KR20060100426A

KR20060100426A - 4-치환된 이미다졸

Info

Publication number: KR20060100426A
Application number: KR1020067009700A
Authority: KR
Inventors: 제임스 엠필드; 에이피온 필립스; 스코트 트로너
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2003-11-19
Filing date: 2004-11-15
Publication date: 2006-09-20
Also published as: EP1687303A1; US7384954B2; SE0303075D0; CA2546096A1; BRPI0416629A; ZA200604018B; WO2005049612A1; NO20062862L; AU2004291457A1; IL175438A0; JP2007511603A; CN1882584A; US20070105896A1

Abstract

본원은 A 및 R¹이 명세서에 정의되는 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 치료법, 특히 정신병적 및 지능 손상 장애의 치료 또는 예방에서의 이들의 용도를 제공한다.

<화학식 I>

α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체, 4-치환된 이미다졸, 방사성 동위원소, 금연

Description

4-치환된 이미다졸 {4-SUBSTITUTED IMIDAZOLES}

본 발명은 신규의 4-치환된 이미다졸 또는 이의 제약상 허용되는 염, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 치료법에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (α7 nAChR)에 대한 리간드인 화합물에 관한 것이다.

감소된 콜린성 작용을 포함하는 범위의 장애, 예컨대 알츠하이머병, 인지 또는 주의력 장애, 불안, 우울증, 금연, 신경보호, 정신분열증, 진통, 뚜렛 증후군, 및 파킨슨병 치료에서의 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 화합물의 용도는 문헌 [McDonald et al. (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA] 및 [Williams et al. (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors, "Drug News & Perspectives, vol. 7, pp. 205-223]에서 논의되어 있다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다:

상기 식에서,

A는 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V를 나타내고;

여기서, R은 수소 또는 메틸을 나타내고;

R¹은 수소 또는 화학식 VI의 잔기를 나타내고;

여기서, Ar¹은 5- 또는 6-원 방향족, 또는 0, 1 또는 2개 질소 원자, 0 또는 1개 산소 원자, 및 0 또는 1개 황 원자를 갖는 헤테로방향족 고리로부터 선택되거나, 8-, 9- 또는 10-원 융합된 방향족, 또는 0, 1, 2 또는 3개 질소 원자, 0 또는 1개 산소 원자, 및 0 또는 1개 황 원자를 갖는 헤테로방향족 고리계로부터 선택되고;

D는 수소, NR²R³, 또는 E-Ar²로부터 선택되고;

여기서, E는 단일 결합, -O-, -S-, 또는 -NR³-이고;

Ar²는 5- 또는 6-원 방향족, 또는 0, 1 또는 2개 질소 원자, 0 또는 1개 산소 원자, 및 0 또는 1개 황 원자를 갖는 헤테로방향족 고리로부터 선택되고;

여기서, 각각의 Ar¹ 또는 Ar² 잔기는 비치환되거나 -R³, -C₁-C₆알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₂-C₆알키닐, 할로겐, -CN, -NO₂, -CF₃, -S(O)_nR³, -NR²R³, -CH₂NR²R³, -OR³, -CH₂OR³ 또는 -CO₂R⁴로부터 선택되는 1, 2 또는 3개 치환체를 가질 수 있고;

R² 및 R³은 각각의 경우에 수소, -C₁-C₄알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R⁴, -C(O)NHR⁴, -CO₂R⁴ 또는 -SO₂R⁴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

R² 및 R³은 조합하여 -(CH₂)_jG(CH₂)_k-이고;

여기서, G는 산소, 황, NR⁴ 또는 결합이고;

j는 2, 3 또는 4이고;

k는 0, 1 또는 2이고;

n은 0, 1 또는 2이고;

R⁴는 각각의 경우에 수소, -C₁-C₄알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체 내 가수분해가능한 전구체 및 제약상 허용되는 염, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 제제, 질환 및 증상을 치료하기 위해 이들을 단독으로 또는 다른 치료 활성 화합물 또는 물질과 조합하여 사용하는 방법, 이들을 제조하기 위해 사용되는 방법 및 중간체, 약제로서의 이들의 용도, 약제 제조에서의 이들의 용도, 및 진단 및 분석 목적을 위한 이들의 용도를 포함한다.

본 발명의 화합물은 하기 화학식 I에 따른 화합물 및 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체 내 가수분해가능한 전구체 및 제약상 허용되는 염이다:

<화학식 I>

상기 식에서,

<화학식 II>

<화학식 III>

<화학식 IV>

<화학식 V>

여기서, R은 수소 또는 메틸을 나타내고;

R¹은 수소 또는 화학식 VI의 잔기를 나타내고;

<화학식 VI>

D는 수소, NR²R³, 또는 E-Ar²로부터 선택되고;

여기서, E는 단일 결합, -O-, -S-, 또는 -NR³-이고;

R² 및 R³은 조합하여 -(CH₂)_jG(CH₂)_k-이고;

여기서, G는 산소, 황, NR⁴ 또는 결합이고;

j는 2, 3 또는 4이고;

k는 0, 1 또는 2이고;

n은 0, 1 또는 2이고;

더 특정한 화합물은

A는 화학식 II를 나타내고;

<화학식 II>

R¹은 수소 또는 화학식 VI의 잔기를 나타내고;

<화학식 VI>

여기서, Ar¹은 5- 또는 6-원 방향족, 또는 0 또는 1개 질소 원자, 0 또는 1개 산소 원자, 및 0 또는 1개 황 원자를 갖는 헤테로방향족 고리로부터 선택되고;

D는 수소, NR²R³, 또는 E-Ar²로부터 선택되고;

여기서, E는 단일 결합, -O-, -S-, 또는 -NR³-이고;

Ar²는 5- 또는 6-원 방향족, 또는 0 또는 1개 질소 원자, 0 또는 1개 산소 원자, 및 0 또는 1개 황 원자를 갖는 헤테로방향족 고리로부터 선택되고;

여기서, 각각의 Ar¹ 또는 Ar² 잔기는 비치환되거나 할로겐, -CN, -NO₂, -CF₃, -CH₃ 또는 -C₂H₅로부터 선택되는 1, 2 또는 3개 치환체를 가질 수 있고;

R² 및 R³은 각각의 경우에 수소, -C₁-C₄알킬, 아릴, 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

R² 및 R³은 조합하여 -(CH₂)_jG(CH₂)_k-이고;

여기서, G는 산소이고;

j는 2, 3 또는 4이고;

k는 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체 내 가수분해가능한 전구체 및 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 특정한 화합물은 A가 화학식 II를 나타내는 화학식 I에 따른 화합물 및 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 및 제약상 허용되는 염이다.

<화학식 II>

본 발명의 특정한 화합물은 화학식 VII에 따르는 화학식 I의 화합물의 R-이성질체이다.

여기서, A 및 R¹은 화학식 I의 화합물에 대해 정의되는 바와 같다.

본 발명의 다른 특정한 화합물은 A가 화학식 II이고, R¹이 화학식 I의 화합물에 대해 정의되는 바와 같은 화학식 VII의 화합물이다.

본 발명의 다른 특정한 화합물은 E가 단일 결합을 나타내는 화학식 I의 화합물; 또는 이의 거울상이성질체, 및 이의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

본 발명의 특정한 화합물은 Ar¹이 본원에 정의되는 바와 같은 임의의 치환체 를 갖는 페닐 또는 티오페닐로부터 선택되고, D가 모르폴리노인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 다른 특정한 화합물은 Ar¹이 페닐 또는 티오페닐로부터 선택되고, Ar²가 수소, 할로겐, 본원에 정의되는 바와 같은 임의의 치환체를 갖는 페닐, 푸라닐 또는 티오페닐로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 특정한 화합물은 본원에 기술되는 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염이다.

추가의 국면에서, 본 발명은 하나 이상의 원자가 동일 원소의 방사성 동위원소인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 상기 국면의 특정한 형태에서의 화학식 I의 화합물은 삼중수소로 표지된다. 상기 방사성표지된 화합물은 방사성표지된 출발 물질을 혼입시키거나, 삼중수소의 경우에는 공지된 방법에 의해 수소를 삼중수소로 교환시킴으로써 합성된다. 공지된 방법은 (1) 삼중수소 공급원의 존재 하에서 할로겐의 환원, 예를 들어, 팔라듐 촉매의 존재 하에서 삼중수소 기체로의 수소화에 이어서 친전자성 할로겐화, 또는 (2) 삼중수소 기체 및 적합한 유기금속 (예컨대, 팔라듐) 촉매의 존재 하에서 삼중수소로의 수소의 교환을 포함한다.

삼중수소로 표지된 본 발명의 화합물은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하여 효능작용, 부분 효능작용, 또는 길항작용에 의해 이의 활성을 조절하는 신규 의약 화합물의 발견을 위해 유용하다. 상기 삼중수소-표지된 화합물은 상기 화합물의 치환을 측정하여 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 리간드의 결합을 평가하는 분석법에 사용될 수 있다.

또다른 국면에서 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물, 치료법에서의 이의 용도 및 이를 함유하는 조성물에 관한 것이다.

또다른 국면에서 본 발명은 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용을 통해 매개되는 질환의 치료법을 위한 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명의 더 특정한 국면은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용을 통해 매개되는 질환의 치료법을 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 국면은 α7 니코틴성 수용체의 활성화가 유리한 질환 또는 증상을 앓는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.

본 발명의 상기 국면의 한 실시양태는 불안, 정신분열증, 조증 또는 조울증의 치료 또는 예방 방법이다.

본 발명의 상기 국면의 또다른 실시양태는 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신경계 장애, 정신병적 장애 또는 지능 손상 장애의 치료 또는 예방 방법이다.

본 발명의 상기 국면의 또다른 실시양태는 알츠하이머병, 학습력 결핍, 인지력 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애 (Attention Deficit Hyperactivity Disorder)의 치료 또는 예방 방법이다.

본 발명의 상기 국면의 또다른 실시양태는 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후 군, 또는 콜린성 시냅스의 소실이 있는 신경퇴행성 장애의 치료 또는 예방 방법이다.

본 발명의 상기 국면의 또다른 실시양태는 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 시차 피로, 니코틴 중독, 갈망, 통증, 및 궤양성 대장염의 치료 또는 예방 방법이다.

본 발명의 상기 국면의 이외의 또다른 실시양태는 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 금연을 유도하기 위한 방법이다.

본 발명의 상기 국면의 또다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 희석제, 윤활제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.

본 발명의 추가의 국면은 니코틴성 아세틸콜린 수용체 신경전달의 기능장애로부터 발생하는 본원에 언급된 장애 또는 증상을 치료 또는 예방하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 이의 제약상 허용되는 염 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 희석제, 윤활제 또는 담체를 포함하는, 포유동물, 바람직하게는 인간에서 상기 증상 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위해 유용한 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 상기 국면의 또다른 실시양태는 α7 니코틴성 수용체의 활성화가 유리한 인간 질환 또는 증상의 치료, 개선 또는 예방을 위한 본 발명의 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 상기 국면의 또다른 실시양태는 신경계 장애, 정신병적 장애 또는 지능 손상 장애의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 제약 조성물의 용도이다.

본 발명의 상기 국면의 또다른 실시양태는 알츠하이머병, 학습력 결핍, 인지력 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안, 정신분열증, 또는 조증 또는 조울증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 콜린성 시냅스의 소실이 있는 신경퇴행성 장애, 시차 피로, 금연, 니코틴을 함유하는 제품에의 노출로 인한 것을 비롯한 니코틴 중독, 갈망, 통증, 및 궤양성 대장염의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 제약 조성물의 용도이다.

본 발명의 추가의 국면은 본원에 언급된 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에서의 본 발명에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도이다.

본 발명의 상기 국면의 또다른 실시양태는 α7 니코틴성 수용체의 활성화가 유리한 인간 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도이다.

본 발명의 상기 국면의 또다른 실시양태는 신경계 장애, 정신병적 장애 또는 지능 손상 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도이다.

본 발명의 상기 국면의 또다른 실시양태는 알츠하이머병, 학습력 결핍, 인지력 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도이다.

본 발명의 상기 국면의 또다른 실시양태는 불안, 정신분열증, 또는 조증 또는 조울증의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도이 다.

본 발명의 상기 국면의 또다른 실시양태는 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 또는 콜린성 시냅스의 소실이 있는 신경퇴행성 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도이다.

본 발명의 상기 국면의 또다른 실시양태는 시차 피로, 통증, 또는 궤양성 대장염의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에서의 상기 기술된 바와 같은 화합물의 용도이다.

본 발명의 또다른 국면은 금연, 또는 니코틴을 함유하는 제품에의 노출로 인한 것을 비롯한 니코틴 중독 또는 갈망의 치료를 촉진시키기 위한 약제 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도이다.

본원에 언급된 용도, 방법, 약제 및 조성물에 대해, 사용되는 화합물의 양 및 투여되는 투여량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방식 및 목적하는 치료에 따라 변할 것이다. 그러나, 일반적으로, 본 발명의 화합물이 동물 체중 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 일일 투여량으로 투여되는 경우에 만족스러운 결과를 얻는다. 상기 투여량은 1일 1 내지 4회의 분할 투여량으로 또는 서방형으로 제공될 것이다. 남성의 경우, 총 일일 투여량은 5 mg 내지 1,400 mg, 더 바람직하게는 10 mg 내지 100 mg의 범위이고, 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 고체 또는 액체의 제약상 담체, 윤활제 및 희석제와 혼합된 화합물 2 mg 내지 1,400 mg을 포함한다.

화학식 I의 화합물, 이의 거울상이성질체, 및 이의 제약상 허용되는 염은 이들 자체로, 또는 경장 또는 비경구 투여에 적합한 의약 제제의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 추가의 국면에 따르면, 바람직하게는 80 중량％ 미만, 더 바람직하게는 50 중량％ 미만의 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 불활성 희석제, 윤활제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

희석제, 윤활제 및 담체의 예는 다음과 같다:

- 정제 및 당제의 경우: 락토오스, 전분, 활석, 스테아르산;

- 캡슐제의 경우: 타르타르산 또는 락토오스;

- 주사액제의 경우: 물, 알코올, 글리세린, 식물성 오일;

- 좌제의 경우: 천연 또는 경화 오일 또는 왁스.

성분들의 혼합을 포함하는, 상기 제약 조성물의 제조 방법도 또한 제공된다.

본 발명에 따른 화합물은 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 효능제이다. 이론에 의해 제한되지 않으면서, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR) 아형의 효능제는 신경계 장애, 정신병적 장애 및 지능 손상 장애의 치료 또는 예방에 유용하고, α4 nAChR 아형의 효능제이거나 또는 효능제이기도 한 화합물보다 이점을 갖는 것으로 간주된다. 따라서, α7 nAChR 아형에 대해 선택성이 있는 화합물이 바람직하다. 본 발명의 화합물은 특히 신경계 장애, 정신병적 장애 및 지능 손상 장애의 치료 또는 예방에서 약제로서 지시된다. 정신병적 장애의 예는 정신분열증, 조증 및 조울증, 및 불안을 포함한다. 지능 손상 장애의 예는 알츠하이머병, 학습력 결핍, 인지력 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 및 주의력 결핍 과잉행동 장애를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 통증, 만성 통증 치료에서 진통제로서, 및 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 및 콜린성 시냅스의 소실이 있는 신경퇴행성 장애의 치료 또는 예방에서 유용할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 시차 피로의 치료 또는 예방, 흡연, 갈망의 중단 유도에서의 사용, 및 니코틴을 함유하는 제품에의 노출로 인한 것을 비롯한 니코틴 중독의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 궤양성 대장염의 치료 및 예방에 유용한 것으로 간주된다.

본 발명의 화합물은 공지된 치료 성분과 비교하여 덜 독성이고, 더 효과적이고, 더 오래 작용하고, 광범위한 활성을 가지고, 더 효능적이고, 부작용을 적게 생성하고, 더 용이하게 흡수되거나 다른 유용한 약리적 특성을 갖는다는 이점을 갖는다.

화학식 I의 화합물은 호변이성질체 또는 거울상이성질체 형태로 존재하고, 이들 모두는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 다양한 광학 이성질체는 통상적인 기법, 예컨대 분별 결정화, 또는 키랄 HPLC를 사용하여 화합물의 라세미 혼합물을 분리함으로써 단리할 수 있다. 별법으로 각각의 거울상이성질체는 라세미화를 유발하지 않는 반응 조건 하에서 적당한 광학 활성의 출발 물질을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

제조 방법

본 발명의 화합물은 다음의 합성 단계에 따라 제조할 수 있으며, 하기 A, D, E, Ar¹, 및 Ar²는 달리 지시되지 않는다면, 본원에 정의되는 바와 같다.

방법 A -

방법 B -

방법 C -

방법 D -

일반적인 실험 절차 및 정의

시판용 시약을 추가의 정제 없이 사용하였다. 질량 스펙트럼은 휴렛 팩커드 (Hewlett Packard) 5988A 또는 마이크로매스 쿼트로-1 (MicroMass Quattro-1) 질량 분석기를 이용하여 기록하고, 모분자 이온에 대한 m/z로 보고하였다. 실온은 20 내지 25℃를 의미한다.

SiO₂ 크로마토그래프를 이스코 콤비플래쉬 (Isco CombiFlash) Sq 16x 기기, 및 선택된 2용매 혼합물의 5-125 mL/분의 구배 용리, UV 검출 (190-760 nm 범위) 또는 시간별 수집, 0.1 mm의 유량 셀 경로 길이를 갖는 예비충전된 일회용 레디셉 (RediSep) SiO₂ 고정상 컬럼 (4, 12, 40, 120 그램 규격)으로 수행하였다. 극초단파 가열은 퍼스널 케미스트리 스미스 신테사이저 (Personal Chemistry Smith Synthesizer) 또는 퍼스널 케미스트리 엠리스 옵티마이저 (Personal Chemistry Emrys Optimizer) (단일봉, 2.45 GHz, 최대 300W)로 달성하였다. 초임계 유체 크로마토그래프 (SFC)를 선택된 화합물 및 중간체에 대한 정제 수단으로 수행하였다. 역상 고압 액체 크로마토그래프 (RP-HPLC)를 선택된 화합물에 대한 정제 방법으로 사용하였다.

LC/MS HPLC 방법은 일반적으로 애질런트 조르박스 (Agilent Zorbax) 5μ SB-C8 컬럼 2.1 mm x 5 cm로 수행된다. 용매: A = 0.05％ TFA를 함유한 H₂O, B = 10％H₂O, 90％ 아세토니트릴, 0.05％ TFA. 구배: (3분에 걸쳐 10-90％ B, 4분을 지나 90％ B로 유지, 5분에서 -10％ B 및 6분까지 10％ B로 유지).

달리 지시되지 않는다면, 할로는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도를 포함하고, 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미하고; C₁ _- ₆알킬은 메틸, 에 틸 및 선형, 시클릭 또는 분지형 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실을 포함하고; C_2-6알케닐은 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 또는 3-프로페닐 및 선형, 분지형 또는 시클릭 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐을 포함하고; C₂ _- ₆알키닐은 에티닐 또는 프로피닐을 포함하고; 본원에서 언급되는 C₁ _- ₄알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, i-프로필, i-부틸, t-부틸, s-부틸은 단독이든지 다른 기의 부분이든지 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, C₃ _- ₄알킬기는 또한 시클릭, 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸일 수 있다. 본원에서 언급되는 알킬기는 이들 상에 치환된 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자를 임의로 가질 수 있다.

제약상 허용되는 유도체는 용매화물 및 염을 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 통상적으로 제약상 허용되는 산, 예를 들어, 말레산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 살리실산, 시트르산, 락트산, 만델산, 타르타르산 및 메탄술폰산과 같은 산과 함께 산 부가염을 형성할 수 있다.

[약리학]

본 발명의 화합물의 약리 활성은 하기에 개시되는 시험으로 측정할 수 있다:

시험 A - α7 nAChR 아형에서의 친화도에 대한 분석법

래트 해마 막에 결합하는 125I-α- 분가로톡신 ( Bungarotoxin : BTX ). 래트 해마를 냉각시킨 균질화 완충액 (HB: 구성성분의 농도 (mM): 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 50; MgCl₂ 1; NaCl 120; KCl 5: pH 7.4) 20 용적에 균질화시켰다. 균질 화액을 5분 동안 1000 g에서 원심분리하고, 상등액을 모으고 펠렛을 재추출하였다. 풀링된 상등액을 20분 동안 12,000 g에서 원심분리하고, 세척한 다음, HB 중에 재현탁시켰다. 막 (30 내지 80 μg)을 5 nM [¹²⁵I]α-BTX, 1 mg/mL BSA (소 혈청 알부민), 시험 약물, 및 2 mM CaCl₂ 또는 0.5 mM EGTA [에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸에테르)]로 2시간 동안 21℃에서 인큐베이션하고, 이어서 브랜델 (Brandel) 세포 수확기를 사용한 와트만 (Whatman) 유리 섬유 필터 (두께 C)로 여과하고 4회 세척하였다. 3시간 동안 물 중 1％ BSA/0.01％ PEI (폴리에틸렌이민)로 여과기를 예비 처리하는 것은 낮은 필터 블랭크 (분 당 총 카운트의 0.07％)에 대해 중요하다. 비특이적 결합은 100 μM (-)-니코틴에 의해 기술되고, 특이적 결합은 전형적으로 75％였다.

시험 B - α4 nAChR 아형에서의 친화도에 대한 분석법

[ ³ H]-(-)-니코틴 결합. 마르티노-바로우즈 (Martino-Barrows) 및 켈러 (Kellar)로부터 변형된 절차 (문헌 [Mol Pharm (1987) 31: 169-174] 참조)를 이용하여, 래트 뇌 (피질 및 해마)를 [¹²⁵I]α-BTX 결합 분석법에서와 같이 균질화시키고, 20분 동안 12,000 ｘ g에서 원심분리하고, 2회 세척하고, 이어서 100 μM 디이소프로필 플루오로포스페이트를 함유하는 HB 중에 재현탁시켰다. 4℃에서 20분 후에, 막 (대략 0.5 mg)을 3 nM [³H]-(-)-니코틴, 시험 약물, 1 μM 아트로핀, 및 2 mM CaCl₂ 또는 0.5 mM EGTA와 함께 1시간 동안 4℃에서 인큐베이션하고, 이어서 브 랜델 세포 수확기를 사용한 와트만 유리 섬유 필터 (두께 C) (1시간 동안 0.5％ PEI로 예비 처리)로 여과하였다. 비특이적 결합은 100 μM 카르바콜에 의해 기술되고, 특이적 결합은 전형적으로 84％였다.

시험 A 및 B에 대한 결합 데이타 분석

IC₅₀ 값 및 슈도 힐 계수 (pseudo Hill coefficient) (n_H)를 비선형 곡선 적합 프로그램 ALLFIT (문헌 [DeLean A, Munson P J and Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235: E97-E102] 참조)를 사용하여 계산하였다. 포화 곡선을 비선형 회귀 프로그램 ENZFITTER (문헌 [Leatherbarrow, R.J. (1987)] 참조)를 사용하여 한 현장 모델에 적합화시켜, [¹²⁵I]-α-BTX 및 [³H]-(-)-니코틴 리간드에 대해 각각 1.67 nM 및 1.70 nM의 K_D 값을 수득하였다. K_i 값은 일반적인 쳉-프루소프 (Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 평가하였다:

K_i = [IC₅₀]/((2+([리간드]/K_D])ⁿ)^1/n-1)

상기 식에서, n_H < 1.5인 경우에 n = 1의 값이 사용되고, n_H ≥ 1.5인 경우에는 n = 2의 값이 사용된다. 샘플을 3중으로 분석하였고, 전형적으로 ±5％였다. K_i 값은 6종 이상의 약물 농도를 사용하여 측정하였다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 시험 A 및 시험 B에서 10 μM 미만의 결합 친화도 (K_i)를 갖는다.

하기 실시예는 비제한적이고, 본 발명의 특정 국면을 구체화한다.

실시예 1: 3-이미다졸-1-일-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄.

a) 3-이미다졸-1-일-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-엔.

무수 CH₂Cl₂ (50 mL) 중의 이미다졸 (6.53 g, 96 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드 (2.1 mL, 28.8 mmol)를 질소 대기 하에 0℃에서 적가하였으며, 미세한 백색 침전물이 생성되었다. 15분 후, 혼합물을 불활성 분위기 하에 0℃에서 무수 CH₂Cl₂ (50 mL) 중의 3-퀴누클리돈 히드로클로라이드 염 (2.59 g, 16 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도로 가온하고, 2일 동안 교반한 다음, 포화된 NaHCO₃ (수성)으로 중화시키고, pH를 10％ NaOH (수성)를 첨가하여 약 12로 조정하고 CH₂Cl₂ (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ - 40 g; 구배 용리: 40분에 걸쳐 50 mL/분으로 1-10％ 3N NH₃/MeOH-CH₂Cl₂)에 적용시켜 오렌지색-황색 점착성 고체로서 표제 화합물 (1a)를 수득하였다 (640 mg, 23％). 질량 스펙트럼 (ES+): M + 1: 176 (100％);

b) 3-이미다졸-1-일-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄.

무수 EtOH (6 mL) 중의 3-이미다졸-1-일-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-엔 (1a) (356 mg, 2.03 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (2.6 g, 40.6 mmol)의 혼합물에 10％ Pd/C (178 mg, 50％ w/w)을 첨가하였다. 씰링된 반응 용기를 110℃에서 13시간 동안 가열한 후에 주변 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 규조토 (직경 0.75" x 2")를 통해 여과하고, EtOH로 충분히 세척하고 농축하여 백색-황색 점착성 잔류물을 수득하여, 이를 후속적으로 플래시 크로마토그래피 (SiO₂ - 40 g; 구배 용리: 25분에 걸쳐 60 mL/분으로 5-30％ 3N NH₃/MeOH-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (188 mg, 52％). 질량 스펙트럼 (ES+): M + 1: 178 (100％);

실시예 2: (R)-3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄.

원뿔형 후벽 유리 바이알을 교반 막대, (R)-(+)-3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드 (97 mg, 0.48 mmol), 암모늄 아세테이트 (75 mg, 0.97 mmol), 페닐글 리옥살 모노히드레이트 (73 mg, 0.48 mmol), 포름알데히드 (37％, 수성 - 35 μL, 0.48 mmol) 및 빙초산 (1 mL)으로 충전시켰다. 바이알을 씰링하고 극초단파 방사선을 120℃에서 10분 동안 조사하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (1 x 20 mL)로 희석하고 pH가 약 13이 되도록 10％ NaOH (수성)로 염기성화시키고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기로 농축하여 오렌지색 고체를 얻었다. 상기 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ - 12 g; 구배 용리: 30분에 걸쳐 20 mL/분으로 1-8％ 3N NH₃/MeOH-CH₂Cl₂)에 적용시켜, ¹H NMR 신호 적분에 의해 측정된 바와 같은 5- 및 4-페닐-이미다졸-1-일 화합물의 5:1 위치이성질체 혼합물을 주황색 결정으로서 수득하였다 (50 mg, 41％). 이어서, 혼합물을 SFC: 버거 시아노 (Berger Cyano) 컬럼 (6 μm 입자 크기, 21 mm ID x 150 cm), 50 mL/분의 15-30％ MeOH/CO₂로 정제하여, 백색 점착성 고무로서 (R)-3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 3)을 수득하였다 (6 mg, 5％). 질량 스펙트럼 (ES+): M + 1: 254 (100％);

실시예 3: (R)-3-[4-(4-모르폴린-4-일-페닐)-이미다졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄.

페닐글리옥살 모노히드레이트 대신에 4-모르폴리노페닐글리옥살 히드레이트를 사용하고, 위치이성질체 혼합물을 분리하기 위해 50 mL/분으로 0.5％ DMEA와 함께 20％ MeOH/CO₂를 사용하고 280 nm에서 모니터링하는 SFC 크로마토그래피를 이용하여, 실시예 2의 화합물과 유사한 방법으로 실시예 3의 화합물을 제조하였다.

(R)-3-[4-(4-모르폴린-4-일-페닐)-이미다졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 5)를 연황색 필름으로서 수득하였다 (1.1 mg, 0.4％). 질량 스펙트럼 (ES+): M + 1: 339 (100％);

실시예 4: (R)-3-[4-(5-브로모-티오펜-2-일)-이미다졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄.

a) 1-(5-브로모-티오펜-2-일)-2,2-디히드록시에타논.

셀레늄 디옥시드 (8.66 g, 78 mmol), 물 (2.8 mL) 및 1,4-디옥산 (75 mL)의 혼합물을 환류 가열하여 모든 미립자를 용해시키고 (약 15분), 이후 2-아세틸-5-브로모티오펜 (8 g, 39 mmol)을 한번에 첨가하였다. 15시간 동안 환류한 후, 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 규조토 (직경 1.5" x 3")를 통해 여과하고, Et₂O로 충분히 세척한 다음, 진공 농축시켜 황색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 쿠겔로르 (Kugelrohr) 증류 (150℃/ 1 토르)에 적용시켜 황색 오일로서 글리옥살을 수득하였고, 이를 비등수에 즉시 첨가하였다. 물로부터 재결정화하고, 여과 및 건조시켜 (37℃ 및 5 토르), 백색-분홍색 침상체로서 글리옥살 히드레이트, 1-(5-브로모-티오펜-2-일)-2,2-디히드록시에타논을 수득하였다 (6.723 g, 73％).

b) (R)-3-[4-(5-브로모-티오펜-2-일)-이미다졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄.

5개의 각각의 환저 후벽 유리 바이알을 교반 막대, (R)-(+)-3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드 (440 mg, 2.21 mmol), 암모늄 아세테이트 (195 mg, 2.53 mmol), 1-(5-브로모-티오펜-2-일)-2,2-디히드록시에타논 (500 mg, 2.21 mmol), 포름알데히드 (37％, 수성 - 210 μL, 2.53 mmol) 및 빙초산/물 (1:1, 3.5 mL)로 충전시켰다. 모든 바이알을 크림프 씰링하고 극초단파 방사선을 120℃에서 20분 동안 조사하였다. 생성된 혼합물을 합하고, 물로 희석하고, pH가 약 13이 되도록 20％ NaOH (수성)으로 염기성화시킨 다음, CHCl₃ (5 x 60 mL) 및 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 회전식 증발기로 농축하여 갈색 고무질 잔류물을 얻었다. 상기 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂ - 120 g; 구배 용리: 48분에 걸쳐 90 mL/분으로 5-10％ 4N NH₃/MeOH-EtOAc)에 적용시켜, ¹H NMR 신호 적분에 의해 측정된 바와 같은 5- 및 4-브로모티에닐-이미다졸릴 화합물의 약 2:1 위치이성질체 혼합물을 오렌지색-황갈색 고무로서 수득하였다 (1.186 g, 33％). 이어서, 혼합물을 50 mL/분으로 0.5％ DMEA와 함께 25％ MeOH/CO₂를 사용하고 280 nm에서 모니터링하는 SFC로 정제하여, 연한 오렌지색 고체로서 (R)-3-[4-(5-브로모-티오펜-2-일)-이미다졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 6)을 수득하였다 (283 mg, 8％). 질량 스펙트럼 (API+): M + 1: 338 (100％);

실시예 5: (R)-3-[4-(5-페닐-티오펜-2-일)-이미다졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄.

원뿔형 후벽 유리 바이알을 교반 막대, (R)-3-[4-(5-브로모-티오펜-2-일)-이미다졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 (40 mg, 0.12 mmol), 페닐보론산 (17 mg, 0.14 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (4.2 mg, 0.006 mmol), Cs₂CO₃ (78 mg, 0.24 mmol) 및 DME/H₂O/EtOH (7:3:2 - 1 mL)로 충전시켰다. 바이알을 크림프 씰링하고 극초단파 방사선을 150℃에서 18분 동안 조사하였다. 생성된 흑색 슬러리를 MeOH (2 x 1 mL)로 세척하면서 0.7 μm GMF 여과기로 여과하고 RP-HPLC로 정제하였다 (구배 용리: 30분에 걸쳐 24 mL/분으로 5-25％ 아세토니트릴 - 목적하는 화합물은 26분에 용리됨). 적합한 분획을 원심분리식 증발기로 농축시켜 비스-트리플루오로아세트산 염을 형성하고, 이어서 MeOH 중에 용해시키고, 포화된 K₂CO₃ (수성)로 중화시키고 EtOAc (5 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 회전식 증발기로 농축하고, 과량의 Et₂O 중 1N HCl을 첨가하였다. 생성된 염을 Et₂O로 연마처리하고, 여과 수집하고 건조시켜 청록색 디히드로클로라이드 염으로서 표제 화합물을 수득하였다 (40 mg, 81％). 질량 스펙트럼 (API+): M + 1: 336 (100％);

실시예 6: 3-((R)-4-티오펜-2-일-이미다졸-1-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄.

실시예 5에 기술된 절차에서 (R)-3-(4-티오펜-2-일-이미다졸-1-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄을 이용되는 반응 조건 하에 부산물 (실시예 6)로서 수득하였다. 화합물을 RP-HPLC (10분에 용리됨)로 정제하여, 투명한 황색 고무로서 표제 화합물의 비스-트리플루오로아세트산 염을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (API+): M + 1: 260 (100％);

실시예 7에 사용된 것과 유사한 방법에 의해 제조되는 하기 구조의 4-치환된 화합물을 표 1에 나타냈다.

Claims

화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체 내 가수분해가능한 전구체 또는 제약상 허용되는 염.

<화학식 I>

상기 식에서,

A는 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V를 나타내고;

<화학식 II>

<화학식 III>

<화학식 IV>

<화학식 V>

여기서, R은 수소 또는 메틸을 나타내고;

R¹은 수소 또는 화학식 VI의 잔기를 나타내고;

<화학식 VI>

여기서, Ar¹은 5- 또는 6-원 방향족, 또는 0, 1 또는 2개 질소 원자, 0 또는 1개 산소 원자, 및 0 또는 1개 황 원자를 갖는 헤테로방향족 고리로부터 선택되거나, 8-, 9- 또는 10-원 융합된 방향족, 또는 0, 1, 2 또는 3개 질소 원자, 0 또는 1개 산소 원자, 및 0 또는 1개 황 원자를 갖는 헤테로방향족 고리계로부터 선택되고;

D는 수소, NR²R³, 또는 E-Ar²로부터 선택되고;

여기서, E는 단일 결합, -O-, -S-, 또는 -NR³-이고;

Ar²는 5- 또는 6-원 방향족, 또는 0, 1 또는 2개 질소 원자, 0 또는 1개 산소 원자, 및 0 또는 1개 황 원자를 갖는 헤테로방향족 고리로부터 선택되고;

여기서, 각각의 Ar¹ 또는 Ar² 잔기는 비치환되거나 -R³, -C₁-C₆알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₂-C₆알키닐, 할로겐, -CN, -NO₂, -CF₃, -S(O)_nR³, -NR²R³, -CH₂NR²R³, -OR³, -CH₂OR³ 또는 -CO₂R⁴로부터 선택되는 1, 2 또는 3개 치환체를 가질 수 있고;

R² 및 R³은 각각의 경우에 수소, -C₁-C₄알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R⁴, -C(O)NHR⁴, -CO₂R⁴ 또는 -SO₂R⁴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

R² 및 R³은 조합하여 -(CH₂)_jG(CH₂)_k-이고;

여기서, G는 산소, 황, NR⁴ 또는 결합이고;

j는 2, 3 또는 4이고;

k는 0, 1 또는 2이고;

n은 0, 1 또는 2이고;

R⁴는 각각의 경우에 수소, -C₁-C₄알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서,

A는 화학식 II를 나타내고;

<화학식 II>

R¹은 수소 또는 화학식 VI의 잔기를 나타내고;

<화학식 VI>

여기서, Ar¹은 5- 또는 6-원 방향족, 또는 0 또는 1개 질소 원자, 0 또는 1개 산소 원자, 및 0 또는 1개 황 원자를 갖는 헤테로방향족 고리로부터 선택되고;

D는 수소, NR²R³, 또는 E-Ar²로부터 선택되고;

여기서, E는 단일 결합, -O-, -S-, 또는 -NR³-이고;

Ar²는 5- 또는 6-원 방향족, 또는 0 또는 1개 질소 원자, 0 또는 1개 산소 원자, 및 0 또는 1개 황 원자를 갖는 헤테로방향족 고리로부터 선택되고;

여기서, 각각의 Ar¹ 또는 Ar² 잔기는 비치환되거나 할로겐, -CN, -NO₂, -CF₃, -CH₃ 또는 -C₂H₅로부터 선택되는 1, 2 또는 3개 치환체를 가질 수 있고;

R² 및 R³은 각각의 경우에 수소, -C₁-C₄알킬, 아릴, 헤테로아릴로부터 독립적 으로 선택되거나, 또는

R² 및 R³은 조합하여 -(CH₂)_jG(CH₂)_k-이고;

여기서, G는 산소이고;

j는 2, 3 또는 4이고;

k는 0, 1 또는 2인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체 내 가수분해가능한 전구체 또는 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, A가 화학식 II를 나타내는 화합물, 또는 이의 거울상이성질체 또는 이의 제약상 허용되는 염.

<화학식 II>
제1항에 있어서, 화학식 VII에 따르는 R-이성질체인 화합물.

<화학식 VII>

상기 식에서, A 및 R¹은 화학식 I의 화합물에 대해 정의되는 바와 같다.
제4항에 있어서, A가 화학식 II이고 R¹이 화학식 I의 화합물에 대해 정의되는 바와 같은 것인 화합물.

<화학식 II>
제1항에 있어서, E가 단일 결합을 나타내는 화합물, 또는 이의 거울상이성질체 또는 이의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, Ar¹이 페닐 또는 티오페닐로부터 선택되고, D가 모르폴리노인 화합물.
제1항에 있어서, Ar¹이 페닐 또는 티오페닐로부터 선택되고, Ar²가 수소, 할로겐, 임의의 치환체를 갖는 페닐, 푸라닐 또는 티오페닐로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 원자가 동일 원소의 방사성 동위원소인 화합 물.
α7 니코틴성 수용체의 활성화가 유리한 질환 또는 증상을 앓는 대상체에게 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법.
제10항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 불안, 정신분열증, 조증 또는 조울증인 것인 방법.
치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신경계 장애, 정신병적 장애 또는 지능 손상 장애의 치료 또는 예방 방법.
제12항에 있어서, 상기 장애가 알츠하이머병, 학습력 결핍, 인지력 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (Attention Deficit Hyperactivity Disorder), 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 콜린성 시냅스의 소실이 있는 신경퇴행성 장애, 시차 피로, 니코틴 중독, 갈망, 통증, 및 궤양성 대장염이며, 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 금연 유도 방법.
제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 희석제, 윤활제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
α7 니코틴성 수용체의 활성화가 유리한 질환 또는 증상을 앓는 대상체에게 치료 유효량의 제15항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법.
제16항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 불안, 정신분열증, 조증 또는 조울증인 것인 방법.
치료 유효량의 제15항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경계 장애, 정신병적 장애 또는 지능 손상 장애의 치료 또는 예방 방법.
제12항에 있어서, 상기 장애가 알츠하이머병, 학습력 결핍, 인지력 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 콜린성 시냅스의 소실이 있는 신경퇴행성 장애, 시차 피로, 니코틴 중독, 갈망, 통증, 및 궤양성 대장염이며, 치료 유효량의 제15항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
유효량의 제15항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 금연 유도 방법.
신경계 장애, 정신병적 장애, 지능 손상 장애, 알츠하이머병, 학습력 결핍, 인지력 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안, 정신분열증, 조증 또는 조울증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 또는 콜린성 시냅스의 소실이 있는 신경퇴행성 장애로부터 선택되는 α7 니코틴성 수용체의 활성화가 유리한 인간 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에서의 제1항에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도.
시차 피로, 통증, 또는 궤양성 대장염의 치료 또는 예방, 금연, 또는 니코틴을 함유하는 제품에의 노출로 인한 것을 비롯한 니코틴 중독 또는 갈망의 치료를 촉진시키기 위한 약제 제조에서의 제1항에 따른 화합물의 용도.