KR20070020445A - 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 위한 신규한2-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2,3-디히드로이소인돌-1-온/5,6-디히드로-푸로[2,3-ｃ]피롤-4-온 유도체리간드 - Google Patents

알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 위한 신규한2-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2,3-디히드로이소인돌-1-온/5,6-디히드로-푸로[2,3-ｃ]피롤-4-온 유도체리간드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 니코틴성 아세틸콜린 수용체-반응 화합물, 및 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내-가수분해성 전구체 및 제약상 허용가능한 염, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 제제, 이들을 단독으로 또는 치료적 활성 화합물 또는 물질과 조합하여 사용하여 질환 및 상태를 치료하는 방법, 이들을 제조하는 데 사용되는 방법 및 중간체, 이들의 약제로서의 용도, 약제의 제조에 있어서 이들의 용도, 및 진단 및 분석 목적을 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006073927615-PCT00078
식 중,
D는 O를 나타내고;
E는 CH2, NH, O 또는 S를 나타내고;
n은 1 또는 2이다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체-반응 화합물, 이소인돌론, 신경계 장애, 정신병적 장애 또는 지능 손상 장애의 치료 또는 예방

Description

알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 위한 신규한 2-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2,3-디히드로이소인돌-1-온/5,6-디히드로-푸로[2,3-ｃ]피롤-4-온 유도체 리간드{NOVEL 2-(1-AZA-BICYCLO[2.2.2]OCT-3-YL)-2,3-DIHYDROISOINDOL-1-ONE/5,6-DIHYDRO-FURO[2,3-c]PYRROL-4-ONE DERIVATIVES LIGANDS FOR ALPHA 7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR}
본 발명은 신규한 이소인돌론 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (α7 nAChR)에 대해 리간드인 이소인돌론 화합물에 관한 것이다.
불안증, 우울증, 정신분열증, 인지 또는 주의력 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뚜렛 증후군과 같은 콜린성 기능 감소와 관련된 광범위한 장애의 치료, 금연 촉진, 신경 보호 제공 및 진통 유도에 있어서 니코틴성 아세틸콜린 수용체와 결합하는 화합물의 용도는 문헌 [McDonald et al. (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; and Williams et al. (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors, "Drug News & Perspectives, vol. 7, pp. 205-223]에서 논의되어 왔다.
본 발명은 하기 화학식 I의 니코틴성 아세틸콜린 수용체-반응 화합물을 포함한다.
Figure 112006073927615-PCT00001
식 중,
D는 O를 나타내고;
E는 CH2, NH, O 또는 S를 나타내고;
n은 1 또는 2이며;
R1은 수소, 할로겐, 또는 0, 1 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 또는 0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 8-, 9- 또는 10-원 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리계로부터 선택되고, 상기 방향족 또는 헤테로방향족 고리 또는 고리계는 치환시 -C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, -C1-C6알콕시, -C2-C6알케 닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -S(O)mR2 (여기서, m은 0, 1 또는 2임), -NR2R3, -NR2C(O)R3, -CH2NR2R3, OR2, -CH2OR2, -C(O)NR2R3 또는 -CO2R4로부터 선택되는 치환기를 갖고;
R2 및 R3은 각 경우 독립적으로 수소, -C1-C4알킬, -C1-C4알콕시, -C3-C6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R4, -CO2R4 또는 -SO2R4로부터 선택되거나, 또는
R2 및 R3은 함께 -(CH2)jG(CH2)k- 또는 -G(CH2)jG- (여기서, G는 산소, 황, NR4 또는 결합이고, j는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, k는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이고,
R4는 각 경우 독립적으로 수소, -C1-C4알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 발명의 특정 화합물은 하기 화학식 II 또는 III의 니코틴성 아세틸콜린 수용체-반응 화합물이다.
Figure 112006073927615-PCT00002
Figure 112006073927615-PCT00003
식 중,
E는 CH2, NH, O 또는 S를 나타내고;
G는 CH 또는 N을 나타내고;
R1은 수소, 할로겐, 또는 0, 1 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 또는 0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 8-, 9- 또는 10-원 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리계로부터 선택되고, 상기 방향족 또는 헤테로방향족 고리 또는 고리계는 치환시 -C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, -C1-C6알콕시, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -S(O)mR2 (여기서, m은 0, 1 또는 2임), -NR2R3, -NR2(CO)R3, -CH2NR2R3, OR2, -CH2OR2, -C(O)NR2R3 또는 -CO2R4로부터 선택되는 치환기를 갖고,
R2 및 R3은 각 경우 독립적으로 수소, -C1-C4알킬, -C1-C4알콕시, -C3-C6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R4, -CO2R4 또는 -SO2R4로부터 선택되거나, 또는
R2 및 R3은 함께 -(CH2)jG(CH2)k- 또는 -G(CH2)jG- (여기서, G는 산소, 황, NR4 또는 결합이고, j는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, k는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이고,
R4는 각 경우 독립적으로 수소, -C1-C4알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 II 또는 III의 화합물의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내-가수분해성 전구체 및 제약상 허용가능한 염, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 제제, 이들을 단독으로 또는 다른 치료적 활성 화합물 또는 물질과 조합하여 사용하여 질환 및 상태를 치료하는 방법, 이들을 제조하는 데 사용되는 방법 및 중간체, 이들의 약제로서의 용도, 약제의 제조에 있어서 이들의 용도, 및 진단 및 분석 목적을 위한 이들의 용도를 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 하기 화학식 II의 니코틴성 아세틸콜린 수용체-반응 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내-가수분해성 전구체 및 제약상 허용가능한 염이다.
<화학식 II>
Figure 112006073927615-PCT00004
식 중,
E는 CH2, NH, O 또는 S를 나타내고;
R1은 수소, 할로겐, 또는 0, 1 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 또는 0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 8-, 9- 또는 10-원 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리계로부터 선택되고, 상기 방향족 또는 헤테로방향족 고리 또는 고리계는 치환시 -C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, -C1-C6알콕시, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -S(O)mR2 (여기서, m은 0, 1 또는 2임), -NR2R3, -NR2(CO)R3, -CH2NR2R3, OR2, -CH2OR2, -C(O)NR2R3 또는 -CO2R4로부터 선택되는 치환기를 갖고,
R2 및 R3은 각 경우 독립적으로 수소, -C1-C4알킬, -C1-C4알콕시, -C3-C6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R4, -CO2R4 또는 -SO2R4로부터 선택되거나, 또는
R2 및 R3은 함께 -(CH2)jG(CH2)k- 또는 -G(CH2)jG- (여기서, G는 산소, 황, NR4 또는 결합이고, j는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, k는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이고,
R4는 각 경우 독립적으로 수소, -C1-C4알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 발명의 다른 화합물은 하기 화학식 III의 니코틴성 아세틸콜린 수용체-반응 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내-가수분해성 전구체 및 제약상 허용가능한 염이다.
<화학식 III>
Figure 112006073927615-PCT00005
식 중,
G는 CH 또는 N을 나타내고;
R1은 수소, 할로겐, 또는 0, 1 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 또는 0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 8-, 9- 또는 10-원 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리계로부터 선택되고, 상기 방향족 또는 헤테로방향족 고리 또는 고리계는 치환시 -C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, -C1-C6알콕시, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -S(O)mR2 (여기서, m은 0, 1 또는 2임), -NR2R3, -NR2(CO)R3, -CH2NR2R3, OR2, -CH2OR2, -C(O)NR2R3 또는 -CO2R4로부터 선택되는 치환기를 갖고,
R2 및 R3은 각 경우 독립적으로 수소, -C1-C4알킬, -C1-C4알콕시, -C3-C6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R4, -CO2R4 또는 -SO2R4로부터 선택되거나, 또는
R2 및 R3은 함께 -(CH2)jG(CH2)k- 또는 -G(CH2)jG- (여기서, G는 산소, 황, NR4 또는 결합이고, j는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, k는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이고,
R4는 각 경우 독립적으로 수소, -C1-C4알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 발명의 특정 화합물은 R1이 수소, 할로겐, 및 치환 또는 비치환된 페닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐로부터 선택되고, 상기 페닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐은 치환시 -C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, -C1-C6알콕시, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -S(O)mR2 (여기서, m은 0, 1 또는 2임), -NR2R3, -CH2NR2R3, -OR2, -CH2OR2 또는 -CO2R4로부터 선택되는 치환기를 갖는 화학식 II 또는 III의 화합물이다.
본 발명의 특정 화합물은 하기 화학식 IV 또는 V에 따른 화학식 II 또는 III의 화합물의 R-입체이성질체이다.
Figure 112006073927615-PCT00006
Figure 112006073927615-PCT00007
식 중, E, G 및 R1은 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 화합물은 본원에 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염이다.
추가 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원소의 방사성 동위원소인 본원에 기재된 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면의 특정 형태에서, 상기 화합물은 트리튬으로 표지된다. 이러한 방사성-표지된 화합물은 방사성-표지된 출발 물질을 도입하거나, 트리튬의 경우 수소를 공지된 방법에 의해 트리튬으로 치환함으로써 합성된다. 공지된 방법은 (1) 친전자성 할로겐화 후, 트리튬 공급원의 존재하에, 예를 들어 팔라듐 촉매의 존재하에 트리튬 가스로 수소화시킴으로써 할로겐을 환원시키는 것, 또는 (2) 트리튬 가스 및 적합한 유기금속 (예를 들어, 팔라듐) 촉매의 존재하에 수행되는 수소를 트리튬으로 치환하는 것을 포함한다.
트리튬으로 표지된 본 발명의 화합물은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하여 작용, 부분 작용 또는 길항작용에 의해 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 활성을 조절하는 신규 의약 화합물의 발견에 유용하다. 이러한 트리튬-표지된 화합물을 이러한 화합물의 변위를 측정하는 분석에 사용하여, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 리간드의 결합성을 평가할 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 방사성 동위원소 원자를 추가로 포함하는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면의 특정 형태에서, 상기 화합물은 방사성 할로겐을 포함한다. 이러한 방사성-표지된 화합물은 방사성-표지된 출발 물질을 공지된 방법으로 혼입하여 합성된다. 본 발명의 이러한 측면의 특정 실시양태는 방사성 동위원소가 18F, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 또는 82Br로부터 선택되는 화합물이다. 본 발명의 이러한 측면의 가장 특정한 실시양태는 방사성 동위원소가 18F인 화합물이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물 및 그의 치료상 용도, 및 그를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용을 통해 매개되는 질환의 치료를 위한 본원에 기재된 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명의 보다 특정한 측면은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용을 통해 매개되는 질환의 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 α7 니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 질환 또는 상태를 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포 함하는, α7 니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.
본 발명의 이러한 측면의 일 실시양태는 장애가 불안증, 정신분열증, 조증 또는 조울증인 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신경계 장애, 정신병적 장애 또는 지능 손상 장애의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 장애가 알츠하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실 또는 주의력 결핍 과다활동 장애인 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 장애가 파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군 또는 콜린계 시냅스의 손실이 있는 신경퇴행성 장애인 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 비행시차증후군, 니코틴 중독, 갈망, 통증 및 궤양결장염의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 금연 유도 방법이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 제약상 허용가능한 희석제, 윤활제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 추가 측면은 포유동물, 바람직하게는 인간에서 니코틴성 아세틸콜린 수용체 신경전달의 기능장애로부터 유발되는 본원에 언급된 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 데 효과적인 양의 본 발명의 화합물, 그의 거울상이성질체 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 첨가제 담체를 포함하는, 상기 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 데 유용한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 α7 니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 인간 질환 또는 상태의 치료, 개선 또는 예방을 위한 본 발명의 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 신경계 장애, 정신병적 장애 또는 지능 손상 장애의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 제약 조성물의 용도이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 알츠하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과다활동 장애, 불안증, 정신분열증, 조증 또는 조울증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군, 콜린계 시냅스의 손실이 있는 신경퇴행성 장애, 비행시차증후군, 금연, 니코틴을 함유한 제품에의 노출로 인한 것을 비롯한 니코틴 중독, 갈망, 통증 및 궤양결장염의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 제약 조성물의 용도이다.
본 발명의 추가 측면은 본원에 언급된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 본 발명에 따른 화합물, 그의 거울상이성질체 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 α7 니코틴성 수용체의 활성화 가 이로운 인간 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 신경계 장애, 정신병적 장애 또는 지능 손상 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 알츠하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실 또는 주의력 결핍 과다활동 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 불안증, 정신분열증, 또는 조증 또는 조울증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군 또는 콜린계 시냅스의 손실이 있는 신경퇴행성 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 이러한 측면의 또다른 실시양태는 비행시차증후군, 통증 또는 궤양결장염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 상기에 기재된 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 측면은 금연, 또는 니코틴을 함유한 제품에의 노출로 인한 것을 비롯한 니코틴 중독 또는 갈망의 치료를 용이하게 하기 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본원에 언급된 용도, 방법, 약제 및 조성물에 대하여, 사용되는 화합물의 양 및 투여량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방식 및 목적하는 치료에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 본 발명의 화합물이 동물 체중 1 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 일일 투여량으로 투여될 때 만족스러운 결과가 얻어진다. 이러한 투여량은 일일 1 내지 4회의 분할 투여량으로 또는 서방형으로 제공될 수 있다. 인간에 대해, 총 일일 투여량은 5 mg 내지 1,400 mg, 보다 바람직하게는 10 mg 내지 100 mg 범위이고, 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 고체 또는 액체 제약 담체, 윤활제 및 희석제와 혼합된 화합물 2 mg 내지 1,400 mg을 포함한다.
본 발명의 화합물, 그의 거울상이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염은 그 자체로, 또는 장관내 또는 비경구 투여에 적합한 의약 제제 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 추가 측면에 따르면, 불활성인 제약상 허용가능한 희석제, 윤활제 또는 담체와 혼합된 본 발명의 화합물을 바람직하게는 80 중량％ 미만, 보다 바람직하게는 50 중량％ 미만으로 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
희석제, 윤활제 및 담체의 예는 다음과 같다:
- 정제 및 당의정의 경우: 락토오스, 전분, 활석, 스테아르산;
- 캡슐의 경우: 타르타르산 또는 락토오스;
- 주사가능한 액제의 경우: 물, 알코올, 글리세린, 식물유;
- 좌제의 경우: 천연유 또는 경화유 또는 왁스.
또한, 상기 성분을 함께 혼합 또는 조제하고, 혼합된 성분을 정제 또는 좌제로 만들고, 성분을 캡슐화하거나 또는 성분을 용해하여 주사가능한 액제를 형성하 는 것을 포함하는, 이러한 제약 조성물의 제조 방법으로 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용제이다. 이론에 제한되는 것은 아니지만, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR) 아형의 작용제가 신경계 장애, 정신병적 장애 및 지능 손상 장애의 치료 또는 예방에 유용하고, α4 nAChR 아형이거나 또는 α4 nAChR 아형의 작용제인 화합물에 비해 이점을 갖는 것으로 생각된다. 따라서, α7 nAChR 아형에 대해 선택성인 화합물이 바람직하다. 본 발명의 화합물은 특히 신경계 장애, 기분 장애, 정신병적 장애 및 지능 손상 장애의 치료 또는 예방에서 제약으로 나타내어진다. 정신병적 장애의 예로는 정신분열증, 조증 및 조울증, 및 불안증을 들 수 있다. 지능 손상 장애의 예로는 알츠하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실 및 주의력 결핍 과다활동 장애를 들 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 통증, 만성 통증의 치료, 및 파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군 및 콜린성 시냅스의 손실이 있는 신경퇴행성 장애의 치료 또는 예방에서 진통제로서 유용할 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 비행시차증후군의 치료 또는 예방, 흡연, 갈망의 중단 유도에 사용, 및 니코틴을 함유한 제품에의 노출로 인한 것을 비롯한 니코틴 중독의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화합물은 궤양결장염의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 생각된다.
본 발명의 화합물은 독성이 덜하거나, 보다 효과적이거나, 장시간 작용하거나, 광범위한 활성을 갖거나, 보다 효능이 있거나, 부작용을 거의 일으키지 않거 나, 보다 용이하게 흡수되거나, 다른 유용한 약리학적 특성을 가질 수 있는 이점을 갖는다.
본 발명의 화합물은 호변이성질체 또는 거울상이성질체 형태로 존재하며, 이들 모두는 본 발명의 범위에 포함된다. 다양한 광학 이성질체가 통상적인 기술, 예를 들어 분별 결정화 또는 키랄 HPLC를 사용한 화합물의 라세미 혼합물의 분리에 의해 단리될 수 있다. 별법으로 각각의 거울상이성질체를 라세미화를 유발시키지 않을 반응 조건하에서 적합한 광학 활성 출발 물질의 반응으로 제조할 수 있다.
제약상 허용가능한 유도체는 용매화물 및 염을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 산, 예컨대 통상적인 제약상 허용가능한 산, 예를 들어 말레산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 살리실산, 시트르산, 락트산, 만델산, 타르타르산 및 메탄술폰산과 산부가염을 형성할 수 있다.
약리학
본 발명의 화합물의 약리학적 활성은 하기 시험으로 측정될 수 있다.
시험 A - α 7 nAChR 아형에서의 친화력 검정
래트 해마 막에 결합한 125 I-α- 분가로톡신 ( Bungarotoxin ) ( BTX ).
래트 해마를 20배 부피의 저온 균질화 완충액 (HB: 구성성분의 농도 (mM): 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 50; MgCl2 1; NaCl 120; KCl 5; pH 7.4)에서 균질화하였다. 균등액을 5 분 동안 1,000 g에서 원심분리하고, 상등액을 모으고, 펠렛을 재추출하였다. 모은 상등액을 20 분 동안 12,000 g에서 원심분리하고, 세척하 고, HB에 재현탁하였다. 막 (30 내지 80 ㎍)을 5 nM [125I]α-BTX, 1 mg/mL BSA (소혈청알부민), 시험 약물, 및 2 mM CaCl2 또는 0.5 mM EGTA [에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸에테르)]와 함께 2 시간 동안 21 ℃에서 인큐베이션한 다음, 브란델 세포 수집기(Brandel cell harvester)를 이용하여 와트만 유리 섬유 필터 (두께 C) 상에서 여과하고 4회 세척하였다. 상기 필터를 물 중 1％ BSA/0.01％ PEI (폴리에틸렌이민)으로 3 시간 동안 전처리하는 것은 낮은 필터 블랭크 (분 당 총 카운트의 0.07％)를 위해 중요하다. 비특이적 결합은 100 μM (-)-니코틴으로 기재하였고, 특이적 결합은 전형적으로 75％이었다.
시험 B - α 4 nAChR 아형에 대한 친화력 검정
[ 3 H]-(-)-니코틴 결합.
마르티노-바로우스(Martino-Barrows) 및 켈라(Kellar)의 방법으로부터 변형시킨 절차 (문헌 [Mol Pharm (1987) 31:169-174])를 이용하여 래트 뇌 (피질과 해마)를 [125I]α-BTX 결합 검정에서와 같이 균질화하고, 20 분 동안 12,000 g에서 원심분리하고, 2회 세척한 다음, 100 μM 디이소프로필 플루오로포스페이트를 함유한 HB에 재현탁하였다. 4 ℃에서 20 분 후, 막 (대략 0.5 mg)을 3 nM [3H]-(-)-니코틴, 시험 약물, 1 μM 아트로핀, 및 2 mM CaCl2 또는 0.5 mM EGTA와 함께 1 시간 동안 4 ℃에서 인큐베이션한 다음, 브란델 세포 수집기를 이용하여 (0.5％ PEI로 1 시간 동안 전처리된) 와트만 유리 섬유 필터 (두께 C) 상에서 여과하였다. 비특이적 결합은 100 μM 카르바콜로 기재하였고, 특이적 결합은 전형적으로 84％이었다.
시험 A 및 B에 대한 결합 데이타 분석
IC50 값 및 슈도 힐(Hill) 계수 (nH)를 비-선형 곡선 적합화 프로그램 ALLFIT (문헌 [DeLean A, Munson P J and Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235:E97-E102])를 이용하여 계산하였다. 비-선형 회귀 프로그램 ENZFITTER (문헌 [Leatherbarrow, R.J. (1987)])을 이용하여 포화 곡선을 1 부위 모델로 적합화하고, 125I-α-BTX 및 [3H]-(-)-니코틴 리간드 각각에 대하여 KD 값을 1.67 및 1.70 nM로 수득하였다. Ki 값을 하기 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 이용하여 추정하였다.
Ki= [IC50]/((2+([리간드]/KD)n)1/n-1)
상기 식에서, nH가 1.5 미만인 경우 n=1의 값을 이용하고, nH가 1.5 이상인 경우 n=2의 값을 이용하였다. 샘플을 3회 검정하였고, 전형적으로 ±5％이었다. Ki 값은 6 이상의 약물 농도를 사용하여 측정하였다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 시험 A 또는 시험 B에서 1 μM 미만의 결합 친화성 (Ki)을 갖는 화합물이며, 이는 이들이 유용한 치료 활성을 갖는다.
시험 C - P-당단백질- 매개된 유출량에 대한 검정
P-당단백질-매개된 (Pgp) 운반을 인간 P-당단백질을 발현하는 마딘-다비 카닌(Madin-Darby Canine) 신장 세포 (MDR1-MDCK)에서 다음과 같이 검정하였다.
MDR1-MDCK 세포주를 37 ℃에서 10％ 소 태아 혈청 (FBS) 및 5％ CO2를 함유하는 둘베코 최소 기본 배지 (DMEM)에서 배양을 유지시키고, 매주 2회 계대시켰다.
검정을 수행하기 위하여, 세포를 1 mL 당 300,000 개의 세포 밀도에서 웰 당 0.5 mL로 12-웰 코스타 플레이트의 정점 측 (A)으로 시딩하거나, 1 mL 당 150,000개의 세포의 세포 밀도에서 웰 당 0.4 mL로 24-웰 팔콘 플레이트로 시딩하고, 배지 1.5 mL (12-웰 플레이트) 또는 1 mL (24-웰 플레이트)를 트랜스웰 기저측 (B) 챔버에 첨가하였다. 배지를 매일 교체하고, 단층을 시딩 후 3 일째에 운반 검정에 사용하였다. 운반 검정을 수행하기 2 시간 전에 단층을 공급하였다.
젓가락 전극을 단층의 양 측 상 배지와 접촉하도록 위치시키고, 단층을 가로질러 저항을 측정하였다. 단층을 가로지르는 저항에 대한 표준값은 130 내지 160 Ohms/cm2이었다.
운반 검정은 12-웰 플레이트를 사용하여 수동으로 수행하고, 기저측에서 정점 방향 (B에서 A)으로 및 정점에서 기저측 방향 (A에서 B)으로 3회 수행하였다. 시험 화합물을 DMSO에 용해하고, HBSS를 사용하여 시험 용액 중 DMSO의 최종 농도가 1％ 미만이도록 시험 농도로 희석하였다. 트랜스웰을 37 ℃에서 20 내지 40 분 동안 HBSS로 세척하고, 보충 플레이트를 제조하였다.
A에서 B로의 실험에서는 HBSS 1.5 mL를 웰에 첨가한 후, 시험 용액 0.5 mL를 인서트로 첨가하였다. B에서 A로의 실험에서는 시험 용액 1.5 mL를 웰에 첨가한 후, HBSS 0.5 mL를 인서트에 첨가하였다. 인서트를 보충 플레이트로 옮기고, 플레이트를 37 ℃ 수조에서 70 rpm의 진탕 속도로 60 분 동안 인큐베이션하였다. 각 실험의 말엽에 플레이트로부터 인서트를 제거하고, 샘플을 공여자 및 수용자 챔버 모두에서 HPLC 바이알로 옮기고, 통상적인 LC/MS/MS 방법으로 분석하였다. 0, 0.005, 0.05 및 0.5 μM의 보정 표준물을 사용하였다.
결과의 계산:
겉보기 투과성을 하기 식에 따라 계산하였다:
Papp = [(Vr x Cr)÷(A x t x Co)] x 1,000,000 (10-6 cm/sec)
유동비 = Papp(B에서 A로) ÷ Papp(A에서 B로)
MB (회수율％) = {[(Vr x Cr) + (Vd x Cd)] ÷ (Vd x Co)} x 100
(여기서, Vr = 수용자의 부피 cm3; Cr = 60 분에서 수용자 내 농도; Co = 공여자 내 초기 농도; Vd = 공여자의 부피; Cd = 60 분에서 공여자 내 농도; A = 트랜스웰의 표면적 및 t = 60 분).
본 발명의 화합물은 일반적으로 이 시험에서 2.5 미만의 A-B/B-A 비를 갖는다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 하기 반응식 I에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112006073927615-PCT00008
일반적인 실험 방법 및 정의
달리 언급하지 않는 한, 할로는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도를 포함하고; C1 - 6알킬은 메틸, 에틸 및 선형, 시클릭 또는 분지형 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실을 포함하고; C2 - 6알케닐은 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 또는 3-프로페 닐 및 선형, 분지형 또는 시클릭 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐을 포함하고; C2 - 6알키닐은 에티닐 또는 프로피닐을 포함하고; 본원에서 지칭된 C1 - 4알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, i-프로필, i-부틸, t-부틸, s-부틸은 단독으로 또는 또다른 기의 일부분으로 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 또한 C3 - 4알킬기는 시클릭, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸일 수 있다. 본원에서 지칭된 알킬기는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자 치환기를 가질 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 아릴은 본원에 기재된 바와 같이 1, 2 또는 3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐 고리를 지칭한다.
달리 언급하지 않는 한, 헤테로아릴은 0 내지 3개의 질소 원자, 0 내지 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 지칭하되, 단, 상기 고리는 본원에 기재된 바와 같이 하나 이상의 치환기를 가질 수 있는 1개 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유한다.
달리 언급하지 않는 한, 하기 예와 같다.
(i) 상온, 즉 17 내지 25 ℃의 범위 및 불활성 기체, 예컨대 아르곤 또는 질소 분위기하에서 조작을 수행하였다,
(ii) 진공하에 회전 증발로 증발을 수행하고, 잔류 고체를 여과 제거한 후 후처리 절차를 수행하였다.
(iii) 컬럼 크로마토그래피 (플래시 방법) 및 매질 압력 액체 크로마토그래피 (MPLC)를 ICN 에코크롬(Ecochrom) 60 Å 실리카 겔 상에서 수행하였다. 역상 고압 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC)가 정제 방법으로서 사용될 경우, 길슨(Gilson) 기구 (215 주입기, 333 펌프 및 155 UV/Vis 검출기) 및 바리안(Varian) C8 역상 컬럼 (입도 8 ㎛에서 60 Å 불규칙한 로드, 41.4 mm ID x 250 mm)을 사용하였다. 농도구배 용리를 수성 0.1％ 트리플루오로아세트산/0.1％ 트리플루오로아세트산을 갖는 아세토니트릴로 수행하였다. 샘플 수거는 달리 언급되지 않는 한 254 nm에서의 신호를 기준으로 하였다. 정상 고압 액체 크로마토그래피 (NP-HPLC)가 필요한 경우, 디나맥스(Dynamax) 기구 (이중 SD-1 펌프 및 슈퍼프렙 유동 셀(Superprep Flow Cell)을 갖는 UV-1 UV/Vis 검출기 및 라이닌(Rainin) 실리카 정상 컬럼 (입도 8 ㎛에서 60 Å 불규칙한 로드, 41.4 mm ID x 250 mm)을 사용하였다. 등용매 용리는 헥산 중 0.5％ 이소프로필 알코올로 수행되었다. 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)는 일반적으로 이산화탄소 중 메탄올 (0.5％ 디메틸 에틸 아민 함유)을 사용하는 버거 오토프렙(Berger Autoprep) SFC 시스템 및 버거 디올(Berger Diol) 컬럼 (5 미크론, 공극 크기 60 Å) 상에서 수행하였다.
(iv) 일반적으로, 화합물의 최종 생성물의 구조는 핵자기공명 (NMR) 및/또는 질량 스펙트럼 (MS) 기술로 확인하고, AP/CI 질량 스펙트럼 데이타는 워터즈 플랫폼(Waters Platform) LCZ 분광계를 사용하여 얻고, 적합할 경우 양이온 데이타 및 음이온 데이타를 수집하고, NMR 화학 이동 값을 델타 스케일로 측정하고, 양성자 자기 공명 스펙트럼을 300 MHz의 장 강도에서 작동하는 브루커 아반스(Bruker Avance) 300 분광계를 사용하여 측정하고, 하기 약어들을 사용하였다; s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 4중선; m, 다중선; br, 넓음.
(v) 중간체의 구조 및 순도를 박층 크로마토그래피, HPLC, 적외선 (IR) 및/또는 NMR 분석으로 평가하였다.
(vi) 멜템프(Meltemp) 3.0 융점 기구 또는 오일조 기구를 사용하여 융점을 측정하고, 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화 후에 화합물에 대한 융점을 측정하였다.
(viii) DMSO는 디메틸술폭시드이다.
중간체 및 출발 물질
본원에 기재된 화합물에 대한 출발 물질은 시판되거나, 공지된 물질로부터 표준 방법으로 제조되었다. 예를 들어, 하기 방법은 제한은 없지만 중간체 및 출말 물질의 제조를 예시한다.
방법 A:
2-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-6- 브로모 -2,3- 디히드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112006073927615-PCT00009
일반적으로, 카펠리(Cappelli) 등의 방법 (문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry (2002), 10(3), 779-801])은 다음과 같다. (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아민 염산염 (1.14 g, 5.72 mmol) 및 탄산나트륨 (2.43 g, 23 mmol)을 에탄올 (60 mL)에서 1 시간 동안 환류하였다. 상기 용액을 얼음조에서 0 ℃로 냉각하였다. 알릴 브로마이드 (657 mg, 5.43 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물 을 0 ℃에서 15 분 동안, 실온에서 15 분 동안, 마지막으로 환류 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 얻어진 (R)-1-알릴-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일아민을 소량의 에탄올 중 5-브로모-2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르 (5.72 mmol)로 즉시 처리하고, 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 얻어진 혼합물을 여전히 고온인 상태에서 여과하고, 여액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 N,N'-디메틸포름아미드 (60 mL)에 용해하고, 팔라듐 비스트리페닐포스핀 디클로라이드 (110 mg, 0.16 mmol) 및 디이소프로필 아민 (3.6 mL, 25.7 mmol)으로 연속해서 처리하였다. 상기 용액을 100 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. HPLC 결과, 탈보호된 생성물로의 전환이 완료된 것으로 나타났다. 용매를 고진공하 제거하고, 얻어진 슬러리를 1 N 염산염 및 클로로포름 (2 x 80 mL) 사이에 분배하였다. 격렬히 진탕한 후, 층들을 분리하고, 수성층을 클로로포름 (2 x 80 mL)으로 추출하였다. 5 N 수산화나트륨으로 수성층의 pH를 12 초과로 조정하고, 클로로포름 (3 x 80 mL)으로 다시 추출하였다. 최후 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하 증발시켜 고체를 제공하였다. 상기 고체를 아세톤/디에틸 에테르로 처리하고, 여과하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (490 mg, 27％). 상기 고체의 일부를 분석하기 위해 용리액으로서 0.1％ 트리플루오로아세트산을 갖는 물 중 20 내지 60％ 아세토니트릴의 농도구배를 사용하여 역상 HPLC로 정제하였다. 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (회수율 58％).
Figure 112006073927615-PCT00010
5-브로모-2-브로모 메틸 -벤조산 메틸 에스테르
5-브로모-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.31 g, 5.72 mmol)를 사염화탄소 (40 mL)에 용해하였다. 과산화벤조일 (10 내지 20 mg) 및 NBS (1.01 g, 5.72 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 100 ℃에서 환류 가열하였다. 상기 반응 과정 후, HPLC 결과 1.25 시간 후 반응이 완료된 것으로 측정되었다. 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 감압하 제거하였다. 상기 물질을 용리액으로서 헥산 중 5％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하고, NMR 결과 순도 85％로 측정되었고 (10％ 출발 물질 및 5％ 5-브로모-2,2-디브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르 함유), 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112006073927615-PCT00011
5- 브로모 -2- 메틸 -벤조산 메틸 에스테르
5-브로모-2-메틸 벤조산 및 3-브로모-2-메틸 벤조산 (8.0 g, 0.037 mol)의 60:40 혼합물을 N,N'-디메틸포름아미드 (130 mL)에 용해하였다. 요오드화메틸 (2.28 mL, 2.3 mol) 및 탄산칼륨 (5.11 g, 0.037 mol)을 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이 시점에서 HPLC 결과 반응이 완료된 것으로 측정되었다. 용매를 고진공하 제거하고, 얻어진 잔류물을 용리액으로서 헥산 중 5％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼으로 통과시켰다. 이성질체의 혼합물을 오일로서 수득하고, 이어서 용리액으로 헥산 중 0.5％ 이소프로필 알코올을 사용하여 정제용 순상 HPLC로 분리하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.38 g, 29％).
Figure 112006073927615-PCT00012
5- 브로모 -2- 메틸 벤조산
둥근 바닥 플라스크를 브로민 (4 mL, 78 mmol) 및 철 (300 mg)로 충전하고, 0 ℃로 냉각하였다. 2-메틸 벤조산 (5.0 g, 37 mmol)을 첨가하고, 슬러리를 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 조심스럽게 처리하여 붉은 황갈색 고체를 제공하고, 여과로 단리하고, 50 ℃에서 4 시간 동안 건조하였다. 상기 물질 (8.0 g, 정량)은 NMR 결과 5- 및 3-브로모 이성질체의 60:40 혼합물로 측정되었다.
Figure 112006073927615-PCT00013
상기 60:40 혼합물의 분리 배치에서 혼합물 12.5 g을 취하고, 메탄올 200 mL에 용해하여 추가 정제를 수행하였다. 실온에서 교반하면서 0.1 N 수성 염산 250 mL를 서서히 첨가하여 백색 고체를 생성하였다. 상기 고체를 여과하고, 진공하 60 ℃에서 건조하여 단일 5-브로모 톨루엔산 이성질체로서 회백색 고체 4.31 g을 생성하였다.
Figure 112006073927615-PCT00014
방법 B:
상기 방법 A에 기재된 출합 물질 및 실시예 2에 기재된 방법을 방법 B에서 이용하였다.
방법 C:
5-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-2- 브로모 -5,6- 디히드로 - 푸로[2,3-c]피롤 -4-온
Figure 112006073927615-PCT00015
2-{[(R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아미노]-메틸}-5-브로모-푸란-3-카르복실산 (3.92 mmol)을 피리딘 (35 mL)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. 염화티오닐 (572 μL, 7.84 mmol)을 한 번에 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC 결과 출발 물질은 여전히 존재하는 것으로 나타났다. 추가의 염화티오닐 (286 μL, 3.92 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 후, HPLC 결과 모든 출발 물질이 소비된 것으로 나타났다. 상기 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물을 클로로포름에 용해하고, 1 N 염산으로 세척하였다. 수성층을 클로로포름으로 추출하고, 이어서 5 N 수산화나트륨을 사용하여 pH 12로 염기화하였다. 이어서, 염기성 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 최종 유기층 을 합하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 디에틸 에테르에 용해하고, 2회 증발시켜 황갈색 분말 고체를 수득하였다. 상기 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 여과로 단리하고, 진공하 밤새 건조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (509 mg, 41％).
Figure 112006073927615-PCT00016
2-{[(R)-(1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일)아미노]- 메틸 }-5- 브로모 -푸란-3- 카르복실산
2-{[(R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아미노]-메틸}-5-브로모-푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.4 g, 3.92 mmol)를 테트라히드로푸란 (30 mL)에 용해하였다. 물 (30 mL) 중 수산화리튬 (94 mg, 3.92 mmol) 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 90 ℃에서 45 분 동안, 50 ℃에서 1 시간 동안, 및 이어서 80 ℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 추가의 수산화리튬 (20 mg, 0.83 mmol) 및 에탄올 (1 mL)을 첨가하고, 상기 반응물을 80 ℃에서 0.5 시간 동안, 및 이어서 환류 온도에서 15 분 동안 가열하였다. 이 시점에서 HPLC 분석 결과 반응이 완료에 도달한 것으로 나타났다. 용매를 감압하 제거하였다. 잔류물을 톨루엔으로부터 스트리핑하고 (1 회), 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS m/z: 329/331 (M+H)+.
2-{[(R)-(1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일)아미노]- 메틸 }-5- 브로모 -푸란-3- 카르복 실산 에틸 에스테르
Figure 112006073927615-PCT00017
표제 화합물을 상기 방법 A에서 약술된 방법에 따라 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아민 염산염 및 5-브로모-2-브로모메틸-푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조하였다. 예정된 결정화 대신, 메틸 에스테르의 에틸 에스테르로의 에스테르교환반응이 발생하였다. 일반적인 후처리 후, 상기 물질의 일부 (4.66 g, 암갈색 오일)를 용리액으로서 0.1％ 트리플루오로아세트산을 갖는 물 중 10 내지 30％ 아세토니트릴의 농도구배를 사용하여 역상 HPLC (2 인치 C8 역상 컬럼, 길슨(Gilson) 시스템)로 정제하였다. 분획들을 합하고, 농축하여 오일을 수득하고, 1.0 N 수산화나트륨에 용해하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 물질의 잔류물을 용리액으로서 클로로포름 내 메탄올 중 5％ 7 N 암모니아를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하였다. 상기 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006073927615-PCT00018
5- 브로모 -2- 브로모메틸 -푸란-3- 카르복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을 가쯔야(Khatuya)의 문헌 [Tetrahedron Letters (2001), 42(14), 2643-2644]에 기재된 바와 같이 제조하였다. 2-메틸-푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르 (5.0 g, 35.7 mmol)를 N,N'-디메틸포름아미드 (10 mL)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. N-브로모숙신이미드 (NBS) (15.88 g, 89.2 mmol)를 나누어서 첨가하였다. NBS 약 6.5 g을 45 분에 걸쳐 첨가하고, 이 시점에 HPLC로 5-브로모-2-메틸-푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르의 완전한 형성이 이루어졌는지 측정하였다. 상기 반응물을 실온으로 가온하고, 나머지 NBS를 1.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르 및 물 사이에 분배하였다. 수성층을 에테르로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하 증발시켰다. N,N'-디메포름아미드를 고진공하 제거하고, 상기 물질을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 용리액으로서 헥산 중 5％ 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔의 컬럼으로 통과시켰다. 표제 화합물을 매우 담녹색의 밀랍 고체로서 수득하였다 (4.86 g, 46％).
Figure 112006073927615-PCT00019
방법 D:
상기 방법 A에 기재된 출발 물질 및 하기 실시예 4에 기재된 방법을 방법 D에서 이용하였다.
방법 E:
출발 물질로서 상기 방법 A의 생성물 및 하기 실시예 5에 기재된 방법을 방법 E에서 이용하였다.
실시예 1:
2-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-6- 페닐 -2,3- 디히드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112006073927615-PCT00020
2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-6-브로모-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (200 mg, 0.62 mmol), 페닐 보론산 (89.7 mg, 0.75 mmol), 팔라듐 비스트리페닐포스핀 디클로라이드 (56 mg, 0.08 mmol) 및 탄산세슘 (403 mg, 1.24 mmol)을 스미스(Smith) 마이크로파 바이알에서 합하고, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르/물/에탄올 (1:1:1, 3 mL)에 용해하였다. 상기 혼합물을 스미스 마이크로파 바이알 내 150 ℃에서 10 분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 1 N 수산화나트륨으로 처리하고, 클로로포름 (3 회)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하 증발시켜 생성물을 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 0.1％ 트리플루오로아세트산을 갖는 20 내지 60％ 아세토니트릴:물의 농도구배를 사용하여 역상 HPLC로 25 분에 걸쳐 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 모으고, 2 N 수산화나트륨 및 클로로포름 사이에 분배하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (67 mg, 34％).
Figure 112006073927615-PCT00021
실시예 2:
2-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2,3- 디히드로 -이소인돌-1-온
Figure 112006073927615-PCT00022
50 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-5-브로모-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (250 mg, 0.778 mmol), 트리스(디벤질리딘아세톤)-디팔라듐(O) (Pd2(dba)3) (15 mg, 0.016 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP) (30 mg, 0.047 mmol) 및 톨루엔 (8 mL)으로 충전하였다. 상기 반응 혼합물을 나트륨 t-부톡시드 (94 mg, 1.09 mmol) 및 1-메틸 피페라진 (0.104 mL, 0.934 mmol)으로 연속해서 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압하 제거하고, 잔류물을 클로로포름 중 5％ 메탄올에 현탁하고, 규조토의 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 감압하 제거하고, 상기 물질을 용리액으로서 0.1％ 트리플루오로아세트산을 갖는 물 중 10 내지 40％ 아세토니트릴의 농도구배를 사용하여 역상 HPLC로 정제하였다. 분획들을 합하고, 농축하여 오일을 수득하고, 이를 1.0 N 수산화나트륨에 용해하고, 클로로포름으로 추출하였 다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (114 mg, 43％).
Figure 112006073927615-PCT00023
실시예 3:
5-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-2- 페닐 -5,6- 디히드로 - 푸로[2,3-c]피롤 -4-온
Figure 112006073927615-PCT00024
정제시 280 nm에서 UV 검출한 것을 제외하고는, 실시예 A에 기재된 바와 유사한 방식으로 5-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-2-브로모-5,6-디히드로-푸로[2,3-c]피롤-4-온 및 페닐 보론산으로부터 표제 화합물을 28％의 수율로 담녹색 고체로서 제조하였다.
Figure 112006073927615-PCT00025
실시예 4:
2-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-6-(4- 클로로 - 페닐 )-2,3- 디히드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112006073927615-PCT00026
2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-6-브로모-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (130 mg, 0.41 mmole), 4-클로로페닐보론산 (70 mg, 0.45 mmol), 팔라듐 비스트리페닐포스핀 디클로라이드 (57 mg, 0.081 mmole) 및 탄산세슘 (395 mg, 1.21 mmole)을 에탄올/에틸렌 글리콜 디메틸 에테르/물 (7:3:2 5 ml)에 용해하였다. 80 ℃로 30 분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, 휘발성 물질을 감압하 제거하였다. 잔류물을 클로로포름 중 5％ 메탄올에 용해하고, 0.2 미크론 프릿을 통해 여과하였다. 용매를 감압하 제거하고, 상기 물질을 용리액으로서 0.1％ 트리플루오로아세트산을 갖는 물 중 10 내지 40％ 아세토니트릴의 농도구배를 사용하여 역상 HPLC로 정제하였다. 분획들을 합하고, 농축하여 오일을 수득하고, 이를 1.0 N 수산화나트륨에 용해하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (98 mg, 68％).
Figure 112006073927615-PCT00027
실시예 5:
N-[3-((R)-2-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -5-일)- 페닐 ]- 부티르아미드
Figure 112006073927615-PCT00028
6-(3-아미노-페닐)-2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (84 mg, 0.252 mmol)을 테트라히드로푸란 (4 ml)에 용해하였다. 상기 용액에 염화부티릴을 한 번에 첨가하였다. 이어서, 상기 용액을 실온에서 교반하였다. 상기 반응 과정 후, HPLC 결과 1.5 시간 후에 상기 반응이 완료된 것으로 측정되었다. 용매를 감압하 제거하였다. 상기 물질을 클로로포름 중 5％ 7 N 암모니아와 화합한 메탄올을 사용하여 실리카 겔로 정제하였다. 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (회수율 58％).
Figure 112006073927615-PCT00029
실시예 6 내지 23:
하기 화학식에 따른 실시예 6 내지 23의 화합물을 본원에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006073927615-PCT00030
실시예 6: 2-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-6- 브로모 -2,3- 디히드로 - 이소인돌 -1-온
화합물을 수율 27％로 백색 고체로서 수득하였다 (방법 A 참고).
Figure 112006073927615-PCT00031
실시예 7: 2-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-6-피리딘-3-일-2,3- 디히드로 - 이소인돌 -1-온
화합물을 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-6-브로모-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 및 3-피리딜 보론산으로부터 수율 22％로 회백색 고체로서 제조하였다.
Figure 112006073927615-PCT00032
실시예 8: 2-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-6-피리딘-4-일-2,3- 디히드로 - 이소인돌 -1-온
화합물을 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2] 옥트-3-일-6-브로모-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 및 4-피리딜 보론산으로부터 수율 23％로 회백색 고체로서 제조하였다.
Figure 112006073927615-PCT00033
실시예 9: 2-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-5- 브로모 -2,3- 디히드로 - 이소인돌 -1-온
화합물을 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아민 염산염 및 4-브로모-2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르로부터 수율 30％로 백색 고체로서 제조하였다.
Figure 112006073927615-PCT00034
실시예 10: 2-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-5- 페닐 -2,3- 디히드로 - 이소인돌 -1-온
화합물을 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-5-브로모-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 및 페닐 보론산으로부터 수율 17％로 백색 고체로서 제조하였다.
Figure 112006073927615-PCT00035
실시예 11: 2-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-5-피리딘-3-일-2,3- 디히드로 -이소인돌-1-온
화합물을 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-5-브로모-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 및 3-피리딜 보론산으로부터 수율 38％로 백색 고체로서 제조하였다.*
Figure 112006073927615-PCT00036
실시예 12: 2-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-5-피리딘-4-일-2,3- 디히드로 -이소인돌-1-온
화합물을 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-5-브로모-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 및 4-피리딜 보론산으로부터 수율 17％로 황갈색/백색 잔류물로서 제조하였다.*
Figure 112006073927615-PCT00037
실시예 13: 2-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-4- 브로모 -2,3- 디히드로 - 이소인돌 -1-온
화합물을 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아민 염산염 및 3-브로모-2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르로부터 수율 36％로 밝은 황갈색 고체로서 제조하였다.**
Figure 112006073927615-PCT00038
실시예 14: 2-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-4- 페닐 -2,3- 디히드로 - 이소인돌 -1-온
화합물을 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4-브로모-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 및 페닐 보론산으로부터 수율 33％로 백색 고체로서 제조하였다.
Figure 112006073927615-PCT00039
실시예 15: 2-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-4-피리딘-3-일-2,3- 디히드로 -이소인돌-1-온
화합물을 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4-브로모-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 및 3-피리딜 보론산으로부터 수율 17％로 백색 포움로서 제조하였다.
Figure 112006073927615-PCT00040
실시예 16: 2-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-4-피리딘-4-일-2,3- 디히드로 -이소인돌-1-온
화합물을 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4-브로모-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 및 4-피리딜 보론산으로부터 수율 20％로 밝은 황갈색 고체로서 제조하였다.
Figure 112006073927615-PCT00041
실시예 17: 2-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-7- 브로모 -2,3- 디히드로 - 이소인돌 -1-온
화합물을 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥 트-3-일)아민 염산염 및 2-브로모-6-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르로부터 수율 54％로 회백색 고체로서 제조하였다.**
Figure 112006073927615-PCT00042
실시예 18: 2-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-7- 페닐 -2,3- 디히드로 - 이소인돌 -1-온
화합물을 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-7-브로모-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 및 페닐 보론산으로부터 수율 26％로 담황색 고체로서 제조하였다.
Figure 112006073927615-PCT00043
실시예 19: 2-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-7-피리딘-3-일-2,3- 디히드로 -이소인돌-1-온
화합물을 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-7-브로모-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 및 3-피리딜 보론산으로부터 수율 22％로 담황색 고체로서 제조하였다.
Figure 112006073927615-PCT00044
실시예 20: 2-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-7-피리딘-4-일-2,3- 디히드로 - 이소인돌 -1-온
화합물을 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-7-브로모-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 및 4-피리딜 보론산으로부터 수율 96％로 회백색 고체로서 제조하였다.
Figure 112006073927615-PCT00045
실시예 21: (R)-2-(1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일)-2,3- 디히드로 - 이소인돌 -1-온
화합물을 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아민 염산염 및 2-브로모-메틸-벤조산 메틸 에스테르로부터 수율 4％로 밝은 황갈색 고체로서 제조하였다.*
Figure 112006073927615-PCT00046
실시예 22: 2-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 2,3-디히드로- 이소인돌 -1-온
화합물을 수율 43％로 백색 고체로서 수득하였다 (실시예 2 참고).
Figure 112006073927615-PCT00047
실시예 23: 2-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-5-모르폴린-4-일-2,3- 디히드로 -이 소인돌 -1-온
화합물을 상기 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-5-브로모-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 및 모르폴린으로부터 수율 23％로 백색 고체로서 제조하였다.
Figure 112006073927615-PCT00048
실시예 24 내지 27:
하기 화학식에 따른 실시예 24 내지 27의 화합물을 본원에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006073927615-PCT00049
실시예 24: 5-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-2- 브로모 -5,6- 디히드로 - 푸로[2,3-c]피롤 -4-온
화합물을 수율 41％로 갈색 고체로서 수득하였다 (방법 B 참고).
Figure 112006073927615-PCT00050
실시예 25: 5-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-2- 페닐 -5,6- 디히드로 - 푸로[2,3-c]피롤 -4-온
화합물을 수율 28％로 담녹색 고체로서 수득하였다 (실시예 3 참고).
Figure 112006073927615-PCT00051
실시예 26: 5-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-2-피리딘-3-일-5,6- 디히드로 - 푸로[2,3-c]피롤 -4-온
화합물을 상기 실시예 3에 기재된 바와 유사한 방식으로 5-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-2-브로모-5,6-디히드로-푸로[2,3-c]피롤-4-온 및 3-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-피리딘으로부터 수율 30％로 백색 고체로서 제조하였다.
Figure 112006073927615-PCT00052
실시예 27: 5-(R)-1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3-일-2-피리딘-4-일-5,6- 디히드로 -푸로[ 2,3-c]피롤 -4-온
화합물을 상기 실시예 3에 기재된 바와 유사한 방식으로 5-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-2-브로모-5,6-디히드로-푸로[2,3-c]피롤-4-온 및 4-피리딜 보론산으로부터 수율 21％로 백색 고체로서 제조하였다.
Figure 112006073927615-PCT00053
* - 실시예 11, 12 및 21의 화합물을 이산화탄소 중 38％ 메탄올 (0.5％ 디메틸 에틸 아민 함유) 및 버거 디올 컬럼 (5 미크론, 공극 크기 60 Å)을 사용하여 정제용 SFC로 정제하였다.
** - 오일로서 수득한 실시예 13 및 17의 물질을 디에틸 에테르/클로로포름에 용해하고, 디에틸 에테르 중 과량의 1.0 M 염산으로 처리하여 고체를 형성하였다. 상기 고체를 여과로 단리하고, 이어서 2 N 수산화나트륨 및 클로로포름으로 세척하여 유리 염기로 전환시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 목적 화합물을 고체로서 수득하였다.
본 발명의 기타 화합물은 다음과 같다.
2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-6-(3-클로로-페닐)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-6-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-6-퀴놀린-8-일-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-6-(2-클로로-페닐)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-6-(2-메톡시-페닐)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
N-[3-((R)-2-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-페닐]-아세트아미드;
2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-6-모르폴린-4-일-2,3-디히드로-이소인돌-1-온, 및
4-((R)-2-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-N,N-디메틸-벤즈아미드.
실시예 28 내지 72:
하기 화학식을 갖는 하기 표에 나타낸 화합물을 상기 실시예와 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure 112006073927615-PCT00054
Figure 112006073927615-PCT00055
Figure 112006073927615-PCT00056
Figure 112006073927615-PCT00057
Figure 112006073927615-PCT00058
Figure 112006073927615-PCT00059
Figure 112006073927615-PCT00060
Figure 112006073927615-PCT00061
Figure 112006073927615-PCT00062
Figure 112006073927615-PCT00063
Figure 112006073927615-PCT00064
Figure 112006073927615-PCT00065
Figure 112006073927615-PCT00066
Figure 112006073927615-PCT00067
Figure 112006073927615-PCT00068
Figure 112006073927615-PCT00069
Figure 112006073927615-PCT00070

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내-가수분해성 전구체 또는 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    Figure 112006073927615-PCT00071
    식 중,
    D는 O를 나타내고;
    E는 CH2, NH, O 또는 S를 나타내고;
    n은 1 또는 2이며;
    R1은 수소, 할로겐, 또는 0, 1 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 또는 0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 8-, 9- 또는 10-원 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리계로부터 선택되고, 상기 방향족 또는 헤테로방향족 고리 또는 고리계는 치환시 -C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, -C1-C6알콕시, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -S(O)mR2 (여기서, m은 0, 1 또는 2임), -NR2R3, -NR2C(O)R3, -CH2NR2R3, OR2, -CH2OR2, -C(O)NR2R3 또는 -CO2R4로부터 선택되는 치환기를 갖고;
    R2 및 R3은 각 경우 독립적으로 수소, -C1-C4알킬, -C1-C4알콕시, -C3-C6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R4, -CO2R4 또는 -SO2R4로부터 선택되거나, 또는
    R2 및 R3은 함께 -(CH2)jG(CH2)k- 또는 -G(CH2)jG- (여기서, G는 산소, 황, NR4 또는 결합이고, j는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, k는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이고,
    R4는 각 경우 독립적으로 수소, -C1-C4알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다.
  2. 하기 화학식 II 또는 III의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내-가수분해성 전구체 또는 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 II>
    Figure 112006073927615-PCT00072
    <화학식 III>
    Figure 112006073927615-PCT00073
    식 중,
    E는 CH2, NH, O 또는 S를 나타내고;
    G는 CH 또는 N을 나타내고;
    R1은 수소, 할로겐, 또는 0, 1 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 또는 0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 8-, 9- 또는 10-원 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리계로부터 선택되고, 상기 방향족 또는 헤테로방향족 고리 또는 고리계는 치환시 -C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, -C1-C6알콕시, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -S(O)mR2 (여기서, m은 0, 1 또는 2임), -NR2R3, -NR2(CO)R3, -CH2NR2R3, OR2, -CH2OR2, -C(O)NR2R3 또는 -CO2R4로부터 선택되는 치환기를 갖고,
    R2 및 R3은 각 경우 독립적으로 수소, -C1-C4알킬, -C1-C4알콕시, -C3-C6시클로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R4, -CO2R4 또는 -SO2R4로부터 선택되거나, 또는
    R2 및 R3은 함께 -(CH2)jG(CH2)k- 또는 -G(CH2)jG- (여기서, G는 산소, 황, NR4 또는 결합이고, j는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, k는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이고,
    R4는 각 경우 독립적으로 수소, -C1-C4알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내-가수분해성 전구체 또는 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 II>
    Figure 112006073927615-PCT00074
    식 중,
    E는 CH2, NH, O 또는 S를 나타내고;
    R1은 수소, 할로겐, 또는 0, 1 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 또는 0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 8-, 9- 또는 10-원 융합된 방 향족 또는 헤테로방향족 고리계로부터 선택되고, 상기 방향족 또는 헤테로방향족 고리 또는 고리계는 치환시 -C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, -C1-C6알콕시, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -S(O)mR2 (여기서, m은 0, 1 또는 2임), -NR2R3, -NR2(CO)R3, -CH2NR2R3, OR2, -CH2OR2, -C(O)NR2R3 또는 -CO2R4로부터 선택되는 치환기를 갖고,
    R2 및 R3은 각 경우 독립적으로 수소, -C1-C4알킬, -C1-C4알콕시, -C3-C6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R4, -CO2R4 또는 -SO2R4로부터 선택되거나, 또는
    R2 및 R3은 함께 -(CH2)jG(CH2)k- 또는 -G(CH2)jG- (여기서, G는 산소, 황, NR4 또는 결합이고, j는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, k는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이고,
    R4는 각 경우 독립적으로 수소, -C1-C4알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다.
  4. 제2항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내-가수분해성 전구체 또는 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 III>
    Figure 112006073927615-PCT00075
    식 중,
    G는 CH 또는 N을 나타내고;
    R1은 수소, 할로겐, 또는 0, 1 또는 2개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 또는 0, 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 8-, 9- 또는 10-원 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리계로부터 선택되고, 상기 방향족 또는 헤테로방향족 고리 또는 고리계는 치환시 -C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, -C1-C6알콕시, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -S(O)mR2 (여기서, m은 0, 1 또는 2임), -NR2R3, -NR2(CO)R3, -CH2NR2R3, OR2, -CH2OR2, -C(O)NR2R3 또는 -CO2R4로부터 선택되는 치환기를 갖고,
    R2 및 R3은 각 경우 독립적으로 수소, -C1-C4알킬, -C1-C4알콕시, -C3-C6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R4, -CO2R4 또는 -SO2R4로부터 선택되거나, 또는
    R2 및 R3은 함께 -(CH2)jG(CH2)k- 또는 -G(CH2)jG- (여기서, G는 산소, 황, NR4 또는 결합이고, j는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, k는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이고,
    R4는 각 경우 독립적으로 수소, -C1-C4알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, R1이 수소, 할로겐, 및 치환 또는 비치환된 페닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐로부터 선택되고, 상기 페닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐은 치환시 -C1-C6알킬, -C3-C6시클로알킬, -C1-C6알콕시, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -S(O)mR2 (여기서, m은 0, 1 또는 2임), -NR2R3, -CH2NR2R3, -OR2, -CH2OR2 또는 -CO2R4로부터 선택되는 치환기를 갖는 화합물.
  6. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 IV 또는 V의 R-입체이성질체인 화합물.
    <화학식 IV>
    Figure 112006073927615-PCT00076
    <화학식 V>
    Figure 112006073927615-PCT00077
  7. 2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-6-페닐-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    5-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-2-페닐-5,6-디히드로-푸로[2,3-c]피롤-4-온;
    2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-6-브로모-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-6-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-6-피리딘-4-일-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-5-브로모-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-5-페닐-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-5-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-5-피리딘-4-일-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4-브로모-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4-페닐-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4-피리딘-4-일-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-7-브로모-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-7-페닐-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-7-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-7-피리딘-4-일-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    (R)-2-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-5-모르폴린-4-일-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    5-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-2-브로모-5,6-디히드로-푸로[2,3-c]피롤-4-온;
    5-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-2-페닐-5,6-디히드로-푸로[2,3-c]피롤-4-온;
    5-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-2-피리딘-3-일-5,6-디히드로-푸로[2,3-c]피롤-4-온;
    5-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-2-피리딘-4-일-5,6-디히드로-푸로[2,3-c]피롤-4-온;
    2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-6-(3-클로로-페닐)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-6-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-이 소인돌-1-온;
    2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-6-퀴놀린-8-일-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-6-(2-클로로-페닐)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-6-(2-메톡시-페닐)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    N-[3-((R)-2-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-페닐]-아세트아미드;
    2-(R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-6-모르폴린-4-일-2,3-디히드로-이소인돌-1-온; 또는
    4-((R)-2-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-N,N-디메틸-벤즈아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 원자가 동일한 원소의 방사성 동위원소인 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 트리튬, 18F, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 또는 82Br로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 추가로 포함하는 화합물.
  10. 치료 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 α7 니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 질환 또는 상태를 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, α7 니코틴성 수용체의 활성화가 이로운 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법.
  11. 제10항에 있어서, 장애가 불안증, 정신분열증, 조증 또는 조울증인 치료 또는 예방 방법.
  12. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 신경계 장애, 정신병적 장애 또는 지능 손상 장애를 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 신경계 장애, 정신병적 장애 또는 지능 손상 장애의 치료 또는 예방 방법.
  13. 제12항에 있어서, 장애가 알츠하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실 또는 주의력 결핍 과다활동 장애인 치료 또는 예방 방법.
  14. 제12항에 있어서, 장애가 파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군 또는 콜린계 시냅스의 손실이 있는 신경퇴행성 장애인 치료 또는 예방 방법.
  15. 치료 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 비행시차증후군, 니코틴 중독, 갈망, 통증 및 궤양결장염의 치료 또는 예방 방법.
  16. 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 금연 유도 방법.
  17. 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용가능한 희석제, 윤활제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  18. 알츠하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실 또는 주의력 결핍 과다활동 장애, 불안증, 정신분열증, 조증 또는 조울증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군, 콜린계 시냅스의 손실이 있는 신경퇴행성 장애, 비행시차증후군, 통증, 또는 궤양결장염으로부터 선택되는 신경계 장애, 정신병적 장애 또는 지능 손상 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항에 따른 화합물, 그의 거울상이성질체 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
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