CN116063234A

CN116063234A - 一种硝酸硫康唑的制备方法

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Publication number: CN116063234A
Application number: CN202211709024.5A
Authority: CN
Inventors: 郭晓; 孙迎基; 田玉新; 孔祥彬; 李铁军
Original assignee: Jewim Pharmaceutical Shandong Co ltd
Current assignee: Jewim Pharmaceutical Shandong Co ltd
Priority date: 2022-12-29
Filing date: 2022-12-29
Publication date: 2023-05-05
Anticipated expiration: 2042-12-29
Also published as: CN116063234B

Abstract

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种硝酸硫康唑的制备方法，以α‑(2,4‑二氯苯基)‑1H‑咪唑‑1‑乙醇为原料与磺酰氯或磺酸酐反应制得咪唑乙醇磺酸酯；咪唑乙醇磺酸酯无需纯化，在碱性条件下直接与对氯苄基硫醇或其衍生物反应制得硫康唑；硫康唑与硝酸直接成盐制得硝酸硫康唑。可进一步精制硝酸硫康唑高收率制得高纯度硝酸硫康唑成品。该方法具有原料简单易得，工艺反应条件温和，采用“一锅法”制备硝酸硫康唑，无需繁琐的分离步骤，产品收率高、纯度高，适合工业化生产的特点。

Description

一种硝酸硫康唑的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种硝酸硫康唑的制备方法。

背景技术

硝酸硫康唑溶液剂是由美国Syntex公司研制开发，由JOURNEY公司申请上市，于1985年8月30日于美国批准上市，商品名为EXELDERM。

硝酸硫康唑是一种咪唑衍生物，具有广谱抗真菌作用，可抑制包括红色毛癣菌、须癣毛癣菌、絮状表皮癣菌和犬小孢子菌等常见致病皮肤真菌的生长，也可以抑制造成花斑癣的微生物、糠秕马拉色菌以及某些革兰阳性菌。

目前，硝酸硫康唑的主要合成路线，包括以下几种：

路线一：以α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇为起始物料，经氯代反应制备氯代咪唑乙醇硝酸盐，与乙基黄原酸钾反应制备乙基黄原酸代咪唑乙醇硝酸盐，再与对氯氯苄和硝酸反应制备硝酸硫康唑，合成路线如下：

该工艺路线缺点如下：

1.氯代咪唑乙醇硝酸盐制备过程使用氯化亚砜作溶剂，氯化亚砜具有强烈刺激气味且具有一定的腐蚀性，生产可操作性较差。反应过程产生大量副反应产物，需用大量碱液中和掉剩余的氯化亚砜，然后将产物氯代咪唑乙醇成盐精制后，才能再进行后续反应，不能“一锅法”制备硫康唑。

2.中间体(乙基黄原酸代咪唑乙醇硝酸盐)具有强烈刺激气味，生产现场环境恶劣。

3.制得的硝酸硫康唑纯度差，无法满足USP要求。

路线二：以α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇为起始物料，经氯代反应制备氯代咪唑乙醇硝酸盐，再与对氯苄基硫醇和硝酸反应制备硝酸硫康唑。合成路线如下：

该工艺路线缺点如下：

1、氯代咪唑乙醇硝酸盐制备过程使用氯化亚砜作溶剂，氯化亚砜具有强烈刺激气味且具有一定的腐蚀性，生产可操作性较差。反应过程产生大量副反应产物，需用大量碱液中和掉剩余的氯化亚砜，然后将产物氯代咪唑乙醇成盐精制后，才能再进行后续反应，不能“一锅法”制备硫康唑。

2、对氯苄基硫醇熔点较低，只有20℃～21℃，易挥发，且具有令人难以忍受的类似狐臭的恶臭，生产现场环境恶劣。

3、制得的硝酸硫康唑纯度差，无法满足USP要求。

综上所述，目前硝酸硫康唑有多种合成方法，但大多存在反应制备周期长、收率低、纯度较差、多个中间体均需分离纯化等缺陷。

发明内容

针对已公开合成路线的上述问题，本发明提供了一种硝酸硫康唑的简便快捷的制备方法，

本发明具体技术方案如下：

一种硝酸硫康唑的制备方法，包括如下步骤：

步骤(1)将α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇、碱与磺酰氯R₁SO₂Cl或磺酸酐R₁O₂SOSO₂R₁反应制得咪唑乙醇磺酸酯，其中R₁代表C1-C6的烷基，C1-C6的卤代烷基或被C1-C6的烷基、C1-C6的卤代烷基中的一种或几种取代的苯基，

步骤(2)向咪唑乙醇磺酸酯反应液中加入对氯苄基硫醇或其衍生物

极性溶剂和强碱，反应制得硫康唑，

其中，R₂选自H、

步骤(3)硫康唑与硝酸直接成盐制得硝酸硫康唑。

本发明所述制备方法，步骤(1)中R₁为甲基、三氟甲基、对甲苯基和对三氟甲基苯基，优选甲基。

步骤(1)中碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、乙二胺、二乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、氢氧化钠和碳酸钠中的一种或几种，优选三乙胺。

步骤(1)中反应溶剂为甲苯、氯仿、甲基四氢呋喃和二甲苯中的一种或几种，优选甲苯。

步骤(1)反应温度为-20℃～40℃，优选0℃～10℃。

步骤(1)中甲磺酰氯与α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇的投料摩尔比为1～2:1，优选1.2:1。

本发明所述的制备方法，步骤(2)中R₂优选为H。

步骤(2)中强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二乙胺、三乙胺和吡啶中的一种或几种，优选氢氧化钠。

步骤(2)中反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和水中的一种或几种，优选甲醇和水的混合溶液，更优选甲醇和水的重量比为1:1。

步骤(2)中反应温度为40℃～110℃，优选70℃～80℃。

步骤(2)中对氯苄基硫醇或其衍生物的投料按照α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇投料比计算，对氯苄基硫醇或其衍生物与α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇的摩尔比为(0.7～1.5):1，优选0.9:1。

步骤(3)中反应温度为-20℃～40℃，优选为-10℃～0℃。

步骤(3)中硝酸的投料按照α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇投料比计算，硝酸与α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇的投料摩尔比为(0.7～10):1，优选0.8:1。

本发明所述的制备方法，还包括对硝酸硫康唑的精制步骤(4)。

向硝酸硫康唑中加入精制溶剂，升温至回流，搅拌溶解，热滤，用预热的精制溶剂洗涤，滤液降温搅拌析晶4h，过滤，烘干得硝酸硫康唑成品。

步骤(4)中精制溶剂为无水乙醇、水和丙酮中的一种或几种，优选80％的乙醇水溶液。

步骤(4)中精制溶剂重量为硝酸硫康唑重量的3～20倍，优选为硝酸硫康唑重量的4倍。

步骤(4)中析晶温度为-20℃～30℃，优选-10℃～0℃。

本发明优点：

本发明采用“一锅法”制备硝酸硫康唑，以α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇为原料与磺酰氯或磺酸酐反应制得咪唑乙醇磺酸酯；咪唑乙醇磺酸酯无需纯化，在碱性条件下直接与对氯苄基硫醇及衍生物反应制得硫康唑；硫康唑与硝酸直接成盐制得硝酸硫康唑。通过进一步精制可制得满足USP标准的高收率、高纯度硝酸硫康唑成品。本发明所述方法具有原料简单易得，工艺反应条件温和，无需分离中间体，产品收率高、纯度高，适合工业化生产的特点。

附图说明

图1为本发明中硝酸硫康唑成品的核磁共振氢谱(¹H NMR)。

图2为本发明中硝酸硫康唑成品的核磁共振碳谱(¹³C NMR)。

图3为本发明中硝酸硫康唑成品的高分辨质谱(HRMS)。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围，除特殊说明外，下述实施例中均采用常规现有技术完成。

实施例1以甲苯做溶剂，考察不同酰氯或酸酐对酯化反应的影响

向1L三口瓶中加入甲苯257g，加入α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇51.4g，加入三乙胺30.4g，控温0℃～10℃滴加酰氯或酸酐的甲苯溶液，滴毕0℃～10℃反应至反应完成。加入甲醇25.7g，加入对氯苄基硫醇28.6g，加入水25.7g，加入氢氧化钠12.0g，控温70℃～80℃反应4小时。分液，有机层加饱和氯化钠溶液洗涤，分液，控温-10℃～0℃向有机层中滴加硝酸15.5g，滴毕-10℃～0℃搅拌析晶4h，过滤，烘干得硝酸硫康唑。

酯化反应使用不同酰氯或酸酐制得的硝酸硫康唑的结果如表1所示。

表1

实验结果表明，对硝基苯磺酰氯、磺酰氯和三氟甲磺酸酐均无法制得产物，其他7种酰氯或酸酐均具有一定的酯化反应能力，其中甲磺酰氯的效果最好，硝酸硫康唑收率可达75.20％，纯度为99.91％。

硝酸硫康唑纯度检测方法来源于USP标准中收载的有关物质方法，具体检测方法如下：

色谱条件

流动相A：甲醇-水-醋酸铵缓冲液(取7.7g醋酸铵，加入992ml水，再加3.3ml冰醋酸，混匀。)(200∶640∶160)；

流动相B：甲醇-乙腈(40∶60)

色谱柱：ACQUITY BEH C18(2.1mm×10cm，1.7μm)

波长：230nm

流速：0.5mL/min

进样量：5μL

梯度程序

时间(min)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0.0	60	40
8.0	10	90
			8.1	60	40
10.0	60	40

样品配制

稀释剂：甲醇-水(60:40)。

供试品溶液：取硝酸硫康唑适量，置于合适量瓶中，加80％稀释剂超声使溶解并稀释制成每1ml含硝酸硫康唑1.5mg的溶液(1.5mg/ml)。

对照品溶液：取USP硝酸硫康唑对照品和硫康唑杂质A对照品适量，置于合适量瓶中，加80％稀释剂超声使溶解并稀释制成每1ml含硝酸硫康唑、硫康唑杂质A各1.5μg的溶液(1.5μg/ml)。

系统适用性溶液：同对照品溶液。

系统适用性要求：对照品溶液：硝酸硫康唑峰面积和硫康唑杂质A峰面积的相对标准偏差均不得过2.0％。

精制步骤：

向1L三口瓶中加入硝酸硫康唑69.0g，加入80％乙醇276g，升温至回流，控温70℃～80℃搅拌溶解，热滤，用预热的80％乙醇34.6g洗涤，滤液降温至-10℃～0℃搅拌析晶4h，过滤，烘干得硝酸硫康唑成品64.1g，精制收率92.90％，纯度100.00％。

实施例2以甲苯做溶剂，考察不同碱对酯化反应的影响

向1L三口瓶中加入甲苯257g，加入α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇51.4g，加入不同的碱，控温0℃～10℃滴加甲磺酰氯的甲苯溶液(甲磺酰氯27.5g溶于甲苯27.5g中)，滴毕0℃～10℃反应4小时。加入甲醇25.7g，加入对氯苄基硫醇28.6g，加入水25.7g，加入氢氧化钠12.0g，控温70℃～80℃反应4小时。分液，有机层加饱和氯化钠溶液洗涤，分液，控温-10℃～0℃向有机层中滴加硝酸15.5g，滴毕-10℃～0℃搅拌析晶4h，过滤，烘干得硝酸硫康唑。

酯化反应使用不同碱制得的硝酸硫康唑的结果如表2所示。

表2

实验结果表明，除碳酸氢钠之外，以上其他6种碱均具有一定的缚酸能力，可以满足酯化反应需要，其中三乙胺的效果最好。

实施例3以甲磺酰氯为酯化试剂，三乙胺为碱，考察不同反应溶剂对酯化反应的影响

向1L三口瓶中加入不同的反应溶剂，加入α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇51.4g，加入三乙胺30.4g，控温0℃～10℃滴加甲磺酰氯溶液(甲磺酰氯27.5g溶于不同的反应溶剂中)，滴毕0℃～10℃反应4小时。加入甲醇25.7g，加入对氯苄基硫醇28.6g，加入水25.7g，加入氢氧化钠12.0g，控温60℃～80℃至反应完成。分液，有机层加饱和氯化钠溶液洗涤，分液，控温-10℃～0℃向有机层中滴加硝酸15.5g，滴毕-10℃～0℃搅拌析晶4h，过滤，烘干得硝酸硫康唑。

酯化反应使用不同反应溶剂制得的硝酸硫康唑的结果如表3所示。

表3

实验结果表明，除正丁醇和乙酸异丙酯之外，以上其他4种反应溶剂均可满足酯化反应需要，其中甲苯作溶剂效果最好。

实施例4以甲磺酰氯为酯化试剂，三乙胺为碱，甲苯作反应溶剂，考察不同反应温度对酯化反应的影响

向1L三口瓶中加入甲苯257g，加入α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇51.4g，加入三乙胺30.4g，控制不同的温度滴加甲磺酰氯的甲苯溶液(甲磺酰氯27.5g溶于甲苯27.5g中)，滴毕控制不同的温度至反应完成。加入甲醇25.7g，加入对氯苄基硫醇28.6g，加入水25.7g，加入氢氧化钠12.0g，控温70℃～80℃反应4小时。分液，有机层加饱和氯化钠溶液洗涤，分液，控温-10℃～0℃向有机层中滴加硝酸15.5g，滴毕-10℃～0℃搅拌析晶4h，过滤，烘干得硝酸硫康唑。

在4个不同的温度区间进行酯化反应，制得的硝酸硫康唑的结果如表4所示。

表4

实验结果表明，以上4个不同的温度区间酯化反应均可反应完成，其中0℃～10℃反应效果最好。

实施例5以甲磺酰氯为酯化试剂，三乙胺为碱，甲苯作反应溶剂，考察不同甲磺酰氯用量对酯化反应的影响

向1L三口瓶中加入甲苯257g，加入α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇51.4g，加入三乙胺30.4g，控温0℃～10℃滴加不同用量的甲磺酰氯甲苯溶液，滴毕0℃～10℃反应至反应完成。加入甲醇25.7g，加入对氯苄基硫醇28.6g，加入水25.7g，加入氢氧化钠12.0g，控温70℃～80℃反应4小时。分液，有机层加饱和氯化钠溶液洗涤，分液，控温-10℃～0℃向有机层中滴加硝酸15.5g，滴毕-10℃～0℃搅拌析晶4h，过滤，烘干得硝酸硫康唑。

使用不同用量的甲磺酰氯进行酯化反应，制得的硝酸硫康唑的结果如表5所示。

表5

实验结果表明，使用以上不同用量的甲磺酰氯酯化反应均可以反应完成，其中甲磺酰氯与α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇的投料摩尔比为1.2时效果最好。

实施例6考察不同种类的对氯苄基硫醇或其衍生物对缩合反应的影响

向1L三口瓶中加入甲苯257g，加入α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇51.4g，加入三乙胺30.4g，控温0℃～10℃滴加甲磺酰氯的甲苯溶液(甲磺酰氯27.5g溶于甲苯27.5g中)，滴毕0℃～10℃反应4小时。加入甲醇25.7g，加入不同种类的对氯苄基硫醇或其衍生物，加入水25.7g，加入氢氧化钠12.0g，控温70℃～80℃反应4小时。分液，有机层加饱和氯化钠溶液洗涤，分液，控温-10℃～0℃向有机层中滴加硝酸15.5g，滴毕-10℃～0℃搅拌析晶4h，过滤，烘干得硝酸硫康唑。

使用不同种类的对氯苄基硫醇或其衍生物进行缩合反应，制得的硝酸硫康唑的结果如表6所示。

表6

实验结果表明，使用以上3种不同种类的对氯苄基硫醇或其衍生物

进行缩合，均可高收率的制得硝酸硫康唑，其中使用对氯苄基硫醇的效果最好。

实施例7考察不同种类的强碱对缩合反应的影响

向1L三口瓶中加入甲苯257g，加入α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇51.4g，加入三乙胺30.4g，控温0℃～10℃滴加甲磺酰氯的甲苯溶液(甲磺酰氯27.5g溶于甲苯27.5g中)，滴毕0℃～10℃反应4小时。加入甲醇25.7g，加入对氯苄基硫醇28.6g，加入水25.7g，加入不同种类的强碱，控温70℃～80℃至反应完成。分液，有机层加饱和氯化钠溶液洗涤，分液，控温-10℃～0℃向有机层中滴加硝酸15.5g，滴毕-10℃～0℃搅拌析晶4h，过滤，烘干得硝酸硫康唑。

使用不同种类的强碱进行缩合反应，制得的硝酸硫康唑的结果如表7所示。

表7

实验结果表明，除了碳酸氢钠和碳酸钠之外，使用以上其他4种不同种类的强碱进行缩合反应，均可反应完成制得硝酸硫康唑，其中使用氢氧化钠的效果最好。

实施例8考察不同种类的反应溶剂对缩合反应的影响

向1L三口瓶中加入甲苯257g，加入α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇51.4g，加入三乙胺30.4g，控温0℃～10℃滴加甲磺酰氯的甲苯溶液(甲磺酰氯27.5g溶于甲苯27.5g中)，滴毕0℃～10℃反应4小时。加入不同种类的反应溶剂，加入对氯苄基硫醇28.6g，加入氢氧化钠12.0g，控温70℃～80℃反应至反应完成。分液，有机层加饱和氯化钠溶液洗涤，分液，控温-10℃～0℃向有机层中滴加硝酸15.5g，滴毕-10℃～0℃搅拌析晶4h，过滤，烘干得硝酸硫康唑。

使用不同种类的反应溶剂进行缩合反应，制得的硝酸硫康唑的结果如表8所示。

表8

实验结果表明，使用以上7种不同种类和比例的反应溶剂进行缩合反应，均可反应完成制得硝酸硫康唑，其中使用1:1的甲醇水溶液为反应溶剂的效果最好。

实施例9考察不同反应温度对缩合反应的影响

向1L三口瓶中加入甲苯257g，加入α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇51.4g，加入三乙胺30.4g，控温0℃～10℃滴加甲磺酰氯的甲苯溶液(甲磺酰氯27.5g溶于甲苯27.5g中)，滴毕0℃～10℃反应4小时。加入甲醇25.7g，加入对氯苄基硫醇28.6g，加入水25.7g，加入氢氧化钠12.0g，控制不同的反应温度至反应完成。分液，有机层加饱和氯化钠溶液洗涤，分液，控温-10℃～0℃向有机层中滴加硝酸15.5g，滴毕-10℃～0℃搅拌析晶4h，过滤，烘干得硝酸硫康唑。

控制不同反应温度进行缩合反应，制得的硝酸硫康唑的结果如表9所示。

表9

实验结果表明，在以上5个不同的温度区间缩合反应均可反应完成，其中70℃～80℃反应效果最好。

实施例10考察不同用量的对氯苄基硫醇对缩合反应的影响

向1L三口瓶中加入甲苯257g，加入α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇51.4g，加入三乙胺30.4g，控温0℃～10℃滴加甲磺酰氯的甲苯溶液(甲磺酰氯27.5g溶于甲苯27.5g中)，滴毕0℃～10℃反应4小时。加入甲醇25.7g，加入不同用量的对氯苄基硫醇，加入水25.7g，加入氢氧化钠12.0g，控温70℃～80℃反应至反应完成。分液，有机层加饱和氯化钠溶液洗涤，分液，控温-10℃～0℃向有机层中滴加硝酸15.5g，滴毕-10℃～0℃搅拌析晶4h，过滤，烘干得硝酸硫康唑。

使用不同用量的对氯苄基硫醇进行缩合反应，制得的硝酸硫康唑的结果如表10所示。

表10

实验结果表明，使用以上不同用量的对氯苄基硫醇进行缩合反应均可反应完成，其中对氯苄基硫醇与α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇的投料摩尔比为0.9时效果最好。

实施例11考察不同温度区间对酸化成盐和搅拌析晶的影响

向1L三口瓶中加入甲苯257g，加入α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇51.4g，加入三乙胺30.4g，控温0℃～10℃滴加甲磺酰氯的甲苯溶液(甲磺酰氯27.5g溶于甲苯27.5g中)，滴毕0℃～10℃反应4小时。加入甲醇25.7g，加入对氯苄基硫醇28.6g，加入水25.7g，加入氢氧化钠12.0g，控温70℃～80℃反应4小时。分液，有机层加饱和氯化钠溶液洗涤，分液，控制不同的温度向有机层中滴加硝酸15.5g，滴毕保温搅拌析晶，过滤，烘干得硝酸硫康唑。

在4个不同的温度区间进行酸化成盐和搅拌析晶，制得的硝酸硫康唑的结果如表11所示。

表11

实验结果表明，在以上4个不同的温度区间进行酸化成盐和搅拌析晶均可以反应完成，其中-10℃～0℃效果最好。

实施例12考察不同用量的硝酸对酸化成盐的影响

向1L三口瓶中加入甲苯257g，加入α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇51.4g，加入三乙胺30.4g，控温0℃～10℃滴加甲磺酰氯的甲苯溶液(甲磺酰氯27.5g溶于甲苯27.5g中)，滴毕0℃～10℃反应4小时。加入甲醇25.7g，加入对氯苄基硫醇28.6g，加入水25.7g，加入氢氧化钠12.0g，控温70℃～80℃反应4小时。分液，有机层加饱和氯化钠溶液洗涤，分液，控温-10℃～0℃向有机层中滴加不同用量的硝酸，滴毕-10℃～0℃搅拌析晶4h，过滤，烘干得硝酸硫康唑。

使用不同用量的硝酸进行酸化成盐，制得的硝酸硫康唑的结果如表12所示。

表12

实验结果表明，使用以上不同用量的硝酸酸化成盐均可制得硝酸硫康唑，其中硝酸与α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇的投料摩尔比为0.8时效果最好。

实施例13考察不同精制溶剂对硝酸硫康唑进行重结晶的影响

向1L三口瓶中加入硝酸硫康唑60.0g，加入不同种类的精制溶剂，升温至回流，搅拌溶解，热滤，用预热的精制溶剂洗涤，滤液降温至-10℃～0℃搅拌析晶4h，过滤，烘干得硝酸硫康唑成品。

使用不同种类的精制溶剂进行重结晶，制得的硝酸硫康唑的结果如表13所示。

表13

实验结果表明，使用以上4种精制溶剂均可对硝酸硫康唑进行重结晶，其中使用95％乙醇和80％乙醇收率最高，纯度均可达到100.00％，优选80％乙醇。

实施例14考察不同用量的80％乙醇进行重结晶对收率和产品质量的影响

向1L三口瓶中加入硝酸硫康唑60.0g，加入不同用量的80％乙醇，升温至回流，搅拌溶解，热滤，用预热的80％乙醇30.0g洗涤，滤液降温至-10℃～0℃搅拌析晶4h，过滤，烘干得硝酸硫康唑成品。

使用不同用量的80％乙醇进行重结晶，制得的硝酸硫康唑的结果如表14所示。

表14

实验结果表明，使用以上不同用量的80％乙醇均可进行重结晶，综合收率和纯度数据，优选使用硝酸硫康唑4倍重量的80％乙醇重结晶。

实施例15考察不同析晶温度对收率和产品质量的影响

向1L三口瓶中加入硝酸硫康唑60.0g，加入80％乙醇240g，升温至回流，搅拌溶解，热滤，用预热的80％乙醇30.0g洗涤，滤液降温至不同的温度搅拌析晶，过滤，烘干得硝酸硫康唑成品。

在不同的析晶温度下进行析晶，制得的硝酸硫康唑的结果如表15所示。

表15

实验结果表明，在以上不同温度下析晶，所得产品收率和纯度有较大差别，优选析晶温度为-10℃～0℃。

Claims

1.一种硝酸硫康唑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤(1)将α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇、碱与磺酰氯R₁SO₂Cl或磺酸酐R₁O₂SOSO₂R₁反应制得咪唑乙醇磺酸酯，其中R₁代表C1-C6的烷基，C1-C6的卤代烷基或被C1-C6的烷基、C1-C6的卤代烷基中的一种或几种取代的苯基。

极性溶剂和强碱，反应制得硫康唑，

其中，R₂选自H、

步骤(3)硫康唑与硝酸直接成盐制得硝酸硫康唑。

2.根据权利要求1所述的硝酸硫康唑的制备方法，其特征在于，步骤(1)中R₁为甲基、三氟甲基、对甲苯基和对三氟甲基苯基。

3.根据权利要求1所述的硝酸硫康唑的制备方法，其特征在于，步骤(1)中碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、乙二胺、二乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、氢氧化钠和碳酸钠中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的硝酸硫康唑的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应溶剂为甲苯、氯仿、甲基四氢呋喃和二甲苯中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的硝酸硫康唑的制备方法，其特征在于，步骤(1)中磺酰氯或磺酸酐与α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇的投料摩尔比为1～2:1。

6.根据权利要求1所述的硝酸硫康唑的制备方法，其特征在于，步骤(2)中强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二乙胺、三乙胺和吡啶中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的硝酸硫康唑的制备方法，其特征在于，步骤(2)中反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和水中的一种或几种。

8.根据权利要求7所述的硝酸硫康唑的制备方法，其特征在于，步骤(2)中反应溶剂为甲醇和水的混合溶液。

9.根据权利要求1所述的硝酸硫康唑的制备方法，其特征在于，步骤(2)中对氯苄基硫醇或其衍生物的投料按照α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇投料比计算，对氯苄基硫醇或其衍生物与α-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇的投料摩尔比为(0.7～1.5)：1。

10.根据权利要求1所述的硝酸硫康唑的制备方法，其特征在于，步骤(3)后还包括对硝酸硫康唑的精制步骤，精制溶剂为无水乙醇、水和丙酮中的一种或几种，精制溶剂重量为硝酸硫康唑重量的3～20倍。