ES2681799T3

ES2681799T3 - Derivados de purina 2,6-sustituidos y su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos

Info

Publication number: ES2681799T3
Application number: ES14806447.0T
Authority: ES
Inventors: Douglas Carl BEHENNA; Hengmiao Cheng; Sujin Cho-Schultz; Theodore Otto JOHNSON JR.; John Charles Kath; Asako Nagata; Sajiv Krishnan Nair; Simon Paul Planken
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2013-11-21
Filing date: 2014-11-10
Publication date: 2018-09-17
Anticipated expiration: 2034-11-10
Also published as: SI3071570T1; DOP2016000115A; KR101919672B1; MD20160053A2; NI201600072A; MA39043B1; DK3071570T3; EP3071570B1; CY1120478T1; UY35845A; AU2014351433A1; UA115388C2; CA2931034A1; TN2016000188A1; RS57537B1; TW201524979A; AR098492A1; CR20160236A; US9290496B2; HRP20181036T1

Abstract

Un compuesto de fórmula (la): **(Ver fórmula)** en la que R1 es alquilo C1-6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-5 C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, o heteroarilo de 4-6 miembros, en la que el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, y alcoxi C1-C3, además en la que el cicloalquilo C3-C6, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y el heteroarilo de 4-6 miembros están, cada uno de ellos, independiente y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, hidroxi, y alcoxi C1-C3; el anillo A es arilo C6-C10 o heteroarilo de 5-12 miembros; cada uno de R2 y R5 independientemente está ausente o es, hidrógeno, halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, -N(R10)(R11), cicloalquilo C3-C5, o heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en la que el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, y -N(R12)(R13); R3 está ausente o es, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en la que el alquilo C1-C6 y el alcoxi C1-C6 están, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R14, y además en la que el cicloalquilo C3-C7 y el heterocicloalquilo de 3-7 miembros están, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R15; R4 está ausente o es, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, o cicloalquilo C3-C6, en la que R2 y R3 o R3 y R4 se pueden combinar para formar un anillo de cicloalquilo C5-C7 o un anillo de heterocicloalquilo de 5-7 miembros, además, en la que el anillo de cicloalquilo C5-C7 y el anillo de heterocicloalquilo de 5-7 miembros están, cada uno de ellos, independiente y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R14; cada uno de R6 y R8 independientemente es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, o cicloalquilo C3-C5, en la que el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C1-C3, o cicloalquilo C3-C5; R7 es **(Ver fórmula)** G es -NR18-; R12 y R13 son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C3; R10 y R11 son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C6; o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se pueden combinar para formar un anillo de heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cuando R10 y R11 son, cada uno de ellos, alquilo C1-C3, en la que el anillo de heterocicloalquilo de 4-7 miembros formado está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos R15; cada R14 es independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C6, -N(R19)(R20), - CON(R21)(R22), o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en la que el heterocicloalquilo de 3-7 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos R15; cada R15 es independientemente halógeno, alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C6, -NH2,-NHCH3, o -N(CH3)2; cada uno de R16 y R17 son, independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, en la que el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con -N(R23)(R24), con la condición de que R16 y R17 pueden formar un anillo de cicloalquilo C3-C5; R18 es hidrógeno o alquilo C1-C3; cada R19, R20, R21, R22, R23, y R24 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3; n es 0, 1 o 2; y p es 0, 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION

Derivados de purina 2,6-sustituidos y su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos

La presente invención se refiere a novedosos derivados de purina que son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anómalo, tal como el cáncer, en mamíferos. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y a los compuestos y las composiciones para su uso en el crecimiento celular anómalo en mamíferos.

El cáncer de pulmón es la causa principal de muerte por cáncer en todos el mundo, donde se estiman aproximadamente 1,2 millones de nuevos casos diagnosticados cada año. En el adenocarcinoma de pulmón, que es la forma más común del cáncer de pulmón, los pacientes que tienen mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) constituyen el 10-30% de la población global. Es en este segmento de pacientes donde los inhibidores de EGFR tales como erlotinib o gefitinib pueden ser más eficaces (Paez y col., Science 2004; Lynch y col., NEJM 2004; Pao y col., PNAS 2004). Las mutaciones más habituales asociadas con una buena respuesta a estos inhibidores son las deleciones dentro del exón 19 (por ejemplo, E740-A750) y las mutaciones puntuales en el bucle de activación (exón 21, en particular, L858R). Las mutaciones somáticas adicionales identificadas hasta la fecha, pero en menor medida, incluyen mutaciones puntuales: G719S, G719C, G719A, L861 y pequeñas inserciones en el Exon 20 (Shigematsu y col., JNCI 2005; Fukuoka y col., JCO 2003; Kris y col., JAMA 2003 y Shepherd y col., NEJM 2004).

Aunque estos agentes pueden ser tratamientos eficaces para la subpoblación con EGFR mutante, la mayoría de los pacientes que responden inicialmente desarrollan resistencia. El mecanismo primario de la resistencia, observado en aproximadamente un 50 % de los pacientes, se debe a una segunda mutación (T790M) que se produce en el resto treonina protector (Kosaka y col., CCR 2006; Balak y col., CCR 2006 y Engelman y col., Science 2007).

El documento WO2013/042006 desvela pirrolopirimidinas y purinas como inhibidores de T790M EGFR.

Por lo tanto, existe una necesidad de compuestos que inhiben T790M EGFR.

Donde se especifica, ciertas realizaciones descritas a continuación se refieren a compuestos de la presente invención.

Cada una de las realizaciones descritas a continuación se puede combinar con cualquier otra realización descrita en el presente documento que no sea incoherente con la realización con la que se combina. Además, cada una de las realizaciones descritas en el presente documento contempla dentro de su ámbito sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. Por consiguiente, la expresión "o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo" está implícita en la descripción de todos los compuestos descritos en el presente documento.

Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I):

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en la que

R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4-6

miembros, o heteroarilo de 4-6 miembros, en la que el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, y alcoxi C1-C3, además en la que el cicloalquilo C3-C6, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y el heteroarilo de 4-6 miembros están, cada uno

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de ellos, independientemente opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, hidroxi, y alcoxi C1-C3; el anillo A es arilo C6-C10 o heteroarilo de 5-12 miembros;

cada uno de R2 y R5 independientemente está ausente o es, hidrógeno, halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, -N(R10)(R11), cicloalquilo C3-C5, o

heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en la que el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, y -N(R12)(R13);

R3 está ausente o es, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, o

heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en la que el alquilo C1-C6 y el alcoxi C1-C6 están, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R14, y además en la que el cicloalquilo C3-C7 y el heterocicloalquilo de 3-7 miembros están, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R15;

R4 está ausente o es, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, o cicloalquilo C3-C6, en el que R2 y R3 o R3 y R4 se pueden combinar para formar un anillo de cicloalquilo C5-C7 o un anillo de heterocicloalquilo de 5-7 miembros, además, en la que el anillo de cicloalquilo C5-C7 y el anillo de heterocicloalquilo de 5-7 miembros están, cada uno de ellos, independientemente opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R14;

Q está ausente, o es O, S o NR9;

el anillo B está ausente o es, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, arilo C6-C10, o heteroarilo de 5-12 miembros; cada uno de R6 y R8 independientemente está ausente o es, hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, o cicloalquilo C3-C5, en la que el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C1-C3, o cicloalquilo C3-C5;

R7 es

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G está ausente cuando el punto de unión de R7 en el anillo B es un átomo de nitrógeno, y G es -NR18- cuando el anillo B está ausente o cuando el punto de unión de R7 en el anillo B es un átomo de carbono;

R9, R12 y R13 son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C3;

R y R son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C6; o R y R junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se pueden combinar para formar un anillo de heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cuando R10 y R11 son, cada uno de ellos, alquilo C1-C3, en la que el anillo de heterocicloalquilo de 4-7 miembros formado está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos R15;

cada R14 es independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C6, -N(R19)(R20), - CON(R21)(R22), o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en la que el heterocicloalquilo de 3-7 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos R15;

cada R15 es independientemente halógeno, alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C6, -NH2, -NHCH3, o -N(CH3)2; cada uno de R16 y R17 son, independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, en la que el alquilo C1-C6 está

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opcionalmente sustituido con -N(R23)(R24),

con la condición de que R16 y R17 pueden formar un anillo de cicloalquilo C3-C5;

R18 es hidrógeno o alquilo C1-C3;

cada R19, R20, R21, R22, R23, y R24 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3; y m es 0, 1 o 2, con la condición de que cuando el anillo B está ausente, m es 2; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, en la que el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con hidroxi, además en la que el cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es metilo, etilo, isopropilo, o terc-butilo.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es ciclobutilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es hidrógeno, metilo, difluorometilo, o metoxi.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es hidrógeno o metilo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 es hidrógeno, alquilo C1-C6, o alcoxi C1-C6.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 es hidrógeno, metilo, o metoxi.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 y R5 son hidrógeno.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es alquilo C1-C6 o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en la que el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R14, además en la que el heterocicloalquilo de 3-7 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es azetidina, pirrolidina, o piperidina, en la que la azetidina, la pirrolidina, y la piperidina están cada una de ellas, opcionalmente sustituidas con alquilo C1-C3.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es metilo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en la que el heterocicloalquilo de 3-7 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R15

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es piperidina opcionalmente sustituida con alquilo C1-C3.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es piperazina opcionalmente sustituida con alquilo C1-C3.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es piperazina opcionalmente sustituida con metilo.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es 4-metilpiperazina.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo C1-C6, o alcoxi C1-C6.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es hidrógeno, flúor, trifluorometilo, metilo, o metoxi.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R4 es hidrógeno, halógeno, o alquilo C1-C3.

5 Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q está ausente.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es O.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en 10 la que Q es NR9.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que m es 0.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que m es 1.

15 Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el anillo B es un heterocicloalquilo de 3-10 miembros.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el anillo B es

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20 La invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, es decir

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Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 0.

25 Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 1.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que p es 1.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es hidrógeno, flúor, metilo, o metoxi.

5 Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es flúor.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R8 es hidrógeno, flúor, o metilo.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del 10 mismo, en la que R8 es metilo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R7 es

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Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las 15 realizaciones de los compuestos de fórmula (I), que tienen la fórmula (Ib):

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Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R6 y R8 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, o alcoxi C1-C3.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en 20 la que R6 es hidrógeno, flúor, metilo, o metoxi.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es flúor.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R8 es hidrógeno, flúor, o metilo.

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Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (I), que tienen la fórmula (Ic):

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en la que

J es C o N; q es 0, 1,2 o 3; y v es 0, 1, 2 o 3,

con la condición de que q y v no pueden ser ambos 0.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que J es C.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que J es N.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es 1.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es 2.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es 3.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que v es 1.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es 1 y v es 1.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es 2 y v es 1.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es 3 y v es 1.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es hidrógeno, halógeno, o alcoxi C1-C3.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es hidrógeno, flúor, o metoxi.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en

la que R8 es hidrógeno o alquilo C1-C3.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 5 en la que R7 es

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Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (I), en la que m es 0, que tiene la fórmula (Id):

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10 en la que

Q es O o NR9.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 está ausente.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en 15 la que R7 es

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Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R16, R17 y R18 son hidrógeno.

Algunas realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II):

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en la que

X es CH o N;

W es CR2 o N,

con la condición de que uno de X y W es N y X y W no pueden ser ambos N, además con la condición de que cuando W es CR2, al menos uno de R3 y R5 es hidrógeno;

miembros, o heteroarilo de 4-6 miembros, en la que el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, y alcoxi C1-C3, además en la que el cicloalquilo C3-C6, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y el heteroarilo de 4-6 miembros están, cada uno de ellos, independientemente opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, hidroxi, y alcoxi C1-C3;

cada uno de R2 y R5 independientemente es hidrógeno, halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1- C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, -N(R10)(R11), cicloalquilo C3-C5, o heterocicloalquilo de 4-6

miembros, en la que el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, y -N(R12)(R13);

R3 está ausente o es, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en la que el alquilo C1-C6 y el alcoxi C1-C6 están, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R14, y además en la que el cicloalquilo C3-C7 y el heterocicloalquilo de 3-7 miembros están, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R15;

Q está ausente, o es O, S o NR9;

R7 es

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G está ausente cuando el punto de unión de R7 en el anillo B es un átomo de nitrógeno, y G es -NR- cuando el anillo B está ausente o cuando el punto de unión de R7 en el anillo B es un átomo de carbono;

R10 y R11 son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C6; o R10

y R" son de nitrógeno al que miembros

están unidos, se pueden combinar para formar un anillo de

y R junto con el átomo heterocicloalquilo de 4-7

o -N(CH3)2; alquilo C1-C6 está

cuando R10 y R11 son, cada uno de ellos, alquilo C1-C3, en la que el anillo de heterocicloalquilo de 4-7 miembros formado está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos R15;

cada R14 es independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C6, -N(R19)(R20), - CON(R21)(R22), o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en la que el heterocicloalquilo de 3-7 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos R15

cada R15 es independientemente halógeno, alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C6, -NH2, -NHCH3, cada uno de R16 y R17 son, independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, en la que el opcionalmente sustituido con -N(R23)(R24), con la condición de que R16 y R17 pueden formar un anillo de cicloalquilo C3-C5;

R18 es hidrógeno o alquilo C1-C3;

cada R19, R, R21, R22, R23, y R24 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3; y m es 0, 1 o 2, con la condición de que cuando el anillo B está ausente, m es 2; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, en la que el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con hidroxi, además en la que el cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es metilo, etilo, isopropilo, o terc-butilo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es ciclobutilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es hidrógeno, metilo, difluorometilo, o metoxi.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es hidrógeno o metilo.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 es hidrógeno, alquilo C1-C6, o alcoxi C1-C6.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 es hidrógeno, metilo, o metoxi.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 y R5 son hidrógeno.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es alquilo C1-C6 o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en la que el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R14, además en la que el heterocicloalquilo de 3-7 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3.

5

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Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto mismo,

en la que R3 es azetidina, pirrolidina, o piperidina, en la de ellas, opcionalmente sustituidas con alquilo C1-C3.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto mismo, en la que R3 es metilo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en la que el heterocicloalquilo de 3-7 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R15.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es piperidina opcionalmente sustituida con alquilo C1-C3.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q está ausente.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es O.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es NR9.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que m es 0.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que m es 1.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el anillo B es un heterocicloalquilo de 3-10 miembros.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el anillo B es

de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del que la azetidina, la pirrolidina, y la piperidina están cada una de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del

imagen18

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (II), que tienen la fórmula (IIa):

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en la que

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n es 0, 1 o 2; y p es 0, 1 o 2.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 1.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que p es 1.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 1 y p es 1.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R6 y R8 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, o alcoxi C1-C3.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es hidrógeno, flúor, metilo, o metoxi.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es flúor.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R8 es hidrógeno, flúor, o metilo.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R8 es metilo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R7 es

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Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (II), que tienen la fórmula (IIb):

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Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es hidrógeno, flúor, metilo, o metoxi.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es flúor.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R8 es hidrógeno, flúor, o metilo.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R8 es metilo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (II), en la que m es 0, que tienen la fórmula (IIc):

imagen22

en la que

J es C o N; q es 0, 1,2 o 3; y v es 0, 1, 2 o 3,

con la condición de que q y v no pueden ser ambos 0.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que J es C.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que J es N.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es 1.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es 2.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es 3.

5

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Muchas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es 2 y v es 1.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es 3 y v es 1.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es hidrógeno, halógeno, o alcoxi C1-C3.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es hidrógeno, flúor, o metoxi.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R8 es hidrógeno o alquilo C1-C3.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R8 es hidrógeno o metilo.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R7 es

imagen23

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (II), en la que m es 0, que tienen la fórmula (Iid):

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en la que

Q es O o NR9.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (Iid), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 está ausente.

5

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Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lid), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R16, R17 y R18 son hidrógeno.

Algunas realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III):

imagen26

en la que

R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, o heteroarilo de 4-6 miembros, en la que el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, y alcoxi C1-C3, además en la que el cicloalquilo C3-C6, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y el heteroarilo de 4-6 miembros están, cada uno de ellos, independientemente opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, hidroxi, y alcoxi C1-C3;

cada uno de R2 y R5 independientemente es hidrógeno, halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1- C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, -N(R10)(R11), cicloalquilo C3-C5, o heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en la que el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, y -N(R12)(R13), condición de que al menos uno de R2 o R5 es hidrógeno;

R3 está ausente o es, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en la que el alquilo C1-C6 y el alcoxi C1-C6 están, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R14, y además en la que el cicloalquilo C3-C7 y el heterocicloalquilo de 3-7 miembros están, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos

R15;

Q está ausente, o es O, S o NR9;

R7 es

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1011 1 ^ 1 1011

cada R15 es independientemente halógeno, alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C6, -NH2, -NHCH3, o -N(CH3)2; cada uno de R16 y R17 son, independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, en la que el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con -N(R23)(R24),

R18 es hidrógeno o alquilo C1-C3;

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, en la que el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con hidroxi, además en la que el cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es metilo, etilo, isopropilo, o terc-butilo.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es ciclobutilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es hidrógeno, metilo, difluorometilo, o metoxi.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es hidrógeno o metilo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 es hidrógeno, alquilo C1-C6, o alcoxi C1-C6.

5

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Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es alquilo C1-C6 o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en la que el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R14, además en la que el heterocicloalquilo de 3-7 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es azetidina, pirrolidina, o piperidina, en la que la azetidina, la pirrolidina, y la piperidina están cada una de ellas, opcionalmente sustituidas con alquilo C1-C3.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es metilo.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en la que el heterocicloalquilo de 3-7 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R15

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es piperidina opcionalmente sustituida con alquilo C1-C3.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q está ausente.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es O.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es NR9.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que m es 0.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que m es 1.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el anillo B es un heterocicloalquilo de 3-10 miembros.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el anillo B es

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La invención se refiere a un compuesto de fórmula (IIIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 9, es decir

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Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 1.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IIIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que p es 1.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IIIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 1 y p es 1.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R6 y R8 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, o alcoxi C1-C3.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es hidrógeno, flúor, metilo, o metoxi.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es flúor.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R8 es hidrógeno, flúor, o metilo.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R8 es metilo.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R7 es

O R16

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La invención se refiere a un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 18, es decir

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Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es flúor.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R8 es hidrógeno, flúor, o metilo.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R8 es metilo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (III), que tienen la fórmula (IIIc):

imagen34

en la que

J es C o N; q es 0, 1,2 o 3; y v es 0, 1, 2 o 3,

con la condición de que q y v no pueden ser ambos 0.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que J es C.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que J es N.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es 1.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IIIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es 2.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IIIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es 3.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que v es 1.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es 3 y v es 1.

5 Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es hidrógeno, halógeno, o alcoxi C1-C3.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es hidrógeno, flúor, o metoxi.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IIIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del 10 mismo, en la que R8 es hidrógeno o alquilo C1-C3.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IIIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R8 es hidrógeno o metilo.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IIIc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R7 es

15

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Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (III), en la que m es 0, que tienen la fórmula (IIId):

imagen36

en la que

20 Q es O o NR9.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IIId), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 está ausente.

5

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15

20

25

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imagen37

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IIId), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R16, R17 y R18 son hidrógeno.

Algunas realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV):

imagen38

en la que

Y es CR4 o N:

Z es CH o N,

con la condición de que Y, y Z, no pueden ser ambos N;

R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, -N(R10)(R”), cicloalquilo C3-C5, o heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en la que el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, y -N(R12)(R13);

R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en la que el alquilo C1-C6 y el alcoxi C1-C6 están, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R14, y además en la que el cicloalquilo C3-C7 y el heterocicloalquilo de 3-7 miembros están, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R15;

R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, o cicloalquilo C3-C6,

en la que R8 y R4 se pueden combinar para formar un anillo de cicloalquilo C5-C7 o un anillo de heterocicloalquilo de 5-7 miembros, además, en la que el anillo de cicloalquilo C5-C7 y el anillo de heterocicloalquilo de 5-7 miembros están, cada uno de ellos, independientemente opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos

R14;

Q está ausente, o es O, S o NR9;

el anillo B está ausente o es, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, arilo C6-C10, o heteroarilo de 5-12 miembros; cada uno de R6 y R8 independientemente está ausente o es, hidrógeno, halógeno, ciano,

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hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, o cicloalquilo C3-C5, en la que el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C1-C3, o cicloalquilo C3-C5;

R7 es

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imagen40

imagen41

R y R son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C6; o R y R junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se pueden combinar para formar un anillo de heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en la que el anillo de heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos R15;

R18 es hidrógeno o alquilo C1-C3;

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es CR4

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es CH.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es CR4 y Z es CH.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es CR4 y Z es N.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es N y Z es CH.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del

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Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es metilo, etilo, isopropilo, o terc-butilo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es ciclobutilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en la que el heterocicloalquilo de 3-7 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R15

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es piperidina opcionalmente sustituida con alquilo C1-C3.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es piperazina opcionalmente sustituida con alquilo C1-C3.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es piperazina opcionalmente sustituida con metilo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es 4-metilpiperazina.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo C1-C6, o alcoxi C1-C6.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es hidrógeno, flúor, trifluorometilo, metilo, o metoxi.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es hidrógeno.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R4 es hidrógeno.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R4 es hidrógeno, halógeno, o alquilo C1-C3.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q está ausente.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es O.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es NR9.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que m es 0.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que m es 1.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el anillo B es un heterocicloalquilo de 3-10 miembros.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el anillo B es

imagen42

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (IV), que tienen la fórmula (IVa):

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en la que

n es 0, 1 o 2; y p es 0, 1 o 2.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 0.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 1.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que p es 1.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 1 y p es 1.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R6 y R8 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, o alcoxi C1-C3.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es hidrógeno, flúor, metilo, o metoxi.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es flúor.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IVa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R8 es hidrógeno, flúor, o metilo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R8 es metilo.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IVa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R7 es

imagen44

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (IV), que tienen la fórmula (IVb):

imagen45

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R6 y R8 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, o alcoxi C1-C3.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVb), o una sal farmacéuticamente aceptable del 5 mismo, en la que R6 es hidrógeno, flúor, metilo, o metoxi.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es flúor.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R8 es hidrógeno, flúor, o metilo.

10 Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IVb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R8 es metilo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (IV), que tienen la fórmula (IVc):

imagen46

15 en la que

J es C o N;

5

10

15

20

25

30

q es 0, 1,2 o 3; y v es 0, 1, 2 o 3,

con la condición de que q y v no pueden ser ambos 0.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que J es C.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que J es N.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es 1.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es 2.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es 3.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que v es 1.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IVc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es 1 y v es 1.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IVc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es 2 y v es 1.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es 3 y v es 1.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es hidrógeno, halógeno, o alcoxi C1-C3.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es hidrógeno, flúor, o metoxi.

Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R8 es hidrógeno o alquilo C1-C3.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IVc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R8 es hidrógeno o metilo.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R7 es

imagen47

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (IV), en la que m es 0, que tienen la fórmula (IVd):

5

10

15

20

25

30

imagen48

en la que

Q es O o NR9.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IVd), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 está ausente.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVd), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R7 es

imagen49

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVd), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R16, R17 y R18 son hidrógeno.

En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona entre:

(S)-W-(1-(9-isopropil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)pirrolidin-3-il)acrilamida;

W-((3R,4R)-4-fluoro-1-(9-isopropil-6-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirrolidin-3-il)acrilamida;

Trifluoroacetato de W-(3-((9-isopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)oxi)fenil)acrilamida;

(S)-W-(1-(9-isopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirrolidin-3-il)acrilamida;

W-((3R,4R)-4-fluoro-1-(6-((3-metoxi-1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9-metil-9H-purin-2-il)pirrolidin-3-

il)acrilamida;

1-(3-(9-isopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;

W-((3R,4R)-4-fluoro-1-(6-((3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9-metil-9H-purin-2-il)pirrolidin-3-il)acrilamida;

W-(1-(9-(ferc-butil)-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)-3-metilazetidin-3-il)acrilamida;

(S)-W-(1-(9-(ferc-butil)-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)pirrolidin-3-il)acrilamida;

W-(1-(9-isopropil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)-3-metilpirrolidin-3-il)acrilamida;

(S)-W-(1-(9-isopropil-6-((3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirrolidin-3-il)acrilamida;

W-(1-(9-isopropil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)-3-metilazetidin-3-il)acrilamida;

N-(1-(9-isopropil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)-3-metilazetidin-3-il)acrilamida;

N-((frans)-3-((9-isopropil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)oxi)ciclobutil)acrilamida;

(S)-W-(1-(9-ciclobutil-6-((4-(4-(metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-9H-purin-2-il)pirrolidin-3-il)acrilamida;

1-((c/s)-5-(9-etil-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)prop-2-en-1-

ona;

1- ((c/s)-5-(6-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)-9-isopropil-9H-purin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)prop-

2- en-1-ona;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

1-((c/s)-5-(9-(ferc-but¡l)-6-((4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml)am¡no)-9H-punn-2-¡l)hexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-

il)prop-2-en-1-ona;

1-((frans)-3-fluoro-4-((9-¡soprop¡l-6-((4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml)am¡no)-9H-punn-2-¡l)ammo)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)prop-2-

en-1-ona;

1-((frans)-3-fluoro-4-((9-met¡l-6-((4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml)am¡no)-9H-punn-2-¡l)ammo)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-

1-ona;

1-((c/s)-5-(9-¡soprop¡l-6-((4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml)am¡no)-9H-punn-2-¡l)hexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-

il)prop-2-en-1-ona;

N-(3-((9-¡soprop¡l-6-((4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml)am¡no)-9H-punn-2-¡l)ox¡)feml)acrilam¡da;

N-(1-(9-¡soprop¡l-6-((4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml)am¡no)-9H-punn-2-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)acrilam¡da;

N-(1-(9-¡soprop¡l-6-((4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml)am¡no)-9H-punn-2-¡l)azet¡dm-3-¡l)-W-met¡lacrilam¡da;

1-((c/s)-5-(9-¡soprop¡l-6-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-9H-punn-2-¡l)hexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-¡l)prop-2-

en-1-ona;

(R)-1-(3-((9-¡soprop¡l-6-((4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml)am¡no)-9H-punn-2-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona;

(R) -1-(3-((9-¡soprop¡l-6-((4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml)am¡no)-9H-punn-2-¡l)ammo)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona; N-((frans)-3-((9-¡soprop¡l-6-((4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml)am¡no)-9H-punn-2-¡l)am¡no)ddobut¡l)-W-met¡l-acnlam¡da; N-((frans)-3-((9-¡soprop¡l-6-((4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml)am¡no)-9H-punn-2-¡l)ox¡)ddobut¡l)-A/-met¡lacrilam¡da; 1-((frans*)-3-fluoro-4-((9-¡soprop¡l-6-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-9H-purin-2-¡l)ammo)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1- ona;

N-(1-(9-¡soprop¡l-6-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-9H-purin-2-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)-W-met¡lacrilam¡da;

1-(3-((9-¡soprop¡l-6-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-9H-punn-2-¡l)am¡no)-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona;

1- ((c/s)-5-(9-met¡l-6-((4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml)am¡no)-9H-punn-2-¡l)hexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-¡l)prop-

2- en-1-ona;

1-((c/s)-5-(9-met¡l-6-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-9H-punn-2-¡l)hexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-¡l)prop-2-en-1-

ona;

(S) -A/-(1-(9-et¡l-6-((4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml)am¡no)-9H-punn-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)acnlam¡da; (S)-W-(1-(9-¡soprop¡l-6-((4-(4-¡soprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml)am¡no)-9H-punn-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)acnlam¡da; (S)-W-(l-(6-((1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-9-¡soprop¡l-9H-punn-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)acrilam¡da; (s)-W-(l-(9-met¡l-6-((4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)am¡no)-9H-pur¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)acr¡lam¡da; W-(1-(9-¡soprop¡l-6-((1-(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-9H-purin-2-¡l)-3-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)acrilam¡da; (S)-W-(1-(6-((4-(4-et¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml)am¡no)-9-¡soprop¡l-9H-punn-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)acrilam¡da; (S)-W-(l-(9-¡soprop¡l-6-((1-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-9H-punn-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)acrilam¡da; W-(1-(6-((1-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-9-¡soprop¡l-9H-purin-2-¡l)-3-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)acnlam¡da; (S)-W-(1-(6-((1-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-9-¡soprop¡l-9H-punn-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)acnlam¡da; W-(1-(9-¡soprop¡l-6-((1-(1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-9H-purin-2-¡l)-3-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)acrilam¡da; W-((3S)-1-(9-¡soprop¡l-6-((1-(1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-9H-punn-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)acrilam¡da; (S)-W-(1-(9-(2-h¡drox¡et¡l)-6-((4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml)am¡no)-9H-purin-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)acrilam¡da; W-((frans)-1-(9-¡soprop¡l-6-((4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml)am¡no)-9H-punn-2-¡l)-4-metox¡p¡rrol¡d¡n-3-¡l)acrilam¡da; W-((3S)-1-(9-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)-6-((4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml)am¡no)-9H-purin-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)acrilam¡da; W-((3R,4s)-1-(9-(terc-but¡l)-6-((1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)am¡no)-9H-punn-2-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-3-¡l)acrilam¡da; W-((c/s*)-1-(9-¡soprop¡l-6-((1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)am¡no)-9H-punn-2-¡l)-4-metox¡p¡rrol¡d¡n-3-¡l)acrilam¡da; W-((3S,4R)-1-(9-¡soprop¡l-6-((1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)am¡no)-9H-punn-2-¡l)-4-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)acrilam¡da; W-((3R,4R)-1-(9-(ferc-but¡l)-6-((4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml)am¡no)-9H-purin-2-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-3-¡l)acnlam¡da; W-((3R,4R)-4-fluoro-1-(9-¡soprop¡l-6-((3-metox¡-1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)am¡no)-9H-punn-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3- ¡l)acr¡lam¡da;

W-((3R,4R)-1-(9-(ferc-but¡l)-6-((3-metox¡-1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)am¡no)-9H-punn-2-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-3-

¡l)acr¡lam¡da;

W-((3R,4R)-4-fluoro-1-(9-¡soprop¡l-6-((3-met¡M-(1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-9H-purin-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-

3- ¡l)acr¡lam¡da;

W-(1-(9-et¡l-6-((1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)am¡no)-9H-punn-2-¡l)-3-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)acrilam¡da;

(R)-1-(3-((9-¡soprop¡l-6-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-9H-purin-2-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona;

1-((frans)-3-fluoro-4-((9-¡soprop¡l-6-((l-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-9H-purin-2-¡l)ammo)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-

ona;

(R) -1-(3-((9-¡soprop¡l-6-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-9H-purin-2-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona;

(S) -W-(1-(6-((1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)am¡no)-9-(1-met¡lddoprop¡l)-9H-purin-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)acrilam¡da; N-((3R,4R)-1-(6-((1,3-d¡met¡MH-p¡razol-4-¡l)am¡no)-9-¡soprop¡l-9H-punn-2-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-3-¡l)acrilam¡da; N-((3R,4R)-1-(9-¡soprop¡l-6-((4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml)am¡no)-9H-purin-2-¡l)-4-metox¡p¡rrol¡d¡n-3-¡l)acrilam¡da; N-((3R,4R)-1-(9-¡soprop¡l-6-((l-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-9H-punn-2-¡l)-4-metox¡p¡rrol¡d¡n-3-¡l)acrilam¡da; 1-((c/s)-5-(9-¡soprop¡l-6-((4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml)ammo)-9H-punn-2-¡l)-3a-metox¡hexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol- 2(1 H)-¡l)prop-2-en-1 -ona;

N-((3R,4R)-4-fluoro-1-(9-¡soprop¡l-6-((3-met¡M-(1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-9H-purin-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-

3-¡l)acr¡lam¡da;

1-((3R,4R)-3-(((9-¡soprop¡l-6-((1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)am¡no)-9H-punn-2-¡l)ox¡)met¡l)-4-metox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)prop-2-

en-1-ona;

N-((3S,4S)-1-(6-((1-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)-9-¡soprop¡l-9H-purin-2-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-3-

¡l)acr¡lam¡da;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

N-((3R,4R)-1-(9-(ferc-butil)-6-((1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)-4-fluoropirrolidin-3-

il)acrilamida;

N-((S)-1-(9-isopropil-6-((1-((S)-1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirrolidin-3-il)acrilamida;

N-((3R,4R)-1-(9-(ferc-butil)-6-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)-4-fluoropirrolidin3-

il)acrilamida;

N-((3R,4R)-4-fluoro-1-(9-isopropil-6-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirrolidin-3-

il)acrilamida;

N-((3R,4R)-4-fluoro-1-(9-isopropil-6-((3-metoxM-((R)-1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-

il)pirrolidin-3-il)acrilamida;

1-(c/s-3a-fluoro-5-(9-isopropil-6-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1H)-

il)prop-2-en-1-ona;

(R)-A/-(4,4-difluoro-1-(9-isopropil-6-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirrolidin-3-il)acrilamida;

N-((3R,4R)-1-(9-etil-6-((3-metoxM-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)-4-fluoropirrolidin-3-

il)acrilamida;

N-((3R,4R)-1-(6-((1,3-dimetiMH-pirazol-4-il)amino)-9-etil-9H-purin-2-il)-4-fluoropirrolidin-3-il)acrilamida;

N-((3R,4R)-1-(9-etil-6-((3-metoxM-metiMH-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)-4-fluoropirrolidin-3-il)acrilamida;

N-((3R,4R)-1-(6-((3-etiM-metiMH-pirazol-4-il)amino)-9-isopropil-9H-purin-2-il)-4-fluoropirrolidin-3-il)acrilamida;

N-((3R,4R)-4-fluoro-1-(6-((3-metoxM-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9-metil-9H-purin-2-il)pirrolidin-3-

il)acrilamida;

N-((3R,4R)-1-(9-etil-6-((3-metiM-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)-4-fluoropirrolidin-3-

il)acrilamida;

N-((3R,4R)-4-fluoro-1-(9-metil-6-((3-metiM-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirrolidin-3-

il)acrilamida;

N-((3R,4R)-1-(6-((1,3-dimetiMH-pirazol-4-il)amino)-9-metil-9H-purin-2-il)-4-fluoropirrolidin-3-il)acrilamida;

N-((3R,4R)-4-fluoro-1-(6-((1-(2-hidroxipropil)-3-metoxMH-pirazol-4-il)amino)-9-metil-9H-purin-2-il)pirrolidin-3-

il)acrilamida;

N-((3R,4R)-4-fluoro-1-(6-((1-(2-hidroxipropil)-3-metoxMH-pirazol-4-il)amino)-9-isopropil-9H-purin-2-il)pirrolidin-3-

il)acrilamida;

N-((3R,4R)-4-fluoro-1-(9-isopropil-6-((5-metiM-((R)-1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-

il)pirrolidin-3-il)acrilamida;

N-((3R,4R)-1-(9-etil-6-((1-(2-hidroxipropil)-3-metoxMH-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)-4-fluoropirrolidin-3-

il)acrilamida;

N-((3R,4R)-4-fluoro-1-(9-isopropil-6-((3-metoxM-((S)-1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-

il)pirrolidin-3-il)acrilamida;

N-((3R,4R)-1-(6-((1-etil-3-metoxMH-pirazol-4-il)amino)-9-metil-9H-purin-2-il)-4-fluoropirrolidin-3-il)acrilamida; N-((3R,4R)-1-(6-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-9-isopropil-9H-purin-2-il)-4-fluoropirrolidin-3- il)acrilamida; y

N-((3R,4R)-1-(6-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-2-metoxifenil)amino)-9-isopropil-9H-purin-2-il)-4- fluoropirrolidin-3-il)acrilamida, o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En determinadas realizaciones, el compuesto se selecciona entre:

N-((3R,4R)-4-fluoro-1-(6-((3-metoxM-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-9-metil-9H-purin-2-il)pirrolidin-3-

il)acrilamida;

N-((3R,4R)-4-fluoro-1-(6-((3-metoxM-metiMH-pirazol-4-il)amino)-9-metil-9H-purin-2-il)pirrolidin-3-il)acrilamida;

N-((3R,4R)-4-fluoro-1-(9-isopropil-6-((3-metoxM-metiMH-pirazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirrolidin-3-

il)acrilamida;

il)pirrolidin-3-il)acrilamida;

N-((3R,4R)-1-(6-((1-etil-3-metoxMH-pirazol-4-il)amino)-9-metil-9H-purin-2-il)-4-fluoropirrolidin-3-il)acrilamida; N-((3R,4R)-1-(6-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-9-isopropil-9H-purin-2-il)-4-fluoropirrolidin3- il)acrilamida; y

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (Ia), fórmula (III) o fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

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La presente invención se refiere a una combinación de un compuesto de fórmula (la), fórmula (Illa) o fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un agente antitumoral, para el tratamiento del cáncer.

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ia), fórmula (IIIa) o fórmula (IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero.

Realizaciones adicionales se refieren al caso en el que el crecimiento celular anómalo es cáncer.

Otras realizaciones se refieren al caso en el que el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de células basales, cáncer por meduloblastoma, cáncer de hígado, rabdomiosarcoma, cáncer de pulmón, cáncer óseo, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñón o el uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central, linfoma primario del sistema nervioso central, tumores del eje espinal, glioma del pedúnculo cerebral y adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores.

Otras realizaciones }se refieren al caso en el que el cáncer de pulmón es un cáncer de pulmón no microcítico. Descripción detallada de la invención

En el presente documento se pueden usar las siguientes abreviaturas: ac. (acuoso); Boc (terc-butoxicarbonilo); Boc2O (dicarbonato de di-terc-butilo); ca. (aproximadamente); CBZ-CI (carbobenciloxicloruro); DAST (trifluoruro de (dietilamino)azufre); DBAD (azodicarboxilato de dibencilo); DCM (diclorometano); DEA (dietilamina); DIEA (diisopropiletilamina); DIPEA (W,A/-diisopropiletilamina); DMAP (4-dimetilaminopiridina); DMF (dimetilformamida); DMSO (dimetilsulfóxido); dppf (1,1'-bis(difenilfosfanil)ferroceno); EDC (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida); ee (exceso enantiomérico); eq (equivalente); Et (etilo); EtOH (etanol); EtOAc (acetato de etilo); FBS (suero de feto bovino); HOAc (ácido acético); HOBt (hidroxibenzotriazol); HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento); h (hora u horas); iPrOH (alcohol isopropílico); iPrOAc (acetato de isopropilo); LAH (hidruro de litio y aluminio); CLEM (cromatografía líquida-espectrometría de masas); LRMS (espectrometría de masas de baja resolución); mCPBA (ácido metacloroperoxibenzoico); Me (metilo); MeOH (metanol); min (minuto o minutos); MTBe (metil terc-butil éter); N (normal); N/A (no disponible); nBuLi (n-butillitio); nBuOH (alcohol n-butílico); N/D (no determinado); NMM (N- metilmorfolina); RMN (resonancia magnética nuclear); Pd/C (paladio sobre carbono); Ph (fenilo); RPMI (Roswell Park Memorial Institute); ta (temperatura ambiente); sat. (saturado); SFC (cromatografía de fluidos supercríticos); TEA (trietilamina); terc-PentOH (terc-alcohol pentílico); TFA (trifluoroacetato); THF (tetrahidrofurano); TLC (cromatografía de capa fina); TsOH (ácido tosílico)); y UPLC (cromatografía líquida de resolución ultra-alta).

El término "halógeno", como se usa en el presente documento, se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo o a flúor, cloro, bromo, o yodo. Además, el término "halógeno" se refiere a F, Cl, Br, o I. Los términos flúor, fluoro- y F, por ejemplo, se consideran como equivalentes en el presente documento.

El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado que contiene, en determinadas realizaciones, de uno a seis, o de uno a tres átomos de carbono, que tienen restos lineales o ramificados. El término "alquilo C1-C6 " se refiere a un radical alquilo que contiene de uno a seis átomos de carbono, que tienen restos lineales o ramificados. El término "C1-C6 alquilo" incluye en su definición los términos "alquilo C1-C3" y "alquilo 1-C4". Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, aunque no de forma limitativa, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, isopentilo, neopentilo, (R)-2-metilbutilo, (S)-2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,3-dimetilpropilo, 2,3-dimetilbutilo, hexilo, y similares.

El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente que contiene, en determinadas realizaciones, de dos a seis átomos de carbono que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Los radicales alquenilo incluyen restos tanto lineales como ramificados. El término "alquenilo C2- C6", se refiere a un radical alquenilo que contiene de dos a seis átomos de carbono, que tienen restos lineales o ramificados. El doble enlace puede ser o no el punto de unión a otro grupo. Los grupos alquenilo incluyen, aunque no de forma limitativa, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, butenilo, pentenilo, 3-hexenilo, y similares.

El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente que contiene, en determinadas realizaciones, de dos a seis átomos de carbono que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. Los radicales alquinilo incluyen restos tanto lineales como ramificados. El término "alquinilo C2-C6", se refiere a un radical alquinilo que contiene de dos a seis átomos de carbono, que tienen restos lineales o ramificados. El triple enlace puede ser o no el punto de unión a otro grupo. Los grupos alquinilo incluyen, aunque no de forma limitativa, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, butinilo, pentinilo, 3-hexinilo, y similares.

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El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquilo que está unido por un enlace simple a un átomo de oxígeno. El punto de unión de un radical alcoxi radical a una molécula es mediante el átomo de oxígeno. Un radical alcoxi se puede representar como alquil-O-. El término "alcoxi C1-C6", se refiere a un alcoxi radical que contiene de uno a seis átomos de carbono, que tienen restos lineales o ramificados. El término "alcoxi C1-C6" incluye dentro de su definición el término "alcoxi C1-C3". Los grupos alcoxi, incluyen, aunque no de forma limitativa, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, hexiloxi, y similares.

El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de anillo carbocíclico no aromático, monocíclico, condensado o en puente, bicíclico o tricíclico que contiene, en determinadas realizaciones, de tres a diez átomos de carbono. Como se usa en el presente documento, un grupo cicloalquilo puede contener opcionalmente uno o dos dobles enlaces. El término "cicloalquilo" también incluye grupos de espirocicloalquilo, incluidos sistemas multianillo unidos por un único átomo. Los términos "cicloalquilo C3-C10", "cicloalquilo C3-C7", "cicloalquilo C3-C6", "cicloalquilo C3-C5", "cicloalquilo C3-C4", y "cicloalquilo C5-C7 cicloalquilo" contienen de tres a diez, de tres a siete, de tres a seis, de tres a cinco, de tres a cuatro, y de cinco a siete átomos de carbono, respectivamente. Los grupos cicloalquilo incluyen, aunque no de forma limitativa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, octahidropentalenilo, octahidro-1H-indenilo, biciclo[2,2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo, biciclo[5.2.0]nonanilo, adamantanilo, y similares.

El término "heterocicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de anillo carbocíclico no aromático, monocíclico, condensado o en puente, bicíclico o tricíclico, o espirocíclico, que contiene, en determinadas realizaciones, un total de tres a diez átomos en el anillo, en el que de uno a cuatro átomos del anillo son heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, y en el que el átomo de azufre puede estar opcionalmente oxidado con uno o dos átomos de oxígeno, siendo los átomos del anillo restante átomos de carbono, con la condición de que dichos sistemas de anillos pueden no contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes. El anillo heterocicloalquilo también puede estar sustituido por un grupo oxo (=O) en cualquier átomo de carbono disponible. Los anillos pueden tener también uno o más dobles enlaces. Además, dichos grupos pueden estar unidos a los restantes compuestos de las realizaciones desveladas en el presente documento a través de bien un átomo de carbono o bien un heteroátomo, si es posible. Los términos "heterocicloalquilo de 3-10 miembros", "heterocicloalquilo de 3-7 miembros" y "heterocicloalquilo de 4-6 miembros" contienen de dos a nueve, de dos a seis, y de tres a cinco átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, aunque no de forma limitativa:

Claims

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1. Un compuesto de fórmula (la):

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en la que

R1 es alquilo C1-6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, o heteroarilo de 4-6 miembros, en la que el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, y alcoxi C1-C3, además en la que el cicloalquilo C3-C6, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y el heteroarilo de 4-6 miembros están, cada uno de ellos, independiente y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, hidroxi, y alcoxi C1-C3; el anillo A es arilo C6-C10 o heteroarilo de 5-12 miembros; cada uno de R2 y R5 independientemente está ausente o es, hidrógeno, halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, -N(R10)(R11), cicloalquilo C3-C5, o

heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en la que el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, y -N(R12)(R13);

R3 está ausente o es, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en la que el alquilo C1-C6 y el alcoxi C1-C6 están, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R14, y además en la que el cicloalquilo C3-C7 y el heterocicloalquilo de 3-7 miembros están, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R15;

R4 está ausente o es, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, o cicloalquilo C3-C6,

en la que R2 y R3 o R3 y R4 se pueden combinar para formar un anillo de cicloalquilo C5-C7 o un anillo de heterocicloalquilo de 5-7 miembros, además, en la que el anillo de cicloalquilo C5-C7 y el anillo de heterocicloalquilo de 5-7 miembros están, cada uno de ellos, independiente y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R14;

cada uno de R6 y R8 independientemente es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, o cicloalquilo C3-C5, en la que el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C1-C3, o cicloalquilo C3-C5;

R7 es

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O

H

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G es -NR18-;

R12 y R13 son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C3;

10^11 1 ^ 1 1011 R y R son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C6; o R y R junto con el átomo

de nitrógeno al que están unidos, se pueden combinar para formar un anillo de heterocicloalquilo de 4-7

miembros, cuando R10 y R11 son, cada uno de ellos, alquilo C1-C3, en la que el anillo de heterocicloalquilo de 4-7

miembros formado está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos R15;

cada R14 es independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C6, -N(R19)(R20), - CON(R21)(R22), o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en la que el heterocicloalquilo de 3-7 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos R15;

cada R15 es independientemente halógeno, alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C6, -NH2,-NHCH3, o -N(CH3)2; cada uno de R16 y R17 son, independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, en la que el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con -N(R23)(R24),

con la condición de que R16 y R17 pueden formar un anillo de cicloalquilo C3-C5;

R18 es hidrógeno o alquilo C1-C3;

cada R19, R, R21, R22, R23, y R24 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3; n es 0, 1 o 2; y p es 0, 1 o 2; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en la que R1 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, en la que el alquilo C1- C6 está opcionalmente sustituido con hidroxi, y además en la que el cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3.
3. El compuesto o sal de la reivindicación 1 o 2, en la que R1 es metilo, etilo, isopropilo, o terc-butilo.
4. El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que R2 es hidrógeno, metilo, difluorometilo, o metoxi.
5. El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que R5 6 7 8 9 es hidrógeno, alquilo C1-C6, o alcoxi C1-C6.
6. El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que R5 es hidrógeno, metilo, o metoxi.
7. El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que R3 es alquilo C1-C6 o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en la que el alquilo C1-C6 alquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R14, y además en la que el heterocicloalquilo de 3-7 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo C1- C3.
8. El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que R3 es metilo.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 que tiene la fórmula (llla):

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

cada uno de R2 y R5 independientemente es hidrógeno, halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1- Ca, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, -N(R10)(R11), cicloalquilo C3-C5, o heterocicloalquilo de 4-6

miembros, en la que el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, y -N(R12)(R13), con la condición de que al menos uno de R2 y R5 es hidrógeno; y

R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, o heterocicloalquilo de 3-7 miembros, en la que el alquilo C1-C6 y el alcoxi C1-C6 están, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R14, y además en la que el cicloalquilo C3-C7 y el heterocicloalquilo de 3-7 miembros están, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R15
10. El compuesto o sal de la reivindicación 1 o 9, en la que n es 0.
11. El compuesto o sal de la reivindicación 1 o 9, en la que n es 1.
12. El compuesto o sal de la reivindicación 1 o 9, en la que p es 1.
13. El compuesto o sal de la reivindicación 1 o 9, en la que n es 1 y p es 1.
14. El compuesto o sal de la reivindicación 1 o 9, en la que cada uno de R6 y R8 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, o alcoxi C1-C3.
15. El compuesto o sal de la reivindicación 1 o 9, en la que R6 es hidrógeno, flúor, metilo, o metoxi.
16. El compuesto o sal de la reivindicación 1 o 9, en la que R6 es flúor.
17. El compuesto o sal de la reivindicación 1 o 9, en la que R8 es hidrógeno, flúor, o metilo.
18. El compuesto de la reivindicación 9, o una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17 como dependientes de la

reivindicación 9, que tiene la fórmula (IIIb):

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es

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5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
21. Una combinación de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, o una sal farmacéuticamente 10 aceptable del mismo, con un agente antitumoral, para el tratamiento del cáncer.
22. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero.