ES2320663T3

ES2320663T3 - Nuevos indoles cicloalquil(b) condensados.

Info

Publication number: ES2320663T3
Application number: ES04754553T
Authority: ES
Inventors: Sharon Davis GlaxoSmithKline BOGGS; John G. GlaxoSmithKline CATALANO; Kristjan S. GlaxoSmithKline Gudmundsson; Leah D'Aurora GlaxoSmithKline RICHARDSON; Paul Richard GlaxoSmithKline SEBAHAR
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2003-08-26
Filing date: 2004-06-07
Publication date: 2009-05-27
Anticipated expiration: 2024-06-07
Also published as: JP2007503434A; WO2005023245A1; US20060281804A1; US7622494B2; EP1658068B1; ATE422885T1; DE602004019541D1; EP1658068A1

Abstract

Uso de un compuesto de fórmula (I): ** ver fórmula** en el que: n es 0, 1, ó 2; R es hidrógeno o alquilo; X es NR2, O, o S(O)m; cada R 1 es el mismo o diferente y se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R 19 cicloalquilo, Ay, -NHR 10 Ay, Het, -NHHet, -NHR 10 Het, OR 2 , -OAy, -OHet, -R 10 OR 2 , -NR 2 R 3 , -NR 2 Ay, -R 10 NR 2 Ay, -R 10 C(O)R 2 , -C(O)R 2 , -CO 2R 2 , -R 10 CO 2R 2 , -C(O)NR 2 R 3 , -C(O)Ay, -C(O)NR 2 Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR 10 Het, -R 10 C(O)NR 2 R 3 , -C(S) NR 2 R 3 , -R 10 C(S)NR 2 R 3 , -R 10 NHC(NH)NR 2 R 3 , -C(NH)NR 2 R 3 , -R 10 C(NH)NR 2 R 3 , -S(O)2NR 2 R 3 , -S(O)2NR 2 Ay, -R 10 SO2NHCOR 2 , -R 10 SO2NR 2 R 3 , -R 10 SO2R 2 , -S(O)mR 2 , ciano, nitro, o azido; Y es alquileno opcionalmente sustituido, cicloalquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, cicloalquenileno opcionalmente sustituido, o alquinileno opcionalmente sustituido; d es 0 ó 1; Z es -R 2 , -OR 2 , -C(O)R 2 , -C(O)2R 2 , -S(O)mR 2 , -C(O)NR 2 R 3 , -Het, o -Ay, con la condición de que cuando d es 0, entonces Z no es -Het o -Ay; cada m es de manera independiente 0, 1 ó 2; cada R 10 es el mismo o diferente y se selecciona de manera independiente entre alquileno, cicloalquileno, alquenileno, cicloalquenileno, y alquinileno; p se selecciona entre 0, 1, 2, 3, ó 4; cada uno de R 2 y R 3 son el mismo o diferente y se seleccionan de manera independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R 10 cicloalquilo, -R 10 OH, -R 10 (OR 10 )w, y -R 10 NR 5 R 6 ; w es 1-10 cada uno de R 5 y R 6 son el mismo o diferente y se seleccionan de manera independiente entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, y alquinilo; Ay representa un grupo arilo opcionalmente sustituido; Het representa un grupo heterociclilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de dolencias o trastornos relacionados con la infección por HPV.

Description

Nuevos indoles cicloalquil[b] condensados.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos que son útiles en el tratamiento de las infecciones por el virus del papiloma humano.

Antecedentes de la invención

Los virus del papiloma humano (VPH) son pequeños virus de ADN no encapsulados implicados en muchas dolencias y enfermedades. Por ejemplo, los VPH producen una amplia variedad de tumores benignos y premalignos.

El VPH se propaga por contacto directo. Los VPH se pueden dividir en dos categorías: cutáneos y mucosales. Los VPH cutáneos producen verrugas en las manos y los pies, tales como verrugas comunes, plantares, filiformes, o planas. Los tipos de VPH mucosal infectan la región anogenital y la cavidad oral. Se han caracterizado hasta la fecha aproximadamente 100 tipos diferentes de VPH. Aproximadamente 40 tipos de VPH infectan específicamente la mucosa genital y oral.

Los VPH mucosales se transmiten con mayor frecuencia por vía sexual y, con una incidencia bruta de dos veces la de la infección por el virus del herpes simple, los VPH se consideran una de las enfermedades más comunes de transmisión sexual (STD) en todo el mundo.

La infección con el virus del papiloma humano (VPH) puede no producir ningún síntoma y no siempre produce verrugas genitales visibles. Cuando se desarrollan los síntomas, normalmente se producen 2 ó 3 meses después de que se haya producido la infección. Se sabe que los síntomas se desarrollan, sin embargo, entre 3 semanas y muchos años después de que se produzca la infección. Como tal, el VPH se puede propagar de manera desconocida.

Más de 25 tipos de VPH que se han implicado en las enfermedades anogenitales se clasifican ampliamente bien como de riesgo bajo o de riesgo alto. Los VPH de riesgo bajo, tales como VPH-6 y VPH-11, son la causa etiológica de las verrugas genitales (condyloma acuminata). Los VPH de riesgo alto, tales como VPH-16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 56, 58, 59, y 68, pueden no producir verrugas genitales visibles. En su lugar, se pueden identificar los tipos víricos de riesgo alto mediante el ensayo del ADN. Se pueden encontrar los VPH de riesgo alto, tales como VPH-16 y VPH-18 en ensayos de selección Pap y relacionarse con el cambio de células cervicales precancerosas, displasia cervical, y cáncer cervical. De hecho, los tipos VPH de riesgo alto, tales como 16, 18, 31, 33, y 35, se asocian fuertemente con los cambios precancerosos y cancerosos de la cerviz. La mayor parte de cánceres cervicales (aproximadamente el 90%), contienen uno de estos tipos de riesgo alto. La infección por VPH de riesgo alto crea un riesgo para toda la vida de cáncer invasivo en el intervalo de 5-10% para la infección no tratada.

Además del cáncer cervical, los VPH de riesgo alto se asocian con numerosos cánceres anales y perianales.

Los tratamientos actuales para las verrugas genitales y la displasia cervical incluyen la eliminación física tal como con crioterapia, electrocirugía, y la escisión quirúrgica. Actualmente, no existen tratamientos antivíricos eficientes para la infección por VPH.

Resumen de la invención

La presente invención incluye compuestos para uso en el tratamiento o profilaxis de las dolencias o trastornos debidos a la infección por VPH que comprenden la administración de un compuesto de fórmula (I)

1

en la que:

n es 0, 1, ó 2;

R es hidrógeno o alquilo;

X es NR^{2}, O, o S(O)_{m};

Cada R^{1} es el mismo o diferente y se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{19} cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, OR^{2}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{2}, -NR^{2}R^{3}, -NR^{2}Ay, -R^{10}NR^{2}Ay, -R^{10}C(O)R^{2}, -C(O)R^{2}, -CO_{2}R^{2},
-R^{10}CO_{2}R^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{2}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{2}R^{3}, -C(S)NR^{2}R^{3}, -R^{10}C(S)NR^{2}R^{3}, -R^{10}NHC(NH)NR^{2}R^{3}, -C(NH)NR^{2}R^{3}, -R^{10}C(NH)NR^{2}R^{3}, -S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, -S(O)_{2}NR^{2}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{2}, -R^{10}SO_{2}NR^{2}R^{3}, -R^{10}SO_{2}R^{2}, -S(O)_{m}R^{2}, ciano, nitro, o azido;

Y es alquileno opcionalmente sustituido, cicloalquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, cicloalquenileno opcionalmente sustituido, o alquinileno opcionalmente sustituido;

d es 0 ó 1;

Z es -R^{2}, -OR^{2}, -C(O)R^{2}, -C(O)_{2}R^{2}, -S(O)_{m}R^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -Het, o -Ay, con la condición de que cuando d es 0, entonces Z no es -Het o -Ay;

cada m es de manera independiente 0, 1 ó 2;

cada R^{10} es el mismo o diferente y se selecciona de manera independiente entre alquileno, cicloalquileno, alquenileno, cicloalquenileno, y alquinileno;

p se selecciona entre 0, 1, 2, 3, ó 4;

cada uno de R^{2} y R^{3} son el mismo o diferente y se seleccionan de manera independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w}, y -R^{10}NR^{5}R^{6};

w es 1-10

cada uno de R^{5} y R^{6} son el mismo o diferente y se seleccionan de manera independiente entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, y alquinilo;

Ay representa un grupo arilo opcionalmente sustituido;

Het representa un grupo heterociclilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido;

Incluyendo la administración de sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

En una forma de realización, cuando d es 1, preferiblemente Y es alquileno opcionalmente sustituido, concretamente con alquilo, dialquilo, o arilo opcionalmente sustituido. Más preferiblemente Y es metileno sustituido con metilo, dimetilo, o fenilo opcionalmente sustituido.

En otra forma de realización, cuando d es 1, Y es preferiblemente cicloalquileno opcionalmente sustituido. Más preferiblemente Y es indano.

Preferiblemente, cuando Ay es arilo sustituido, dicho arilo se sustituye con alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, alquilamina, nitro, o ciano.

Preferiblemente, cuando p es 1, R^{1} es halógeno. Más preferiblemente R^{1} es bromo o cloro.

Preferiblemente n es 1.

Preferiblemente X es -NH.

Preferiblemente Z es -Ay. Más preferiblemente -Ay es fenilo.

En una forma de realización p es 1, R^{1} es halógeno, n es 1, X es NH, (Y)_{d} es alquileno sustituido, y Z es arilo. Más preferiblemente R^{1} es bromo o cloro y está sustituido en para con el átomo representado gráficamente, dicho alquileno se sustituye con alquilo y dicho arilo es fenilo. Más preferiblemente alquilo es metilo.

En una forma de realización p es 1, R^{1} es halógeno, n es 1, X es NH, (Y)_{d} es cicloalquileno, y Z es R^{2}. Más preferiblemente R^{1} es bromo o cloro y es para sustituido para el átomo N representado gráficamente, R^{2} es hidrógeno, e (Y)_{d} es indano.

Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen:

Sal de clorhidrato de la N-Bencil-2,3,4,9-tetrahidrocarbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la N-(4-Metoxibencil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la N-(2-Feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la N-[(1R)-1-Feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la N-Ciclohexil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la N-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la N-Propil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la N-(2-Metoxietil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol)-1-amina

Sal de clorhidrato de la (2R)-2-Fenil-2-(2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ilamino)etanol

Sal de clorhidrato de la N-[(1S)-1-Metil-3-fenilpropil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la N-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la 6-Bromo-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la (1R)-6-Bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la (1S)-6-Bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la N-Bencil-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la 6-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la (1R)-6-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la (1S)-6-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la 6-Bromo-N-(1-metil-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la 6-Bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la (1S)-6-Bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la (1R)-6-Bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la 6-Bromo-N-metil-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la 6-Bromo-9-metil-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la 6-Bromo-N-[(2R)-2-fenilpropil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la 6-Metil-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la N-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)-6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la 6-Metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la (1R)-6-Metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la (1S)-6-Metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la 6-Metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la (1S)-6-Metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la (1R)-6-Metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la N-Bencil-6-nitro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la 6-Nitro-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la 7-Bromo-N-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-amina

Sal de clorhidrato de la (3R)-7-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-amina

Sal de clorhidrato de la (3S)-7-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-amina

Sal de clorhidrato de la N-Bencil-6-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Clorhidrato de la N-Bencil-2-bromo-5,6,7,8,9,10-hexahydrociclohepta[b]indol-6-amina

Clorhidrato de la 2-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina

Clorhidrato de la 2-Bromo-N-(2-feniletil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina

Clorhidrato de la 6-Bromo-N-(4-fluorobencil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Clorhidrato de la N-Bencil-6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Clorhidrato de la N-[(1R)-1-Feniletil]-6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Clorhidrato de la N-Bencidril-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol)-1-amina

Clorhidrato de la N-Bencil-7-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Clorhidrato de la 7-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Clorhidrato de la 7-Bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

6-Bromo-1-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol

N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)-N'-isopropilurea

Metil 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ilcarbamato

N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)acetamida

N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)ciclohexanocarboxamida

N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)metanosulfonamida

N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)urea; y

Clorhidrato de la N-Bencil-8-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

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Los compuestos más preferidos de la presente invención incluyen:

Sal de clorhidrato de la N-Bencil-2,3,4,9-tetrahidrocarbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la N-(2-Feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Clorhidrato de la N-Bencil-2-bromo-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina

Clorhidrato de la N-Bencidril-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

6-Bromo-1-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol

N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)-N'-isopropilurea

Metil 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ilcarbamato

N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)ciclohexanocarboxamida

N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)metanosulfonamida; y

N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)urea.

\newpage

Los compuestos incluso aún más preferidos incluyen:

Clorhidrato de la N-[(1R)1-Feniletil]-6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Clorhidrato de la N-Bencidril-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Clorhidrato de la 7-Bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3.4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

6-Bromo-1-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol

N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)-N'-isopropilurea

Metil 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ilcarbamato

N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)ciclohexanocarboxamida; y

N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)metanosulfonamida.

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Una forma de realización de la presente invención incluye además:

2

incluyendo las sales y solvatos, en la que R^{6} es H, alquilo, -OR^{2}, -NR^{2}R^{3}, Ay, Het, -C(O)R^{2}, -CO^{2}R^{2}, -CONR^{2}R^{3}, -S(O)mR^{2}, u oxo, en el que R^{2}, R^{3}, m, Ay, y Het son tal como se han definido; y

R^{7} es H o alquilo

con la condición de que R^{6} y R^{7} no sean ambos H

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Un aspecto de la presente invención incluye los compuestos seleccionados entre

3

Un aspecto de la presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención tal como se especifica en las reivindicaciones y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un aspecto de la presente invención incluye un compuesto de la presente invención para uso como una sustancia terapéutica activa.

Un aspecto de la presente invención incluye un compuesto de la presente invención para uso en el tratamiento o profilaxis de las enfermedades y dolencias producidas por virus oncogénicos, que incluyen adenovirus, retrovirus, y retrovirus tales como los virus del polioma y los virus del papiloma (antiguamente denominados como de la familia de los papovavirus).

Un aspecto de la presente invención incluye un compuesto de la presente invención para uso en el tratamiento o profilaxis de las dolencias o trastornos debidos a la infección por VPH. Concretamente, las dolencias o trastornos son verrugas, verrugas genitales, displasia cervical, papilomatosis respiratoria recurrente, o los cánceres asociados con la infección por el virus del papiloma. Más concretamente, los cánceres son cánceres anogenitales, cánceres de cabeza y cuello, y cánceres de piel. Más concretamente los cánceres anogenitales son los cánceres cervical, anal y perianal, vulvar, vaginal, y del pene. Los cánceres de la cabeza y cuello son cánceres de la región oral faríngea y del esófago; y los cánceres de piel son el carcinoma de células basales y el carcinoma de células escamosas.

Otro aspecto de la presente invención incluye también el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de los virus oncogénicos, que incluyen adenovirus, retrovirus y los virus de la familia papovavirus, tales como los virus del polioma y los virus del papiloma.

Un aspecto de la presente invención incluye el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de las dolencias o trastornos debidos a la infección por VPH. Concretamente, la presente invención incluye utilidades con respecto al tratamiento y/o profilaxis de verrugas, verrugas genitales, displasia cervical, papilomatosis respiratoria recurrente, o los cánceres asociados a la infección por el virus del papiloma.

\newpage

Un aspecto de la presente invención incluye un compuesto para uso para el tratamiento o profilaxis de los virus oncogénicos, que incluyen adenovirus, retrovirus, y los virus de la familia papovavirus, tales como los virus del polioma y los virus del papiloma, que comprende la administración de un compuesto de acuerdo con la presente invención.

Un aspecto de la presente invención incluye un compuesto para uso para el tratamiento o profilaxis de las dolencias o trastornos debidos a la infección por VPH que comprende la administración de un compuesto de acuerdo con la presente invención. Concretamente, las dolencias o trastornos son verrugas, verrugas genitales, displasia cervical, papilomatosis respiratoria recurrente, o los cánceres asociados con la infección por el virus del papiloma.

Tal como se señala en el presente documento, p se define como 0, 1, 2, 3, 4 ó 5. Notablemente, tal como apreciarán aquellas personas expertas en la técnica, el(los) valor(es) de p no deberían exceder las posiciones sustituibles de los anillos representados gráficamente. Además, n se define como 0, 1, ó 2. Por claridad, cuando n es 0, se describe un anillo de 5 miembros.

Descripción detallada de la forma de realización preferida

Se usan los términos dentro de sus significados aceptados. Se entienden las siguientes definiciones para clarificar, pero no limitar, los términos definidos.

Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tiene preferiblemente entre uno y doce átomos de carbono, que se puede sustituir opcionalmente, con múltiples grados de sustitución incluidos dentro de la presente invención. Los ejemplos de "alquilo" tal como se usan en el presente documento incluye, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, terc-butilo, isopentilo, n-pentilo, y las versiones sustituidas de los mismos.

Tal como se usa a lo largo de esta memoria, el número preferido de átomos, tales como átomos de carbono, se representará mediante, por ejemplo, la frase "alquilo Cx-Cy", que se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, que contiene el número especificado de átomos de carbono. Se aplicará también una terminología similar a otros términos e intervalos preferidos.

Tal como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono que se pueden sustituir opcionalmente, con múltiples grados de sustitución incluidos dentro de la presente invención. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo, y similares y las versiones sustituidas de los mismos.

Tal como se usa en el presente documento, el término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada que contiene uno o más triples enlaces carbono-carbono que se pueden sustituir opcionalmente, con múltiples grados de sustitución incluidos dentro de la presente invención. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etinilo y similares, y las versiones sustituidas de los mismos.

Tal como se usa en el presente documento, el término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada, que tiene preferiblemente entre uno a diez átomos de carbono. Se pueden sustituir opcionalmente los grupos alquileno tal como se definen en el presente documento, con múltiples grados de sustitución incluidos dentro de la presente invención. Los ejemplos de "alquileno" tal como se usa en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, n-propileno, n-butileno, y las versiones sustituidas de los mismos.

Tal como se usa en el presente documento, el término "alquenileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada, que tiene preferiblemente entre uno a diez átomos de carbono, que contienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono que se pueden sustituir opcionalmente, con múltiples grados de sustitución incluidos dentro de la presente invención. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, vinileno, alileno o 2-propenileno, y similares y las versiones sustituidas de los mismos.

Tal como se usa en el presente documento, el término "alquinileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada, que tiene preferiblemente entre uno a diez átomos de carbono, que contienen uno o más triples enlaces carbono-carbono que se pueden sustituir opcionalmente, con múltiples grados de sustitución incluidos dentro de la presente invención. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etinileno y similares y las versiones sustituidas de los mismos.

Tal como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que incluye opcionalmente un alquileno ligante a través del cual se puede unir el cicloalquilo, con múltiples grados de sustitución incluidos dentro de la presente invención. Los grupos "cicloalquilo" ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y las versiones sustituidas de los mismos. Tal como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" incluye un sistema de anillo aromático y anillo saturado de hidrocarburo policíclico fusionado opcionalmente sustituido, concretamente, los hidrocarburos policíclicos con menos de un número máximo de dobles enlaces no acumulativos, por ejemplo, cuando se fusiona un anillo de hidrocarburo saturado (tal como un anillo de ciclopentilo) con un anillo aromático (en
el presente documento "arilo", tal como un anillo de benceno) para formar, por ejemplo, grupos tales como indano.

Tal como se usa en el presente documento, el término "cicloalquenilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono que incluye opcionalmente un alquileno ligante a través del cual se puede unir el cicloalquenilo, con múltiples grados de sustitución incluidos dentro de la presente invención. Los grupos "cicloalquenilo" ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y las versiones sustituidas de los
mismos.

Tal como se usa en el presente documento, el término "cicloalquileno" se refiere a un anillo divalente de hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido, con múltiples grados de sustitución incluidos dentro de la presente invención. Los grupos "cicloalquileno" ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno, que incluyen sistemas fusionados con referencia a la definición anterior de "cicloalquilo" e incluyen además versiones sustituidas de los mismos.

Tal como se usa en el presente documento, el término "cicloalquenileno" se refiere a un anillo divalente de hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono, con múltiples grados de sustitución incluidos dentro de la presente invención. Los grupos "cicloalquenileno" ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ciclopropenileno, ciclobutenileno, ciclopentenileno, ciclohexenileno, cicloheptenileno, y las versiones sustituidas de los mismos.

Tal como se usa en el presente documento, el término "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo mono o policíclico opcionalmente sustituido que contiene uno o más grados de insaturación y contiene también uno o más heteroátomos. Los heteroátomos preferidos incluyen N, O, y/o S, incluyendo N-óxidos, óxidos de azufre, y dióxidos. Preferiblemente, el anillo tiene de tres a doce miembros y es cualquiera completamente saturado o tiene uno o más grados de insaturación. Se incluyen múltiples grados de sustitución dentro de la presente definición. Dichos anillos se pueden fusionar opcionalmente con uno o más de otro(s) anillo(s) "heterocíclicos" o anillo(s) de cicloalquilo. Los ejemplos de grupos "heterocíclicos" incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, pirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolina, tetrahidrotiopirano, y tetrahidrotiofeno.

Tal como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un anillo de benceno opcionalmente sustituido o un sistema de anillo de benceno fusionado opcionalmente sustituido, por ejemplo, sistemas de anillo de antraceno, fenantreno, o naftaleno. Se incluyen múltiples grados de sustitución dentro de la presente definición. Los ejemplos de grupos "arilo" incluyen, pero no se limitan a, fenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, y los derivados sustituidos de los mismos.

Tal como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático monocíclico de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido, o a un sistema de anillo aromático bicíclico fusionado opcionalmente sustituido que comprende dos de dichos anillos aromáticos. Estos anillos de heteroarilo contienen uno o más átomos de nitrógeno, azufre, y/u oxígeno, en el que los N-óxidos, óxidos de azufre, y dióxidos son sustituciones de heteroátomos permisibles. Se incluyen múltiples grados de sustitución dentro de la presente definición. Los ejemplos de grupos "heteroarilo" usados en el presente documento incluyen, pero no deberían limitarse a, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol, indazol, bencimidizol, imidazopiridina, pirazolopiridina, pirazolopirimidina, y las versiones sustituidas de los mismos.

Tal como se usa en el presente documento, el término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, o yodo.

Tal como se usa en el presente documento, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, que se sustituye con al menos un halógeno. Los ejemplos de grupos "haloalquilo" de cadena lineal o ramificada útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, y t-butilo sustituido de manera independiente con uno o más halógenos, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo. Debería interpretarse el término "haloalquilo" para incluir dichos sustituyentes como grupos perfluoroalquilo y similares.

Tal como se usa en el presente documento, el término "alcoxi" se refiere al grupo -OR^{a}, en el que R^{a} es alquilo tal como se ha definido anteriormente.

Tal como se usa en el presente documento, el término "alcoxicarbonilo" se refiere a grupos tales como:

4

en el que R^{a} representa un grupo alquilo tal como se define en el presente documento.

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Tal como se usa en el presente documento, el término "ariloxicarbonilo" se refiere a grupos tales como:

5

en la que Ay representa un grupo arilo tal como se ha definido en el presente documento.

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Tal como se usa en el presente documento, el término "heteroariloxicarbonilo" se refiere a grupos tales como:

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en la que Het representa un grupo heteroarilo tal como se define en el presente documento.

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Tal como se usa en el presente documento, el término "nitro" se refiere al grupo -NO_{2}.

Tal como se usa en el presente documento, el término "ciano" se refiere al grupo -CN.

Tal como se usa en el presente documento, el término "azido" se refiere al grupo -N_{3}.

Tal como se usa en el presente documento, el término "acilo" se refiere al grupo R^{b}C(O)-, en el que R^{b} es alquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, tal como se ha definido en el presente documento.

Tal como se usa en el presente documento, el término "oxo" se refiere al grupo =O.

También, tal como se usa en el presente documento a lo largo de la presente memoria, la frase "opcionalmente sustituido" o las variaciones de la misma denota una sustitución opcional, que incluye múltiples grados de sustitución, con uno o más grupos sustituyentes. La frase no se debería interpretar como duplicativa de las sustituciones descritas y representadas gráficamente en el presente documento. Los grupos sustituyentes opcionales a modo de ejemplo incluyen acilo; alquilo; alquenilo; alquinilo; alquilsulfonilo; alcoxi; alcoxicarbonilo; ciano; halógeno; haloalquilo; hidroxi; nitro; arilo, que se puede sustituir además con acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi, o nitro; heteroarilo, que se puede sustituir además con acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi, o nitro; arilsulfonilo, que se puede sustituir además con acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi, o nitro; heteroarilsulfonilo, que se puede sustituir además con acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi, o nitro; ariloxi, que se puede sustituir además con acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi, o nitro; heteroariloxi, que se puede sustituir además con acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi, o nitro; ariloxicarbonilo, que se puede sustituir además con acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi, o nitro; heteroariloxicarbonilo, que se puede sustituir además con acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi, o nitro; o -N(R*)_{2}; en el cada vez que está presente R* se selecciona de manera independiente entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, o heteroarilsulfonilo, en el cada vez que está presente dicho arilo o heteroarilo se puede sustituir con uno o más de acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi, o nitro, o se puede combinar los dos R* para formar un anillo, que tiene opcionalmente heteroátomos adicionales, teniendo opcionalmente uno o más grados de insaturación, y sustituyéndose además opcionalmente con acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi, o nitro.

Los compuestos de fórmulas (I) pueden cristalizar en más de una forma, una característica conocida como polimorfismo, y dichas formas polimórficas ("polimorfos") están comprendidas dentro del alcance de la fórmula (I). Se puede producir en general el polimorfismo como una respuesta a cambios en la temperatura, presión o ambas. El polimorfismo puede ser también el resultado de variaciones en el proceso de cristalización. Se pueden distinguir los polimorfos mediante diversas características físicas conocidas en la técnica como los modelos de difracción de rayos x, la solubilidad, y el punto de fusión.

Algunos de los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros quirales, o pueden de otra manera ser capaces de existir como estereoisómeros múltiples. El alcance de la presente invención incluye las mezclas de estereoisómeros así como de enantiómeros purificados o las mezclas enriquecidas enantiomérica/diastereoméricamente. Incluidos también dentro del alcance de la invención están los isómeros individuales de los compuestos representados mediante la fórmula (I), así como cualquier mezcla completa o parcialmente equilibrada de los mismos. La presente invención incluye también los isómeros individuales de los compuestos representados mediante las fórmulas anteriores, tal como las mezclas con isómeros de los mismos en las que se invierte uno o más centros quirales.

Normalmente, pero no de manera absoluta, las sales de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales comprendidas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a las sales no tóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender sales de adición de ácido.

Las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero no deberían considerarse limitadas a, las sales de acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, edetato de calcio, camsilato, carbonato, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, sulfato de metilo, maleato de monopotasio, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantoneato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro, trimetilamonio, y valerato. Otras sales, que no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de esta invención y éstas deberían considerarse para formar un aspecto adicional de la invención.

Tal como se usa en el presente documento, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometria variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de Fórmula I, o una sal o derivado fisiológicamente funcional del mismo) y un disolvente. Dichos disolventes, para el objetivo de la invención, no deberían interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos no limitantes de los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a agua, metanol, etanol, y ácido acético. Preferiblemente, el disolvente usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no limitantes de disolventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agua, etanol, y ácido acético. Más preferiblemente, el disolvente usado es agua.

Tal como se usa en el presente documento, el término "cantidad eficaz" significa que la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico estimulará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que se está buscando, por ejemplo por un investigador o un médico. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, da como resultado una mejora del tratamiento, curación, prevención, o mejora de una enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o una disminución en la velocidad de avance de la enfermedad o trastorno. Para uso en la terapia, se pueden administrar cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de fórmula (I), así como las sales, solvatos, y los derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, como compuesto químico bruto. Adicionalmente, se puede presentar el ingrediente activo como una composición farmacéutica.

De acuerdo con esto, la invención proporciona además composiciones farmacéuticas que incluyen cantidades efectivas de compuestos de fórmula (I) y las sales, solvatos, y los derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, y uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula (I) y las sales, solvatos, y los derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, son tal como se describen en el presente documento. El(los) vehículo(s), diluyente(s) o excipiente(s) debe(n) ser aceptable(s) en el sentido de ser compatible(s)
con el resto de ingredientes de la formulación y no perjudicial(es) para el receptor de la composición farmacéutica.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona también un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de fórmula (I) o las sales, solvatos, y los derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, con uno o más vehículo, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención dependerá de numerosos factores. Por ejemplo, la especie, edad y peso del receptor, la dolencia precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación, y la ruta de administración son todos los factores que se deben considerar. La cantidad terapéuticamente eficaz debería ser definitivamente a criterio del médico o veterinario que atiende. Con respecto a esto, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de seres humanos que padecen de debilidad, debería estar, en general, en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día. Más normalmente, la cantidad eficaz debería estar en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. Por tanto, para un mamífero adulto de 70 kg, la cantidad real por día debería ser normalmente de entre 70 a 700 mg. Se puede proporcionar esta cantidad en una dosis única por día o en un número (tal como dos, tres, cuatro, cinco, o más) subdosis por día de tal manera que la dosis diaria total sea la misma. Se puede determinar una cantidad eficaz de una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo, como una proporción de la cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) per se. Dosificaciones similares deberían ser apropiadas para el tratamiento de otras dolencias referidas a las que se refiere el presente documento.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en forma de dosis unitaria que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Dicha unidad puede contener, como ejemplo no limitante, 0,5 mg a 1 g de un compuesto de fórmula (I), dependiendo de la dolencia que se está tratando, la ruta de administración, y la edad, peso, y estado del paciente. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o subdosis, tal como se ha enumerado anteriormente en el presente documento, o una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo. Se pueden preparar dichas formulaciones farmacéuticas mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de farmacia.

Se pueden adaptar las formulaciones farmacéuticas para la administración mediante cualquier ruta apropiada, por ejemplo, mediante una ruta oral (que incluye bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (que incluye bucal, sublingual o transdérmica), vaginal, o parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Se pueden preparar dichas formulaciones mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo, introduciéndolas en asociación con el ingrediente activo con el(los) vehículo(s) o excipiente(s). Por medio de ejemplo, y no se entiende que limite la invención, con respecto a algunas dolencias y trastornos para los cuales se cree que los compuesto de la presente invención son útiles, serán preferibles unas rutas a otras, Basándose en las manifestaciones físicas que se asocian a menudo con la infección por VPH, pueden ser preferibles las rutas de administración rectal, tópica, o vaginal. Como ejemplo, para el tratamiento o profilaxis de la displasia cervical, la ruta preferida puede ser una ruta vaginal.

Se pueden presentar las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones, cada una con líquidos acuoso o no acuoso; espumas o batidos comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite. Por ejemplo, para la administración oral en forma de comprimido o cápsula, se puede combinar el componente de fármaco activo con un vehículo inerte no tóxico farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua, y similar. En general, se preparan los polvos dilacerando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un vehículo farmacéutico apropiado tal como un hidrato de carbono comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol. Pueden estar presentes también aromatizantes, conservantes, agentes dispersantes, y agentes colorantes.

Se preparan las cápsulas preparando una mezcla de polvo, líquido, o suspensión y encapsulándola con gelatina o algún otro material de envuelta apropiado. Se pueden añadir agentes deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido a la mezcla antes de la encapsulación. Se puede añadir también un agente desintegrante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para potenciar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula. Además, cuando se desee o sea necesario, se pueden incorporar también agentes ligantes, lubricantes, desintegrantes, y colorantes adecuados en la mezcla. Los ejemplos de ligantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto, o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes útiles en estas formas de dosificación incluyen, por ejemplo, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana, y similares.

Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulándola o agitándola, añadiendo un lubricante y un desintegrante, y presionándolos en comprimidos. Se puede preparar una mezcla de polvo mezclando el compuesto, dilacerado adecuadamente, con un diluyente o base tal como se ha descrito anteriormente. Los ingredientes opcionales incluyen ligantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatinas, o polivinil pirrolidona, retardantes de la disolución tales como parafina, aceleradores de la resorción tales como una sal cuaternaria, y/o agentes de la absorción tales como bentonita, caolín, o fosfato dicálcico. Se puede granular en húmedo la mezcla de polvo con un ligante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y forzándolos a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, se puede hacer avanzar la mezcla de polvo a través de la empastilladora y el resultado son tarugos imperfectamente formados quebrados en gránulos. Se pueden lubricar los gránulos para evitar la adherencia a las matrices que forman el comprimido por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. A continuación se comprime la mezcla lubricada en comprimidos. Se pueden combinar también los compuestos de la presente invención con un vehículo inerte que fluye libremente y comprimirse en comprimidos directamente sin necesitar las etapas de granulación o agitación. Se puede proporcionar un recubrimiento transparente u opaco constituido por un recubrimiento sellante de shelac, un recubrimiento de azúcar o material polimérico, y un recubrimiento de cera pulimentada. Se pueden añadir colorantes a estos recubrimientos para distinguir las dosificaciones unitarias diferentes.

Se pueden preparar fluidos orales tales como soluciones, jarabes, y elixires en forma de dosificación unitaria de tal manera que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Se pueden preparar jarabes, por ejemplo, disolviendo el compuesto en una solución acuosa aromatizada adecuada, en general, dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. Se pueden añadir también solubilizantes y emulsificantes tales como alcoholes isostearílicos etoxilados y éteres de polioxietilen sorbitol, conservantes; aditivos de aroma tales como aceite de menta piperita, o endulzantes naturales, sacarina, u otros endulzantes artificiales; y similares.

Cuando sea apropiado, se pueden microencapsular las formulaciones unitarias de dosificación para la administración oral. Se puede preparar también la formulación para prolongar o mantener la dosificación tal como por ejemplo, recubriendo o embebiendo el material particulado en polímeros, cera o similares.

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Se puede también administrar los compuestos de fórmula (I) y las sales, solvatos, y los derivados fisiológicamente funcionales de los mismos en forma de sistemas de administración de liposomas, tal como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Se pueden formar los liposomas a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas.

Se pueden administrar los compuestos de fórmula (I) y las sales, y solvatos, mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto.

Se pueden acoplar también los compuestos con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona (PVP), copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietil-como-partamidofenol, o polietilenoxidopolilisina sustituido con residuos de palmitoílo. Además, se pueden acoplar los compuestos con una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la administración controlada de un fármaco; por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros en bloque reticulados o anfifáticos de hidrogeles.

Se pueden presentar las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica en forma de parches discretos diseñados para permanecer en íntimo contacto con la epidermis del receptor durante un período prolongado de tiempo. Se puede dosificar, por ejemplo, el ingrediente activo procedente del parche mediante iontoforesis tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) incorporado en el presente documento por referencia ya que está relacionado con dichos sistemas de administración.

Se pueden formular las formulaciones farmacéuticas para la administración tópica como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles, o aceites.

Para los tratamientos de los ojos u otros tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, se pueden aplicar las formulaciones como una pomada o crema tópica. Cuando se formula en una pomada, se puede emplear el ingrediente activo con cualquiera de una base de pomada parafínica o miscible en agua. Alternativamente, se puede formular el ingrediente activo en una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para las administraciones tópicas en los ojos incluyen gotas para los ojos en las que se disuelve o suspende el ingrediente activo en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica en la boca incluyen píldoras gruesas, pastilla, y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración nasal, cuando el vehículo es un sólido, incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula en el intervalo de 20 a 500 micrómetros. El polvo se administra en la manera en que se toma aspirando por la nariz, es decir, mediante inhalación rápida a través del paso nasal de un contenedor de polvo que se mantiene cercano a la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para la administración como un pulverizador nasal o como gotas nasales incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración mediante inhalación incluyen polvos o nebulizaciones de partícula fina, que se pueden generar mediante diversos tipos de aerosoles presurizados de dosis medida, nebulizadores o insufladores.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal se pueden presentar como supositorios o como enemas.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones de pulverización.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección estéril acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, y solutos que vuelven la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes suspensores y agentes espesantes. Se pueden presentar las formulaciones en contenedores de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales cerrados herméticamente, y se pueden almacenar en una condición de criocongelación (liofilizados) que requiere únicamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones de inyección extemporánea a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.

Además de los ingredientes mencionados concretamente anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica con respecto al tipo de formulación en cuestión. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes o colorantes.

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Se pueden emplear los compuestos de la presente invención y sus sales, y los solvatos de la misma solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Se pueden administrar el(los) de fórmula (I) y el(los) otro(s) agente(s) terapéutico(s) juntos o separadamente y, se administran separadamente, la administración se puede producir simultánea o secuencialmente, en cualquier orden. Las cantidades del(de los) compuesto(s) de fórmula (I) y el(los) otro(s) agente(s)
terapéutico(s) y los tiempos relativos de administración se seleccionarán con el fin de conseguir el efecto terapéutico combinado deseado. La administración en combinación de un compuesto de fórmula (I), las sales, solvatos y los derivados fisiológicamente funcionales de los mismos con otros agentes de tratamiento puede ser en combinación mediante administración concomitante en (1) una composición farmacéutica unitaria que incluya ambos compuestos; o (2) en composiciones farmacéuticas diferenciadas incluyendo cada una uno de los compuestos. Alternativamente, se puede administrar la combinación separadamente de una manera secuencial en la que se administra en primer lugar un agente de tratamiento y en segundo lugar el otro o viceversa. Dicha administración secuencial puede ser cercana en el tiempo o remota en el tiempo.

Se pueden usar los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una variedad de trastornos y dolencias, y como tales, se pueden usar los compuestos de la presente invención en combinación con una variedad de agentes terapéuticos diferentes útiles en el tratamiento o profilaxis de aquellos trastornos o dolencias. El tratamiento dependerá de la naturaleza y tipo de infección por VPH. Tal como se ha descrito con brevedad anteriormente, se puede dividir el tratamiento para las verrugas en soluciones ablativas y médicas. Se pueden combinar los compuestos de la presente invención con cualquiera de ambas soluciones.

Los procedimientos ablativos incluyen la escisión quirúrgica clásica y la destrucción mediante electrodesecación, láser, o nitrógeno líquido. Por tanto, se pueden usar los compuestos de la presente invención en conjunción con dichos procedimientos o tras la reincidencia tras dichos procedimientos. Se pueden usar los compuestos de la presente invención en conjunción con procedimientos ablativos para reducir la frecuencia de reincidencia.

Alternativamente, se puede combinar la presente invención con otras terapias médicas que incluyen una variedad de agentes antivíricos o citotóxico. Por ejemplo, y no se entiende que limite la invención, se pueden combinar los compuestos de la presente invención con otros agentes terapéuticos tales como 5-fluorouracilo, ácido retinoico, podofilina, podofilox, agentes queratolíticos tales como ácido salicílico y/o ácido láctico, haptenos, tales como difenciprona (DPC), dibutil éster del ácido escuárico (SADBE) o dinitroclorobenceno (DNCB), formalina, ácido tricloroacético tópico, tretinoína tópica, cidofovir, imiquimod y/o citoquinas tales como interferón alfa-2b.

Un aspecto de la presente invención es el uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una variedad de trastornos que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades y dolencias producidas por virus oncogénicos, que incluyen adenovirus, retrovirus, y los virus de la familia papovavirus, tales como los virus del polioma y los virus del papiloma y más concretamente las infecciones víricas de papiloma, La presente invención incluye administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo farmacéuticamente aceptable.

Más específicamente, la presente invención incluye compuestos para uso en el tratamiento o profilaxis de dolencias o enfermedades asociadas con las infecciones víricas de papiloma. Estas dolencias y enfermedades incluyen verrugas (por ejemplo, verrugas plantares), verrugas genitales, papilomatosis respiratoria recurrente (por ejemplo, papilomas laríngeos), y los cánceres asociados con la infección del virus del papiloma. Los cánceres que se han asociado con la infección por virus de papiloma incluyen cánceres anogenitales (por ejemplo, cervical, anal y perianal, vulvar, vaginal, cánceres del pene), cánceres de cabeza y cuello (por ejemplo, región oral faríngea, esófago), y cánceres de piel (por ejemplo, carcinoma de células basales, carcinoma de células escuamosas). La presente invención incluye administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo.

Se pueden preparar los compuestos de esta invención mediante una variedad de procedimientos, que incluyen procedimientos sintéticos estándar bien conocidos. Se muestran a continuación los procedimientos sintéticos generales ilustrativos y a continuación se preparan los compuestos específicos de la invención en los Ejemplos de trabajo.

En todos los ejemplos descritos a continuación, se emplean cuando es necesario grupos protectores para grupos sensibles o reactivos de acuerdo con los principios generales de la química de síntesis. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con los procedimientos estándar de la química de síntesis (T. W. Green y P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, incorporado por referencia con respecto a los grupos protectores). Estos grupos se eliminan en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto usando procedimientos que son fácilmente aparentes para aquellas personas expertas en la técnica. La selección de los procedimientos, así como las condiciones de reacción y el orden se su ejecución deberán ser coherentes con la preparación de los compuestos de fórmula (I).

Aquellas personas expertas en la técnica reconocerán que existe un estereocentro en los compuestos de fórmula (I). De acuerdo con esto, la presente invención incluye todos los posibles estereoisómeros e incluye no solo los compuestos racémicos sino también los enantiómeros individuales. Cuando se desea un compuesto como enantiómero único, se puede obtener el mencionado mediante síntesis estereoespecífica por resolución del producto final o cualquier intermedio conveniente, o mediante procedimientos cromatográficos quirales que se conocen en la técnica. Se puede efectuar la resolución del producto final, un intermedio, o un material de partida mediante cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994), incorporado por referencia con respecto a la estereoquímica.

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Parte experimental

Tal como se usa en el presente documento, los símbolos y convenciones usados en estos procedimientos, esquemas y ejemplos, sin tener en cuenta si se define una abreviatura concreta, son consistentes con aquellos usados en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Society o el Journal of Biological Chemistry. Específicamente, pero sin limitación, se pueden usar las siguientes abreviaturas en los ejemplos y a lo largo de la memoria:

g (gramos);: mg (miligramos);

l (litros);: ml (mililitros);

\mul (microlitros);: psi (libras por pulgada cuadrada);

M (molar);: mM (milimolar);

Hz (Hertzio);: MHz (megahertzio);

mol (moles);: mmol (milimoles);

TA (temperatura ambiente);: h (horas);

min (minutos);: TLC (cromatografía en capa fina);

pf (punto de fusión);: RP (fase inversa);

T_{r} (tiempo de retención);: TFA (ácido trifluoroacético);

TEA (trietilamina);: THF (tetrahidrofurano);

TFAA (anhídrido trifluoroacético);: CD_{3}OD (metanol deuterado);

CDCl_{3} (cloroformo deuterado);: DMSO (dimetilsulfóxido);

SiO_{2} (sílice);: atm (atmósfera);

EtOAc (acetato de etilo);: CHCl_{3} (cloroformo);

HCl (ácido clorhídrico);: Ac (acetilo);

DMF (N,N-dimetilformamida);: Me (metilo);

Cs_{2}CO_{3} (carbonato de cesio);: EtOH (etanol);

Et (etilo): tBu (terc-butilo);

MeOH (metanol);

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A no ser que se indique otra cosa, todas las temperaturas se expresan en ºC (grados centígrados). Todas las reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente a no ser que se indique otra cosa.

Los espectros de RMN ^{1}H se registraron en un equipo Varian VXR-300, un instrumento Varian Unity-300, un instrumento Varian Unity-400, o un instrumento General Electric QE-300. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades \delta). Las constantes de acoplamiento están en unidades de hertzio (Hz). Los modelos de división describen multiplicidades aparentes y se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), m (multiplete), o br (amplio).

Se obtuvieron los espectros de masa en espectrómetros de masa Micromass Platform o ZMD de Micromass Ltd., Altricham, Reino Unido, usando cualquiera de Ionización Química Atmosférica (APCI) o Ionización por Electropulverización (ESI).

Se usó la cromatografía en capa fina analítica para verificar la pureza del(de los) intermedio(s) que no se podían aislar o que eran demasiado inestables para la caracterización completa así como seguir el progreso de la(s)
reacción(es).

Se pueden preparar convenientemente los compuestos de fórmula (I) en los que X es NH, R^{1} y p son tal como se han definido anteriormente y LV es un grupo saliente tal como halógeno (F, Cl, Br, I), SOAy, SO_{2}Ay, SOR, SO_{2}R mediante el procedimiento reseñado a continuación:

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Esquema 1

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En general, el procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I), en el que LV es tal como se ha definido anteriormente (todas las fórmulas y todas las demás variables se han definido anteriormente) comprende las etapas de:

a): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con formiato de etilo;

b): hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con el diazocompuesto de fórmula (IV);

c): indolizar el compuesto de fórmula (V) para preparar un compuesto de fórmula (VI);

d): aminación reductora del compuesto de fórmula (VI) para formar el compuesto de fórmula (VII); y

e): formar los compuestos de fórmula (I) a partir del compuesto (VII) mediante desplazamiento nucleófilo.

Alternativamente,

f): formar los compuestos de fórmula (I) mediante aminación reductora del compuesto (VI)

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Más específicamente, se puede preparar un compuesto de fórmula (I), en el que todas las variables son tal como se han definido anteriormente, haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VI) con una amina de fórmula (VIII) en presencia de un agente reductor:

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de nuevo, en el que todas las variables son tal como se han definido anteriormente.

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Se puede llevar a cabo la reacción como un procedimiento en dos etapas en el que se forma una imina en condiciones que permiten la eliminación de agua seguido por la reducción. Alternativamente, se puede llevar a cabo esta reacción en un recipiente añadiendo amina (VIII) y el agente reductor, tanto secuencialmente como al mismo
tiempo.

Para el procedimiento en dos etapas, normalmente se disuelve un compuesto de fórmula (VI) en un disolvente inerte tal como tolueno, y se añade tanto un equivalente como un exceso de una amina de fórmula (VIII), seguido por la adición opcional de un catalizador ácido tal como ácido para-toluensulfónico. Se calienta la reacción a reflujo para la eliminación azeotrópica del agua. Se pueden usar opcionalmente tamices o agentes deshidratantes, tales como ortoformiato de trimetiletilo.

Se puede aislar la imina o usarse directamente en la siguiente etapa. Se disuelve la imina en un disolvente adecuado y se reduce mediante la adición de un agente reductor. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes inferiores (metanol, etanol, y similares), tetrahidrofurano, u otros disolventes similares bien conocidos por aquellas personas expertas en la técnica. Los agentes reductores adecuados incluyen, pero no se limitan a, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, complejo borano-tetrahidrofurano, borohidruro de sodio, y similares.

Para el procedimiento en un recipiente, se disuelve un compuesto de fórmula (VI) en un disolvente inerte. Se añade una amina de fórmula (VIII) a esta disolución, seguido por la adición de un agente reductor adecuado. Se puede calentar la reacción opcionalmente a entre 50ºC-150ºC. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, diclorometano, dicloroetano, y similares. Los agentes reductores adecuados incluyen, pero no se limitan a cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, y similares.

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Tal como se ha descrito anteriormente, se puede formar alternativamente un compuesto de fórmula (I) a partir de una amina de fórmula (VII). El tratamiento del compuesto de fórmula (VI) con un disolvente inerte con sal de amonio y un agente reductor, opcionalmente con calentamiento, proporciona una amina de fórmula (VII). Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, diclorometano, dicloroetano, y similares. Los agentes reductores adecuados incluyen, pero no se limitan a, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, y similares. Las sales de amonio adecuadas incluyen, pero no se limitan a, acetato de amonio, formiato de amonio, y similares. Se puede formar también una amina de fórmula (VII) mediante tratamiento del compuesto de fórmula (VI) con hidroxilamina, seguido por la reducción con agentes reductores adecuados que incluyen, pero no se limitan a, hidruro de aluminio litio y similares.

La condensación del compuesto de fórmula (VII) con el compuesto de fórmula (IX) proporciona el compuesto de fórmula (I). Se puede llevar a cabo esta condensación cerca o en presencia del disolvente, opcionalmente con calentamiento. Se puede llevar a cabo la condensación opcionalmente en un microondas. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, trietilamina, y similares.

Como las personas expertas en la técnica apreciarán, se pueden preparar los compuestos de fórmula (VI) de una manera similar a la descrita en la bibliografía (J. Med. Chem. 1973, 16 425 y J. Org. Chem. 1968, 32, 1265), incorporado en el presente documento por referencia con respecto a dicha preparación.

Se pueden formar los compuestos de fórmula (I) en los que X es NH e -((Y)_{d}-Z) es -CONR^{2}R^{3} a partir de un compuesto de fórmula (VII) mediante reacción con isocianatos tal como se reseña a continuación.

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Esquema 2

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Más específicamente, se puede tratar un compuesto de fórmula (VII) con isocianato en un disolvente adecuado, opcionalmente con calentamiento. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, diclorometano, alcoholes inferiores (metanol, etanol), y similares. Los isocianatos están comercialmente disponibles y/o se pueden preparar mediante procedimientos fácilmente disponibles o conocidos por aquellas personas expertas en la técnica.

En general, el procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I), en los que X es O e -((Y)_{d}-Z) es tal como se ha definido anteriormente, comprenden las etapas de:

a): formar un compuesto ilustrado por la fórmula (X) protegiendo el nitrógeno representado gráficamente en un compuesto de fórmula (VI);

b): reducir el compuesto de fórmula (X) a un alcohol de fórmula (XI);

c): reacción del compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (XII) para dar el compuesto de fórmula (XIII);

d): desprotección del compuesto de fórmula (XIII) para dar un compuesto de fórmula (I) en el que X es O e -((Y)_{d-}Z) es tal como se ha definido en el presente documento.

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Esquema 3

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El Esquema 3 ilustra una forma de realización de este procedimiento general usando un grupo protector preferido, concretamente, cloruro de sulfonil benceno. Más específicamente, el nitrógeno de indol representado gráficamente en un compuesto de fórmula (VI) se protege usando un grupo protector adecuado. Los grupos protectores adecuados incluyen fenilsulfonilo y otros grupos protectores relacionados. Por tanto, el tratamiento de un compuesto de fórmula (VI) con cloruro de sulfonil benceno en presencia de base y en un disolvente adecuado, opcionalmente con calentamiento, da como resultado un compuesto de fórmula (X).

La reducción de un compuesto de fórmula (X) con un agente reductor adecuado proporciona un compuesto de fórmula (XI). Los agentes reductores adecuados incluyen, pero no se limitan a, borohidruro de sodio, diborano, y similares. Los disolventes adecuados para la reducción incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, disolventes halogenados (diclorometano y similares), alcoholes inferiores (metanol, etanol, y similares), y otros disolventes similares.

La reacción del compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (XII) en un disolvente adecuado en presencia de un agente/base desprotonante, opcionalmente con calentamiento, proporciona un compuesto de fórmula (XIII). Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, nitrometano, tetrahidrofurano, y similares. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hidruro de sodio, t-butóxido de sodio, y similares.

La desprotección del compuesto de fórmula (XIII) con, por ejemplo, disolución acuosa de hidróxido de sodio da como resultado un compuesto de fórmula (I) en el que X es O.

Una persona normalmente experta en la técnica apreciará la capacidad de adaptar los esquemas ilustrados si se usa otro grupo protector adecuado.

En general, tal como se ilustra a continuación, se puede preparar un compuesto de fórmula (I) en el que X es N e -((Y)_{d}-Z) es alquileno-Ay sustituido, a partir de un compuesto de fórmula (VII)

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Esquema 4

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Más específicamente, se puede reducir el compuesto de fórmula (VII) a un alcohol de fórmula (XIV) con un agente reductor adecuado. Los agentes reductores adecuados incluyen, pero no se limitan a, borohidruro de sodio, diborano, y similares. Los disolventes adecuados para la reducción incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, diclorometano, y alcoholes inferiores (metanol, etanol, y similares).

Se puede tratar un alcohol de fórmula (XIV) con una amina de fórmula (XV) a temperatura elevada, opcionalmente en presencia de un catalizador ácido para dar un compuesto de fórmula (I) en el que -((Y)_{d}-Z es alquileno-Ay sustituido, tal como -CR*R**Ay. Tal como se describe, la representación gráfica de -CR*R**- es alquileno sustituido. Por tanto, R* y R** pueden ser una variedad de sustituyentes, incluyendo los sustituyentes relacionados en el presente documento bajo la descripción de opcionalmente sustituido. Preferiblemente, uno de R* y R** es H y el otro se selecciona entre H, alquilo, o arilo; o ambos R* y R** son alquilo. Se puede llevar a cabo esta reacción en un microondas, tal como se describe a continuación con más detalle.

Adicionalmente, se puede sintetizar un compuesto de fórmula (I) en el que R es halógeno (abreviado como "Hal" en el presente documento a continuación) y R está en la posición 8 del núcleo de tetrahidrocarbazol representado gráficamente a partir de un compuesto de fórmula (XV) tal como se reseña a continuación.

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Esquema 5

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En general, el procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (I) en el que un halógeno (Hal) está en la posición 8 comprende las etapas de:

a): reacción de un compuesto de fórmula (XV) con 3-bromociclohexeno para dar un compuesto de fórmula (XVI);

b): redistribución de un compuesto de fórmula (XVI) para dar un compuesto de fórmula (XVII);

c): ciclación de un compuesto de fórmula (XVII) para dar un compuesto de fórmula (XVIII);

d): reacción de un compuesto de fórmula (XVIII) con una amina (por ejemplo, Z-(Y)_{d}-NH_{2}) para formar un compuesto de fórmula XIX; y

e): oxidación de un compuesto de fórmula (XIX) para dar un compuesto de fórmula (I).

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Más específicamente, el tratamiento de un compuesto de fórmula (XV) con 3-bromociclo-hexeno en un disolvente adecuado y en presencia de una base, opcionalmente con calentamiento, proporciona un compuesto de fórmula (XVI). Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, nitrometano, y similares. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina, y similares.

El tratamiento de un compuesto de fórmula (XVI) en un disolvente adecuado con calentamiento en presencia de un ácido de Lewis proporciona un compuesto de fórmula (XVII). Los disolventes adecuados incluyen disolventes de ebullición elevada, tales como xileno y similares. Los ácidos de Lewis adecuados incluyen, pero no se limitan a, cloruro de zinc y similares.

El tratamiento de un compuesto (XVII) con yodo y base en un disolvente adecuado proporciona un compuesto de fórmula (XVIII). Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina, y similares. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, acetonitrilo, diclorometano, y similares.

La reacción de un compuesto (XVIII) con una amina de fórmula Z-(Y)_{d}-NH_{2} en un disolvente adecuado, opcionalmente con calentamiento y opcionalmente en presencia de una base proporciona un compuesto de fórmula (XIX). Tal como se aprecia en la técnica, se puede usar un equivalente o un exceso de la amina o se puede usar la amina como disolvente. Otros disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a N,N-dimetilformamida, nitrometano, acetonitrilo, y similares. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina, y similares. Se puede calentar la reacción opcionalmente a entre 30-200ºC o llevarse a cabo en un microondas.

A continuación se oxida un compuesto de fórmula (XIX) para dar el compuesto de fórmula (I). Los agentes oxidantes adecuados incluyen, tal como se representa gráficamente, pero no debería de considerarse como limitante, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona ("DDQ") y similares. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen disolventes halogenados (tales como diclorometano). Se puede llevar a cabo la reacción a temperatura ambiente u opcionalmente con calentamiento.

Las personas expertas en la técnica apreciarán que se puede convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) mediante procedimientos conocidos o fácilmente disponibles.

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Ejemplos Ejemplo 1 6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona

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a) Ciclohexano-1,2-diona (4-clorofenil)hidrazona. A una disolución fría (0ºC) de 4-cloroanilina (5,6 g, 44 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (5 ml) se le añadió nitrito de sodio (3,0 g, 44 mmol) disuelto en agua (10 ml) en porciones durante 20 minutos. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 30 minutos. En un matriz separado, se trató una disolución de 2-(hidroximetileno)ciclohexanona (Organic Syntheses, Collective Volumen 4, 1963, pg. 536, incorporado en el presente documento por referencia con respecto a dicha síntesis) (5,0 g, 40 mmol) en metanol (30 ml) se trató con una disolución de acetato de sodio (8,3 g, 101 mmol) en agua (25 ml). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 20 minutos y se añadió la suspensión de sal de diazonio. Se agitó la mezcla combinada durante 10-15 minutos, se recogió mediante filtración, se trituró con etanol, y se recogió mediante filtración para dar ciclohexano-1,2-diona (4-clorofenil)hidrazona (4,6 g, rendimiento del 49%) como un sólido de color amarillo. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 9,93 (s, 1 H), 7,29 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,84-1,75 (m, 4H).

b) 6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona. Una disolución de ciclohexano-1,2-diona (4-clorofenil)hidrazona (2,3 g, 9,7 mmol) en ácido clorhídrico (2 ml) y ácido acético (8 ml) se calentó a 120ºC durante 20 minutos. Se enfrió la mezcla ligeramente y se trató con agua con hielo. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración par dar 6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (1,9 g, rendimiento del 88%) como un sólido de color marrón. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,78 (s, 1H), 7,75 (m, 1 H), 7,38 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 2,92 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,13 (q, 2H); MS m/z 220 (M+1).

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Ejemplo 2 6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

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A una disolución de 6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (500 mg, 2,3 mmol) y acetato de amonio (1,8 g, 23 mmol) en metanol (9 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio (720 mg, 11,5 mmol). Tras calentar a 60ºC durante 15 horas, se enfrió la mezcla y se trató con ácido clorhídrico concentrado hasta pH = 1. Se eliminaron las capas orgánicas a presión reducida y se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se disolvió en acetato de etilo y metanol, y se lavó con disolución saturada acuosa de carbonato de sodio. Se separaron las fases y se concentró la fase orgánica para dar como resultado la 6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1-amina (260 mg, rendimiento del 52%) como un sólido de color marrón claro. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,90 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 3,90 (t, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,04-1,89 (m, 2H), 1,66 (m, 1 H), 1,50 (m, 1 H); MS m/z 221 (M+1).

Ejemplo 3 6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona

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Se preparó 6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona a partir de bromoanilina y 2-(hidroximetileno) ciclohexanona de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de color marrón. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,79 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,30 (d, 1 H), 2,97 (t, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,27 (m, 2H); MS m/z 263, 265 (M+1).

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Ejemplo 4 6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

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Se preparó la 6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1 amina de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,58 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,12 (t, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,92 (m, 3H), 1,66 (m, 1 H); MS m/z 266 (M+1).

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Ejemplo 5 6-Metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona

18

Se preparó la 6-Metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona a partir de p-toluidina y 2-(hidroximetileno) ciclohexanona de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,65 (s, 1H), 7,43 (s, 1 H),7,30 (d, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 2,98 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,26 (m, 2H); MS m/z 220 (M+1).

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Ejemplo 6 6-Metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

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Se preparó la 6-metil-2,3,4,9-tetrahidro 1H-carbazol-1-amina de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10.5 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 3,98 (t, 1H), 3,30 (s, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,68 (m, 1 H), 1,65 (m, 1 H); MS m/z 201 (M+1).

Ejemplo 7 2,3,4,9-Tetrahidro-1H-carbazol-1-ona

20

Se preparó la 2,3,4,9-Tetrahidro-1H-carbazol-1-ona a partir de anilina (2,9 g, 31 mmol) y 2-(hidroximetileno) ciclohexanona (3,5 g, 28 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente para dar 2,5 g (49%) de un sólido de color marrón. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,6 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 2,90 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,15 (m, 2H); MS m/z 186 (M+1).

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Ejemplo 8 Clorhidrato de 2,3,4,9-Tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

21

A una disolución de la 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (1,5 g, 8,10 mmol) en etanol (20 ml) se le añadió una disolución de clorhidrato de hidroxilamina (1,13 g, 16,2 mmol) en agua (10 ml) y una disolución de acetato de sodio (2,19 g, 26,7 mmol) en agua (10 ml). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 h, y se concentró. Se diluyó el residuo con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio, se filtró, y se concentró hasta un sólido de color marrón. Se disolvió la oxima en THF (80 ml) y se le añadió hidruro de aluminio litio (1,0 M en THF, 24,3 ml) gota a gota. Se calentó la reacción a reflujo durante 7 h y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota metanol hasta que cesó el burbujeo. Se diluyó la mezcla con una disolución acuosa de tartrato de Na/K, se agitó vigorosamente durante 15 min y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se combinaron los extractos, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. Se purificó la amina bruta mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (2% a 5% de un gradiente de metanol/cloruro de metileno) para proporcionar 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina como un aceite de color marrón. Se diluyó el aceite en éter de dietilo y se le añadió HCl (1,0 M en éter de dietilo). Se recogió el precipitado resultante mediante filtración para proporcionar clorhidrato de 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina (760 mg, 42%) como un sólido de color marrón claro. RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,54 (d, 1 H), 7,42 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,09 (t, 1 H), 4,66 (t, 1 H), 2,95-2,73 (m, 2H), 2,39-2,28 (m, 1H), 2,18-2,03 (m, 3H); MS m/z (M + 1) 187.

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Ejemplo 9 6-Metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona

22

Se preparó la 6-Metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona a partir de p-anisidina y 2-(hidroximetileno) ciclohexanona de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de color castaño. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,77 (br s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,03 (s, 1 H), 3,88 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,28 (m, 2H); MS m/z 216 (M+1).

Ejemplo 10 6-Metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

23

Se preparó la 6-Metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,38 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,92 (s, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 4,06 (t, 1 H), 3,85 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,00 (m, 1 H), 1,83 (m, 1 H), 1,60 (m, 1 H); MS m/z 217 (M+1).

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Ejemplo 11 6-(Trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona

24

Se preparó la 6-(Trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona a partir de 4-(trifluorometil) anilina (5,5 g, 34 mmol) y 2-(hidroximetileno) ciclohexanona (3,9 g, 31 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente para dar 2,25 g (29%) de un sólido marrón oscuro. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 12,05 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,19-2,13 (m, 2H).

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Ejemplo 12 2-Bromo-5a,7,8,9,10,10a-hexahidrociclohepta[b]indol-6(5H)-ona

25

a) Cicloheptano-1,2-diona(4-bromofenil)hidrazona. A una disolución fría (0ºC) de 4-bromoanilina (7,8 g, 46 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (6 ml) se le añadió nitrito de sodio (3,2 g, 46 mmol) disuelto en agua (15 ml) en porciones durante 10 minutos. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 30 minutos. En un matraz separado, se trató una disolución fría de 2-(hidroximetileno) cicloheptanona (5,8 g, 41 mmol) en metanol (100 ml) con una disolución de acetato de sodio (8,6 g, 105 mmol) en agua (30 ml). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 20 minutos y se añadió la suspensión de salde diazonio. Se agitó la mezcla combinada durante 30 minutos, se recogió mediante filtración, se recristalizó a partir de etanol, y se recogió mediante filtración para dar la cicloheptano-1,2-diona (4-bromofenil) hidrazona (4,3 g, rendimiento del 48%) como un sólido de color naranja. -RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,38 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 2,68 (d, 2H), 2,64 (d, 2H), 1,83-1,75 (m, 6H); MS m/z (M+1) 278, 280.

b) 2-Bromo-5a,7,8,9,10,10a-hexahidrociclohepta[b]indol-6(5H)-ona. Se calentó a 120ºC una disolución de cicloheptano-1,2-diona (4-bromofenil) hidrazona (4,3 g 15 mmol) en ácido clorhídrico (30 ml) y ácido acético (8 ml) durante 15 minutos. Se enfrió ligeramente la mezcla y se trató con agua con hielo. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración para dar la 2-bromo-5a,7,8,9,10,10a-hexahidrociclohepta[b]indol-6(5H)-ona (3,51 g, rendimiento del 86%) como un sólido de color marrón. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,96 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 3,09 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,12-1,96 (m, 4H); MS m/z (M+1) 278, 280.

Ejemplo 13 Clorhidrato de 2-Bromo-5,5a,6,7,8,9,10,10a-octahidrociclohepta[b]indol-6-amina

26

A una disolución de la 2-bromo-5a,7,8,9,10,10a-hexahidrociclohepta[b]indol-6(5H)-ona (1,5 g, 5,4 mmol) en etanol (14 ml) se le añadieron disoluciones de clorhidrato de hidroxilamina (750 mg, 11 mmol) en agua (10 ml) y acetato de sodio 81,46 g, 18 mmol) en agua (10 ml). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 5 h, se enfrió y se concentró. Se diluyó el residuo con acetato de etilo y se lavó con agua (2 x 50 ml). Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un sólido de color marrón. Se disolvió la oxima en THF (54 ml) y se añadió LAH (1,0 M en THF, 16,2 ml, 16,2 mmol) gota a gota. Se calentó la reacción a reflujo durante 4 h y se enfrió en un baño con hielo. Se añadió gota a gota metanol hasta que cesó el burbujeo. Se diluyó la mezcla con disolución acuosa de NaHSO_{3} y se agitó vigorosamente durante 15 min y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Se combinaron los extractos, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó la amina bruta mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (2% a 5% de un gradiente de metanol/cloruro de metileno) para proporcionar la 2-bromo-5,5ª,6,7,8,9,10,10ª-octahidrociclohepta[b]indol-6-amina como un aceite de color marrón. Se diluyó el aceite en éter de dietilo y se le añadió HCl (1,0 M en éter de dietilo). Se recogió el precipitado resultante mediante filtración para proporcionar el clorhidrato de 2-bromo-5,5ª,6,7,8,9,10,10ª-octahidrociclohepta[b]indol-6-amina (980 mg, 57%) como un sólido de color marrón claro. RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,65 (s, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 4,68-4,66 (m, 1H), 3,08-3,01 (m, 1H), 2,84-2,76 (m, 1H), 2,33-2,25 (m, 1H), 2,15-1,93 (m, 4H), 1,65-1,55 (m, 1H); MS m/z (M-1) 277, 279.

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Ejemplo 14 7-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona

27

Se preparó la 7-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona, 3-bromoanilina (7,6 g, 44 mmol) y 2-(hidroximetile-
no)ciclohexanona (4,3 g, 34 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente y la recristalización a partir de metanol para aislar el isómero 7-bromo para dar 280 mg (1%) de un sólido de color marrón claro. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,94 (s, 1 H), 7,60 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,27-7,25 (m, 1 H), 3,01-2,98 (m, 2H), 2,68-2,65 (m, 2H), 2,31-2,24 (m, 2H); MS m/z 263, 265 (M + 1).

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Ejemplo 15 Sal de clorhidrato de la N-Bencil-2,3,4,9-tetrahidrocarbazol-1-amina

28

A una disolución de 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (0,1 g, 0,52 mmol) en dicloroetano (5 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,17 g, 0,80 mmol), ácido acético (0,046 ml, 0,80 mmol) y bencilamina (0,087 ml, 0,80 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se detuvo rápidamente la reacción añadiendo NaHCO_{3} saturado (5 ml) y EtOAc (5 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se separaron las capas, se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 5 ml), se secaron las capas orgánicas combinadas en Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. Se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en gel de sílice con hexanos/acetato de etilo como eluyente para dar como resultado un aceite de color amarillento. Se disolvió el compuesto en éter de dietilo y se añadió una disolución de HCl en éter de dietil etilo para dar como resultado tras la evaporación un precipitado de color blanco. La recristalización a partir de metanol/éter de dietilo dio como resultado un sólido de color blanco (42 mg, 35%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,2 (s, 1H), 9,70 (s, 1 H), 9,58 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,43 (m, 5H), 7,14 (t, 1 H), 7,02 (t, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,08 (m, 1 H), 1,82 (m, 1 H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 140,7, 136,2, 135,7, 128,5, 128,1, 127,5, 127,1, 121,5, 119,0, 118,3, 111,2, 110,8, 51,9, 50,4, 30,5, 21,8, 210; MS m/z 277 (M).

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Ejemplo 16 Sal de clorhidrato de la N-(4-metoxibencil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

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29

Se preparó la sal de clorhidrato de la N-4(metoxibencil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de la 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (0,1 g, 0,52 mmol) y 4-metoxibencil amina (0,07 ml, 0,80 mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de color blanco (0,03 g, 19%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,1 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,99 (d, 2H), 4,62 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,10 (m, 1 H), 1,82 (m, 1 H); MS m/z 305 (M-1).

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Ejemplo 17 Sal de clorhidrato de la N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

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30

Se preparó la sal de clorhidrato de la N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de la 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (0,1 g, 0,52 mmol) y la fenetil amina (0,10 ml, 0,80 mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de color blanco (0,04 g, 23%). RMN ^{1}H (CD_{3}OD): 5 7,52 (d, 1H), 7,34 (m, 6H), 7,18 (t, 1H), 7,05 (t, 1 H), 4,55 (s, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,91 (m, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,30 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H); MS m/z 291 (M+1).

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Ejemplo 18 Sal de clorhidrato de la N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

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31

Se preparó la sal de clorhidrato de la N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de la 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (0,1 g, 0,52 mmol) y la (R)-\alpha-metilbencilamina (0,10 ml, 0,80 mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente para dar una mezcla de diastereómeros como un sólido de color blanco (0,04 g, 23%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,15 (s, 1 H), 7,27=7,49 (m, 7H), 7,15 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7.08 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,13 (q, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,02 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,23-2,14 (m, 1H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,86-1,74 (m, 1H), 1,50-1,64 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS m/z 291 (M+1).

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Ejemplo 19 Sal de clorhidrato de la N-cicloehexil-2,3,4,9-1H-carbazol-1-amina

32

Se preparó la sal de clorhidrato de la N-ciclohexil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de la 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (0,1 g, 0,52 mmol) y la ciclohexil amina (0,09 ml, 0,80 mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de color blanco (0,015 g, 10%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,34 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 4,04 (t, 1 H), 2,81-2,68 (m, 3H), 2,32-2,25 (m, 1H), 2,07-1,99 (m, 2H), 1,84-1,41 (m, 5H), 1,37-1,10 (m, 6H); MS m/z 269 (M+1).

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Ejemplo 20 Sal de clorhidrato de la N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

33

Se preparó la sal de clorhidrato de la N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de la 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (0,1 g, 0,52 mmol) y la 2-indanoamina (0,10 ml, 0,80 mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de color blanco (0,07 g, 38%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,29 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,05-7,47 (m, 7H), 4,06 (t, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,24 (d, 1 H), 3,19 (d, 1 H), 2,89 (d, 1H), 2,79-2,70 (m, 3H), 2,40 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 1,84 (m, 1 H), ,.60 (m, 1 H); MS m/z 303 (M+1).

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Ejemplo 21 Sal de clorhidrato de la N-propil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

34

Se preparó la sal de clorhidrato de la N-propil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de la 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (0,1 g, 0,52 mmol) y la n-propil amina (0,065 ml, 0,80 mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de color blanco (0,060 g, 42%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,48 (s, 1 H), 7,50 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,08 (t, 1H), 3,99 (t, 1H), 2,84-2,61 (m, 4H), 2,32-2,23 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,86-1,49 (m, 4H), 0,98 (t, 3H); MS m/z 229 (M+1).

Ejemplo 22 Sal de clorhidrato de la N-(2-metoxietil)-2,3,4,9-1H-carbazol-1-amina

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35

Se preparó la sal de clorhidrato de la N-(2-metoxietil)-2,3,4,9-1H-carbazol-1-amina a partir de la 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (0,1 g, 0,52 mmol) y la 2-metoxietanamina (0,07 ml, 0,80 mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de color blanco (0,065 g, 43%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,58 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 4,01 (t, 1H), 3,55 (t, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,07-2,98 (m, 1H), 2,87-2,78 (m, 1H), 2,72 (t, 2H), 2,26-2,17 (m, 1 H), 2,12-2,02 (m, 1 H), 1,85-1,65 (m, 2H); MS m/z 245 (M+1).

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Ejemplo 23 Sal de clorhidrato del (2R)-2-fenil-2-(2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ilamino) etanol

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36

Se preparó la sal de clorhidrato del (2R)-2-fenil-2-(2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ilamino) etanol a partir de la 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (0,1 g, 0,52 mmol) y el (2R)-2-amino-2-feniletanol (0,11 ml, 0,80 mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente par dar un sólido de color blanco (0,01 g, 5%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,47 (s, 1H), 7,47 (d, 1 H), 7,41-7,26 (m, 6H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (t, 1H), 4,06-4,00 (m, 2H), 3,80 (dd, 1H), 3,61 (dd, 1H), 3,07-2,98 (m, 1H), 2,67 (t, 2H), 2,04-1,87 (m, 2H), 1,77-1.66 (m, 1H), 1,57-1,47 (m, 1H); MS m/z 305 (M-1).

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Ejemplo 24 Sal de clorhidrato de la N-[(1S)-1-metil-3-fenilpropil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

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37

Se preparó la sal de clorhidrato de la N-[(1S)-1-metil-3-fenilpropil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de la 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (0,1 g, 0,52 mmol) y la (2R)-4-fenilbutan-2-amina (0,12 ml, 0,80 mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de color blanco (0,01 g, 4%). RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,50 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,34-7,21 (m, 5H), 7,18 (t, 1H), 7,05 (t, 1H), 4,74 (t, 1H), 3,60 (m, 1 H), 2,92-2,70 (m, 4H), 2,29-2,13 (m, 3H), 2,06-1,89 (m, 3H), 1,49 (d, 3H); MS m/z 318 (M).

Ejemplo 25 Sal de clorhidrato de la N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

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38

Se preparó la sal de clorhidrato de la N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de la 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (0,1 g, 0,52 mmol) y la 1-(1,3-benzodioxil-5-il) metanoamina (0,10 ml, 0,80 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de color blanco (0,02 g, 9%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,70 (s, 1H), 9,18 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,13-6,88 (m, 4H), 6,00 (s, 2H), 3,90 (m, 1H), 2,59 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,71 (m, 2H); MS m/z 321 (M+1).

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Ejemplo 26 Sal de clorhidrato de la 6-bromo-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

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39

Se preparó la sal de clorhidrato de la 6-bromo-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de la 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (0,1 g, 0,38 mmol) y la fenetil amina (0,10 ml, 0,57 mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de color blanco (0,067 g, 44%). RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,66 (s, 1H), 7,38-7,25 (m, 7H), 4,57 (t, 1H), 3,50-3,37 (m, 2H), 3,07-3,00 (m, 2H), 2,94-2,86 (m, 1 H), 2,77-2,70 (m, 1H), 2,43-2,20 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 2H); MS m/z 367, 369 (M-1).

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Ejemplo 27 Sal de clorhidrato de la (1R)-6-bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

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40

Se preparó la sal de clorhidrato de la (1R)-6-bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina mediante separación de la 6-bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina racémica mediante Cromatografía de Fluido Supercrítico (a partir de ahora en el presente documento "SFC") (Diacel AD-H, Chiral Technologies, metanol al 30%, 3000 psi (20,7 x 10^{6} N/m^{2}), 40ºC, 2mU min, tiempo de retención: 16,6 min). Se convirtió el aceite obtenido en la sal de HCl para dar un sólido de color blanco. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,4 (s, 1H). 9,61 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,35-7,19 (m, 5H), 4,68 (t, 1H), 4,32 (m., 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,32 (m, 3H), 2,74 (m, 1 H), 2,65 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,87 (m, 1H); MS m/z 379, 381 (ES-1).

Ejemplo 28 Sal de clorhidrato de la (1S)-6-bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

41

Se preparó la sal de clorhidrato de la (1S)-6-bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina mediante separación de la 6-bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina racémica mediante SFC preparativa (Diacel AD-H, Chiral Technologies, metanol al 30%, 3000 psi (20,7 x 10^{6} N/m^{2}), 40ºC, 2 mU min, tiempo de retención: 8,6 min.). El aceite obtenido se convirtió en la sal de HCl para dar un sólido de color blanco. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,4 (s, 1H), 9,61 (s, 1 H), 9,42 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,35-7,19 (m, 5H), 4,68 (t, 1 H), 4,32 (m., 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,32 (m, 3H), 2,74 (m, 1 H), 2,65 (m, 1 H), 2,18 (m, 2H), 2,01 (m, 1 H), 1,87 (m, 1 H); MS m/z 379, 381 (ES-1).

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Ejemplo 29 Sal de clorhidrato de la N-bencil-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

42

Se preparó la sal de clorhidrato de la N-bencil-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de la 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (0,1 g, 0,38 mmol) y la bencilamina (0,062 ml, 0,57 mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de color blanco (0,042 g, 31%). RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,67 (s, 1H), 7,54-7,45 (m, 5H), 7,30 (q, 2H), 4,69 (t, 1H), 4,42 (m, 2H), 2,86 (t, 1H), 2,79-2,69 (m, 1H), 2,34-2,27 (m, 2H), 2,04 (m, 2H); MS m/z 354, 356 (M+1); Anal. Calculado para C_{19}H_{20}BrN_{2}Cl: C, 58,25; H, 5,15; N, 7,15. Encontrado: C, 58,56; H, 5,17; N, 7,14.

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Ejemplo 30 Sal de clorhidrato de la 6-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

43

Se preparó la sal de clorhidrato de la 6-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina se preparó a partir de la 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (0,1 g, 0,38 mmol) y (R)-\alpha-metilbencilamina (0,07 ml, 0,57 mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de color blanco (0,08, 52%). RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,65 (m, 3H), 7,56-7,46 (m, 3H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,76 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,73-2,63 (m, 1H), 2,11-2,00 (m, 4H), 1,43 (d, J = 6,6 Hz, 3H); RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta 138,6, 135,0, 130,3, 129,3, 129,2, 128,6, 128,3, 125,2, 121,3, 113,9, 113,6, 111,8, 56,0, 49,7, 26,1, 20,6, 20,2, 19,2; MS m/z 367, 369 (M-1).

Ejemplo 31A Sal de clorhidrato de la (1R)-6-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

44

Se preparó la sal de clorhidrato de la (1R)-6-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina mediante la separación de la 6-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina diasteromérica mediante SFC (Berger Amino, Chiral Technologies, metanol al 10%, dietil amina al 2%/cloroformo al 10%) 1500 psi (10,34 N/m^{2}), 50ºC, 2 mU min, tiempo de retención: 17,5 min.). El aceite obtenido se convirtió en la sal de HCl para dar un sólido de color blanco. [\alpha]^{25} = 160 (c 0,20, MeOH); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,6 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 6,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 4,78 (m, J = 6,4 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 2,77-2,65 (m, 2H), 2,20-2,05 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,88-1,80 (m, 1H), 1,71 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS m/z 367, 369 (M-1); Anal. Calculado. para C_{20}H_{22}BrN_{2}Cl: C, 59,20; H, 5,46; N, 6,90; Cl, 8,69. Encontrado: C, 59,34; H, 5,45; N, 6,87; Cl, 8,67.

Alternativamente, podría sintetizarse la 1(R)-6-Bromo-N-[(1R)-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina usando una ruta enantioselectiva:

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Ejemplo 31B Clorhidrato de (1R)-6-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Una mezcla de 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (50 mg, 0,19 mmol), (R)-\alpha-metilbencilamina (23 mg, 0,19 mmol), y ácido p-toluensulfónico (5 mg) en tolueno (15 ml) se mantuvo a reflujo con una trampa Dean-Stark durante 16 horas. Se concentró la mezcla y se secó el residuo a vacío elevado. Se disolvió el residuo en diclorometano (3 ml) antes de añadirse ácido fórmico (0,036 ml, 0,95 mmol), trietilamina (0,052 ml, 0,38 mmol), y (S)-RuCl[(1R,2R)-p-TsNCH(C_{6}H_{6})CH(C_{6}H_{6})NH_{2}] (\eta-benceno) (16 mg, 0,038 mmol) y se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Se preparó (S)-RuCl[(1R,2R)-p-TsNCH(C_{6}H_{6})CH(C_{6}H_{6})NH_{2}] (\eta-benceno) tal como se describe en el Journal of American Chemical Society 1996, 118, 2521-2522, y las Referencias del anterior, incorporadas en el presente documento por referencia con respecto a dicha síntesis. Se diluyó la mezcla con diclorometano (10 ml) y se lavó con disolución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml). Se aplicó la fase orgánica directamente a una columna de cromatografía en gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 5% en diclorometano. Se concentraron las fracciones apropiadas para dar como resultado 48 mg (68%, 90% de) de (1R)-6-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,84 (s, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,32 (m, 3H), 7,22 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 2,50 (m bajo DMSO, 2H), 2,16 (bs, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,31 (d, 3H); MS m/z 368 (M-1). Se disolvió la (1R)-6-bromo-N[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina (48 mg, 90% de) en éter de etilo (2 ml) antes de que se añadiera gota a gota HCl 1 M en éter (2 ml). Se recogió el precipitado resultante mediante filtración para dar como resultado 36 mg de un sólido de color amarillo. Se disolvió el sólido en metanol caliente (2 ml). Se dejó enfriar la disolución y se añadió gota a gota el éter de etilo hasta que la disolución se volvió turbia. Se precipitaron los cristales y se recogieron mediante filtración para dar como resultado 16 mg (30%, 100% de) del clorhidrato de la (1R)-6-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,66 (s, 1H), 9,86 (bs, 1H), 9,29 (m, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,36-7,48 (m, 4H), 7,24 (d, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,67 (d, 3H). MS m/z 367, 369 (M-1).

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Ejemplo 32 Sal de clorhidrato de la (1S)-6-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

45

Se preparó la sal de clorhidrato de la 1(S)-6-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina mediante separación de la 6-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina mediante SFC (Berger Amino, Chiral Technologies, metanol al 10% (dietilamina al 2%/cloroformo al 10%) 1500 psi (10,34 N/m^{2}), 50ºC, 2 mU min, tiempo de retención: 19,8 min.) El aceite obtenido se convirtió en la sal de HCl para dar un sólido de color blanco. [\alpha]^{25} = -4,3 (c 0,23, MeOH); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,6 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,55-7,45 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 6,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 4,75 (m., J = 6,4 Hz, 1H), 4,57 (m, 1H), 3,47-3,37 (m, 2H), 2,70-2,64 (m, 2H), 2,13-2,07 (m, 2H), 1,65 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS m/z 367, 369 (M-1); Anal. Calculado. para C_{20}H_{22}BrN_{2}Cl: C, 59,20; H, 5,46; N, 6,90. Encontrado: C, 59,29; H, 5,55; N, 6,92.

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Ejemplo 33 Sal de clorhidrato de la 6-bromo-N-(1-metil-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

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46

A una disolución de 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (500 mg, 1,9 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió borohidruro de sodio (144 mg, 3,8 mmol) en porciones. Se agitó la mezcla de reacción durante una hora y se detuvo rápidamente con agua (5 ml). Se concentró la reacción, se diluyó con cloruro de metileno, y se lavó con agua: Se concentró la fase orgánica y se purificó el alcohol bruto mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (5% a 30% de gradiente de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ol (255 mg, 50%), como un sólido de color marrón claro. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,99 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,25 (d, 1 H), 7,12 (dd, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,75-4,70 (m, 1H), 2,64-2,53 (m, 2H), 2,02-1,91 (m, 2H), 1,77-1,66 (m, 2H); MS m/z (M+1) 267.

Se preparó la sal de clorhidrato de la 6-bromo-N-(1-metil-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina disolviendo 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ol (0,04 g, 0,15 mmol) en cumil amina (0,5 ml) en presencia de ácido p-toluen sulfónico en un recipiente de reacción de 2 ml con una barra de agitación. El recipiente se cerró herméticamente y se calentó en un Personal Chemistry Microwave Synthesizer durante 10 min a 150ºC. Se purificó la reacción bruta mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% a 25% de gradiente de acetato de etilo/hexanos) y se convirtió en la sal de HCl para dar como resultado un sólido de color blanco (14 mg, 22%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,20 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 8,6 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 4,47 (s, 1 H), 2,67-2,60 (m, 1H), 2,47-2,20 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,81 (m, 4H) 1,59-1,34 (m, 3H); MS m/z 381, 383 (M-1); Anal. Calculado. para C_{21}H_{24}BrN_{2}Cl: C, 60,08; H, 5,76; N, 6,67. Encontrado: C, 60,01; H, 5,84; N, 6,67.

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Ejemplo 34 Sal de clorhidrato de la 6-bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

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47

Se preparó la sal de clorhidrato de la 6-bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina de una manera idéntica a la descrita anteriormente para dar un sólido de color blanco. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,6 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 7,77 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49-7,40 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 6,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 4,78 (m, J = 6,4 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,77-2,65 (m, 2H), 2,20-2,05 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,88-1,80 (m, 1H), 1,71 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS m/z 367, 369 (M-1).

Ejemplo 35 Sal de clorhidrato de la (1S)-6-bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

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Se preparó la sal de clorhidrato de la (1S)-6-bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina mediante separación de la 6-bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina diasteromérica mediante SFC (Berger Amino, Chiral Technologies, metanol al 10%, (dietil amina al 2%/cloroformo al 10%) 1500 psi (10,34 N/m^{2}), 50ºC, 2 mU min, tiempo de retención: 17,5 min) El aceite obtenido se convirtió en la sal de HCl para dar un sólido de color blanco. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,6 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 9,30 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 6,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,78 (m, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,60 (m, 1H), 2,77-2,65 (m, 2H), 2,20-2,05 (m, 1 H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,88-1,80 (m, 1H), 1,71 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS m/z 367, 369 (M-1); Anal. Calculado para C_{20}H_{22}BrN_{2}Cl: C, 59,20; H, 5,46; N, 6,90. Encontrado: C, 59,36; H, 5,58; N, 6,97.

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Ejemplo 36 Sal de clorhidrato de la (1R)-6-bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

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Se preparó la Sal de clorhidrato de la (1R)-6-bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina mediante separación de la 6-bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina diasteromérica mediante SFC (Berger Amino, Chiral Technologies, metanol al 10%, (dietil amina al 2%/cloroformo al 10%) 1500 psi (10,34 N/m^{2}), 50ºC, 2 mU min, tiempo de retención: 17,5 min.) El aceite obtenido se convirtió en la sal de HCl para dar un sólido de color blanco. NMR ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,6 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,55-7,45 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 6,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 4,75 (m, J = 6,4 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,47-3,37 (m, 2H), 2,70-2,64 (m, 2H), 2,13-2,07 (m, 2H) 1,71 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS m/z 367, 369 (M-1); Anal. Calculado para C_{20}H_{22}BrN_{2}Cl: C, 59,20; H, 5,46; N, 6,90. Encontrado: C, 59,32; H,5,58; N, 697.

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Ejemplo 37 Sal de clorhidrato de la 6-bromo-N-metil-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

50

Se preparó la sal de clorhidrato de la 6-bromo-N-metil-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de la sal de clorhidrato de la 6-bromo-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-amina (0,05 g, 0,12 mmol), la diisopropiletil amina (0,04 ml, 0,25 mmol) y yoduro de metilo (0,008 ml, 0,12 mmol) en THF (2,0 ml). Se añadieron los reactivos a un matraz de fondo redondeado y se dejó agitar durante 12 h a temperatura ambiente en atmósfera inerte. Se evaporó el disolvente, se añadió acetato de etilo (10 ml), y se lavaron las capas orgánicas con agua (2,0 ml) y disolución saturada de NaCl (2,0 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} se filtró y se evaporó hasta quedar un residuo oleoso. La purificación mediante cromatografía instantánea con un gradiente de 10-50% de acetato de etilo/hexanos como eluyente dio como resultado un aceite transparente que se convirtió en la sal de HCl para dar un sólido de color blanco (0,01 g, 20%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,30 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,38-7,10 (m, 5H), 6,89 (d, 1H), 4,09 (m, 1 H), 3,04-2,95 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,11-1,99 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H).

Ejemplo 38 Sal de clorhidrato de la 6-bromo-9-metil-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

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51

Se preparó la sal de clorhidrato de la 6-bromo-9-metil-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina mediante la adición de yoduro de metilo (0,016 ml, 0,25 mmol) a una disolución de la sal de clorhidrato de la 6-bromo-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina (0,05 g, 0,12 mmol) e hidruro de sodio (0,04 ml, 0,25 mmol) en THF (2,0 ml) que estuvo en atmósfera inerte y se enfrió a 0ºC. Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h, Se detuvo rápidamente la reacción con cloruro de amonio ("NH_{4}Cl") ("sat") (2,0 ml), se añadió acetato de etilo (10 ml), se separó la capa orgánica y se lavó con disolución saturada de NaCl (2,0 ml), se secó en sulfato de sodio ("Na_{2}SO_{4}"), se filtró y se evaporó hasta quedar un residuo oleoso. La purificación mediante cromatografía instantánea con un gradiente 10-50% de acetato de etilo/hexanos como eluyente dio como resultado un aceite transparente que se convirtió en sal de HCl para dar un sólido de color blanco (0,005 g, 9%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,57 (s, 1H), 7,31-7,21 (m, 7H), 7,09 (d, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,19-3,13 (m, 1H), 2,94-2,87 (m, 1 H), 2,84-2,80 (m, 2H), 2,74-2,67 (m, 1H), 2,55-2,47 (m, 1H), 2,17-2,11 (m, 1H), 1,83-1,70 (m, 3H); MS m/z 381, 383 (M-1).

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Ejemplo 39 Sal de clorhidrato de la 6-bromo-N-[(2R)-2-fenilpropil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

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52

Se preparó la sal de clorhidrato de la 6-bromo-N-[(2R)-2-fenilpropil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de la 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (0,1 g, 0,38 mmol) y la (2R)-2-fenilpropan-1-amina (0,075 ml, 0,57 mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de color blanco (0,030 g, 19%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11.6 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,28 (s, 1/2H), 9,06 (s, 1/2H), 7,67 (d, 1H), 7,39-7,20 (m, 6H), 7,11 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,30-3,15 (m, 3H), 2,68-2,60 (m, 2H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,10-2,97 (m, 2H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,32 (dd, 3H); MS m/z 381, 383 (M-1).

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Ejemplo 40 Sal de clorhidrato de la 6-metil-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

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53

Se preparó la sal de clorhidrato de la 6-metil-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de la 6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (0,1 g, 0,5 mmol) y la fenetil amina (0,095 ml, 0,75 mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido blanco (0,04 g, 23%). RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,38-7,22 (m, 7H), 7,00 (dd, 1H), 4,55 (t, 1H), 3,51-3,40 (m, 2H), 3,07-3,00 (m, 2H), 2,94-2,84 (m, 1H), 2,77-2,66 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,32-2,14 (m, 2H), 2,09-2,00 (m, 2H); MS m/z 303 (M-1).

Ejemplo 41 Sal de clorhidrato de la N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

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54

Se preparó la sal de clorhidrato de la N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de la 6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (0,1 g, 0,5 mmol) y la 2-indanoamina (0,10 ml, 0,75 mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de color blanco (0,027 g, 15%). RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,36-7,22 (m, 6H), 7,00 (dd, 1H), 4,70 (t, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,66 (dd, 1 H), 3,44 (dd, 1H), 3,28-3,12 (m, 2H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,80-2,69 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,32-2,25 (m, 2H), 2,09-2,00 (m, 2H); MS m/z 184 (M-133).

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Ejemplo 42 Sal de clorhidrato de la 6-metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

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55

Se preparó la sal de clorhidrato de la 6-metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de la 6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (0,1 g, 0,5 mmol) y la (R)-\alpha-metilbencilamina (0,07 ml, 0,75 mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente par dar un sólido de color blanco (0,075 g, 44%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,05 (s, 1H), 7,50-7,18 (m, 7H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 5.,7, 7 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 2,44 (s, 3H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,64-1,48 (m, 4H), 1,42 (d, J = 6,3 Hz, 3H); MS m/z 184 (M-121).

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Ejemplo 43 Sal de clorhidrato de la (1R)-6-metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

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56

Se preparó la sal de clorhidrato de la (1R)-6-metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina mediante separación de la 6-metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina diasteromérica de la base libre mediante SFC (Berger Amino, metanol al 8%, 1500 psi (10,34 N/m^{2}), 40ºC, 2 mU min, tiempo de retención: 8,7 min). El aceite obtenido se convirtió en la sal de HCl para dar un sólido de color blanco. [\alpha]^{25} = 153 (c 0,23, MeOH); RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,55-7,46 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,27 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,75 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 2,85 (dt, J = 16,4 Hz, J = 4,0 Hz, 1H), 2,67 (dt, J = 16,4 Hz, J = 4,0 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,11-1,96 (m, 4H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS m/z 184 (M-121); Anal. Calculado para C_{21}H_{25}BrN_{2}Cl: C, 73,99; H, 7,39; N, 8,22. Encontrado: C, 73,85; H, 7,38; N, 8,23.

Ejemplo 44 Sal de clorhidrato de la (1S)-6-metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

57

Se preparó la sal de clorhidrato de la (1S)-6-metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina mediante la separación de la (1S)-6-metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina diastereomérica mediante SFC (Berger Amino, metanol al 10%, 1500 psi (10,34 N/m^{2}), 40ºC, 2 mU min, tiempo de retención: 10,0 min). El aceite obtenido se convirtió en la sal de HCl para dar un sólido de color blanco. [\alpha]^{25} = -20,0 (c 0,20, MeOH); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,55-7,46 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,74 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 2,82 (dt, J = 16,4 Hz, J = 4,0 Hz, 1H), 2,68 (dt, J = 16,4 Hz, J = 4,8 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,32-2,20 (m, 1H), 2,18-2,00 (m, 2H), 1,98-1,88 (m, 1H), 1,75 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS m/z 184 (M-121); Anal. Calculado para C_{21}H_{25}BrN_{2}Cl: C, 73,99; H, 7,39; N, 8,22. Encontrado: C, 74,02; H, 7,30; N, 8,31.

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Ejemplo 45 Sal de clorhidrato de la 6-metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

58

Se preparó la sal de clorhidrato de la 6-metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de la 6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (0,1 g, 0,5 mmol) y la S-\alpha-metilbencilamina de una manera idéntica a la anterior. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,05 (s, 1 H), 7,50-7,18 (m, 7H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 5,7, 7 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,64-1,48 (m, 4H), 1,42 (d, J = 6,3 Hz, 3H); MS m/z 184 (M-121).

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Ejemplo 46 Sal de clorhidrato de la (1S)-6-metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

59

Se preparó la sal de clorhidrato de la (1S)-6-metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina mediante separación de la 6-metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina diasteromérica mediante SFC (Berger Amino, metanol al 8%, 1500 psi (10,34 N/m^{2}), 40ºC, 2 mU min, tiempo de retención: 8,7 min.). El aceite obtenido se convirtió en la sal de HCl para dar un sólido de color blanco. [\alpha]^{25} = -133,5 (c 0,20, MeOH); RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,55-7,46 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,75 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,43 (m, 1 H), 2,85 (dt, J = 16,4 Hz, J = 4,0 Hz, 1H), 2,67 (dt, J = 16,4 Hz, J = 4,0 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,11-1,96 (m, 4H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS m/z 184 (M-121).

Ejemplo 47 Sal de clorhidrato de la (1R)-6-metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-1H-carbazol-1-amina

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60

Se preparó la sal de clorhidrato de la (1R)-6-metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-1H-carbazol-1-amina mediante separación de la 6-metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-1H-carbazol-1-amina diasteromérica mediante SFC (Berger Amino, metanol al 10%, 1500 psi (10,34 N/m^{2}), 40ºC, 2 mU min, tiempo de retención: 10,0 min.). El aceite obtenido se convirtió en la sal de HCl para dar un sólido de color blanco. [\alpha]^{25} = 22,5 (c 0,20, MeOH); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,55-7,46 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,74 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 2,82 (dt, J = 16,4 Hz, J = 4,0 Hz, 1H), 2,68 (dt, J = 16,4 Hz, J = 4,8 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,32-2,20 (m, 1H), 2,18-2,00 (m, 2H), 1,98-1,88 (m, 1H), 1,75 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS m/z 184 (M-121).

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Ejemplo 48 Sal de clorhidrato de la N-bencil-6-nitro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

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61

Se preparó la sal de clorhidrato de la N-bencil-6-nitro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de la 6-nitro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (0,1 g, 0,22 mmol) (véase, J. Heterocyclic Chemistry, 1990, 27(7), 1947-51, incorporada en el presente documento por referencia con respecto a la síntesis de este material de partida) y la bencil amina (0,03 ml, 0,33 mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de color blanco (0,01 g, 8%). RMN 1H (CD_{3}OD): \delta 8,55 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,56-7,53 (m, 3H), 7,49-7,45 (m, 3H), 4,71 (t, 1H), 4,44 (m, 2H), 2,99 (dt, 1H), 2,83 (dt, 1H), 2,38-2,25 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H); MS m/z 320 (M-1).

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Ejemplo 49 Sal de clorhidrato de la 6-nitro-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

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62

Se preparó la sal de clorhidrato de la 6-nitro-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de la 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (0,05 g, 0,22 mmol) y la (R)-\alpha-metilbencilamina (0,04 ml, 0,33 mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de color blanco (0,005 g, 6%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 12,2 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,47-7,38 (m, 3H), 4,76 (q, 1H), 4,46 (t, J = 4,2 Hz, 1 H), 2,81-2,67 (m, 2H), 2,14-2,08 (m, 1 H), 2,00-1,93 (m, 2H) 1,87-1,80 (m, 1H), 1,67 (d, 3H); MS m/z 334 (M-1).

Ejemplo 50 Sal de clorhidrato de la 7-bromo-N-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidrociclohepta[b]indol-3-amina

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Se preparó la 7-bromo-1,4-dihidrociclohepta[b]indol-3(2H)-ona a partir de la bromoanilina y la 2-(hidroximetileno) ciclopentanona de una manera similar a la descrita anteriormente para dar 0,5 g de un sólido de color marrón. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,73 (s, 1 H), 7,87 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 3,09 (dd, 2H), 3,02 (dd, 2H); MS m/z 249, 251 (M+1).

Se preparó la sal de clorhidrato de la 7-bromo-N-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidrociclohepta[b]indol-3-amina a partir de la 7-bromo-1,4-dihidrociclohepta[b]indol-3(2H)-ona (0,1 g, 0,4 mmol) y la fenetil amina (0,075 ml, 0,6 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de color blanco (0,05g, 3%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,2 (s, 1H), 9,28 (s, 2H), 7,67 (s, 1 H), 7,40-7,22 (m, 7H), 7,36 (d, 3H), 4,80 (m, 1H), 3,30-3,23 (m, 2H), 3,09-3,06 (m, 1 H), 3,02-2,85 (m, 2H), 2,75-2,70 (m, 1H); MS m/z 353, 355 (M-1).

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Ejemplo 51 Sal de clorhidrato de la (3R)-7-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-amina

64

Se preparó la sal de clorhidrato de la (3R)-7-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-amina a partir de la 7-bromo-1,4-dihidrociclopenta[b]indol-3(2H)-ona (0,1 g, 0,4 mmol) y la (R)-\alpha-metilbencilamina (0,075 ml, 0,6 mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de color blanco. La purificación, mediante TLC preparativa, dio como resultado (0,004 g, 3%). RMN ^{1}H 80ºC (DMSO-d_{6}): \delta 11,1 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 7,69-7,60 (m, 3H), 7,44-7,24 (m, 4H), 7,23 (d, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,57 (s, 1 H), 3,40 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,88-2,81 (m, 1H), 2,74-2,64 (m, 2H), 1,68 (d, 3H); MS m/z 353, 355 (M-1).

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Ejemplo 52 Sal de clorhidrato de la (3S)-7-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-amina

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Se preparó la sal de clorhidrato de la (3R)-7-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-amina a partir de la 7-bromo-1,4-dihidrociclopenta[b]indol-3(2H)-ona (0,1 g, 0,4 mmol) y la (R)-\alpha-metilbencilamina (0,075 ml, 0,6 mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de color blanco. La purificación mediante la TLC preparativa proporcionó el compuesto deseado (0,001 g, 1%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,4 (s, 1H), 9,67 (s, 1 H), 9,60 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,31-7,2 (m, 3H), 4,96 (s, 1H), 4,85 (q, 1 H), 3,76 (m, 1H), 3,58-3,50 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,23 (d, 3H); MS m/z 353, 355 (M-1).

Ejemplo 53 Sal de clorhidrato de la N-bencil-6-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

66

Se preparó la sal de clorhidrato de la N-bencil-6-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de la 6-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina (0,05g, 0,23 mmol), benzaldehído (0,04 ml, 0,35 mmol) en THF de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de color blanco (0,02 g, 25%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,1 (s, 1 H), 9,68 (s, 1 H), 9,54 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,44-7,39 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,62 (t, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 2711-2,60 (m, 2H), 2,21-2,17 (m, 2H), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,81-1,75 (m, 1H); MS m/z 305 (M-1).

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Ejemplo 54 Clorhidrato de la N-bencil-2-bromo-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina

67

Una disolución de la 2-bromo-5a,6,7,8,9,10,10a-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina (50 mg, 0,16 mmol), bromuro de bencilo (54 mg, 0,32 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (21 mg, 0,48 mmol) se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con agua (50 ml), se separó y concentró hasta un aceite de color marrón. Se purificó el aceite bruto mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% a 20% de un gradiente de acetato de hexilo/hexanos) para proporcionar la amina pura. Se diluyó la amina con éter de dietilo y se añadió HCl (1,0 M en éter de dietilo). Se concentró la disolución, se disolvió en acetonitrilo y agua y se liofilizó para dar 25 mg (38%) de un sólido de color marrón claro. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta11,53 (s, 1H), 9,49 (d, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,64-7,61 (d, 2H), 7,45-7,43 (m, 3H), 7,38 (d, 1H), 7,26-7,25 (m 1H), 4,68-4,61 (m, 1H), 4,37-4,29 (m, 1H), 4,02-3,93 (m, 1H), 3,02-2,98 (m, 2H), 2,22-1,89 (m, 4H), 1,51-1,26 (m, 2H); MS m/z (M-1) 367, 369.

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Ejemplo 55 Clorhidrato de la 2-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina

68

Se preparó el clorhidrato de la 2-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina a partir de la 2-bromo-5a,7,8,9,10,10a-hexahidrociclohepta[b]indol-6(5H)-ona (150 mg, 0,54 mmol) y la (R)-\alpha-metilbencilamina (98 mg, 0,81 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente para dar (1%) de un sólido de color blanco; MS m/z (M-1) 381, 383.

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Ejemplo 56 Clorhidrato de la 2-bromo-N-(2-feniletil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina

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69

Se preparó el clorhidrato de la 2-bromo-N-(2-feniletil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina a partir de la 2-bromo-5a,7,8,9,10,10a-hexahidrociclohepta[b]indol-6(5H)-ona (150 mg, 0,54 mmol) y la fenetilamina (65 mg, 0,54 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente para dar 81 mg (36%) de un sólido de color blanco; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,45 (s, 1H), 9,47 (d, 1H), 9,10 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,31-7,28 (m, 3H), 7,20-7,18 (m, 4H), 4,57-4,56 (m, 1H), 3,39-3,05 (m, 2H), 2,97-2,83 (m, 4H), 2,45-2,42 (m, 1 H), 2,16-1,85 (m, 4H), 1,45-1,35 (m, 1H); MS m/z 278, 280 (M-1) 381, 383.

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Ejemplo 57 Clorhidrato de la 6-bromo-N-(4-fluorobencil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

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70

Se preparó el clorhidrato de la 6-bromo-N-(4-fluorobencil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de la 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (100 mg, 0,38 mmol) y la fluorobencilamina (70 mg, 0,57 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente para dar 30 mg (19%) de un sólido de color blanco; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,60 (s, 1H). 9,82-9,65 (m, 2H), 7,77-7,72 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,34-7,27 (m, 3H), 4,72-4,69 (m, 1H), 4,39-4,26 (m, 2H), 2,77-2,70 (m, 2H), 2,27-2,22 (m, 2H), 2,16-2,05 (m, 1H), 1,87-1,76 (m, 1H); MS m/z (M-1) 371; 373.

Ejemplo 58 Clorhidrato de la N-bencil-6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

71

Se preparó el clorhidrato de la N-bencil-6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de la 6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (150 mg, 0,59 mmol) y la bencilamina (130 mg, 1,2 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente para dar 52 mg (23%) de un sólido de color blanco; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 12,07 (s, 1H), 10,13-9,95 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,42-7,39 (m, 4H), 4,72-4,68 (m, 1H), 4,29-4,25 (m, 2H), 2,74-2,71 (m, 2H), 2,31-2,23 (m, 2H), 2,13-2,08 (m, 1H), 1,81-1,74 (m, 1H).

Ejemplo 59 Clorhidrato de la N-[(1R)-1-fenilertil]-6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

72

Se preparó el clorhidrato de la N-[(1R)-1-fenilertil]-6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de la 6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (150 mg, 0,59 mmol) y la (R)-\alpha-metilbencilamina (150 mg, 1,2 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente para dar 11 mg (5%) de un sólido de color blanco; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 12,00 (s, 1H), 9,98-9,74 (m, 2H), 7,97-7,90 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,54-7,38 (m, 5H), 4,77-4,62 (m, 1H),4,17-4,00 (m, 1H), 2,73-2,70 (m, 1H), 1,60-1,58 (m, 1H), 1,65-1,54 (m, 2H), 1,29-1,27 (m, 1H), 1,23-1,07 (m,4H); MS m/z (M-1) 357.

Ejemplos 60

Clorhidrato de la N-bencidril-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

73

Se preparó el clorhidrato de la N-bencidril-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de la 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (100 mg, 0,38 mmol) y la bencidrilamina (70 mg, 0,38 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente para dar 40 mg (22%) de un sólido de color blanco; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,97 (s,1H), 10,51-10,46 (m, 1H), 10,14-10,11 (m, 1 H), 7,97 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,48-7,31 (m, 7H), 7,24 (d, 1H), 5,97-5,94 (m, 1H), 4,42-4,38 (m, 1H), 2,63-2,61 (m, 2H), 2,17-1,97 (m, 3H), 1,75-1,66 (m, 1H); MS m/z (M-1) 429, 431.

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Ejemplo 61 Clorhidrato de la N-bencil-7-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

74

Se preparó la N-bencil-7-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de la 7-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (45 mg, 0,17 mmol) y la bencilamina (18 mg, 0,17 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente para dar 35 mg (52%) de un sólido de color blanco; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,48 (s, 1H), 9,76-9,65 (m, 2H), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,46-7,39 (m, 5H), 7,16-7,14 (m, 1H), 4,67-4,64 (m, 1H), 4,32-4,25 (m, 2H), 2,74-2,60 (m, 2H), 2,21-2,19 (m, 2H), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,81-1,75 (m, 1H).

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Ejemplo 62 Clorhidrato de la 7-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

75

Se preparó el clorhidrato de la 7-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina a partir de la 7-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (45 mg, 0,17 mmol) y la (R)-\alpha-metilbencilamina (21 mg, 0,17 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente par dar 37 mg (54%) de un sólido de color blanco; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,56 (s, 1H), 9,80-9,75 (m, 1H), 9,31-9,21 (m, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,47-7,38 (m, 4H), 7,14 (d, 1H), 4,76-4,70 (m, 1H), 4,55-4,51 (m, 1H), 2,69-2,57 (m, 2H), 2,10-1,72 (m, 4H), 1,66 (d, 3H).

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Ejemplo 63 Clorhidrato de la 7-bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

76

Se preparó el clorhidrato de la 7-bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina se preparó a partir de la 7-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (45 mg, 0,17 mmol) y el 2-aminoindano (23 mg, 0,17 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente par dar 23 mg (32%) de un sólido de color blanco; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,38 (s, 1H), 9,74-9,60 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,45-7,15 (m, 5H), 4,67-4,66 (m, 1H), 4,35-4,31 (m, 1H), 3,49-3,25 (m, 4H), 2,76-2,62 (m, 2H), 2,22-2,00 (m, 3H), 1,86-1,82 (m, 1H); MS m/z (M-1) 379, 381.

Ejemplo 64 6-bromo-1-[(fenilmetil]oxil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol

77

6-Bromo-9-(fenilsulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona. A una disolución de la 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (300 mg, 1,1 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se le añadió cloruro de sulfonil benceno (201 mg, 1,1 mmol), disolución acuosa de hidróxido de sodio (5 N, 1,1 ml, 5,5 mmol) y cloruro de benciltrietilamonio (catalítico). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron más cloruro de sulfonil benceno (201 mg, 1,1 mmol) e hidróxido de sodio (300 mg, 7,5 mmol) y se agitó la reacción durante 1 hora. Se lavó la reacción con agua, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó la cetona bruta mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (5% a 3 0% de un gradiente de acetato de hexilo/hexanos) para proporcionar la 6-bromo-9-(fenilsulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (400 mg, 87%), como un sólido de color marrón claro: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,26 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,63-7,58 (m, 2H), 7,52 (t, 2H), 2,91-2,89 (m, 2H), 2,62-2,59 (m, 2H), 2,20-2,14 (m, 2H).

6-Bromo-9-(fenilsulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-ol. A una disolución de 6-bromo-9-(fenilsulfonil)-2,3,4,
9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (150 mg, 0,37 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió borohidruro de sodio (30 mg, 0,79 mmol). Se agitó la reacción durante 30 min a temperatura ambiente y se detuvo rápidamente con agua (10 ml). Se recogió el precipitado resultante mediante filtración a vacío y se secó para proporcionar el 6-Bromo-9-(fenilsulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ol (135 mg, 89%) como un sólido de color amarillo: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,10-8,07 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,70-7,64 (m, 2H), 7,55 (t, 2H), 7,48-7,46 (m, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,28-5,28 (m, 1H), 2,75-2,68 (m, 2H), 1,99-1,89 (m, 2H), 1,81-1,70 (m, 2H); MS m/z (M+1) 404, 406.

6-Bromo-1-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol. A una disolución de 6-bromo-9-(fenilsulfonil)-2,3,4,
9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ol (25 mg, 0,06 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le añadió bromuro de bencilo (0,5 ml) e hidruro de sodio (60% en aceite, 50 mg, 1,2 mmol). Se agitó la reacción 10 min y se detuvo rápidamente con agua (1 ml). Se diluyó la reacción con acetato de etilo, se lavó con agua, y se concentró para proporcionar el 6-bromo-1-[fenilmetil)oxi]-9-(fenilsulfonil)-2,3,4,9-1H-carbazol: MS m/z (m-1) 494,496. Se disolvió el éter de bencilo bruto en metanol (5 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) y disolución acuosa de hidróxido de sodio (% N, 2 ml) y se añadieron lentejas de hidróxido de sodio (300 mg, 1,1 mmol). Se agitó la reacción a 70ºC durante 16 h. Se concentró la reacción, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y se concentró. Se purificó el éter bruto mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (5% a 10% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el 6-bromo-1-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol (15 mg, 71%) como un sólido de color blanco oleoso: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,10 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,33 (t, 2H), 7,29-7,24 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 4,72-4,61 (m, 3H), 2,69-2,63 (m, 1H), 2,55-2,50 (m, 1H), 1,99-1,91 (m, 3H), 1,78-1,71 (m, 1H); MS m/z (M-1) 354, 356.

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Ejemplo 65 N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)-N'-isopropilurea

78

Se preparó la N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)-N'-isopropilurea a partir de la 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina y el isocianato de isopropilo para dar un sólido de color castaño (rendimiento del 58%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,89 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,90-1,67 (m, 3H), 1,08, (d, 6H); MS m/z 350 (M-1).

Ejemplo 66 6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ilcarbamato de metilo

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79

Se preparó el 6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ilcarbamato de metilo a partir de la 6-bromo-2,3,4,9-terahidro-1H-carbazol-1-amina y el cloroformiato de metilo para dar un aceite de color amarillo (rendimiento del 8%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,70 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,28-7,16 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,81 (m, 1 H); MS m/z 324 (M+1).

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Ejemplo 67 N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il) acetamida

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80

Se preparó la N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il) acetamida a partir de la 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina y el cloruro de acetilo en presencia de diisopropiletilamina para dar un sólido de color castaño (rendimiento del 52%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,86 (s, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,22 (m, 1H), 7,16 (d, 1 H), 5,80 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,22 (m, 1 H), 2,04 (s; 3H), 1,91 (m, 2H), 1,81 (m, 1 H); MS m/z 306 (M-1).

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Ejemplo 68 N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il) ciclohexanocarboxamida

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81

Se preparó la N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il) ciclohexanocarboxamida a partir de la 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina y el cloruro de ciclohexano carbonilo para dar un sólido de color castaño (rendimiento del 62%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,86 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,21 (dd, 1 H), 7,16 (d, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,26-2,05 (m, 2H), 1,96-1,72 (m, 7H), 1,70-1,63 (m, 1H), 1,52-1,35 (m, 2H), 1,31-1,16 (m, 3H); MS m/z 375 (M-1).

Ejemplo 69 N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il) metanosulfonamida

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82

Se preparó la N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il) metanosulfonamida a partir de la 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina y cloruro de metano sulfonilo para dar un sólido de color castaño (rendimiento del 57%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,71 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,71-4,59 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,00-1,78 (m, 3H); MS m/z 343 (M-1).

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Ejemplo 70 N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il) urea

83

A una disolución de la 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina (50 mg, 0,19 mmol) en isopropanol (0,30 ml) se le añadió isocianato de trimetilsililo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente 15 horas, se eliminó el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea (0-5% metanol-diclorometano) para dar 23 mg (rendimiento del 40%) de un sólido de color marrón. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,91 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 4,87 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,90-1,65 (m, 3H); MS m/z 308 (M-1).

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Ejemplo 71 Clorhidrato de la N-bencil-8-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

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84

A una disolución de 2-bromoanilina (2,0 g, 12 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se le añadió carbonato de potasio (2,4 g 18 mmol) y 3-bromociclohexeno (2,7 ml, 23 mmol). Se calentó la mezcla a 75ºC durante 16 horas. Se dejó enfriar la reacción antes de diluirse con acetato de etilo (50 ml) y tolueno (15 ml). Se lavó la disolución con salmuera, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró. Se secó el residuo a vacío elevado para dar como resultado 2,13 g (73%) de la N-(2-bromofenil)-N-ciclohex-2-en-1-ilamina. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,40 (d, 1 H), 7,16 (t, 1 H), 6,79 (d, 1H), 6,53 (t, 1H), 5,83-5,88 (m, 1H), 5,66-5,71 (m, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,06 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,60 (m, 3H). MS m/z 252, 254 (M+1).

Una mezcla de la N-(2-bromofenil)-N-ciclohex-2-en-1-ilamina (2,13 g, 8,4 mmol) y cloruro de zinc (1,26 g, 9,3 mmol) se mantuvo a reflujo en xilenos (30 ml) durante 6 horas y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se vertió la mezcla de reacción bruta directamente en una columna de cromatografía en gel de sílice y se eluyó con un gradiente de 3% a 5% a 10% de éter de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones apropiadas hasta quedar 1,0 g, una mezcla 1:1 de 2-bromo-6-ciclohex-2-en-1-ilanilina y el subproducto no fue separable mediante cromatografía en fase normal. Se purificó una pequeña cantidad (30 mg) de la mezcla mediante cromatografía en fase inversa para obtener una mezcla analíticamente pura, mientras que el resto del material se llevó a la siguiente etapa como una mezcla. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,22 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,47 (t, 1H), 5,90 (m, 1H), 5,58 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,55 (m, 1 H), 2,01 (m, 2H), 1,91 (m, 1 H), 1,54 (m, 2H), 1,37 (m, 1H). MS m/z 252, 254 (M+1).

A la mezcla de la 2-bromo-6-ciclohex-2-en-1-ilanilina (0,85 g, 3,4 mmol) anterior, en diclorometano (50 ml) se le añadió bicarbonato de sodio (2,3 g, 27 mmol) seguido por yodo (3,5 g, 14 mmol). Se agitó la reacción durante 3 horas y a continuación se diluyó con diclorometano (100 ml). Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa al 10% p/p de tiosulfato de sodio, se lavó con salmuera, y se secó pasando a través de una placa fritada hidrófoba. Se concentró la disolución orgánica hasta quedar 8-bromo-1-yodo-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-carbazol. MS m/z 378, 380 (M+1).

El 8-bromo-1-yodo-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-carbazol (0,63 g) procedente del anterior, bicarbonato de sodio (300 mg), y bencilamina (2,5 ml) se calentaron a 150ºC en un microondas SmithCreator durante 600 segundos. Se dejó enfriar la mezcla y a continuación se diluyó con diclorometano. Se lavó la fase orgánica con agua y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo. La concentración de las fracciones apropiadas dio como resultado 320 mg de una mezcla 1:1 de 1.bencil-8-metil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-carbazol y un subproducto que no fue separable mediante cromatografía en fase normal. Se purificó una pequeña cantidad (25 mg) de la mezcla mediante cromatografía en fase inversa para obtener una muestra analíticamente pura, mientras que el resto del material se llevó a la siguiente etapa como una mezcla. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,30-7,38 (m, 4H), 7,26 (s, 2H), 7,14 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,59 (t, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,71 (d, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,42 (t, 1H), 2,33 (m, 1H),
2,15 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,61-1,82 (m, 2H), 1,15-1,27 (m, 1H), 1,03-1,14 (m, 1H); MS m/z 357, 359 (M+1).

A una disolución del 1-bencil-8-metil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-carbazol (220 mg, 0,62 mmol) en diclorometano (8 ml) se le añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (210 mg, 0,93 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la disolución con diclorometano (30 ml) y se lavó con hidróxido de sodio 1 M (2 x 25 ml), Se pasó la fase orgánica a través de una placa fritada hidrófoba y se concentro hasta quedar 200 mg de material bruto. Se purificaron 100 mg del material bruto mediante cromatografía en fase inversa. Se concentraron las fracciones apropiadas hasta quedar un aceite. Se disolvió el aceite en éter de etilo y se sometió a la adición gota a gota de HCl 2,5 M en éter. Se recogió el precipitado de color blanco resultante mediante filtración y se secó a vacío elevado hasta quedar 16 mg de clorhidrato de N-bencil-8-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,20 (s, 1H), 9,20 (bs, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,38 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,23-4,38 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,25-2,34 (m, 1H), 2,07-2,22 (m, 2H), 1,76-1,86 (m, 1H); MS m/z 248, 250 (M-bencilamina).

Experimentos y datos biólogicos

Se cree que los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de las dolencias y enfermedades asociadas con la infección por HPV. Se determinó la actividad mediada a través de HPV usando el siguiente ensayo celular W-12.

Medio y cultivo celular

La línea de células W12 usada contiene ADN de HPV16 y se derivó por Margaret Stanley de un tejido de displasia cervical de grado bajo y se seleccionó clonalmente con posterioridad por Paul Lambert (Universidad de Wisconsin). Uno de estos clones, el W12-20850, contiene 1000 copias de ADN de HPV16 episómico y se usó en el ensayo basado en células. Las células W12-20850 se cultivaron de manera rutinaria con una capa de alimentación irradiada con radiación gamma (6000 rads) de células 3T3. Los ensayos, sin embargo, se llevaron a cabo en ausencia de una capa de alimentación 3T3. Las células W12-20850 y 3T3 se dividieron de manera rutinaria cuando fueron subconfluentes. Las células W12-20850 se hicieron crecer en Medio W12 que está constituido por DNEM al 25% (Gibco BRL, nº de Catálogo 12430-047), Medio F12 al 75% (Gibco BRL, nº de Catálogo 11765-021) y FBS al 2,5%. Los aditivos incluyen 24,0 mg/ml de Adenina (Sigma, nº de Catálogo A-9795), 0,4 mg/ml d Hidrocortisona (Calbiochem, nº de Catálogo 386698), 5,0 mg/ml de Insulina Bovina (Sigma, nº de Catálogo I-1882), 8,4 ng/ml de toxina de cólera (Fluka, nº de Catálogo 26694) y 10 ng/ml de EGF (Invitrogen, nº de Catálogo 13247-051). Las células 3T3 se hicieron crecer en DMEM que contenía FBS al 10%. Las líneas celulares se incubaron a 37ºC, en presencia de CO_{2} al 5%.

Ensayo basado en células

Para el ensayo, se sembraron las células W12-20850 en una placa de 96 pocillos que contenía compuesto. Se incubaron las placas a 37ºC en presencia de CO2 al 5%, durante cuatro días. Al cuarto día, se lisaron las células y se cuantificó la cantidad de ADN de HPV16 episómico usando una técnica de captura híbrida no radioactiva con captura específica de HPV16 y sondas de detección. A continuación se determinó el porcentaje de inhibición en relación con las células control no tratadas.

Captura híbrida

El ensayo de captura híbrida se lleva a cabo en un formato de placa de 96 pocillos. Se recubrieron las placas de hibridación (Nunc Maxisorb con número de Catálogo 450320) con una mezcla de sonda de captura y disolución ReactiBind durante al menos 4 horas y a continuación se lavaron con 0,2 X SSX, Tween 20 al 0,05% (SSCT) antes de bloquear con 150 \mul/pocillo de NaOH 0,2 N, Igepal al 1%, 10 mg/ml de ADNhs durante 6-8 horas. Se llevó a cabo la hibridación mezclando 27 \mul de células lisadas con 45 \mul de sonda de detección desnaturalizada en isotiocianato de guanidina 6 M. para evitar la evaporación, se añadieron 50 \mul de aceite mineral a cada pocillo. A continuación se calentó la placa a 90ºC durante 6,5 minutos y la hibridación continuó a 42ºC durante la noche. Se lavaron las placas de ensayo 6 veces con SSC/T. Se incubó anticuerpo anti-digoxigenina HRP conjugado (Boehringer Mannheim 1207733, 1:5000) en los pocillos durante 30 min a temperatura ambiente y se lavó con PBS/Tween 20 al 0,05%. Se añadió sustrato SuperSignal LBA (Pierce, con nº de Catálogo 37070), y se midió la quimioluminiscencia usando un lector de placas 1420 Victor de Wallac.

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Se emplearon los compuestos de ensayos en forma libre o de sal.

Toda la investigación cumplió con los principios del cuidado animal en laboratorio (publicación NIH Nº 85-23, revisada en 1985) y la política de GlaxoSmithKline sobre el uso de animales.

Aunque se ilustran en el presente documento las formas de realización específicas de la presente invención y se describen en detalle, la invención está limitada a la materia sospechosa de las reivindicaciones.

Claims

1. Uso de un compuesto de fórmula (I):

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en el que:

\quad: n es 0, 1, ó 2;

\quad: R es hidrógeno o alquilo;

\quad: X es NR^{2}, O, o S(O)_{m};

\quad: cada R^{1} es el mismo o diferente y se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{19} cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, OR^{2}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{2}, -NR^{2}R^{3}, -NR^{2}Ay, -R^{10}NR^{2}Ay, -R^{10}C(O)R^{2}, -C(O)R^{2}, -CO_{2}R^{2}, -R^{10}CO_{2}R^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{2}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{2}R^{3}, -C(S)NR^{2}R^{3}, -R^{10}C(S)NR^{2}R^{3}, -R^{10}NHC(NH)NR^{2}R^{3}, -C(NH)NR^{2}R^{3}, -R^{10}C(NH)NR^{2}R^{3}, -S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, -S(O)_{2}NR^{2}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{2}, -R^{10}SO_{2}NR^{2}R^{3}, -R^{10}SO_{2}R^{2}, -S(O)_{m}R^{2}, ciano, nitro, o azido;

\quad: Y es alquileno opcionalmente sustituido, cicloalquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, cicloalquenileno opcionalmente sustituido, o alquinileno opcionalmente sustituido;

\quad: d es 0 ó 1;

\quad: Z es -R^{2}, -OR^{2}, -C(O)R^{2}, -C(O)_{2}R^{2}, -S(O)_{m}R^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -Het, o -Ay, con la condición de que cuando d es 0, entonces Z no es -Het o -Ay;

\quad: cada m es de manera independiente 0, 1 ó 2;

\quad: cada R^{10} es el mismo o diferente y se selecciona de manera independiente entre alquileno, cicloalquileno, alquenileno, cicloalquenileno, y alquinileno;

\quad: p se selecciona entre 0, 1, 2, 3, ó 4;

\quad: cada uno de R^{2} y R^{3} son el mismo o diferente y se seleccionan de manera independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w}, y -R^{10}NR^{5}R^{6};

\quad: w es 1-10

\quad: cada uno de R^{5} y R^{6} son el mismo o diferente y se seleccionan de manera independiente entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, y alquinilo;

\quad: Ay representa un grupo arilo opcionalmente sustituido;

\quad: Het representa un grupo heterociclilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido;

\quad: o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de dolencias o trastornos relacionados con la infección por HPV.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que en el compuesto de fórmula (I) d es 1 e Y es alquileno opcionalmente sustituido, estando dicho alquileno opcionalmente sustituido con alquilo, dialquilo, o arilo.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 en el que en el compuesto de fórmula (I) Y es metileno sustituido con metilo, dimetilo, o fenilo opcionalmente sustituido.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que en el compuesto de fórmula (I) d es 1 e Y es cicloalquileno opcionalmente sustituido.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4 en el que en el compuesto de fórmula (I) Y es indano.

6. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que en el compuesto de fórmula (I) cuando Ay es arilo sustituido, dicho arilo se sustituye con alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, alquilamina, nitro, o ciano.

7. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que en el compuesto de fórmula (I) p es 1 y R^{1} es halógeno.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que en el compuesto de fórmula (I) R^{1} es bromo.

9. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el compuesto de fórmula (I) en el que n es 1.

10. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que en el compuesto de fórmula (I) X es -NH.

11. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que en el compuesto de fórmula (I) Z es -Ay.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11 en el que -Ay es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que en el compuesto de fórmula (I) p es 1, R^{1} es halógeno y para sustituido para el átomo de N representado gráficamente, n = 1, X es NH, (Y)_{d} es alquileno sustituido, y Z es arilo.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13 en el que en el compuesto de fórmula (I) R^{1} es bromo o cloro y es para sustituido para el átomo de N representado gráficamente, dicho alquileno se sustituye con alquilo, y dicho arilo es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14 en el que en el compuesto de fórmula (I) dicho alquilo es metilo.

16. Uso de acuerdo con la reivindicación 1en el que en el compuesto de fórmula (I) p es 1, R^{1} es halógeno, n es 1, X es NH, (Y)_{d} es cicloalquileno, y Z es R^{2}.

17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 en el que en el compuesto de fórmula (I) R^{1} es bromo o cloro y es para sustituido para el átomo de N representado gráficamente, (Y)_{d} es indano, y R^{2} es hidrógeno.

18. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el compuesto de fórmula (I) es

Sal de clorhidrato de la N-Bencil-2,3,4,9-tetrahidrocarbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la N-(2-Feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la N-Ciclohexil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Sal de clorhidrato de la N-Propil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Clorhidrato de la N-Bencidril-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol)-1-amina

Clorhidrato de la N-Bencil-7-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

6-Bromo-1-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol

N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)-N'-isopropilurea

Metil 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ilcarbamato

N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)acetamida

N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)ciclohexanocarboxamida

N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)metanosulfonamida

N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)urea; y

Clorhidrato de la N-Bencil-8-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

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19. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el compuesto de fórmula (I) es

Sal de clorhidrato de la N-Bencil-2,3,4,9-tetrahidrocarbazole-1-amina

Sal de clorhidrato de la N-(2-Feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

Clorhidrato de la N-Bencidril-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

6-Bromo-1-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol

N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)-N'-isopropilurea

6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il carbamato de metilo

N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)ciclohexanocarboxamida

N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)metanosulfonamida; y

N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)urea.

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20. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el compuesto de fórmula (I) es

Clorhidrato de la N-Bencidril-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina

6-Bromo-1-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol

N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)-N'-isopropilurea

Metil 6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ilcarbamato

N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)ciclohexanocarboxamida; y

N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)metanosulfonamida.

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21. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el compuesto de la reivindicación 1 comprende además:

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Incluyendo las sales, solvatos y derivados farmacéuticamente funcionales de los mismos, en los que R^{8} es H, alquilo, -OR^{2}, -NR^{2}R^{3}, Ay, Het, -C(O)R^{2}, -CO_{2}R^{2},-CONR^{2}R^{3}, -S(O)_{m}R^{2}, u oxo, en el que R^{2}, R^{3}, m, Ay, y Het son tal como se ha definido; y

R^{7} es H o alquilo;

Con la condición de que R^{6} y R^{7} no sean ambos H.

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22. Un compuesto seleccionado entre

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23. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 21 en el que dicho medicamento es para el tratamiento o profilaxis de las enfermedades y dolencias producidas por los virus oncogénicos, incluyendo adenovirus, retrovirus, y los virus de la familia de los papovavirus, incluyendo virus del polioma y virus del papiloma

24. Uso de acuerdo con la reivindicación 23 en el que la dolencia o enfermedad son verrugas, verrugas genitales, displasia cervical, papilomatosis respiratoria recurrente, o los cánceres asociados con la infección por el virus del papiloma.

25 Uso de acuerdo la reivindicación 24 en el que el cánceres son cánceres anogenitales, cánceres de cabeza y cuello, y cánceres de piel.

26. Uso de acuerdo con la reivindicación 25 en el que

los cánceres anogenitales son cánceres cervical, anal y perianal, vulvar, vaginal y del pene;

los cánceres de cabeza y cuello son cánceres de la región oral faríngea y esófago; y

los cánceres de piel son carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas.

27. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento o profilaxis de los virus oncogénicos, incluyendo adenovirus, retrovirus, y los virus de la familia de los papovavirus, incluyendo virus del polioma y virus del papiloma.

28. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 en la fabricación de un medicamente para el uso en el tratamiento o profilaxis de las dolencias o trastornos debidos a la infección por HPV.

29. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 en el que la dolencia o trastorno son verrugas, verrugas genitales, displasia cervical, papilomatosis respiratoria recurrente, o los cánceres asociados con la infección por el virus del papiloma.