ES2320663T3 - Nuevos indoles cicloalquil(b) condensados. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de fórmula (I): ** ver fórmula** en el que: n es 0, 1, ó 2; R es hidrógeno o alquilo; X es NR2, O, o S(O)m; cada R 1 es el mismo o diferente y se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R 19 cicloalquilo, Ay, -NHR 10 Ay, Het, -NHHet, -NHR 10 Het, OR 2 , -OAy, -OHet, -R 10 OR 2 , -NR 2 R 3 , -NR 2 Ay, -R 10 NR 2 Ay, -R 10 C(O)R 2 , -C(O)R 2 , -CO 2R 2 , -R 10 CO 2R 2 , -C(O)NR 2 R 3 , -C(O)Ay, -C(O)NR 2 Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR 10 Het, -R 10 C(O)NR 2 R 3 , -C(S) NR 2 R 3 , -R 10 C(S)NR 2 R 3 , -R 10 NHC(NH)NR 2 R 3 , -C(NH)NR 2 R 3 , -R 10 C(NH)NR 2 R 3 , -S(O)2NR 2 R 3 , -S(O)2NR 2 Ay, -R 10 SO2NHCOR 2 , -R 10 SO2NR 2 R 3 , -R 10 SO2R 2 , -S(O)mR 2 , ciano, nitro, o azido; Y es alquileno opcionalmente sustituido, cicloalquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, cicloalquenileno opcionalmente sustituido, o alquinileno opcionalmente sustituido; d es 0 ó 1; Z es -R 2 , -OR 2 , -C(O)R 2 , -C(O)2R 2 , -S(O)mR 2 , -C(O)NR 2 R 3 , -Het, o -Ay, con la condición de que cuando d es 0, entonces Z no es -Het o -Ay; cada m es de manera independiente 0, 1 ó 2; cada R 10 es el mismo o diferente y se selecciona de manera independiente entre alquileno, cicloalquileno, alquenileno, cicloalquenileno, y alquinileno; p se selecciona entre 0, 1, 2, 3, ó 4; cada uno de R 2 y R 3 son el mismo o diferente y se seleccionan de manera independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R 10 cicloalquilo, -R 10 OH, -R 10 (OR 10 )w, y -R 10 NR 5 R 6 ; w es 1-10 cada uno de R 5 y R 6 son el mismo o diferente y se seleccionan de manera independiente entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, y alquinilo; Ay representa un grupo arilo opcionalmente sustituido; Het representa un grupo heterociclilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de dolencias o trastornos relacionados con la infección por HPV.
Description
Nuevos indoles cicloalquil[b]
condensados.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos que son útiles en el tratamiento de las infecciones por
el virus del papiloma humano.
Los virus del papiloma humano (VPH) son pequeños
virus de ADN no encapsulados implicados en muchas dolencias y
enfermedades. Por ejemplo, los VPH producen una amplia variedad de
tumores benignos y premalignos.
El VPH se propaga por contacto directo. Los VPH
se pueden dividir en dos categorías: cutáneos y mucosales. Los VPH
cutáneos producen verrugas en las manos y los pies, tales como
verrugas comunes, plantares, filiformes, o planas. Los tipos de VPH
mucosal infectan la región anogenital y la cavidad oral. Se han
caracterizado hasta la fecha aproximadamente 100 tipos diferentes
de VPH. Aproximadamente 40 tipos de VPH infectan específicamente la
mucosa genital y oral.
Los VPH mucosales se transmiten con mayor
frecuencia por vía sexual y, con una incidencia bruta de dos veces
la de la infección por el virus del herpes simple, los VPH se
consideran una de las enfermedades más comunes de transmisión sexual
(STD) en todo el mundo.
La infección con el virus del papiloma humano
(VPH) puede no producir ningún síntoma y no siempre produce
verrugas genitales visibles. Cuando se desarrollan los síntomas,
normalmente se producen 2 ó 3 meses después de que se haya
producido la infección. Se sabe que los síntomas se desarrollan, sin
embargo, entre 3 semanas y muchos años después de que se produzca
la infección. Como tal, el VPH se puede propagar de manera
desconocida.
Más de 25 tipos de VPH que se han implicado en
las enfermedades anogenitales se clasifican ampliamente bien como
de riesgo bajo o de riesgo alto. Los VPH de riesgo bajo, tales como
VPH-6 y VPH-11, son la causa
etiológica de las verrugas genitales (condyloma acuminata).
Los VPH de riesgo alto, tales como VPH-16, 18, 31,
33, 35, 45, 51, 52, 56, 58, 59, y 68, pueden no producir verrugas
genitales visibles. En su lugar, se pueden identificar los tipos
víricos de riesgo alto mediante el ensayo del ADN. Se pueden
encontrar los VPH de riesgo alto, tales como VPH-16
y VPH-18 en ensayos de selección Pap y relacionarse
con el cambio de células cervicales precancerosas, displasia
cervical, y cáncer cervical. De hecho, los tipos VPH de riesgo alto,
tales como 16, 18, 31, 33, y 35, se asocian fuertemente con los
cambios precancerosos y cancerosos de la cerviz. La mayor parte de
cánceres cervicales (aproximadamente el 90%), contienen uno de
estos tipos de riesgo alto. La infección por VPH de riesgo alto
crea un riesgo para toda la vida de cáncer invasivo en el intervalo
de 5-10% para la infección no tratada.
Además del cáncer cervical, los VPH de riesgo
alto se asocian con numerosos cánceres anales y perianales.
Los tratamientos actuales para las verrugas
genitales y la displasia cervical incluyen la eliminación física tal
como con crioterapia, electrocirugía, y la escisión quirúrgica.
Actualmente, no existen tratamientos antivíricos eficientes para la
infección por VPH.
La presente invención incluye compuestos para
uso en el tratamiento o profilaxis de las dolencias o trastornos
debidos a la infección por VPH que comprenden la administración de
un compuesto de fórmula (I)
en la
que:
n es 0, 1, ó 2;
R es hidrógeno o alquilo;
X es NR^{2}, O, o
S(O)_{m};
Cada R^{1} es el mismo o diferente y se
selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por
hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{19} cicloalquilo, Ay,
-NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, OR^{2}, -OAy, -OHet,
-R^{10}OR^{2}, -NR^{2}R^{3}, -NR^{2}Ay,
-R^{10}NR^{2}Ay, -R^{10}C(O)R^{2},
-C(O)R^{2}, -CO_{2}R^{2},
-R^{10}CO_{2}R^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{2}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{2}R^{3}, -C(S)NR^{2}R^{3}, -R^{10}C(S)NR^{2}R^{3}, -R^{10}NHC(NH)NR^{2}R^{3}, -C(NH)NR^{2}R^{3}, -R^{10}C(NH)NR^{2}R^{3}, -S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, -S(O)_{2}NR^{2}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{2}, -R^{10}SO_{2}NR^{2}R^{3}, -R^{10}SO_{2}R^{2}, -S(O)_{m}R^{2}, ciano, nitro, o azido;
-R^{10}CO_{2}R^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{2}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{2}R^{3}, -C(S)NR^{2}R^{3}, -R^{10}C(S)NR^{2}R^{3}, -R^{10}NHC(NH)NR^{2}R^{3}, -C(NH)NR^{2}R^{3}, -R^{10}C(NH)NR^{2}R^{3}, -S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, -S(O)_{2}NR^{2}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{2}, -R^{10}SO_{2}NR^{2}R^{3}, -R^{10}SO_{2}R^{2}, -S(O)_{m}R^{2}, ciano, nitro, o azido;
Y es alquileno opcionalmente sustituido,
cicloalquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente
sustituido, cicloalquenileno opcionalmente sustituido, o alquinileno
opcionalmente sustituido;
d es 0 ó 1;
Z es -R^{2}, -OR^{2},
-C(O)R^{2}, -C(O)_{2}R^{2},
-S(O)_{m}R^{2},
-C(O)NR^{2}R^{3}, -Het, o -Ay, con la condición de
que cuando d es 0, entonces Z no es -Het o -Ay;
cada m es de manera independiente 0, 1 ó 2;
cada R^{10} es el mismo o diferente y se
selecciona de manera independiente entre alquileno, cicloalquileno,
alquenileno, cicloalquenileno, y alquinileno;
p se selecciona entre 0, 1, 2, 3, ó 4;
cada uno de R^{2} y R^{3} son el mismo o
diferente y se seleccionan de manera independiente entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OH,
-R^{10}(OR^{10})_{w}, y
-R^{10}NR^{5}R^{6};
w es 1-10
cada uno de R^{5} y R^{6} son el mismo o
diferente y se seleccionan de manera independiente entre el grupo
constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, y
alquinilo;
Ay representa un grupo arilo opcionalmente
sustituido;
Het representa un grupo heterociclilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido;
Incluyendo la administración de sus sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables.
En una forma de realización, cuando d es 1,
preferiblemente Y es alquileno opcionalmente sustituido,
concretamente con alquilo, dialquilo, o arilo opcionalmente
sustituido. Más preferiblemente Y es metileno sustituido con metilo,
dimetilo, o fenilo opcionalmente sustituido.
En otra forma de realización, cuando d es 1, Y
es preferiblemente cicloalquileno opcionalmente sustituido. Más
preferiblemente Y es indano.
Preferiblemente, cuando Ay es arilo sustituido,
dicho arilo se sustituye con alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo,
alquilamina, nitro, o ciano.
Preferiblemente, cuando p es 1, R^{1} es
halógeno. Más preferiblemente R^{1} es bromo o cloro.
Preferiblemente n es 1.
Preferiblemente X es -NH.
Preferiblemente Z es -Ay. Más preferiblemente
-Ay es fenilo.
En una forma de realización p es 1, R^{1} es
halógeno, n es 1, X es NH, (Y)_{d} es alquileno sustituido,
y Z es arilo. Más preferiblemente R^{1} es bromo o cloro y está
sustituido en para con el átomo representado gráficamente, dicho
alquileno se sustituye con alquilo y dicho arilo es fenilo. Más
preferiblemente alquilo es metilo.
En una forma de realización p es 1, R^{1} es
halógeno, n es 1, X es NH, (Y)_{d} es cicloalquileno, y Z
es R^{2}. Más preferiblemente R^{1} es bromo o cloro y es para
sustituido para el átomo N representado gráficamente, R^{2} es
hidrógeno, e (Y)_{d} es indano.
Los compuestos preferidos de la presente
invención incluyen:
Sal de clorhidrato de la
N-Bencil-2,3,4,9-tetrahidrocarbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-(4-Metoxibencil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-(2-Feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-[(1R)-1-Feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-Ciclohexil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-Propil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-(2-Metoxietil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol)-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(2R)-2-Fenil-2-(2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ilamino)etanol
Sal de clorhidrato de la
N-[(1S)-1-Metil-3-fenilpropil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-Bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1S)-6-Bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-Bencil-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1S)-6-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-(1-metil-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1S)-6-Bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-Bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-metil-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-9-metil-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-[(2R)-2-fenilpropil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Metil-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)-6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-Metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1S)-6-Metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1S)-6-Metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-Metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-Bencil-6-nitro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Nitro-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
7-Bromo-N-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-amina
Sal de clorhidrato de la
(3R)-7-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-amina
Sal de clorhidrato de la
(3S)-7-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-amina
Sal de clorhidrato de la
N-Bencil-6-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
N-Bencil-2-bromo-5,6,7,8,9,10-hexahydrociclohepta[b]indol-6-amina
Clorhidrato de la
2-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina
Clorhidrato de la
2-Bromo-N-(2-feniletil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina
Clorhidrato de la
6-Bromo-N-(4-fluorobencil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
N-Bencil-6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
N-[(1R)-1-Feniletil]-6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
N-Bencidril-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol)-1-amina
Clorhidrato de la
N-Bencil-7-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
7-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
7-Bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-1-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol
N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)-N'-isopropilurea
Metil
6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ilcarbamato
N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)acetamida
N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)ciclohexanocarboxamida
N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)metanosulfonamida
N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)urea;
y
Clorhidrato de la
N-Bencil-8-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferidos de la presente
invención incluyen:
Sal de clorhidrato de la
N-Bencil-2,3,4,9-tetrahidrocarbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-(4-Metoxibencil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-(2-Feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-[(1S)-1-Metil-3-fenilpropil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-Bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1S)-6-Bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-Bencil-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1S)-6-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-(1-metil-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1S)-6-Bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-Bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-metil-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-[(2R)-2-fenilpropil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Metil-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)-6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-Metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1S)-6-Metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1S)-6-Metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-Metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Nitro-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(3R)-7-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-amina
Sal de clorhidrato de la
N-Bencil-6-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
N-Bencil-2-bromo-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina
Clorhidrato de la
2-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina
Clorhidrato de la
2-Bromo-N-(2-feniletil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina
Clorhidrato de la
6-Bromo-N-(4-fluorobencil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
N-Bencil-6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
N-[(1R)-1-Feniletil]-6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
N-Bencidril-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
7-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
7-Bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-1-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol
N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)-N'-isopropilurea
Metil
6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ilcarbamato
N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)ciclohexanocarboxamida
N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)metanosulfonamida;
y
N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)urea.
\newpage
Los compuestos incluso aún más preferidos
incluyen:
Sal de clorhidrato de la
N-(4-Metoxibencil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-Bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1S)-6-Bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-Bencil-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1S)-6-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-(1-metil-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1S)-6-Bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-Bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-metil-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-[(2R)-2-fenilpropil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Metil-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)-6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-Metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-Metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Nitro-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(3R)-7-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-amina
Clorhidrato de la
N-Bencil-2-bromo-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina
Clorhidrato de la
2-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina
Clorhidrato de la
2-Bromo-N-(2-feniletil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina
Clorhidrato de la
6-Bromo-N-(4-fluorobencil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
N-Bencil-6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
N-[(1R)1-Feniletil]-6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
N-Bencidril-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
7-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
7-Bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3.4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-1-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol
N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)-N'-isopropilurea
Metil
6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ilcarbamato
N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)ciclohexanocarboxamida;
y
N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)metanosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Una forma de realización de la presente
invención incluye además:
incluyendo las sales y solvatos, en
la que R^{6} es H, alquilo, -OR^{2}, -NR^{2}R^{3}, Ay, Het,
-C(O)R^{2}, -CO^{2}R^{2}, -CONR^{2}R^{3},
-S(O)mR^{2}, u oxo, en el que R^{2}, R^{3}, m,
Ay, y Het son tal como se han definido;
y
R^{7} es H o alquilo
con la condición de que R^{6} y R^{7} no
sean ambos H
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto de la presente invención incluye los
compuestos seleccionados entre
Un aspecto de la presente invención incluye una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente
invención tal como se especifica en las reivindicaciones y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención incluye un
compuesto de la presente invención para uso como una sustancia
terapéutica activa.
Un aspecto de la presente invención incluye un
compuesto de la presente invención para uso en el tratamiento o
profilaxis de las enfermedades y dolencias producidas por virus
oncogénicos, que incluyen adenovirus, retrovirus, y retrovirus tales
como los virus del polioma y los virus del papiloma (antiguamente
denominados como de la familia de los papovavirus).
Un aspecto de la presente invención incluye un
compuesto de la presente invención para uso en el tratamiento o
profilaxis de las dolencias o trastornos debidos a la infección por
VPH. Concretamente, las dolencias o trastornos son verrugas,
verrugas genitales, displasia cervical, papilomatosis respiratoria
recurrente, o los cánceres asociados con la infección por el virus
del papiloma. Más concretamente, los cánceres son cánceres
anogenitales, cánceres de cabeza y cuello, y cánceres de piel. Más
concretamente los cánceres anogenitales son los cánceres cervical,
anal y perianal, vulvar, vaginal, y del pene. Los cánceres de la
cabeza y cuello son cánceres de la región oral faríngea y del
esófago; y los cánceres de piel son el carcinoma de células basales
y el carcinoma de células escamosas.
Otro aspecto de la presente invención incluye
también el uso de un compuesto de la presente invención en la
fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o
profilaxis de los virus oncogénicos, que incluyen adenovirus,
retrovirus y los virus de la familia papovavirus, tales como los
virus del polioma y los virus del papiloma.
Un aspecto de la presente invención incluye el
uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de
un medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de las
dolencias o trastornos debidos a la infección por VPH.
Concretamente, la presente invención incluye utilidades con respecto
al tratamiento y/o profilaxis de verrugas, verrugas genitales,
displasia cervical, papilomatosis respiratoria recurrente, o los
cánceres asociados a la infección por el virus del papiloma.
\newpage
Un aspecto de la presente invención incluye un
compuesto para uso para el tratamiento o profilaxis de los virus
oncogénicos, que incluyen adenovirus, retrovirus, y los virus de la
familia papovavirus, tales como los virus del polioma y los virus
del papiloma, que comprende la administración de un compuesto de
acuerdo con la presente invención.
Un aspecto de la presente invención incluye un
compuesto para uso para el tratamiento o profilaxis de las
dolencias o trastornos debidos a la infección por VPH que comprende
la administración de un compuesto de acuerdo con la presente
invención. Concretamente, las dolencias o trastornos son verrugas,
verrugas genitales, displasia cervical, papilomatosis respiratoria
recurrente, o los cánceres asociados con la infección por el virus
del papiloma.
Tal como se señala en el presente documento, p
se define como 0, 1, 2, 3, 4 ó 5. Notablemente, tal como apreciarán
aquellas personas expertas en la técnica, el(los)
valor(es) de p no deberían exceder las posiciones
sustituibles de los anillos representados gráficamente. Además, n
se define como 0, 1, ó 2. Por claridad, cuando n es 0, se describe
un anillo de 5 miembros.
Se usan los términos dentro de sus significados
aceptados. Se entienden las siguientes definiciones para clarificar,
pero no limitar, los términos definidos.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal
o ramificada, que tiene preferiblemente entre uno y doce átomos de
carbono, que se puede sustituir opcionalmente, con múltiples grados
de sustitución incluidos dentro de la presente invención. Los
ejemplos de "alquilo" tal como se usan en el presente
documento incluye, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, isobutilo, n-butilo,
terc-butilo, isopentilo, n-pentilo,
y las versiones sustituidas de los mismos.
Tal como se usa a lo largo de esta memoria, el
número preferido de átomos, tales como átomos de carbono, se
representará mediante, por ejemplo, la frase "alquilo
Cx-Cy", que se refiere a un grupo alquilo, tal
como se define en el presente documento, que contiene el número
especificado de átomos de carbono. Se aplicará también una
terminología similar a otros términos e intervalos preferidos.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo alifático de
cadena lineal o ramificada que contiene uno o más dobles enlaces
carbono-carbono que se pueden sustituir
opcionalmente, con múltiples grados de sustitución incluidos dentro
de la presente invención. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan
a, vinilo, alilo, y similares y las versiones sustituidas de los
mismos.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo alifático de
cadena lineal o ramificada que contiene uno o más triples enlaces
carbono-carbono que se pueden sustituir
opcionalmente, con múltiples grados de sustitución incluidos dentro
de la presente invención. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan
a, etinilo y similares, y las versiones sustituidas de los
mismos.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo
divalente de cadena lineal o ramificada, que tiene preferiblemente
entre uno a diez átomos de carbono. Se pueden sustituir
opcionalmente los grupos alquileno tal como se definen en el
presente documento, con múltiples grados de sustitución incluidos
dentro de la presente invención. Los ejemplos de "alquileno"
tal como se usa en el presente documento incluyen, pero no se
limitan a, metileno, etileno, n-propileno,
n-butileno, y las versiones sustituidas de los
mismos.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "alquenileno" se refiere a un radical hidrocarburo
divalente de cadena lineal o ramificada, que tiene preferiblemente
entre uno a diez átomos de carbono, que contienen uno o más dobles
enlaces carbono-carbono que se pueden sustituir
opcionalmente, con múltiples grados de sustitución incluidos dentro
de la presente invención. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan
a, vinileno, alileno o 2-propenileno, y similares y
las versiones sustituidas de los mismos.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "alquinileno" se refiere a un radical hidrocarburo
divalente de cadena lineal o ramificada, que tiene preferiblemente
entre uno a diez átomos de carbono, que contienen uno o más triples
enlaces carbono-carbono que se pueden sustituir
opcionalmente, con múltiples grados de sustitución incluidos dentro
de la presente invención. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan
a, etinileno y similares y las versiones sustituidas de los
mismos.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo
cíclico no aromático opcionalmente sustituido que incluye
opcionalmente un alquileno ligante a través del cual se puede unir
el cicloalquilo, con múltiples grados de sustitución incluidos
dentro de la presente invención. Los grupos "cicloalquilo"
ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y las
versiones sustituidas de los mismos. Tal como se usa en el presente
documento, el término "cicloalquilo" incluye un sistema de
anillo aromático y anillo saturado de hidrocarburo policíclico
fusionado opcionalmente sustituido, concretamente, los
hidrocarburos policíclicos con menos de un número máximo de dobles
enlaces no acumulativos, por ejemplo, cuando se fusiona un anillo
de hidrocarburo saturado (tal como un anillo de ciclopentilo) con un
anillo aromático (en
el presente documento "arilo", tal como un anillo de benceno) para formar, por ejemplo, grupos tales como indano.
el presente documento "arilo", tal como un anillo de benceno) para formar, por ejemplo, grupos tales como indano.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "cicloalquenilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo
cíclico no aromático opcionalmente sustituido que contiene uno o
más dobles enlaces carbono-carbono que incluye
opcionalmente un alquileno ligante a través del cual se puede unir
el cicloalquenilo, con múltiples grados de sustitución incluidos
dentro de la presente invención. Los grupos "cicloalquenilo"
ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ciclopropenilo,
ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y las
versiones sustituidas de los
mismos.
mismos.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "cicloalquileno" se refiere a un anillo divalente de
hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido, con
múltiples grados de sustitución incluidos dentro de la presente
invención. Los grupos "cicloalquileno" ejemplares incluyen,
pero no se limitan a, ciclopropileno, ciclobutileno,
ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno, que incluyen sistemas
fusionados con referencia a la definición anterior de
"cicloalquilo" e incluyen además versiones sustituidas de los
mismos.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "cicloalquenileno" se refiere a un anillo divalente de
hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que
contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono,
con múltiples grados de sustitución incluidos dentro de la presente
invención. Los grupos "cicloalquenileno" ejemplares incluyen,
pero no se limitan a, ciclopropenileno, ciclobutenileno,
ciclopentenileno, ciclohexenileno, cicloheptenileno, y las versiones
sustituidas de los mismos.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un
sistema de anillo mono o policíclico opcionalmente sustituido que
contiene uno o más grados de insaturación y contiene también uno o
más heteroátomos. Los heteroátomos preferidos incluyen N, O, y/o S,
incluyendo N-óxidos, óxidos de azufre, y dióxidos. Preferiblemente,
el anillo tiene de tres a doce miembros y es cualquiera
completamente saturado o tiene uno o más grados de insaturación. Se
incluyen múltiples grados de sustitución dentro de la presente
definición. Dichos anillos se pueden fusionar opcionalmente con uno
o más de otro(s) anillo(s) "heterocíclicos" o
anillo(s) de cicloalquilo. Los ejemplos de grupos
"heterocíclicos" incluyen, pero no se limitan a,
tetrahidrofurano, pirano, 1,4-dioxano,
1,3-dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolina,
tetrahidrotiopirano, y tetrahidrotiofeno.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "arilo" se refiere a un anillo de benceno opcionalmente
sustituido o un sistema de anillo de benceno fusionado
opcionalmente sustituido, por ejemplo, sistemas de anillo de
antraceno, fenantreno, o naftaleno. Se incluyen múltiples grados de
sustitución dentro de la presente definición. Los ejemplos de
grupos "arilo" incluyen, pero no se limitan a, fenilo,
2-naftilo, 1-naftilo, y los
derivados sustituidos de los mismos.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático
monocíclico de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido, o a
un sistema de anillo aromático bicíclico fusionado opcionalmente
sustituido que comprende dos de dichos anillos aromáticos. Estos
anillos de heteroarilo contienen uno o más átomos de nitrógeno,
azufre, y/u oxígeno, en el que los N-óxidos, óxidos de azufre, y
dióxidos son sustituciones de heteroátomos permisibles. Se incluyen
múltiples grados de sustitución dentro de la presente definición.
Los ejemplos de grupos "heteroarilo" usados en el presente
documento incluyen, pero no deberían limitarse a, furano, tiofeno,
pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol,
isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina,
pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano,
benzotiofeno, indol, indazol, bencimidizol, imidazopiridina,
pirazolopiridina, pirazolopirimidina, y las versiones sustituidas de
los mismos.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, o
yodo.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, tal como
se define en el presente documento, que se sustituye con al menos un
halógeno. Los ejemplos de grupos "haloalquilo" de cadena
lineal o ramificada útiles en la presente invención incluyen, pero
no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, y t-butilo sustituido de
manera independiente con uno o más halógenos, por ejemplo, flúor,
cloro, bromo y yodo. Debería interpretarse el término
"haloalquilo" para incluir dichos sustituyentes como grupos
perfluoroalquilo y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "alcoxi" se refiere al grupo -OR^{a}, en el que
R^{a} es alquilo tal como se ha definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "alcoxicarbonilo" se refiere a grupos tales como:
en el que R^{a} representa un
grupo alquilo tal como se define en el presente
documento.
\newpage
Tal como se usa en el presente documento, el
término "ariloxicarbonilo" se refiere a grupos tales como:
en la que Ay representa un grupo
arilo tal como se ha definido en el presente
documento.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se usa en el presente documento, el
término "heteroariloxicarbonilo" se refiere a grupos tales
como:
en la que Het representa un grupo
heteroarilo tal como se define en el presente
documento.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se usa en el presente documento, el
término "nitro" se refiere al grupo -NO_{2}.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "ciano" se refiere al grupo -CN.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "azido" se refiere al grupo -N_{3}.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "acilo" se refiere al grupo R^{b}C(O)-, en el
que R^{b} es alquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, tal
como se ha definido en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "oxo" se refiere al grupo =O.
También, tal como se usa en el presente
documento a lo largo de la presente memoria, la frase
"opcionalmente sustituido" o las variaciones de la misma
denota una sustitución opcional, que incluye múltiples grados de
sustitución, con uno o más grupos sustituyentes. La frase no se
debería interpretar como duplicativa de las sustituciones descritas
y representadas gráficamente en el presente documento. Los grupos
sustituyentes opcionales a modo de ejemplo incluyen acilo; alquilo;
alquenilo; alquinilo; alquilsulfonilo; alcoxi; alcoxicarbonilo;
ciano; halógeno; haloalquilo; hidroxi; nitro; arilo, que se puede
sustituir además con acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo,
alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi, o nitro;
heteroarilo, que se puede sustituir además con acilo, alcoxi,
alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno,
haloalquilo, hidroxi, o nitro; arilsulfonilo, que se puede sustituir
además con acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo,
alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi, o nitro;
heteroarilsulfonilo, que se puede sustituir además con acilo,
alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano,
halógeno, haloalquilo, hidroxi, o nitro; ariloxi, que se puede
sustituir además con acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo,
alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi, o nitro;
heteroariloxi, que se puede sustituir además con acilo, alcoxi,
alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno,
haloalquilo, hidroxi, o nitro; ariloxicarbonilo, que se puede
sustituir además con acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo,
alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi, o nitro;
heteroariloxicarbonilo, que se puede sustituir además con acilo,
alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano,
halógeno, haloalquilo, hidroxi, o nitro; o -N(R*)_{2}; en
el cada vez que está presente R* se selecciona de manera
independiente entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, o heteroarilsulfonilo, en el cada
vez que está presente dicho arilo o heteroarilo se puede sustituir
con uno o más de acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquilsulfonilo,
ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi, o nitro, o se puede combinar
los dos R* para formar un anillo, que tiene opcionalmente
heteroátomos adicionales, teniendo opcionalmente uno o más grados
de insaturación, y sustituyéndose además opcionalmente con acilo,
alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano,
halógeno, haloalquilo, hidroxi, o nitro.
Los compuestos de fórmulas (I) pueden
cristalizar en más de una forma, una característica conocida como
polimorfismo, y dichas formas polimórficas ("polimorfos")
están comprendidas dentro del alcance de la fórmula (I). Se puede
producir en general el polimorfismo como una respuesta a cambios en
la temperatura, presión o ambas. El polimorfismo puede ser también
el resultado de variaciones en el proceso de cristalización. Se
pueden distinguir los polimorfos mediante diversas características
físicas conocidas en la técnica como los modelos de difracción de
rayos x, la solubilidad, y el punto de fusión.
Algunos de los compuestos descritos en el
presente documento contienen uno o más centros quirales, o pueden
de otra manera ser capaces de existir como estereoisómeros
múltiples. El alcance de la presente invención incluye las mezclas
de estereoisómeros así como de enantiómeros purificados o las
mezclas enriquecidas enantiomérica/diastereoméricamente. Incluidos
también dentro del alcance de la invención están los isómeros
individuales de los compuestos representados mediante la fórmula
(I), así como cualquier mezcla completa o parcialmente equilibrada
de los mismos. La presente invención incluye también los isómeros
individuales de los compuestos representados mediante las fórmulas
anteriores, tal como las mezclas con isómeros de los mismos en las
que se invierte uno o más centros quirales.
Normalmente, pero no de manera absoluta, las
sales de la presente invención son sales farmacéuticamente
aceptables. Las sales comprendidas dentro del término "sales
farmacéuticamente aceptables" se refieren a las sales no tóxicas
de los compuestos de esta invención. Las sales de los compuestos de
la presente invención pueden comprender sales de adición de
ácido.
Las sales farmacéuticamente aceptables
representativas incluyen, pero no deberían considerarse limitadas a,
las sales de acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato,
bisulfato, bitartrato, borato, edetato de calcio, camsilato,
carbonato, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edisilato, estolato,
esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato,
glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato,
clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato,
lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, sulfato
de metilo, maleato de monopotasio, mucato, napsilato, nitrato,
N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato),
palmitato, pantoneato, fosfato/difosfato, poligalacturonato,
potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato,
sulfato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro,
trimetilamonio, y valerato. Otras sales, que no son
farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de
los compuestos de esta invención y éstas deberían considerarse para
formar un aspecto adicional de la invención.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometria
variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de
Fórmula I, o una sal o derivado fisiológicamente funcional del
mismo) y un disolvente. Dichos disolventes, para el objetivo de la
invención, no deberían interferir con la actividad biológica del
soluto. Los ejemplos no limitantes de los disolventes adecuados
incluyen, pero no se limitan a agua, metanol, etanol, y ácido
acético. Preferiblemente, el disolvente usado es un disolvente
farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no limitantes de
disolventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agua,
etanol, y ácido acético. Más preferiblemente, el disolvente usado es
agua.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "cantidad eficaz" significa que la cantidad de un
fármaco o agente farmacéutico estimulará la respuesta biológica o
médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que se está
buscando, por ejemplo por un investigador o un médico. El término
"cantidad terapéuticamente eficaz" significa cualquier
cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha
recibido dicha cantidad, da como resultado una mejora del
tratamiento, curación, prevención, o mejora de una enfermedad,
trastorno, o efecto secundario, o una disminución en la velocidad
de avance de la enfermedad o trastorno. Para uso en la terapia, se
pueden administrar cantidades terapéuticamente efectivas de un
compuesto de fórmula (I), así como las sales, solvatos, y los
derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, como compuesto
químico bruto. Adicionalmente, se puede presentar el ingrediente
activo como una composición farmacéutica.
De acuerdo con esto, la invención proporciona
además composiciones farmacéuticas que incluyen cantidades efectivas
de compuestos de fórmula (I) y las sales, solvatos, y los derivados
fisiológicamente funcionales de los mismos, y uno o más vehículos,
diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los
compuestos de fórmula (I) y las sales, solvatos, y los derivados
fisiológicamente funcionales de los mismos, son tal como se
describen en el presente documento. El(los)
vehículo(s), diluyente(s) o excipiente(s)
debe(n) ser aceptable(s) en el sentido de ser
compatible(s)
con el resto de ingredientes de la formulación y no perjudicial(es) para el receptor de la composición farmacéutica.
con el resto de ingredientes de la formulación y no perjudicial(es) para el receptor de la composición farmacéutica.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona también un procedimiento para la preparación de una
formulación farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de fórmula
(I) o las sales, solvatos, y los derivados fisiológicamente
funcionales de los mismos, con uno o más vehículo, diluyentes o
excipientes farmacéuticamente aceptables.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la presente invención dependerá de numerosos factores.
Por ejemplo, la especie, edad y peso del receptor, la dolencia
precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la
formulación, y la ruta de administración son todos los factores que
se deben considerar. La cantidad terapéuticamente eficaz debería
ser definitivamente a criterio del médico o veterinario que atiende.
Con respecto a esto, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
(I) para el tratamiento de seres humanos que padecen de debilidad,
debería estar, en general, en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de
peso corporal del receptor (mamífero) por día. Más normalmente, la
cantidad eficaz debería estar en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de
peso corporal por día. Por tanto, para un mamífero adulto de 70 kg,
la cantidad real por día debería ser normalmente de entre 70 a 700
mg. Se puede proporcionar esta cantidad en una dosis única por día o
en un número (tal como dos, tres, cuatro, cinco, o más) subdosis
por día de tal manera que la dosis diaria total sea la misma. Se
puede determinar una cantidad eficaz de una sal, solvato, o derivado
fisiológicamente funcional del mismo, como una proporción de la
cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) per se.
Dosificaciones similares deberían ser apropiadas para el
tratamiento de otras dolencias referidas a las que se refiere el
presente documento.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden
presentar en forma de dosis unitaria que contienen una cantidad
predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Dicha
unidad puede contener, como ejemplo no limitante, 0,5 mg a 1 g de
un compuesto de fórmula (I), dependiendo de la dolencia que se está
tratando, la ruta de administración, y la edad, peso, y estado del
paciente. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son
aquellas que contienen una dosis diaria o subdosis, tal como se ha
enumerado anteriormente en el presente documento, o una fracción
apropiada de la misma, de un ingrediente activo. Se pueden preparar
dichas formulaciones farmacéuticas mediante cualquiera de los
procedimientos bien conocidos en la técnica de farmacia.
Se pueden adaptar las formulaciones
farmacéuticas para la administración mediante cualquier ruta
apropiada, por ejemplo, mediante una ruta oral (que incluye bucal o
sublingual), rectal, nasal, tópica (que incluye bucal, sublingual o
transdérmica), vaginal, o parenteral (que incluye subcutánea,
intramuscular, intravenosa o intradérmica). Se pueden preparar
dichas formulaciones mediante cualquier procedimiento conocido en la
técnica de farmacia, por ejemplo, introduciéndolas en asociación
con el ingrediente activo con el(los) vehículo(s) o
excipiente(s). Por medio de ejemplo, y no se entiende que
limite la invención, con respecto a algunas dolencias y trastornos
para los cuales se cree que los compuesto de la presente invención
son útiles, serán preferibles unas rutas a otras, Basándose en las
manifestaciones físicas que se asocian a menudo con la infección por
VPH, pueden ser preferibles las rutas de administración rectal,
tópica, o vaginal. Como ejemplo, para el tratamiento o profilaxis de
la displasia cervical, la ruta preferida puede ser una ruta
vaginal.
Se pueden presentar las formulaciones
farmacéuticas adaptadas para la administración oral como unidades
discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos;
soluciones o suspensiones, cada una con líquidos acuoso o no
acuoso; espumas o batidos comestibles; o emulsiones líquidas de
aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite. Por
ejemplo, para la administración oral en forma de comprimido o
cápsula, se puede combinar el componente de fármaco activo con un
vehículo inerte no tóxico farmacéuticamente aceptable tal como
etanol, glicerol, agua, y similar. En general, se preparan los
polvos dilacerando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y
mezclándolo con un vehículo farmacéutico apropiado tal como un
hidrato de carbono comestible, como, por ejemplo, almidón o
manitol. Pueden estar presentes también aromatizantes, conservantes,
agentes dispersantes, y agentes colorantes.
Se preparan las cápsulas preparando una mezcla
de polvo, líquido, o suspensión y encapsulándola con gelatina o
algún otro material de envuelta apropiado. Se pueden añadir agentes
deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco,
estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido
a la mezcla antes de la encapsulación. Se puede añadir también un
agente desintegrante o solubilizante tal como
agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio
para potenciar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere
la cápsula. Además, cuando se desee o sea necesario, se pueden
incorporar también agentes ligantes, lubricantes, desintegrantes, y
colorantes adecuados en la mezcla. Los ejemplos de ligantes
adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como
glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, gomas
naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto, o alginato de
sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares.
Los lubricantes útiles en estas formas de dosificación incluyen,
por ejemplo, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de
magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y
similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón,
metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana, y similares.
Los comprimidos se formulan, por ejemplo,
preparando una mezcla de polvo, granulándola o agitándola, añadiendo
un lubricante y un desintegrante, y presionándolos en comprimidos.
Se puede preparar una mezcla de polvo mezclando el compuesto,
dilacerado adecuadamente, con un diluyente o base tal como se ha
descrito anteriormente. Los ingredientes opcionales incluyen
ligantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatinas, o
polivinil pirrolidona, retardantes de la disolución tales como
parafina, aceleradores de la resorción tales como una sal
cuaternaria, y/o agentes de la absorción tales como bentonita,
caolín, o fosfato dicálcico. Se puede granular en húmedo la mezcla
de polvo con un ligante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago
de acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y
forzándolos a través de un tamiz. Como alternativa a la
granulación, se puede hacer avanzar la mezcla de polvo a través de
la empastilladora y el resultado son tarugos imperfectamente
formados quebrados en gránulos. Se pueden lubricar los gránulos para
evitar la adherencia a las matrices que forman el comprimido por
medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco
o aceite mineral. A continuación se comprime la mezcla lubricada en
comprimidos. Se pueden combinar también los compuestos de la
presente invención con un vehículo inerte que fluye libremente y
comprimirse en comprimidos directamente sin necesitar las etapas de
granulación o agitación. Se puede proporcionar un recubrimiento
transparente u opaco constituido por un recubrimiento sellante de
shelac, un recubrimiento de azúcar o material polimérico, y un
recubrimiento de cera pulimentada. Se pueden añadir colorantes a
estos recubrimientos para distinguir las dosificaciones unitarias
diferentes.
Se pueden preparar fluidos orales tales como
soluciones, jarabes, y elixires en forma de dosificación unitaria
de tal manera que una cantidad dada contenga una cantidad
predeterminada del compuesto. Se pueden preparar jarabes, por
ejemplo, disolviendo el compuesto en una solución acuosa aromatizada
adecuada, en general, dispersando el compuesto en un vehículo no
tóxico. Se pueden añadir también solubilizantes y emulsificantes
tales como alcoholes isostearílicos etoxilados y éteres de
polioxietilen sorbitol, conservantes; aditivos de aroma tales como
aceite de menta piperita, o endulzantes naturales, sacarina, u otros
endulzantes artificiales; y similares.
Cuando sea apropiado, se pueden microencapsular
las formulaciones unitarias de dosificación para la administración
oral. Se puede preparar también la formulación para prolongar o
mantener la dosificación tal como por ejemplo, recubriendo o
embebiendo el material particulado en polímeros, cera o
similares.
\newpage
Se puede también administrar los compuestos de
fórmula (I) y las sales, solvatos, y los derivados fisiológicamente
funcionales de los mismos en forma de sistemas de administración de
liposomas, tal como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas
unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Se pueden formar
los liposomas a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como
colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas.
Se pueden administrar los compuestos de fórmula
(I) y las sales, y solvatos, mediante el uso de anticuerpos
monoclonales como vehículos individuales a los cuales se acoplan las
moléculas del compuesto.
Se pueden acoplar también los compuestos con
polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Dichos
polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona (PVP), copolímero de
pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol,
polihidroxietil-como-partamidofenol,
o polietilenoxidopolilisina sustituido con residuos de palmitoílo.
Además, se pueden acoplar los compuestos con una clase de polímeros
biodegradables útiles para conseguir la administración controlada
de un fármaco; por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon
caprolactona, ácido polihidroxibutírico poliortoésteres,
poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros
en bloque reticulados o anfifáticos de hidrogeles.
Se pueden presentar las formulaciones
farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica en forma
de parches discretos diseñados para permanecer en íntimo contacto
con la epidermis del receptor durante un período prolongado de
tiempo. Se puede dosificar, por ejemplo, el ingrediente activo
procedente del parche mediante iontoforesis tal como se describe en
general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)
incorporado en el presente documento por referencia ya que está
relacionado con dichos sistemas de administración.
Se pueden formular las formulaciones
farmacéuticas para la administración tópica como pomadas, cremas,
suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles,
pulverizaciones, aerosoles, o aceites.
Para los tratamientos de los ojos u otros
tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, se pueden aplicar las
formulaciones como una pomada o crema tópica. Cuando se formula en
una pomada, se puede emplear el ingrediente activo con cualquiera
de una base de pomada parafínica o miscible en agua.
Alternativamente, se puede formular el ingrediente activo en una
crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en
aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
las administraciones tópicas en los ojos incluyen gotas para los
ojos en las que se disuelve o suspende el ingrediente activo en un
vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración tópica en la boca incluyen píldoras gruesas,
pastilla, y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración nasal, cuando el vehículo es un sólido, incluyen
un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula en el intervalo de
20 a 500 micrómetros. El polvo se administra en la manera en que se
toma aspirando por la nariz, es decir, mediante inhalación rápida a
través del paso nasal de un contenedor de polvo que se mantiene
cercano a la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el
vehículo es un líquido, para la administración como un pulverizador
nasal o como gotas nasales incluyen soluciones acuosas u oleosas del
ingrediente activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración mediante inhalación incluyen polvos o
nebulizaciones de partícula fina, que se pueden generar mediante
diversos tipos de aerosoles presurizados de dosis medida,
nebulizadores o insufladores.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración rectal se pueden presentar como supositorios o
como enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración vaginal se pueden presentar como pesarios,
tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones de
pulverización.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración parenteral incluyen soluciones de inyección
estéril acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes,
tampones, bacteriostáticos, y solutos que vuelven la formulación
isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones
estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes
suspensores y agentes espesantes. Se pueden presentar las
formulaciones en contenedores de dosis unitaria o multidosis, por
ejemplo, ampollas y viales cerrados herméticamente, y se pueden
almacenar en una condición de criocongelación (liofilizados) que
requiere únicamente la adición del vehículo líquido estéril, por
ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Se
pueden preparar soluciones y suspensiones de inyección extemporánea
a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Además de los ingredientes mencionados
concretamente anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros
agentes convencionales en la técnica con respecto al tipo de
formulación en cuestión. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas
para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes o
colorantes.
\newpage
Se pueden emplear los compuestos de la presente
invención y sus sales, y los solvatos de la misma solos o en
combinación con otros agentes terapéuticos. Se pueden administrar
el(los) de fórmula (I) y el(los) otro(s)
agente(s) terapéutico(s) juntos o separadamente y, se
administran separadamente, la administración se puede producir
simultánea o secuencialmente, en cualquier orden. Las cantidades
del(de los) compuesto(s) de fórmula (I) y
el(los) otro(s) agente(s)
terapéutico(s) y los tiempos relativos de administración se seleccionarán con el fin de conseguir el efecto terapéutico combinado deseado. La administración en combinación de un compuesto de fórmula (I), las sales, solvatos y los derivados fisiológicamente funcionales de los mismos con otros agentes de tratamiento puede ser en combinación mediante administración concomitante en (1) una composición farmacéutica unitaria que incluya ambos compuestos; o (2) en composiciones farmacéuticas diferenciadas incluyendo cada una uno de los compuestos. Alternativamente, se puede administrar la combinación separadamente de una manera secuencial en la que se administra en primer lugar un agente de tratamiento y en segundo lugar el otro o viceversa. Dicha administración secuencial puede ser cercana en el tiempo o remota en el tiempo.
terapéutico(s) y los tiempos relativos de administración se seleccionarán con el fin de conseguir el efecto terapéutico combinado deseado. La administración en combinación de un compuesto de fórmula (I), las sales, solvatos y los derivados fisiológicamente funcionales de los mismos con otros agentes de tratamiento puede ser en combinación mediante administración concomitante en (1) una composición farmacéutica unitaria que incluya ambos compuestos; o (2) en composiciones farmacéuticas diferenciadas incluyendo cada una uno de los compuestos. Alternativamente, se puede administrar la combinación separadamente de una manera secuencial en la que se administra en primer lugar un agente de tratamiento y en segundo lugar el otro o viceversa. Dicha administración secuencial puede ser cercana en el tiempo o remota en el tiempo.
Se pueden usar los compuestos de la presente
invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de una variedad de trastornos y dolencias, y como tales, se pueden
usar los compuestos de la presente invención en combinación con una
variedad de agentes terapéuticos diferentes útiles en el tratamiento
o profilaxis de aquellos trastornos o dolencias. El tratamiento
dependerá de la naturaleza y tipo de infección por VPH. Tal como se
ha descrito con brevedad anteriormente, se puede dividir el
tratamiento para las verrugas en soluciones ablativas y médicas. Se
pueden combinar los compuestos de la presente invención con
cualquiera de ambas soluciones.
Los procedimientos ablativos incluyen la
escisión quirúrgica clásica y la destrucción mediante
electrodesecación, láser, o nitrógeno líquido. Por tanto, se pueden
usar los compuestos de la presente invención en conjunción con
dichos procedimientos o tras la reincidencia tras dichos
procedimientos. Se pueden usar los compuestos de la presente
invención en conjunción con procedimientos ablativos para reducir la
frecuencia de reincidencia.
Alternativamente, se puede combinar la presente
invención con otras terapias médicas que incluyen una variedad de
agentes antivíricos o citotóxico. Por ejemplo, y no se entiende que
limite la invención, se pueden combinar los compuestos de la
presente invención con otros agentes terapéuticos tales como
5-fluorouracilo, ácido retinoico, podofilina,
podofilox, agentes queratolíticos tales como ácido salicílico y/o
ácido láctico, haptenos, tales como difenciprona (DPC), dibutil
éster del ácido escuárico (SADBE) o dinitroclorobenceno (DNCB),
formalina, ácido tricloroacético tópico, tretinoína tópica,
cidofovir, imiquimod y/o citoquinas tales como interferón
alfa-2b.
Un aspecto de la presente invención es el uso de
los compuestos de la presente invención para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o profilaxis de una variedad de
trastornos que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades y
dolencias producidas por virus oncogénicos, que incluyen adenovirus,
retrovirus, y los virus de la familia papovavirus, tales como los
virus del polioma y los virus del papiloma y más concretamente las
infecciones víricas de papiloma, La presente invención incluye
administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o
una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo
farmacéuticamente aceptable.
Más específicamente, la presente invención
incluye compuestos para uso en el tratamiento o profilaxis de
dolencias o enfermedades asociadas con las infecciones víricas de
papiloma. Estas dolencias y enfermedades incluyen verrugas (por
ejemplo, verrugas plantares), verrugas genitales, papilomatosis
respiratoria recurrente (por ejemplo, papilomas laríngeos), y los
cánceres asociados con la infección del virus del papiloma. Los
cánceres que se han asociado con la infección por virus de papiloma
incluyen cánceres anogenitales (por ejemplo, cervical, anal y
perianal, vulvar, vaginal, cánceres del pene), cánceres de cabeza y
cuello (por ejemplo, región oral faríngea, esófago), y cánceres de
piel (por ejemplo, carcinoma de células basales, carcinoma de
células escuamosas). La presente invención incluye administrar a un
sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de la presente invención, o una sal, solvato o
derivado fisiológicamente funcional del mismo.
Se pueden preparar los compuestos de esta
invención mediante una variedad de procedimientos, que incluyen
procedimientos sintéticos estándar bien conocidos. Se muestran a
continuación los procedimientos sintéticos generales ilustrativos y
a continuación se preparan los compuestos específicos de la
invención en los Ejemplos de trabajo.
En todos los ejemplos descritos a continuación,
se emplean cuando es necesario grupos protectores para grupos
sensibles o reactivos de acuerdo con los principios generales de la
química de síntesis. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo
con los procedimientos estándar de la química de síntesis (T. W.
Green y P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic
Synthesis, John Wiley & Sons, incorporado por referencia con
respecto a los grupos protectores). Estos grupos se eliminan en una
etapa conveniente de la síntesis del compuesto usando
procedimientos que son fácilmente aparentes para aquellas personas
expertas en la técnica. La selección de los procedimientos, así
como las condiciones de reacción y el orden se su ejecución deberán
ser coherentes con la preparación de los compuestos de fórmula
(I).
Aquellas personas expertas en la técnica
reconocerán que existe un estereocentro en los compuestos de fórmula
(I). De acuerdo con esto, la presente invención incluye todos los
posibles estereoisómeros e incluye no solo los compuestos racémicos
sino también los enantiómeros individuales. Cuando se desea un
compuesto como enantiómero único, se puede obtener el mencionado
mediante síntesis estereoespecífica por resolución del producto
final o cualquier intermedio conveniente, o mediante procedimientos
cromatográficos quirales que se conocen en la técnica. Se puede
efectuar la resolución del producto final, un intermedio, o un
material de partida mediante cualquier procedimiento adecuado
conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of
Organic Compounds por E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. Mander
(Wiley-Interscience, 1994), incorporado por
referencia con respecto a la estereoquímica.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se usa en el presente documento, los
símbolos y convenciones usados en estos procedimientos, esquemas y
ejemplos, sin tener en cuenta si se define una abreviatura concreta,
son consistentes con aquellos usados en la bibliografía científica
contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American
Society o el Journal of Biological Chemistry.
Específicamente, pero sin limitación, se pueden usar las siguientes
abreviaturas en los ejemplos y a lo largo de la memoria:
- g (gramos);
- mg (miligramos);
- l (litros);
- ml (mililitros);
- \mul (microlitros);
- psi (libras por pulgada cuadrada);
- M (molar);
- mM (milimolar);
- Hz (Hertzio);
- MHz (megahertzio);
- mol (moles);
- mmol (milimoles);
- TA (temperatura ambiente);
- h (horas);
- min (minutos);
- TLC (cromatografía en capa fina);
- pf (punto de fusión);
- RP (fase inversa);
- T_{r} (tiempo de retención);
- TFA (ácido trifluoroacético);
- TEA (trietilamina);
- THF (tetrahidrofurano);
- TFAA (anhídrido trifluoroacético);
- CD_{3}OD (metanol deuterado);
- CDCl_{3} (cloroformo deuterado);
- DMSO (dimetilsulfóxido);
- SiO_{2} (sílice);
- atm (atmósfera);
- EtOAc (acetato de etilo);
- CHCl_{3} (cloroformo);
- HCl (ácido clorhídrico);
- Ac (acetilo);
- DMF (N,N-dimetilformamida);
- Me (metilo);
- Cs_{2}CO_{3} (carbonato de cesio);
- EtOH (etanol);
- Et (etilo)
- tBu (terc-butilo);
MeOH (metanol);
\vskip1.000000\baselineskip
A no ser que se indique otra cosa, todas las
temperaturas se expresan en ºC (grados centígrados). Todas las
reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente a no ser que se
indique otra cosa.
Los espectros de RMN ^{1}H se registraron en
un equipo Varian VXR-300, un instrumento Varian
Unity-300, un instrumento Varian
Unity-400, o un instrumento General Electric
QE-300. Los desplazamientos químicos se expresan en
partes por millón (ppm, unidades \delta). Las constantes de
acoplamiento están en unidades de hertzio (Hz). Los modelos de
división describen multiplicidades aparentes y se designan como s
(singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), m (multiplete),
o br (amplio).
Se obtuvieron los espectros de masa en
espectrómetros de masa Micromass Platform o ZMD de Micromass Ltd.,
Altricham, Reino Unido, usando cualquiera de Ionización Química
Atmosférica (APCI) o Ionización por Electropulverización (ESI).
Se usó la cromatografía en capa fina analítica
para verificar la pureza del(de los) intermedio(s) que
no se podían aislar o que eran demasiado inestables para la
caracterización completa así como seguir el progreso de
la(s)
reacción(es).
reacción(es).
Se pueden preparar convenientemente los
compuestos de fórmula (I) en los que X es NH, R^{1} y p son tal
como se han definido anteriormente y LV es un grupo saliente tal
como halógeno (F, Cl, Br, I), SOAy, SO_{2}Ay, SOR, SO_{2}R
mediante el procedimiento reseñado a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En general, el procedimiento para preparar los
compuestos de fórmula (I), en el que LV es tal como se ha definido
anteriormente (todas las fórmulas y todas las demás variables se han
definido anteriormente) comprende las etapas de:
- a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con formiato de etilo;
- b)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con el diazocompuesto de fórmula (IV);
- c)
- indolizar el compuesto de fórmula (V) para preparar un compuesto de fórmula (VI);
- d)
- aminación reductora del compuesto de fórmula (VI) para formar el compuesto de fórmula (VII); y
- e)
- formar los compuestos de fórmula (I) a partir del compuesto (VII) mediante desplazamiento nucleófilo.
Alternativamente,
- f)
- formar los compuestos de fórmula (I) mediante aminación reductora del compuesto (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
Más específicamente, se puede preparar un
compuesto de fórmula (I), en el que todas las variables son tal como
se han definido anteriormente, haciendo reaccionar el compuesto de
fórmula (VI) con una amina de fórmula (VIII) en presencia de un
agente reductor:
de nuevo, en el que todas las
variables son tal como se han definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede llevar a cabo la reacción como un
procedimiento en dos etapas en el que se forma una imina en
condiciones que permiten la eliminación de agua seguido por la
reducción. Alternativamente, se puede llevar a cabo esta reacción
en un recipiente añadiendo amina (VIII) y el agente reductor, tanto
secuencialmente como al mismo
tiempo.
tiempo.
Para el procedimiento en dos etapas, normalmente
se disuelve un compuesto de fórmula (VI) en un disolvente inerte
tal como tolueno, y se añade tanto un equivalente como un exceso de
una amina de fórmula (VIII), seguido por la adición opcional de un
catalizador ácido tal como ácido para-toluensulfónico. Se
calienta la reacción a reflujo para la eliminación azeotrópica del
agua. Se pueden usar opcionalmente tamices o agentes deshidratantes,
tales como ortoformiato de trimetiletilo.
Se puede aislar la imina o usarse directamente
en la siguiente etapa. Se disuelve la imina en un disolvente
adecuado y se reduce mediante la adición de un agente reductor. Los
disolventes adecuados incluyen alcoholes inferiores (metanol,
etanol, y similares), tetrahidrofurano, u otros disolventes
similares bien conocidos por aquellas personas expertas en la
técnica. Los agentes reductores adecuados incluyen, pero no se
limitan a, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de
sodio, complejo borano-tetrahidrofurano, borohidruro
de sodio, y similares.
Para el procedimiento en un recipiente, se
disuelve un compuesto de fórmula (VI) en un disolvente inerte. Se
añade una amina de fórmula (VIII) a esta disolución, seguido por la
adición de un agente reductor adecuado. Se puede calentar la
reacción opcionalmente a entre 50ºC-150ºC. Los
disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a,
diclorometano, dicloroetano, y similares. Los agentes reductores
adecuados incluyen, pero no se limitan a cianoborohidruro de sodio,
triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, y
similares.
Tal como se ha descrito anteriormente, se puede
formar alternativamente un compuesto de fórmula (I) a partir de una
amina de fórmula (VII). El tratamiento del compuesto de fórmula (VI)
con un disolvente inerte con sal de amonio y un agente reductor,
opcionalmente con calentamiento, proporciona una amina de fórmula
(VII). Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a,
metanol, etanol, diclorometano, dicloroetano, y similares. Los
agentes reductores adecuados incluyen, pero no se limitan a,
cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio,
borohidruro de sodio, y similares. Las sales de amonio adecuadas
incluyen, pero no se limitan a, acetato de amonio, formiato de
amonio, y similares. Se puede formar también una amina de fórmula
(VII) mediante tratamiento del compuesto de fórmula (VI) con
hidroxilamina, seguido por la reducción con agentes reductores
adecuados que incluyen, pero no se limitan a, hidruro de aluminio
litio y similares.
La condensación del compuesto de fórmula (VII)
con el compuesto de fórmula (IX) proporciona el compuesto de
fórmula (I). Se puede llevar a cabo esta condensación cerca o en
presencia del disolvente, opcionalmente con calentamiento. Se puede
llevar a cabo la condensación opcionalmente en un microondas. Los
disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, carbonato de
sodio, bicarbonato de sodio, trietilamina, y similares.
Como las personas expertas en la técnica
apreciarán, se pueden preparar los compuestos de fórmula (VI) de
una manera similar a la descrita en la bibliografía (J. Med. Chem.
1973, 16 425 y J. Org. Chem. 1968, 32, 1265), incorporado en el
presente documento por referencia con respecto a dicha
preparación.
Se pueden formar los compuestos de fórmula (I)
en los que X es NH e -((Y)_{d}-Z) es
-CONR^{2}R^{3} a partir de un compuesto de fórmula (VII)
mediante reacción con isocianatos tal como se reseña a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Más específicamente, se puede tratar un
compuesto de fórmula (VII) con isocianato en un disolvente adecuado,
opcionalmente con calentamiento. Los disolventes adecuados
incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, diclorometano,
alcoholes inferiores (metanol, etanol), y similares. Los isocianatos
están comercialmente disponibles y/o se pueden preparar mediante
procedimientos fácilmente disponibles o conocidos por aquellas
personas expertas en la técnica.
En general, el procedimiento para preparar los
compuestos de fórmula (I), en los que X es O e
-((Y)_{d}-Z) es tal como se ha definido
anteriormente, comprenden las etapas de:
- a)
- formar un compuesto ilustrado por la fórmula (X) protegiendo el nitrógeno representado gráficamente en un compuesto de fórmula (VI);
- b)
- reducir el compuesto de fórmula (X) a un alcohol de fórmula (XI);
- c)
- reacción del compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (XII) para dar el compuesto de fórmula (XIII);
- d)
- desprotección del compuesto de fórmula (XIII) para dar un compuesto de fórmula (I) en el que X es O e -((Y)_{d-}Z) es tal como se ha definido en el presente documento.
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Esquema
3
El Esquema 3 ilustra una forma de realización de
este procedimiento general usando un grupo protector preferido,
concretamente, cloruro de sulfonil benceno. Más específicamente, el
nitrógeno de indol representado gráficamente en un compuesto de
fórmula (VI) se protege usando un grupo protector adecuado. Los
grupos protectores adecuados incluyen fenilsulfonilo y otros grupos
protectores relacionados. Por tanto, el tratamiento de un compuesto
de fórmula (VI) con cloruro de sulfonil benceno en presencia de base
y en un disolvente adecuado, opcionalmente con calentamiento, da
como resultado un compuesto de fórmula (X).
La reducción de un compuesto de fórmula (X) con
un agente reductor adecuado proporciona un compuesto de fórmula
(XI). Los agentes reductores adecuados incluyen, pero no se limitan
a, borohidruro de sodio, diborano, y similares. Los disolventes
adecuados para la reducción incluyen, pero no se limitan a,
tetrahidrofurano, disolventes halogenados (diclorometano y
similares), alcoholes inferiores (metanol, etanol, y similares), y
otros disolventes similares.
La reacción del compuesto de fórmula (XI) con un
compuesto de fórmula (XII) en un disolvente adecuado en presencia
de un agente/base desprotonante, opcionalmente con calentamiento,
proporciona un compuesto de fórmula (XIII). Los disolventes
adecuados incluyen, pero no se limitan a,
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
acetonitrilo, nitrometano, tetrahidrofurano, y similares. Las bases
adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hidruro de sodio,
t-butóxido de sodio, y similares.
La desprotección del compuesto de fórmula (XIII)
con, por ejemplo, disolución acuosa de hidróxido de sodio da como
resultado un compuesto de fórmula (I) en el que X es O.
Una persona normalmente experta en la técnica
apreciará la capacidad de adaptar los esquemas ilustrados si se usa
otro grupo protector adecuado.
En general, tal como se ilustra a continuación,
se puede preparar un compuesto de fórmula (I) en el que X es N e
-((Y)_{d}-Z) es
alquileno-Ay sustituido, a partir de un compuesto de
fórmula (VII)
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Esquema
4
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Más específicamente, se puede reducir el
compuesto de fórmula (VII) a un alcohol de fórmula (XIV) con un
agente reductor adecuado. Los agentes reductores adecuados
incluyen, pero no se limitan a, borohidruro de sodio, diborano, y
similares. Los disolventes adecuados para la reducción incluyen,
pero no se limitan a, tetrahidrofurano, diclorometano, y alcoholes
inferiores (metanol, etanol, y similares).
Se puede tratar un alcohol de fórmula (XIV) con
una amina de fórmula (XV) a temperatura elevada, opcionalmente en
presencia de un catalizador ácido para dar un compuesto de fórmula
(I) en el que -((Y)_{d}-Z es
alquileno-Ay sustituido, tal como -CR*R**Ay. Tal
como se describe, la representación gráfica de -CR*R**- es alquileno
sustituido. Por tanto, R* y R** pueden ser una variedad de
sustituyentes, incluyendo los sustituyentes relacionados en el
presente documento bajo la descripción de opcionalmente sustituido.
Preferiblemente, uno de R* y R** es H y el otro se selecciona entre
H, alquilo, o arilo; o ambos R* y R** son alquilo. Se puede llevar a
cabo esta reacción en un microondas, tal como se describe a
continuación con más detalle.
Adicionalmente, se puede sintetizar un compuesto
de fórmula (I) en el que R es halógeno (abreviado como "Hal" en
el presente documento a continuación) y R está en la posición 8 del
núcleo de tetrahidrocarbazol representado gráficamente a partir de
un compuesto de fórmula (XV) tal como se reseña a continuación.
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Esquema
5
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En general, el procedimiento para preparar el
compuesto de fórmula (I) en el que un halógeno (Hal) está en la
posición 8 comprende las etapas de:
- a)
- reacción de un compuesto de fórmula (XV) con 3-bromociclohexeno para dar un compuesto de fórmula (XVI);
- b)
- redistribución de un compuesto de fórmula (XVI) para dar un compuesto de fórmula (XVII);
- c)
- ciclación de un compuesto de fórmula (XVII) para dar un compuesto de fórmula (XVIII);
- d)
- reacción de un compuesto de fórmula (XVIII) con una amina (por ejemplo, Z-(Y)_{d}-NH_{2}) para formar un compuesto de fórmula XIX; y
- e)
- oxidación de un compuesto de fórmula (XIX) para dar un compuesto de fórmula (I).
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Más específicamente, el tratamiento de un
compuesto de fórmula (XV) con
3-bromociclo-hexeno en un disolvente
adecuado y en presencia de una base, opcionalmente con
calentamiento, proporciona un compuesto de fórmula (XVI). Los
disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a,
N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, nitrometano, y
similares. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a,
bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio,
carbonato de cesio, trietilamina, y similares.
El tratamiento de un compuesto de fórmula (XVI)
en un disolvente adecuado con calentamiento en presencia de un
ácido de Lewis proporciona un compuesto de fórmula (XVII). Los
disolventes adecuados incluyen disolventes de ebullición elevada,
tales como xileno y similares. Los ácidos de Lewis adecuados
incluyen, pero no se limitan a, cloruro de zinc y similares.
El tratamiento de un compuesto (XVII) con yodo y
base en un disolvente adecuado proporciona un compuesto de fórmula
(XVIII). Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a,
bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio,
carbonato de cesio, trietilamina, y similares. Los disolventes
adecuados incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano,
acetonitrilo, diclorometano, y similares.
La reacción de un compuesto (XVIII) con una
amina de fórmula Z-(Y)_{d}-NH_{2} en un
disolvente adecuado, opcionalmente con calentamiento y
opcionalmente en presencia de una base proporciona un compuesto de
fórmula (XIX). Tal como se aprecia en la técnica, se puede usar un
equivalente o un exceso de la amina o se puede usar la amina como
disolvente. Otros disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan
a N,N-dimetilformamida, nitrometano, acetonitrilo,
y similares. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a,
bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio,
carbonato de cesio, trietilamina, y similares. Se puede calentar la
reacción opcionalmente a entre 30-200ºC o llevarse a
cabo en un microondas.
A continuación se oxida un compuesto de fórmula
(XIX) para dar el compuesto de fórmula (I). Los agentes oxidantes
adecuados incluyen, tal como se representa gráficamente, pero no
debería de considerarse como limitante,
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
("DDQ") y similares. Los disolventes adecuados para la
reacción incluyen disolventes halogenados (tales como
diclorometano). Se puede llevar a cabo la reacción a temperatura
ambiente u opcionalmente con calentamiento.
Las personas expertas en la técnica apreciarán
que se puede convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto
de fórmula (I) mediante procedimientos conocidos o fácilmente
disponibles.
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a)
Ciclohexano-1,2-diona
(4-clorofenil)hidrazona. A una disolución
fría (0ºC) de 4-cloroanilina (5,6 g, 44 mmol) en
ácido clorhídrico concentrado (5 ml) se le añadió nitrito de sodio
(3,0 g, 44 mmol) disuelto en agua (10 ml) en porciones durante 20
minutos. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 30 minutos. En un matriz
separado, se trató una disolución de
2-(hidroximetileno)ciclohexanona (Organic Syntheses,
Collective Volumen 4, 1963, pg. 536, incorporado en el presente
documento por referencia con respecto a dicha síntesis) (5,0 g, 40
mmol) en metanol (30 ml) se trató con una disolución de acetato de
sodio (8,3 g, 101 mmol) en agua (25 ml). Se agitó la mezcla a 0ºC
durante 20 minutos y se añadió la suspensión de sal de diazonio. Se
agitó la mezcla combinada durante 10-15 minutos, se
recogió mediante filtración, se trituró con etanol, y se recogió
mediante filtración para dar
ciclohexano-1,2-diona
(4-clorofenil)hidrazona (4,6 g, rendimiento
del 49%) como un sólido de color amarillo. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 9,93 (s, 1 H), 7,29 (m,
4H), 2,55 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,84-1,75 (m,
4H).
b)
6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona.
Una disolución de
ciclohexano-1,2-diona
(4-clorofenil)hidrazona (2,3 g, 9,7 mmol) en
ácido clorhídrico (2 ml) y ácido acético (8 ml) se calentó a 120ºC
durante 20 minutos. Se enfrió la mezcla ligeramente y se trató con
agua con hielo. Se recogió el precipitado resultante mediante
filtración par dar
6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(1,9 g, rendimiento del 88%) como un sólido de color marrón. RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,78 (s, 1H), 7,75
(m, 1 H), 7,38 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 2,92 (t, 2H), 2,55 (t, 2H),
2,13 (q, 2H); MS m/z 220 (M+1).
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A una disolución de
6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(500 mg, 2,3 mmol) y acetato de amonio (1,8 g, 23 mmol) en metanol
(9 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio (720 mg, 11,5 mmol).
Tras calentar a 60ºC durante 15 horas, se enfrió la mezcla y se
trató con ácido clorhídrico concentrado hasta pH = 1. Se eliminaron
las capas orgánicas a presión reducida y se recogió el precipitado
resultante mediante filtración, se disolvió en acetato de etilo y
metanol, y se lavó con disolución saturada acuosa de carbonato de
sodio. Se separaron las fases y se concentró la fase orgánica para
dar como resultado la
6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1-amina
(260 mg, rendimiento del 52%) como un sólido de color marrón claro.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,90 (s, 1H),
7,34 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 3,90 (t, 1H), 2,54 (m,
2H), 2,04-1,89 (m, 2H), 1,66 (m, 1 H), 1,50 (m, 1
H); MS m/z 221 (M+1).
Se preparó
6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
a partir de bromoanilina y 2-(hidroximetileno) ciclohexanona de una
manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de
color marrón. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,79 (s, 1H), 7,80
(s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,30 (d, 1 H), 2,97 (t, 2H), 2,66 (t, 2H),
2,27 (m, 2H); MS m/z 263, 265 (M+1).
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Se preparó la
6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1
amina de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un
sólido. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,58 (s, 1H), 7,55 (s,
1H), 7,20 (m, 2H), 4,12 (t, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,05
(m, 1H), 1,92 (m, 3H), 1,66 (m, 1 H); MS m/z 266 (M+1).
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Se preparó la
6-Metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
a partir de p-toluidina y 2-(hidroximetileno)
ciclohexanona de una manera similar a la descrita anteriormente para
dar un sólido. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,65 (s, 1H), 7,43
(s, 1 H),7,30 (d, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 2,98 (t, 2H), 2,65 (t, 2H),
2,45 (s, 3H), 2,26 (m, 2H); MS m/z 220 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la
6-metil-2,3,4,9-tetrahidro
1H-carbazol-1-amina
de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un
sólido. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10.5
(s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 3,98 (t, 1H),
3,30 (s, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,90 (m,
1H), 1,68 (m, 1 H), 1,65 (m, 1 H); MS m/z 201 (M+1).
Se preparó la
2,3,4,9-Tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
a partir de anilina (2,9 g, 31 mmol) y 2-(hidroximetileno)
ciclohexanona (3,5 g, 28 mmol) de una manera similar a la descrita
anteriormente para dar 2,5 g (49%) de un sólido de color marrón. RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,6 (s, 1H), 7,66
(d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 2,90 (t, 2H),
2,56 (t, 2H), 2,15 (m, 2H); MS m/z 186 (M+1).
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A una disolución de la
2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(1,5 g, 8,10 mmol) en etanol (20 ml) se le añadió una disolución de
clorhidrato de hidroxilamina (1,13 g, 16,2 mmol) en agua (10 ml) y
una disolución de acetato de sodio (2,19 g, 26,7 mmol) en agua (10
ml). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 h, y se
concentró. Se diluyó el residuo con agua y se extrajo con acetato de
etilo (2 x 100 ml). Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio,
se filtró, y se concentró hasta un sólido de color marrón. Se
disolvió la oxima en THF (80 ml) y se le añadió hidruro de aluminio
litio (1,0 M en THF, 24,3 ml) gota a gota. Se calentó la reacción a
reflujo durante 7 h y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota
a gota metanol hasta que cesó el burbujeo. Se diluyó la mezcla con
una disolución acuosa de tartrato de Na/K, se agitó vigorosamente
durante 15 min y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se
combinaron los extractos, se secaron en sulfato de sodio, se
filtraron, y se concentraron. Se purificó la amina bruta mediante
cromatografía instantánea en gel de sílice (2% a 5% de un gradiente
de metanol/cloruro de metileno) para proporcionar
2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
como un aceite de color marrón. Se diluyó el aceite en éter de
dietilo y se le añadió HCl (1,0 M en éter de dietilo). Se recogió
el precipitado resultante mediante filtración para proporcionar
clorhidrato de
2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
(760 mg, 42%) como un sólido de color marrón claro. RMN ^{1}H
(CD_{3}OD): \delta 7,54 (d, 1 H), 7,42 (d, 1H), 7,22 (t, 1H),
7,09 (t, 1 H), 4,66 (t, 1 H), 2,95-2,73 (m, 2H),
2,39-2,28 (m, 1H), 2,18-2,03 (m,
3H); MS m/z (M + 1) 187.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la
6-Metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
a partir de p-anisidina y 2-(hidroximetileno) ciclohexanona
de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido
de color castaño. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,77 (br s,
1H), 7,32 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,03 (s, 1 H), 3,88 (s, 3H), 2,98
(t, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,28 (m, 2H); MS m/z 216 (M+1).
Se preparó la
6-Metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un
sólido. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,38 (s, 1H), 7,20 (d,
1H), 6,92 (s, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 4,06 (t, 1 H), 3,85 (s, 3H), 2,67
(t, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,00 (m, 1 H), 1,83 (m, 1 H), 1,60 (m, 1 H);
MS m/z 217 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la
6-(Trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
a partir de 4-(trifluorometil) anilina (5,5 g, 34 mmol) y
2-(hidroximetileno) ciclohexanona (3,9 g, 31 mmol) de una manera
similar a la descrita anteriormente para dar 2,25 g (29%) de un
sólido marrón oscuro. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 12,05 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 3,00 (t, 2H),
2,58 (t, 2H), 2,19-2,13 (m, 2H).
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a)
Cicloheptano-1,2-diona(4-bromofenil)hidrazona.
A una disolución fría (0ºC) de 4-bromoanilina (7,8
g, 46 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (6 ml) se le añadió
nitrito de sodio (3,2 g, 46 mmol) disuelto en agua (15 ml) en
porciones durante 10 minutos. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 30
minutos. En un matraz separado, se trató una disolución fría de
2-(hidroximetileno) cicloheptanona (5,8 g, 41 mmol) en metanol (100
ml) con una disolución de acetato de sodio (8,6 g, 105 mmol) en
agua (30 ml). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 20 minutos y se
añadió la suspensión de salde diazonio. Se agitó la mezcla combinada
durante 30 minutos, se recogió mediante filtración, se recristalizó
a partir de etanol, y se recogió mediante filtración para dar la
cicloheptano-1,2-diona
(4-bromofenil) hidrazona (4,3 g, rendimiento del
48%) como un sólido de color naranja. -RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 7,38 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 2,68 (d, 2H), 2,64 (d, 2H),
1,83-1,75 (m, 6H); MS m/z (M+1) 278,
280.
b)
2-Bromo-5a,7,8,9,10,10a-hexahidrociclohepta[b]indol-6(5H)-ona.
Se calentó a 120ºC una disolución de
cicloheptano-1,2-diona
(4-bromofenil) hidrazona (4,3 g 15 mmol) en ácido
clorhídrico (30 ml) y ácido acético (8 ml) durante 15 minutos. Se
enfrió ligeramente la mezcla y se trató con agua con hielo. Se
recogió el precipitado resultante mediante filtración para dar la
2-bromo-5a,7,8,9,10,10a-hexahidrociclohepta[b]indol-6(5H)-ona
(3,51 g, rendimiento del 86%) como un sólido de color marrón. RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,96 (s, 1H), 7,79
(s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 3,09 (t, 2H), 2,85 (t, 2H),
2,12-1,96 (m, 4H); MS m/z (M+1) 278, 280.
A una disolución de la
2-bromo-5a,7,8,9,10,10a-hexahidrociclohepta[b]indol-6(5H)-ona
(1,5 g, 5,4 mmol) en etanol (14 ml) se le añadieron disoluciones de
clorhidrato de hidroxilamina (750 mg, 11 mmol) en agua (10 ml) y
acetato de sodio 81,46 g, 18 mmol) en agua (10 ml). Se calentó la
mezcla de reacción a reflujo durante 5 h, se enfrió y se concentró.
Se diluyó el residuo con acetato de etilo y se lavó con agua (2 x 50
ml). Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio, se filtró y se
concentró hasta un sólido de color marrón. Se disolvió la oxima en
THF (54 ml) y se añadió LAH (1,0 M en THF, 16,2 ml, 16,2 mmol) gota
a gota. Se calentó la reacción a reflujo durante 4 h y se enfrió en
un baño con hielo. Se añadió gota a gota metanol hasta que cesó el
burbujeo. Se diluyó la mezcla con disolución acuosa de NaHSO_{3}
y se agitó vigorosamente durante 15 min y se extrajo con acetato de
etilo (2 x 150 ml). Se combinaron los extractos, se secaron en
sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó la
amina bruta mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (2%
a 5% de un gradiente de metanol/cloruro de metileno) para
proporcionar la
2-bromo-5,5ª,6,7,8,9,10,10ª-octahidrociclohepta[b]indol-6-amina
como un aceite de color marrón. Se diluyó el aceite en éter de
dietilo y se le añadió HCl (1,0 M en éter de dietilo). Se recogió
el precipitado resultante mediante filtración para proporcionar el
clorhidrato de
2-bromo-5,5ª,6,7,8,9,10,10ª-octahidrociclohepta[b]indol-6-amina
(980 mg, 57%) como un sólido de color marrón claro. RMN ^{1}H
(CD_{3}OD): \delta 7,65 (s, 1H), 7,28-7,21 (m,
2H), 4,68-4,66 (m, 1H), 3,08-3,01
(m, 1H), 2,84-2,76 (m, 1H),
2,33-2,25 (m, 1H), 2,15-1,93 (m,
4H), 1,65-1,55 (m, 1H); MS m/z
(M-1) 277, 279.
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Se preparó la
7-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona,
3-bromoanilina (7,6 g, 44 mmol) y
2-(hidroximetile-
no)ciclohexanona (4,3 g, 34 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente y la recristalización a partir de metanol para aislar el isómero 7-bromo para dar 280 mg (1%) de un sólido de color marrón claro. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,94 (s, 1 H), 7,60 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,27-7,25 (m, 1 H), 3,01-2,98 (m, 2H), 2,68-2,65 (m, 2H), 2,31-2,24 (m, 2H); MS m/z 263, 265 (M + 1).
no)ciclohexanona (4,3 g, 34 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente y la recristalización a partir de metanol para aislar el isómero 7-bromo para dar 280 mg (1%) de un sólido de color marrón claro. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,94 (s, 1 H), 7,60 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,27-7,25 (m, 1 H), 3,01-2,98 (m, 2H), 2,68-2,65 (m, 2H), 2,31-2,24 (m, 2H); MS m/z 263, 265 (M + 1).
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A una disolución de
2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(0,1 g, 0,52 mmol) en dicloroetano (5 ml) se le añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (0,17 g, 0,80 mmol), ácido acético
(0,046 ml, 0,80 mmol) y bencilamina (0,087 ml, 0,80 mmol). Se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se detuvo
rápidamente la reacción añadiendo NaHCO_{3} saturado (5 ml) y
EtOAc (5 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se separaron las capas,
se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 5 ml), se secaron las capas
orgánicas combinadas en Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
evaporaron. Se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía
en gel de sílice con hexanos/acetato de etilo como eluyente para
dar como resultado un aceite de color amarillento. Se disolvió el
compuesto en éter de dietilo y se añadió una disolución de HCl en
éter de dietil etilo para dar como resultado tras la evaporación un
precipitado de color blanco. La recristalización a partir de
metanol/éter de dietilo dio como resultado un sólido de color
blanco (42 mg, 35%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 11,2 (s, 1H), 9,70 (s, 1 H), 9,58 (s, 1H), 7,64 (d, 2H),
7,43 (m, 5H), 7,14 (t, 1 H), 7,02 (t, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,29 (s,
2H), 2,71 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,08 (m, 1 H), 1,82 (m, 1 H); RMN
^{13}C (CDCl_{3}): \delta 140,7, 136,2, 135,7, 128,5, 128,1,
127,5, 127,1, 121,5, 119,0, 118,3, 111,2, 110,8, 51,9, 50,4, 30,5,
21,8, 210; MS m/z 277 (M).
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Se preparó la sal de clorhidrato de la
N-4(metoxibencil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
a partir de la
2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(0,1 g, 0,52 mmol) y 4-metoxibencil amina (0,07 ml,
0,80 mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente para
dar un sólido de color blanco (0,03 g, 19%). RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 11,1 (s, 1H), 9,35 (s, 1H),
9,27 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,15 (t,
1H), 7,02 (t, 1H), 6,99 (d, 2H), 4,62 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,76
(s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,10 (m, 1 H), 1,82 (m, 1 H);
MS m/z 305 (M-1).
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Se preparó la sal de clorhidrato de la
N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
a partir de la
2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(0,1 g, 0,52 mmol) y la fenetil amina (0,10 ml, 0,80 mmol), de una
manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de
color blanco (0,04 g, 23%). RMN ^{1}H (CD_{3}OD): 5 7,52 (d,
1H), 7,34 (m, 6H), 7,18 (t, 1H), 7,05 (t, 1 H), 4,55 (s, 1H), 3,45
(m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,91 (m, 1 H), 2,79 (m, 1 H),
2,30 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H); MS m/z 291 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la sal de clorhidrato de la
N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
a partir de la
2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(0,1 g, 0,52 mmol) y la
(R)-\alpha-metilbencilamina (0,10
ml, 0,80 mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente
para dar una mezcla de diastereómeros como un sólido de color
blanco (0,04 g, 23%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,15 (s, 1
H), 7,27=7,49 (m, 7H), 7,15 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7.08 (t, J = 7,7
Hz, 1 H), 4,13 (q, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,02 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,70
(t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,23-2,14 (m, 1H),
2,07-1,97 (m, 1H), 1,86-1,74 (m,
1H), 1,50-1,64 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS
m/z 291 (M+1).
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Se preparó la sal de clorhidrato de la
N-ciclohexil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
a partir de la
2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(0,1 g, 0,52 mmol) y la ciclohexil amina (0,09 ml, 0,80 mmol), de
una manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de
color blanco (0,015 g, 10%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
8,34 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,08 (d,
1H), 4,04 (t, 1 H), 2,81-2,68 (m, 3H),
2,32-2,25 (m, 1H), 2,07-1,99 (m,
2H), 1,84-1,41 (m, 5H), 1,37-1,10
(m, 6H); MS m/z 269 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la sal de clorhidrato de la
N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
a partir de la
2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(0,1 g, 0,52 mmol) y la 2-indanoamina (0,10 ml, 0,80
mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente para dar
un sólido de color blanco (0,07 g, 38%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 8,29 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,05-7,47 (m,
7H), 4,06 (t, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,24 (d, 1 H), 3,19 (d, 1 H), 2,89
(d, 1H), 2,79-2,70 (m, 3H), 2,40 (m, 1 H), 2,10 (m,
1 H), 1,84 (m, 1 H), ,.60 (m, 1 H); MS m/z 303 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la sal de clorhidrato de la
N-propil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
a partir de la
2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(0,1 g, 0,52 mmol) y la n-propil amina (0,065 ml,
0,80 mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente para
dar un sólido de color blanco (0,060 g, 42%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta 8,48 (s, 1 H), 7,50 (d, 1H), 7,33 (d, 1H),
7,16 (t, 1H), 7,08 (t, 1H), 3,99 (t, 1H), 2,84-2,61
(m, 4H), 2,32-2,23 (m, 1H),
2,10-2,00 (m, 1H), 1,86-1,49 (m,
4H), 0,98 (t, 3H); MS m/z 229 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la sal de clorhidrato de la
N-(2-metoxietil)-2,3,4,9-1H-carbazol-1-amina
a partir de la
2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(0,1 g, 0,52 mmol) y la 2-metoxietanamina (0,07 ml,
0,80 mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente para
dar un sólido de color blanco (0,065 g, 43%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta 8,58 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,27 (d, 1H),
7,14 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 4,01 (t, 1H), 3,55 (t, 2H), 3,41 (s,
3H), 3,07-2,98 (m, 1H), 2,87-2,78
(m, 1H), 2,72 (t, 2H), 2,26-2,17 (m, 1 H),
2,12-2,02 (m, 1 H), 1,85-1,65 (m,
2H); MS m/z 245 (M+1).
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Se preparó la sal de clorhidrato del
(2R)-2-fenil-2-(2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ilamino)
etanol a partir de la
2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(0,1 g, 0,52 mmol) y el
(2R)-2-amino-2-feniletanol
(0,11 ml, 0,80 mmol), de una manera similar a la descrita
anteriormente par dar un sólido de color blanco (0,01 g, 5%). RMN
^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,47 (s, 1H), 7,47 (d, 1 H),
7,41-7,26 (m, 6H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (t, 1H),
4,06-4,00 (m, 2H), 3,80 (dd, 1H), 3,61 (dd, 1H),
3,07-2,98 (m, 1H), 2,67 (t, 2H),
2,04-1,87 (m, 2H), 1,77-1.66 (m,
1H), 1,57-1,47 (m, 1H); MS m/z 305
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la sal de clorhidrato de la
N-[(1S)-1-metil-3-fenilpropil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
a partir de la
2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(0,1 g, 0,52 mmol) y la
(2R)-4-fenilbutan-2-amina
(0,12 ml, 0,80 mmol), de una manera similar a la descrita
anteriormente para dar un sólido de color blanco (0,01 g, 4%). RMN
^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,50 (d, 1H), 7,38 (d, 1H),
7,34-7,21 (m, 5H), 7,18 (t, 1H), 7,05 (t, 1H), 4,74
(t, 1H), 3,60 (m, 1 H), 2,92-2,70 (m, 4H),
2,29-2,13 (m, 3H), 2,06-1,89 (m,
3H), 1,49 (d, 3H); MS m/z 318 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la sal de clorhidrato de la
N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
a partir de la
2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(0,1 g, 0,52 mmol) y la
1-(1,3-benzodioxil-5-il)
metanoamina (0,10 ml, 0,80 mmol) de una manera similar a la descrita
anteriormente para dar un sólido de color blanco (0,02 g, 9%). RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,70 (s, 1H), 9,18
(d, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,13-6,88 (m, 4H), 6,00 (s,
2H), 3,90 (m, 1H), 2,59 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,71 (m, 2H); MS
m/z 321 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
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Se preparó la sal de clorhidrato de la
6-bromo-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
a partir de la
6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(0,1 g, 0,38 mmol) y la fenetil amina (0,10 ml, 0,57 mmol), de una
manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de
color blanco (0,067 g, 44%). RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta
7,66 (s, 1H), 7,38-7,25 (m, 7H), 4,57 (t, 1H),
3,50-3,37 (m, 2H), 3,07-3,00 (m,
2H), 2,94-2,86 (m, 1 H), 2,77-2,70
(m, 1H), 2,43-2,20 (m, 2H),
2,08-2,04 (m, 2H); MS m/z 367, 369
(M-1).
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Se preparó la sal de clorhidrato de la
(1R)-6-bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
mediante separación de la
6-bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
racémica mediante Cromatografía de Fluido Supercrítico (a partir de
ahora en el presente documento "SFC") (Diacel
AD-H, Chiral Technologies, metanol al 30%, 3000 psi
(20,7 x 10^{6} N/m^{2}), 40ºC, 2mU min, tiempo de retención:
16,6 min). Se convirtió el aceite obtenido en la sal de HCl para dar
un sólido de color blanco. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 11,4 (s, 1H). 9,61 (s, 1H),
9,42 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,35-7,19
(m, 5H), 4,68 (t, 1H), 4,32 (m., 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,32 (m, 3H),
2,74 (m, 1 H), 2,65 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,87 (m,
1H); MS m/z 379, 381 (ES-1).
Se preparó la sal de clorhidrato de la
(1S)-6-bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
mediante separación de la
6-bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
racémica mediante SFC preparativa (Diacel AD-H,
Chiral Technologies, metanol al 30%, 3000 psi (20,7 x 10^{6}
N/m^{2}), 40ºC, 2 mU min, tiempo de retención: 8,6 min.). El
aceite obtenido se convirtió en la sal de HCl para dar un sólido de
color blanco. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta
11,4 (s, 1H), 9,61 (s, 1 H), 9,42 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,36 (d,
1H), 7,35-7,19 (m, 5H), 4,68 (t, 1 H), 4,32 (m.,
1H), 3,47 (dd, 1H), 3,32 (m, 3H), 2,74 (m, 1 H), 2,65 (m, 1 H), 2,18
(m, 2H), 2,01 (m, 1 H), 1,87 (m, 1 H); MS m/z 379, 381
(ES-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la sal de clorhidrato de la
N-bencil-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
a partir de la
6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(0,1 g, 0,38 mmol) y la bencilamina (0,062 ml, 0,57 mmol), de una
manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de
color blanco (0,042 g, 31%). RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta
7,67 (s, 1H), 7,54-7,45 (m, 5H), 7,30 (q, 2H), 4,69
(t, 1H), 4,42 (m, 2H), 2,86 (t, 1H), 2,79-2,69 (m,
1H), 2,34-2,27 (m, 2H), 2,04 (m, 2H); MS m/z
354, 356 (M+1); Anal. Calculado para C_{19}H_{20}BrN_{2}Cl: C,
58,25; H, 5,15; N, 7,15. Encontrado: C, 58,56; H, 5,17; N, 7,14.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la sal de clorhidrato de la
6-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
se preparó a partir de la
6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(0,1 g, 0,38 mmol) y
(R)-\alpha-metilbencilamina (0,07
ml, 0,57 mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente
para dar un sólido de color blanco (0,08, 52%). RMN ^{1}H
(CD_{3}OD): \delta 7,65 (m, 3H), 7,56-7,46 (m,
3H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,76 (q,
J = 7,8 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 2,90-2,82
(m, 1H), 2,73-2,63 (m, 1H),
2,11-2,00 (m, 4H), 1,43 (d, J = 6,6 Hz, 3H); RMN
^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta 138,6, 135,0, 130,3,
129,3, 129,2, 128,6, 128,3, 125,2, 121,3, 113,9, 113,6, 111,8, 56,0,
49,7, 26,1, 20,6, 20,2, 19,2; MS m/z 367, 369
(M-1).
Se preparó la sal de clorhidrato de la
(1R)-6-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
mediante la separación de la
6-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
diasteromérica mediante SFC (Berger Amino, Chiral Technologies,
metanol al 10%, dietil amina al 2%/cloroformo al 10%) 1500 psi
(10,34 N/m^{2}), 50ºC, 2 mU min, tiempo de retención: 17,5 min.).
El aceite obtenido se convirtió en la sal de HCl para dar un sólido
de color blanco. [\alpha]^{25} = 160 (c 0,20, MeOH); RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,6 (s, 1H), 9,85 (s, 1H),
9,30 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
7,52-7,45 (m, 3H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29
(dd, J = 6,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 4,78 (m, J = 6,4 Hz, 1H), 4,60 (m,
1H), 2,77-2,65 (m, 2H), 2,20-2,05
(m, 1H), 2,05-1,95 (m, 2H),
1,88-1,80 (m, 1H), 1,71 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS
m/z 367, 369 (M-1); Anal. Calculado. para
C_{20}H_{22}BrN_{2}Cl: C, 59,20; H, 5,46; N, 6,90; Cl, 8,69.
Encontrado: C, 59,34; H, 5,45; N, 6,87; Cl, 8,67.
Alternativamente, podría sintetizarse la
1(R)-6-Bromo-N-[(1R)-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
usando una ruta enantioselectiva:
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(50 mg, 0,19 mmol),
(R)-\alpha-metilbencilamina (23
mg, 0,19 mmol), y ácido p-toluensulfónico (5 mg) en
tolueno (15 ml) se mantuvo a reflujo con una trampa
Dean-Stark durante 16 horas. Se concentró la mezcla
y se secó el residuo a vacío elevado. Se disolvió el residuo en
diclorometano (3 ml) antes de añadirse ácido fórmico (0,036 ml, 0,95
mmol), trietilamina (0,052 ml, 0,38 mmol), y
(S)-RuCl[(1R,2R)-p-TsNCH(C_{6}H_{6})CH(C_{6}H_{6})NH_{2}]
(\eta-benceno) (16 mg, 0,038 mmol) y se agitó
durante una hora a temperatura ambiente. Se preparó
(S)-RuCl[(1R,2R)-p-TsNCH(C_{6}H_{6})CH(C_{6}H_{6})NH_{2}]
(\eta-benceno) tal como se describe en el Journal
of American Chemical Society 1996, 118, 2521-2522, y
las Referencias del anterior, incorporadas en el presente documento
por referencia con respecto a dicha síntesis. Se diluyó la mezcla
con diclorometano (10 ml) y se lavó con disolución saturada de
bicarbonato de sodio (10 ml). Se aplicó la fase orgánica
directamente a una columna de cromatografía en gel de sílice y se
eluyó con acetato de etilo al 5% en diclorometano. Se concentraron
las fracciones apropiadas para dar como resultado 48 mg (68%, 90%
de) de
(1R)-6-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,84 (s, 1H),
7,47 (m, 3H), 7,32 (m, 3H), 7,22 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,10 (m,
1H), 3,78 (m, 1H), 2,50 (m bajo DMSO, 2H), 2,16 (bs, 1H), 1,87 (m,
1H), 1,76 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,31 (d, 3H); MS
m/z 368 (M-1). Se disolvió la
(1R)-6-bromo-N[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
(48 mg, 90% de) en éter de etilo (2 ml) antes de que se añadiera
gota a gota HCl 1 M en éter (2 ml). Se recogió el precipitado
resultante mediante filtración para dar como resultado 36 mg de un
sólido de color amarillo. Se disolvió el sólido en metanol caliente
(2 ml). Se dejó enfriar la disolución y se añadió gota a gota el
éter de etilo hasta que la disolución se volvió turbia. Se
precipitaron los cristales y se recogieron mediante filtración para
dar como resultado 16 mg (30%, 100% de) del clorhidrato de la
(1R)-6-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,66 (s, 1H),
9,86 (bs, 1H), 9,29 (m, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,66 (s, 1H),
7,36-7,48 (m, 4H), 7,24 (d, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,55
(m, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,79 (m, 1H),
1,67 (d, 3H). MS m/z 367, 369 (M-1).
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Se preparó la sal de clorhidrato de la
1(S)-6-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
mediante separación de la
6-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
mediante SFC (Berger Amino, Chiral Technologies, metanol al 10%
(dietilamina al 2%/cloroformo al 10%) 1500 psi (10,34 N/m^{2}),
50ºC, 2 mU min, tiempo de retención: 19,8 min.) El aceite obtenido
se convirtió en la sal de HCl para dar un sólido de color blanco.
[\alpha]^{25} = -4,3 (c 0,23, MeOH); RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 11,6 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 9,64
(s, 1H), 7,86 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
7,55-7,45 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29
(dd, J = 6,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 4,75 (m., J = 6,4 Hz, 1H), 4,57
(m, 1H), 3,47-3,37 (m, 2H),
2,70-2,64 (m, 2H), 2,13-2,07 (m,
2H), 1,65 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS m/z 367, 369
(M-1); Anal. Calculado. para
C_{20}H_{22}BrN_{2}Cl: C, 59,20; H, 5,46; N, 6,90. Encontrado:
C, 59,29; H, 5,55; N, 6,92.
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A una disolución de
6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(500 mg, 1,9 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió borohidruro de
sodio (144 mg, 3,8 mmol) en porciones. Se agitó la mezcla de
reacción durante una hora y se detuvo rápidamente con agua (5 ml).
Se concentró la reacción, se diluyó con cloruro de metileno, y se
lavó con agua: Se concentró la fase orgánica y se purificó el
alcohol bruto mediante cromatografía instantánea en gel de sílice
(5% a 30% de gradiente de acetato de etilo/hexanos) para
proporcionar el
6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ol
(255 mg, 50%), como un sólido de color marrón claro. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 10,99 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,25
(d, 1 H), 7,12 (dd, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,75-4,70 (m,
1H), 2,64-2,53 (m, 2H), 2,02-1,91
(m, 2H), 1,77-1,66 (m, 2H); MS m/z (M+1)
267.
Se preparó la sal de clorhidrato de la
6-bromo-N-(1-metil-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
disolviendo
6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ol
(0,04 g, 0,15 mmol) en cumil amina (0,5 ml) en presencia de ácido
p-toluen sulfónico en un recipiente de reacción de 2
ml con una barra de agitación. El recipiente se cerró
herméticamente y se calentó en un Personal Chemistry Microwave
Synthesizer durante 10 min a 150ºC. Se purificó la reacción bruta
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% a 25% de
gradiente de acetato de etilo/hexanos) y se convirtió en la sal de
HCl para dar como resultado un sólido de color blanco (14 mg, 22%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,20 (s, 1H), 9,50 (s,
1H), 9,06 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 1,8 Hz,
1H), 7,49 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J
= 8,6 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 8,6 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 4,47 (s, 1 H),
2,67-2,60 (m, 1H), 2,47-2,20 (m,
1H), 2,00 (s, 3H), 1,81 (m, 4H) 1,59-1,34 (m, 3H);
MS m/z 381, 383 (M-1); Anal. Calculado. para
C_{21}H_{24}BrN_{2}Cl: C, 60,08; H, 5,76; N, 6,67. Encontrado:
C, 60,01; H, 5,84; N, 6,67.
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Se preparó la sal de clorhidrato de la
6-bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
de una manera idéntica a la descrita anteriormente para dar un
sólido de color blanco. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta
11,6 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 7,77 (d, J = 6,8 Hz, 1H),
7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49-7,40 (m, 3H), 7,39
(d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 6,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 4,78 (m,
J = 6,4 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 4,4 Hz, 1H),
2,77-2,65 (m, 2H), 2,20-2,05 (m,
1H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,88-1,80
(m, 1H), 1,71 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS m/z 367, 369
(M-1).
Se preparó la sal de clorhidrato de la
(1S)-6-bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
mediante separación de la
6-bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
diasteromérica mediante SFC (Berger Amino, Chiral Technologies,
metanol al 10%, (dietil amina al 2%/cloroformo al 10%) 1500 psi
(10,34 N/m^{2}), 50ºC, 2 mU min, tiempo de retención: 17,5 min) El
aceite obtenido se convirtió en la sal de HCl para dar un sólido de
color blanco. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,6 (s,
1H), 9,85 (s, 1H), 9,30 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,70 (d,
J = 1,8 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,43 (d, J =
8,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 6,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,78 (m, J =
6,4 Hz, 1 H), 4,60 (m, 1H), 2,77-2,65 (m, 2H),
2,20-2,05 (m, 1 H), 2,05-1,95 (m,
2H), 1,88-1,80 (m, 1H), 1,71 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS
m/z 367, 369 (M-1); Anal. Calculado para
C_{20}H_{22}BrN_{2}Cl: C, 59,20; H, 5,46; N, 6,90. Encontrado:
C, 59,36; H, 5,58; N, 6,97.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
mediante separación de la
6-bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
diasteromérica mediante SFC (Berger Amino, Chiral Technologies,
metanol al 10%, (dietil amina al 2%/cloroformo al 10%) 1500 psi
(10,34 N/m^{2}), 50ºC, 2 mU min, tiempo de retención: 17,5 min.)
El aceite obtenido se convirtió en la sal de HCl para dar un sólido
de color blanco. NMR ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,6
(s, 1H), 10,08 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,70
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,55-7,45 (m, 3H), 7,42 (d, J
= 8,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 6,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 4,75 (m, J =
6,4 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,47-3,37
(m, 2H), 2,70-2,64 (m, 2H),
2,13-2,07 (m, 2H) 1,71 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS
m/z 367, 369 (M-1); Anal. Calculado para
C_{20}H_{22}BrN_{2}Cl: C, 59,20; H, 5,46; N, 6,90. Encontrado:
C, 59,32; H,5,58; N, 697.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la sal de clorhidrato de la
6-bromo-N-metil-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
a partir de la sal de clorhidrato de la
6-bromo-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-amina
(0,05 g, 0,12 mmol), la diisopropiletil amina (0,04 ml, 0,25 mmol)
y yoduro de metilo (0,008 ml, 0,12 mmol) en THF (2,0 ml). Se
añadieron los reactivos a un matraz de fondo redondeado y se dejó
agitar durante 12 h a temperatura ambiente en atmósfera inerte. Se
evaporó el disolvente, se añadió acetato de etilo (10 ml), y se
lavaron las capas orgánicas con agua (2,0 ml) y disolución saturada
de NaCl (2,0 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} se filtró y se
evaporó hasta quedar un residuo oleoso. La purificación mediante
cromatografía instantánea con un gradiente de
10-50% de acetato de etilo/hexanos como eluyente dio
como resultado un aceite transparente que se convirtió en la sal de
HCl para dar un sólido de color blanco (0,01 g, 20%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta 8,30 (s, 1H), 7,53 (d, 2H),
7,38-7,10 (m, 5H), 6,89 (d, 1H), 4,09 (m, 1 H),
3,04-2,95 (m, 1H), 2,90-2,80 (m,
2H), 2,70-2,55 (m, 3H), 2,48 (s, 3H),
2,11-1,99 (m, 2H), 1,70-1,60 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la sal de clorhidrato de la
6-bromo-9-metil-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
mediante la adición de yoduro de metilo (0,016 ml, 0,25 mmol) a una
disolución de la sal de clorhidrato de la
6-bromo-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
(0,05 g, 0,12 mmol) e hidruro de sodio (0,04 ml, 0,25 mmol) en THF
(2,0 ml) que estuvo en atmósfera inerte y se enfrió a 0ºC. Se dejó
calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h,
Se detuvo rápidamente la reacción con cloruro de amonio
("NH_{4}Cl") ("sat") (2,0 ml), se añadió acetato de
etilo (10 ml), se separó la capa orgánica y se lavó con disolución
saturada de NaCl (2,0 ml), se secó en sulfato de sodio
("Na_{2}SO_{4}"), se filtró y se evaporó hasta quedar un
residuo oleoso. La purificación mediante cromatografía instantánea
con un gradiente 10-50% de acetato de etilo/hexanos
como eluyente dio como resultado un aceite transparente que se
convirtió en sal de HCl para dar un sólido de color blanco (0,005
g, 9%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,57 (s, 1H),
7,31-7,21 (m, 7H), 7,09 (d, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,53
(s, 3H), 3,19-3,13 (m, 1H),
2,94-2,87 (m, 1 H), 2,84-2,80 (m,
2H), 2,74-2,67 (m, 1H), 2,55-2,47
(m, 1H), 2,17-2,11 (m, 1H),
1,83-1,70 (m, 3H); MS m/z 381, 383
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la sal de clorhidrato de la
6-bromo-N-[(2R)-2-fenilpropil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
a partir de la
6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(0,1 g, 0,38 mmol) y la
(2R)-2-fenilpropan-1-amina
(0,075 ml, 0,57 mmol), de una manera similar a la descrita
anteriormente para dar un sólido de color blanco (0,030 g, 19%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11.6 (s, 1H), 9,60 (s,
1H), 9,28 (s, 1/2H), 9,06 (s, 1/2H), 7,67 (d, 1H),
7,39-7,20 (m, 6H), 7,11 (s, 1H), 4,65 (m, 1H),
3,30-3,15 (m, 3H), 2,68-2,60 (m,
2H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,10-2,97
(m, 2H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,32 (dd, 3H); MS
m/z 381, 383 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la sal de clorhidrato de la
6-metil-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
a partir de la
6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(0,1 g, 0,5 mmol) y la fenetil amina (0,095 ml, 0,75 mmol), de una
manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido blanco
(0,04 g, 23%). RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta
7,38-7,22 (m, 7H), 7,00 (dd, 1H), 4,55 (t, 1H),
3,51-3,40 (m, 2H), 3,07-3,00 (m,
2H), 2,94-2,84 (m, 1H), 2,77-2,66
(m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,32-2,14 (m, 2H),
2,09-2,00 (m, 2H); MS m/z 303
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la sal de clorhidrato de la
N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
a partir de la
6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(0,1 g, 0,5 mmol) y la 2-indanoamina (0,10 ml, 0,75
mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente para dar un
sólido de color blanco (0,027 g, 15%). RMN ^{1}H (CD_{3}OD):
\delta 7,36-7,22 (m, 6H), 7,00 (dd, 1H), 4,70 (t,
1H), 4,43 (m, 1H), 3,66 (dd, 1 H), 3,44 (dd, 1H),
3,28-3,12 (m, 2H), 2,95-2,86 (m,
1H), 2,80-2,69 (m, 1H), 2,40 (s, 3H),
2,32-2,25 (m, 2H), 2,09-2,00 (m,
2H); MS m/z 184 (M-133).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la sal de clorhidrato de la
6-metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
a partir de la
6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(0,1 g, 0,5 mmol) y la
(R)-\alpha-metilbencilamina (0,07
ml, 0,75 mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente
par dar un sólido de color blanco (0,075 g, 44%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta 8,05 (s, 1H), 7,50-7,18 (m,
7H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 5.,7, 7 Hz, 1H), 3,99
(t, J = 6,3 Hz, 1 H), 2,44 (s, 3H), 2,20-2,13 (m,
1H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,64-1,48
(m, 4H), 1,42 (d, J = 6,3 Hz, 3H); MS m/z 184
(M-121).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la sal de clorhidrato de la
(1R)-6-metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
mediante separación de la
6-metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
diasteromérica de la base libre mediante SFC (Berger Amino, metanol
al 8%, 1500 psi (10,34 N/m^{2}), 40ºC, 2 mU min, tiempo de
retención: 8,7 min). El aceite obtenido se convirtió en la sal de
HCl para dar un sólido de color blanco. [\alpha]^{25} =
153 (c 0,23, MeOH); RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,63 (d, J =
7,6 Hz, 2H), 7,55-7,46 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,0
Hz, 1 H), 7,27 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,75 (q, J = 7,2
Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 2,85 (dt, J = 16,4 Hz, J = 4,0 Hz, 1H), 2,67
(dt, J = 16,4 Hz, J = 4,0 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H),
2,11-1,96 (m, 4H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS
m/z 184 (M-121); Anal. Calculado para
C_{21}H_{25}BrN_{2}Cl: C, 73,99; H, 7,39; N, 8,22.
Encontrado: C, 73,85; H, 7,38; N, 8,23.
Se preparó la sal de clorhidrato de la
(1S)-6-metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
mediante la separación de la
(1S)-6-metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
diastereomérica mediante SFC (Berger Amino, metanol al 10%, 1500
psi (10,34 N/m^{2}), 40ºC, 2 mU min, tiempo de retención: 10,0
min). El aceite obtenido se convirtió en la sal de HCl para dar un
sólido de color blanco. [\alpha]^{25} = -20,0 (c 0,20,
MeOH); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,58 (d, J = 7,6
Hz, 2H), 7,55-7,46 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 7,26 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,74 (q, J = 7,2 Hz,
1H), 4,43 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 2,82 (dt, J = 16,4 Hz, J = 4,0 Hz,
1H), 2,68 (dt, J = 16,4 Hz, J = 4,8 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H),
2,32-2,20 (m, 1H), 2,18-2,00 (m,
2H), 1,98-1,88 (m, 1H), 1,75 (d, J = 6,8 Hz, 3H);
MS m/z 184 (M-121); Anal. Calculado para
C_{21}H_{25}BrN_{2}Cl: C, 73,99; H, 7,39; N, 8,22. Encontrado:
C, 74,02; H, 7,30; N, 8,31.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la sal de clorhidrato de la
6-metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
a partir de la
6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(0,1 g, 0,5 mmol) y la
S-\alpha-metilbencilamina de una manera
idéntica a la anterior. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,05 (s,
1 H), 7,50-7,18 (m, 7H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
4,13 (q, J = 5,7, 7 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H),
2,20-2,13 (m, 1H), 2,05-1,95 (m,
1H), 1,64-1,48 (m, 4H), 1,42 (d, J = 6,3 Hz, 3H); MS
m/z 184 (M-121).
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Se preparó la sal de clorhidrato de la
(1S)-6-metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
mediante separación de la
6-metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
diasteromérica mediante SFC (Berger Amino, metanol al 8%, 1500 psi
(10,34 N/m^{2}), 40ºC, 2 mU min, tiempo de retención: 8,7 min.).
El aceite obtenido se convirtió en la sal de HCl para dar un sólido
de color blanco. [\alpha]^{25} = -133,5 (c 0,20, MeOH);
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 2H),
7,55-7,46 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27
(s, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,75 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,43
(m, 1 H), 2,85 (dt, J = 16,4 Hz, J = 4,0 Hz, 1H), 2,67 (dt, J = 16,4
Hz, J = 4,0 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,11-1,96 (m,
4H), 1,71 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS m/z 184
(M-121).
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Se preparó la sal de clorhidrato de la
(1R)-6-metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-1H-carbazol-1-amina
mediante separación de la
6-metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-1H-carbazol-1-amina
diasteromérica mediante SFC (Berger Amino, metanol al 10%, 1500 psi
(10,34 N/m^{2}), 40ºC, 2 mU min, tiempo de retención: 10,0 min.).
El aceite obtenido se convirtió en la sal de HCl para dar un sólido
de color blanco. [\alpha]^{25} = 22,5 (c 0,20, MeOH);
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,58 (d, J = 7,6 Hz,
2H), 7,55-7,46 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,26 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,74 (q, J = 7,2 Hz, 1H),
4,43 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 2,82 (dt, J = 16,4 Hz, J = 4,0 Hz, 1H),
2,68 (dt, J = 16,4 Hz, J = 4,8 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H),
2,32-2,20 (m, 1H), 2,18-2,00 (m,
2H), 1,98-1,88 (m, 1H), 1,75 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS
m/z 184 (M-121).
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Se preparó la sal de clorhidrato de la
N-bencil-6-nitro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
a partir de la
6-nitro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(0,1 g, 0,22 mmol) (véase, J. Heterocyclic Chemistry, 1990,
27(7), 1947-51, incorporada en el presente
documento por referencia con respecto a la síntesis de este
material de partida) y la bencil amina (0,03 ml, 0,33 mmol), de una
manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de
color blanco (0,01 g, 8%). RMN 1H (CD_{3}OD): \delta 8,55 (s,
1H), 8,14 (d, 1H), 7,56-7,53 (m, 3H),
7,49-7,45 (m, 3H), 4,71 (t, 1H), 4,44 (m, 2H), 2,99
(dt, 1H), 2,83 (dt, 1H), 2,38-2,25 (m, 2H),
2,15-2,00 (m, 2H); MS m/z 320
(M-1).
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Se preparó la sal de clorhidrato de la
6-nitro-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
a partir de la
6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(0,05 g, 0,22 mmol) y la
(R)-\alpha-metilbencilamina (0,04
ml, 0,33 mmol), de una manera similar a la descrita anteriormente
para dar un sólido de color blanco (0,005 g, 6%). RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 12,2 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 9,32 (s,
1H), 8,49 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,59 (d, 1H),
7,47-7,38 (m, 3H), 4,76 (q, 1H), 4,46 (t, J = 4,2
Hz, 1 H), 2,81-2,67 (m, 2H),
2,14-2,08 (m, 1 H), 2,00-1,93 (m,
2H) 1,87-1,80 (m, 1H), 1,67 (d, 3H); MS m/z
334 (M-1).
Se preparó la
7-bromo-1,4-dihidrociclohepta[b]indol-3(2H)-ona
a partir de la bromoanilina y la 2-(hidroximetileno) ciclopentanona
de una manera similar a la descrita anteriormente para dar 0,5 g de
un sólido de color marrón. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 8,73 (s, 1 H), 7,87 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 1H),
3,09 (dd, 2H), 3,02 (dd, 2H); MS m/z 249, 251 (M+1).
Se preparó la sal de clorhidrato de la
7-bromo-N-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidrociclohepta[b]indol-3-amina
a partir de la
7-bromo-1,4-dihidrociclohepta[b]indol-3(2H)-ona
(0,1 g, 0,4 mmol) y la fenetil amina (0,075 ml, 0,6 mmol) de una
manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de
color blanco (0,05g, 3%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 11,2 (s, 1H), 9,28 (s, 2H), 7,67 (s, 1 H),
7,40-7,22 (m, 7H), 7,36 (d, 3H), 4,80 (m, 1H),
3,30-3,23 (m, 2H), 3,09-3,06 (m, 1
H), 3,02-2,85 (m, 2H), 2,75-2,70 (m,
1H); MS m/z 353, 355 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la sal de clorhidrato de la
(3R)-7-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-amina
a partir de la
7-bromo-1,4-dihidrociclopenta[b]indol-3(2H)-ona
(0,1 g, 0,4 mmol) y la
(R)-\alpha-metilbencilamina
(0,075 ml, 0,6 mmol), de una manera similar a la descrita
anteriormente para dar un sólido de color blanco. La purificación,
mediante TLC preparativa, dio como resultado (0,004 g, 3%). RMN
^{1}H 80ºC (DMSO-d_{6}): \delta 11,1 (s, 1H), 10,0 (s,
1H), 9,25 (s, 1H), 7,69-7,60 (m, 3H),
7,44-7,24 (m, 4H), 7,23 (d, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,57
(s, 1 H), 3,40 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,88-2,81 (m,
1H), 2,74-2,64 (m, 2H), 1,68 (d, 3H); MS m/z
353, 355 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la sal de clorhidrato de la
(3R)-7-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-amina
a partir de la
7-bromo-1,4-dihidrociclopenta[b]indol-3(2H)-ona
(0,1 g, 0,4 mmol) y la
(R)-\alpha-metilbencilamina
(0,075 ml, 0,6 mmol), de una manera similar a la descrita
anteriormente para dar un sólido de color blanco. La purificación
mediante la TLC preparativa proporcionó el compuesto deseado (0,001
g, 1%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,4 (s, 1H),
9,67 (s, 1 H), 9,60 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,63 (dd,
1H), 7,43 (d, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H),
7,31-7,2 (m, 3H), 4,96 (s, 1H), 4,85 (q, 1 H), 3,76
(m, 1H), 3,58-3,50 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,23 (d,
3H); MS m/z 353, 355 (M-1).
Se preparó la sal de clorhidrato de la
N-bencil-6-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
a partir de la
6-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
(0,05g, 0,23 mmol), benzaldehído (0,04 ml, 0,35 mmol) en THF de una
manera similar a la descrita anteriormente para dar un sólido de
color blanco (0,02 g, 25%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 11,1 (s, 1 H), 9,68 (s, 1 H), 9,54 (s, 1H), 7,63 (d, 2H),
7,44-7,39 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,78
(d, 1H), 4,62 (t, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,74 (s, 3H),
2711-2,60 (m, 2H), 2,21-2,17 (m,
2H), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,81-1,75
(m, 1H); MS m/z 305 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de la
2-bromo-5a,6,7,8,9,10,10a-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina
(50 mg, 0,16 mmol), bromuro de bencilo (54 mg, 0,32 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (21 mg, 0,48 mmol) se agitó
durante 16 h a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de
reacción con acetato de etilo, se lavó con agua (50 ml), se separó y
concentró hasta un aceite de color marrón. Se purificó el aceite
bruto mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% a
20% de un gradiente de acetato de hexilo/hexanos) para proporcionar
la amina pura. Se diluyó la amina con éter de dietilo y se añadió
HCl (1,0 M en éter de dietilo). Se concentró la disolución, se
disolvió en acetonitrilo y agua y se liofilizó para dar 25 mg (38%)
de un sólido de color marrón claro. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta11,53 (s, 1H), 9,49 (d, 2H), 7,76 (s,
1H), 7,64-7,61 (d, 2H), 7,45-7,43
(m, 3H), 7,38 (d, 1H), 7,26-7,25 (m 1H),
4,68-4,61 (m, 1H), 4,37-4,29 (m,
1H), 4,02-3,93 (m, 1H), 3,02-2,98
(m, 2H), 2,22-1,89 (m, 4H),
1,51-1,26 (m, 2H); MS m/z
(M-1) 367, 369.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el clorhidrato de la
2-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina
a partir de la
2-bromo-5a,7,8,9,10,10a-hexahidrociclohepta[b]indol-6(5H)-ona
(150 mg, 0,54 mmol) y la
(R)-\alpha-metilbencilamina (98
mg, 0,81 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente
para dar (1%) de un sólido de color blanco; MS m/z
(M-1) 381, 383.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el clorhidrato de la
2-bromo-N-(2-feniletil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina
a partir de la
2-bromo-5a,7,8,9,10,10a-hexahidrociclohepta[b]indol-6(5H)-ona
(150 mg, 0,54 mmol) y la fenetilamina (65 mg, 0,54 mmol) de una
manera similar a la descrita anteriormente para dar 81 mg (36%) de
un sólido de color blanco; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 11,45 (s, 1H), 9,47 (d, 1H), 9,10 (d, 1H), 7,71 (s, 1H),
7,31-7,28 (m, 3H), 7,20-7,18 (m,
4H), 4,57-4,56 (m, 1H), 3,39-3,05
(m, 2H), 2,97-2,83 (m, 4H),
2,45-2,42 (m, 1 H), 2,16-1,85 (m,
4H), 1,45-1,35 (m, 1H); MS m/z 278, 280
(M-1) 381, 383.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el clorhidrato de la
6-bromo-N-(4-fluorobencil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
a partir de la
6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(100 mg, 0,38 mmol) y la fluorobencilamina (70 mg, 0,57 mmol) de
una manera similar a la descrita anteriormente para dar 30 mg (19%)
de un sólido de color blanco; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 11,60 (s, 1H). 9,82-9,65 (m, 2H),
7,77-7,72 (m, 3H), 7,41 (d, 1H),
7,34-7,27 (m, 3H), 4,72-4,69 (m,
1H), 4,39-4,26 (m, 2H), 2,77-2,70
(m, 2H), 2,27-2,22 (m, 2H),
2,16-2,05 (m, 1H), 1,87-1,76 (m,
1H); MS m/z (M-1) 371; 373.
Se preparó el clorhidrato de la
N-bencil-6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
a partir de la
6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(150 mg, 0,59 mmol) y la bencilamina (130 mg, 1,2 mmol) de una
manera similar a la descrita anteriormente para dar 52 mg (23%) de
un sólido de color blanco; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 12,07 (s, 1H), 10,13-9,95 (m, 2H), 7,87 (s,
1H), 7,68 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,42-7,39 (m, 4H),
4,72-4,68 (m, 1H), 4,29-4,25 (m,
2H), 2,74-2,71 (m, 2H), 2,31-2,23
(m, 2H), 2,13-2,08 (m, 1H),
1,81-1,74 (m, 1H).
Se preparó el clorhidrato de la
N-[(1R)-1-fenilertil]-6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
a partir de la
6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(150 mg, 0,59 mmol) y la
(R)-\alpha-metilbencilamina (150
mg, 1,2 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente para
dar 11 mg (5%) de un sólido de color blanco; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 12,00 (s, 1H),
9,98-9,74 (m, 2H), 7,97-7,90 (m,
1H), 7,79 (d, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H),
7,54-7,38 (m, 5H), 4,77-4,62 (m,
1H),4,17-4,00 (m, 1H), 2,73-2,70 (m,
1H), 1,60-1,58 (m, 1H), 1,65-1,54
(m, 2H), 1,29-1,27 (m, 1H),
1,23-1,07 (m,4H); MS m/z
(M-1) 357.
Ejemplos
60
Se preparó el clorhidrato de la
N-bencidril-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
a partir de la
6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(100 mg, 0,38 mmol) y la bencidrilamina (70 mg, 0,38 mmol) de una
manera similar a la descrita anteriormente para dar 40 mg (22%) de
un sólido de color blanco; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 11,97 (s,1H), 10,51-10,46 (m, 1H),
10,14-10,11 (m, 1 H), 7,97 (d, 2H), 7,86 (d, 2H),
7,65 (s, 1H), 7,48-7,31 (m, 7H), 7,24 (d, 1H),
5,97-5,94 (m, 1H), 4,42-4,38 (m,
1H), 2,63-2,61 (m, 2H), 2,17-1,97
(m, 3H), 1,75-1,66 (m, 1H); MS m/z
(M-1) 429, 431.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la
N-bencil-7-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
a partir de la
7-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(45 mg, 0,17 mmol) y la bencilamina (18 mg, 0,17 mmol) de una
manera similar a la descrita anteriormente para dar 35 mg (52%) de
un sólido de color blanco; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 11,48 (s, 1H), 9,76-9,65 (m, 2H),
7,64-7,61 (m, 1H), 7,55-7,52 (m,
1H), 7,46-7,39 (m, 5H), 7,16-7,14
(m, 1H), 4,67-4,64 (m, 1H),
4,32-4,25 (m, 2H), 2,74-2,60 (m,
2H), 2,21-2,19 (m, 2H), 2,10-2,04
(m, 1H), 1,81-1,75 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el clorhidrato de la
7-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
a partir de la
7-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(45 mg, 0,17 mmol) y la
(R)-\alpha-metilbencilamina (21
mg, 0,17 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente par
dar 37 mg (54%) de un sólido de color blanco; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 11,56 (s, 1H),
9,80-9,75 (m, 1H), 9,31-9,21 (m,
1H), 7,75 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,47-7,38 (m, 4H),
7,14 (d, 1H), 4,76-4,70 (m, 1H),
4,55-4,51 (m, 1H), 2,69-2,57 (m,
2H), 2,10-1,72 (m, 4H), 1,66 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el clorhidrato de la
7-bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
se preparó a partir de la
7-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(45 mg, 0,17 mmol) y el 2-aminoindano (23 mg, 0,17
mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente par dar 23
mg (32%) de un sólido de color blanco; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 11,38 (s, 1H),
9,74-9,60 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,46 (d, 1H),
7,45-7,15 (m, 5H), 4,67-4,66 (m,
1H), 4,35-4,31 (m, 1H), 3,49-3,25
(m, 4H), 2,76-2,62 (m, 2H),
2,22-2,00 (m, 3H), 1,86-1,82 (m,
1H); MS m/z (M-1) 379, 381.
6-Bromo-9-(fenilsulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona.
A una disolución de la
6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(300 mg, 1,1 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se le añadió
cloruro de sulfonil benceno (201 mg, 1,1 mmol), disolución acuosa
de hidróxido de sodio (5 N, 1,1 ml, 5,5 mmol) y cloruro de
benciltrietilamonio (catalítico). Se agitó la mezcla de reacción
durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron más cloruro de
sulfonil benceno (201 mg, 1,1 mmol) e hidróxido de sodio (300 mg,
7,5 mmol) y se agitó la reacción durante 1 hora. Se lavó la
reacción con agua, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se
concentró. Se purificó la cetona bruta mediante cromatografía
instantánea en gel de sílice (5% a 3 0% de un gradiente de acetato
de hexilo/hexanos) para proporcionar la
6-bromo-9-(fenilsulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona
(400 mg, 87%), como un sólido de color marrón claro: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 8,26 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,76 (s,
1H), 7,63-7,58 (m, 2H), 7,52 (t, 2H),
2,91-2,89 (m, 2H), 2,62-2,59 (m,
2H), 2,20-2,14 (m, 2H).
6-Bromo-9-(fenilsulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-ol.
A una disolución de
6-bromo-9-(fenilsulfonil)-2,3,4,
9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (150 mg, 0,37 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió borohidruro de sodio (30 mg, 0,79 mmol). Se agitó la reacción durante 30 min a temperatura ambiente y se detuvo rápidamente con agua (10 ml). Se recogió el precipitado resultante mediante filtración a vacío y se secó para proporcionar el 6-Bromo-9-(fenilsulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ol (135 mg, 89%) como un sólido de color amarillo: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,10-8,07 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,70-7,64 (m, 2H), 7,55 (t, 2H), 7,48-7,46 (m, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,28-5,28 (m, 1H), 2,75-2,68 (m, 2H), 1,99-1,89 (m, 2H), 1,81-1,70 (m, 2H); MS m/z (M+1) 404, 406.
9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona (150 mg, 0,37 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió borohidruro de sodio (30 mg, 0,79 mmol). Se agitó la reacción durante 30 min a temperatura ambiente y se detuvo rápidamente con agua (10 ml). Se recogió el precipitado resultante mediante filtración a vacío y se secó para proporcionar el 6-Bromo-9-(fenilsulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ol (135 mg, 89%) como un sólido de color amarillo: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,10-8,07 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,70-7,64 (m, 2H), 7,55 (t, 2H), 7,48-7,46 (m, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,28-5,28 (m, 1H), 2,75-2,68 (m, 2H), 1,99-1,89 (m, 2H), 1,81-1,70 (m, 2H); MS m/z (M+1) 404, 406.
6-Bromo-1-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol.
A una disolución de
6-bromo-9-(fenilsulfonil)-2,3,4,
9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ol (25 mg, 0,06 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le añadió bromuro de bencilo (0,5 ml) e hidruro de sodio (60% en aceite, 50 mg, 1,2 mmol). Se agitó la reacción 10 min y se detuvo rápidamente con agua (1 ml). Se diluyó la reacción con acetato de etilo, se lavó con agua, y se concentró para proporcionar el 6-bromo-1-[fenilmetil)oxi]-9-(fenilsulfonil)-2,3,4,9-1H-carbazol: MS m/z (m-1) 494,496. Se disolvió el éter de bencilo bruto en metanol (5 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) y disolución acuosa de hidróxido de sodio (% N, 2 ml) y se añadieron lentejas de hidróxido de sodio (300 mg, 1,1 mmol). Se agitó la reacción a 70ºC durante 16 h. Se concentró la reacción, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y se concentró. Se purificó el éter bruto mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (5% a 10% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el 6-bromo-1-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol (15 mg, 71%) como un sólido de color blanco oleoso: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,10 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,33 (t, 2H), 7,29-7,24 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 4,72-4,61 (m, 3H), 2,69-2,63 (m, 1H), 2,55-2,50 (m, 1H), 1,99-1,91 (m, 3H), 1,78-1,71 (m, 1H); MS m/z (M-1) 354, 356.
9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ol (25 mg, 0,06 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le añadió bromuro de bencilo (0,5 ml) e hidruro de sodio (60% en aceite, 50 mg, 1,2 mmol). Se agitó la reacción 10 min y se detuvo rápidamente con agua (1 ml). Se diluyó la reacción con acetato de etilo, se lavó con agua, y se concentró para proporcionar el 6-bromo-1-[fenilmetil)oxi]-9-(fenilsulfonil)-2,3,4,9-1H-carbazol: MS m/z (m-1) 494,496. Se disolvió el éter de bencilo bruto en metanol (5 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) y disolución acuosa de hidróxido de sodio (% N, 2 ml) y se añadieron lentejas de hidróxido de sodio (300 mg, 1,1 mmol). Se agitó la reacción a 70ºC durante 16 h. Se concentró la reacción, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y se concentró. Se purificó el éter bruto mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (5% a 10% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el 6-bromo-1-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol (15 mg, 71%) como un sólido de color blanco oleoso: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,10 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,33 (t, 2H), 7,29-7,24 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 4,72-4,61 (m, 3H), 2,69-2,63 (m, 1H), 2,55-2,50 (m, 1H), 1,99-1,91 (m, 3H), 1,78-1,71 (m, 1H); MS m/z (M-1) 354, 356.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la
N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)-N'-isopropilurea
a partir de la
6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
y el isocianato de isopropilo para dar un sólido de color castaño
(rendimiento del 58%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta
10,89 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,18 (d,
1H), 5,63 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 1,97
(m, 1H), 1,90-1,67 (m, 3H), 1,08, (d, 6H); MS
m/z 350 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el
6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ilcarbamato
de metilo a partir de la
6-bromo-2,3,4,9-terahidro-1H-carbazol-1-amina
y el cloroformiato de metilo para dar un aceite de color amarillo
(rendimiento del 8%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,70 (s,
1H), 7,60 (m, 1H), 7,28-7,16 (m, 2H), 4,98 (m, 1H),
4,90 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,90 (m,
2H), 1,81 (m, 1 H); MS m/z 324 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la
N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)
acetamida a partir de la
6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
y el cloruro de acetilo en presencia de diisopropiletilamina para
dar un sólido de color castaño (rendimiento del 52%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta 8,86 (s, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,22 (m, 1H),
7,16 (d, 1 H), 5,80 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,22 (m, 1
H), 2,04 (s; 3H), 1,91 (m, 2H), 1,81 (m, 1 H); MS m/z 306
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la
N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)
ciclohexanocarboxamida a partir de la
6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
y el cloruro de ciclohexano carbonilo para dar un sólido de color
castaño (rendimiento del 62%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
8,86 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,21 (dd, 1 H), 7,16 (d, 1H), 5,74 (m,
1H), 5,07 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,26-2,05 (m, 2H),
1,96-1,72 (m, 7H), 1,70-1,63 (m,
1H), 1,52-1,35 (m, 2H), 1,31-1,16
(m, 3H); MS m/z 375 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la
N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)
metanosulfonamida a partir de la
6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
y cloruro de metano sulfonilo para dar un sólido de color castaño
(rendimiento del 57%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,71 (s,
1H), 7,60 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,20 (d, 1H),
4,71-4,59 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,22
(m, 1H), 2,00-1,78 (m, 3H); MS m/z 343
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de la
6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
(50 mg, 0,19 mmol) en isopropanol (0,30 ml) se le añadió isocianato
de trimetilsililo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente 15
horas, se eliminó el disolvente, y se purificó el residuo mediante
cromatografía instantánea (0-5%
metanol-diclorometano) para dar 23 mg (rendimiento
del 40%) de un sólido de color marrón. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 10,91 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,30
(d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 4,87 (m, 1H), 2,64 (m, 2H),
1,97 (m, 1H), 1,90-1,65 (m, 3H); MS m/z 308
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-bromoanilina (2,0 g, 12 mmol) en
N,N-dimetilformamida (15 ml) se le añadió carbonato
de potasio (2,4 g 18 mmol) y 3-bromociclohexeno (2,7
ml, 23 mmol). Se calentó la mezcla a 75ºC durante 16 horas. Se dejó
enfriar la reacción antes de diluirse con acetato de etilo (50 ml) y
tolueno (15 ml). Se lavó la disolución con salmuera, se secó en
sulfato de magnesio, y se concentró. Se secó el residuo a vacío
elevado para dar como resultado 2,13 g (73%) de la
N-(2-bromofenil)-N-ciclohex-2-en-1-ilamina.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,40 (d, 1 H),
7,16 (t, 1 H), 6,79 (d, 1H), 6,53 (t, 1H), 5,83-5,88
(m, 1H), 5,66-5,71 (m, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,06 (m,
1H), 1,99 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,60 (m, 3H). MS m/z 252,
254 (M+1).
Una mezcla de la
N-(2-bromofenil)-N-ciclohex-2-en-1-ilamina
(2,13 g, 8,4 mmol) y cloruro de zinc (1,26 g, 9,3 mmol) se mantuvo
a reflujo en xilenos (30 ml) durante 6 horas y a continuación se
dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agitó la reacción a
temperatura ambiente durante 16 horas. Se vertió la mezcla de
reacción bruta directamente en una columna de cromatografía en gel
de sílice y se eluyó con un gradiente de 3% a 5% a 10% de éter de
etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones apropiadas hasta
quedar 1,0 g, una mezcla 1:1 de
2-bromo-6-ciclohex-2-en-1-ilanilina
y el subproducto no fue separable mediante cromatografía en fase
normal. Se purificó una pequeña cantidad (30 mg) de la mezcla
mediante cromatografía en fase inversa para obtener una mezcla
analíticamente pura, mientras que el resto del material se llevó a
la siguiente etapa como una mezcla. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 7,22 (d, 1H), 7,32 (d, 1H),
6,47 (t, 1H), 5,90 (m, 1H), 5,58 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,55 (m, 1
H), 2,01 (m, 2H), 1,91 (m, 1 H), 1,54 (m, 2H), 1,37 (m, 1H). MS
m/z 252, 254 (M+1).
A la mezcla de la
2-bromo-6-ciclohex-2-en-1-ilanilina
(0,85 g, 3,4 mmol) anterior, en diclorometano (50 ml) se le añadió
bicarbonato de sodio (2,3 g, 27 mmol) seguido por yodo (3,5 g, 14
mmol). Se agitó la reacción durante 3 horas y a continuación se
diluyó con diclorometano (100 ml). Se lavó la fase orgánica con una
disolución acuosa al 10% p/p de tiosulfato de sodio, se lavó con
salmuera, y se secó pasando a través de una placa fritada
hidrófoba. Se concentró la disolución orgánica hasta quedar
8-bromo-1-yodo-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-carbazol.
MS m/z 378, 380 (M+1).
El
8-bromo-1-yodo-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-carbazol
(0,63 g) procedente del anterior, bicarbonato de sodio (300 mg), y
bencilamina (2,5 ml) se calentaron a 150ºC en un microondas
SmithCreator durante 600 segundos. Se dejó enfriar la mezcla y a
continuación se diluyó con diclorometano. Se lavó la fase orgánica
con agua y se concentró. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo. La
concentración de las fracciones apropiadas dio como resultado 320 mg
de una mezcla 1:1 de
1.bencil-8-metil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-carbazol
y un subproducto que no fue separable mediante cromatografía en
fase normal. Se purificó una pequeña cantidad (25 mg) de la mezcla
mediante cromatografía en fase inversa para obtener una muestra
analíticamente pura, mientras que el resto del material se llevó a
la siguiente etapa como una mezcla. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 7,30-7,38
(m, 4H), 7,26 (s, 2H), 7,14 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,59 (t, 1H),
4,00 (d, 1H), 3,71 (d, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,42 (t, 1H), 2,33 (m,
1H),
2,15 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,61-1,82 (m, 2H), 1,15-1,27 (m, 1H), 1,03-1,14 (m, 1H); MS m/z 357, 359 (M+1).
2,15 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,61-1,82 (m, 2H), 1,15-1,27 (m, 1H), 1,03-1,14 (m, 1H); MS m/z 357, 359 (M+1).
A una disolución del
1-bencil-8-metil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-carbazol
(220 mg, 0,62 mmol) en diclorometano (8 ml) se le añadió
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(210 mg, 0,93 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 16 horas. Se diluyó la disolución con diclorometano (30 ml)
y se lavó con hidróxido de sodio 1 M (2 x 25 ml), Se pasó la fase
orgánica a través de una placa fritada hidrófoba y se concentro
hasta quedar 200 mg de material bruto. Se purificaron 100 mg del
material bruto mediante cromatografía en fase inversa. Se
concentraron las fracciones apropiadas hasta quedar un aceite. Se
disolvió el aceite en éter de etilo y se sometió a la adición gota
a gota de HCl 2,5 M en éter. Se recogió el precipitado de color
blanco resultante mediante filtración y se secó a vacío elevado
hasta quedar 16 mg de clorhidrato de
N-bencil-8-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,20 (s, 1H),
9,20 (bs, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,38 (d,
1H), 7,00 (t, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,23-4,38 (m, 2H),
2,71 (t, 2H), 2,25-2,34 (m, 1H),
2,07-2,22 (m, 2H), 1,76-1,86 (m,
1H); MS m/z 248, 250 (M-bencilamina).
Se cree que los compuestos de la presente
invención son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de las
dolencias y enfermedades asociadas con la infección por HPV. Se
determinó la actividad mediada a través de HPV usando el siguiente
ensayo celular W-12.
La línea de células W12 usada contiene ADN de
HPV16 y se derivó por Margaret Stanley de un tejido de displasia
cervical de grado bajo y se seleccionó clonalmente con posterioridad
por Paul Lambert (Universidad de Wisconsin). Uno de estos clones,
el W12-20850, contiene 1000 copias de ADN de HPV16
episómico y se usó en el ensayo basado en células. Las células
W12-20850 se cultivaron de manera rutinaria con una
capa de alimentación irradiada con radiación gamma (6000 rads) de
células 3T3. Los ensayos, sin embargo, se llevaron a cabo en
ausencia de una capa de alimentación 3T3. Las células
W12-20850 y 3T3 se dividieron de manera rutinaria
cuando fueron subconfluentes. Las células W12-20850
se hicieron crecer en Medio W12 que está constituido por DNEM al 25%
(Gibco BRL, nº de Catálogo 12430-047), Medio F12 al
75% (Gibco BRL, nº de Catálogo 11765-021) y FBS al
2,5%. Los aditivos incluyen 24,0 mg/ml de Adenina (Sigma, nº de
Catálogo A-9795), 0,4 mg/ml d Hidrocortisona
(Calbiochem, nº de Catálogo 386698), 5,0 mg/ml de Insulina Bovina
(Sigma, nº de Catálogo I-1882), 8,4 ng/ml de toxina
de cólera (Fluka, nº de Catálogo 26694) y 10 ng/ml de EGF
(Invitrogen, nº de Catálogo 13247-051). Las células
3T3 se hicieron crecer en DMEM que contenía FBS al 10%. Las líneas
celulares se incubaron a 37ºC, en presencia de CO_{2} al 5%.
Para el ensayo, se sembraron las células
W12-20850 en una placa de 96 pocillos que contenía
compuesto. Se incubaron las placas a 37ºC en presencia de CO2 al
5%, durante cuatro días. Al cuarto día, se lisaron las células y se
cuantificó la cantidad de ADN de HPV16 episómico usando una técnica
de captura híbrida no radioactiva con captura específica de HPV16 y
sondas de detección. A continuación se determinó el porcentaje de
inhibición en relación con las células control no tratadas.
El ensayo de captura híbrida se lleva a cabo en
un formato de placa de 96 pocillos. Se recubrieron las placas de
hibridación (Nunc Maxisorb con número de Catálogo 450320) con una
mezcla de sonda de captura y disolución ReactiBind durante al menos
4 horas y a continuación se lavaron con 0,2 X SSX, Tween 20 al 0,05%
(SSCT) antes de bloquear con 150 \mul/pocillo de NaOH 0,2 N,
Igepal al 1%, 10 mg/ml de ADNhs durante 6-8 horas.
Se llevó a cabo la hibridación mezclando 27 \mul de células
lisadas con 45 \mul de sonda de detección desnaturalizada en
isotiocianato de guanidina 6 M. para evitar la evaporación, se
añadieron 50 \mul de aceite mineral a cada pocillo. A
continuación se calentó la placa a 90ºC durante 6,5 minutos y la
hibridación continuó a 42ºC durante la noche. Se lavaron las placas
de ensayo 6 veces con SSC/T. Se incubó anticuerpo
anti-digoxigenina HRP conjugado (Boehringer
Mannheim 1207733, 1:5000) en los pocillos durante 30 min a
temperatura ambiente y se lavó con PBS/Tween 20 al 0,05%. Se añadió
sustrato SuperSignal LBA (Pierce, con nº de Catálogo 37070), y se
midió la quimioluminiscencia usando un lector de placas 1420 Victor
de Wallac.
\vskip1.000000\baselineskip
Se emplearon los compuestos de ensayos en forma
libre o de sal.
Toda la investigación cumplió con los principios
del cuidado animal en laboratorio (publicación NIH Nº
85-23, revisada en 1985) y la política de
GlaxoSmithKline sobre el uso de animales.
Aunque se ilustran en el presente documento las
formas de realización específicas de la presente invención y se
describen en detalle, la invención está limitada a la materia
sospechosa de las reivindicaciones.
Claims (28)
1. Uso de un compuesto de fórmula (I):
en el
que:
- \quad
- n es 0, 1, ó 2;
- \quad
- R es hidrógeno o alquilo;
- \quad
- X es NR^{2}, O, o S(O)_{m};
- \quad
- cada R^{1} es el mismo o diferente y se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{19} cicloalquilo, Ay, -NHR^{10}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het, OR^{2}, -OAy, -OHet, -R^{10}OR^{2}, -NR^{2}R^{3}, -NR^{2}Ay, -R^{10}NR^{2}Ay, -R^{10}C(O)R^{2}, -C(O)R^{2}, -CO_{2}R^{2}, -R^{10}CO_{2}R^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -C(O)Ay, -C(O)NR^{2}Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(O)NR^{2}R^{3}, -C(S)NR^{2}R^{3}, -R^{10}C(S)NR^{2}R^{3}, -R^{10}NHC(NH)NR^{2}R^{3}, -C(NH)NR^{2}R^{3}, -R^{10}C(NH)NR^{2}R^{3}, -S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, -S(O)_{2}NR^{2}Ay, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{2}, -R^{10}SO_{2}NR^{2}R^{3}, -R^{10}SO_{2}R^{2}, -S(O)_{m}R^{2}, ciano, nitro, o azido;
- \quad
- Y es alquileno opcionalmente sustituido, cicloalquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, cicloalquenileno opcionalmente sustituido, o alquinileno opcionalmente sustituido;
- \quad
- d es 0 ó 1;
- \quad
- Z es -R^{2}, -OR^{2}, -C(O)R^{2}, -C(O)_{2}R^{2}, -S(O)_{m}R^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -Het, o -Ay, con la condición de que cuando d es 0, entonces Z no es -Het o -Ay;
- \quad
- cada m es de manera independiente 0, 1 ó 2;
- \quad
- cada R^{10} es el mismo o diferente y se selecciona de manera independiente entre alquileno, cicloalquileno, alquenileno, cicloalquenileno, y alquinileno;
- \quad
- p se selecciona entre 0, 1, 2, 3, ó 4;
- \quad
- cada uno de R^{2} y R^{3} son el mismo o diferente y se seleccionan de manera independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w}, y -R^{10}NR^{5}R^{6};
- \quad
- w es 1-10
- \quad
- cada uno de R^{5} y R^{6} son el mismo o diferente y se seleccionan de manera independiente entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, y alquinilo;
- \quad
- Ay representa un grupo arilo opcionalmente sustituido;
- \quad
- Het representa un grupo heterociclilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido;
- \quad
- o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de dolencias o trastornos relacionados con la infección por HPV.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el
que en el compuesto de fórmula (I) d es 1 e Y es alquileno
opcionalmente sustituido, estando dicho alquileno opcionalmente
sustituido con alquilo, dialquilo, o arilo.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 en el
que en el compuesto de fórmula (I) Y es metileno sustituido con
metilo, dimetilo, o fenilo opcionalmente sustituido.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el
que en el compuesto de fórmula (I) d es 1 e Y es cicloalquileno
opcionalmente sustituido.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4 en el
que en el compuesto de fórmula (I) Y es indano.
6. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 en el que en el compuesto de fórmula (I)
cuando Ay es arilo sustituido, dicho arilo se sustituye con alquilo,
alcoxi, halógeno, haloalquilo, alquilamina, nitro, o ciano.
7. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en el que en el compuesto de fórmula (I) p es
1 y R^{1} es halógeno.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el
que en el compuesto de fórmula (I) R^{1} es bromo.
9. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 en el compuesto de fórmula (I) en el que n es
1.
10. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en el que en el compuesto de fórmula (I) X es
-NH.
11. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 en el que en el compuesto de fórmula (I) Z
es -Ay.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11 en
el que -Ay es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el
que en el compuesto de fórmula (I) p es 1, R^{1} es halógeno y
para sustituido para el átomo de N representado gráficamente, n = 1,
X es NH, (Y)_{d} es alquileno sustituido, y Z es arilo.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13 en
el que en el compuesto de fórmula (I) R^{1} es bromo o cloro y es
para sustituido para el átomo de N representado gráficamente, dicho
alquileno se sustituye con alquilo, y dicho arilo es fenilo o fenilo
opcionalmente sustituido.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14 en
el que en el compuesto de fórmula (I) dicho alquilo es metilo.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 1en el
que en el compuesto de fórmula (I) p es 1, R^{1} es halógeno, n es
1, X es NH, (Y)_{d} es cicloalquileno, y Z es R^{2}.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 en
el que en el compuesto de fórmula (I) R^{1} es bromo o cloro y es
para sustituido para el átomo de N representado gráficamente,
(Y)_{d} es indano, y R^{2} es hidrógeno.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el
que el compuesto de fórmula (I) es
Sal de clorhidrato de la
N-Bencil-2,3,4,9-tetrahidrocarbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-(4-Metoxibencil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-(2-Feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-[(1R)-1-Feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-Ciclohexil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-(2,3-Dihidro-1H-indeN-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-Propil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-(2-Metoxietil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol)-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(2R)-2-Fenil-2-(2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ilamino)etanol
Sal de clorhidrato de la
N-[(1S)-1-Metil-3-fenilpropil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-Bromo-N-(2,3-dihidro-1H-indeN-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1S)-6-Bromo-N-(2,3-dihidro-1H-indeN-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-Bencil-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1S)-6-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-(1-metil-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1S)-6-Bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-Bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-metil-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-9-metil-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-[(2R)-2-fenilpropil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Metil-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-(2,3-Dihidro-1H-indeN-2-il)-6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-Metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1S)-6-Metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1S)-6-Metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-Metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-Bencil-6-nitro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Nitro-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
7-Bromo-N-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-amina
Sal de clorhidrato de la
(3R)-7-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-amina
Sal de clorhidrato de la
(3S)-7-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-amina
Sal de clorhidrato de la
N-Bencil-6-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
N-Bencil-2-bromo-5,6,7,8,9,10-hexahydrociclohepta[b]indol-6-amina
Clorhidrato de la
2-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina
Clorhidrato de la
2-Bromo-N-(2-feniletil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina
Clorhidrato de la
6-Bromo-N-(4-fluorobencil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
N-Bencil-6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
N-[(1R)-1-Feniletil]-6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
N-Bencidril-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol)-1-amina
Clorhidrato de la
N-Bencil-7-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
7-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
7-Bromo-N-(2,3-dihidro-1H-indeN-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-1-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol
N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)-N'-isopropilurea
Metil
6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ilcarbamato
N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)acetamida
N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)ciclohexanocarboxamida
N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)metanosulfonamida
N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)urea;
y
Clorhidrato de la
N-Bencil-8-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
\vskip1.000000\baselineskip
19. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el
que el compuesto de fórmula (I) es
Sal de clorhidrato de la
N-Bencil-2,3,4,9-tetrahidrocarbazole-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-(4-Metoxibencil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-(2-Feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-[(1S)-1-Metil-3-fenilpropil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-Bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1S)-6-Bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-Bencil-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1S)-6-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-(1-metil-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1S)-6-Bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-Bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-metil-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-[(2R)-2-fenilpropil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Metil-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)-6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-Metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1S)-6-Metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1S)-6-Metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-Metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Nitro-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(3R)-7-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-amina
Sal de clorhidrato de la
N-Bencil-6-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
N-Bencil-2-bromo-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina
Clorhidrato de la
2-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina
Clorhidrato de la
2-Bromo-N-(2-feniletil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina
Clorhidrato de la
6-Bromo-N-(4-fluorobencil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
N-Bencil-6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
N-[(1R)-1-Feniletil]-6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
N-Bencidril-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
7-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
7-Bromo-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-1-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol
N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)-N'-isopropilurea
6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il
carbamato de metilo
N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)ciclohexanocarboxamida
N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)metanosulfonamida;
y
N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)urea.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el
que el compuesto de fórmula (I) es
Sal de clorhidrato de la
N-(4-Metoxibencil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-Bromo-N-(2,3-dihidro-1H-indeN-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1S)-6-Bromo-N-(2,3-dihidro-1H-indeN-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-Bencil-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1S)-6-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-(1-metil-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1S)-6-Bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-Bromo-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-metil-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Bromo-N-[(2R)-2-fenilpropil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Metil-N-(2-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
N-(2,3-Dihidro-1H-indeN-2-il)-6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-Metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(1R)-6-Metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
6-Nitro-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Sal de clorhidrato de la
(3R)-7-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-amina
Clorhidrato de la
N-Bencil-2-bromo-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina
Clorhidrato de la
2-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina
Clorhidrato de la
2-Bromo-N-(2-feniletil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-6-amina
Clorhidrato de la
6-Bromo-N-(4-fluorobencil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
N-Bencil-6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
N-[(1R)1-Feniletil]-6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
N-Bencidril-6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
7-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
Clorhidrato de la
7-Bromo-N-(2,3-dihidro-1H-indeN-2-il)-2,3.4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina
6-Bromo-1-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol
N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)-N'-isopropilurea
Metil
6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ilcarbamato
N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)ciclohexanocarboxamida;
y
N-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)metanosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el
que el compuesto de la reivindicación 1 comprende además:
Incluyendo las sales, solvatos y derivados
farmacéuticamente funcionales de los mismos, en los que R^{8} es
H, alquilo, -OR^{2}, -NR^{2}R^{3}, Ay, Het,
-C(O)R^{2}, -CO_{2}R^{2},-CONR^{2}R^{3},
-S(O)_{m}R^{2}, u oxo, en el que R^{2}, R^{3},
m, Ay, y Het son tal como se ha definido; y
R^{7} es H o alquilo;
Con la condición de que R^{6} y R^{7} no
sean ambos H.
\newpage
22. Un compuesto seleccionado entre
23. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a
21 en el que dicho medicamento es para el tratamiento o profilaxis
de las enfermedades y dolencias producidas por los virus
oncogénicos, incluyendo adenovirus, retrovirus, y los virus de la
familia de los papovavirus, incluyendo virus del polioma y virus del
papiloma
24. Uso de acuerdo con la reivindicación 23 en
el que la dolencia o enfermedad son verrugas, verrugas genitales,
displasia cervical, papilomatosis respiratoria recurrente, o los
cánceres asociados con la infección por el virus del papiloma.
25 Uso de acuerdo la reivindicación 24 en el que
el cánceres son cánceres anogenitales, cánceres de cabeza y cuello,
y cánceres de piel.
26. Uso de acuerdo con la reivindicación 25 en
el que
los cánceres anogenitales son cánceres cervical,
anal y perianal, vulvar, vaginal y del pene;
los cánceres de cabeza y cuello son cánceres de
la región oral faríngea y esófago; y
los cánceres de piel son carcinoma de células
basales y carcinoma de células escamosas.
27. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 22 en la fabricación de un medicamento para el uso en
el tratamiento o profilaxis de los virus oncogénicos, incluyendo
adenovirus, retrovirus, y los virus de la familia de los
papovavirus, incluyendo virus del polioma y virus del papiloma.
28. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 22 en la fabricación de un medicamente para el uso en
el tratamiento o profilaxis de las dolencias o trastornos debidos a
la infección por HPV.
29. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 22 en el que la dolencia o trastorno son verrugas,
verrugas genitales, displasia cervical, papilomatosis respiratoria
recurrente, o los cánceres asociados con la infección por el virus
del papiloma.
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