conjuntamente con el átomo de nitrogeno forman un anillo heterocíclico de 3-8 miembros que contiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S además de dicho átomo de nitrogeno; R8 está seleccionado del grupo que consiste en H, halo, -OR9, NO2, -CN, - NR9C(O)R10, -NR9SO2R11, -NR9R10, -C(O)R10,-C(O)NR5R6, S(O2)NR5R6, y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos uno de halo, -CN, -NO2, -OR6, -SR11, -NR5R6, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R11, -S(O2)R11, -S(O2)NR5R6, -N(R6)S(O2)R11, -N(R6)C(O)NR5R6, y -NR9SO2R11; R9 está seleccionado del grupo que consiste en H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos uno de halo, - CN, -NO2, -OR6, -SR11, -NR5R6, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R11, -S(O2)R11, -S(O2)NR5R6, -N(R6)S(O2)R11, y -N(R6)C(O)NR5R6; R10 está seleccionado del grupo que consiste de H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y heterociclilo opcionalmente sustituido con por lo menos uno de halo, -CN, -NO2, -OR6, -SR11, -NR5R6, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, - C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R11, -S(O2)R11, -S(O2)NR5R6, -N(R6)S(O2)R11, y -N(R6)C(O)NR5R6; y R11 está seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y heterociclilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R8; con la condicion de que: cuando Z es NR5, J1 es N, y J2 y J3 son C, entonces X, R1, R2, R3, y R4 no son todos simultáneamente H; y cuando Z es NR5, J1 y J2 son C y J3 es N, entonces X, R1, R2, R3, y R4 no son todos simultáneamente H.
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