ES2328408T3 - 2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzo(d)azepinas 6-sustituidas como agonistas del receptor 5-ht2c. - Google Patents
2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzo(d)azepinas 6-sustituidas como agonistas del receptor 5-ht2c. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que: R6 es -CC-R10, -CH=CR11R110 , -alquil (C0-C8)-Ar2 opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, -alquil (C0-C8)-Het1 opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o -alquil (C1-C8)-N(R13)C(O)-R12 opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro; R7 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alquenilo (C2-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o alquiltio (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro; R10 es Het1-alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, R12-C(O)N (R13)-alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, R14R15NC(O)-NR13- alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, R14R15NC(O)-O-alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, R14R15NC(O)-alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en los restos alcoxi y alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquiloxi (C3-C7)-alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo, Ph3-alcoxi (C0-C3)-alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en los restos alcoxi y alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, Ar4-alcoxi (C0-C3)-alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en los restos alcoxi y alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alquil (C1-C6)-S-alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en cada resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquil (C3-C7)-S-alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo, Ph3-alquil (C0-C3)-S-alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en cada resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, Ar4-alquil (C0-C3)-S-alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en cada resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alquil (C1-C6)-SO2-alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en cada resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquil (C3-C7)-SO2-alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo, Ph3-alquil (C0-C3)-SO2-alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en cada resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, Ar4-alquil (C0-C3)-SO2-alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en cada resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alquil (C1-C6)-C(O)-alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en cada resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquil (C3-C7)-C(O)-alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo, Ph3-alquil (C0-C3)-C(O)-alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en cada resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o Ar4-alquil (C0-C3)-C(O)-alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en cada resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes fluoro; R11 es Ar1-alquilo (C0-C3) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, Ph2-alquilo (C0-C3) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, R12-C(O)N(R13)-alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o Het1-alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro; R110 es hidrógeno o metilo; R12 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro; cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C0-C3) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo, alcoxi (C1-C6)-alquilo (C0-C5) opcionalmente sustituido en los restos alcoxi y alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquiloxi (C3-C7)-alquilo (C0-C5) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo, alquil (C1-C6)-S-alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en cada resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquil (C3-C7)-S-alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo, Ph3-alquilo (C0-C3) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o Ar4-alquilo (C0-C3) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro; R13 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro; R14 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro; cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C0-C3) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo, alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en los restos alcoxi y alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquiloxi (C3-C7)-alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo, alquil (C1-C6)-S-alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en los restos alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquiltio (C3-C7)-alquilo (C0-C3) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo, Ph3-alquilo (C0-C3) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o Ar4-alquilo (C0- C3) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro; R15 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o R14 y R15 pueden tomarse juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar Het2; Ar1 es un sustituyente heterociclo aromático seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y piridilo, cualquiera de los que opcionalmente puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), -CF3, -OCF3, nitro, ciano, hidroxi y -SCF3, en el que cuando Ar1 es piridilo, dicho piridilo puede alternativamente en forma opcional estar sustituido con i) 1 a 4 sustituyentes halo independientemente seleccionados; o ii) 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano e hidroxi, metilo, -CF3 y metoxi; o iii) 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano e hidroxi, metilo, -CF3 y metoxi, y además sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alcoxi (C1-C6)-alquilo (C0-C3) opcionalmente sustituido en los restos alcoxi y alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquiloxi (C3-C7)-alquilo (C0-C3) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6
Description
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas
6-sustituidas como agonistas del receptor
5-HT_{2C}.
El neurotransmisor serotonina
(5-hidroxitriptamina, 5-HT) posee
una rica farmacología que surge de una población heterogénea de al
menos siete clases de receptores. La clase de receptores de
serotonina 5-HT_{2} además se subdivide en al
menos tres subtipos, denominados 5-HT_{2A},
5-HT_{2B}, y 5-HT_{2C}. El
receptor 5-HT_{2C} ha sido aislado y
caracterizado (Julius, et al., Patente Estadounidense No.
4.985.352), y se ha informado que ratones transgénicos que carecían
del receptor 5-HT_{2C} exhibieron convulsiones y
trastorno alimentario que dieron como resultado un incremento en el
consumo de alimento (Julius et al., Patente Estadounidense
No. 5.698.766). El receptor 5-HT_{2C} también se
ha vinculado a otros varios trastornos neurológicos incluyendo
obesidad (Vickers et al., Psychopharmacology, 167:
274-280 (2003)), hiperfagia (Tecott et al.,
Nature, 374: 542-546 (1995)), trastorno obsesivo
compulsivo (Martin et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 71:
615 (2002); Chou-Green et al., Physiology
& Behavior, 78: 641-649 (2003)), depresión
(Leysen, Kelder, Trends in Drug Research II, 29:
49-61 (1998)), ansiedad (Curr. Opin. Invest. Drugs
2(4), p. 317 (1993)), drogadicción, trastorno del sueño
(Frank et al., Neuropsychopharmacology 27:
869-873 (2002)), sofocos (EP 1213017 A2), epilepsia
(Upton et al., Eur. J. Pharmacol., 359: 33 (1998);
Fitzgerald, Ennis, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 37:
21-30 (2002)) e hipogonadismo (Curr. Opin. Invest.
Drugs 2(4), página 317 (1993)).
Se han desvelado ciertos compuestos de
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
sustituida como agentes terapéuticos útiles, como por ejemplo:
La Patente Estadounidense 4.265.890 describe
ciertos compuestos de
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
sustituida como agonistas del receptor dopaminérgico para su uso
como antipsicóticos y antieméticos, entre otros.
La patente EP 0 285 287 describe ciertos
compuestos de
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
sustituida para su uso como agentes para tratar trastornos de la
motilidad gastrointestinal, entre otros.
Las patentes WO 93/03015 y WO 93/04686 describen
ciertos compuestos de
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
sustituida como agonistas de receptores
alfa-adrenérgicos para su uso como agentes para
tratar la hipertensión y trastornos cardiovasculares en los que los
cambios en la resistencia vascular son deseables, entre otros.
La patente WO 02/074746 A1 describe ciertos
compuestos de
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
sustituida como agonistas de 5-HT_{2C} para el
tratamiento del hipogonadismo, obesidad, hiperfagia, ansiedad,
depresión, trastorno del sueño, entre otros.
La patente WO 03/006466 A1 describe ciertos
compuestos de hexahidroazepinoindol e indolina tricíclicos
sustituidos como ligandos de 5-HT y en consecuencia
su utilidad para tratar enfermedades en las que es deseable la
modulación de la actividad de 5-HT.
La patente WO 05/019180 describe a la
6-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
como un agonista selectivo de 5-HT_{2C} potente y
selectivo para el tratamiento de, entre otras cosas, obesidad,
ansiedad, depresión, y trastorno obsesivo compulsivo.
La patente WO 2005/019180 se refiere a la
7-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetilamino)-2,3.4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y su uso como
agonista de 5-HT_{2C} para el tratamiento de
trastornos asociados a 5-HT_{2C}, incluyendo
obesidad, trastorno obsesivo/compulsivo, ansiedad y depresión.
Las patentes WO 2005/042491, WO 2005/003096 y WO
2005/042490 se refieren a derivados sustituidos de
2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepina
que son moduladores del receptor 5-HT_{2C} y por
ello son útiles para la profilaxis o tratamiento de enfermedades
asociadas al receptor 5-HT_{2C}, tales como
obesidad y trastornos relacionados.
La patente WO 2005/082859 se refiere a
2,3.4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas
6-sustituidas como agonistas selectivos del
receptor 5-HT_{2C} para el tratamiento de
enfermedades asociadas al receptor 5-HT_{2C},
incluyendo obesidad, trastorno obsesivo/compulsivo, depresión y
ansiedad.
La Patente Estadounidense 5639748 se refiere a
nuevos compuestos de
2.3.4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
sustituida que poseen una actividad agonista del receptor
\alpha-adrenérgico.
La patente WO 2003/045940 se refiere a
compuestos de urea y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos que son ligandos de receptores de serotonina y por ello son
útiles para tratar una variedad de enfermedades y afecciones
relacionadas con la actividad de los receptores de
5-HT.
Los agonistas del receptor
5-HT_{2C} de alta afinidad proporcionarían agentes
terapéuticos útiles para el tratamiento de los trastornos asociados
al receptor 5-HT_{2C} antes mencionados,
incluyendo obesidad, hiperfagia, trastorno obsesivo/compulsivo,
depresión, ansiedad, drogadicción, trastorno del sueño, sofocos e
hipogonadismo. Los agonistas del receptor
5-HT_{2C} de alta afinidad que son selectivos para
el receptor 5-HT_{2C}, proporcionarían dicho
beneficio terapéutico sin los eventos adversos no deseados asociados
con las terapias actuales. Se ha demostrado que es difícil lograr
la selectividad para el receptor 5-HT_{2C},
particularmente contra los receptores 5-HT_{2A} y
5-HT_{2B}, al diseñar los agonistas de
5-HT_{2C}. Los agonistas del receptor
5-HT_{2A} se han asociado a eventos adversos
alucinogénicos problemáticos. (Nelson et al.,
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharm., 359:
1-6 (1999)). Los agonistas del receptor
5-HT_{2B} se han asociado a eventos adversos
cardiovasculares, tales como valvulopatía. (V. Setola et al.,
Mol. Pharmacology, 63: 1223-1229 (2003), y
referencias citadas en el mismo).
Las referencias previas a compuestos de
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
sustituida como agentes terapéuticos potenciales han planteado
predominantemente sus usos como moduladores alfa adrenérgicos y/o
dopaminérgicos. Los moduladores adrenérgicos a menudo están
asociados al tratamiento de enfermedades cardiovasculares (Frishman,
Kotob, Journal of Clinical Pharmacology, 39: 7-16
(1999)). Los receptores dopaminérgicos son blancos primarios en el
tratamiento de la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson
(Seeman, Van Tol, Trends in Pharmacological Sciences, 15:
264-270 (1994)). Los expertos en la técnica
apreciarán que la selectividad contra estos y otros receptores
fisiológicamente importantes en general también serán
características preferibles para los agentes terapéuticos para el
tratamiento específico de trastornos asociados a
5-HT_{2C} según lo descrito más arriba.
La presente invención proporciona compuestos
agonistas selectivos de 5-HT_{2C} de Fórmula
I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{6} es
-C\equivC-R^{10},
-CH=CR^{11}R^{11'}, -alquil
(C_{0}-C_{8})-Ar^{2}
opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6
sustituyentes fluoro, -alquil
(C_{0}-C_{8})-Het^{1}
opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6
sustituyentes fluoro, o -alquil
(C_{1}-C_{8})-N(R^{13})C(O)-R^{12}
opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6
sustituyentes fluoro;
R^{7} es hidrógeno, halo, ciano, alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro, alquenilo (C_{2}-C_{6})
opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a
6 sustituyentes fluoro, o alquiltio
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a
6 sustituyentes fluoro;
R^{10} es Het^{1}-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro,
R^{12}-C(O)N
(R^{13})-alquilo (C_{1}-C_{5})
opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6
sustituyentes fluoro,
R^{14}R^{15}NC(O)-NR^{13}-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro,
R^{14}R^{15}NC(O)-O-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro,
R^{14}R^{15}NC(O)-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en los
restos alcoxi y alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquiloxi
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
Ph^{3}-alcoxi
(C_{0}-C_{3})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en los
restos alcoxi y alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
Ar^{4}-alcoxi
(C_{0}-C_{3})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en los
restos alcoxi y alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
alquil
(C_{1}-C_{6})-S-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en cada
resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-S-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
Ph^{3}-alquil
(C_{0}-C_{3})-S-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en cada
resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
Ar^{4}-alquil
(C_{0}-C_{3})-S-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en cada
resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en cada
resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
Ph^{3}-alquil
(C_{0}-C_{3})-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en cada
resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
Ar^{4}-alquil
(C_{0}-C_{3})-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en cada
resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
alquil
(C_{1}-C_{6})-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en cada
resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
Ph^{3}-alquil
(C_{0}-C_{3})-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en cada
resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes fluoro,
o
Ar^{4}-alquil
(C_{0}-C_{3})-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en cada
resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro;
R^{11} es Ar^{1}-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro,
Ph^{2}-alquilo (C_{0}-C_{3})
opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
R^{12}-C(O)N(R^{13})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o
Het^{1}-alquilo (C_{1}-C_{5})
opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6
sustituyentes fluoro;
R^{11'} es hidrógeno o metilo;
R^{12} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro;
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en los
restos alcoxi y alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquiloxi
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-S-alquilo
(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en cada
resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-S-alquilo
(C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
Ph^{3}-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o
Ar^{4}-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro;
R^{13} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro;
R^{14} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro;
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en los
restos alcoxi y alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquiloxi
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-S-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en los
restos alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquiltio
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
Ph^{3}-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o
Ar^{4}-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro;
R^{15} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro, o R^{14} y R^{15} pueden tomarse juntos
con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar
Het^{2};
Ar^{1} es un sustituyente heterocíclico
aromático seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolilo,
furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo
y piridilo, cualquiera de los que opcionalmente puede sustituirse
con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el
grupo que consiste en halo, alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxi
(C_{1}-C_{3}), -CF_{3},
-O-CF_{3}, nitro, ciano, hidroxi y
-SCF_{3},
en el que cuando Ar^{1} es piridilo, dicho
piridilo puede alternativamente en forma opcional estar sustituido
con
i) 1 a 4 sustituyentes halo independientemente
seleccionados; o
ii) 1 a 3 sustituyentes independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano e hidroxi,
metilo, -CF_{3} y metoxi; o
iii) 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano e hidroxi,
metilo, -CF_{3} y metoxi, y además sustituido con un sustituyente
seleccionado entre el grupo que consiste en
alquilo (C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro,
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en los
restos alcoxi y alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquiloxi
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de
los sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-S-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en los
restos alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquiltio
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en los
restos alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-SO_{2}-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
\newpage
alquil
(C_{1}-C_{6})-C(O)-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en los
restos alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-C(O)-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en los
restos alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-C(O)NH-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-NHC(O)-alquilo
(C_{0}-C) opcionalmente sustituido en los restos
alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-NHC(O)-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo;
Ar^{2} es un grupo aromático ligado a través
de carbono seleccionado entre la lista que consiste en fenilo,
naftilo, pirrolilo, 1,2,3-triazolilo, tiofenilo,
tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y piridilo,
cualquiera de los que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5
sustituyentes halo independientemente seleccionados, o con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que
consiste en halo, ciano, fenilo, hidroxi, alquilo
(C_{1}-C_{6}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alquiltio
(C_{1}-C_{6}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alquil
(C_{1}-C_{6})-NR^{13}-alquilo
(C_{1}-C_{3}) además opcionalmente sustituido
en un resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquil
(C_{0}-C_{3})-NR^{13}-alquilo
(C_{1}-C_{3}) además opcionalmente sustituido
en un resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alquil
(C_{1}-C_{6})-C(O)NR^{13}-alquilo
(C_{1}-C_{3}) además opcionalmente sustituido
en un resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquil
(C_{0}-C_{3})-NR^{13}-alquilo
(C_{1}-C_{3}) además opcionalmente sustituido en
un resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro;
Ar^{3} es piridilo opcionalmente sustituido
con 1 a 4 sustituyentes halo independientemente seleccionados, o
con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el
grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, -SCF_{3}, alquilo
(C_{1}-C_{6}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y alcoxi
(C_{1}-C_{6}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro;
Ar^{4} es piridilo opcionalmente sustituido
con 1 a 4 sustituyentes halo independientemente seleccionados, o
con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el
grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo
(C_{1}-C_{6}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alquiltio
(C_{1}-C_{6}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-C(O)-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-NHC(O)-;
Het^{1} es un heterociclo, ligado a través de
un carbono o nitrógeno, seleccionado entre el grupo que consiste en
pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolilo,
imidazolinilo, imidazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo,
tiazolidinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, pirrolilo,
pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,2,4-triazolilo,
1,3,4-triazolilo, piperidilo, tetrahidropiridilo,
dihidropiridilo, piperazinilo,
tetrahidro-pirazinilo, dihidropirazinilo,
hexahidropirimidilo, tetrahidropirimidilo,
dihidro-pirimidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
homomorfolinilo, homopiperidinilo, indazolilo, indazolinilo,
benzimidazolilo, benzimidazolinilo, benzotiazolilo,
benzotiazolinilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, indolilo,
indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo, benzotriazolilo,
dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo,
tetrahidroisoquinolinilo, dihidroquinazolinilo,
tetrahidroquinazolinilo, dihidro-quinoxalinilo,
tetrahidroquinoxalinilo, benzoxazinilo, benzotiazinilo,
benzazepinilo y benzoxazepinilo, cualquiera de los que puede estar
sustituido opcionalmente en los átomos de carbono del anillo
heterocíclico con 1 a 2 sustituyentes oxo, e independientemente
opcionalmente sustituido en los átomos de carbono o nitrógeno del
anillo heterocíclico, con 1 a 2 sustituyentes independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo
(C_{1}-C_{6}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro, Ph^{1}-alquilo
(C_{0}-C_{3}) además opcionalmente sustituido en
el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y
Ar^{3}-alquilo (C_{0}-C_{3})
además opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6
sustituyentes fluoro, o dos sustituyentes adyacentes tomados
juntos con los átomos del anillo heterocíclico al que están unidos
para formar un anillo saturado o parcialmente saturado de 5 o 6
miembros;
Het^{2} es un sustituyente heterocíclico
saturado que contiene nitrógeno seleccionado entre el grupo que
consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo y
piperazina, cualquiera de los que opcionalmente puede estar
sustituido con alquilo (C_{2}-C_{6})
opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o con 1 a
2 sustituyentes metilo cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes fluoro;
Ph^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con
1 a 5 sustituyentes halo independientemente seleccionados, o con 1
a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo
que consiste en halo, ciano, -SCF_{3}, hidroxi, alquilo
(C_{1}-C_{6}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y alcoxi
(C_{1}-C_{6}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro;
Ph^{2} es fenilo opcionalmente sustituido
con
i) 1 a 5 sustituyentes halo independientemente
seleccionados; o
ii) 1 a 3 sustituyentes independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi,
metilo, metoxi y -CF_{3}; o
iii) 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi,
metilo, metoxi y -CF_{3}, y además sustituido con un
sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en
alquilo (C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro,
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en los
restos alcoxi y alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquiloxi
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-S-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en los
restos alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquiltio
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en los
restos alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-SO_{2}-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-C(O)-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en los
restos alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-C(O)-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en los
restos alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-C(O)NH-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sea alquilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-NHC(O)-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en los
restos alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes fluoro,
y
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-NHC(O)-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo;
Ph^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con
1 a 5 sustituyentes halo independientemente seleccionados, o con 1
a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo
que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo
(C_{1}-C_{6}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alquiltio
(C_{1}-C_{6}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-C(O)-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-NHC(O)-;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula
I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación
con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención también proporciona un
compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo para su uso en el tratamiento de la obesidad.
La presente invención también proporciona un
compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo para su uso en el tratamiento del trastorno
obsesivo/compulsivo.
Además, la presente invención proporciona un
compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo para su uso en el tratamiento de la depresión.
Además, la presente invención proporciona un
compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo para su uso en el tratamiento de la ansiedad.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento
de la obesidad, hiperfagia, trastorno obsesivo/compulsivo,
depresión, ansiedad, drogadicción, trastorno del sueño, sofocos y/o
hipogonadismo. Las realizaciones particularmente preferidas de este
aspecto de la invención incluyen el tratamiento de la obesidad,
trastorno obsesivo/compulsivo, depresión y/o ansiedad.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona el uso de uno o más compuestos de Fórmula I en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad,
hiperfagia, trastorno obsesivo/compulsivo, depresión, ansiedad,
drogadicción, trastorno del sueño, sofocos y/o hipogonadismo. Las
realizaciones particularmente preferidas de este aspecto de la
invención incluyen el uso de uno o más compuestos de Fórmula I en la
fabricación de medicamentos para el tratamiento de la obesidad,
trastorno obsesivo/compulsivo, depresión y/o ansiedad.
Además, la presente invención proporciona una
formulación farmacéutica adaptada para el tratamiento de la
obesidad, o para el tratamiento del trastorno obsesivo/compulsivo, o
para el tratamiento de la depresión, o para el tratamiento de la
ansiedad, cada una de las cuales comprende un compuesto de Fórmula
I en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
En aquellos casos en que los trastornos que
pueden tratarse mediante agonistas de 5-HT_{2C}
son conocidos por clasificaciones establecidas y aceptadas, sus
clasificaciones pueden encontrarse en varias fuentes. Por ejemplo,
actualmente, la cuarta edición de Diagnostic and Statistical Manual
of Mental Disorders (DSM-IV^{TM}) (1994, American
Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona una
herramienta de diagnóstico para identificar muchos de los
trastornos descritos en la presente memoria. También, la
International Classification of Diseases, Décima Revisión
(ICD-10), proporciona clasificaciones para muchos de
los trastornos descritos en la presente memoria. Los técnicos
expertos reconocerán que existen nomenclaturas, nosologías y
sistemas de clasificación alternativos para los trastornos
descritos en la presente memoria, incluyendo los descritos en
DSM-IV y ICD-10, y que esa
terminología y sistemas de clasificación evolucionan con el avance
científico médico.
Los términos químicos generales utilizados en
todo el documento poseen sus significados habituales. Por ejemplo,
el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado
saturado ramificado o no ramificado. El término
"n-alquilo" se refiere a un grupo alquilo no
ramificado. A modo de ilustración, pero sin limitación, el término
"alquilo (C_{1}-C_{2})" se refiere a un
metilo y etilo. El término "n-alquilo
(C_{1}-C_{3})" se refiere a metilo, etilo y
propilo. El término "alquilo (C_{1}-C_{3})"
se refiere a metilo, etilo, propilo, e isopropilo. El término
"n-alquilo (C_{1}-C_{4})"
se refiere a metilo, etilo, n-propilo y
n-butilo. El término "alquilo
(C_{1}-C_{4})" se refiere a metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo y terc-butilo. El
término "alquilo (C_{1}-C_{6})" se refiere
a todos los grupos alquilo ramificados y no ramificados que poseen
de uno a seis átomos de carbono. El término "alquilo
(C_{3}-C_{6})" se refiere a todos los grupos
alquilo ramificados y no ramificados que poseen de tres a seis
átomos de carbono. El término "alquilo
(C_{2}-C_{6})" se refiere a todos los grupos
alquilo ramificados y no ramificado que poseen de dos a seis átomos
de carbono.
Alquilo (C_{x}-C_{y})
también puede utilizarse en conjunción con otros sustituyentes para
indicar un ligador hidrocarbonado saturado ramificado o no
ramificado para el sustituyente, donde x e y indican el intervalo
de átomos de carbono permitido en el resto del ligando. A modo de
ilustración, pero sin limitación, -alquilo
(C_{0}-C_{1}) se refiere a un enlace simple o un
resto ligador metileno; -alquilo (C_{0}-C_{3})
además incluye trimetileno, alfa- o
beta-metil etileno, dimetil metileno, o etil
metileno. -Alquilo (C_{0}-C_{8}) se refiere a
un enlace simple o a un ligador alquileno ramificado o no ramificado
que posee de 1 a 8 carbonos. -Alquilo
(C_{1}-C_{3}), -alquilo
(C_{1}-C_{4}), -alquilo
(C_{1}-C_{5}) y -alquilo
(C_{1}-C_{6}) se refieren a ligadores
alquilenos ramificados o no ramificados que poseen de 1 a 3, 4, 5 o
6 carbonos, respectivamente, mientras -alquilo
(C_{2}-C_{6}) se refiere a ligadoress alquilenos
ramificados o no ramificados que poseen de 2 a 6
carbonos.
carbonos.
El término "alquenilo" se refiere a un
grupo hidrocarbonado no saturado ramificado o no ramificado. A modo
de ilustración, pero sin limitación, el término "alquenilo
(C_{2}-C_{6})" se refiere a un grupo
hidrocarbonado ramificado o no ramificado que posee de 2 a 6 átomos
de carbono y 1 o más dobles enlaces carbono-carbono.
Alilo significa un resto
propil-2-en-1-ilo
(CH_{2}=CH-CH_{2}-).
El término "cicloalquilo
(C_{3}-C_{7})" se refiere a ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Cicloalquilalquilo se refiere a un resto cicloalquilo ligado a
través de un ligador alquileno ramificado o no ramificado, como por
ejemplo, pero sin limitación, -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-,
-CH(CH_{3})-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH(CH_{3})-, -CH(CH_{3})CH_{2}-,
-CH(CH_{2}CH_{3})- y similares. Cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{0}-C_{1, \ 2 \ o \ 3}), se refiere a
cicloalquilos ligados a través de un enlace simple (es decir,
alquilo C_{0}) o un ligador alquileno. Cada grupo alquilo,
cicloalquilo y cicloalquilalquilo puede estar sustituido
opcionalmente según lo provisto en la presente memoria.
Los términos "alcoxi",
"cicloalquiloxi" y "sulfoniloxi" se refieren a un grupo
alquilo, grupo cicloalquilo o grupo sulfonilo, respectivamente, que
está unido a través de un átomo de oxígeno.
Los términos "alquiltio",
"trifluorometiltio", "cicloalquiltio"
("ciclohexiltio"), "feniltio" y "furaniltio" se
refieren a un grupo alquilo, grupo trifluorometilo, grupo
cicloalquilo (ciclohexilo), grupo fenilo o grupo furanilo,
respectivamente, que está unido a través de un átomo de azufre.
Los términos "alquilcarbonilo",
"cicloalquilcarbonilo", "alcoxicarbonilo",
"fenilcarbonilo" y "feniloxicarbonilo", se refieren a un
grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, fenilo; o feniloxi unido a
través de un resto carbonilo.
El término "alquilsulfonilo"
(t-butilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo,
etc.), se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido unido
a través de un resto sulfonilo (-SO_{2}-).
El término "halo" se refiere a fluoro,
cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son fluoro, cloro y
bromo. Los grupos halo más preferidos son fluoro y cloro.
El término "grupo protector de amino" según
se utiliza en la presente memoria se refiere a un sustituyente
comúnmente empleado para bloquear o proteger la funcionalidad del
amino mientras se hacen reaccionar otros grupos funcionales en el
compuesto. Los ejemplos de dichos grupos protectores de amino
incluyen el grupo formilo, el grupo tritilo, el grupo acetilo, el
grupo tricloroacetilo, el grupo trifluoroacetilo, los grupos
cloroacetilo, bromoacetilo, yodoacetilo, grupos bloqueadores del
tipo carbamoílo tales como benciloxicarbonilo,
9-fluorenilmetoxicarbonilo ("FMOC"),
t-butoxicarbonilo
(t-BOC) y grupos protectores de amino
similares. La especie de grupo protector de amino empleada no es
crítica a condición de que el grupo amino derivatizado sea estable
en las condiciones de las reacciones posteriores en otras
posiciones de la molécula y pueda eliminarse en el punto apropiado
sin perturbar al resto de la molécula. La selección y uso (adición y
eliminación posterior) de los grupos protectores de amino es bien
conocida dentro de la experiencia común de la técnica. Los ejemplos
adicionales de los grupos a los que se hace referencia mediante los
términos anteriores son descritos por T. W. Greene y P. G. M. Wuts,
"Protective Groups in Organic Synthesis", 3º edición, John
Wiley y Sons, New York, NY, 1999, capítulo 7, de aquí en adelante
citado como "Greene".
El término "farmacéutico" o
"farmacéuticamente aceptable" cuando se utiliza en la presente
memoria como adjetivo, significa sustancialmente no tóxico y
sustancialmente no nocivo para el receptor.
Por "composición farmacéutica" además se
entiende que el vehículo, disolvente, excipientes y/o sal debe ser
compatible con el principio activo de la composición (p. ej. un
compuesto de Fórmula I). Los expertos en la técnica entienden que
los términos "formulación farmacéutica" y "composición
farmacéutica" en general son indistintos, y así se utilizan para
los fines de la presente solicitud.
El término "cantidad efectiva" significa
una cantidad de un compuesto de Fórmula I que es capaz de activar
los receptores 5-HT_{2C} y/o provocar un efecto
farmacológico dado.
El término "disolvente apropiado" se
refiere a cualquier disolvente, o mezcla de disolventes, inertes
para la reacción en curso, que solubiliza suficientemente los
reactivos para lograr un medio dentro del que llevar a cabo la
reacción deseada.
Se entiende que los compuestos de la presente
invención pueden existir como estereoisómeros. Como tales, todos
los enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, están
incluidos dentro del ambito de la presente invención. Cuando se
identifican estereoquímicas específicas en la presente solicitud, se
utilizan las denominaciones (R)- y (S)- de
Cahn-Prelog-Ingold y la
denominación cis y trans de la estereoquímica relativa para
referirse a isómeros específicos y estereoquímica relativa. Las
rotaciones ópticas conocidas se denominan mediante (+) y (-) para
dextrogiro y levogiro, respectivamente. Cuando un compuesto quiral
se resuelve en sus isómeros, pero no se determina ninguna
configuración absoluta o rotación óptica, los isómeros
arbitrariamente se denominan isómero 1, isómero 2, etc. Si bien los
enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos se contemplan
dentro de la presente invención, las realizaciones preferidas son
enantiómeros únicos y diastereómeros únicos.
En general aquellos expertos en esta técnica
entienden que los compuestos destinados para su uso en composiciones
farmacéuticas rutinariamente, aunque no necesariamente, se
convierten una forma salina para optimizar características tales
como propiedades de manipuleo, estabilidad, farmacocinética y/o
biodisponibilidad, etc. Los procedimientos para convertir un
compuesto en una forma salina dada son bien conocidos en la técnica
(véase por ejemplo, Berge, S.M, Bighley, L.D., y Monkhouse, D.C.,
J. Pharm. Sci., 66:1, (1977)). Dado que los compuestos de la
presente invención son aminas y por ello de naturaleza básica, los
mismos reaccionan fácilmente con una variedad de ácidos orgánicos e
inorgánicos farmacéuticamente aceptables para formar con los mismos
sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables. Tales
sales también son realizaciones de la presente invención.
Los ácidos inorgánicos típicos utilizados para
formar dichas sales incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico,
yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico,
metafosfórico, pirofosfórico y similares. También pueden utilizarse
las sales obtenidas a partir de ácidos orgánicos, tales como ácidos
mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con
fenilo, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcanodioicos, ácidos
aromáticos, ácidos sulfónicos aromáticos y alifáticos. Dichas sales
farmacéuticamente aceptables de ese modo incluyen cloruro, bromuro,
yoduro, nitrato, acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato,
ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato,
hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato,
o-acetoxibenzoato, isobutirato, fenilbutirato,
\alpha-hidroxibutirato,
butin-1,4-dicarboxilato,
hexin-1,4-dicarboxilato, caproato,
caprilato, cinamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato,
heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato,
malonato, mandelato, nicotinato, isonicotinato, oxalato, ftalato,
tereftalato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato,
sebacato, succinato, suberato, bencensulfonato,
p-bromobencen-sulfonato,
clorobencensulfonato, etilsulfonato,
2-hidroxietilsulfonato,
metil-sulfonato (mesilato),
naftalen-1-sulfonato,
naftalen-2-sulfonato,
naftalen-1,5-sulfonato,
p-toluensulfonato, xilensulfonato, tartrato y
similares.
Se sabe bien que dichos compuestos pueden formar
sales en varias relaciones molares con el ácido para proporcionar,
por ejemplo, la sal de hemi-ácido, mono-ácido, di-ácido, etc. Cuando
en el procedimiento de formación de una sal, el ácido se añade en
una relación estequiométrica específica, a menos que se analice lo
contrario para confirmar, la sal se supone, pero no se sabe, que se
forma en esa relación molar. Se entiende que los términos tales
como "(ácido)_{x}" significan que la relación molar de
la sal formada no se conoce y no puede suponerse, como por ejemplo,
pero sin limitación, (HCl)_{x} y (ácido
metanosulfónico)_{x}.
\vskip1.000000\baselineskip
Las abreviaturas utilizadas en la presente
memoria se definen de la siguiente manera:
"2B-3 etanol" significa
etanol desnaturalizado con tolueno.
"Análisis calculado" significa análisis
elemental calculado.
"Boc" o "t-Boc"
significa terc-butoxicarbonilo.
"p.eb." significa punto de ebullición.
"Salmuera" significa una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio.
"CV" significa valor calorífico de
oxígeno.
"DCM" significa diclorometano (es decir,
cloruro de metileno, CH_{2}Cl_{2}).
"DME" significa
1,2-dimetoxietano.
"DMF" significa
N,N-dimetilformamida.
"DMSO" significa dimetilsulfóxido.
"DOI" significa
(\pm)-1-(2,5-dimetoxi-4-[^{125}I]-yodofenil)-2-aminopropano.
"DPPA" significa difenil fosforil
azida.
"DPPP" significa
1,3-bis(difenilfosfino)propano.
"EDTA" significa ácido
etilendiamintetraacético.
"EE" significa gasto de energía.
"EtOAc" significa acetato de etilo.
"GC-MS" significa
cromatografía gaseosa - espectrometría de
masa.
"GDP" significa guanosina difosfato.
"GTP" significa guanosina trifosfato.
"GTP\gamma[^{35}S]" significa
guanosina trifosfato que posee el fosfato terminal sustituido con
^{35}Sen lugar de un oxígeno.
"HPLC" significa cromatografía líquida de
alta presión.
"IR" significa Infrarrojo.
"ISPA" significa ensayo por proximidad de
centelleo por inmunoadsorción.
"m-CPBA" significa
ácido meta-cloroperoxibenzoico.
"pf" significa punto de fusión.
"Ms" en una estructura química significa el
resto metanosulfonilo (-SO_{2}CH_{3}).
"MS (APCI+)" significa espectroscopía de
masa utilizando ionización química a presión atmosférica.
"MS (ES+)" significa espectroscopía de masa
utilizando ionización por electroaspersión.
"MTBE" significa éter metil
t-butílico.
"RMN" significa resonancia magnética
nuclear.
"Pd/C" significa paladio en carbón
activado.
"kPa" significa kilopascal.
"RQ" significa cociente respiratorio.
"Cromatografía de SCX" significa
cromatografía en una columna o cartucho SCX.
"Columna SCX" o "Cartucho SCX", según
se utiliza en la presente memoria, se refiere a una columna de
resina de intercambio catiónico fuerte a base de sílice Varian Bond
Elute® o cartucho descartable o equivalente
"Sudan III" significa
1-[(4-fenilazo)fenilazo]-2-naftalenol.
"Tf" en una estructura química significa el
resto trifluorometanosulfonilo (-SO_{2}CF_{3}).
"TFA" significa ácido trifluoroacético.
"THF" significa tetrahidrofurano.
"TLC" significa cromatografía en capa
delgada.
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque todos los compuestos de la presente
invención son útiles como agonistas de 5-HT_{2C},
ciertas clases se prefieren como, por ejemplo, los compuestos que
poseen cualquiera de las siguientes selecciones enumeradas de
sustituyentes: Compuestos en los que
1) R^{7} es halo;
2) R^{7} es cloro;
3) R^{7} es fluoro;
4) R^{7} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro;
5) R^{7} es alquilo
(C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro;
6) R^{7} es -CF_{3};
7) R^{7} es alquenilo
(C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro;
8) R^{7} es alquenilo
(C_{3}-C_{6});
9) R^{7} es ciano;
10) R^{1-5} son cada uno
hidrógeno;
22) R^{6} es
-C\equivC-R^{10};
23) el ligador alquileno proximal en R^{10} es
alquilo (C_{1}-C_{4});
24) el ligador alquileno proximal en R^{10} es
alquilo (C_{1}-C_{3});
25) el ligador alquileno proximal en R^{10} es
alquilo (C_{2}-C_{3});
26) R^{10} es
Het^{1}-alquilo
(C_{1}-C_{5});
27) R^{10} es
Het^{1}-alquilo (C_{1}-C_{5})
y Het^{1} es
2-oxo-imidazolidin-1-ilo
además opcionalmente sustituido;
28) R^{10} es
Het^{1}-alquilo (C_{1}-C_{5})
y Het^{1} es
2-oxo-imidazolidin-1-ilo;
29) R^{10} es
Het^{1}-alquilo (C_{1}-C_{5})
y Het^{1} es
2,5-dioxo-imidazolidin-1-ilo
además opcionalmente sustituido;
30) R^{10} es
Het^{1}-alquilo (C_{1}-C_{5})
y Het^{1} es
2,5-dioxo-imidazolidin-1-ilo;
31) R^{10} es
R^{12}-C(O)N(R^{13})-alquilo
(C_{1}-C_{5});
32) R^{10} es
R^{12}-C(O)N(R^{13})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) y R^{13} es hidrógeno;
33) R^{10} es
R^{12}-C(O)N(R^{13})-alquilo
(C_{1}-C_{5}), R^{13} es hidrógeno, y R^{12}
es alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{0}-C_{3});
34) R^{10} es
R^{12}-C(O)N(R^{13})-alquilo
(C_{1}-C_{5}), R^{13} es hidrógeno, y R^{12}
es alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7});
35) R^{10} es
R^{12}-C(O)N(R^{13})-alquilo
(C_{1}-C_{5}), R^{13} es hidrógeno, y R^{12}
es alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro;
36) R^{10} es
R^{12}-C(O)N(R^{13})-alquilo
(C_{1}-C_{5}), R^{13} es hidrógeno, y R^{12}
es alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro (es decir, alquilo
(C_{0}-C_{3}) es alquilo C_{0}, que es un
enlace simple);
37) R^{10} es
R^{14}R^{15}NC(O)-NR^{13}-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro;
38) R^{10} es
R^{14}R^{15}NC(O)-NR^{13}-alquilo
(C_{1}-C_{5}) y R^{13} es hidrógeno;
39) R^{6} es
-CH=C-R^{11}R^{11'};
40) R^{11'} es hidrógeno;
41) R^{11'} es metilo;
42) R^{11} es Ar^{1}-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro;
43) R^{11} es Ar^{1}-alquilo
(C_{0}-C_{3}) y Ar^{1} es pirrolilo
opcionalmente sustituido;
44) R^{11} es Ar^{1}-alquilo
(C_{0}-C_{3}) y Ar^{1} es piridilo
opcionalmente sustituido;
45) R^{11} es Ar^{1}-alquilo
(C_{0}-C_{3}) y Ar^{1} es tiofenilo
opcionalmente sustituido;
46) R^{11} es
Het^{1}-alquilo
(C_{1}-C_{5});
47) R^{11} es
Het^{1}-alquilo (C_{1}-C_{5})
y Het^{1} es dihidroimidizolilo opcionalmente sustituido;
48) R^{11} es
Het^{1}-alquilo (C_{1}-C_{5})
y Het^{1} es
2-oxo-dihidroimidizol-1-ilo
opcionalmente sustituido;
49) R^{11} es
R^{12}-C(O)N(R^{13})-alquilo
(C_{1}-C_{5});
50) R^{11} es
R^{12}-C(O)N(R^{13})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) y R^{13} es hidrógeno;
51) R^{11} es
R^{12}-C(O)N(R^{13})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) y R^{13} es hidrógeno y R^{12}
es cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido;
52) R^{11} es Ph^{2}-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro;
53) R^{11} es Ph^{2}-alquilo
(C_{0}-C_{3}) en el que Ph^{2}- es
fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo
y alquilo (C_{1}-C_{6});
54) R^{11} es Ph^{2}-alquilo
(C_{0}-C_{3}) en el que Ph^{2}- es
fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo
y alquilo (C_{1}-C_{3});
55) R^{11} es Ph^{2}-alquilo
(C_{0}-C_{3}) en el que Ph^{2}- es
fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes halo;
56) R^{6} es -alquil
(C_{0}-C_{8})-Ar^{2},
opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes
fluoro;
57) R^{6} es -alquil
(C_{0}-C_{3})-Ar^{2};
58) R^{6} es
-etil-Ar^{2} (es decir, -alquilo
(C_{0}-C_{3}) se selecciona para ser alquilo
C_{2}); y
59) R^{6} es-Ar^{2} (es
decir, -alquilo (C_{0}-C_{3}) se selecciona para
ser alquilo C_{0}, que es un enlace simple).
\vskip1.000000\baselineskip
Se entenderá que las clases anteriores pueden
combinarse para formar clases preferidas adicionales. Las
combinaciones representativas incluyen, pero sin limitación, a:
60) Cualquiera de las realizaciones preferidas
22) a 59) (las selecciones preferidas para R^{6}), combinada con
cualquiera de las realizaciones preferidas 1) a 9) (las selecciones
preferidas para R^{7});
61) Cualquiera de las realizaciones preferidas
22) a 59) (las selecciones preferidas para R^{6}),en las que
R^{7} es halógeno;
62) Cualquiera de las realizaciones preferidas
22) a 59) (las selecciones preferidas para R^{6}),en las que
R^{7} es cloro;
65) Cualquiera de las realizaciones preferidas
10) a 21), en las que R^{7} es distinto de hidrógeno;
67) Cualquiera de las realizaciones preferidas
10) a 14), en las que R^{7} es distinto de hidrógeno;
68) Cualquiera de las realizaciones preferidas
10) a 14), en las que R^{7} es cloro;
69) Cualquiera de las realizaciones preferidas
22) a 59) (las realizaciones preferidas para R^{6}),en las que
R^{1-5} y R^{8-9} son cada uno
hidrógeno;
70) Cualquiera de las realizaciones preferidas
22) a 38) (las realizaciones preferidas para las selecciones en las
que R^{6} es -C\equivC-R^{10}), en
las que R^{1-5} y R^{8-9} son
cada uno hidrógeno;
73) Cualquiera de las realizaciones preferidas
42) a 55), en las que R^{11} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) particularmente
preferidos son aquellos en los que R^{6} es
-C\equivC-R^{10},
-CH=CR^{11}R^{11'}, -alquil
(C_{0}-C_{8})-Ar^{2}
opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6
sustituyentes fluoro, o -alquil
(C_{0}-C_{8})-Het^{1}
opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6
sustituyentes fluoro. Más particularmente, son aquellos compuestos
en los que R^{6}
es-C\equivC-R^{10},-CH=CR^{11}R^{11'},
-alquil (C_{0}-C_{8})-Ar^{2}
opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6
sustituyentes fluoro.
Los compuestos de fórmula (I) particularmente
preferidos son aquellos en los que R^{7} es halógeno, y en
particular en los que R^{7} es cloro.
También se prefieren aquellos compuestos de
fórmula (I) en los que R^{9} es hidrógeno.
Otros compuestos de fórmula (I) preferidos son
aquellos en los que R^{9} es alcoxi
(C_{1}-C_{3}), preferiblemente metoxi o halo,
preferiblemente cloro.
Compuestos de fórmula (I) particularmente
preferidos son aquellos en los que R^{7} es distinto de
hidrógeno, y más especialmente en los que R^{7} es cloro.
También se prefieren aquellos compuestos de
fórmula (I) en los que R^{3} es hidrógeno o metilo, y
especialmente en los que R^{3} es hidrógeno.
También se prefieren aquellos compuestos de
fórmula (I) en los que R^{1-5} y
R^{8-9} son cada uno hidrógeno.
\newpage
Un grupo favorecido de compuestos de la presente
invención es aquel representado por la fórmula (Ia), y sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo:
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en la
que
R^{7a} es halógeno, y especialmente cloro;
R^{9a} es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi
o -CF_{3}; y
R^{10} es según lo definido con relación con
la fórmula (I).
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Las realizaciones preferidas conforme a la
fórmula Ia son aquellas enumeradas más arriba pertenecientes a
compuestos en los que R^{6} puede ser
-C\equivC-R^{10}.
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Otro grupo favorecido de los compuestos de la
presente invención es aquel representado por la fórmula (Ib), y
sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo:
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en la
que
R^{7a} es halógeno, y especialmente cloro;
R^{9a} es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi
o -CF_{3}; y
R^{11} y R^{11'} son según lo definido con
relación a la fórmula (I).
Las realizaciones preferidas conforme a la
fórmula Ib son aquellas en las que R^{11} esta en la conformación
cis con respecto a la estructura del núcleo de
tetrahidrobenzazepina. Otras realizaciones preferidas son aquellas
enumeradas más arriba que pertenecen a los compuestos en los que
R^{6} puede ser
-CH=C-R^{11}R^{11'}.
\newpage
Inclusive otro grupo favorecido de los
compuestos de la presente invención es aquel representado por la
fórmula (Ic), y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del
mismo:
en la
que
R^{7a} es halógeno, y especialmente cloro;
R^{9a} es hidrógeno, halógeno o alcoxi
(C_{1}-C_{3}), particularmente hidrógeno, cloro
o metoxi, y especialmente hidrógeno; y Ar^{2} según lo definido
en relación con la fórmula (I).
Las realizaciones preferidas conforme a la
fórmula Ic son aquellas enumeradas más arriba que pertenecen a los
compuestos en los que R^{6} puede ser
alquil-Ar^{2}.
Inclusive otro grupo favorecido de los
compuestos de la presente invención es aquel representado por la
fórmula (Id), y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del
mismo:
en la
que
R^{7a} es halógeno, y especialmente cloro;
R^{9a} is hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi
o -CF_{3};
R^{16} es -Het^{1} o
-N(R^{13})C(O)-R^{12};
y.
Het^{1}, R^{13} y R^{12} son según lo
definido en la Reivindicación 1 en relación con la fórmula (I).
Los compuestos específicos preferidos de la
presente invención son aquellos descritos en los Ejemplos en la
presente memoria, incluyendo las bases libres y las sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Se apreciará que las definiciones preferidas de
los diversos sustituyentes citados en la presente memoria pueden
tomarse solas o en combinación y, a menos que se especifique lo
contrario, pueden aplicarse a la fórmula genérica (I) para los
compuestos de la presente invención, así como a las clases
preferidas de los compuestos representados por las fórmulas (Ia),
(Ib) y (Ic).
Los compuestos de la invención pueden prepararse
conforme a los siguientes esquemas de síntesis mediante
procedimientos bien conocidos y apreciados en la técnica. Las
condiciones de reacción apropiadas para las etapas de estos
esquemas son bien conocidas en la técnica y las sustituciones
apropiadas de disolventes y co-reactivos están
dentro de la destreza de la técnica. Asimismo, aquellos expertos en
la técnica apreciarán que los intermedios sintéticos pueden
aislarse y/o purificarse mediante diversas técnicas bien conocidas
conforme a lo que se necesite o se desee, y que frecuentemente será
posible utilizar diversos intermedios directamente en etapas de
síntesis posteriores con poca o ninguna purificación. Además, los
técnicos expertos apreciarán que en algunas circunstancias, el
orden en el que se introducen los restos no es crítico. El orden
particular de las etapas requeridas para producir los compuestos de
Fórmula I depende del compuesto particular que se está sintetizando,
del compuesto de partida y la labilidad relativa de los restos
sustituidos como bien podrán apreciar los expertos en la técnica.
La reducción de alquinos a alquenos o alcanos, a elección del
operador, y la reducción de alquenos a alcanos, son bien conocidas
dentro de la experiencia común de la técnica. Los ejemplos de
catalizadores, disolventes y condiciones de reacción apropiados,
son descritos por P. Rylander, "Hydrogenation Methods",
Academic Press, New York, NY, 1985, capítulos 2 y 3, de aquí en
adelante citado como "Rylander". Todos los
sustituyentes, a menos que se indique lo contrario, son tal como se
definen previamente, y todos los reactivos son bien conocidos y
apreciados en la técnica.
Los compuestos de fórmula I en los que R^{6}
es un sustituyente ligado a un alquino pueden prepararse según se
ilustra en el Esquema I, donde Pg es un grupo protector apropiado
para una amina secundaria tal como, pero sin limitación,
2,2,2-trifluoroacetilo o
terc-butoxicarbonilo, y las variables R^{7}
y R^{10} son según lo definido previamente.
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Esquema
I
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Mezclar el 6-triflato de las
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas
(a) con un acetileno apropiadamente sustituido, una mezcla
apropiada de catalizador de paladio/cobre en un disolvente,
típicamente DMF, utilizando trietilamina como base, y calentar para
obtenerr el compuesto (b) deseado. La reacción de desprotección y
las técnicas extractivas y cromatográficas estándar dan el compuesto
(Ia) deseado. Los acetilenos están disponibles en el comercio o
pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos por los
técnicos expertos.
Alternativamente, el compuesto (b) podría
prepararse a partir del alcohol (d) según se muestra en el Esquema
II más abajo.
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Esquema
II
\vskip1.000000\baselineskip
Mezclar el 6-triflato de las
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas
deseadas (a) con un alcohol acetilénico apropiado (c), una mezcla
de catalizador de paladio/cobre apropiado en un disolvente,
típicamente DMF, utilizando trietilamina como base, y calentar para
obtener el compuesto deseado (d). Activar el alcohol mediante la
conversión en un sulfonato éster o un haluro, utilizando
procedimientos bien conocidos para los técnicos expertos, después
acoplar con un nucleófilo apropiado, tal como una amina, alcohol,
tiol o heterociclo tal como Het^{1} (según lo definido
previamente), en presencia de una base apropiada en un disolvente
apropiado, típicamente acetonitrilo, DMF, THF, acetona o similar,
para dar el compuesto (b). Alternativamente, el compuesto (b) puede
obtenerse mediante la reacción de Mitsunobu del compuesto (d) con
un heterociclo apropiado tal como Het^{1} (según lo definido
previamente), un reactivo de tipo fosfina tal como trifenilfosfina,
y azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o
1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina en un disolvente
anhidro, por ejemplo THF. Los alcoholes acetilénicos (c) están
disponibles en el comercio o pueden prepararse mediante
procedimientos bien conocidos para los técnicos expertos.
Alternativamente, el compuesto (b) podría
prepararse a partir de las aminas (f) según se muestra en el Esquema
III.
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Esquema
III
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Mezclar el 6-triflato de las
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas
(a) con una amina acetilénica apropiadamente protegida (e), una
mezcla apropiada de catalizador de paladio/cobre en un disolvente,
típicamente DMF, utilizando trietilamina como base, y calentar para
obtener el compuesto (f) deseado. La desprotección de la amina y el
acoplamiento con un ácido carboxílico, haluro de acilo, anhídrido de
ácido, cloroformiato de alquilo o isocianato de alquilo, mediante
procedimientos bien conocidos para los técnicos expertos, dan el
compuesto (b) deseado. Las aminas acetilénicas protegidas (e) están
disponibles en el comercio o pueden prepararse mediante
procedimientos bien conocidos para los técnicos expertos.
Los compuestos de Fórmula I en los que R^{6}
es un sustituyente ligado a alqueno o alcano pueden prepararse a
partir de alquinos (b) según se ilustra en el Esquema IV.
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Esquema
IV
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La reducción parcial del compuesto (b) mediante
procedimientos bien conocidos para los técnicos expertos da el
alqueno (g). (Véase Rylander, capítulo 3). La reacción de
desprotección y las técnicas extractivas y cromatográficas estándar
dan el compuesto deseado (Ib). La reducción completa del compuesto
(b) mediante procedimientos bien conocidos para los técnicos
expertos proporciona el alcano (h). (Véase Rylander, capítulos 2 y
3). La reacción de desprotección y las técnicas extractivas y
cromatográficas estándar dan el compuesto deseado (Ic).
Alternativamente, el alcano (h) puede obtenerse a partir de alqueno
(g) mediante reducción, utilizando procedimientos bien conocidos
para los técnicos expertos. (Véase Rylander, capítulo 2).
Los compuestos de Fórmula I en los que R^{6}
es un sustituyente ligado a alqueno alternativamente puede
prepararse a partir del triflato (a) según se ilustra en el Esquema
V. (R^{11} y R^{11'} son según lo definido previamente).
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Esquema
V
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Las
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas
protegidas con 6-triflato (a) pueden convertirse en
los compuestos (g) o (k), en las condiciones de Heck, por
tratamiento con un alqueno apropiado (i) o (j) en presencia de un
catalizador de paladio efectivo, tal como
tetrakistrifenilfosfinapaladio(0) o acetato de
paladio(II) y trifenilfosfina, y una base en un disolvente
apropiado, típicamente tolueno, DMF o 1,4-dioxano
bajo una atmósfera inerte. La reacción de desprotección y las
técnicas extractivas y cromatográficas estándar dan los compuestos
deseados (Ib) y (Id). Los alquenos (i) y (j) están disponibles en el
comercio o pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos
para los técnicos expertos.
Los compuestos de Fórmula I en los que R^{6}
es un sustituyente ligado a alcano pueden prepararse a partir de
los alquenos (k) según se ilustra en el Esquema VI.
La reducción de los alquenos (k) mediante
procedimientos bien conocidos para los técnicos expertos da el
alcano (1). (Véase Rylander, capítulo 2). La reacción de
desprotección y las técnicas extractivas y cromatográficas estándar
dan el compuesto deseado (Ie).
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Esquema
VI
\newpage
Alternativamente, los compuestos de Fórmula I en
los que R^{6} es un sustituyente ligado a alcano pueden
prepararse a partir del triflato (a) según se ilustra en el Esquema
VII.
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Esquema
VII
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Mezclar el 6-triflato de las
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas
(a) con un acetileno apropiadamente sustituido (m), una mezcla
apropiada de catalizador de paladio/cobre en un disolvente,
típicamente DMF, utilizando trietilamina como base, y calentar para
obtener el compuesto deseado (n). La reducción de los alquinos (n)
mediante procedimientos bien conocidos para los técnicos expertos,
según lo referenciado más arriba, da el alcano (o). La reacción de
desprotección y las técnicas extractivas y cromatográficas estándar
dan el compuesto deseado (If). Los acetilenos (m) están disponibles
en el comercio o pueden prepararse mediante procedimientos bien
conocidos para los técnicos expertos. Alternativamente, las
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas
protegidas con 6-triflato (a) pueden convertirse en
el alqueno (q), en las condiciones de Heck, por tratamiento con un
alqueno apropiado (p) en presencia de un catalizador de paladio
efectivo y una base en un disolvente apropiado, típicamente
tolueno, DMF o 1,4-dioxano, bajo una atmósfera
inerte. La reducción de los alquenos (q), mediante procedimientos
bien conocidos para los técnicos expertos, y referenciados más
arriba, dan el alcano (o). La reacción de desprotección y las
técnicas extractivas y cromatográficas estándar dan el compuesto
deseado (If). Los alquenos (p) están disponibles en el comercio o
pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos para los
técnicos expertos.
El 6-triflato de las
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas
(a) apropiado puede prepararse según lo descrito en el Esquema
VIII. El compuesto (a) puede prepararse a partir de
1-naftol. El 1-naftol puede
convertirse en
5-hidroxi-1,4-dihidronaftaleno
(r) mediante reducción de Birch utilizando amoníaco y litio metálico
a baja temperatura. La metilación del grupo
6-hidroxi da el compuesto (s). La ozonólisis del
compuesto (s) y la reducción posterior con borohidruro de sodio
proporciona el diol (t). Después de convertir los dos grupos
hidroxilos en dos buenos grupos salientes, por ejemplo
metanosulfonatos, ciclar el compuesto (u) a las
6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas
(v) con amoníaco acuoso bajo presión. Proteger el nitrógeno anular
con una variedad de haluros de alquilo, cloruro de ácido o
anhídridos tales como anhídrido trifluoroacético para dar el
compuesto (w). Posteriormente convertir el éter metílico (w) en el
fenol (x) con BBr_{3} en diclorometano u otros procedimientos bien
conocidos en la literatura [véase por ejemplo, Greene y Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, 3º edición, John Wiley and
sons, Capítulo III, Nueva York (1999)].
Las reacciones de funcionalización del anillo
aromático para introducir el sustituyente R^{7} son bien conocidas
en la técnica y varían dependiendo de la sustitución deseada. La
trifluorometanosulfonilación posterior del
6-hidroxi (y) da las
6-trifluorometil-sulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas
deseadas (a).
\newpage
Esquema
VIII
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos son
ilustrativas de los procedimientos útiles para la síntesis de los
compuestos de la presente invención. Los compuestos ejemplificados
también son compuestos particularmente preferidos de la presente
invención.
Procedimiento General
1-1
Disolver la
3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
apropiadamente sustituida en solución de amoníaco/metanol
(1-7 M). Agitar durante 1-16 horas a
temperatura ambiente a menos que se especifique lo contrario.
Eliminar los componentes volátiles al vacío. Purificar, si es
necesario, mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con
1-20% de amoníaco/metanol 2M en diclorometano, o
mediante cromatografía de SCX eluyendo con metanol seguido de
amoníaco 1,0-7,0 M en metanol.
Procedimiento General
1-2
Disolver la
3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
apropiadamente sustituida (1,0 equivalente) en metanol. Añadir una
solución acuosa 0,5 M de carbonato de potasio (4,0 equivalentes) y
agitar a temperatura ambiente durante 6 horas. Concentrar al vacío y
repartir el residuo entre agua y diclorometano. Extraer la fase
acuosa dos veces con diclorometano. Secar los extractos orgánicos
combinados sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar al vacío.
Purificar, si es necesario, mediante cromatografía en gel de sílice
eluyendo con 1-20% de amoníaco/metanol 2M en
diclorometano, o mediante cromatografía de SCX eluyendo con metanol
seguido de amoníaco 1,0-7,0 M en metanol.
Procedimiento General
1-3
Disolver la
3-terc-butoxicarbonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
apropiadamente sustituida en cloruro de hidrógeno 4M en dioxano o
cloruro de hidrógeno 1M en éter dietílico y agitar la mezcla durante
2-16 horas a temperatura ambiente a menos que se
especifique lo contrario. Eliminar el disolvente al vacío. Si se
obtiene un sólido, lavar el sólido con éter y filtrar al vacío para
obtener la sal hidrocloruro deseada. Si se obtiene un aceite,
disolver el aceite en el volumen mínimo de diclorometano, metanol o
EtOAc y añadir éter para precipitar el sólido. Eliminar el
disolvente al vacío, lavar el sólido con éter y filtrar. Secar el
sólido al vacío o bajo corriente de nitrógeno.
Procedimiento General
1-4
Disolver la
3-terc-butoxicarbonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
apropiadamente sustituida en una mezcla de ácido
trifluoroacético/diclorometano (en una relación de 1:0 a 1:10) y
agitar la reacción durante 1-16 horas a temperatura
ambiente. Concentrar al vacío y someter el residuo a
cromatografía de SCX o repartir el residuo entre NaHCO_{3} acuoso
saturado y diclorometano o EtOAc. Secar la capa orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} y concentrar al vacío. Purificar, si es necesario,
mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con
1-20% de amoníaco/metanol 2M en diclorometano) o
HPLC de fase reversa.
Procedimiento General
2-1
Disolver la base libre purificada (1
equivalente) en acetona, éter o metanol y añadir una solución de
ácido succínico (1 equivalente) en un volumen mínimo de acetona o
metanol. Agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. Concentrar
hasta obtener un aceite, añadir un volumen mínimo de diclorometano y
éter etílico para precipitar la sal. En forma alternativa, para
precipitar la sal, dejar reposar la mezcla de la reacción
1-16 horas a temperatura ambiente, 4ºC o
-10ºC y añadir éter o hexano. Filtrar y lavar el sólido
con éter o hexano para obtener la sal succinato. En forma
alternativa, evaporar el disolvente al vacío, lavar el sólido con
éter y filtrar o decantar el disolvente para obtener la sal
succinato como un sólido. Secar el sólido al vacío o bajo corriente
de nitrógeno.
Procedimiento General
2-2
Disolver la base libre purificada (1
equivalente) en un volumen mínimo de acetona, dioxano, metanol o
diclorometano y añadir un exceso de cloruro de hidrógeno 4M en
dioxano o una solución 1M de cloruro de hidrógeno en éter
dietílico. Agitar durante 1 hora y evaporar el disolvente para
obtener la sal como un sólido. En forma alternativa, dejar reposar
la mezcla de reacción 1 a 16 horas a temperatura ambiente y añadir
éter o hexano para precipitar la sal. Filtrar y lavar el sólido con
éter o hexano para obtener la sal como un sólido. En forma
alternativa, evaporar el disolvente al vacío, lavar el sólido con
éter, filtrar o decantar el disolvente para obtener la sal
hidrocloruro como un sólido. Secar el sólido al vacío o bajo
corriente de nitrógeno.
Procedimiento General
2-3
Disolver la base libre purificada (1
equivalente) en un volumen mínimo de diclorometano, éter, metanol o
cloroformo y añadir una solución de ácido
(L)-tartárico (1 equivalente) en un volumen
mínimo de metanol. Dejar reposar la mezcla 10 minutos a 16 horas a
temperatura ambiente y evaporar el disolvente para obtener la sal
como un sólido: En forma alternativa añadir éter o hexano para
precipitar el sólido. Secar el sólido al vacío o bajo corriente de
nitrógeno. En forma alternativa evaporar el disolvente y disolver el
aceite resultante con acetonitrilo/agua (2:1) y agua (de manera que
la solución final tenga un exceso de agua) y liofilizar la
solución.
Procedimiento General
3
Disolver
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(1 equivalente),
diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II)
(0,1 equivalente), yoduro de tetrabutil amonio (3 equivalentes), y
yoduro de cobre(I) (0,3 equivalente) en trietilamina/DMF
(1:5). Agitar la mezcla durante 5 minutos a temperatura ambiente,
añadir el acetileno apropiadamente sustituido (2 equivalentes) y
calentar a 70ºC durante 4-14 horas en un tubo
sellado. Enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente,
diluir con hexano/EtOAc (1:1) y lavar con agua. Secar la fase
orgánica sobre MgSO_{4}, filtrar y concentrar al vacío. Purificar
la mezcla bruta mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con
mezclas de hexano/EtOAc.
Preparación
1
5-metoxi-1,4-dihidronaftaleno:
Añadir carbonato de potasio en polvo (193,1 g, 1,397 mol) a una
solución de
5-hidroxi-1,4-dihidronaftaleno
[68,08 g, 90% de potencia calculada sobre la base de la
^{1}H-RMN, 0,4657 mol, de Societa Italiana
Medicinala Scandicci, s.r.l., Reggello (Firenze), Italia] en etanol
(700 ml). Enfriar la solución hasta 0ºC con hielo/agua y añadir
sulfato de dimetilo (88,1 g, 66,1 ml, 0,699 mol) gota a gota,
manteniendo la temperatura entre 5ºC y 10ºC. Después calentar la
mezcla de reacción hasta 40ºC hasta que la TLC (hexano/EtOAc 10:1)
muestre la ausencia del material de partida (alrededor de 2 horas).
Filtrar los sólidos mediante filtración al vacío y eliminar el
disolvente al vacío. Diluir el aceite marrón residual con éter
dietílico (500 ml), lavar con NH_{4}OH acuoso al 10% (500 ml),
agua (500 ml), salmuera (500 ml), secar la capa orgánica sobre
Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar al vacío para dar el producto
bruto como un aceite marrón (73 g). Purificar el producto bruto
mediante destilación de paso corto al vacío (p.eb.
120-130ºC/666 Pa) para dar el intermedio deseado
como un aceite claro (69,0 g, 92,5% de potencia corregida) (contiene
algo de
1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-naftaleno
como impureza). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}), \delta 7,15
(t, 1H, J = 7,9), 6,72 (dd, 2H, J = 15,7, 7,9),
5,93-5,88 (m, 2H), 3,83 (s, 3H),
3,42-3,39 (m, 2H), 3,30-3,28 (m, 2
H); R_{f}= 0,58 eluyendo con hexano/EtOAc 10:1.
2,3-bis-(2-hidroxietil)-1-metoxibenceno:
Cargar un matraz de 5 L de cuatro bocas equipado con un agitador
mecánico de varilla, refrigerante de reflujo, termopar, y equipo de
dispersión de gas con
5-metoxi-1,4-dihidronaftaleno
(264,54 g, 89,5% de potencia calculada sobre la base de la
^{1}H-RMN, 1,478 mol) en DCM (1,3 L) y
2B-3 etanol (1 L). Añadir sudan III (10 mg) para
dar un color rojo pálido. Enfriar la solución hasta -65ºC
o menos, después pasar O_{3} a través de la solución hasta que la
solución se torne de un color amarillo claro y la TLC (hexano/EtOAc
10:1, mancha de KMnO_{4}) muestre la ausencia del material de
partida (alrededor de 30 horas). Transferir la solución a través de
una cánula a una suspensión de NaBH_{4} (97,8 g, 2,59 mol) en
2B-3 etanol (500 ml) enfriado en hielo/agua. Es
importante que la temperatura se mantenga a o por encima de 0ºC,
como por ejemplo entre 0ºC y 10ºC, a lo largo de la transferencia
para asegurar que el ozónido se reduzca completamente a diol.
Después de finalizada la transferencia, entibiar la solución hasta
temperatura ambiente y agitar durante aproximadamente 30 minutos.
Enfriar la suspensión hasta 0ºC con hielo/agua, después añadir
lentamente acetona (540 ml, 7,4 mol) para eliminar el NaBH_{4} en
exceso. Después de disolver todos los sólidos, eliminar el
disolvente al vacío. Disolver el sólido amarillo en DCM (1 L) y
agua (1 L), separar las capas y extraer la capa acuosa con DCM (750
ml). Lavar las capas orgánicas combinadas con salmuera (1,5 L),
añadir tolueno (750 ml) y eliminar el disolvente al vacío. Disolver
el sólido en DCM (500 ml) con calentamiento, después añadir tolueno
(750 ml) y concentrar la solución al vacío para dar el intermedio
deseado como un sólido amarillo claro (283,7 g, 89% de potencia
corregida, pf 82-83ºC) (contiene
1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxinaftaleno
como impureza (8,6%)). Además purificar el producto secando al
vacío durante toda la noche a 75ºC, 666 Pa, para eliminar todo
excepto un vestigio de la impureza del
1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxinaftaleno.
^{1}HRMN (300 MHz, CDCl_{3}), \delta 7,16 (dd, 1H, J =
8,2, 7,6), 6,83 (s, 1H, J = 7,0), 6,76 (s, 1H, J =
8,2), 3,85-3,77 (m, 7H), 3,01-2,91
(m, 4H), 2, 35 (s, 2H); ^{13}CRMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}), \delta 157,5, 138,9, 126,5,
125,2, 122,0, 108,4, 62,1, 60,5, 55,3, 36,1, 29,6; IR (KBr): 3006,
2960, 2886, 2829, 1583, 1461, 1440, 1264, 1091, 1041 cm^{-1}; MS
(ES+) m/z 178 (M+H)^{+}; Análisis calculado
para C_{11}H_{16}O_{3}: C, 67,32; H, 8,22; N, 0,
Experimental: C, 67,26, H, 8,10, N, 0,21; R_{f} = 0,23 eluyendo
con DCM/metanol 95:5.
2,3-bis-(2-metanosulfoniloxietil)-1-metoxibenceno:
A una suspensión de
2,3-bis-(2-hidroxietil)-1-metoxibenceno
(50,6 g, 0,258 mol, 1 equivalente) y trietilamina (78,3 g, 0,774
mol, 3 equivalentes) en DCM (500 ml) a 0ºC, añadir gota a gota una
solución de cloruro de metanosulfonilo (65,0 g, 0,567 mol, 2,2
equivalentes) en DCM (100 ml) durante 45 minutos. La adición es
exotérmica y el cloruro de metanosulfonilo se añade a una velocidad
tal que se mantenga la temperatura por debajo de 10ºC. Después de
completada la adición, entibiar la reacción hasta temperatura
ambiente. Lavar la solución con agua (2x500 ml), y después con
salmuera (750 ml). Secar la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4},
filtrar y concentrar al vacío para obtener el intermedio deseado
como un aceite amarillo oscuro (87,4 g, 96,2%), que se utiliza en la
siguiente reacción sin purificación adicional. Se obtiene una
muestra analítica mediante cromatografía en columna flash eluyendo
con éter dietílico al 100%. ^{1}HRMN (300 MHz, CDCl_{3}),
\delta 7,20 (t, 1H, J = 7,9), 6,82 (s, 1H, J = 7,2),
6,80 (s, 1H, J = 8,2), 4,41-4,34 (m, 4H),
3,83 (s, 3H), 3,16-3,09 (m, 4H), 2,91 (s, 3H), 2,87
(s, 3H); ^{13}CRMN (300 MHz, CDCl_{3}), \delta 158,07,
136,55, 128,26, 123,34, 122,39, 109,24, 69,88, 69,08, 55,55, 37,35,
37,14, 32,57, 26,47; ^{13}CRMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}), \delta 157,58, 136,79,
127,81, 122,91, 122,00, 109,33, 70,19, 68,88, 55,55, 36,49, 36,47,
31,56, 25,72; IR (KBr): 1586,8, 1469,4, 1358,51, 1267,3, 1173,9,
1105,4, 972,4, 954,6, 914,3 cm^{-1}; MS (ES+) m/z
257 (M+H)^{+}; Análisis calculado para
C_{13}H_{20}O_{7}S_{2}: C, 44,31; H, 5,72; N, 0.
Experimental: C, 44,22, H, 5,68, N, 0,13; R_{f}= 0,72 eluyendo con
DCM/metanol 95:5.
6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina:
Disolver
2,3-bis-(2-metanosulfoniloxietil)-1-metoxibenceno
(474,4 g, 1,346 mol) en acetonitrilo (7 L) y dividir la mezcla en
dos lotes iguales. En dos lotes separados, añadir NH_{4}OH acuoso
concentrado (3,5 L) y cargar la solución en un recipiente a presión
(aparato PARR). Calentar la solución en un reactor cerrado hasta
100ºC durante 20 minutos (la presión interna alcanza aproximadamente
los 689,4 kPa), y mantener a 100ºC hasta que la reacción se
complete (aproximadamente 1 hora, monitoreo por HPLC). Enfriar la
mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Combinar los dos
lotes y eliminar el disolvente al vacío. Disolver el residuo en
MTBE (3,5 L) y agua (3,5 L). Ajustar el pH hasta 6,5 utilizando NaOH
acuoso 2M o HCl acuoso 1M según corresponda (típicamente el pH es
aproximadamente pH=5,1 y el ajuste requiere aproximadamente 50 ml
de NaOH acuoso 2M). Desechar la capa orgánica, ajustar la capa
acuosa hasta pH=13 utilizando NaOH al 50% (aproximadamente 150 ml).
Extraer con MTBE (233,5 L), lavar las capas orgánicas combinadas con
salmuera (3,5 L), secar sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y
concentrar al vacío para dar el compuesto del título como un aceite
bruto amarillo que solidifica en reposo (179,3 g). Utilizar el
material para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparar una muestra analítica por purificación mediante dos
destilaciones Kugelrohr para dar un aceite claro que solidifica en
reposo, pf 44,3-45,0ºC. ^{13}CRMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}), \delta 156,1, 144,4, 130,3,
126,2, 121,5, 108,9, 55,5, 48,2, 47,9, 39,9, 29,1; MS (ES+)
m/z 163 (M+H)^{+}; Análisis calculado para
C_{11}H_{15}NO: C, 74,54; H, 8,53; N, 7,90. Experimental: C,
74,28, H, 8,62, N, 7,86.
Hidrocloruro de
6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina:
Disolver
6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
bruta (35,1 g, 0,198 mol) en 2B-3 etanol (250 ml),
calentar la solución a reflujo y añadir HCl 2M en etanol (108,9 ml,
0,218 mol, 1,1 equivalentes). Lentamente añadir heptano (700 ml)
durante 10 minutos, después retirar la manta calefactora y enfriar
la solución hasta temperatura ambiente, y finalmente continuar el
enfriamiento con una mezcla de hielo/agua. Recolectar el sólido
resultante mediante filtración al vacío y lavar con etanol:heptano
frío (1:2) (3x100 ml), secar con aire durante 15 minutos al vacío,
después secar adicionalmente el producto en estufa de vacío a 60ºC
durante 1 hora para dar el intermedio deseado como un sólido
granular blanco (35,53 g, 63%): pf 246,6-246,9ºC;
^{1}HRMN (300 MHz, DMSO-d_{6}), \delta
9,82 (s ancho, 1H), 7,12 (dd, 1H, J = 7,6, 7,9), 6,88 (d, 1H
J = 8,2), 6,78 (d, 1H, J = 7,3), 3,75 (s, 3H),
3,20-3,00 (m, 8H); ^{13}CRMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}), \delta 156,2, 141,3, 127,4,
127,2, 121,6, 109,7, 55,7, 44,9, 44,7, 31,6, 21,7; MS (ES+)
m/z 178 (M+H)^{+}; Análisis calculado para
C_{11}H_{15}ClNO: C, 62,12; H, 7,11; N, 6,59. Experimental: C,
61,95, H, 7,64, N, 6,58.
6-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina:
A una suspensión de hidrocloruro de
6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepina
(35,3 g, 0,165 mol, 1 equivalente) y trietilamina (69,1 ml, 0,496
mol, 3 equivalentes) en DCM (300 ml) enfriada a 0ºC con hielo/agua,
añadir gota a gota una solución de anhídrido trifluoroacético (25,7
ml, 0,182 mol, 1,1 equivalentes) en DCM (40 ml) durante 30 minutos,
pero a una velocidad tal que se mantenga la temperatura por debajo
de 10ºC. Después de completar la adición, entibiar la mezcla de
reacción hasta temperatura ambiente y agitar hasta que la reacción
se complete (verificar por TLC utilizando CH_{2}Cl_{2}:metanol
9:1, aproximadamente 2 horas.). Lavar la solución con agua (23350
ml), y después salmuera (350 ml), secar la capa orgánica sobre
Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar al vacío para dar el
intermedio deseado como un aceite amarillo que solidifica en reposo
(44,9 g, 96%). Utilizar el material sin purificación adicional en
la siguiente etapa. Preparar una muestra analítica mediante
cromatografía en gel de sílice eluyendo con éter dietílico al 40%
en hexano, pf 74-76ºC. ^{1}HRMN (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta 7,16-7,11 (m, 1H),
6,81-6,74 (m, 2H), 3,81 (s, 3H),
3,79-3,64 (m, 4H), 3,11-3,07 (m,
2H), 2,99-2,95 (m, 2H); ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}), \delta 7,13 (dd, 1H,
J = 1,5, 7,0), 7,08 (d, 1H, J = 1,5),
6,88-6,74 (m, 1H), 3,75 (s, 3H),
3,67-3,61 (m, 4H), 3,04-2,92 (m,
4H); ^{13}CRMN (300 MHz, DMSO-d_{6}),
\delta 156,43, 156,38, 155,06, 155,00, 154,60, 154,54, 154,14,
154,08, 141,31, 141,04, 127,44, 127,18, 127,05, 127,01, 122,27,
121,94, 121,90, 118,46, 114,64, 110,80, 109,52, 109,41, 55,63,
55,61, 47,11, 47,07, 46,67, 46,63, 45,61, 45,16, 35,90, 34,65,
26,18, 24,91; Análisis calculado para
C_{13}H_{14}F_{3}NO_{2}: C, 57,14; H, 5,16; N, 5,13.
Experimental: C, 57,17, H, 5,27, N, 5,08.
6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina:
A una solución 1M de BBr_{3} (1,1 L, 1,6 equivalentes), enfriado
a 0ºC con un baño de hielo-agua, añadir
6-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo
[d]azepina (187 g, 0,684 mol) en DCM (200 ml) durante
1 hora, manteniendo la temperatura entre 0ºC y 10ºC. Entibiar la
mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y agitar hasta que la
HPLC indique la finalización de la reacción (aproximadamente 2
horas). Enfriar la solución hasta 0ºC y transferir ésta a través de
una cánula a una solución de hielo/agua (1.2 L), precipitando de
ese modo el producto como un sólido blanco. Añadir EtOAc (2 L) para
disolver la mayor parte del precipitado, separar las capas y
concentrar la capa orgánica al vacío. Extraer la capa acuosa tres
veces con EtOAc (232 L, 131 L). Lavar las capas orgánicas combinadas
con agua (2 L) y después salmuera (2 L), secar sobre Na_{2}SO4,
filtrar y concentrar al vacío para dar el intermedio deseado como
un sólido amarillo claro (166,3 g, 94%). Utilizar el producto para
la siguiente etapa sin purificación adicional. Preparar una muestra
analítica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con éter
dietílico al 40% en hexano: pf 183,0-185,2ºC,
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}), \delta
9,39 (s, 1H), 6,94-6,88 (m, 1H),
6,72-6,68 (m, 1H), 6,61-6,57 (m,
1H), 3,67-3,32 (m, 4H), 2,99-2,86
(m, 4H); ^{13}CRMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}), \delta 154,50, 141,47,
141,18, 126,77, 126,64, 125,77, 125,33, 120,38, 120,32, 118,49,
114,67, 113,64, 113,47, 47,31, 47,27, 47,00, 46,96, 45,83, 45,49,
36,17, 34,93, 26,46, 25,18, 20,66, 14,00; MS (ES+)
m/z 260 (M+H)^{+}; Análisis calculado para
C_{12}H_{12}F_{3}NO_{2}: C, 55,60; H, 4,67; N, 5,40,
Experimental: C, 55,51, H, 4,71, N, 5,29,
7-cloro-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepina:
Calentar una mezcla de
6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(120 g, 0,4629 mol) y tolueno (14,4 L) a 70ºC durante 45 minutos
hasta que la mayor parte del material inicial se disuelva. Añadir
diisobutilamina (1,197 g, 1,62 ml, 9,26 mmol) seguido de la adición
de cloruro de sulfurilo (62,48 g, 37,19 ml, 0,463 mol) en tolueno
(360 ml) durante 20 minutos. Agitar la mezcla de reacción durante 50
minutos y después añadir cloruro de sulfurilo adicional (4,536 g,
2,70 ml, 0,0336 mol) puro y agitar la mezcla de reacción durante 15
minutos a 70ºC. Enfriar la mezcla de reacción hasta 24ºC durante 30
minutos y después añadir ácido clorhídrico 1N (2,00 L). Separar,
lavar la capa orgánica con NaHCO_{3} acuoso saturado (2,00 L),
salmuera (2,00 L) y después secar sobre Na_{2}SO_{4}. Filtrar y
eliminar el disolvente con un evaporador rotativo a 70ºC hasta que
queden aproximadamente 672,5 g utilizando el vacío mínimo efectivo a
fin de mantener una fase vapor suficiente para evitar el secado por
encima de la línea del disolvente y el autosembrado, evitando de
este modo la cristalización en estas condiciones. Utilizando
tolueno calentado hasta 70ºC, transferir la solución de color
amarillo claro a un matraz de 3 bocas precalentado (70ºC) equipado
con un agitador mecánico. Bajar la temperatura hasta 58ºC durante 1
hora. Si están disponibles, sembrar la solución con cristales de
7-cloro-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
de una síntesis anterior para incrementar la cristalización.
Después de 30 minutos, reducir adicionalmente la temperatura hasta
55ºC y observar la iniciación del proceso de cristalización.
Mantener la temperatura a 55ºC durante 2 horas seguido de 4 horas a
45ºC, después apagar el calentador permitiendo que la mezcla alcance
lentamente una temperatura de 24ºC (temperatura ambiente). Después
de agitar durante 8 horas con el calentador apagado, enfriar la
mezcla hasta 0ºC durante 2 horas seguido de 2 horas a
-10ºC. Recolectar los cristales densos, blancos,
granulares resultantes mediante filtración al vacío a
-10ºC. Lavar los cristales dos veces con tolueno frío
(-10ºC) y secar al vacío a 50ºC, 666 Pa, durante 12 horas, para
obtener el intermedio deseado como un sólido blanco (120,7 g, 99,5%
de pureza, 88,8%): pf 133-134ºC. MS (ES+)
m/z 294
(M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{12}H_{11}ClF_{3}NO_{2}:C, 49,08; H, 3,78; N, 4,77; Cl, 12,07. Experimental: C, 49,01; H, 3,63; N, 4,72; Cl, 12,32.
(M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{12}H_{11}ClF_{3}NO_{2}:C, 49,08; H, 3,78; N, 4,77; Cl, 12,07. Experimental: C, 49,01; H, 3,63; N, 4,72; Cl, 12,32.
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina:
Enfriar una solución de
7-cloro-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(60 g, 0,204 mol), trietilamina (62,6 ml, 0,448 mol, 2,2
equivalentes) y DCM (590 ml) en baño de hielo y añadir gota a gota
anhídrido trifluorometanosulfónico (43,5 ml, 0,258 mol, 1,26
equivalentes) durante 70 minutos. Retirar el baño de hielo y agitar
la mezcla de reacción durante 2 horas. Lavar la mezcla de reacción
consecutivamente con agua (500 ml), HCl acuoso 1N (500 ml), agua
(500 ml), y salmuera (500 ml). Secar la capa orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} y concentrar al vacío para dar el producto bruto
como un sólido marrón (90 g). Disolver el sólido en tolueno tibio
(200 ml). Además purificar mediante cromatografía de filtración con
tapón sobre gel de sílice (500 g) eluyendo consecutivamente con
hexano (1 L), hexano/EtOAc (9:1, 1L), hexano/EtOAc (4:1, 1L), y
hexano/EtOAc (7:3, 9L). Combinar los eluyentes y evaporar el
disolvente para obtener el producto como un sólido color amarillo
canela (86,3 g). Disolver el sólido en EtOAc tibio (86 ml) y después
añadir hexano (700 ml). Si están disponibles, sembrar la solución
con cristales de
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometilsulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepina
de una síntesis anterior para incrementar la cristalización. Dejar
reposar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Enfriar la mezcla a aproximadamente -10ºC durante 2
horas, filtrar, lavar los cristales con hexano/EtOAc frío (-10ºC),
y secar con aire en el filtro al vacío para obtener el compuesto del
título como una primera cosecha de cristales (73,54 g). Concentrar
las aguas madres para obtener un sólido (12,7 g). Recristalizar el
sólido de una mezcla de EtOAc/hexano (15 ml:121 ml) para obtener mas
compuesto del titulo (7,65 g, rendimiento total: 81,19 g, 93%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
7-cloro-6-(metoxicarbonil)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina:
Añadir
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometano-sulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(3 g, 7,1 mmol), trietilamina (3,2 ml, 16,2 mmol), acetato de
paladio(II) (52 mg, 0,23 mmol) y DPPP (92 mg, 0,23 mmol) a
DMSO anhidro (20 ml) y metanol (7 ml) en un recipiente a presión.
Purgar la mezcla tres veces con monóxido de carbono a 344,7 kPa.
Cargar la mezcla con monóxido de carbono a 344,7 kPa y calentar a
60ºC durante 12 horas. Enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente
y diluir con agua y EtOAc. Extraer la fase acuosa con EtOAc. Lavar
los extractos orgánicos combinados con agua y salmuera. Secar la
capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar al
vacío. Purificar la mezcla cruda mediante cromatografía en gel
de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (20:1 y 1:1) para obtener el
intermedio deseado como un aceite claro (2,19 g, 88%). MS (APCI+)
m/z: 304 (M-MeOH+H)+.
Disolver
7-cloro-6-(metoxicarbonil)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(2,62 g, 7,8 mmol) en THF anhidro (75 ml) bajo nitrógeno y añadir
hidruro de aluminio y litio 1M en THF (22,05 ml). Entibiar la
reacción hasta 35ºC y agitar durante 3,5 horas. Enfriar la reacción
hasta 0ºC y añadir consecutivamente agua (0,85 ml), NaOH acuoso al
15% (0,85 ml) y agua (2,6 ml). Filtrar las sales insolubles y lavar
con THF. Concentrar al vacío para obtener un sólido blanco (1,92
g). Suspender el sólido en diclorometano (20 ml). Añadir
-dicarbonato de
di-terc-butilo (2,26 g, 10,3
mmol) y trietilamina (1,2 ml, 8,6 mmol). Agitar a temperatura
ambiente durante 12 horas, diluir la reacción con diclorometano y
lavar con agua seguido de salmuera. Secar la fase orgánica sobre
MgSO_{4}, filtrar y concentrar al vacío para obtener un aceite
amarillo. Purificar mediante cromatografía en gel de sílice
eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para obtener el intermedio deseado
como un sólido blanco (1,52 g, 62%). MS (ES+) m/z: 212
(M-Boc+H)+.
Añadir cloruro de metanosulfonilo (1,1 g, 9,63
mmol; en forma alternativa 2,36 g, 20,7 mmol) a
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-hidroximetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(2,5 g, 8,03 mmol; en forma alternativa 3,2 g, 10,3 mmol) y
trietilamina (2,2 ml, 16,06 mmol; en forma alternativa 4,3 ml, 30,8
mmol) en DCM (50 ml; en forma alternativa 60 ml) a 0ºC. Entibiar la
mezcla hasta temperatura ambiente y agitar durante 1 hora, en forma
alternativa durante 16 horas. Diluir la reacción con DCM y lavar la
fase orgánica con agua. Secar la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar al vacío para obtener el
compuesto del título como un aceite claro que se utilizó
inmediatamente sin ninguna purificación adicional. MS (ES+)
m/z: 274 [M-(t-Bu)+H]+.
Combinar
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(3,17 g, 8,14 mmol) y bromuro de litio (0,98 g, 11,3 mmol) en THF
anhidro (60 ml) y agitar a temperatura ambiente durante 1 hora.
Concentrar al vacío y repartir el residuo entre diclorometano/agua.
Secar la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar
al vacío. Purificar la mezcla bruta mediante cromatografía en gel
de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 y 10: 1) para obtener el
compuesto del título como un sólido blanco (2,6 g, 85%). MS (APCI+)
m/z: 274 (M-Boc+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
Enfriar una solución de
6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(2 g, 7,72 mmol), trietilamina (1,4 ml, 10,1 mmol) y DCM (50 ml) en
un baño criogénico fijado a -30ºC y añadir gota a gota
anhídrido trifluorometanosulfonico (1,7 ml, 10,1 mmol) durante 20
minutos. Agitar a -30ºC durante 2 horas y después
entibiar hasta temperatura ambiente durante toda la noche. Lavar la
mezcla de reacción consecutivamente con agua (100 ml), HCl acuoso
1N (100 ml), agua (200 ml) y salmuera (200 ml). Secar la capa
orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y concentrar al vacío para dar el
compuesto del título como un aceite incoloro a amarillo claro (2,7
g, 89%) apropiado para el uso sin purificación. Obtener una muestra
analítica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con
hexano/EtOAc (9:1) para dar el compuesto del título como un sólido
ceroso blancuzco. GC-MS m/z: 391
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
7-cloro-6-piridin-2-iletinil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina:
Utilizar un método similar al del Procedimiento General 3 para
acoplar
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(425 mg, 1 mmol) y
2-etinil-piridina (0,2 ml, 2 mmol)
en trietilamina/DMF (2, 10 ml). Calentar a 80ºC durante 2 horas en
un tubo sellado. Purificar la mezcla bruta mediante cromatografía en
gel de sílice eluyendo con isohexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 1:1
durante 40 minutos) para obtener el intermedio deseado (342 mg,
90%). MS (ES+) m/z: 379 (M+H)^{+}.
7-cloro-6-(2-piridin-2-il-etil)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
y
7-cloro-6-(2-piridin-2-il-vinil)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina:
Añadir una solución de
7-cloro-6-piridin-2-iletinil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(202 mg, 0,53 mmol) en etanol (10 ml) a una suspensión de Pd/C al
10% (Degussa tipo E101, 200 mg), después ácido acético (0,5 ml).
Hidrogenar durante 10 horas a 468,8-482,6 kPa,
después filtrar el catalizador a través de Celite® y concentrar al
vacío. Purificar mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo
con isohexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 1:1 durante 40 minutos) para
obtener una mezcla de
7-cloro-6-(2-piridin-2-il-etil)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
[(103 mg, 51%), MS (ES+) m/z: 383 (M+H)^{+}]
y
7-cloro-6-(2-piridin-2-il-vinil)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
[(80 mg, 40%), MS (ES+) m/z: 381
(M+H)^{+}].
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Preparaciones
5-11
Los compuestos de las Preparaciones
5-11 pueden prepararse esencialmente según se
describe en la Preparación 4 utilizando
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepina
y el alquino apropiadamente sustituido. Los rendimientos globales y
datos de MS (ES+) se muestran en la siguiente Tabla.
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Preparación
12
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7-cloro-6-(2-piridin-3-il-etil)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
y
7-cloro-6-(2-piridin-3-il-vinil)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina:
Añadir una solución de
7-cloro-6-piridin-3-iletinil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(283 mg, 0,75 mmol) en etanol (15 ml) a una suspensión de Pd/C al
10% (Degussa tipo E101, 320 mg), después ácido acético (0,75 ml).
Hidrogenar durante 16 horas a 468,8-482,6 kPa.
Añadir Pd/C al 10% (Degussa tipo E101, 200 mg), y ácido acético (1
ml), después hidrogenar durante 3 horas. Filtrar a través de Celite®
y concentrar al vacío. Purificar mediante cromatografía en gel de
sílice eluyendo con isohexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 1:1 durante 40
minutos) para obtener una mezcla de los intermedios deseados (195
mg, 68%). MS (ES+) m/z: 383 y 381
(M+H)^{+}.
7-cloro-6-(2-piridin-3-il-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
y
7-cloro-6-(2-piridin-3-il-vinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina:
Utilizar un método similar al del Procedimiento General
1-2 para desproteger una mezcla de
7-cloro-6-(2-piridin-3-il-etil)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
y
7-cloro-6-(2-piridin-3-il-vinil)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepina
(195 mg, 0,511 mmol). Eluir a través de columna SCX, después
separar mediante HPLC [columna Luna-CN-(3717);
caudal de flujo: 1 ml/min; eluyendo con
heptano/etanol/isopropilamina (90:10:0.2) durante 15 minutos] para
obtener
7-cloro-6-(2-piridin-3-il-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
como un sólido marrón [(53 mg, 34%), MS (ES+) m/z:
303 (M+H)^{+}] y
7-cloro-6-(2-piridin-3-il-vinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
como un aceite marrón claro [(31 mg, 20%), MS (ES+)
m/z: 301 (M+H)^{+}].
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Preparación
13
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1-but-3-inil-3-(2-cloro-etil)-urea:
Añadir isocianato de cloroetilo (5,25 g, 50 mmol) gota a gota a una
solución de
but-3-inil-amina
(3,4 g, 50 mmol) (preparada siguiendo el procedimiento descrito en
Tetrahedron Lett. 1987, 43, 5145) en éter etílico (100 ml). Agitar
la suspensión durante 30 minutos y filtrar el sólido para obtener
el intermedio deseado (8,7 g, 100%).
1-but-3-inil-imidazolidin-2-ona:
A una solución de
1-but-3-inil-3-(2-cloro-etil)-urea
(5 g, 28,7 mmol) en THF (100 ml) añadir bromuro de tetrabutilamonio
(1,82 g, 5,65 mmol) e hidróxido de potasio (2,01 g, 35,9 mmol).
Calentar la suspensión resultante a 75ºC durante 72 horas y dejar
enfriar hasta temperatura ambiente. Diluir la mezcla con EtOAc (200
ml), lavar con agua (2x100 ml) y HCl acuoso 1N (100 ml). Secar la
fase orgánica sobre MgSO_{4}, filtrar y concentrar al vacío para
obtener el compuesto del título como un polvo blanco (816 mg,
21%).
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Preparación
14
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A una solución de hidantoína (10 g, 100 mmol) en
THF (150 ml) añadir bromuro de tetrabutilamonio (4 g, 12,3 mmol),
hidróxido de potasio (5,6 g, 100 mmol) y después bromuro de
propargilo (11,9 g, 100 mmol). Calentar la mezcla hasta 75ºC
durante 18 horas. Diluir la mezcla con EtOAc (200 ml), lavar con
agua (2x100 ml) y HCl acuoso 1N (100 ml). Secar la fase orgánica
sobre MgSO_{4}, filtrar y concentrar al vacío para obtener el
compuesto del título como un polvo amarillo (8,3 g, 60%). Triturar
el sólido con éter dietílico (100 ml) para obtener el compuesto del
título como un sólido blanco cristalino (7,8 g, 56%).
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Preparación
15
El compuesto de la Preparación 15 puede
prepararse esencialmente según se describe en la Preparación 14
utilizando hidantoína y
5-cloro-1-pentino.
Purificar mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con éter
dietílico/metanol (1:0 a 95:5). El rendimiento se muestra en la
siguiente Tabla.
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Preparación
16
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Añadir trietilamina (3 ml) a una solución de
ácido 4-pentinoico (1,96 g, 20 mmol) en
terc-butanol (6 ml) a 0ºC y después añadir
difenil fosforil azida (PRECAUCIÓN: la reacción comienza
violentamente un período corto después de la adición). Calentar la
mezcla de reacción a 85ºC durante toda la noche bajo nitrógeno.
Concentrar al vacío y purificar la mezcla bruta mediante
cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano para
obtener el compuesto del título como un sólido blanco (1,81 g,
53%).
\newpage
Preparación
17
El compuesto de la Preparación 17 puede
prepararse esencialmente según se describe en la Preparación 16
utilizando ácido 5-hexinoico. El rendimiento se
muestra en la siguiente Tabla.
Preparación
18
Hidrocloruro de
but-3-inilamina: Disolver el
éster terc-butílico del ácido
but-3-inil-carbámico
(1,81 g, 0,1 mmol) en DCM (5 ml) y añadir HCl acuoso 5N (5 ml).
Agitar enérgicamente a temperatura ambiente durante toda la noche.
Concentrar al vacío hasta una cantidad mínima de volumen y después
liofilizar para obtener el material deseado como un sólido blanco
(809 mg, 79%).
N-but-3-inil-2,2-dimetil-propionamida:
Añadir trietilamina (3 ml) a una suspensión de hidrocloruro de
but-3-inilamina (200 mg, 2,1 mmol)
en DCM (10 ml) y agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente
bajo nitrógeno. Después añadir cloruro de pivaloílo puro (284,9 ml,
2,31 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante toda la noche
bajo nitrógeno. Concentrar al vacío, tomar el residuo en metanol y
filtrar a través de un cartucho SCX-2 eluyendo con
metanol para obtener el compuesto del título (265 mg, 65%).
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Preparaciones
19-22
El compuesto de las Preparaciones
19-22 puede prepararse esencialmente según se
describe en la Preparación 18 utilizando éster
terc-butílico del ácido
but-3-inil-carbámico
o éster terc-butílico del ácido
pent-3-inil-carbámico
y el correspondiente cloruro de ácido. Los rendimientos se muestran
en la siguiente Tabla.
Preparación
23
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Disolver propargilamina (1,5 g, 28,07 mmol) en
DCM (50 ml), añadir trietilamina (7,83 ml, 56,15 mmol) y enfriar la
mezcla hasta 0ºC. Añadir cloruro de ciclopentancarbonilo (2,5 g,
18,72 mmol) y entibiar hasta temperatura ambiente. Agitar la mezcla
de la reacción durante 18 horas. Lavar la mezcla con agua (3x50 ml)
y ácido clorhídrico (2N, 50 ml) y secar la fase orgánica sobre
MgSO_{4}. Eliminar el disolvente al vacío y triturar el
sólido con isohexano para dar el compuesto del título como
un polvo fino blanco (1,51 g, 53%).
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Preparación
24
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Disolver hidrocloruro de ácido
4-aminometilfenil borónico (1,0 g, 5,34 mmol) en DCM
(50 ml), añadir trietilamina (1,64 ml, 11,74 mmol) y enfriar la
mezcla hasta 0ºC. Añadir cloruro de ciclopentancarbonilo (778 mg,
5,78 mmol) y entibiar hasta temperatura ambiente. Agitar la mezcla
de reacción durante 18 horas, filtrar y lavar el sólido con DCM (10
ml) para dar el compuesto del título como un polvo fino blanco (1,1
g, 83%).
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Preparación
25
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Disolver hidrocloruro de ácido
3-formilfenil borónico (2,5 g, 16,67 mmol) y
2,2,2,-trifluoroetilamina (2,97 g, 30,01 mmol) en DCM (100 ml).
Añadir triacetoxiborohidruro de sodio (10,6 g, 50,02 mmol) en
porciones durante 10 minutos y agitar la solución resultante
durante 72 horas. Después inactivar con agua (50 ml). Secar la
fracción orgánica sobre MgSO_{4}, filtrar y concentrar al vacío.
Purificar mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol (1:0 a 19:1) para dar el compuesto del título
como un aceite incoloro (1,41 g, 36%).
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Ejemplo
1
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Combinar
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(200 mg, 0,47 mmol), ácido
3-bifenil-borónico (280 mg, 1,4
mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (54
mg, 0,047 mmol) y fluoruro de cesio (144 mg, 0,94 mmol) en DME
anhidro (8 ml) y someter a reflujo la mezcla durante 3 horas.
Enfriar la mezcla de reacción y repartir entre salmuera y EtOAc.
Secar la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar
al vacío. Purificar la mezcla bruta mediante cromatografía en gel
de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 7:3) para
obtener
6-(bifenil-3-il)-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina.
Utilizar procedimientos similares a los
Procedimientos Generales 1-1 y 2-1
para obtener el compuesto del título (120 mg, 56%). MS (ES+)
m/z: 334 (M+H)^{+}.
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Ejemplo
2
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El compuesto del título puede prepararse
esencialmente según se describe en el Ejemplo 1, utilizando
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometano-sulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
y ácido 2-metoxi-fenilborónico.
Rendimiento 58% MS (ES+) m/z: 288
(M+H)^{+}.
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Ejemplos
3-5
Los ejemplos 3-5 pueden
prepararse esencialmente según se describe en el Ejemplo 1,
utilizando
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometano-sulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
y el ácido arilborónico apropiado. Utilizar procedimientos
similares a los Procedimientos generales 1-1 y
2-2 para obtener los compuestos del título. Los
rendimientos globales y datos de MS (ES+) se muestran en la
siguiente Tabla.
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Ejemplo
6
7-cloro-6-(2-hidroxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina:
Enfriar tribromuro de boro (3,5 ml, solución 1M en diclorometano)
en diclorometano a 0ºC y añadir gota a gota una solución de
7-cloro-6-(2-metoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepina
(840 mg, 2,19 mmol) en diclorometano (5 ml). Agitar a temperatura
ambiente durante 6 horas. Repartir entre agua helada y EtOAc. Secar
la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar al
vacío para obtener el intermedio deseado como un sólido blanco (800
mg, 99%).
7-cloro-6-(2-trifluorometilsulfoniloxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina:
Disolver
7-cloro-6-(2-hidroxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(800 mg, 2,16 mmol) en diclorometano a 0ºC y añadir piridina (0,35
ml, 4,33 mmol) y lentamente anhídrido trifluorometanosulfónico (732
mg, 2,16 mmol). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2
horas, después verter en agua y extraer con diclorometano. Secar la
capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar al vacío.
Purificar la mezcla bruta mediante cromatografía en gel de sílice
eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 4:1) para obtener el
intermedio deseado (900 mg, 83%).
Hidrocloruro de
7-cloro-6-(2-trifluorometilsulfoniloxifenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina:
Utilizar un método similar al Procedimiento General
1-1, utilizando
7-cloro-6-(2-trifluorometilsulfoniloxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(100 mg, 0,2 mmol) para obtener
7-cloro-6-(2-trifluorometilsulfoniloxifenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina.
Utilizar un método similar al Procedimiento General
2-2 para obtener el compuesto del título (60 mg, 68%
durante las 2 etapas). MS (ES+) m/z: 406
(M+H)^{+}.
Ejemplo
7
Utilizar un método similar al Procedimiento
General 3 para combinar
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(1 g, 2,34 mmol) y fenilacetileno (0,51 ml, 4,68 ml) en DMF anhidra
(29 ml). Calentar a 70ºC durante 4 horas. Purificar la mezcla cruda
mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc
(gradiente 1:0 a 3:2) para obtener el intermedio deseado (0,81 g,
92%). Tratar una alícuota con amoníaco en metanol y registrar el
espectro de masa. MS (ES+) m/z: 282
(M-TFA+H)+.
Utilizar un método similar al Procedimiento
General 1-1, utilizando
7-cloro-6-fenetinil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(140 mg, 0,37 mmol) para obtener
7-cloro-6-fenetinil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepina
como un aceite amarillo (124 mg). Disolver
7-cloro-6-fenetinil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(124 mg, 0,37 mmol) en diclorometano (5 ml), añadir
-dicarbonato de
di-terc-butilo (0,1 g, 0,45
mmol) y agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. Eliminar el
disolvente y purificar la mezcla bruta mediante cromatografía en
gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 7:3) para
obtener el intermedio deseado como un aceite amarillo (130 mg,
92%).
Suspender
trimetilamina-N-óxido (44 mg, 0,59 mmol) en
THF anhidro (7 ml) y añadir
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-fenetinil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepina
(150 mg, 0,39 mmol) en diclorometano (3 ml). Enfriar la mezcla de
reacción hasta 0ºC, lentamente añadir diisopropilamida de litio 1,5
M en THF y agitar a 0ºC durante 1 hora. Entibiar la mezcla de
reacción hasta temperatura ambiente, diluir con diclorometano (20
ml) y lavar con agua (2x10 ml). Secar la capa orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, filtrar y concentrar al vacío. Utilizar
un método similar al Procedimiento General 1-4 para
desproteger la
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(4-fenil-1H-pirrol-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepina.
Eluir la mezcla bruta a través de una columna de SCX para obtener
7-cloro-6-(4-fenil-1H-pirol-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
como un aceite amarillo. Utilizar un método similar al del
Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto
del título como un sólido blanco (40 mg, 30%). MS (ES+)
m/z: 323 (M+H)^{+}.
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Ejemplo
8
7-cloro-6-(5-fenil-3H-[1,2,3]triazol-4-il)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina:
Calentar
7-cloro-6-feniletinil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(100 mg, 0,26 mmol) y azida sódica (69 mg, 1,06 mmol) en DMSO
anhidro (5,3 ml) durante 5,5 horas. Enfriar la mezcla, añadir
salmuera y extraer diez veces con diclorometano. Secar los extractos
orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y evaporar en
gel de sílice. Purificar mediante cromatografía en gel de sílice
eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 2:3) para obtener el
intermedio deseado (43 mg, 39%). MS (ES+) m/z: 421
(M+H)^{+}.
Hidrocloruro de
7-cloro-6-(5-fenil-3H-[1,2,3]triazol-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina:
Agitar
7-cloro-6-(5-fenil-3H-[1,2,3]triazol-4-il)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(43 mg, 0,1 mmol) en amoníaco 7M en metanol (10 ml) durante 16
horas. Concentrar la mezcla al vacío y purificar el residuo
mediante cromatografía SCX. Utilizar un método similar al del
Procedimiento General 2-2 para obtener el
intermedio deseado (35 mg, 97%). MS (ES+) m/z: 325
(M+H)^{+}.
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(5-fenil-3H-[1,2,3]triazol-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina:
Disolver hidrocloruro de
7-cloro-6-(5-fenil-3H-[1,2,3]triazol-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(27 mg, 0,07 mmol) en diclorometano (2 ml) y NaHCO_{3} acuoso
saturado (2 ml). Añadir dicarbonato de
di-t-butilo (33 mg, 0,15
mmol) y agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. Separar y
secar la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar
al vacío. Purificar la mezcla bruta mediante cromatografía en gel
de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 1:1) para
obtener el intermedio deseado (24 mg, 86%). MS (ES+)
m/z: 425 (M+H)^{+}.
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(2-metil-5-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina:
Disolver
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(5-fenil-3H-[1,2,3]triazol-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]
azepina (24 mg, 0,06 mmol) en acetona (1,4 ml). Añadir carbonato de
potasio (41 mg, 0,3 mmol) y yodometano (7,4 \mul, 0,12 mmol) y
agitar durante 16 horas a temperatura ambiente. Filtrar la mezcla a
través de un embudo de vidrio poroso y evaporar el filtrado.
Purificar la mezcla bruta mediante cromatografía en gel de sílice
para obtener el intermedio deseado como el primero de los tres
isómeros formados por metilación (7,8 mg, 25%).
Hidrocloruro de
7-cloro-6-(2-metil-5-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina:
Agitar
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(2-metil-5-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(7,8 mg, 18 \mumol) en ácido trifluoroacético (2 ml) a
temperatura ambiente durante 5 horas. Concentrar al vacío y
purificar el residuo mediante HPLC (columna Zorbax
SB-Fenilo, 21,2x250 mm; caudal de flujo: 22 ml/min;
eluyendo con acetonitrilo desde 10 a 90% en ácido trifluoroacético
acuoso al 0,1%). Concentrar al vacío y eluir el residuo a
través de una columna SCX. Utilizar un método similar al del
Procedimiento General 2-2 y evaporar mediante
liofilización para obtener el compuesto del título (6 mg, 100%). MS
(ES+) m/z: 339 (M+H)^{+}.
Ejemplo
9
Añadir tetrakistrifenilfosfina paladio(0)
(27 mg, 0,024 mmol), fluoruro de cesio (143 mg, 0,942 mmol) y ácido
5-metil-tiofen-2-il-borónico
(134 mg, 0,942 mmol) a una solución agitada de
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometano-sulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(200 mg, 0,471 mmol) en DME anhidro (8 ml) a temperatura ambiente.
Calentar a 90ºC durante toda la noche. Enfriar la mezcla de
reacción hasta temperatura ambiente, diluir con EtOAc y lavar con
agua. Extraer la fase acuosa dos veces con EtOAc. Secar los
extractos orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y
concentrar al vacío. Purificar la mezcla bruta mediante
cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 y
19:1) para obtener
7-cloro-6-(5-metil-tiofen-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(124 mg, 70%).
Utilizar un método similar al Procedimiento
General 1-2, utilizando
7-cloro-6-(5-metil-tiofen-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepina
(100 mg, 0,268 mmol) para obtener
7-cloro-6-(5-metil-tiofen-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
como un aceite (74 mg, 100%) que se utilizó sin purificación
adicional. Utilizar un método similar al del Procedimiento General
2-2 para obtener el compuesto del título como un
sólido (70 mg, 83%). MS (ES+) m/z: 278
(M+H)^{+}.
Ejemplos
10-11
Los ejemplos 10-11 pueden
prepararse esencialmente según se describe en el Ejemplo 9
utilizando
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometano-sulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
y el ácido
tiofen-2-il-borónico
apropiadamente sustituido. Los rendimientos globales y datos de MS
(ES+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ejemplo
12
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Combinar
6-bromometil-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(700 mg, 1,89 mmol), ácido
piridin-3-borónico (273 mg, 2,22
mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,1
g, 0,95 mmol) y carbonato de sodio (600 mg, 5,66 mmol) en una
mezcla de tolueno (14 ml), etanol (3,5 ml) y agua (0,7 ml).
Calentar la mezcla hasta 60ºC durante 12 horas bajo nitrógeno.
Enfriar la reacción y concentrar al vacío. Purificar mediante
cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc
(10:1, 5:1 y 1:1) para obtener
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-piridin-3-ilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
como un sólido blancuzco (410 mg, 59%).
Utilizar un método similar al Procedimiento
General 1-3 para desproteger
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-piridin-3-ilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(410 mg, 1,1 mmol). Eluir la mezcla bruta a través de una columna
de SCX para obtener
7-cloro-6-piridin-3-ilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(265 mg, 88%). Utilizar un método similar al del Procedimiento
General 2-1 para obtener el compuesto del título
como un sólido blanco (350 mg, 65%). MS (ES+) m/z: 273
(M+H)^{+}.
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Ejemplo
13
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Utilizar un método similar al Procedimiento
General 1-2 para desproteger
7-cloro-6-(2-piridin-2-il-etil)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepina
(103 mg, 0,27 mmol). Purificar mediante cromatografía de SCX,
después HPLC guiada por UV de fase reversa [columna Supelco
Discovery C18, 21,2x100 mm, empacaado de 5 mm; caudal de flujo: 20
ml/min; eluyendo con gradiente de agua/acetonitrilo/ácido acético
durante 15 minutos, recolección de fracciones impulsada utilizando
detector de UV (220 y 254 nm)] para obtener
7-cloro-6-(2-piridin-2-il-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(56 mg, 72%). MS (ES+) m/z: 287 (M+H)^{+}.
Utilizar un método similar al del Procedimiento General
2-1 para obtener el compuesto del título como un
sólido blanco (81 mg, 100%). MS (ES+) m/z: 287
(M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplos
14-17
Los ejemplos 14-17 pueden
prepararse esencialmente según se describe en el Ejemplo 13.
Purificar mediante cromatografía de SCX y/o HPLC guiada por UV de
fase reversa [columna Supelco Discovery C18, 21,2x100 mm,
empacaado de 5 mm; caudal de flujo: 20 ml/min; eluyendo con
gradiente de agua/acetonitrilo/ácido acético durante 15 minutos,
recolección de fracciones impulsada utilizando detector de UV (220 y
254 nm)]. Los rendimientos globales y datos de MS (ES+) se muestran
en la siguiente Tabla.
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Ejemplo
18
Utilizar un método similar al del Procedimiento
General 2-1, utilizando
7-cloro-6-(2-piridin-3-il-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina,
para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (70 mg,
100%). MS (ES+) m/z: 287 (M+H)^{+}.
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Ejemplo
19
El Ejemplo 19 pueden prepararse esencialmente
según se describe en el Ejemplo 18 utilizando
7-cloro-6-(2-piridin-3-il-vinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo-[d]azepina.
El rendimiento global y datos de MS (ES+) se muestran en la
siguiente Tabla.
Ejemplo
20
Utilizar un método similar al Procedimiento
General 1-1 para desproteger
7-cloro-6-[2-(2,4-difluorofenil)-vinil]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina.
Utilizar un método similar al Procedimiento General
2-3 para obtener el compuesto del título como un
sólido (104 mg, rendimiento total del 77%). MS (ES+)
m/z: 320 (M+H)^{+}.
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Ejemplos
21-23
Los Ejemplos 21-23 pueden
prepararse esencialmente según se describe en el Ejemplo 20. Los
rendimientos globales y datos de MS (ES+) se muestran en la
siguiente Tabla.
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Ejemplo
24
Combinar
3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(300 mg, 0,75 mmol), aducto de
diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II)-diclorometano
(54 mg, 0,08 mmol), yoduro de cobre (42 mg, 0,23 mmol) y yoduro de
tetrabutil amonio (830 mg, 2,25 mmol) en DMF (3,3 ml) que contiene
trietilamina (0,67 ml) y agitar la mezcla durante 5 minutos a
temperatura ambiente. Añadir fenilacetileno (0,17 ml, 1,5 mmol) y
calentar la mezcla hasta 70ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 16
horas. Enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y diluir con
EtOAc/hexano (1:1, 250 ml). Filtrar la suspensión a través de
Celite®. Lavar el filtrado con agua (2x300 ml), secar la fase
orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar al vacío.
Purificar mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con
hexano/EtOAc (19:1 a 9:1) para obtener
6-feniletinil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(251 mg, 98%) como un aceite amarillo.
Hidrocloruro de
(Z)-6-(2-Fenil-vinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina:
Añadir una solución de
6-feniletinil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(104 mg, 0,30 mmol) en EtOAc (10 ml) a una suspensión de
catalizador de Lindlar (50 mg) en EtOAc (10 ml). Presurizar hasta
241,3 kPa de hidrógeno y agitar a temperatura ambiente durante 1
hora. Filtrar y concentrar al vacío. Disolver el residuo bruto (108
mg) en metanol (15 ml). Añadir NaOH acuoso 5N (5 ml) y agitar la
reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrar la
mezcla de reacción al vacío y extraer la fase acuosa con EtOAc
(2x100 ml). Secar la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar
y concentrar al vacío. Purificar mediante cromatografía en gel de
sílice eluyendo con DCM/amoníaco 2M en metanol (gradiente 1:0 a
19:1) y concentrar al vacío. Disolver el residuo en DCM y añadir un
exceso de cloruro de hidrógeno 2M en éter dietílico. Concentrar al
vacío y secar el residuo al vacío para aislar el compuesto
del título como un vidrio color tostado (47 mg, 55%). MS (ES+)
m/z: 249,9 (M+H)^{+}.
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Ejemplo
25
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3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(tiazol-2-iletinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo-[d]azepina:
Disolver 2-bromo-tiazol (0,09 ml,
0,96 mmol) en isopropilamina (10 ml) a temperatura ambiente, bajo
nitrógeno, después añadir cloruro de bis
(benzonitrilo)paladio(II) (37 mg, 0,096 mmol),
trifenilfosfina (50 mg, 0,19 mmol) y yoduro de cobre(I) (18
mg, 0,096 mmol). Desgasificar la solución y purgar con nitrógeno,
después añadir
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-etinil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(148 mg, 0,48 mmol). Sellar el recipiente de la reacción, agitar a
temperatura ambiente durante 30 minutos, después a 75ºC durante 4
horas. Concentrar al vacío, disolver el residuo con éter dietílico y
lavar con HCl acuoso 2M. Secar la capa orgánica sobre MgSO_{4},
filtrar y concentrar al vacío. Purificar la mezcla bruta mediante
cromatografía en gel de sílice eluyendo con isohexano/EtOAc
(gradiente 1:0 a 4:1 durante 30 minutos) para obtener el intermedio
deseado (165 mg, 89%). MS (ES+) m/z: 389
(M+H)^{+}.
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(2-tiazol-2-il-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina:
Añadir una solución de
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(tiazol-2-iletinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(160 mg, 0,41 mmol) en etanol (10 ml) a una suspensión de Pd/C al
10% (Degussa tipo E101,160 mg), después ácido acético (0,5 ml).
Hidrogenar durante 7 horas (468,8-482,6 kPa),
después filtrar el catalizador a través de Celite® y concentrar al
vacío. Purificar mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo
con isohexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 4:1 durante 40 minutos) para
obtener el intermedio deseado (16 mg, 10%). MS (ES+)
m/z: 393 (M+H)^{+}.
Utilizar un método similar al Procedimiento
General 1-4 para desproteger
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(2-tiazol-2-il-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(14 mg, 0,036 mmol). Purificar mediante cromatografía de SCX para
obtener
7-cloro-6-(2-tiazol-2-il-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina.
Utilizar un método similar al Procedimiento General
2-3 para obtener el compuesto del título como un
sólido (14 mg, 88%). MS (ES+) m/z: 293
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
26
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Utilizar un método similar al Procedimiento
General 3 para acoplar
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepina
(212 mg, 0,5 mmol) con
2,2-dimetil-N-prop-2-inil-propionamida
(139 mg, 1 mmol) (preparada siguiendo el procedimiento descrito en
Org. Lett. 2004, 6, 3593) en DMF/trietilamina (5:1, 6
ml). Purificar mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con
hexano/EtOAc (gradiente 10:1 a 7:3) para obtener
7-cloro-6-[3-(2,2-dimetil-propionilamino)-prop-1-inil]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(120 mg, 58%).
Utilizar un método similar al Procedimiento
General 1-2, utilizando
7-cloro-6-[3-(2,2-dimetil-propionilamino)-prop-1-inil]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(120 mg, 0,29 mmol) para obtener
7-cloro-6-[3-(2,2-dimetil-propionilamino)-prop-1-inil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina.
Utilizar un método similar al Procedimiento General
2-3 para obtener el compuesto del título (75 mg, 55%
durante 2 etapas). MS (ES+) m/z: 319
(M+H)^{+}.
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Ejemplos
27-30
Los Ejemplos 27-30 pueden
prepararse esencialmente según se describe en el Ejemplo 26
utilizando
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometano-sulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
y el alquino apropiadamente sustituido. Los rendimientos globales y
datos de MS (ES+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ejemplo
31
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Utilizar un método similar al Procedimiento
General 3 para acoplar
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepina
(425 mg, 1 mmol) con
N-but-3-inil-2,2-dimetil-propionamida
(306 mg, 2 mmol) en DMF (10 ml). Purificar mediante cromatografía
en gel de sílice eluyendo con ciclohexano/EtOAc (gradiente 85:15 a
0:100) para obtener
7-cloro-6-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)-but-1-inil]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
como un aceite (437 mg, 99%).
Utilizar un método similar al Procedimiento
General 1-1, utilizando amoníaco 7N en
metanol/agua/THF (relación 10:1:1) como disolvente, para
desproteger la
7-cloro-6-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)-but-1-inil]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(62 mg, 0,14 mmol) y obtener el compuesto del título como un aceite
(44 mg, 91%). MS (ES+) m/z: 333,1
(M+H)^{+}.
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Ejemplos
32-37
Los Ejemplos 32-37 pueden
prepararse esencialmente según se describe en el Ejemplo 31
utilizando
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometano-sulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
y el alquino apropiadamente sustituido. Los rendimientos globales y
datos de MS (ES+) se muestran en la siguiente Tabla. El Ejemplo 32
se preparó como (L)-tartrato siguiendo
esencialmente el procedimiento descrito en el Procedimiento General
2-3.
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Ejemplo
38
Filtrar una solución de
(L)-tartrato de
7-cloro-6-[4-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-but-1-inil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(33 mg, 0,07 mmol) en metanol (5 ml) a través de un cartucho de
SCX-2 (2 g), eluyendo con una solución de amoníaco
7N en metanol (10 ml), para obtener la base libre. Concentrar al
vacío y disolver el residuo en DCM anhidro. Añadir
-dicarbonato de
di-terc-butilo (18 mg, 0,08
mmol) a esta solución y agitar a temperatura ambiente durante 3
horas. Añadir amoníaco 7N en MeOH (5 ml), agitar durante 1 hora
adicional y concentrar al vacío para obtener
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[4-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-but-1-inil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(23 mg), apta para su uso sin purificación adicional.
Añadir una solución de
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[4-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-but-1-inil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(23 mg, 0,06 mmol) en EtOAc (10 ml) a una mezcla heterogénea de
Pd/C al 10% (Degussa tipo E101) en EtOAc (10 ml). Someter la mezcla
a hidrogenación bajo 103,4 kPa de hidrógeno a temperatura ambiente
durante 30 minutos. Filtrar la mezcla de reacción sobre Celite®,
lavar con EtOAc y concentrar al vacío para dar un aceite amarillo
como mezcla de
(Z)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[4-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-but-1-enil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
y
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[4-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-butil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina.
Utilizar la mezcla como producto bruto sin
purificación adicional. Añadir una solución de TFA (5 ml) en DCM
(10 ml) y agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrar
al vacío y purificar la mezcla bruta mediante HPLC guiada
por UV (UV Flex) para obtener
(Z)-7-cloro-6-[4-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-but-1-enil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(19 mg) y
7-cloro-6-[4-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-butil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
[1,5 mg, MS (ES+) m/z: 322 (M+H)^{+}.
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Ejemplos
39-41
Los Ejemplos 39-41 pueden
prepararse esencialmente según se describe en el Ejemplo 38
utilizando la
6-(alc-1-inil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
apropiadamente sustituida. Los rendimientos globales y datos de MS
(ES+) se muestran en la siguiente Tabla.
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Ejemplo
42
7-cloro-6-[5-(ciclopentancarbonil-amino)-pent-1-inil]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo
[d]azepina: En un matraz secado en estufa desgasificar
DMF (20 ml) haciendo burbujear suavemente nitrógeno gaseoso durante
2 horas. Después añadir
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepina
(1,0 g, 2,35 mmoles),
N-pent-4-inil-ciclopentilcarboxamida
(842 mg, 4,7 mmoles), yoduro de cobre (134 mg, 0,705 mmoles),
trietilamina (4,7 ml), yoduro de
tetra-n-butilamonio (2,6 g,
7,05 mmoles) y cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio(II) (165 mg, 0,235
mmol) y calentar la mezcla resultante a 80ºC bajo atmósfera de
nitrógeno agitando durante toda la noche. Concentrar la mezcla al
vacío y después filtrar A través de un filtro corto de Celite®
eluyendo con EtOAc. Purificar el residuo mediante cromatografía en
gel de sílice eluyendo con diclorometano/EtOAc/ciclohexano (3:5:1)
para obtener el intermedio deseado como un aceite (726 mg, 68%). MS
(ES+) m/z=455,1 (M+H)^{+}.
7-cloro-6-[5-(ciclopentancarbonil-amino)-pent-1-enil]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo
[d]azepina: Disolver
7-cloro-6-[5-(ciclopentancarbonil-amino)-pent-1-inil]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(726 mg) en EtOAc (20 ml). Añadir Pd/C al 10% (tipo Degussa, 100
mg) y después agitar la mezcla bajo 103,4 kPa de hidrógeno durante
10 minutos. Como la reacción no esta completa, añadir catalizador
extra (147 mg) y agitar bajo 103,4 kPa de hidrógeno durante 15
minutos adicionales. Filtrar la mezcla de reacción a través de un
filtro corto de Celite® y concentrar al vacío para obtener el
intermedio deseado que se utilizó en la siguiente etapa sin
purificación adicional. MS (ES+) m/z=457,2
(M+M)^{+}.
7-cloro-6-[5-(ciclopentancarbonil-amino)-pent-1-enil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina:
Disolver el material bruto obtenido en la etapa anterior en
amoníaco 7N en metanol (40 ml) y después añadir agua (15 ml) y THF
(15 ml) y agitar durante toda la noche a temperatura ambiente.
Concentrar al vacío y después purificar el residuo mediante HPLC
preparativa para obtener el intermedio deseado como un aceite (246
mg, 43% para las últimas dos etapas). MS (ES+)
m/z=361,2 (M+H)^{+}.
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[5-(ciclopentancarbonil-amino)-pent-1-enil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo
[d]azepina: Disolver
7-cloro-6-[5-(ciclopentancarbonil-amino)-pent-1-enil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(279 mg, 0,77 mmol) en diclorometano (5 ml) y después añadir
di-terc-butil-dicarbonato
(168 mg, 0,77 mmol). Agitar a temperatura ambiente durante toda la
noche y después concentrar al vacío para obtener el intermedio
deseado que era apto para su uso sin purificación adicional. MS
(ES+) m/z=483,2 (M+Na)^{+}.
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[5-(ciclopentancarbonil-amino)-pentil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]aze-
pina: Disolver
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[5-(ciclopentancarbonil-amino)-pent-1-enil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
tal como se obtuvo en la etapa anterior en EtOAc (20 ml) y añadir
Pd/C al 10% (tipo Degussa, 200 mg). Después aplicar una presión de
482,6 kPa de hidrógeno agitando enérgicamente al mismo tiempo.
Filtrar la mezcla bruta a través de un filtro corto de Celite® y
concentrar al vacío. Purificar el material resultante mediante HPLC
preparativa para obtener el intermedio deseado como un aceite claro
(311 mg, 87% para las dos etapas anteriores). MS (ES+)
m/z=485.2 (M+Na)^{+}.
(L)-tartrato de
7-cloro-6-[5-(ciclopentancarbonil-amino)-pentil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina:
Disolver
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[5-(ciclopentancarbonil-amino)-pentil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(311 mg, 0,67 mmoles) en diclorometano (10 ml) y añadir ácido
trifluoroacético (3 ml). Agitar la reacción durante 1 hora.
Concentrar al vacío y purificar el residuo mediante HPLC
preparativa para dar
7-cloro-6-[5-(ciclopentancarbonil-amino)-pentil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo-[d]azepina
(135 mg) como un aceite. Disolver el aceite en metanol (5 ml) y
añadir ácido (L)-tartárico (56 mg, 0,37
mmoles). Concentrar la mezcla al vacío y después añadir agua
(5 ml). La solución resultante después se liofiliza durante toda la
noche para producir el compuesto del título como un sólido blanco
(184 mg, 55%). MS (ES+) m/z=363,2
(M+H)^{+}.
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Ejemplo
43
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Disolver
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(1 g, 2,35 mmol),
tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0)
(0,03 equivalente), yoduro de cobre(I) (0,06 equivalente) y
trifenilfosfina (0,25 equivalente) en trietilamina/DMF (3:1, 4 ml).
Agitar la mezcla durante 5 minutos a temperatura ambiente, añadir
N-prop-2-inil-ciclopentilcarboxamida
(430 mg, 2,82 mmol) y calentar a 70ºC durante 18 horas en un tubo
sellado. Enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente,
diluir con EtOAc/hexano (1:1) y lavar con agua. Secar la fracción
orgánica sobre MgSO_{4}, filtrar y concentrar al vacío. Purificar
mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc
(10:1 a 7:3) para obtener
7-cloro-6-[3-(ciclopentancarbonil-amino)-prop-1-inil]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(500 g, 50%).
Utilizar un método similar al Procedimiento
General 1-2 utilizando
7-cloro-6-[3-(ciclopentancarbonil-amino)-prop-1-inil]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(167 mg, 0,39 mmol) para dar
7-cloro-6-[3-(ciclopentancarbonil-amino)-prop-1-inil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina.
Utilizar un método similar al Procedimiento General
2-3 para dar el compuesto del título (145 mg, 78%).
MS (ES+) m/z: 331 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
44
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver
7-cloro-6-[3-(ciclopentancarbonil-amino)-prop-1-inil]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(170 mg, 0,4 mmol) en EtOAc (50 ml) y someter la mezcla a
hidrogenación sobre Pd/C al 10% (85 mg) a 103,4 kPa durante 10
minutos. Filtrar la mezcla a través de Celite® y concentrar el
filtrado para dar
7-cloro-6-[(Z)-3-(ciclopentancarbonil-amino)-propenil]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
como un sólido amarillo pálido (170 mg).
Utilizar un método similar al Procedimiento
General 1-2 utilizando
7-cloro-6-[(Z)-3-(ciclopentancarbonil-amino)-propenil]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(170 mg, 0,39 mmol) para dar
7-cloro-6-[(Z)-3-(ciclopentancarbonil-amino)-propenil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepina.
Utilizar un método similar al Procedimiento General
2-3 para dar el compuesto del título (93 mg, 70%).
MS (ES+) m/z: 333 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(425 mg; 1 mmol), cloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,1
equivalente), ácido
4-[(ciclopentancarbonil-amino)-metil]-fenil-borónico
(490 mg, 2,0 mmol) y carbonato de sodio (2 equivalentes) en
THF/agua (2:1, 15 ml) y calentar la mezcla a 80ºC durante 6 horas.
Enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, diluir con
EtOAc y lavar con agua. Secar la fracción orgánica sobre
MgSO_{4}, filtrar y concentrar al vacío para obtener
7-cloro-6-{4-[(ciclopentanocarbonil-amino)-metil]-fenil}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina,
apropiada para su uso sin purificación adicional.
Utilizar un método similar al Procedimiento
General 1-2, utilizando
7-cloro-6-{4-[(ciclopentancarbonil-amino)-metil]-fenil}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(602 mg, 1,26 mmol) para obtener
7-cloro-6-{4-[(ciclopentancarbonil-amino)-metil]-fenil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepina.
Utilizar un método similar al Procedimiento General
2-3 para dar el compuesto del título (340 mg, 70%).
MS (ES+) m/z: 384 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
Disolver
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(425 mg, 1 mmol), cloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,1
equivalente), ácido
3-[(2,2,2-trifluoroetil-amino)-metil]-fenil-borónico
(465 mg, 2,0 mmol) y carbonato de sodio (2 equivalentes) en
THF/agua (2:1,15 ml) y calentar la mezcla a 80ºC durante 6 horas.
Enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, diluir
con EtOAc y lavar con agua. Secar la fracción orgánica sobre
MgSO_{4}, filtrar y concentrar al vacío para obtener
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-{3-[(2,2,2-trifluoroetil-amino)-metil]-fenil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina,
apropiada para el uso sin purificación adicional.
Utilizar un método similar al Procedimiento
General 1-2, utilizando
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-{3-[(2,2,2-trifluoroetil-amino)-metil]-fenil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(528 mg, 1,14 mmol) para obtener
7-cloro-6-{3-[(2,2,2-trifluoroetil-amino)-metil]-fenil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina.
Utilizar un método similar al Procedimiento General
2-3 para dar el compuesto del título (240 mg, 57%).
MS (ES+) m/z: 369 (M+H)^{+}.
Los compuestos de la presente invención son
relativamente selectivos para el receptor
5-HT_{2C}. Los compuestos de la presente
invención son en particular relativamente selectivos para el
receptor 5-HT_{2C} en comparación con otros
subtipos de receptores 5-HT y específicamente los
receptores 5-HT_{2A} y
5-HT_{2B}. Esta selectividad se demuestra en los
siguientes ensayos de actividad agonista y ensayos de unión al
receptor.
Se acoplan receptores 5-HT_{2}
funcionalmente a proteínas G específicas. La activación agonista de
los receptores 5-HT_{2} acoplados a proteínas G
da como resultado la liberación de GDP a partir de una subunidad
\alpha (G alfa q o G alfa i) de la Proteína G y la posterior
unión de GTP. La unión del análogo estable
GTP\gamma[^{35}S] es un indicador de la activación del
receptor (es decir, de la actividad agonista).
El ensayo de unión a G alfa
q-GTP\gamma[^{35}S] se utiliza para
determinar la ponencia in vitro (EC_{50}) y la máxima
eficacia (E_{max}, normalizada a la respuesta de
5-HT) de un compuesto de prueba en los receptores
5-HT_{2A}, 5-HT_{2B} y
5-HT_{2C}. El área bajo la curva de respuesta a la
dosis (AUC) también se determina para cada subtipo de receptor y se
utiliza para medir la selectividad del compuesto de prueba por el
receptor 5-HT_{2C} por sobre los receptores
5-HT_{2A} y 5-HT_{2B}, expresada
como Relaciones de Selectividad (AUC 2C/2A y AUC 2C/2B,
respectivamente). Las Relaciones de Selectividad permiten la
evaluación de la selectividad sobre la base de la potencia y la
eficacia. Una medición de selectividad que incorpora tanto la
potencia como la eficacia en el receptor
5-HT_{2C}, en comparación con los receptores
5-HT_{2A} y 5-HT_{2B}, se
considera importante debido a los eventos adversos asociados con la
actividad agonista de 5-HT_{2A} y
5-HT_{2B} (véase la introducción). Preparación
de Membranas: Cultivar células AV12 transfectadas de manera
estable con los receptores humanos 5-HT_{2A},
5-HT_{2B} o 5-HT_{2C} en
suspensión, cosechar mediante centrifugación, lavar el pélet
celular con solución salina tamponada con fosfato, pH 7,4, peletizar
las células nuevamente, eliminar el sobrenadante, congelar el pélet
celular en hielo seco y conservar a -70ºC. Descongelar el
pélet celular concentrado y resuspender en Tris 50mM, pH 7,4,
dividir en alícuotas de volúmenes de 1-2 ml y
recongelar a -70ºC para ensayos posteriores. (Tal como
se aprecia en la técnica, las cantidades óptimas de células
utilizadas por alícuota variarán con la línea celular transfectada
individual utilizada. En una realización, las células
transfectadas con 5-HT_{2A} y
5-HT_{2C} se utilizan típicamente a razón de
aproximadamente 6 x 10^{8} células por alícuota, mientras que las
células con 5-HT_{2B} se utilizan típicamente a
razón de aproximadamente 7,5 x 10^{8} células por alícuota).
El día del ensayo, descongelar las membranas,
lavar las membranas con el tampón del ensayo
(Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 10 mM, NaCl
100 mM y EDTA 0,2 mM), resuspender en el tampón del ensayo e incubar
durante 10 minutos a 37ºC parA hidrolizar cualquier
5-HT residual endógeno. Lavar las membranas
nuevamente con el tampón del ensayo, y resuspender en el tampón del
ensayo A una concentración que proporcione alícuotas de
aproximadamente 1-4 x 10^{6} equivalentes
celulares por pocillo (típicamente aproximadamente
1-2 x 10^{6} equivalentes celulares para los
ensayos con el receptor 5-HT_{2A} o
5-HT_{2C}, y aproximadamente 3-4
x 10^{6} equivalentes celulares para los ensayos con el receptor
5-HT_{2B}). Homogenizar las células con un molino
para tejidos y utilizar el homogenato directamente en el ensayo
según se describe más abajo.
Ensayos de Unión G alfa
q-GTP\gamma[^{35}S]: El ensayo de
proximidad por centelleo de inmunoadsorción (ISPA) de unión de
[^{35}S]-GTP\gammaS a G alfa q se modifica
respecto de las condiciones publicadas (DeLapp et al, JPET
289 (1999) 946-955). Disolver los compuestos de
prueba en DMSO y diluir en el tampón del ensayo para proporcionar
un intervalo de concentraciones que genere una curva de respuesta a
la concentración. En los pocillos de una placa de microtitulación
de 96 pocillos, mezclar el compuesto de prueba diluido, GDP
(concentración final de 0,1 \mum) y
[^{35}S]-GTP\gammaS (concentración final entre
0,5 y 1,0 nM). Añadir una alícuota de membranas a la mezcla de
incubación y mezclar las placas para iniciar la estimulación
agonista del intercambio de nucleótidos (volumen final de 200
\mul). Incubar las placas de microtitulación durante 30 minutos a
temperatura ambiente. Inactivar la incubación con detergente
IGEPAL® CA-630 (concentración final 0,27%). Añadir
anticuerpo policlonal anti-G alfa q de conejo
purificado por afinidad (aproximadamente 1-2 \mug
por pocillo), y perlas de ensayo de proximidad por centelleo de Ig
anti-conejo (Amersham; aproximadamente 1,25 mg por
pocillo; volumen final 300 \mul). Sellar las placas e incubar la
mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Centrifugar las
placas de microtitulación brevemente para peletizar las perlas.
Cuantificar la unión a GTP\gamma[^{3S}S] mediante
espectrometría de centelleo de la placa de microtitulación (contador
de centelleo Wallac Trilux MicroBeta^{TM}).
Análisis de datos: Para cada curva de
respuesta a la concentración para un compuesto de prueba en un
receptor dado, analizar los datos con software GraphPad
Prism^{TM} (v3.02; GraphPad Software, San Diego, CA) en
funcionamiento en un ordenador personal con MicroSoft Windows OS®,
utilizando la curva de análisis de regresión no lineal ajustada
para determinar la EC_{50} y E_{max} (normalizadas a las curvas
de control de 5-HT). Determinar el Área Bajo la
Curva de respuesta-concentración del agonista (AUC)
con GraphPad Prism^{TM} mediante el procedimiento
trapezoidal.
Para calcular las Relaciones de Selectividad,
determinar en primer término la AUC para el compuesto de prueba
para cada subtipo de receptor según se describe más arriba. En
segundo lugar, normalizar la AUC en cada subtipo de receptor con
respecto a la AUC determinada para 5-HT en ese
receptor. La AUC normalizada para un compuesto de prueba en un
receptor dado se expresa, por lo tanto, como porcentaje de la AUC
determinada para 5-HT en ese receptor. Por
ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
AUC Normalizada
de 5HT_{2A} = a = \frac{(AUC_{compuesto \ de \ prueba} \ en \ el
\ receptor \ 5HT_{2A})}{AUC_{5-HT} \ en \ el \
receptor \ 5HT_{2A})} X
100%
\vskip1.000000\baselineskip
AUC Normalizada
de 5HT_{2B} = b = \frac{(AUC_{compuesto \ de \ prueba} \ en \ el
\ receptor \ 5HT_{2B})}{AUC_{5-HT} \ en \ el \
receptor \ 5HT_{2B})} X
100%
\vskip1.000000\baselineskip
AUC Normalizada
de 5HT_{2C} = c = \frac{(AUC_{compuesto \ de \ prueba} \ en \ el
\ receptor \ 5HT_{2C})}{AUC_{5-HT} \ en \ el \
receptor \ 5HT_{2C})} X
100%
\vskip1.000000\baselineskip
En tercer lugar, calcular las Relaciones de
Selectividad para el compuesto de prueba de la siguiente manera:
- Relación de Selectividad para receptor 5-HT_{2C}/receptor 5-HT_{2A}(AUC 2C/2A)= c/a
- Relación de Selectividad para receptor 5-HT_{2C}/receptor 5-HT_{2B} (AUC 2C/2B) = c/b
Con fines de referencia, la AUC 2C/2A y AUC
2C/2B para 5-HT son, cada una, 1,0. Asimismo, se
ensayan las relaciones para mCPP
(meta-clorofenilpiperazina) y se descubre que
son 2,1 y 2,1, respectivamente.
Los compuestos representativos de la presente
invención se prueban en los ensayos G alfa
q-GTP\gamma[^{35}S] para los receptores
5-HT_{2A}, 5-HT_{2B} y
5-HT_{2C} esencialmente según se describe más
arriba y se descubre que son agonistas sumamente potentes y
selectivos del receptor 5-HT_{2C}, con valores de
EC_{50} típicamente menores que o iguales a 200 nM, y relaciones
AUC 2C/2A y AUC 2C/2B mayores que 1,5. Los compuestos preferidos
son aquellos con valores de EC_{50} menores que o iguales a 100
nM, y relaciones AUC 2C/2A y AUC 2C/2B mayores que o iguales a
2,0. Más preferidos son aquellos con valores de EC_{50} menores
que o iguales a 50 nM, y relaciones AUC 2C/2A y AUC 2C/2B mayores
que o iguales a 3,0.
La afinidad de unión al ligando de los
compuestos de la presente invención con el subtipo de receptor
5-HT_{2C} se mide esencialmente según lo descrito
por Wainscott (Wainscott, et al., Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutic Agents, 276: 720-727
(1996)). Los datos se analizan por análisis de regresión no lineal
de las curvas de respuesta a la concentración utilizando la
ecuación logística de cuatro parámetros descrita por DeLean
(DeLean, et al., Molecular Pharmacology, 21,
5-16 (1982)). Los valores de IC_{50}se convierten
a valores de K_{i} utilizando la ecuación de
Cheng-Prusoff (Cheng, et al., Biochem.
Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973)).
Los compuestos representativos de la presente
invención se prueban esencialmente según se describe más arriba y
se descubre que poseen excelente afinidad por el receptor
5-HT_{2C}, con valores de K_{i} típicamente
menores que o iguales a aproximadamente 200 nM. Los compuestos
preferidos son aquellos con valores de K_{i} menores que o
iguales a aproximadamente 100 nM. Más preferidos son aquellos con
valores de K_{i} menores que o iguales a 50 nM.
Las afinidades por otros subtipos de receptores
pueden determinarse fácilmente mediante la leve modificación del
ensayo de unión al receptor del radioligando descrito más arriba
utilizando células transfectadas con el receptor deseado en lugar
de células transfectadas con el subtipo de receptor
5-HT_{2C} y utilizando un radioligando apropiado.
Las afinidades de unión para los compuestos representativos de la
presente invención para una variedad de receptores se determinan en
dichos ensayos y se descubre que los compuestos poseen afinidad
sorprendentemente más elevada por el receptor
5-HT_{2C}. Se descubre que la afinidad por el
receptor 5-HT_{2C} es significativamente más
elevada que para otros subtipos de receptores 5-HT,
y notablemente más elevada que para los subtipos de receptores
5-HT_{2A} y 5-HT_{2B}. Los
compuestos preferidos son aquellos con valores de IC_{50} iguales
a o mayores que 300 nM para los receptores adrenérgicos alfa 1 y
alfa 2 e iguales a o mayores que 500 nM para los receptores
dopaminérgicos D_{1} y D_{2}. Los compuestos más preferidos son
aquellos con valores de IC_{50} iguales a o mayores que 1000 nM
para los receptores adrenérgicos alfa 1 y alfa 2 y los receptores
dopaminérgicos D_{1} y D_{2}. Se prefieren aún más aquellos
compuestos con valores de IC_{50} iguales a o mayores que 3000 nM
para los receptores adrenérgicos alfa 1 y alfa 2 y los receptores
dopaminérgicos D_{1} y D_{2}.
Para los ensayos in vitro anteriores, los
compuestos ejemplificados se ensayan y se descubre que poseen un
valor de PC_{50} o K_{i} igual a o menor que 50 nM, y que
poseen relaciones AUC 2C/2A y AUC 2C/2B mayores que o iguales a
2,0. Los compuestos ejemplificados se ensayan y se descubre que
poseen valores de IC_{50} de los receptores adrenérgicos alfa 1 y
alfa 2 iguales a o mayores que 300 nM, y valores de IC_{50} de los
receptores dopaminérgicos D_{1} y D_{2} iguales a o mayores
que 500 nM.
La capacidad de los compuestos de la presente
invención para tratar la obesidad se demuestra probando en ensayos
de alimentación crónicos o agudos en ratas. Animales: Obtener
ratas Long-Evans machos (Harlan
Sprague-Dawley, Indianapolis, IN) que tengan
aproximadamente cien días de edad y que se hayan mantenido con una
dieta rica en calorías desde el destete (TD 95217, 40% calorías de
grasa; Teklad, Madison, WI). Alojar las ratas individualmente con
un ciclo de luz:oscuridad de 12 horas:12 horas (Luces encendidas
desde aproximadamente 22:00 horas hasta aproximadamente 10:00
horas) y mantener las ratas con la misma dieta (TD 95217) con libre
acceso a agua, durante aproximadamente 1-2 semanas
para aclimatar las ratas al medio ambiente. Dosificar a las ratas
oralmente con vehículo (acacia al 10% con sacarina al 0,15% en
agua) una vez por día durante al menos 1 día (típicamente
1-2 días) para aclimatar las ratas a los
procedimientos. Asignar aleatoriamente las ratas a grupos de manera
que cada grupo posea similares pesos corporales promedio.
Ensayo de alimentación calorimétrico
agudo: A aproximadamente las 8:00 horas del día del ensayo,
pesar cada rata y transferir a cámaras individuales de un sistema
de calorimetría de circuito abierto (Oximax, Columbus Instruments
International Corporation; Columbus, OH), con libre acceso a
alimento (pre-pesado) y agua, y comenzar a medir
VO_{2} y VCO_{2}. A las 10:00 horas aproximadamente, dosificar a
las ratas oralmente con el vehículo o el compuesto de prueba,
regresarlas a sus cámaras de calorimetría y continuar midiendo
VO_{2} y VCO_{2} a intervalos de tiempo regulares
(aproximadamente cada hora). A las 8:00 horas aproximadamente del
siguiente día, medir el peso corporal de las ratas y el alimento
restante, asumiendo que la diferencia en peso de alimento es igual
a la masa de comida consumida. Calcular el gasto de energía (EE) de
24 horas y cociente respiratorio (RQ) esencialmente según se
describe en Chen, Y. y Heiman, M. L., Regulatory Peptide,
92:113-119 (2000). El EE durante el fotoperíodo de
luz es indicativo del índice metabólico en reposo y RQ es indicativo
de la fuente de combustible que el animal utiliza (el metabolismo
de carbohidratos puros proporciona un RQ de aproximadamente 1,0, el
metabolismo de la grasa pura proporciona un RQ de aproximadamente
0,7, el metabolismo de carbohidratos y grasa mezclados proporciona
valores intermedios para RQ). Calcular el EE como el producto del
valor calorífico (CV) y VO_{2} por peso corporal (kg); donde CV =
3,815 + 1,232*RQ, y RQ es la relación entre el CO_{2} producido
(VCO_{2}) respecto del O_{2} consumido (VO_{2}). La ingesta
calórica se calcula como (masa de ingesta de alimento de 24 horas
en gramos) x (valor de combustible fisiológico de la dieta en
kilocalorías/g) por kg de peso corporal. Ensayo de
alimentación agudo con un agonista selectivo del receptor
5-HT_{2C}: El ensayo de alimentación agudo
calorimétrico anterior se realiza con las siguientes modificaciones.
No se utilizan los sistemas de calorimetría de circuito abierto y
solamente se miden la ingesta de alimento periódica de 24 horas y
el peso corporal. Se utilizan tres grupos de ratas, recibiendo el
primer grupo una dosis subcutánea de solución salina (0,5 ml)
aproximadamente 15 minutos antes de la dosis oral del vehículo,
recibiendo el segundo grupo una dosis subcutánea de solución salina
(0,5 ml) aproximadamente 15 minutos antes de la dosis oral del
compuesto de prueba en el vehículo, y recibiendo el tercer grupo una
inyección subcutánea de un agonista selectivo del receptor
5-HT_{2C}, el
6-cloro-5-metil-N-{2-[(2-metilpiridin-3-il-oxi)piridin-5-il]aminocarbonil}-2,3-dihidroindol
(3 mg/kg, en ciclodextrina al 35%, 0,5 ml), aproximadamente 15
minutos antes de la dosis oral del compuesto de prueba en el
vehículo. Ensayo de alimentación crónico: entre
aproximadamente las 8:00 horas y 10:00 horas del día uno del
ensayo, pesar y dosificar por vía oral a cada rata con el vehículo o
compuesto de prueba y regresar al animal a su
jaula-hogar, con libre acceso a alimento
(pre-pesado) y agua. Para cada uno de los días
2-15, entre aproximadamente las 8:00 horas y 10:00
horas, medir el peso corporal de la rata y el peso del alimento
consumido en el período de las últimas 24 horas, y administrar una
dosis oral diaria del compuesto de prueba o vehículo. En los días
-2 y 15 medir la masa de grasa total y masa magra
mediante resonancia magnética nuclear (RMN) utilizando un sistema
EchoNRI^{TM} (Echo Medical Systems, Houston Texas). (Véase Frank
C. Tinsley, Gersh Z. Taicher, y Mark L. Heiman, "Evaluation of a
New Quantitative Magnetic Resonance (QMR) Method for Mouse Whole
Body Composition Analysis", Obesity Research, entregado el 1ro.
de mayo de 2003).
Los compuestos representativos de la presente
invención se prueban en ensayos de alimentación agudos y crónicos
esencialmente según se describe más arriba. En el caso de los
ensayos agudos, se descubre que los compuestos reducen
significativamente la ingesta de alimento de 24 horas, efecto que se
bloquea mediante la pre-administración del agonista
del receptor 5-HT_{2C}. También se descubre que
los compuestos reducen el RQ en forma dependiente de la dosis sin
cambiar significativamente el gasto de energía durante el
fotoperíodo de luz. De ese modo, se descubre que los compuestos
reducen la ingesta calórica e incrementan la proporción de
combustible que se obtiene de la utilización de la grasa, sin
cambiar significativamente el índice metabólico en reposo. En el
ensayo crónico, se descubre que los compuestos reducen
significativamente la ingesta de alimento acumulativa y el cambio
del peso corporal acumulativo de una manera dependiente de la dosis
en comparación con los animales de control. Se descubre que la
reducción del peso corporal se debe a la pérdida de tejido adiposo
mientras que la masa corporal magra no cambia.
La capacidad de los agonistas del receptor
5-HT_{2C} de la presente invención para tratar el
trastorno obsesivo/compulsivo se demuestra probando en una variedad
de ensayos in vivo de la siguiente manera:
Se ha utilizado el entierro de canicas en
ratones para modelar los trastornos de ansiedad, que incluyen
trastornos obsesivos compulsivos (OCD) debido al estudio etológico
del comportamiento (p. ej. Gyertyan I. "Analysis of the marble
burying response: Marbles serve to measure digging rather than evoke
burying", Behavioural Pharmacology 6: 24-31,
(1995)) y debido a los efectos farmacológicos de los estándares
clínicos (c.f., Njung'E K. Handley SL. "Evaluation of
marble-burying behavior as a model of anxiety",
Pharmacology, Biochemistry & Behavior. 38:
63-67, (1991)); Borsini F., Podhorna J., y
Marazziti, D. "Do animal models of anxiety predict anxiolytic
effects of antidepressants?", Psychopharmacology 163:
121-141, (2002)). De ese modo, los fármacos
utilizados en el tratamiento de la ansiedad generalizada en seres
humanos (p. ej. benzodiazepinas) así como los compuestos utilizados
para tratar OCD (p. ej. SSRIs como la fluoxetina) reducen el
entierro.
Alojar a ratones NIH Swiss machos sin
tratamiento experimental previo (Harlan
Sprague-Dawley, Indianapolis, IN) que pesan entre
28-35 g en grupos de 12 durante al menos tres día
antes de la prueba en un terrario con ciclos de luz y oscuridad de
12 horas. Efectuar los experimentos durante le ciclo de luz en una
habitación de prueba experimental poco iluminada. Dosificar a los
ratones con el vehículo o compuesto de prueba y, después de un
intervalo de pretratamiento especificado (generalmente 30 minutos),
colocar a cada ratón individualmente en una varilla giratoria (Ugo
Basile 7650) funcionando a una velocidad de 6 revoluciones/minuto y
observar la caída. Después de 2 minutos en la varilla giratoria,
colocar a los ratones individualmente en una cuba plástica de 17 x
28 x 12 cm de alto con 5 mm de virutas de aserrín en el piso que
están cubiertas con 20 canicas azules (1,5 cm de diámetro)
colocadas en el centro. Después de 30 minutos, contar el número de
canicas enterradas (2/3 cubierto con aserrín). Evaluar el efecto
del compuesto de prueba sobre el entierro de canicas con la prueba
de Dunnett y el efecto sobre el desempeño de la varilla giratoria
mediante la prueba exacta de Fisher.
Los compuestos estándar clínicamente efectivos
suprimen el entierro de canicas en dosis que carecen de efectos de
deterioro motor según lo medido en la varilla giratoria. La eficacia
in vivo de los compuestos de 5HT_{2C} en el receptor
5HT_{2C} se confirma por la prevención de los efectos de los
agonistas de 5HT_{2C} sobre el entierro de canicas mediante la
co-administración del agonista del receptor
5HT_{2C}
6-cloro-5-metil-N-{2-[(2-metilpiridin-3-il-oxi)piridin-5-il]amino-carbonil}-2,3-dihidroindol.
Los compuestos representativos de la presente
invención se prueban en el ensayo de entierro de canicas
esencialmente según lo descrito y se descubre sorprendentemente que
reducen el comportamiento de entierro en los ratones de prueba. Se
descubre que la reducción del comportamiento de entierro es
bloqueada por la co-administración del agonista de
5-HT_{2C}. En contraste con los compuestos de la
presente invención, el compuesto ansiolítico clordiazepóxido y el
compuesto antipsicótico clorpromazina reducen el entierro de canicas
solamente en dosis que también perturban el desempeño de la varilla
giratoria.
Los ratones naturalmente construyen nidos de
material disponible en su medio ambiente. Debido a que este
comportamiento es obsesivo por naturaleza, se ha utilizado para
modelar el OCD (Xia Li, Denise Morrow y Jeffrey M. Witkin,
"Decreases in nestlet shredding of mice by serotonine uptake
inhibitors: comparison with marble burying", Psychopharmacology,
entregado el 14 de julio de 2003). Alojar a ratones NIH Swiss machos
sin tratamiento experimental previo (Harlan
Sprague-Dawley, Indianapolis, IN) que pesan entre
28-35 g en grupos de 12 durante al menos tres días
antes de la prueba en un terrario con un ciclo de luz/oscuridad de
12 horas. Efectuar los experimentos durante el ciclo de luz en una
habitación experimental con iluminación fluorescente normal de
techo. Dosificar a los ratones con el vehículo o compuesto de
prueba y después de un intervalo de pretratamiento especificado
(generalmente 30 minutos), colocar a los ratones individualmente en
una cuba plástica de 17 x 28 x 12 cm de alto con aproximadamente 5
mm de virutas de aserrín en el piso junto con una almohadilla de
gasa de varias capas pre-pesada (51 mm de lado).
Después de 30 minutos, pesar el resto de la almohadilla de gasa no
retirada por el ratón. Determinar el peso de la gasa utilizada para
la construcción del nido mediante sustracción. Comparar los
resultados para los ratones tratados con el compuesto de prueba con
los resultados de los ratones tratados con el control de vehículo
con la prueba de Dunnett.
Los compuestos estándar para el tratamiento
clínicamente efectivo de OCD suprimen el desmenuzamiento para
anidamiento en dosis que carecen de efectos de deterioro motor según
lo medido en la prueba de la varilla giratoria. La eficacia in
vivo de los compuestos de 5HT_{2C} en el receptor 5HT_{2C}se
confirma mediante la prevención de los efectos de los agonistas de
5HT_{2C} en el desmenuzamiento para anidamiento mediante la
co-administración del agonista del receptor
5HT_{2C}
6-cloro-5-metil-N-{2-[(2-metilpiridin-3-il-oxi)piridin-5-il]aminocarbonil}-2,3-dihidroindol.
Los compuestos representativos de la presente
invención se ensayan esencialmente según se describe más arriba y
sorprendentemente se descubre que suprimen el desmenuzamiento para
anidamiento en dosis que carecen de efectos de deterioro motor
según lo medido en la prueba de la varilla giratoria.
En oposición a los compuestos de la presente
invención, el ansiolítico clordiazepóxido y el estimulante
psicomotor d-anfetamina reducen el desmenuzamiento
para anidamiento solamente en dosis que producen efectos colaterales
motrices (depresión o estimulación, respectivamente).
Las ratas privadas de alimento expuestas a
presentaciones intermitentes de alimento tomaran cantidades de agua
que están en gran exceso respecto de su ingesta normal diaria y en
exceso respecto de su ingesta cuando se les administra todo el
alimento de una vez (Falk JL. "Production of polydipsia in normal
rats by an intermittent food schedule", Science 133:
195-196, (1961)). Este comportamiento excesivo es
persistente y se ha utilizado para modelar el OCD.
Mantener a ratas Wistar con una dieta
restringida de alimento (para mantener el 85% del peso de una
alimentación libre), pero con libre acceso a agua. Entrenar las
ratas en una cámara de prueba de comportamiento para que presionen
una palanca para recibir un pélet de alimento según un programa de
intervalos fijos, de manera que a las ratas se les conceda un pélet
de alimento de 45 mg la primera vez que presionan una palanca
después de que haya transcurrido un intervalo de 120 segundos. El
intervalo fijo después se reajusta a 120 segundos y el proceso de
repite. De ese modo, durante una sesión de prueba de 90 minutos, las
ratas pueden ganar un máximo de 45 pélets. La cámara de
comportamiento también está equipada con una botella de agua que se
pesa antes y después de la sesión para determinar la cantidad de
agua consumida.
Administrar los compuestos de prueba los martes
y viernes. Determinar los desempeños del día de control los jueves.
Administrar los compuestos oralmente 60 minutos antes de comenzar la
sesión de prueba, o por vía subcutánea 20 minutos antes de comenzar
la sesión de prueba. Comparar los índices del presionado de palanca
y consumo de agua para el desempeño de cada animal durante las
sesiones después del tratamiento con el compuesto de prueba con el
desempeño de ese animal durante las sesiones de control, expresados
como porcentaje respecto del índice de control. Promediar los
índices individuales de porcentaje de control para cada dosis y
calcular el error estándar de la media.
Los compuestos estándar para el tratamiento
clínicamente efectivo de OCD (p. ej. clomipramina, fluoxetina)
suprimen la polidipsia inducida por programa sin producir cambios
notables en los patrones motrices, ingesta de alimento o
comportamiento el día siguiente. La eficacia in vivo de los
compuestos de 5HT_{2C} en el receptor 5HT_{2C} se confirma
mediante la prevención de los efectos de los agonistas de
5HT_{2C}sobre la bebida en exceso mediante la
co-administración del agonista del receptor
5HT_{2C}
6-cloro-5-metil-N-{2-[(2-metilpiridin-3-il-oxi)piridin-5-il]aminocarbonil}-2,3-dihidroindol.
Los compuestos representativos de la presente
invención se prueban en el ensayo de polidipsia inducida por
programa esencialmente según se describe más arriba y
sorprendentemente se descubre que suprimen la polidipsia inducida
por programa sin producir cambios notables en los patrones motrices,
ingesta de comida o comportamiento el día siguiente. La supresión
del comportamiento se bloquea mediante la
co-administración del agonista de
5-HT_{2C}.
En oposición a los compuestos de la presente
invención, el estimulante psicomotor d-anfetamina
reduce la bebida excesiva solamente en dosis estimulantes a nivel
del comportamiento y el agonista del receptor 5HT_{2C} no
previene estos efectos.
Aunque es posible administrar los compuestos
empleados en los procedimientos de la presente invención
directamente sin ninguna formulación, los compuestos usualmente se
administran en forma de composiciones farmacéuticas que comprenden
un excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto de
Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Estas
composiciones pueden administrarse por una variedad de vías, que
incluyen la vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea,
intravenosa, intramuscular e intranasal. Los compuestos empleados
en los procedimientos de la presente invención son efectivos como
composiciones inyectables y orales. Dichas composiciones se
preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica.
Véase, p. ej. REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16ta.
edición 1980).
En la preparación de las composiciones empleadas
en la presente invención el principio activo usualmente se mezcla
con al menos un excipiente, se diluye mediante al menos un
excipiente o se incluye dentro de dicho vehículo que puede estar en
forma de cápsula, saché, papel u otro envase. Cuando el excipiente
sirve como diluyente, el mismo puede ser un material sólido,
semisólido o líquido, que actúa como vehículo, transportador o
medio para el principio activo. De ese modo, las composiciones
pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas,
sachés, alijos, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones,
jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido),
ungüentos que contienen, por ejemplo hasta 10% en peso del compuesto
activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios,
soluciones estériles inyectables y polvos estériles envasados.
En la preparación de una formulación, puede ser
necesario moler el compuesto para proporcionar el tamaño de
partículas apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes.
Si el compuesto activo es básicamente insoluble, comúnmente se
muele hasta un tamaño de partículas menor que una malla 200. Si el
compuesto activo es básicamente soluble en agua, el tamaño de
partículas normalmente se ajusta mediante el molido para
proporcionar una distribución básicamente uniforme en la
formulación, p. ej. aproximadamente malla 40.
Algunos ejemplos de excipientes apropiados
incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones,
goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina,
silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona,
celulosa, agua, jarabe, y metil celulosa. Las formulaciones además
pueden incluir: agentes lubricantes tales como talco, estearato de
magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes
emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como
hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; y
agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden
formularse de manera que proporcionen una liberación rápida,
sostenida o retardada del principio activo después de la
administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la
técnica.
Las composiciones preferiblemente se formulan en
una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación
de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg, más usualmente
aproximadamente 1,0 a aproximadamente 30 mg, del principio activo.
El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a
unidades físicamente discretas apropiadas como dosificaciones
unitarias para individuos humanos y otros mamíferos, conteniendo
cada unidad una cantidad predeterminada del material calculado para
producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un
excipiente farmacéutico apropiado.
Los compuestos en general son efectivos durante
un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, las dosificaciones
por día normalmente caen dentro del intervalo de aproximadamente
0,01 a aproximadamente 30 mg/kg. En el tratamiento de humanos
adultos, se prefiere especialmente el intervalo de aproximadamente
0,1 a aproximadamente 15 mg/kg/día, en dosis única o dividida. Sin
embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto realmente
administrado será determinada por un médico, en vista de las
circunstancias relevantes, que incluyen la afección a ser tratada,
la vía de administración elegida, el compuesto o compuestos reales
administrados, la edad, peso y respuesta del paciente individual y
la gravedad de los síntomas del paciente, y por ello los intervalos
de dosificación anteriores no tienen como objetivo limitar de
ninguna manera el alcance de la invención. En algunos casos los
niveles de dosificación por debajo del límite del intervalo antes
mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros
casos pueden emplearse dosis aún mayores.
Otra formulación preferida empleada en los
procedimientos de la presente invención emplea dispositivos de
administración transdérmica ("parches"). Dichos parches
transdérmicos pueden utilizarse para proporcionar la infusión
continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en
cantidades controladas. La fabricación y uso de los parches
transdérmicos para la administración de los agentes farmacéuticos es
bien conocida en la técnica. Véase, p. ej., la Patente
Estadounidense 5.023.252, emitida el 11 de junio de 1991,
incorporada a la presente memoria por referencia. Dichos parches
pueden fabricarse para la administración continua, pulsátil o según
demanda de los agentes farmacéuticos.
En algunas circunstancias, será necesario o se
deseará introducir la composición farmacéutica al cerebro,
directamente o indirectamente. Las técnicas directas usualmente
incluyen la colocación de un catéter de administración del fármaco
en el sistema ventricular del hospedante para puentear la barrera
cerebro-sangre. Uno de tales sistemas de
administración implantable, utilizado para la transferencia de
factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo,
se describe en la Patente Estadounidense 5.011.472, emitida el 30 de
abril de 1991, que se incorpora a la presente memoria por
referencia.
Las técnicas indirectas, que en general se
prefieren, usualmente incluyen la formulación de las composiciones
para proporcionar la latenciación del fármaco mediante la conversión
de fármacos hidrofílicos en fármacos o profármacos liposolubles. La
latenciación en general se logra a través del bloqueo de los grupos
hidroxi, carbonilo, sulfato y amina primaria presentes en el
fármaco para hacer el fármaco más soluble en lípidos y susceptible
a la transferencia a través de la barrera
cerebro-sangre. En forma alternativa, la
administración de fármacos hidrofílicos puede mejorarse mediante la
infusión intra-arterial de soluciones hipertónicas
que pueden abrir transitoriamente la barrera
cerebro-sangre.
El tipo de formulación empleada para la
administración de los compuestos utilizados en los procedimientos
de la presente invención puede ser establecido por el compuesto
particular empleado, el tipo de perfil farmacocinético deseado de
la vía de administración y el estado del paciente.
Claims (12)
1. Un compuesto de Fórmula I:
en la
que:
R^{6} es
-C\equivC-R^{10},
-CH=CR^{11}R^{11'}, -alquil
(C_{0}-C_{8})-Ar^{2}
opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6
sustituyentes fluoro, -alquil
(C_{0}-C_{8})-Het^{1}
opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6
sustituyentes fluoro, o -alquil
(C_{1}-C_{8})-N(R^{13})C(O)-R^{12}
opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6
sustituyentes fluoro;
R^{7} es hidrógeno, halo, ciano, alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro, alquenilo (C_{2}-C_{6})
opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a
6 sustituyentes fluoro, o alquiltio
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a
6 sustituyentes fluoro;
R^{10} es Het^{1}-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro,
R^{12}-C(O)N(R^{13})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro,
R^{14}R^{15}NC(O)-NR^{13}-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro,
R^{14}R^{15}NC(O)-O-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro,
R^{14}R^{15}NC(O)-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en los
restos alcoxi y alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquiloxi
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
Ph^{3}-alcoxi
(C_{0}-C_{3})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en los
restos alcoxi y alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
Ar^{4}-alcoxi
(C_{0}-C_{3})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en los
restos alcoxi y alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
alquil
(C_{1}-C_{6})-S-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en cada
resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-S-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
Ph^{3}-alquil
(C_{0}-C_{3})-S-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en cada
resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
Ar^{4}-alquil
(C_{0}-C_{3})-S-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en cada
resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en cada
resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
Ph^{3}-alquil
(C_{0}-C_{3})-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en cada
resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
Ar^{4}-alquil
(C_{0}-C_{3})-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en cada
resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
alquil
(C_{1}-C_{6})-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en cada
resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
Ph^{3}-alquil
(C_{0}-C_{3})-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en cada
resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes fluoro,
o
Ar^{4}-alquil
(C_{0}-C_{3})-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en cada
resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro;
R^{11} es Ar^{1}-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro,
Ph^{2}-alquilo (C_{0}-C_{3})
opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
R^{12}-C(O)N(R^{13})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o
Het^{1}-alquilo (C_{1}-C_{5})
opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6
sustituyentes fluoro;
R^{11'} es hidrógeno o metilo;
R^{12} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro;
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en los
restos alcoxi y alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquiloxi
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{0}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-S-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en cada
resto alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-S-alquilo
(C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
Ph^{3}-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o
Ar^{4}-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro;
R^{13} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro;
R^{14} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro;
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en los
restos alcoxi y alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquiloxi
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-S-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en los
restos alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquiltio
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
Ph^{3}-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o
Ar^{4}-alquilo (C_{0}-C_{3})
opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes
fluoro;
R^{15} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro, o R^{14} y R^{15} pueden tomarse juntos
con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar
Het^{2};
Ar^{1} es un sustituyente heterociclo
aromático seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolilo,
furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo y piridilo, cualquiera de los que opcionalmente puede
estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxi
(C_{1}-C_{3}), -CF_{3}, -OCF_{3}, nitro,
ciano, hidroxi y -SCF_{3},
en el que cuando Ar^{1} es piridilo, dicho
piridilo puede alternativamente en forma opcional estar sustituido
con
i) 1 a 4 sustituyentes halo independientemente
seleccionados; o
ii) 1 a 3 sustituyentes independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano e hidroxi,
metilo, -CF_{3} y metoxi; o
iii) 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano e hidroxi,
metilo, -CF_{3} y metoxi, y además sustituido con un sustituyente
seleccionado entre el grupo que consiste en
alquilo (C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro,
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en los
restos alcoxi y alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquiloxi
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de
los sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-S-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en los
restos alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquiltio
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en los
restos alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-SO_{2}-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-C(O)-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en los
restos alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-C(O)-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en los
restos alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-C(O)NH-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-NHC(O)-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en los
restos alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes fluoro,
y
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-NHC(O)-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo;
Ar^{2} es un grupo aromático ligado a través
de carbono seleccionado entre la lista que consiste en fenilo,
naftilo, pirrolilo, 1,2,3-triazolilo, tiofenilo,
tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y piridilo,
cualquiera de los que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5
sustituyentes halo independientemente seleccionados, o con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que
consiste en halo, ciano, fenilo, hidroxi, alquilo
(C_{1}-C_{6}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alquiltio
(C_{1}-C_{6}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alquil
(C_{1}-C_{6})-NR^{13}-alquilo
(C_{1}-C_{3}) además opcionalmente sustituido en
un resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquil
(C_{0}-C_{3})-NR^{13}-alquilo
(C_{1}-C_{3}) además opcionalmente sustituido
en un resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alquil
(C_{1}-C_{6})-C(O)NR^{13}-alquilo
(C_{1}-C_{3}) además opcionalmente sustituido
en un resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquil
(C_{0}-C_{3})-NR^{13}-alquilo
(C_{1}-C_{3}) además opcionalmente sustituido
en un resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro;
Ar^{3} es piridilo opcionalmente sustituido
con 1 a 4 sustituyentes halo independientemente seleccionados, o
con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el
grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi,-SCF_{3}, alquilo
(C_{1}-C_{6}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y alcoxi
(C_{1}-C_{6}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro;
Ar^{4} es piridilo opcionalmente sustituido
con 1 a 4 sustituyentes halo independientemente seleccionados, o
con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el
grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo
(C_{1}-C_{6}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alquiltio
(C_{1}-C_{6}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-C(O)-, y
alquil
(C_{1}-C_{6})-NHC(O)-;
Het^{1} es un heterociclo, ligado a través de
un carbono o nitrógeno, seleccionado entre el grupo que consiste en
pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolilo,
imidazolinilo, imidazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo,
tiazolidinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, pirrolilo,
pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,2,4-triazolilo,
1,3,4-triazolilo, piperidilo, tetrahidropiridilo,
dihidropiridilo, piperazinilo,
tetrahidro-pirazinilo, dihidropirazinilo,
hexahidropirimidilo, tetrahidropirimidilo,
dihidro-pirimidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
homomorfolinilo, homopiperidinilo, indazolilo, indazolinilo,
benzimidazolilo, benzimidazolinilo, benzotiazolilo,
benzotiazolinilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, indolilo,
indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo, benzotriazolilo,
dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo,
tetrahidroisoquinolinilo, dihidroquinazolinilo,
tetrahidroquinazolinilo, dihidro-quinoxalinilo,
tetrahidroquinoxalinilo, benzoxazinilo, benzotiazinilo,
benzazepinilo y benzoxazepinilo, cualquiera de los que puede estar
sustituido opcionalmente en los átomos de carbono del anillo
heterocíclico con 1 a 2 sustituyentes oxo, y sustituido
independientemente en forma opcional en cualesquiera átomos de
carbono o nitrógeno del anillo heterocíclico, con 1 a 2
sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que
consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}) además
opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro,
Ph^{1}-alquilo (C_{0}-C_{3})
además opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6
sustituyentes fluoro, y Ar^{3}-alquilo
(C_{0}-C_{3}) además opcionalmente sustituido en
el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o dos
sustituyentes adyacentes tomados juntos con los átomos heterocíclico
del anillo al que están unidos para formar un anillo saturado o
parcialmente saturado de 5 o 6 miembros;
Het^{2} es un sustituyente heterocíclico
saturado que contiene nitrógeno seleccionado entre el grupo que
consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo y
piperazina, cualquiera de los que opcionalmente puede estar
sustituido con alquilo (C_{2}-C_{6})
opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o con 1 a
2 sustituyentes metilo cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes fluoro;
Ph^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con
1 a 5 sustituyentes halo independientemente seleccionados, o con 1
a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo
que consiste en halo, ciano, -SCF_{3}, hidroxi, alquilo
(C_{1}-C_{6}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y alcoxi
(C_{1}-C_{6}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro;
Ph^{2} es fenilo opcionalmente sustituido
con
i) 1 a 5 sustituyentes halo independientemente
seleccionados; o
ii) 1 a 3 sustituyentes independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi,
metilo, metoxi y -CF_{3}; o
iii) 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, hidroxi,
metilo, metoxi y -CF_{3}, y además sustituido con un
sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en
alquilo (C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro,
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en los
restos alcoxi y alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquiloxi
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-S-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en los
restos alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquiltio
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 6
sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en los
restos alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-SO_{2}-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-C(O)-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en los
restos alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-C(O)-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en los
restos alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-C(O)NH-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-NHC(O)-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en los
restos alquilo independientemente con 1 a 6 sustituyentes fluoro,
y
cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-NHC(O)-alquilo
(C_{0}-C_{3}) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente
sustituido en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes
independientemente seleccionados entre fluoro y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
6 sustituyentes fluoro, a condición de que no más que 2 de los
sustituyentes en el resto cicloalquilo sean alquilo;
Ph^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con
1 a 5 sustituyentes halo independientemente seleccionados, o con 1
a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo
que consiste en halo, ciano, hidroxi, alquilo
(C_{1}-C_{6}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alquiltio
(C_{1}-C_{6}) además opcionalmente sustituido
con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-C(O)-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-NHC(O)-;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\newpage
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de fórmula Ia:
en la
que
R^{10} es según lo definido en la
Reivindicación 1 en relación con la fórmula (I);
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de fórmula Ib:
en la
que
R^{11} y R^{11'} son según lo definido en la
Reivindicación 1 en relación con la fórmula (I);
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 de fórmula Ic:
en la
que
Ar^{2} es según lo definido en la
Reivindicación 1 en relación con la fórmula (I);
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 de fórmula Id:
en la
que
R^{16} es -Het^{1} o
-N(R^{13})C(O)-R^{12};
Het^{1}, R^{13} y R^{12} son según lo
definido en la Reivindicación 1 en relación con la fórmula (I); o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a
5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio
activo en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para su uso como producto farmacéutico.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno
seleccionado entre obesidad, hiperfagia, trastorno
obsesivo/compulsivo, depresión, ansiedad, drogadicción, trastorno
del sueño, sofocos y/o hipogonadismo.
9. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
8 en el que el trastorno es obesidad.
10. Un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 8 en el que el trastorno es trastorno
obsesivo/compulsivo.
11. Un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 8 en el que el trastorno es depresión.
12. Un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 8 en el que el trastorno es ansiedad.
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