CN108698991B - 2-氧代吲哚化合物 - Google Patents

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Abstract

提供了可用于治疗CCR(9)介导的病症或疾病的氧代吲哚化合物。

Description

2-氧代吲哚化合物
相关申请的交叉引用
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2016年1月20日提交的美国临时申请第62/280,969号的优先权，该申请出于所有的目的通过引用全文纳入本文。
关于联邦资助研发下所作发明的声明
不适用。
以光盘提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附件的参考
不适用。
发明背景
本公开内容提供了化合物和含有一种或多种这些化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，它们有效抑制趋化因子与CCR9趋化因子受体的结合或功能。作为CCR9趋化因子受体的拮抗剂或调节剂，这些化合物和组合物可用于治疗各种免疫病症、状况和疾病。
趋化因子也称为趋化细胞因子，它们是由各种细胞释放并具有多种生物活性的一组小分子量蛋白质。趋化因子吸引免疫系统的各类细胞，例如巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞，并使它们从血液迁移到各种淋巴组织和非淋巴组织。它们介导炎症细胞向炎症部位的浸润，并且是许多炎症疾病起始和持续的原因(综述见Schall,Cytokine,3:165-183(1991),Schall等,Curr.Opin.Immunol.,6:865-873(1994))。
除了刺激趋化性之外，趋化因子还可以诱导响应细胞的其它变化，包括细胞形态改变、颗粒胞吐、整合素上调，生物活性脂质(如白三烯)的形成，白细胞活化相关的呼吸爆发(respiratory burst)、细胞增殖，诱导细胞凋亡和血管生成的耐受。因此，趋化因子是炎性反应的早期触发因素，导致炎性介质释放，趋化性和外渗到感染或炎症部位。它们也是多种细胞过程的刺激物，具有重要的生理功能和病理后果。
趋化因子通过激活响应细胞表达的趋化因子受体发挥其作用。趋化因子受体是一类G蛋白偶联受体，其亦称为七跨膜受体，存在于多种细胞类型，例如白细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和肿瘤细胞的表面。
肾脏炎症期间，趋化因子和趋化因子受体由内在肾细胞和浸润细胞表达(Segerer等.,J.Am.Soc.Nephrol.,11:152-76(2000)；Morii等.,J.Diabetes Complications,17:11-5(2003)；Lloyd等.,J.Exp.Med.,185:1371-80(1997)；Gonzalez-Cuadrado等.,Clin.Exp.Immunol.,106:518-22(1996)；Eddy和Giachelli,Kidney Int.,47:1546-57(1995)；Diamond等.,Am.J.Physiol.,266:F926-33(1994))。
T淋巴细胞(T细胞)浸润到小肠和结肠中与乳糜泻、食物过敏、类风湿性关节炎和包括克罗恩病和溃疡性结肠炎在内的人炎性肠病(IBD)的发病机制有关。阻止相关T细胞群体向肠道的转移可以是治疗人IBD的有效方法。最近，已经注意到趋化因子受体-9(CCR(9)在外周血中的肠-归巢T细胞(gut-homing T cells)上表达，在患有小肠炎症，如克罗恩病和乳糜泻的患者中升高。迄今为止鉴定的唯一CCR(9)配体，TECK(胸腺表达的趋化因子)在小肠和大肠中均表达，并且现在认为配体受体配对在IBD的发生中起关键作用。特别是，该配对介导致病的炎性细胞向肠迁移。参见，例如Zaballos等.,J.Immunol.,162(10):5671-5675(1999)；Kunkel等.,J.Exp.Med.,192(5):761-768(2000)；Papadakis等.,J.Immunol.,165(9):5069-5076(2000)；Papadakis等.,Gastroenterology,121(2):246-254(2001)；Campbell等.,J.Exp.Med.,195(1):135-141(2002)；Wurbel等.,Blood,98(9):2626-2632(2001)；Uehara等.,J.Immunol,168(6):2811-2819(2002)；Rivera-Nieves等.,Gastroenterology,2006年11月；131(5):1518-29和Kontoyiannis等.,J.Exp.Med.,第196卷,12号,2002年12月16日。此外，已显示携带CCR(9)的淋巴细胞介导丝虫病(淋巴丝虫病)的病理学过程，并且抑制CCR(9)与这些状况相关的病理学特征的减少有关。参见，例如Babu等.,Journal of Infectious Diseases,191:1018-26,2005。
鉴定调节CCR(9)功能的化合物代表了有吸引力的一类新治疗剂家族，以便治疗CCR(9)活化相关的炎性和其它病症和疾病，例如炎性肠病。
发明概述
本发明涉及用于调节CCR(9)功能的化合物及其药学上可接受的盐、组合物和方法。本文所述的化合物及其盐、组合物和方法可用于治疗或预防趋化因子介导的病症或疾病，包括某些炎性和免疫调节性病症和疾病。
本公开内容的化合物显示能调节CCR(9)，如以下实例所示。
在一方面，本发明的化合物可以如式(I)所示或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001738156160000031
式中
Ar是5-10元芳族或杂芳族环，任选被1-3个R3取代；
L1选自下组：键、C1-6亚烷基和C1-6亚杂烷基；
L2选自下组：键、C1-6亚烷基和C1-6亚杂烷基；
Y是CO2H或羧酸生物电子等排体；
各R1和各R2a独立选自下组：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基和C2-6烯基，其中所述烷基、环烷基和烯基部分任选被1-3个选自下组的成员取代：氟、OH、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基；
R2b选自下组：H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基和C2-6烯基，其中所述烷基、环烷基和烯基部分任选被1-3个选自下组的成员取代：氟、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基；
或者当在苯基环的毗邻顶点上时，任选一个R2a和R2b可连接在一起形成具有独立选自O、N或S的一个或两个环顶点的5-或6-元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环任选被1到3个选自下组的成员取代：氟和C1-3烷基；
各R3独立选自下组：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基和C2-6烯基；
下标m是0-4的整数；和
下标n是0-3的整数。
在另一方面，本发明提供用于调节趋化因子活性的组合物。在一个实施方式中，本公开内容的组合物包含本公开内容的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
在还有另一方面，本公开内容提供调节细胞中趋化因子功能的方法，包括使该细胞与治疗有效量的本公开内容的化合物或组合物接触。
在还有另一方面，本公开内容提供用于调节趋化因子功能的方法，包括使趋化因子受体与治疗有效量的本公开内容的化合物或组合物接触。
在还有另一方面，本公开内容提供用于治疗趋化因子介导的病症或疾病的方法，包括给予对象安全有效量的本公开内容的化合物或组合物。给药可以是口服、胃肠外、经直肠、透皮、舌下、经鼻或局部。在一些方面，所述化合物可以与抗炎药或镇痛药联合给药。
除了本文提供的化合物，本公开内容还提供含有一种或多种这些化合物的药物组合物，以及将这些化合物用于治疗方法中的方法，主要用于治疗与趋化因子信号传导活性相关的疾病。CCR(9)介导的疾病或病症可以是炎性肠病、过敏性疾病、银屑病、特应性皮炎、哮喘、纤维化疾病、移植物排斥、GvHD、斯耶格仑综合征、免疫介导的食物过敏、自身免疫疾病、乳糜泻、类风湿性关节炎、胸腺瘤、胸腺癌、白血病、实体瘤或急性淋巴细胞性白血病、黑素瘤、原发性硬化性胆管炎、肝炎和炎性肝病、术后肠梗阻、克罗恩病或溃疡性结肠炎。
附图简述
不适用。
发明详述
概述
本公开内容涉及用于调节趋化因子受体功能，特别是CCR(9)功能的化合物及其盐、组合物和方法。在本文中以各种形式使用的趋化因子受体活性的调节应包括与特定趋化因子受体，优选CCR(9)受体相关活性的拮抗作用、激动作用、部分拮抗作用、反向激动作用和/或部分激动作用。因此，本公开内容的化合物是调节哺乳动物CCR(9)，例如人CCR(9)蛋白的至少一种功能或特征的化合物。化合物调节CCR(9)功能的能力可以在结合测定(例如，配体结合或激动剂结合)、趋化性(迁移测定)、信号传导测定(例如，哺乳动物G蛋白的激活、细胞溶质游离钙浓度的快速和瞬时增加的诱导)和/或细胞反应测定(例如，趋化性的刺激、胞吐作用或白细胞释放炎性介质)中证明。
缩写和定义
除非另有说明，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即C1-8表示1-8个碳)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。术语“烯基”是指具有一个或多个双键的不饱和烷基。类似地，术语“炔基”是指具有一个或多个三键的不饱和烷基。此类不饱和烷基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和高级同系物及异构体。术语“环烷基”是指具有指定数目的环原子(例如，C3-6环烷基)并且在环顶点之间完全饱和或具有不超过一个双键的烃环。“环烷基”还指双环和多环烃环，例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷等。术语“杂环烷烃”或“杂环烷基”是指含有1至5个选自N、O或S的杂原子的环烷基，其中氮和硫原子任选被氧化，氮原子任选被季铵化。杂环烷烃可以是单环、双环或多环环系。杂环烷基的非限制性实例包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、邻苯二甲酰亚胺、哌啶、1,4-二恶烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环(quinuclidine)等。杂环烷基可以通过环碳或杂原子与分子的其余部分连接。
术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自烷烃的二价基团，例如-CH2CH2CH2CH2-。烷基(或亚烷基)通常具有1至24个碳原子，在本公开内容中优选具有10个或更少碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是较短链的烷基或亚烷基，通常具有四个或更少的碳原子。类似地，“亚烯基”和“亚炔基”分别指具有双键或三键的不饱和形式的“亚烷基”。术语“杂亚烷基”是指其中一个或两个碳原子被N、O或S取代的亚烷基。
在本文所述的任何化学结构中与单键，双键或三键相交的本文所用的波浪线
Figure BDA0001738156160000051
表示单键、双键或三键与分子其余部分的点连接。
术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常规含义使用，并且是指分别通过氧原子、氨基或硫原子与分子的其余部分连接的那些烷基。另外，对于二烷基氨基，烷基部分可以相同或不同，也可以与各自连接的氮原子结合形成3-7元环。因此，二烷基氨基或NRaRb所示的基团包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基等。
术语“二-(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基”是指带有两个可以相同或不同的C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)并且通过C1-4烷基(1-4个碳的亚烷基连接基团)与分子的其余部分连接的氨基。二-(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基的实例包括二甲基氨基甲基、2-(乙基(甲基)氨基)乙基、3-(二甲基氨基)丁基等。
除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”和“卤代烷氧基”的术语分别包括烷基和烷氧基的单卤代和多卤代形式。例如，术语“C1-4卤代烷基”是指包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明，术语“芳基”或“芳环”是指多不饱和的，通常是芳族的烃基，其可以是单环或多环(最多三环)，其稠合在一起或共价相连。类似地，术语“杂芳基”和“杂芳环”是指含有1至5个选自N、O或S的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化，并且一个或多个氮原子任选被季铵化。杂芳基或杂芳环可以通过杂原子与分子的其余部分连接。芳基的非限制性实例包括苯基、萘基和联苯基，而杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异恶唑基、异苯并呋喃基(isobenzofuryl)、异吲哚基、中氮茚基、苯并三、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶基(thienopyrimidinyl)、吡唑并嘧啶、咪唑并吡啶、苯并噻唑基(benzothiaxolyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。上述各芳基和杂芳基环系统的取代基选自下述可接受的取代基。
术语“芳基烷基”是指包括其中芳基与烷基连接的那些基团(例如，苄基、苯乙基等)。类似地，术语“杂芳基-烷基”是指包括其中杂芳基与烷基连接的那些基团(例如，吡啶基甲基、噻唑基乙基等)。
本文所用的术语“杂原子”是指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
术语“羧酸生物电子等排体”是指具有极性和/或酸性特征的基团，用作羧酸的替代物。已知羧酸的各种生物电子等排体，包括异羟肟酸、异羟肟酸酯、膦酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸、磺酰胺、酰基磺酰胺、酰基脲、磺酰脲、环戊烷-1,2-二酮、取代酚和基于杂环的生物电子等排体，如下提供的：
Figure BDA0001738156160000071
其中p为0、1或2，并且其中各R基团独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4烷基-O-C1-C4烷基。
羧酸的生物电子等排体的其它实例是四唑基或四唑啉酮基(tetrazolonyl)，其中四唑基或四唑啉酮基任选被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、-C1-6烷氧基或C1-4烷基-O-C1-4烷基取代。羧酸生物电子等排体的其它实例描述于《药物化学杂志》(Journal ofMedicinal Chemistry),2016,59,3183-3203，其通过引用纳入本文。
术语“药学上可接受的盐”是指包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文所述化合物上发现的特定取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使中性形式的这些化合物与足量的所需碱(纯净的或在合适的惰性溶剂中)接触而获得碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、锰、钾、钠、锌等(盐)。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯、仲和叔胺，包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、氢化胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使中性形式的这些化合物与足量的所需酸(纯净的或在合适的惰性溶剂中)接触而获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些，如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸，例如精氨酸等的盐，以及有机酸，例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如Berge,S.M.,等,“药物盐(Pharmaceutical Salts)”,Journal ofPharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本公开内容的某些特定化合物同时含有碱性和酸性官能团，从而允许该化合物转化成碱或酸加成盐。
通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物，可以再生化合物的中性形式。该化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但是为了本公开的目的，盐与化合物的母体形式等同。
除盐形式外，本公开内容还提供前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是在生理条件下易于发生化学变化以提供本公开内容的化合物的那些化合物。另外，前药可以通过化学或生物化学方法在离体环境中转化为本公开内容的化合物。例如，当将前药置于具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，可以将前药缓慢转化为本公开内容的化合物。
本公开内容的某些化合物可以存在非溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合形式。通常，溶剂化形式等同于未溶剂化形式，并且应包括在本公开内容的范围内。本公开内容的某些化合物可以存在多种结晶或无定形形式。通常，所有物理形式对于本公开内容所考虑的用途是等同的，并且应落入本公开内容的范围内。
本公开内容的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体、区域异构体和单独的异构体(例如，单独的对映异构体)都应包括在本公开内容的范围内。当显示立体化学描述时，其表示其中该化合物中存在一种异构体并且基本上不含另一种异构体。“基本上不含”另一种异构体表示两种异构体的比例至少为80/20，更优选为90/10，或95/5或更高。在一些实施方式中，异构体之一的存在量为至少99％。
本公开内容的化合物还可以在构成这些化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。非天然比例的同位素可以定义为从自然界中发现的量到100％由所讨论的原子组成的量。例如，化合物可以掺入放射性同位素，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)，或非放射性同位素，例如氘(2H)或碳-13(13C)。这种同位素变化可以为本申请它处描述的那些用途提供额外的用途。例如，可以发现本公开内容的化合物的同位素变体有其它用途，包括但不限于，作为诊断和/或成像试剂，或作为细胞毒性/放射性毒性治疗剂。另外，本公开内容的化合物的同位素变体可具有改变的药代动力学和药效学特征，其可有助于提高治疗期间的安全性、耐受性或功效。无论是否具有放射性，本公开内容的化合物的所有同位素变体都包括在本公开内容的范围内。用较重的同位素，如氘(即，2H)取代可以因代谢稳定性更高而提供某些治疗优势。例如，体内半衰期可能增加或剂量要求可能降低。
具有式I的本公开内容的化合物可以存在不同的异构形式。本文所用的术语顺式或反式以化学领域中的常规意义使用，即，指的是取代基相对于参考平面(例如双键)或环系统，例如十氢化萘型环系或氢喹诺酮环系彼此的位置：在顺式异构体中，取代基在参比平面的同侧，在反式异构体中，取代基在相对侧。另外，本公开内容考虑了不同的构象体，以及不同的旋转体。构象体是通过一个或多个σ键的旋转而不同构象异构体。旋转体是通过仅仅一个σ键的旋转而不同的构象异构体。
化合物
本公开内容提供了调节CCR(9)活性的化合物。趋化因子受体是完整的膜蛋白，其与胞外配体，如趋化因子相互作用，并介导细胞对配体的反应，例如趋化性、胞内钙离子浓度增加等。因此，调节趋化因子受体功能，例如，干扰趋化因子受体配体相互作用，将调节趋化因子受体介导的反应，并治疗或预防趋化因子受体介导的病症或疾病。趋化因子受体功能的调节包括功能的诱导和抑制。所完成的调节类型取决于化合物的特征，即，拮抗剂或全部、部分或反向激动剂。
例如，本公开内容的化合物用作强效的CCR(9)拮抗剂，并且在动物炎症测试中进一步证实了这种拮抗活性，而炎症是CCR(9)的标志性疾病状态之一。因此，本文提供的化合物可用于药物组合物、治疗CCR(9)介导的疾病的方法以及在鉴定竞争性CCR(9)拮抗剂的测定中用作对照。
本文提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001738156160000101
式中
Ar是5-10元芳族或杂芳族环，任选被1-3个R3取代；
L1选自下组：键、C1-6亚烷基和C1-6亚杂烷基；
L2选自下组：键、C1-6亚烷基和C1-6亚杂烷基；
Y是CO2H或羧酸生物电子等排体；
各R1和各R2a独立选自下组：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基和C2-6烯基，其中所述烷基、环烷基和烯基部分任选被1-3个选自下组的成员取代：氟、OH、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基；
R2b选自下组：H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基和C2-6烯基，其中所述烷基、环烷基和烯基部分任选被1-3个选自下组的成员取代：氟、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基；
或者当在苯基环的毗邻顶点上时，任选一个R2a和R2b可连接在一起形成具有独立选自O、N或S的一个或两个环顶点的5-或6-元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环任选被1到3个选自下组的成员取代：氟和C1-3烷基；
各R3独立选自下组：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基和C2-6烯基；
下标m是0-4的整数；和
下标n是0-3的整数。
在一些实施方式中，Y选自下组：
Figure BDA0001738156160000111
四唑基和四唑啉酮基，其中所述四唑基或四唑啉酮基任选被R取代，其中p是0、1或2，各R独立选自下组：H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4烷基-O-C1-C4烷基。
在一些实施方式中，Y选自下组：四唑基和四唑啉酮基，其中所述四唑基或四唑啉酮基任选被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、-C1-6烷氧基或C1-4烷基-O-C1-4烷基取代。
在一些实施方式中，提供具有选自下组的结构式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001738156160000121
其中所述化合物基本上不含其它异构体。
在一些实施方式中，提供具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001738156160000122
其中L2是C1-3亚烷基，所述化合物基本上不含其它异构体。
在一些实施方式中，提供式(I’)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001738156160000123
式中
Ar是5-10元芳族或杂芳族环，任选被1-3个R3取代；
L1选自下组：键、C1-6亚烷基和C1-6亚杂烷基；
L2选自下组：键、C1-6亚烷基和C1-6亚杂烷基；
各R1和各R2a独立选自下组：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基和C2-6烯基，其中所述烷基、环烷基和烯基部分任选被1-3个选自下组的成员取代：氟、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基；
R2b选自下组：H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基和C2-6烯基，其中所述烷基、环烷基和烯基部分任选被1-3个选自下组的成员取代：氟、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基；
或者当在苯基环的毗邻顶点上时，任选一个R2a和R2b可连接在一起形成具有独立选自O、N或S的一个或两个环顶点的5-或6-元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环任选被1到3个选自下组的成员取代：氟和C1-3烷基；
各R3独立选自下组：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基和C2-6烯基；
下标m是0-4的整数；和
下标n是0-3的整数。
在式(I)和(I’)各自的一组实施方式中，Ar选自：苯、吡啶和喹啉，其各自任选地被一至二个R3取代。
在式(I)和(I’)的一些选择的实施方式中，L1选自下组：键、-CH2-和-CH(CH3)-。在式(I)的其它选择的实施方式中，L2选自下组：键、-O-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2-和-CH2CH2CH2-。
在式(I)和(I’)的一些选择的实施方式中，n是1或2。在式(I)和(I’)的其它选择的实施方式中，m是1、2或3。
在其它实施方式中，提供式(Ia)所示的合适化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001738156160000141
在选择的一组实施方式中，Ar选自：苯、吡啶和喹啉，其各自任选地被一至二个R3取代。
在选择的另一组实施方式中，L1选自下组：键、-CH2-和-CH(CH3)-。在选择的还有另一组实施方式中，L2选自下组：键、-O-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2-和-CH2CH2CH2-。
在选择的其它实施方式中，合适的化合物选自下组：
Figure BDA0001738156160000142
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物基本上不含其它异构体。
在式(Ia1)、(Ia2)和(Ia3)中，所选择的实施方式是其中Ar选自苯、吡啶或喹啉的那些实施方式，其中每个任选被一至二个R3取代。在还有其它实施方式中，Ar选自1,3-亚苯基和1,4-亚苯基，其各自任选地被一至二个R3取代。在一些实施方式中，参考式(Ia1)、(Ia2)和(Ia3)，L1选自：键、-CH2-和-CH(CH3)-。在式(Ia1)、(Ia2)和(Ia3)的其它实施方案中，L2选自：-O-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2-和-CH2CH2CH2-。在式(Ia1)、(Ia2)和(Ia3)的还有其它实施方式中，R1选自：卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C3-5环烷基和C2-3烯基。在式(Ia1)、(Ia2)和(Ia3)的还有其它实施方式中，R1选自：氯、甲基、氰基、乙基、环丙基、三氟甲基和三氟甲氧基。
在选择的其它实施方式中，合适的化合物选自：
Figure BDA0001738156160000151
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物基本上不含其它异构体。
在其它实施方式中，提供式(Ib)所示合适的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001738156160000152
在式(Ib)的一些实施方式中，R2b是氢。在式(Ib)的其它实施方式中，Ar选自：苯、吡啶和喹啉，其中每个任选被一至二个R3取代。在式(Ib)的还有其它实施方式中，L1选自下组：键、-CH2-和-CH(CH3)-。在式(Ib)的还有其它实施方式中，L2选自下组：键、-O-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2-和-CH2CH2CH2-。
在选择的其它实施方式中，合适的化合物选自下组：
Figure BDA0001738156160000153
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物基本上不含其它异构体。
在式(Ib1)、(Ib2)和(Ib3)中，所选择的实施方式是其中Ar选自苯、吡啶或喹啉的那些实施方式，其中每个任选被一至二个R3取代。在还有其它实施方式中，Ar选自1,3-亚苯基和1,4-亚苯基，其各自任选地被一至二个R3取代。在一些实施方式中，参考式(Ib1)、(Ib2)和(Ib3)，Ar选自1,3-亚苯基和1,4-亚苯基，其各自任选地被一至二个R3取代。在式(Ib1)、(Ib2)和(Ib3)的其它实施方式中，R3选自：CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2和CH2OH。在式(Ib1)、(Ib2)和(Ib3)的还有其它实施方式中，L1选自：键、-CH2-和-CH(CH3)-。在式(Ib1)、(Ib2)和(Ib3)的还有其它实施方式中，L2选自：-O-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2-和-CH2CH2CH2-。在式(Ib1)、(Ib2)和(Ib3)的其它实施方式中，R1选自：卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C3-5环烷基和C2-3烯基，或者R1选自：氯、甲基、氰基、乙基、环丙基、三氟甲基和三氟甲氧基。
在选择的其它实施方式中，合适的化合物选自下组：
Figure BDA0001738156160000161
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物基本上不含其它异构体。
化合物的制备
本文提供的化合物可通过以下通用方案制备。从适当取代的苯乙酸酯开始，在碱存在下与取代的卤代硝基苯反应，然后用甲基碘反应，得到2-氧代吲哚环(2-oxoindole)结构的骨架，其具有相对于羧酸α位的季中心(quaternary center)。拆分异构体，然后还原硝基和环化产生取代的2-氧代吲哚。在吲哚氮原子上反应以连接取代的Ar基团或具有连接的取代的Ar基团的连接基团(L1)将导致所示的目标化合物。本领域技术人员将理解，可以遵循以下方案的一般指导作出改进，以提供各种式(I)化合物。
Figure BDA0001738156160000171
调节趋化因子活性的组合物
在另一方面，本公开内容提供调节趋化因子活性，特别是CCR(9)活性的组合物。通常，用于调节人和动物中趋化因子受体活性的组合物包含药学上可接受的赋形剂或稀释剂和式I、I’、Ia、Ib、Ia1、Ia2、Ia3、Ia1’、Ia2’、Ia3’、Ib1、Ib2、Ib3、Ib1’、Ib2’和Ib3’任一所示的化合物。
本文所用的术语“组合物”应涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接产生的任何产品。“药学上可接受的”表示载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。
用于施用本公开内容的化合物的药物组合物可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。所有方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，药物组合物通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地结合在一起来制备，然后，如果需要，将产品成型为所需的制剂。在药物组合物中，活性目标化合物的含量足以对疾病的过程或状况产生所需的效果。
含有活性成分的药物组合物可以是适于口服使用的形式，例如，美国专利第6,451,339号所述的片剂、锭剂、糖锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液和自乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。打算口服使用的组合物可根据本领域已知的任何制备药物组合物的方法制备。这些组合物可含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上优雅和可口的制剂。片剂含有与其它适用于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂的混合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如纤维素、二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、碳酸钠、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如PVP、纤维素、PEG、淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或者可以通过已知技术包肠衣或其它包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可以使用延时材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以通过美国专利第4,522,587、4,256,108、4,166,452和4,265,874号中描述的技术进行包衣，以形成用于控释的渗透性治疗片剂。
口服使用的制剂也可以作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或作为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质，如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。另外，乳液可以用非水混溶性成分，如油制备，并用表面活性剂，如单甘油二酯，PEG酯等使之稳定。
水性悬浮液含有与适于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，如十七烷氧基乙醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，如乙基、或正丙基、对羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油，如花生油、橄榄油、芝麻油或椰油或矿物油，如液体石蜡中来配制。油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入如上所述的甜味剂和调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂，如抗坏血酸来保存。
适于通过加入水来制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂的例子如上所述。还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本公开内容的药物组合物还可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油，或矿物油，如液体石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，如阿拉伯树胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂，如大豆卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，如脱水山梨糖醇单油酸酯和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可含有甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。此类制剂还可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。口服溶液可以与例如环糊精、PEG和表面活性剂组合制备。
药物组合物可以是无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以根据已知技术使用上述的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中配制的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1,3丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌斧油(axed oil)通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。此外，脂肪酸，如油酸可用于制备注射剂。
本公开内容的化合物还可以以栓剂的形式给予，以供直肠给药。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下是固体但在直肠温度下是液体，因此在直肠中融化以释放药物。这种材料是可可脂和聚乙二醇。另外，化合物可以借助溶液或软膏经眼部递送给药。此外，可以通过离子电渗贴剂等实现主题化合物的透皮递送。
对于局部使用，使用含有本公开内容的化合物的乳膏、软膏、凝胶、溶液或悬浮液。本文所用的局部给药还意味着包括使用漱口水和漱口剂。
本公开内容的药物组合物和方法还可以包含本文所述的其它治疗活性化合物，例如用于治疗上述病理状况的那些。
在一个实施方式中，本公开内容提供了由药学上可接受的载体和本公开内容的化合物组成的组合物。
治疗方法
取决于待治疗的疾病和受试者的状况，本公开内容的化合物和组合物可以通过口服、胃肠外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给予，可以单独或一起配制成合适的剂量单位制剂，其含有适合于各给药途径的常规、无毒的药学上可接受的载体、佐剂和赋形剂。本公开内容还预期在长效制剂中给予本公开内容的化合物和组合物。
在治疗或预防需要趋化因子受体调节的病症中，适当的剂量水平通常为每天每千克患者体重约0.001至100mg，其可以采用单剂量或多剂量给予。优选地，剂量水平为每天约0.01至约25mg/kg；更优选每天约0.05至约10mg/kg。合适的剂量水平可以是每天约0.01至25mg/kg，每天约0.05至10mg/kg，或每天约0.1至5mg/kg。在该范围内，剂量可以是每天0.005至0.05、0.05至0.5、0.5至5.0或5.0至50mg/kg。对于口服给药，组合物优选以含有1.0至1000毫克活性成分的片剂形式提供，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分，以便对待治疗患者的剂量作症状调整。化合物可以每天1至4次的方案给药，优选每天一次或两次。
然而，应该理解，任何特定患者的具体剂量水平和剂量频率可以改变，并且取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性，代谢稳定性和该化合物的作用长度、年龄、体重、遗传特征、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄率、药物组合、特定病症的严重程度以及接受治疗的宿主。
在一些实施方案中，本公开内容的化合物作为组合疗法的一部分给予。例如，将一定量的化学治疗剂或放射剂在本公开内容的化合物之前、之后或与其组合给予对象。在一些实施方案中，当化学治疗剂或放射单独施用时，所述量是亚治疗性的。本领域技术人员将理解，“组合”可以涉及治疗中的组合(即，两种或更多种药物可以作为混合物给予，或者至少在不同时间引入对象，但是两者都是同时在对象的血液中)。另外，本公开内容的组合物可以在第二治疗方案之前或之后给予，例如在一定剂量的化疗或辐射之前或之后给予。
在还有其它实施方式中，本方法涉及过敏性疾病的治疗，其中本公开内容的化合物或组合物单独给予或与第二治疗剂组合给予，其中所述第二治疗剂是抗组胺药或抗炎药。当组合使用时，从业者可以给予本公开内容的化合物或组合物与第二治疗剂的组合。化合物或组合物和第二治疗剂也可以采用任何顺序依次给予。
本公开内容的化合物和组合物可以与具有相关用途的其它化合物和组合物组合以预防和治疗感兴趣的病症或疾病，例如炎性病症和疾病，包括炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、过敏性疾病，银屑病、特应性皮炎和哮喘，以及上述的那些病理学状况。本领域普通技术人员可以选择用于联合治疗的合适药剂。治疗剂的组合可以协同作用以实现各种病症的治疗或预防。使用该方法，可以用较低剂量的各药剂实现疗效，从而降低不良副作用的可能性。
在治疗、预防、改善、控制或降低炎症风险中，本公开内容的化合物可以与抗炎药或镇痛药，例如阿片类激动剂，脂氧合酶抑制剂，如5-脂氧合酶抑制剂，环加氧酶抑制剂，如环加氧酶-2抑制剂，细胞介素抑制剂，如白细胞介素-1抑制剂，NMDA拮抗剂，一氧化氮抑制剂或一氧化氮合成抑制剂，氨基水杨酸盐，皮质类固醇和其它免疫抑制剂药物，非甾体抗炎药或抑制细胞因子的抗炎药联用，例如与对乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、生物TNF螯合剂、靶向α4β7的生物制剂、ACE2抑制剂、蛋白脯氨酰肽酶C抑制剂、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、吗啡、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、甾体镇痛药、舒芬太尼、苏林酸、替尼达帕等化合物联用。
类似地，本公开内容的化合物可以与止痛剂；增效剂，如咖啡因、H2-拮抗剂、二甲基硅油、氢氧化铝或氢氧化镁；减充血剂，例如伪麻黄碱；镇咳药，例如可待因；利尿剂；镇静或非镇静性抗组胺药；非常晚期的抗原(VLA-4)拮抗剂；免疫抑制剂，如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、EDG受体激动剂或其它FK-506型免疫抑制剂；类固醇；非甾体抗哮喘药，如β2-激动剂、白三烯拮抗剂或白三烯生物合成抑制剂；IV型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-IV)；降胆固醇剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂、螯合剂或胆固醇吸收抑制剂；和抗糖尿病药，如胰岛素、α-葡萄糖苷酶抑制剂或格列酮类一起给予。
本公开内容的化合物与第二活性成分的重量比可以变化，取决于各成分的有效剂量。通常使用各种成分的有效剂量。因此，例如，当本公开内容的化合物与NSAID组合时，本公开内容的化合物与NSAID的重量比通常为约1000:1至约1:1000，优选约200:1至约1:200。本公开内容的化合物和其它活性成分的组合通常也在上述范围内，但在各种情况下，应使用各活性成分的有效剂量。
治疗或预防CCR(9)-介导病症或疾病的方法
在还有另一方面，本公开内容提供治疗或预防CCR(9)介导的病症或疾病的方法，所述方法向患有此类病症或疾病的对象给予治疗有效量的式I、I’、Ia、Ib、Ia1、Ia2、Ia3、Ia1’、Ia2’、Ia3’、Ib1、Ib2、Ib3、Ib1’、Ib2’或Ib3’所示任何化合物。用于本发明方法的化合物包括式I、I’、Ia、Ib、Ia1、Ia2、Ia3、Ia1’、Ia2’、Ia3’、Ib1、Ib2、Ib3、Ib1’、Ib2’和Ib3’所示那些化合物，以上作为实施方案提供的那些，在下面的实施例中具体举例说明的那些，以及本文提供有特定结构的那些。“对象”在本文中定义为包括动物，例如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选的实施方式中，对象是人。
本文所用的短语“CCR(9)介导的病症或疾病”和相关的短语及术语是指以不适当的，即小于或大于正常的CCR(9)功能活性为特征的病症或疾病。不适当的CCR(9)功能活性可能是由于CCR(9)在通常不表达CCR(9)的细胞中表达，CCR(9)表达增加(导致例如炎性和免疫调节病症和疾病)或降低CCR(9)表达所致。不适当的CCR(9)功能活性也可能是由于通常不分泌TECK的细胞分泌TECK，TECK表达增加(导致例如炎性和免疫调节病症和疾病)或TECK表达降低所致。CCR(9)介导的病症或疾病可以由不适当的CCR(9)功能活性完全或部分介导。然而，CCR(9)-介导的病症或疾病是其中CCR(9)的调节导致对潜在病症或疾病有一些影响的病症或疾病(例如，CCR(9)拮抗剂导致至少一些患者中的患者健康状况有一些改善)。
术语“治疗有效量”是指引起研究人员、兽医、医生或其他治疗提供者所寻求的细胞、组织、系统或动物(例如人)的生物或医学反应的主题化合物用量。
可以用本发明的化合物、组合物和方法治疗或预防与炎症、免疫紊乱、感染和癌症相关的疾病和病症。在一组实施方式中，可以用CCR(9)功能的抑制剂治疗人或其它物种的疾病或病症，包括慢性病。这些疾病或病症包括：(1)过敏性疾病，如全身性过敏反应或过敏反应、药物过敏、昆虫叮咬过敏和食物过敏，(2)炎性肠病，如克罗恩病、溃疡性结肠炎、微观结肠炎、回肠炎和肠炎及术后肠梗阻，(3)阴道炎，(4)银屑病和炎性皮肤病，如皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹和瘙痒症，(5)血管炎，(6)脊柱关节病，(7)硬皮病，(8)哮喘和呼吸道过敏性疾病，如过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性肺病等，(9)自身免疫性疾病，如纤维肌痛、强直性脊柱炎、幼年RA、斯蒂尔病、多关节幼年RA、少关节幼年RA、多肌痛风湿性关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、多关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、II型糖尿病、肾小球肾炎等，(10)移植排斥(包括同种异体移植排斥)，(11)移植物抗宿主病(包括急性和慢性)，(12)应该抑制其中不良炎症反应的其它疾病，如动脉粥样硬化、肌炎、神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、败血症、结节病、过敏性结膜炎、中耳炎、慢性阻塞性肺病、鼻窦炎、贝赫切特综合征和痛风，(13)免疫介导的食物过敏，如腹腔(腹腔)疾病，(14)肺纤维化和其它纤维化疾病，(15)肠易激综合征，(16)原发性硬化性胆管炎，(17)癌症(包括原发性和转移性)，(18)细菌相关综合征，如出血性结肠炎和溶血性尿毒症综合征，(19)黑色素瘤，(20)原发性硬化性胆管炎，(21)术后肠梗阻，(22)肝炎和炎性肝病，(23)斯耶格仑综合征。
在另一组实施方式中，可以用CCR(9)功能的调节剂和激动剂治疗疾病或病症。可通过调节CCR(9)功能来治疗的疾病的实例包括癌症、心血管疾病，其中血管生成或新血管形成起作用的疾病(肿瘤性疾病、视网膜病和黄斑变性)，感染性疾病(病毒感染，例如HIV感染和细菌感染)和免疫抑制疾病，如器官移植病症和皮肤移植病症。术语“器官移植病症”是指包括骨髓移植病症和实体器官(例如，肾、肝、肺、心脏、胰腺或其组合)移植病症。
优选地，本方法涉及治疗选自下组的疾病或病症：炎性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，过敏性疾病，银屑病，特应性皮炎和哮喘，自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎和免疫介导的食物过敏，如乳糜泻。
在其它实施方式中，本方法涉及银屑病的治疗，其中本公开内容的化合物或组合物单独使用或与第二治疗剂，如皮质类固醇、润滑剂、角质层分离剂、维生素D3衍生物、PUVA和蒽林联用。
在其它实施方式中，本方法涉及单用本公开内容的化合物或组合物或与第二治疗剂(例如润滑剂和皮质类固醇)联用来治疗特应性皮炎。
在进一步的实施方式中，本方法涉及单用本公开内容的化合物或组合物或与第二治疗剂，例如β2激动剂和皮质类固醇联用治疗哮喘。
试剂盒与包装
术语“试剂盒”和“药物试剂盒”是指商业试剂盒或包装，其在一个或多个合适的容器中包含一种或多种药物组合物及其使用说明书。在一个实施方式中，提供了包含式I、I’、Ia、Ib、Ia1、Ia2、Ia3、Ia1’、Ia2’、Ia3’、Ib1、Ib2、Ib3、Ib1’、Ib2’或Ib3’所示化合物或其药学上可接受的盐和给药说明书的试剂盒。在一个实施方式中，提供了包含式I、I’、Ia、Ib、Ia1、Ia2、Ia3、Ia1’、Ia2’、Ia3’、Ib1、Ib2、Ib3、Ib1’、Ib2’或Ib3’所示化合物或药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种，一种或两种，或一种至三种)其它治疗剂的组合以及它们的给药说明书的试剂盒。
在一个实施方式中，将本公开内容的化合物配制成包装在单个包装中的给药单元。单个包装包括但不限于瓶、儿童防护瓶、安瓿和管。在一个实施方式中，将本公开内容的化合物和任选的其它治疗剂配制成给药单元，并且每个单独的给药单元单独包装在单个包装中。这种单独包装的单元可含有任何形式的药物组合物，包括但不限于液体形式、固体形式、粉末形式、颗粒形式、泡腾粉末或片剂、硬或软胶囊、乳液、悬浮液、糖浆、栓剂、片剂、锭剂、锭剂、溶液、口腔贴剂、薄膜、口服凝胶、咀嚼片、口香糖和一次性注射器。这种单独包装的单元可以在由纸、纸板、纸板、金属箔和塑料箔中的一种或多种制成的包装，例如泡罩包装中组合。一个或多个给药单元可以一天给予一次或数次。一个或多个给药单位可以一天给予三次。一个或多个给药单位可以每天给予两次。可以在第一天给予一个或多个给药单位，并且可以在接下来的几天给予一个或多个给药单位。
额外的组合治疗
本公开内容的化合物可以单独提供或与一种或多种其它药物联合提供。可以与本公开内容的化合物或组合物组合，分别给予或在同一药物组合物中给予的治疗剂的实例包括但不限于：CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CCR11、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7、CX3CR1、ChemR23、C5aR、C5a和C5的调节剂，或其任何组合。在一些实施方式中，所述调节剂是拮抗剂。
可以与本公开内容的化合物或组合物组合，分别给予或在同一药物组合物中给予的治疗剂的实例包括但不限于：CCX354、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX9664、CCX2553、CCX 2991、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX224、CCX662、CCX650、CCX832、CCX168、CCX168-M1、布拉库单抗(brazikumab)、布地奈德、由克努单抗(ustekinumab)、依维莫司，醋酸格拉替雷，那他珠单抗，依那西普，霉酚酸酯，布罗达单抗，大麻二酚，佛路单抗(foralumab)、川隆单抗、他米巴罗汀、美沙拉嗪、戈利木单抗、替度鲁、英夫利昔单抗，罗哌卡因，非尔替尼(filgotinib)、埃利珠单抗(etrolizumab)、SHP-647、埃勒巴诺(elafibranor)、ABC-294640、奥利珠单抗(ocrelizumab)、托昔替尼(tofacitinib)、塞妥珠单抗(certolizumab pegol)、阿达木单抗、沙格司亭、阿巴西普、克拉霉素、GSK-2982772、帕达替尼(upadacitinib)、达萨奈腾(edasalonexent)、苏金单抗、万古霉素、维多珠单抗(vedolizumab)、沙利度胺、利妥昔单抗、卡德考(catridecacog)、RBX-2660、安片(Ampion)、尼佐奈德(nitazoxanide)、费利莫德(fingolimod)、托珠单抗、醋酸罗昔妥(rosiptor acetate)、AST-120、利可珠单抗(risankizumab)、特罗司他埃拉特(telotristat etiprate)、来那度胺、阿卡佛森(alicaforsen)、妥舒沙星、干扰素β-1a、E-6011、KAG-308、地塞米松磷酸钠、奥乍莫德(ozanimod)、多考莫德(dociparstatcobitolimod)、美沙拉嗪、PUR-0110、阿米斯特(apremilast)、美沙拉嗪、缬更昔洛韦、他克莫司、莫格森(mongersen)、雷特赛尔(remestemcel)-L、GS-5745、E-6011、E-6007、甲基卡拉斯特(carotegrast methyl)、匹登松(piclidenoson)、PF-06480605、巴拉齐德(balsalazide)、匹罗莫斯(pimecrolimus)、美沙拉嗪、重组干扰素β-1a、纳曲酮、阿达木单抗、阿瑟莫德(amiselimod)、布拉昔丁(brilacidin)、巴利昔单抗、埃希莫德(etrasimod)、LP-02、罗格列酮、普卡那肽、拉喹莫德、利福布汀+克拉霉素+氯法齐明、英夫利昔单抗、替拉珠单抗(tildrakizumab)、ω-3-羧酸、TOP-1288、佩希替尼(peficitinib)、利福霉素、利福昔明、JNJ-64304500、ASP-3291、DLX-105、齐留通、99mTc标记的膜联蛋白V-128、ALT-836、比罗奈斯(Biferonex)、克霉唑、吉诺泰特(givinostat)、猪鞭虫(Trichuris suis ova)、INV-103、K(D)PT、BI-655064、格雷鲁肽(glepaglutide)、LYC-30937EC、TRX-318、LY-3074828、醋酸拉拉唑肽、IBP-9414、克拉珠单抗(clazakizumab)、美沙拉嗪、二丙酸培氯米松、NN-8828、奥罗珠单抗(olokizumab)、贝替莫单抗(bertilimumab)、米迪斯酶(midismase)、KRP-203、泼尼松龙、PF-06687234、STNM-01、KHK-4083、FE-999301、DLX-105、VB-201、DNVX-078、利福昔明、丁酸梭状芽孢杆菌MIYAIRI 588、OPS-2071、索图林(sotrasturin)、阿鲁单抗(abrilumab)、QBECO、阿那白滞素、FFP-104、GLPG-1205、多那泰德(dolcanatide)、PDA-002、莫拉司亭、美沙拉嗪、甲硝唑、改变用途的纳曲酮、瓦利珠单抗(vatelizumab)、珠卡赛辛、环孢菌素、奥普瑞白介素、普卢利沙星、重组人乳铁蛋白、阿葵尔(Alequel)、SAN-300、STP-206、GLPG-0974、P-28-GST、N-6022、TNFα克诺德(Kinoid)、ETX-201、低分子量肝素、ETX-201、GED-0507-34-Levo、醋酸美克法林(metenkefalin)+乙酸十三烷酯、HMPL-004、SB-012、TRK-170、β-1,3/1,6-葡聚糖、美沙拉嗪+N-乙酰半胱氨酸、99mTc-硫索单抗、奥沙拉嗪、美沙拉嗪地衣芽孢杆菌、巴柳氮钠、丙酰基-L-肉碱、酪酸梭菌、二丙酸倍氯米松、乙酰甘露聚糖和SPD-480，或其任何组合。
可以与本公开内容的化合物或组合物组合、分别给予或在同一药物组合物中给予的治疗剂的实例包括但不限于：IL-23拮抗剂、糖皮质激素激动剂、IL-6激动剂、IL-12拮抗剂、mTOR复合物1抑制剂、mTOR抑制剂、细胞粘附分子抑制剂、整合素α-4/β-1拮抗剂、TNF拮抗剂、TNF结合剂、II型TNF受体调节剂、肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂、PurH嘌呤生物合成蛋白抑制剂、白细胞介素受体17A、拮抗剂、大麻素CB1受体调节剂、大麻素CB2受体调节剂、大麻素受体调节剂、CD3拮抗剂、IL-13拮抗剂、视黄酸受体α激动剂、视黄酸受体β激动剂、类视黄醇受体激动剂、环氧合酶抑制剂、TNFα配体抑制剂、胰高血糖素样肽2激动剂、钠通道抑制剂、Jak1酪氨酸激酶抑制剂、整合素α-4/β-7拮抗剂、整合素α-E拮抗剂、整合素β-7拮抗剂、免疫球蛋白G2调节剂、MAdCAM抑制剂、胰岛素敏感剂zer、PPARα激动剂、PPARδ激动剂、胶原蛋白调节剂、二氢神经酰胺δ4去饱和酶抑制剂、鞘氨醇激酶1抑制剂、鞘氨醇激酶2抑制剂、aB-淋巴细胞抗原CD20抑制剂、JAK酪氨酸激酶抑制剂、Jak3酪氨酸激酶抑制剂、CSF-1激动剂、GM-CSF受体激动剂、细胞毒性T淋巴细胞蛋白-4刺激剂、T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂、RIP-1激酶抑制剂、核因子κB抑制剂、IL-17拮抗剂、肽聚糖识别蛋白抑制剂、整联蛋白α-4/β-7拮抗剂、B淋巴细胞抗原CD20抑制剂、因子XIII激动剂、干细胞抗原-1抑制剂、大麻素受体拮抗剂；鞘氨醇-1-磷酸受体-1调节剂、IL-6拮抗剂、IL-6受体调节剂、SH2结构域肌醇磷酸酶1刺激剂、色氨酸5-羟化酶抑制剂、ICAM1基因抑制剂、DNA促旋酶抑制剂、拓扑异构酶IV抑制剂、干扰素β配体、弗莱托肯(Fractalkine)配体抑制剂、EP4前列腺素类受体激动剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1调节剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-5调节剂、组织蛋白酶G抑制剂、补体级联抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、肝素激动剂、L-选择素拮抗剂、P-选择素拮抗剂、核因子κB抑制剂、TLR-9激动剂、白细胞介素-1β配体调节剂、PDE 4抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、SMAD-7抑制剂、TGFβ1配体抑制剂、金属蛋白酶-9抑制剂、弗莱托肯配体抑制剂、整合素拮抗剂、腺苷A3受体激动剂、肿瘤坏死因子15配体抑制剂、IL-10拮抗剂、IL-2拮抗剂、IL-4拮抗剂、干扰素γ受体拮抗剂、干扰素β配体、阿片受体拮抗剂、IL-2受体α亚基抑制剂、鞘氨醇1磷酸磷酸酶1刺激剂、胰岛素增敏剂、PPARγ激动剂、利尿钠肽受体C激动剂、酰基转移酶抑制剂、载脂蛋白C3拮抗剂、衔接分子crk抑制剂、IL-8拮抗剂、白细胞介素-1β配体抑制剂、Src酪氨酸激酶抑制剂、Syk酪氨酸激酶抑制剂、DNA RNA聚合酶抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、黑皮素激动剂、5-脂氧合酶抑制剂、组织因子抑制剂、干扰素β配体、缓激肽受体调节剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、P2X7嘌呤受体激动剂、线粒体10kDa热休克蛋白刺激剂、CD40配体受体拮抗剂、胰高血糖素样肽2激动剂、F1F0ATP合成酶调节剂、CD3拮抗剂、连蛋白抑制剂、环氧合酶抑制剂、脂氧合酶调节剂、IL-21拮抗剂、CCR3趋化因子拮抗剂、嗜酸性粒细胞趋化因子配体抑制剂、超氧化物歧化酶调节剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂、CD29调节剂、白细胞介素-10配体、CHST15基因抑制剂、OX40配体抑制剂、IL-6受体调节剂、核因子κB抑制剂、制瘤素M受体调节剂、STAT抑制剂、STAT-3抑制剂、TLR-2拮抗剂、TLR-4拮抗剂、RNA聚合酶抑制剂、蛋白激酶Cα抑制剂、蛋白激酶Cβ抑制剂、蛋白激酶Cδ抑制剂、蛋白激酶Cε抑制剂、蛋白激酶Cη抑制剂、蛋白激酶Cθ抑制剂、I型IL-1受体拮抗剂、CD40配体抑制剂、CD40配体受体拮抗剂、G蛋白偶联受体84拮抗剂、鸟苷酸环化酶受体激动剂、CD49b拮抗剂、香草酸VR1激动剂、钙调神经磷酸酶抑制剂、IL-11激动剂、PDGF受体激动剂、DNA促旋酶抑制剂、乳铁蛋白刺激剂、整合素α-1/β-1拮抗剂、游离脂肪酸受体2拮抗剂、醇脱氢酶5抑制剂、谷胱甘肽还原酶抑制剂、干扰素γ受体拮抗剂、低分子量肝素、PPARγ激动剂、ACTH受体激动剂、促肾上腺皮质激素配体、阿片类生长因子受体激动剂、IL-6拮抗剂、白细胞介素-1β配体调节剂、核因子κB抑制剂；GATA 3转录因子抑制剂、核因子κB抑制剂、氧化还原酶抑制剂、糖皮质激素激动剂、干扰素γ受体激动剂或其任意组合。
实施例
提供以下实施例以说明但不限制要求保护的公开内容。
下面使用的试剂和溶剂可以从商业来源获得，例如奥德里奇化学公司(密尔沃基，威斯康星州，美国)。在Varian Mercury 400MHz NMR光谱仪上记录1H-NMR。相对于TMS提供显著的峰，并按以下顺序制表：多重性(s，单重态；d，双重态；t，三重态；q，四重态；m，多重态)和质子数。质谱结果报告为质荷比，然后是各离子的相对丰度(括号内)。在表格中，报告了含有最常见原子同位素的M+H(或如所指出的，M-H)离子的单个m/e值。在所有情况下，同位素模式对应于预期的公式。电喷雾电离(ESI)质谱分析在惠普MSD电喷雾质谱仪上进行，使用配备有Agilent Zorbax SB-C18,2.1X50mm，5μ柱的HP1100HPLC进行样品递送。通常，将分析物以0.1mg/mL溶解在甲醇中，并用输送溶剂将1微升输入从100至1500道尔顿扫描的质谱仪。可以使用含1％甲酸的乙腈/水作为输送溶剂，以正ESI模式分析所有化合物。下面提供的化合物也可以使用乙腈/水中的2mM NH4OAc作为递送系统，在负ESI模式下分析。
以下缩写用于实施例和整个说明书中：
HPLC，高压液相色谱；DMF，二甲基甲酰胺；TFA，三氟乙酸；THF，四氢呋喃；EtOAc，乙酸乙酯；BOC2O，二碳酸二叔丁酯或BOC酸酐；HPLC，高压液相色谱；DIPEA，二异丙基乙胺；HBTU，O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；dppf，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；Pd2(dba)3，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；DIPEA，二异丙基乙胺；DMP，邻苯二甲酸二甲酯；Me，甲基；Et，乙基；DCM，二氯甲烷。
可以使用本领域技术人员已知的各种反应，如下所述合成本公开内容范围内的化合物。本领域技术人员还将认识到，可以采用替代方法来合成本公开内容的目标化合物，并且本文件正文中描述的方法并非详尽无遗，但确实为目标化合物提供了广泛适用和实用的途径。
本专利中公开的某些分子可以存在不同的对映体和非对映体形式，并且要求保护这些化合物的所有这些变体。
用于合成本文中关键化合物的实验程序的详细描述造成分子是通过识别它们的物理数据以及与它们相关的结构描述得以描述。
本领域技术人员还将认识到，在有机化学的标准后处理过程中，经常使用酸和碱。如果母体化合物具有必要的固有酸性或碱性，那么在本专利中描述的实验程序期间，有时会产生母体化合物的盐。
实施例1.(3R)-5-氯-3-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-3-甲基-二氢吲哚-2-酮的合成
Figure BDA0001738156160000301
a)90℃，将三氟甲磺酸银(0.385g，1.50mmol)在1,2-二氯乙烷(1.0L)中的溶液在回流冷凝器和氮气氛下加热3小时。将混浊的混合物冷却至室温，然后加入4-羟基苯基乙酸甲酯(24.9g，150mmol)。在10分钟内逐滴加入异戊二烯(15.3g，225mmol)的1,2-二氯乙烷(100mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。浓缩溶液，用EtOAc(150mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)和1M NaHSO4(2×100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(1-10％EtOAc，己烷溶液)纯化粗材料，洗脱出2-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)乙酸甲酯。
b)在氮气氛下向冷却的(-30℃)叔丁醇钠(93.0g，963mmol)的无水N-甲基吡咯烷酮(500mL)溶液中缓慢加入2-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)乙酸甲酯(80.8g，344mmol)，然后加入4-氯-2-氟硝基苯(62.1g，354mmol)和更多N-甲基吡咯烷酮(150mL)。在-30℃下搅拌1小时后，通过注射器加入甲基碘(42.8mL，688mmol)并将混合物再搅拌20分钟。通过加入3M HCl(600mL)淬灭反应，并将混合物升温至室温。将反应混合物用甲基叔丁基醚(1×500mL)萃取，Na2SO4干燥，通过硅胶塞过滤，并真空浓缩得到棕色固体。将粗物质在异丙醇(520mL)、水(260mL)和乙二醇(340g)的溶液中稀释，然后冷却至0℃。加入氢氧化钾(130g，2.32mol)并将溶液加热至100℃并保持4小时。在反应完成后，将混合物冷却回0℃，用3M HCl水溶液酸化至pH 3，并用EtOAc(2×300mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，通过硅胶塞过滤，真空浓缩，得到2-(5-氯-2-硝基-苯基)-2-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)丙酸。
室温下，将草酰氯(2.10mL，24.0mmol)和二甲基甲酰胺(0.10mL)依次加入搅拌中的2-(5-氯-2-硝基-苯基)-2-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)丙酸(7.21g，18.5mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。1.5小时后，浓缩反应混合物并重新溶解在二氯甲烷(100mL)中。加入三乙胺(7.77mL，55.2mmol)和(S)-(+)-苯基甘氨醇(2.54g，18.5mmol)，将混合物在室温下搅拌直至反应完成(1小时)。浓缩混合物，用EtOAc(300mL)稀释，并用1M HCl水溶液(1×200mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱法(1-8％THF，DCM中)纯化粗材料，分离出2-(5-氯-2-硝基-苯基)-2-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-N-(2-羟基-1-苯基-乙基)丙酰胺的非对映异构体。通过随后的转化获得第二次洗脱的非对映异构体。
d)2-(5-氯-2-硝基-苯基)-2-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-N-(2-羟基-1-苯基-乙基)丙酰胺(3.95g，7.76mmol)和乙酸(4mL)在甲醇(80mL)中的溶液中加入铁粉(4.0g，71.7mmol)，将反应混合物加热至70℃，保持2小时。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(150mL)稀释，并用1M HCl(1×100mL)和水(1×100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱法(0-40％EtOAc，己烷中)纯化粗材料，得到(3R)-5-氯-3-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-3-甲基-二氢吲哚-2-酮。
实施例2：(3R)-5-氯-3-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-3-甲基-二氢吲哚-2-酮的备选合成方法
Figure BDA0001738156160000321
100℃下加热2-(5-氯-2-硝基-苯基)-2-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)丙酸(37.3g，95.6mmol)和(S)-1-(4-氯苯基)乙胺在异丙醇(150mL)和水(50mL)的溶液直至所有固体溶解。然后使溶液逐渐冷却至室温并静置过夜。将溶液中出来的盐过滤并用2:1IPA-H2O(180mL)洗涤，得到纯的结晶物质(17.0g，33％，er>100:1，游离形式)。将2-(5-氯-2-硝基-苯基)-2-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)丙酸的结晶(S)-1-(4-氯苯基)乙胺盐(546mg，1.0mmol)、铁粉(224mg，4.0mmol)和乙酸(480mg，8.0mmol)在甲醇(5.0mL)中的溶液加热至70℃，保持1小时。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用1M HCl(1×50mL)和水(1×50mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱法(0-40％EtOAc，己烷中)纯化，得到(3R)-5-氯-3-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-3-甲基-二氢吲哚-2-酮。
实施例3：3-[(3R)-5-氯-3-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-1-基]苯甲酸的合成
Figure BDA0001738156160000322
(3R)-5-氯-3-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-3-甲基-二氢吲哚-2-酮(45mg，0.13mmol)，3-碘苯甲酸叔丁酯(80mg，0.27mmol)，反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(10mg，0.07mmol)和碳酸钾(70mg，0.51mmol)在二恶烷(2.5mL)中的溶液中加入碘化铜(10mg，0.053mmol)。将混合物用氮气吹扫并加热至100℃。1小时后，将混合物冷却至室温并用EtOAc(20mL)稀释。将有机层用1M HCl(1×20mL)，水(1×20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将粗物质在二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(2mL)中稀释，并在室温下搅拌5小时。浓缩混合物并通过反相HPLC(C18柱，乙腈-H2O，含有0.1％TFA作为洗脱液)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22–8.09(m,2H),7.69(dddd,J＝8.0,1.8,1.3,0.4Hz,1H),7.66–7.58(m,1H),7.26–7.17(m,2H),7.06(d,J＝2.3Hz,1H),6.99(ddd,J＝8.5,2.5,0.6Hz,1H),6.88–6.81(m,1H),6.73(d,J＝8.6Hz,1H),2.76(t,J＝6.7Hz,2H),1.87(s,3H),1.78(t,J＝6.7Hz,2H),1.32(d,J＝1.5Hz,6H)；)；MS:(ES)m/z C27H25ClNO4[M+H]+计算值462.1,实测值462.5。
实施例4：4-[[(3R)-5-氯-3-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-1-基]甲基]苯甲酸的合成
Figure BDA0001738156160000331
氮气气氛下，向(3R)-5-氯-3-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-3-甲基-二氢吲哚-2-酮(45mg，0.13mmol)在无水二甲基甲酰胺(0.80mL)中的冷却(0℃)溶液中加入氢化钠(20mg，60％在矿物油中的悬浮液，0.50mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，将溶液升温至室温，加入4-(氯甲基)苯甲酸甲酯(25mg，0.14mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后通过加入1M HCl(25mL)小心地淬灭反应，并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用水(1×20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质重新溶解在乙醇(2mL)和水(1mL)的混合物中。加入氢氧化锂一水合物(100mg，2.4mmol)，将混合物在50℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，通过加入1M HCl(25mL)淬灭反应，并用EtOAc(50mL)萃取。用水(1×20mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相HPLC(C18柱，含有0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化粗材料，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.05(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.19–7.12(m,2H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),6.91(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),6.67–6.60(m,1H),5.09–4.89(m,2H),2.74(t,J＝6.8Hz,2H),1.81(s,3H),1.78(t,J＝6.7Hz,2H),1.32(s,6H)；MS:(ES)m/z C28H27ClNO4[M+H]+计算值476.1,实测值476.2。
实施例5：3-[(3R)-3-(4-叔丁基苯基)-5-氯-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-1-基]苯甲酸的合成
Figure BDA0001738156160000341
a)在氮气氛下，向氢化钠(1.30g，39.9mmol)在无水二甲基甲酰胺(5mL)中的冷却(0℃)溶液中缓慢加入二甲基甲酰胺(5mL)中的对-叔丁基苯基乙酸甲酯(1.70g，8.22mmol)，将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后，在10分钟内滴加4-氯-2-氟硝基苯(1.60g，9.05mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液。在0℃搅拌1.5小时后，加入甲基碘(0.51mL，16.4mmol)，将混合物升温至室温并再搅拌3小时。通过加入饱和的水性NH4Cl(50mL)淬灭反应。用EtOAc(2×50mL)萃取混合物，有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(0-20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2-(4-叔丁基苯基)-2-(3-氯苯基)丙酸甲酯。将化合物溶于含氢氧化钾(2.3g，41.1mmol)的异丙醇(40mL)和水(20mL)中，并将混合物在100℃下加热2小时。将混合物冷却至室温，用1M HCl酸化至pH 3，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(0-30％EtOAc的己烷溶液)纯化粗材料，得到2-(4-叔丁基苯基)-2-(3-氯苯基)丙酸。
b)室温下，将草酰氯(0.57mL，6.6mmol)和二甲基甲酰胺(4滴)依次加入2-(4-叔丁基苯基)-2-(3-氯苯基)丙酸(2.11g，5.5mmol)在二氯甲烷(35mL)中的搅拌溶液中。2小时后，浓缩反应混合物并重新溶解在二氯甲烷(30mL)中。加入三乙胺(2.3mL，16.5mmol)和(S)-(+)-苯基甘氨醇(750mg，5.5mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。浓缩混合物，用EtOAc(100mL)稀释，并用水性的1M HCl(1×50mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(1-15％EtOAc的DCM溶液)纯化粗材料，分离出(2R)-2-(4-叔丁基苯基)-2-(3-氯苯基)-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基)]丙酰胺的非对映异构体。通过随后的转化获得第二个洗脱的非对映异构体。
c)向(2R)-2-(4-叔丁基苯基)-2-(3-氯苯基)-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基)]丙酰胺(250mg，0.52mmol)和乙酸(0.22mL)在甲醇(2.6mL)中的溶液中加入铁粉(87mg，1.56mmol)，将反应混合物加热至70℃，保持2小时。冷却至室温后，混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用1M HCl(1×10mL)和水(1×10mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(0-40％EtOAc的己烷溶液)纯化粗材料，得到(3R)-3-(4-叔丁基苯基)-5-氯-3-甲基-二氢吲哚-2-酮。
d)向(3R)-3-(4-叔丁基苯基)-5-氯-3-甲基-二氢吲哚-2-酮(34mg，0.11mmol)，叔丁基-3碘代苯甲酸酯(65mg，0.22mmol)、反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(10mg，0.07mmol)和碳酸钾(70mg，0.51mmol)的在二恶烷(2.5mL)中的溶液中加入碘化铜(10mg，0.053mmol)。用氮气吹扫混合物并加热至100℃。1小时后，将混合物冷却至室温并用EtOAc(20mL)稀释。有机层用1M HCl(1×20mL)、水(1×20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质在二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(2mL)中稀释，并在室温下搅拌5小时。浓缩混合物并通过反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.18–8.10(m,2H),7.72–7.59(m,2H),7.40–7.35(m,2H),7.29(d,J＝2.1Hz,1H),7.28–7.26(m,1H),7.24(d,J＝7.7Hz,2H),6.87–6.81(m,1H),1.91(s,3H),1.30(s,9H)；MS:(ES)m/z C26H25ClNO3[M+H]+计算值434.1,实测值434.2。
实施例6:5-[(3R)-5-氯-3-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-1-基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成
Figure BDA0001738156160000361
向(3R)-5-氯-3-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-3-甲基二氢吲哚-2-酮(60mg，0.18mmol)、5-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯(80mg，0.27mmol)、反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(10mg，0.07mmol)和碳酸钾(102mg，0.73mmol)在二恶烷(3.0mL)中的溶液中加入碘化铜(20mg，0.10mmol)。将混合物用氮气吹扫并加热至100℃。1小时后，将混合物冷却至室温并用EtOAc(20mL)稀释。将有机层用1M HCl(1×20mL)、水(1×20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质重新溶解在乙醇(2mL)和水(1mL)的混合物中。加入氢氧化锂一水合物(100mg，2.4mmol)，将混合物在50℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，通过加入1M HCl(25mL)淬灭反应，并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用水(1×20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化粗材料，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(d,J＝2.7Hz,1H),7.66(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.29–7.16(m,3H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),6.96(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.78(dd,J＝8.1,0.7Hz,1H),6.73(d,J＝8.6Hz,1H),4.13(s,3H),2.75(t,J＝6.7Hz,2H),1.85(s,3H),1.78(t,J＝6.7Hz,2H),1.32(s,6H)；MS:(ES)m/z C28H27ClNO5[M+H]+的计算值492.2,实测值492.3。
实施例7：5-[(3R)-3-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-3,5-二甲基-2-氧代-二氢吲哚-1-基]-2-甲基-苯甲酸的合成
Figure BDA0001738156160000371
向(3R)-3-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-3,5-二甲基二氢吲哚-2-酮(32mg，0.10mmol)、5-碘代-2-甲基苯甲酸甲酯(36mg，0.13mmol)、反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(10mg，0.07mmol)和碳酸钾(28mg，0.20mmol)在二恶烷(3.0mL)中的溶液中加入碘化铜(6.0mg，0.03mmol)。将混合物用氮气吹扫并加热至100℃。1小时后，将混合物冷却至室温并用EtOAc(20mL)稀释。将有机层用1M HCl(1×20mL)、水(1×20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质重新溶解在乙醇(2mL)和水(1mL)的混合物中。加入氢氧化锂一水合物(100mg，2.4mmol)，将混合物在50℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，通过加入1M HCl(25mL)淬灭反应，并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用水(1×20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化粗材料，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.19(t,J＝1.9Hz,1H),8.13–8.06(m,1H),7.76–7.69(m,1H),7.61(t,J＝7.9Hz,1H),7.14–7.03(m,3H),7.03–6.97(m,1H),6.86–6.77(m,1H),6.71(d,J＝8.6Hz,1H),2.75(t,J＝6.8Hz,2H),2.36(d,J＝0.9Hz,3H),1.85(s,3H),1.78(t,J＝6.7Hz,2H),1.31(d,J＝1.8Hz,6H)；MS:(ES)m/z C29H30NO4[M+H]+的计算值456.6,实测值456.0。
实施例8：2-[4-[(3R)-5-氯-3-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-3-甲基-2-氧代-二氢吲哚-1-基]苯基]乙酸的合成
Figure BDA0001738156160000372
向(3R)-5-氯-3-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-3-甲基-二氢吲哚-2-酮(60mg，0.18mmol)，4-碘苯基乙酸(92mg，0.35mmol)、反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(10mg，0.07mmol)和碳酸钾(97mg，0.70mmol)在二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液中加入碘化铜(20mg，0.10mmol)。将混合物用氮气吹扫并加热至110℃。1小时后，将混合物冷却至室温并用EtOAc(20mL)稀释。将有机层用1M HCl(1×20mL)、水(1×20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化粗材料，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.49–7.41(m,2H),7.41–7.34(m,2H),7.20(dq,J＝4.3,2.1Hz,2H),7.04(d,J＝2.3Hz,1H),6.96(ddd,J＝8.6,1.9,1.2Hz,1H),6.85(d,J＝8.9Hz,1H),6.71(d,J＝8.5Hz,1H),3.71(s,2H),2.74(t,J＝6.7Hz,2H),1.84(s,3H),1.78(t,J＝6.7Hz,2H),1.31(d,J＝1.8Hz,6H)；MS:(ES)m/z C28H27ClNO4[M+H]+的计算值476.2,实测值476.2。
实施例9：(S)-5-氯-3-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-3-甲基-1-(4-((5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)苯基)二氢吲哚-2-酮的合成
Figure BDA0001738156160000381
步骤a：0℃，氮气气氛下，向(S)-2-(4-(5-氯-3-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)苯基)乙酸(190.4mg，0.40mmol)在二氯甲烷(1.6mL)中的溶液中滴加草酰氯(52μL，0.60mmol)在二氯甲烷(0.3mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟，然后升温至室温并搅拌4小时。真空除去所有溶剂，向残余物中加入二氯甲烷(2mL)。将混合物真空浓缩，重复该过程一次，得到酰氯产物，将其直接用于下一步骤。
步骤b：室温下向前一步骤中制备的酰氯中加入叠氮基三甲基硅烷(0.32mL，2.4mmol)(产生气体！)。在氮气下将混合物加热至100℃并搅拌37小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将水和二氯甲烷加入到残余物中。分离有机层，干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到所需产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.58–7.51(m,2H),7.47–7.41(m,2H),7.22–7.16(m,2H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.96(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.85–6.80(m,1H),6.70(d,J＝8.6Hz,1H),5.16(s,2H),2.73(t,J＝6.7Hz,2H),1.83(s,3H),1.77(t,J＝6.7Hz,2H),1.30(d,J＝2.0Hz,6H).MS:(ES)m/z C28H26ClN5O3[M+H]+计算值516.2,实测值516.5。
实施例10：(S)-5-氯-3-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-3-甲基-1-(4-((4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)苯基)二氢吲哚-2-酮的合成
Figure BDA0001738156160000391
0℃，向(S)-5-氯-3-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-3-甲基-1-(4-((5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)苯基)二氢吲哚-2-酮(204mg，0.395mmol)和碘甲烷(49μL，0.791mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物中加入K2CO3(138mg，1.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后在室温下搅拌14小时。将混合物倒入水(10mL)和二氯甲烷(3mL)中。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到所需产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.58–7.52(m,2H),7.44–7.39(m,2H),7.21–7.16(m,2H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.98–6.93(m,1H),6.85–6.80(m,1H),6.70(d,J＝8.6Hz,1H),5.13(s,2H),3.61(s,3H),2.73(t,J＝6.7Hz,2H),1.82(s,3H),1.76(t,J＝6.7Hz,2H),1.30(d,J＝1.8Hz,6H).MS:(ES)m/z C29H28ClN5O3[M+H]+计算值530.2,实测值530.5。
下表中提供通过类似于上述方法的方法制备，并利用下述血清趋化性测定评估的化合物。A2如所述计算，活性示于表1：
+,20000nM≥A2≥500nM；++,500nM>A2≥100nM；+++,100nM>A2。
Figure BDA0001738156160000401
Figure BDA0001738156160000411
Figure BDA0001738156160000421
Figure BDA0001738156160000431
Figure BDA0001738156160000441
Figure BDA0001738156160000451
Figure BDA0001738156160000461
Figure BDA0001738156160000471
Figure BDA0001738156160000481
Figure BDA0001738156160000491
Figure BDA0001738156160000501
Figure BDA0001738156160000511
Figure BDA0001738156160000521
Figure BDA0001738156160000531
Figure BDA0001738156160000541
Figure BDA0001738156160000551
Figure BDA0001738156160000561
Figure BDA0001738156160000571
Figure BDA0001738156160000581
Figure BDA0001738156160000591
Figure BDA0001738156160000601
Figure BDA0001738156160000611
Figure BDA0001738156160000621
Figure BDA0001738156160000631
Figure BDA0001738156160000641
Figure BDA0001738156160000651
Figure BDA0001738156160000661
生物学实施例
检测趋化因子调节剂的疗效
体外测定实施例-试剂
MOLT-4细胞获自美国典型培养物保藏中心(马纳萨斯，弗吉尼亚州)，并在补充有10％胎牛血清(FCS)的RPMI组织培养基中，在加湿的5％CO2培养箱中于37℃下培养。重组人趋化因子蛋白TECK获自RD系统公司(明尼阿波利斯，明尼苏达州)。ChemoTXTM趋化性微室购自神经探针公司(Neuro Probe，盖瑟斯堡，马里兰州)购买。CyQUANTTM细胞增殖试剂盒购自分子探针公司(Molecular Probes，尤金，俄勒冈)。钙指示剂染料Fluo-4AM购自分子装置公司(Molecular Devices，山景城，加利福尼亚州)。
体外测定
可以采用多种测定来评估本文提供的化合物，包括信号传导测定、趋化性(迁移测定)、配体结合测定和细胞应答的其它测定。趋化因子受体信号传导测定可用于测量化合物(例如潜在的CCR(9)拮抗剂)阻断CCR(9)配体-(例如TECK)诱导信号传导的能力。阻断此类信号传导可用于治疗各种疾病，例如炎性肠病、过敏性疾病、银屑病、特应性皮炎、哮喘、纤维化疾病、移植物排斥、免疫介导的食物过敏、自身免疫疾病、乳糜泻、类风湿性关节炎、胸腺瘤、胸腺癌、白血病、实体瘤、急性淋巴细胞性白血病、黑色素瘤、原发性硬化性胆管炎、肝炎或术后肠梗阻。
趋化性测定也可用于评估受体功能并评估本文提供的化合物。这些测定基于由试剂诱导的体外或体内细胞的功能性迁移，并且可用于评估对配体、抑制剂或激动剂的趋化性的结合和/或影响。多种趋化性测定是本领域已知的，并且可采用任何合适的测定评估本公开内容的化合物。合适的测定的实例包括PCT/US97/15915；Springer等.,WO 94/20142；Berman等.,Immunol.Invest.,17:625-677(1988)；和Kavanaugh等.,J.Immunol.,146:4149-4156(1991))中描述的那些。
在血清趋化性测定中评估测试调节剂
采用血清趋化性测定确定潜在的受体拮抗剂阻断通过趋化因子受体，例如CCR(9)介导迁移的功效。采用具有5μm孔径聚碳酸酯膜的
Figure BDA0001738156160000671
微室系统进行该测定。通过室温下以400×g离心收集MOLT-4细胞，然后以50,000,000/ml悬浮于含有50mM HEPES的人血清中(最终pH为7.2)。然后将所测试的化合物或等体积的其溶剂(DMSO)加入细胞/血清混合物中，DMSO终浓度为0.125％(v/v)，然后将该混合物在37℃下一起温育1小时。另用趋化性缓冲液(HBSS+0.1％BSA)稀释重组人TECK，通常跨越0.1nM至500nM的范围，之后将29μl稀释的趋化因子置于
Figure BDA0001738156160000681
板的下部孔中。将5-μm(孔径)聚碳酸酯膜置于板上，并将20μL细胞/化合物混合物转移到膜的各孔上。将板在37℃下孵育90分钟，之后除去聚碳酸酯膜，并将5μl DNA-嵌入剂CyQUANT(英杰公司，卡尔斯巴德，加利福尼亚州)加入下部孔中。使用Spectrafluor Plus读板仪(TECAN，圣何塞，加利福尼亚州)测量对应于迁移细胞数的荧光量。
A2值由以下等式计算，在等活性趋化因子水平比较测试化合物与仅含DMSO的对照的效力：
Log(A2)＝log[药物(M)]-log[(A’/A)-1]
其中，在给定药物浓度([药物(M)])下，A反映了在没有拮抗剂存在下激动剂的效力，A’反映了在有拮抗剂存在下激动剂的效力。
人IBD的体内效力模型
T细胞浸润到小肠和结肠中与人类炎性肠病，包括乳糜泻、克罗恩病和溃疡性结肠炎的发病机理有关。据信，阻断相关T细胞群向肠的运输是治疗人IBD的有效方法。CCR(9)在外周血中的肠道归巢T细胞上表达，在患有小肠炎症，例如克罗恩病和乳糜泻的患者中升高。CCR(9)配体TECK在小肠中表达。因此认为该配体-受体配对通过介导T细胞向肠的迁移而在IBD产生中起作用。对于影响此类T细胞迁移和/或病症或疾病的能力，有几种动物模型存在并且可用于评估感兴趣的化合物，例如潜在的CCR(9)拮抗剂，这可能允许在人中预测拮抗剂的功效。
具有类似于人溃疡性结肠炎病理学特征的动物模型
Panwala及其同事描述的鼠模型(Panwala等.,J Immunol.,161(10):5733-44(1998))涉及鼠多药抗性基因(MDR)的遗传缺失。当在无特定病原体设施条件下维持时，MDR敲除小鼠(MDR-/-)易于产生严重的自发性肠道炎症。在MDR-/-小鼠中观察到的肠道炎症具有与人炎性肠病(IBD)类似的病理学特征，并且定义为Th1型T细胞浸润到大肠固有层中。
Davidson等.,J Exp Med.,184(1):241-51(1986)描述了另一种鼠模型。在该模型中，鼠IL-10基因缺失，并且小鼠的白介素10产生有缺陷(IL-10-/-)。这些小鼠产生慢性炎性肠病(IBD)，其在结肠中占优势并与人IBD共享组织病理学特征。
Powrie等.,Int.Immunol.,5(11):1461-71(1993)描述了另一种IBD小鼠模型，其中来自免疫活性小鼠的CD4+T细胞子集(称为CD45RB(高))被纯化并过继转移到免疫缺陷小鼠(例如C.B-17scid小鼠)中。用CD45RB高CD4+T细胞群恢复的动物发生致死性疾病，其中结肠中有严重的单核细胞浸润，病理学上与人IBD相似。
TNF ARE(-/-)模型
最近，Targan等人(N.Engl.J Med.,337(15):1029-35(1997))通过利用抗TNFα抗体治疗的成功证实了TNF在人克罗恩病中的作用。由于TNF基因(ARE-/-)的遗传改变而导致TNF-α产生异常的小鼠产生了克罗恩病样炎性肠病(参见Kontoyiannis等.,Immunity,10(3):387-98(1999))。
体内效力测定实施例
在CCR(9)依赖型T细胞运输模型中评估测试调节剂
从OT-I Tg CD45.1小鼠的脾和淋巴结制备单细胞悬浮液。将15×106个总细胞(约3×106个CD8T细胞)注射到性别匹配的同类系CD45.2C57BL/6n小鼠(8-10周龄)中。24小时后，通过口服管饲法用25mg卵清蛋白(西格玛奥德里奇公司，圣路易斯，密苏里州)+10ug霍乱毒素(卡尔生化公司-Calbiochem，圣迭戈，加利福尼亚州)免疫动物。在口服卵白蛋白之前，CCR(9)拮抗剂化合物1.063(表1)在由小鼠药代动力学决定的时间范围内给药并且在整个期间给药。免疫后5天，对动物实施安乐死，并收获小肠。除去Peyer贴剂，用PBS漂洗后，在湿的正方形Optima织物(AH公司-Allegiance Healthcare)上打开肠。用解剖刀刮下粘膜，然后在室温下在含有10％新生小牛血清和DTT(1mM)的50ml培养基中搅拌15分钟使其解离。离心后，将沉淀重悬于含有10％新生小牛血清的PBS中，涡旋3分钟，并迅速通过玻璃棉柱(1.6g装在20ml注射器中；费希尔科济公司-Fisher Scientific)。采用Ficoll-Paque梯度进一步纯化IEL并用mAb染色以供流式细胞术分析。通过流式细胞术检测并定量测定转移的OT-1Tg CD45.1T细胞。在该模型中，用本公开内容的化合物作治疗导致对抗原起反应而转运至小肠的OT-1Tg CD45.1T细胞的频率显著降低。
在抑制HIV扩散的模型中评估测试调节剂
在“BLT”小鼠的骨髓/肝脏/胸腺中，通过外科手术给非肥胖糖尿病(NOD)/SCID小鼠(缺乏内源性T和B细胞)植入胎儿胸腺和肝脏类器官，如SCID-hu体系中。然后对小鼠进行亚致死照射并移植自胎肝脏中获得的自体CD34+干细胞，该细胞在小鼠骨髓中停留，从而有效地接受人骨髓移植物并在外周血中产生一系列人细胞，包括成熟的T和B淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突细胞，所有这些都显示包括肝、肺和胃肠道在内的器官和组织的广泛浸润。移植后，将本公开内容的化合物给予移植小鼠，以抑制人细胞向胃肠道的转移，这是T细胞/HIV相互作用的主要来源。通过标准技术将化合物功效测量为血液病毒载量的降低。
在关节炎模型中评估测试调节剂
进行了17天的II型胶原诱导关节炎研究，以评估调节剂对关节炎引起的临床踝关节肿胀的影响。大鼠胶原诱导的关节炎是多关节炎的实验模型，其已广泛用于许多抗关节炎药物的临床前测试(参见Trentham等.,J.Exp.Med.146(3):857-868(1977)；Bendele等.,Toxicologic Pathol.27:134-142(1999)；Bendele等.,Arthritis.Rheum.42:498-506(1999))。该模型的标志是稳健，易于测量的多关节炎症的可靠发作和进展、关节翳形成相关的显著软骨破坏和轻度至中度骨吸收和骨膜骨增殖。
在这17天研究中，雌性Lewis大鼠(约0.2千克)用异氟醚麻醉并在第0天和第6天在尾巴底部和背部的两个部位注射含有2mg/mL II型牛胶原的弗氏不完全佐剂。从第9天至第17天，测试调节剂每天通过皮下注射以100mg/kg的剂量和1mL/kg的体积在以下载体(24.5％克莱马普-Cremaphore EL，24.5％普通油，1％苯甲醇和50％蒸馏水)中给药。每天进行踝关节直径的卡尺测量，并且将关节肿胀的减轻视作功效的量度。
在哮喘的小鼠模型中评估测试调节剂
该实施例描述了评估拮抗剂治疗哮喘的效力方法。可以通过标准免疫使啮齿动物对实验抗原(例如OVA)敏感，然后通过雾化将相同的抗原引入啮齿动物肺来诱导哮喘动物模型。每组包含10只啮齿动物的三系列的啮齿动物组在第0天利用磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的100μgOVA连同佐剂，例如氢氧化铝，通过单次腹膜内注射主动致敏。在致敏后第11天，将动物置于Plexiglas室中，并使用超声雾化器(DV公司-De Vilbliss)用雾化的OVA(1％)激发30分钟。一个系列的小鼠在最初致敏时，额外经腹膜内接受PBS和吐温0.5％，以及此后不同给药时间表，直至雾化OVA激发。第二系列由接受不同剂量的CCR4拮抗剂的小鼠组组成，所述拮抗剂在初始致敏时通过腹膜内、静脉内、皮下、肌肉内、口服或通过任何其它给药方式给予，并且此后是不同的给药方案，直至雾化OVA激发。用作阳性对照的第三系列小鼠由如下组构成：在最初致敏时，用小鼠IL-10腹膜内，抗IL4抗体腹膜内或抗IL5抗体腹膜内处理，以及此后的不同给药时间表，直到雾化OVA激发。随后在雾化OVA激发后的不同时间点分析动物的肺功能、支气管肺泡灌洗液(BAL)中的细胞浸润、肺的组织学检查和测量血清OVA特异性IgE滴度。
因此，应认为前面的详述是说明性而非限制性的，并且应当理解，应是所附的权利要求，包括所有等价形式限定本公开内容的构思和范围。

Claims (52)

1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003650460770000011
式中
Ar是苯、吡啶或喹啉，其各自任选被1-3个R3取代；
L1选自下组：键、和C1-6亚烷基；
L2选自下组：键、C1-6亚烷基和C1-6亚杂烷基，其中，所述的C1-6亚杂烷基是一个碳原子被O取代的亚烷基；
Y是CO2H，或选自四唑基和四唑啉酮基，其中所述四唑基或四唑啉酮基任选被C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代；
各R1和各R2a独立选自下组：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基和C2-6烯基，其中所述烷基、环烷基和烯基部分任选被1-3个选自下组的成员取代：氟、OH、CN、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
R2b选自下组：H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基，其中所述烷基和环烷基部分任选被1-3个选自下组的成员取代：氟、CN、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
或者当在苯基环的毗邻顶点上时，任选一个R2a和R2b可连接在一起形成具有独立选自O、N或S的一个或两个环顶点的5-或6-元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环任选被1到3个选自下组的成员取代：氟和C1-3烷基；
各R3独立选自下组：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基；
下标m是0-4的整数；和
下标n是0-3的整数。
2.如权利要求1所述的化合物，如式(I’)所示：
Figure FDA0003650460770000021
或其药学上可接受的盐，式中
Ar是苯、吡啶或喹啉，其各自任选被1-3个R3取代；
L1选自下组：键、和C1-6亚烷基；
L2选自下组：键、C1-6亚烷基和C1-6亚杂烷基，其中，所述的C1-6亚杂烷基是一个碳原子被O取代的亚烷基；
各R1和各R2a独立选自下组：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和C3-6环烷基，其中所述烷基和环烷基部分任选被1-3个选自下组的成员取代：氟、CN、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
R2b选自下组：H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基，其中所述烷基和环烷基部分任选被1-3个选自下组的成员取代：氟、CN、C1-3烷基，和C1-3卤代烷基；
或者当在苯基环的毗邻顶点上时，任选一个R2a和R2b可连接在一起形成具有独立选自O、N或S的一个或两个环顶点的5-或6-元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环任选被1到3个选自下组的成员取代：氟和C1-3烷基；
各R3独立选自下组：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、和C1-6卤代烷氧基；
下标m是0-4的整数；和
下标n是0-3的整数。
3.如权利要求1所述的化合物，具有选自下组的结构式，或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003650460770000022
其中，所述的R选自下组：C1-6烷基，或C1-6卤代烷基；
其中所述化合物至少90％不含其它异构体。
4.如权利要求1所述的化合物，具有如下的结构式，或其药学上可接受的盐，：
Figure FDA0003650460770000031
其中，所述的R选自下组：C1-6烷基，或C1-6卤代烷基；
其中所述化合物至少90％不含其它异构体。
5.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构式，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003650460770000032
其中，所述的R选自下组：C1-6烷基，或C1-6卤代烷基；
其中L2是C1-3亚烷基，并且所述化合物至少90％不含其它异构体。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar各自任选地被一至二个R3取代。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，L1选自下组：键、-CH2-和-CH(CH3)-。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，L2选自下组：键、-O-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2-和-CH2CH2CH2-。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，n是1或2。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，m是1、2或3。
11.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构式：
Figure FDA0003650460770000041
或其药学上可接受的盐；其中，m为0-3的整数。
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，Ar任选地被一至二个R3取代。
13.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，L1选自下组：键、-CH2-和-CH(CH3)-。
14.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，L2选自下组：键、-O-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2-和-CH2CH2CH2-。
15.如权利要求11所述的化合物，具有选自下组的结构式：
Figure FDA0003650460770000042
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物至少90％不含其它异构体。
16.如权利要求11所述的化合物，具有选自下组的结构式：
Figure FDA0003650460770000043
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物至少90％不含其它异构体。
17.如权利要求15或16所述的化合物，其特征在于，Ar任选被一至二个R3取代。
18.如权利要求15或16所述的化合物，其特征在于，Ar选自1,3-亚苯基和1,4-亚苯基，其中每个任选被一至二个R3取代。
19.如权利要求15或16所述的化合物，其特征在于，L1选自：键、-CH2-和-CH(CH3)-。
20.如权利要求15或16所述的化合物，其特征在于，L2选自：-O-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2-和-CH2CH2CH2-。
21.如权利要求15或16所述的化合物，其特征在于，R1选自：卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、和C3-5环烷基。
22.如权利要求15或16所述的化合物，其特征在于，R1选自：氯、甲基、氰基、乙基、环丙基、三氟甲基和三氟甲氧基。
23.如权利要求15所述的化合物，其特征在于，具有选自下组的结构式：
Figure FDA0003650460770000051
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物至少90％不含其它异构体。
24.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，具有选自下组的结构式：
Figure FDA0003650460770000052
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物至少90％不含其它异构体。
25.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构式：
Figure FDA0003650460770000061
或其药学上可接受的盐。
26.如权利要求25所述的化合物，其特征在于，R2b是氢。
27.如权利要求25所述的化合物，其特征在于，Ar任选被一至二个R3取代。
28.如权利要求25所述的化合物，其特征在于，L1选自：键、-CH2-和-CH(CH3)-。
29.如权利要求25所述的化合物，其特征在于，L2选自：键、-O-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2-和-CH2CH2CH2-。
30.如权利要求25所述的化合物，具有选自下组的结构式：
Figure FDA0003650460770000062
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物至少90％不含其它异构体。
31.如权利要求25所述的化合物，具有选自下组的结构式：
Figure FDA0003650460770000063
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物至少90％不含其它异构体。
32.如权利要求30或31所述的化合物，其特征在于，Ar任选被一至二个R3取代。
33.如权利要求30或31所述的化合物，其特征在于，Ar选自1,3-亚苯基和1,4-亚苯基，其中每个任选被一至二个R3取代。
34.如权利要求30或31所述的化合物，其特征在于，R3选自下组：CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3和CH(CH3)2。
35.如权利要求30或31所述的化合物，其特征在于，L1选自：键、-CH2-和-CH(CH3)-。
36.如权利要求30或31所述的化合物，其特征在于，L2选自：-O-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2-和-CH2CH2CH2-。
37.如权利要求30或31所述的化合物，其特征在于，R1选自：卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、和C3-5环烷基。
38.如权利要求30或31所述的化合物，其特征在于，R1选自：氯、甲基、氰基、乙基、环丙基、三氟甲基和三氟甲氧基。
39.如权利要求30所述的化合物，具有选自下组的结构式：
Figure FDA0003650460770000071
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物至少90％不含其它异构体。
40.如权利要求31所述的化合物，具有选自下组的结构式：
Figure FDA0003650460770000072
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物至少90％不含其它异构体。
41.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下组：
Figure FDA0003650460770000081
Figure FDA0003650460770000091
Figure FDA0003650460770000101
Figure FDA0003650460770000111
Figure FDA0003650460770000121
Figure FDA0003650460770000131
42.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有如下结构：
Figure FDA0003650460770000132
43.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有如下结构：
Figure FDA0003650460770000141
44.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有如下结构：
Figure FDA0003650460770000142
45.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有如下结构：
Figure FDA0003650460770000143
46.一种药物组合物，包含药学上可接受的赋形剂和权利要求1-39中任一项所述的至少一种化合物，或其药学上可接受的盐。
47.如权利要求1-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备治疗有此需要的对象的CCR(9)介导疾病或病症的药物组合物。
48.如权利要求47所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症选自下组：炎性肠病、过敏性疾病、银屑病、特应性皮炎、哮喘、纤维化疾病、移植物排斥、自身免疫疾病、乳糜泻、白血病、斯耶格仑综合征、实体瘤、原发性硬化性胆管炎、肝炎或术后肠梗阻。
49.如权利要求47所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症选自下组：免疫介导的食物过敏、胸腺瘤、GvHD(移植物抗宿主病)、急性淋巴细胞性白血病、黑色素瘤、类风湿性关节炎。
50.如权利要求47所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症选自下组：胸腺癌，和炎性肝病。
51.如权利要求47所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症选自炎性肠病。
52.如权利要求47所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症选自下组：克罗恩病和溃疡性结肠炎。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201806153QA (en) 2016-01-20 2018-08-30 Chemocentryx Inc 2-oxindole compounds
WO2021007386A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Chemocentryx, Inc. Indanes as pd-l1 inhibitors
JP7283567B2 (ja) * 2019-10-21 2023-05-30 信越化学工業株式会社 感光性樹脂組成物、感光性ドライフィルム及びパターン形成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1224614C (zh) * 2000-04-03 2005-10-26 赛诺菲-安万特 吲哚满－2－酮衍生物、其制备方法及其作为催产素受体配体的应用
CN101077867A (zh) * 2002-11-18 2007-11-28 坎莫森特里克斯公司 芳基磺酰胺
CN101605759A (zh) * 2007-02-06 2009-12-16 诺瓦提斯公司 作为ccr9活性抑制剂的1-苯磺酰基-1h-吲哚衍生物
CN102256983A (zh) * 2008-10-17 2011-11-23 泽农医药公司 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
CN104520288A (zh) * 2012-02-29 2015-04-15 坎莫森特里克斯公司 作为ccr9拮抗剂的吡唑-1-基苯磺酰胺

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
FR2686878B1 (fr) * 1992-01-30 1995-06-30 Sanofi Elf Derives du n-sulfonyl oxo-2 indole, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5514555A (en) 1993-03-12 1996-05-07 Center For Blood Research, Inc. Assays and therapeutic methods based on lymphocyte chemoattractants
CA2214744C (en) 1996-01-17 2002-12-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(bis-substituted phenylmethylene)oxindole derivatives
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
EP1487792A1 (en) 2002-03-15 2004-12-22 Eli Lilly And Company Dihydroindol-2-one derivatives as steroid hormone nuclear receptor modulators
MY158766A (en) 2005-04-11 2016-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
AR056317A1 (es) * 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
BRPI0719210A2 (pt) 2006-10-12 2015-05-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Uso de compostos espiro-oxindol como agentes terapêuticos
FR2909668B1 (fr) * 2006-12-12 2009-01-23 Sanofi Aventis Sa Derives de 5-alkyloxy-indolin-2-one,leur preparation et leurs applications en therapeutique
WO2011069298A1 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cyclopropane indolinone derivatives
US9715915B2 (en) 2014-10-30 2017-07-25 Samsung Electronics Co., Ltd. Magneto-resistive devices including a free layer having different magnetic properties during operations
SG11201806153QA (en) 2016-01-20 2018-08-30 Chemocentryx Inc 2-oxindole compounds

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1224614C (zh) * 2000-04-03 2005-10-26 赛诺菲-安万特 吲哚满－2－酮衍生物、其制备方法及其作为催产素受体配体的应用
CN101077867A (zh) * 2002-11-18 2007-11-28 坎莫森特里克斯公司 芳基磺酰胺
CN101605759A (zh) * 2007-02-06 2009-12-16 诺瓦提斯公司 作为ccr9活性抑制剂的1-苯磺酰基-1h-吲哚衍生物
CN102256983A (zh) * 2008-10-17 2011-11-23 泽农医药公司 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
CN104520288A (zh) * 2012-02-29 2015-04-15 坎莫森特里克斯公司 作为ccr9拮抗剂的吡唑-1-基苯磺酰胺

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