MXPA98004365A

MXPA98004365A - Derivados novedosos de indolo-2,3-diono-3-oxima

Info

Publication number: MXPA98004365A
Application number: MXPA/A/1998/004365A
Authority: MX
Inventors: Watjen Frank; Drejer Jorgen
Original assignee: Drejer Joergen; Neurosearch A/S; Waetjen Frank
Priority date: 1996-10-01
Filing date: 1998-06-01
Publication date: 1999-01-11

Abstract

La presente invención se refiere a derivados novedosos de indolo-2,3-diono-3-oxima capaces de antagonizar el efecto de aminoácidos excitadores, tales como glutamato;más específicamente los derivados novedosos de indolo-2,3-diono-3-oxima de lainvención pueden describirse por medio de la fórmula general (I), en la que R3 representa"Het", o un grupo de la fórmula (II), en la que"Het"representa un anillo heterocíclico, monocíclico, de 4 a 7 miembros saturado o insaturado, por lo menos una de R31, R32 y R33 representa hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo, y por lo menos una de R31, R32 y R33 representa independientemente (CH2)nR34;en la que R34 representa hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, CONR35R36, o"Het":en donde n es 0, 1, 2ó3;y R35 representa fenilo, naftilo, tienilo o piridilo, de los cuales todos pueden substituirse:"A"representa un anillo de cinco a sieteátomos fusionado con el anillo benzo en las posiciones marcadas"a"y"b", y formado por medio de los siguientes radicales bivalentes:a-NR6-CH2-CH2-b;a-CH2-NR6-CH2-b;a-CH2-CH2-NR6-b;a-NR6-CH2-CH2-b;a-CH2-NR6-CH2- CH2-b;a-CH2-CH2-NR6-CH2-b;a-CH2-CH2-CH2-NR6-b;a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b;a-CH2-NR6-CH2-CH2-CH2-b;a-CH2-CH2-NR6-CH2-CH2-b;a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b;o a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b;en donde R6 representa hidrógeno, alquilo o CH2CH2OH, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

DERIVADOS NOVEDOSOS DE INDOL0-2.3-DI0NO-3-OXIMA ANJ CEPENTES pE LA I VE CIÓN La presente invención se refiere a derivados novedosos de ndolo-2f 3-diono-3-o?ima capaces de antagonizar el efecto de aminoácidos excitadores» tales como glutamato. La invención también se refiera a un método para preparar los compuestos químicos de la invención» las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos químicos y un método de tratamiento con los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La excitación excesiva por medio de neurotransmisores puede causar la degeneración y la muerte de las neuronas. Se cree que esta degeneración en parte está mediada por las acciones exci totóx cas de los aminoácidos excitadores (AAE)» glutamato y aspartato» en el N-meti 1-D-aspartato (NMDA). el receptor de ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-meti 1—-isoxazola propiónico (AMPA) y el receptor de cainata. Esta acción excitotóxica es responsable de la pérdida de neuronas en los trastornos cerebrovasculares tales como isquemia cerebral o infarto cerebral resultantes de una variedad de condiciones. tales como ataque tromboemból ico o hemorrágico» vasoespasmo cerebral» hipoglucemia. paro cardiaco» estado de mal epiléptico» asfixia perinatal » anoxia tal como semi ahogo» cirugía pulmonar y traumatismo cerebral asi como latirismo. enfermedades de Alzheimer y de Huntington. Por lo tanto, los compuestos capaces de bloquear los receptores de aminoácidos excitadores se consideran útiles para el tratamiento de los trastornos y enfermedades anteriores, asi como esclerosis lateral amiotró ica (ELA). esquizofrenia, mal de Parkinson» epilepsia» ans edad, dolor y ad cc n a fármacos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es proveer derivados novedosos de ndolo-2.3-d ono-3-o i a que son antagonistas de aminoácido excitador y son útiles en el tratamiento de trastornos o enfermedades de mamíferos, incluyendo seres humanos» que responden a los antagonistas del receptor de aminoácido excitador. Por lo consiguiente» en este primer aspecto» la invención provee los derivados novedosos de ndolo-2»3-d o o-3-oxima descritos en la reivindicación 1. En otro aspecto la invención se refiere al uso de un compuesto químico de la invención para la preparación de una composición farmacéutica. En un tercer aspecto la invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto químico de la invención junto con un excipiente» vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. En un cuarto aspecto la invención se refiere al uso de un compuesto químico de la invención para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad de un mamífero. incluyendo un ser humano, cuyo trastorno o enfermedad responde a antagonistas de receptor de ácido glutámico y/o aspártico. En un aspecto más especifico la invención se refiere al uso de un compuesto químico de la invención para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos cerebrovasculares. latirismo. enfermedad de Alzheimer. enfermedades de Huntington. esclerosis lateral amiotrófica (ELA). esquizofrenia» mal de parkinson. epilepsia. ansiedad, dolor o adiceion a fármacos. En un quinto aspecto la invención provee un método para tratar trastornos o enfermedades de animales vivos. incluyendo seres humanos, que responden a los antagonistas de receptor de aminoácido excitador» que comprende administrar al cuerpo de un animal vivo. incluyendo un ser humano, que necesite del mismo una cantidad efectiva de un compuesto químico de la invención. en un aspecto más especifico la invención provee un método para tratar un trastorno cerebrovascular » latirismo. enfermedad de Alzheimer. enfermedades de Huntington. esclerosis lateral amiotrófica (ELA). esquizofrenia, mal de Parkinson» epilepsia» ansiedad» dolor o adicción a fármacos. En un sexto aspecto la invención se refiere al uso del compuesto químico de la invención en un método para tratar un trastorno o enfermedad de un mamífero» incluyendo un ser humano» cuyo trastorno o enfermedad responde a antagonistas de receptor de ácido glutámico y/o aspártico» dicho método comprendiendo administrar al cuerpo de un animal vivo. incluyendo un ser humano, que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto químico. En un aspecto más especifico la invención se refiere al uso del compuesto químico de la invención en un método para tratar un trastorno cerebrovascular » latirismo. enfermedad de Alzheimer. enfermedades de Huntington. esclerosis lateral amiotrófica (ELA)» esquizo renia, mal de Parkinson. epilepsia. ansiedad» dolor o adicción a fármacos. En un séptimo aspecto de invención provee un método para preparar un compuesto químico de la invención. Más adelante otros objetivos de la presente invención serán evidentes para el experto en la técnica.

DESCRIPCIÓN PETA ?P? PE W? I VENCIÓN Derivados de Indo1o-2,3-diono-3-oxima En este primer aspecto, la presente invención provee derivados novedosos de indolo-2.3-diono-3-oxima. Los derivados novedosos de indolo-2»3-diono-3-oxima pueden describirse por medio de la formula general (I) en donde RX representa hidrógeno . alquilo o benci 1o ? R3 representa "Het". o un grupo de la siguiente fórmula R31 en donde "Het" representa un anillo heterocícl ico. monoci'clico de 4 a 7 miembros saturado o insaturado. que opcionalmente puede substituirse una o más veces por substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alco?i y oxo; y por lo menos uno de R3i. R33 y R33 i depend entemente representa hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo. y por lo menos uno de R3*, R33 y R33 representa independientemente (CH^^R3*4 en donde R»-» representa hidroxi. carbo?i. alcoxicarbonilo. alqueni ls?icarbom" lo. alquin loxicarbon lo» cicloalcoxi-carbonio» cicloalqui 1-alcoxicarboni lo. ari loxicarboni lo. aralcoxicarbonilo. CONR3ßR3*» o "Het" en donde Raes y Rsß representa hidrógeno» alquilo» alquenilo» alquinilo» hidroxialqui lo. cicloalquilo. arilo. aralquilo o (CHjj.J^-R3'7» en donde R3"" representa hidroxi» carboxi» alcoxicarbonilo. alqueni loxicarboni lo. alquiniloxicarbo i lo» cicloalcoxi-carbonilo» cicloalqu 1-alcoxicarboni lo» ar loxicarboni lo o aralcoxicarboni lo» o as y S« junto con el átomo N al cual están unidos forman un anillo heterocicl ico de 5 a 6 miembros saturado, que opcionalmente contiene un átomo N u O adicional; y "Het" es como se definió anteriormente» y n es O» 1. 2 Ó 3» y Rß representa fenilo» naftilo» tienilo o piridilo» todos los cuales pueden substituirse una o más veces con substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno CFa. NO-.,, amino, alquilo» alcoxi» fenilo y SO^ Rß^R03. en donde ßa. «a representan cada uno hidrógeno o alquilo; o Rßl y Rßa junto con el átomo N al cual están unidos forman un anillo heterocícl co. onoci'clico de 4 a 7 miembros saturado, que opcionalmente contiene un átomo N u O adicional; y "A" representa un anillo de cinco a siete átomos fusionado con el anillo benzo en las posiciones marcadas "a" y "b". y formado por los siguientes radicales bivalentes: a-NR«-CHa-CHaí-b; a-CHa-NR*-CHa-b; a-CHaj-CHa-NRß-b a-NR^-CHa-CHa-CHa-b; a-CHa-NR*-CHa-CHa- ; a-CHa-CHa-?MR*-CHa- ; a-CHa- Ha-CHa-NR*-b; a-NR*-CHa-CHa-CHa-CHa-b» a-CHa-NR*-CHa-CHa-CHß-b; a-CHa-CHa-NRß-CHa-CHa- ; a-CHa-CHa-CHa-NR*-CHa- ! O a-CHa- Ha-CHa-CHa-NR*-b; en donde R* representa hidrógeno» alquilo o CHaCHa0H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad más preferida. los derivados novedosos de indolo-2.3-d ono-3-oxima pueden describirse por medio de la fórmula general (VI): y en donde m es l. 2» 3 ó 4; y En otra modalidad preferida» los derivados novedosos de ?ndolo-2»3-d ono-3-o? ma pueden describirse por medio de la fórmula general (II): en donde Rx representa hidrógeno, alquilo o bencilo; "Het" representa un anillo heteroc cl ico» monociclico» de 4 a 7 miembros saturado o insaturado. cuyo anillo puede opcionalmente substituirse una o más veces por substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de halógeno» alquilo» alcoxi y oxo» n es O. 1» 2 ó 3; Rß representa fenilo» naftilo» tienilo o piridilo» todos los cuales pueden substituirse una o más veces por substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno» CF3» N0a> amino. alquilo» alcoxi» fenilo y S0a RßxRBa» en donde Rßl y Rßa representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, o R"1 y Rßß junto con el átomo N al cual están unidos forman un anillo heterocicl ico. monociclico. de 4 a 7 miembros saturado» que opcionalmente contiene un átomo N u 0 adicional» y "A" representa un anillo de cinco a siete átomos fusionado con el anillo benzo en las posiciones marcadas "a" y "b"» y formados por los siguientes radicales bivalentes: a-NR*-CHa-CHa-b» a-CHa-NR*-CHa-b a-CHa-CHa-NR*-b; a-NR«-CHa-CHa-CHa-b a-CHa- R*-CHa-CHa- a-CHa-CHa-IMR--CHa- 5 a-CHß-CHa-CHa-NRß-b; a-NR*-CHa-CHa-CHa-CHa- ; a-CHa-NR*-CHa-CHa-CHa~b l a-CHa-CHa-N *-CHa-CHa-b; a-CHa-CHa-CHa-NR*-CHa- » O a-CHat-CHa-CHa-CHa-N ß-b en donde Rß representa hidrógeno» alqu lo o CHaCHa0H. En una modalidad más preferida» los derivados novedosos de indolo-2»3-diono-3-o?i a pueden describirse por medio de la fórmula general (II). anterior» en la que n es O» 1 ó 2» y RB representa fenilo o piridilo. de los cuales ambos pueden substituirse una o más veces con subeti tuyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno. CF3, N0W» amino. alquilo, alcoxi. fenilo y S03NRßa-Rßa!» en donde R«* y Rßa representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo» o Rßa. y pßs junto con el átomo N al cual están unidos forman una cadena -(CHar)m-; en donde eß 2» 3» 4» 5 S. En otra modalidad preferida» los derivados novedosos de dolo-2»3-diono-3-o?ima pueden describirse por medio de la fórmula general (III): en donde R*-, Rß» Rß» "Het" y n son como se definió anteriormente. Todavía en otra modalidad» los derivados novedosos de indolo-2»3-diono-3-oxima pueden describirse por medio de la fórmula (II). en la que "Het" es una lactona de la fórmula general (VII): en donde p es 1. 2. 3 o 4. En otra modalidad preferida» los derivados novedosos de dolo-2,3-diono-3-o?i a pueden describirse por medio de la fórmula general (IV): en donde R* representa hidrógeno, alquilo o bencilo; por lo menos uno de R3 . R33 y R33 representa independientemente hidrógeno, alquilo o hidro?ialqui lo. y por lo menos uno de R3A. R33 y R33 representa independientemente (CH:ie)„R3^. en donde R8* representa hidroxi. carboxi. alcoxicarbonilo» alqueni loxicarboni lo» alquinilo?icarbo ilo» cicloalcoxi-carbonilo» cicloalqu 1-alcoxicarbon lo» ariloxicarbonilo. araIco?icarboni lo o C0.?NR3ßR3*» en donde Rae y 3« representan hidrógeno» alquilo, alquen lo. alquinilo» hidro?ialqu lo . cicloalqui lo. arilo, aralquilo o (CHß)r,R3"'. en donde R3"7 representa hidroxi» carboxi. alcoxicarbonilo» alqueni loxicarboni lo» alquiniloxicarbonilo» cicloalcoxi-carbonilo. cicloalqui 1-alcoxicarboni lo. arilo?icarbonilo. araIco?icarboni lo; o R3ß y R ß junto con el átomo N al cual están unidos forman un anillo heterocicl ico de 5 a S miembros saturado, que opcionalmente contiene un átomo N u 0 adicional» y n es 0» 1» 2 ó 3; o uno de R3*-» R3a y R33 representa hidrógeno o alquilo» y dos de R3a-» R33 y R33 juntos forman un anillo de lactosa de la fórmula general (VI): en donde m es 1» 2 o 3; y R representa fenilo» naftilo» tienilo o piridilo. todos los cuales pueden substituirse una o más veces con substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno CF3» N02» amino» alquilo» alcoxi» fenilo y SOaNRß Rß3, en donde ßi y ß* representan cada uno hidrógeno o alquilo; o ßi y Rß» junto con el átomo N al cual están unidos forman un anillo heterocíclico» monocíclico de 4 a 7 miembros saturado» que opcionalmente contiene un átomo l\l u 0 adicional; y "A" representa un anillo de cinco a siete átomos fusionado con el anillo benzo en las posiciones marcadas "a" y "b". y formado por los siguientes radicales bivalentes: a-NR*-CHa-CHa- ; a-CHa-NR*-CHa-b; a-CHa-CHa-NR*--b; a-NR«-CHa-CHa-CHa-b'» a-CHa-l\IR*-CHa-CHa-b; a-CHa-CHa-NR*-CHa-b; a-CHa- Ha-CHa-?MR*-- a-NRß-CHa-CHa- Ha-CHa- » a-CHa- R*-CHa-CHa-CHa- i a-CHa-CHa-NR--CHa-CHa-b; a-CHa-CHa-CHa-NR*-CHa-b; O a-CHa-CHa-CHa-CHa-NR«-b; en donde R« representa hidrógeno» alquilo o CHaCHa0H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad preferida» los derivados novedosos de indolo-2»3-diono-3-oxi a pueden describirse por medio de la fórmula general (V): en donde Rx» R3a-» R33» R33, R" y R* se definen con la fórmula (IV) anterior.

Definición de Subs i uventeß En el contexto de esta invención alquilo designa una cadena recta o una cadena ramificada de uno a seis átomos de carbono (alquilo C -Cß)» que incluye pero no se limita a metilo» etilo» propilo» isopropilo. butilo. isobutilo» tere-butilo» pentilo y hexilo. en una modalidad preferida de esta invención alquilo representa alquilo C.-C^, de preferencia alqu lo C^-Ca» de mayor preferencia metilo» etilo, propilo o isoprop lo. En el contexto de esta invención cicloalquilo designa un alquilo cíclico que contiene de tres a siete átomos de carbono (cicloalquilo C?-C-, ) » incluyendo pero no limitándose a ciclopropilo» ciclobutilo» ciclopentilo y ciclohexilo. En el contexto de esta invención alquenilo designa un grupo que contiene de dos a seis átomos de carbono (alquenilo Ca-Cß) » incluyendo por lo menos un enlace doble» por ejemplo pero no limitándose a etinilo» 1.2- ó 2.3-propeni lo. 1,2- ó 3»4-buteni lo. En el contexto de esta invención alquinilo designa un grupo que contiene de dos a seis átomos de carbono (alquinilo C?-C?) » incluyendo por lo menos un enlace triple» por ejemplo pero no limitándose a etin lo» 1.2- ó 2,3-propin lo» 1»2-» 2.3-ó 3»4-butim" lo. En el contexto de estas invención cicloalquil-alquilo designa un cicloalquilo como se definió anteriormente el cual se une a un alquilo como se definió anteriormente» v.gr.» ciclopropi Imeti lo. En el contexto de esta invención arilo designa un hidrocarburo aromático tal como fenilo o naftilo. En el contexto de esta invención aralquilo designa un arilo como se definió anteriormente que está unido a un alquilo como se definió anteriormente» v.gr.» bencilo. En el contexto de esta invención alcoxi designa un alquil-O- donde alquilo es como se definió anteriormente. En el contexto de esta invención alcoxicarbonilo designa un alquil-O-CO- en donde alquilo es como se definió anteriormente. En el contexto de esta invención cicloalcoxicarbonilo designa un cicloalqu l-O-CO- donde cicloalquilo es como se definió anteriormente. En el contexto de esta invención cicloalqui 1-alco?icarbonilo designa un cicloalqu l-alquil-=-CO donde c cloalquil-alquilo es como se definió anteriormente. En el contexto de esta invención alqueni loxicarboni lo designa un alqueni l-O-CO- donde alquenilo es como se definió anteriormente. E.n el contexto de esta invención alquiniloxicarbonilo designa un al quiñi lo-O-CO- donde alquinilo es como se definió anteriormente. En el contexto de esta invención ari loxicarboni lo designa un ari l-O-CO donde arilo es como se definió anteriormente. En el contexto de esta invención aralcoxicarbonilo designa aralqui l-O-CO- donde ara1 qu lo es como se definió anterior ente. En el contexto de esta invención halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo. En el contexto de esta invención amino representa NHa. NH-al quilo o N(alquilo)a» en donde alquilo es co o se definió anteriormente. en un aspecto más específico» los derivados novedosos de indolo-2»3-diono-3-oxima de la invención son 8-meti 1-5-(4-( N» N-dimeti 1 su1fanoi 1 )feni 1 )-6-7-8-9-tetrahidro-lH-pi rro1 oC3» 2-h3-isoqui no1 i no-2.3-diono-3-0-(3-( 2-o?o) tetrahidrofuri 1 )oxima; 8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil )fenil )-6-7-8-9-tetrahidro-lH-pirro1oC3.2h3-isoqui no1 ino-2» 3-di ono-3-0-(5-(4-bromo-3-metoxi ) soxazol i lmetil )oxima ; 8-metil-5-(4-(N,l\l-d metilsulfamoil >fenil )-6-7-8-9-tetrahidro-lH-pirro1oC3» 2h3-isoquino1 i no-2.3-diono-3-0-(5-(4-bromo-3-etoxi ) isoxazol l etil )ox ma» 8-met l-5-(4-(N»N-dimetilsulfamoil )fenil )-6-7-8-9-tetrahidro-lH-pi rro1 oC3» 2h3-isoquino1 ino-2 » 3-diono-3-0-(4-(N»5-d metil-3-oxo) isoxazol i 1 etil )ox ma» 8-meti l-5-(4-(N.N-dimeti Isulfa oi 1 )feni l )-6-7-8-9-tetrahidro-lH-pi rro1 oC3» 2h3-isoqui no1 i no-2» 3-diono-3-0-(4-( -met 1-5-tercbut 1-3-oxo) iso?azol lmeti 1 )oxima; 8-metil-5-(4-(N»N-dimetilsulfamoil )fen l )-6-7-8-9-tetrahidro-lH-pirro1 o Z3.2h3-isoqui no1 ino-2» 3-diono-3-0-( 4-(5-meti 1-3-metoxi ) isoxazol lmet l )oxima» o 8-meti l-5-(4-(N.IM-dimeti lsulfamoi 1 )fenil )-6-7-8-9-tetrahidro-lH-pirro1 oC3.2h3-isoquino1 ino-2.3-diono-3-0-(4-(5-meti 1-3-etoxi ) isoxazol i Imeti 1 )oxima» 0 una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad específica» los derivados novedosos de indolo-2»3-diono-3-oxima de la invención son 1 -metí 1-8-met 1-5- feni 1-6.7.8.9 -tetrahidro-pirrolo C3.2h3isoquinol ino-2.3-diono-3-0(carboximet 1 )oxima» 1 -metil-8-meti 1-5- feni 1-6.7.8,9 -tetrahidro-lH-Pi rrolo C3.2h3isoq i ol no- 2.3-diono -3-0-( eto? carboni lmetil ) o?ima; 1- metil-B-metil-5—(4-( N.N-dimeti Isulfa o 1 )feni 1 )- 6.7.8.9- tetrahidro-pirroloC3.2h3 isoquinol ino-2.3 -diono -3-0-(carboxime i 1 )oxima; 1- metil-B-meti 1-5—(4-(N.IM-dimetilsulfamoi 1 )fenil )-6»7»8»9- tetrahidro-lH-pirroloC3»2h3 isoquinol no-2»3 -diono -3-0-(l-eto?icarboni 1-1-meti let 1 )oxima» 1- metil-8-meti 1-5—(4-(N.N-dimetilsulfamoil )fenil )-6.7.8.9- tetrahidro-pirroloC3»2h isoqu nol ino-2,3 -diono -3-0-(etoxicarbon lmeti 1 )oxima; 8-meti 1-5-feni 1-6» 7 , 8 »9-tetrahidro-lH-pirrol oC3» 2-h3-isoqui no1 i no-2» 3-di ono-3-0-(ca boxi etil )oxima; 8-meti 1-5-feni 1-6 » 7» 8» -tetrahidro-lH-pi rro1 oC3» 2-h3-isoquinol o-2»3-diono-3-0-(l-carboxi-l~me leti l )oxima» 8-meti 1-5-feni 1-6,7.8»9-tetrahidro-lH-pirroloi:3»2-h3-isoquino1 a-2.3-diono-3-0-( etoxicarboni Iroetil >oxima; B-met 1-5-feni l-6.7.8.9-tetrahidro-lH-pirroloC3.2-h3-isoquinol ino-2» 3-diono-3-0—( isoporpoxicarboni lmeti 1 )oxima; 8-met 1-5-feni 1-6» 7» 8» 9-tetrahidro-lH-pi rrol?C3» 2-h3-isoquinol i o-2»3-diono-3-0-(l-etoxicarboni 1-1-meti 1 )eti loxima; 8- metil -5 -fenil -6.7»8»9 - tetrahidro-lH -pirrólo C3»2-h3 - isoquinol ino- 2.3— diono-3 -0-( t,-butoxicarboni Imeti 1 ) oxima; 8-meti 1-5-feni 1-6.7.8»9-tetrahidro-lH-pir o1oC3.2-h3-isoquino1 ?no-2.3-disno-3-0-(N»IM-dimeti lear amoi Imeti 1 )oxima; 8-meti 1-5-fen l-6.7.8.9-tetrahidro-lH-pirroloC3.2-h3-isoquinol i no-2.3-diono-3-0-(l\l-meti lcarbamoi lmeti 1 )oxima; 8-met 1-5-feni 1-6.7»8»9-tetrahidro-lH-pirroloC3»2-h3-isoquinoli no-2.3-diono-3-0-(?\l-fem" Icarbamoi Imeti 1 )oxi a» B-meti 1-5-feni 1-6.7.8.9-tetrahidro-lH-pirro1 oC3.2-h3-isoquinolino - 2.3 - diono - 3-0 - (N»N - di (2 - hidroxietil) carba oi lmetil )oxima; 8-meti 1-5-feni 1-6.7,8»9-tetrahidro-lH-pirro1oC3.2-h3-isoqui no1 ino-2.3-diono-3-0-(morfol i nocarbon 1metil )oxima; 8-meti 1-5-fen 1-6.7,8.9-tetrahidro-lH-pirroloC3.2-h3-isoquinolino - 2.3 - diono - 3-0 -(eto carboni Imeti Icarbamoi 1-meti 1 )oxi a; 8-meti 1-5-feni 1-6,7,8,9-tetrahidro-lH-pirroloC3» 2-h3-isoquinolino - 2.3 - diono-3-0 -(N»N-di (2-N»N-dieti lamino)etil ) carbamo l )oxi a» B-meti l-5-(4-(N,N-dimeti Isulfamoi 1 )fenil )-6.7.8,9-tetrahidro— 1H- pirroloC3,2-h3- isoquinolino- 2,3-diono - 3 -0-( carbo?i meti 1 ) oxima ; 8-meti l-5-(4-(N,N-dimeti Isulfamoi 1 )fenil )-6, 7,8.9-tetrahidro- 1H- pirro1oC3»2-h3- isoquinolino- 2.3-diono - 3 -0-(2-hidroxietil )oxima» 8-meti l-5-(4-(IM,N-di etilsulfamoi 1 )fenil )-6» 7.8» 9-tetrahidro- 1H- pirroloC3»2-h3- isoquinolino- 2.3-diono - 3 -0-(1-carboxi-l-metiletil )oxima; 8-meti l-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil )-6.7,8,9-tetrahidro- 1H- pi rrol oC3.2-h3- isoquinolino- 2.3-diono - 3 -0-(etoxicarboni lmeti 1 )oxima» 8-meti l-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoi 1 )fenil )-6, 7,8.9-tetrahidro- 1H- pirroloC3.2-h3- isoquinolino- 2.3-diono - 3 -0-(ciclopropi lmetoxicarbonilmeti 1 )oxima; 8-met l-5-(4-(IM,?M-dimetilsulfamoil )fenil )-6,7,8,9-tetrahidro- 1H- pirroloC3.2- - isoquinoli o- 2.3-d ono - 3 -0-( isopropoxicarbom" lmeti l )o ima; B-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil )fenil )-6, 7,8,9-tetrahidro- 1H- pirroloC3,2-h3- isoquinolino- 2,3-diono - 3 -0-(N,N-di eti 1-carbamoil metil )o?ima; 8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil )fenil )-6.7,8.9-tetrah dro- 1H- pirrol oC3.2-h3- isoquinolino- 2.3-diono - 3 -0-(piperidinocarboni lmeti l )o?ima» B- metil- 5 -(4 -(piperidinosulfonil >fenil )- 6,7,8,9-tetrahidro- 1H- pirroloC3,2-h3- isoquinol no- 2.3-diono - 3 -0-(piperidinocarboni l eti 1 )oxi a; 8-met l-5-(4-<N.N-dimeti lsulfamoi 1 )fenil )-6,7,8,9-tetrahidro- 1H- pirrol oC3.2-h3- isoquinolino- 2.3-diono - 3 -0— (morfol nocarbon lme i 1 )oxi a; o 8-metil-5-(4-(IM,N-di etilsulfamo l )fenil )-6.7,8,9-tetrahidro- 1H- pirroloC3,2-h3- isoquinolino- 2,3-diono - 3 -0-( ácido 4-h roxibut rico-2-i 1 )oxi a» o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Isóm os Erttr Q3- Algunos de los compuestos químicos de la presente invención existen en formas (+) y )-) así como en formas racémicas. Las formas racémicas pueden resolverse en las antípodas ópticas por medio de métodos conocidos» por ejemplo, por medio de separación de sales diastereoméricas de las mismas, con un ácido ópticamente activo, y liberando el compuesto de amina ópticamente activo por medio del tratamiento con una base. Otro método para resolver antípodas en las antípodas ópticas se basa en cromatografía sobre una matriz activa óptica. Los compuestos racémicos de la presente invencioón pueden resolverse en sus antípodas ópticas, v.gr., mediante cristalización en fracción ,por ejemplo, de sales d- o 1- (tartratos, mandelatos o camforsulfonato) .

Los compuestos químicos de la presente invención también se pueden resolver mediante la formación de amidas diastereoméricas por medio de la reacción de los compuestos químicos de la presente invención con un ácido carboxílico activado ópticamente activo tal como el derivado de fenilalanina (+) o <-), fenilflicina (+) o (-)» ácido camfánico (+) o (-) o por medio de la formación de carbamatos diastereornéricos mediante la reacción del compuesto químico de la presente invención con un cloroformato ópticamente activo o similares. En la técnica se conocen métodos adicionales para la resolución de isómeros ópticos. Dichos métodos incluyen los descritos por Jaques J, Collet A» & Wilen S en "Enantiomers» Racemates» and Resolutions"» John Wiley and Sons, Nueva York (1981). Además» siendo ox as. los compuestos químicos de la invención pueden existir en dos formas» syn- y antiforma, dependiendo de la disposición de los substituyentes alrededor del enlace doble de -C=N-. Un compuesto químico de la presente invención puede de esta manera ser syn- o an iforma, o puede ser una mezcla de estos.

Sales Farmacéuticamente Aceptables Los deri ados novedosos de indolo-2,3-d ono-3-oxima de la invención pueden proveerse de cualquier forma adecuada para la administración pretendida. Las formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente (es decir» f siológicamente) aceptables. Los ejemplos de sales de adición farmacéut camente aceptables incluyen sales de adición inorgánicas y orgánicas tales como clorhidrato. bromhidrato. fosfato» nitrato» perclorato, sulfato. citrato. lactato. tartrato. maleato» fumarato» mande! ato» benzoato» ascorbato» cinnamato» bencensulfonato» metansulfonato. estearato» succinato» glutamato» glicolato. tolueno-p-sulfonato» formato» malonato. naftal eno-2-sulfonato. salicilato y el acetato. Tales sales se forman por medio de procedimientos bien conocidos en la técnica. Otros ácidos tal como ácido o?álico. aunque no son farmacéuticamente aceptables en sí mismos, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como intermediarios en la obtención de un compuesto químico y su sal acida de adición farmacéuticamente aceptable. Las sales de metal de un compuesto químico de la invención incluyen sales de metal alcalino, tales como la sal de sodio, de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo carbo i. el compuesto químico de la invención se puede proveer en forma resuelta o disuelta junto con unos solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua. etanol y similares. En general, para los fines de esta invención las formas resueltas se consideran equivalentes a las formas disueltas.

Co^pogic iones rarma éu i?ag En otro aspecto la invención provee composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto químico de la invención. Aunque se puede administrar otro compuesto de la invención para usarse en la terapia en forma del compuesto químico de partida» se prefiere introducir el ingrediente activo» opcionalmente en la forma de sal fisiológicamente aceptable en la composición farmacéutica junto con uno o más e?cipientes» vehículos y/o diluyentes. En una modalidad preferida» la invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto químico de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables de la misma y» opcionalmente. otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El vehículo(s) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no dañinos para el receptor de los mismos. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral, rectal, nasal» tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parental (incluyendo intramuscular» subcutánea e intravenosa), o de una forma adecuada para la administración por medio de inhalación o insuflación. El compuesto químico de la invención, junto con un auxiliar, vehículo o diluyente convencional puede colocarse en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis de unidad de las mismas, y de tal manera emplearse como sólidos, tales como tabletas o cápsulas llenadas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires, o cápsulas llenadas con las mismas, todas para uso oral, en forma de supositorios para administración rectal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parental (incluyendo subcutáneo). Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosis de unidad pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convenc onales» con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas de dosis de unidad pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo en proporción con la escala de dosis diaria pretendida que se va a emplear. Por lo consiguiente, las composiciones que contienen diez (10) miligramos del ingrediente activo o, de manera más amplia» de 0.1 a a cien (100) miligramos, por tableta» son formas de dosis representativas adecuadas. El compuesto químico de la presente invención se puede administrar en una amplia variedad de formas de dosis oral y parental. Será obvio para los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosis pueden comprender, como el componente activo, ya sea un compuesto químico de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto químico de la invención. Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de un compuesto químico de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser o sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, grageas, supositorios y granulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más substancias que pueden también actuar como diluyentes. agentes saborizantes» solubilizadores» lubricantes. agentes de suspensión. aglutinantes. preservativos. agentes desintegradores de tableta o un material para encapsular. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y comprimido en la forma y tamaño deseados. Los polvos y las tabletas de preferencia contienen de cinco o diez a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina» dextrina» almidón» gelatina» tragacanto. metilcelulosa. carboximeti Icelulosa de sodio» una cera de fusión baja» mantequilla de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material para encapsular como vehículo que provee una cápsula en la cual el componente activo» con o sin vehículos, se rodea por medio de un vehículo» que a su vez está asociado con el mismo. De manera similar, se incluyen las grageas y pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, grageas y comprimidos pueden usarse como formas sólidas adecuadas para la admi istración oral . Para preparar supositorios, una cera de fusión baja. tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o mantequilla de cacao» primero se funden y el componente activo se dispersa de manera homogénea en los mismos» mediante agitación. La mezcla homogénea fundida entonces se vierte en moldes de tamaño conveniente» se deja enfriar y así se solidifica. Las composiciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como óvulos, ta pones» cremas, geles. pastas, espumas o aspersores que contienen además del ingrediente activo los vehículos que en la técnica se sabe que son apropiados. Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilengl icol . Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyección parental se pueden formular como soluciones en solución acuosa de polietilenglicol. El compuesto químico de conformidad con la presente invención puede de esta manera formularse para administración parental (v.gr.» por medio de inyección» por ejemplo» inyección de bolo o infusión continua) y puede presentarse en forma de dosis de unidad en ampolletas» jeringas pre-1 leñadas, infusión de volumen pequeño o en contenedores de dosis múltiple con un preservativo agregado. Laß composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, poluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos» y pueden contener agentes formuladores tales como agentes de Suspensión, estabilizadores y/o de dispersión. De manera alternativa» el ingrediente activo puede estar en forma de polvo» obtenido a partir de aislamiento aséptico de sólido estéril o mediante 1 iofi 1 ización de solución» para constitución con un vehículo adecuado» v.gr., agua libre de pirógeno, anjes de usarse. Las soluciones acuosas adecuadas para el uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y agregando agentes colorantes, saborizantes, estabil zadores y espesadores adecuados. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden hacer dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas» resinas» matilcelulosa» carboximet Icelulosa de sodio, y otros agentes de suspensión bien conocidos. También se incluyen las preparaciones de forma sólida. las cuales pretehden convertirse, un poco antes de usarse, en preparaciones pe forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones» suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener» ademas del componente activo» agentes colorantes» saborizantes» estabilizadores, reguladores de pH» endulcorantes artificiales o naturales» dispersadores. espesadores. solubilizadores y similares. De conformidad con la invención para la administración tópica a la epidermis el compuesto químico puede formularse como ungüentos, cremas o lociones o como parches transdérmicos. Por ejemplo» los ungüentos y cremas pueden formularse con una base acuoso o aceitosa con la adición de agentes espesadores y/o gel ificadores adecuados. Las lociones se pueden formular con una base acuosa o aceitosa y por lo general también contendrán uno o más agentes emulsificadores. agentes estabilizadores, agentes dispersores. agentes de suspensión, agentes espesadores o agentes colorantes. Las composiciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base con sabor» comúnmente sacarosa o acacia o tragacanto» las pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y los enjuages bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal mediante medios convencionales» por ejemplo con un gotero, pipeta o aspersor. Las composiciones se pueden proveer en forma de dosis individual o múltiple. En el último caso de un gotero o pipeta, esto se puede lograr administrando el paciente un volumen apropiado predeterm nado de la solución o suspensión. En el caso de un aspersor, esto se puede lograr por ejemplo mediante una bomba de aspersión de atomizador medidor. La administración al tracto respiratorio también se puede lograr mediante una formulación en aerosol en la cual el ingrediente activo se provee en un paquete presurizado con un propulsor adecuado tal como clorofluorocarbono (CFC) por ejemplo diclorodifluoro etano. triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano» dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol convenientemente puede también contener un agente tensioactivo tal como lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse proporcionando una válvula medidora. De manera alternativa los ingredientes activos pueden proveerse en forma de un polvo seco» por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo adecuada tal como lactosa» almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente el vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis de unidad por ejemplo en cápsulas o cartuchos de» v.gr.» o paquetes gelatina» o paquetes de burbujas a partir de las cuales se puede administrar el polvo mediante un inhalador.

En las compos ciones pretendidas para la administración al tracto respiratorio» incluyendo composiciones intranasal es» el compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño por ejemplo del orden de 5 mieras o menos. dicho tamaño de partícula puede obtenerse mediante medios conocidos en la técnica» por ejemplo reduciendo a mieras. Cuando se desea» pueden emplearse las composiciones adaptada para ofrecer liberación sostenida del ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas de preferencia están en formas de dosis de unidad. De tal manera, la preparación se puede subdividir en dosis que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis de unidad puede se una preparación empacada. conteniendo el paquete cantidades discretas de la preparación, tal como tabletas, cápsulas y polvos empacados en frascos o ampolletas. También, la forma de dosis de unidad puede ser una cápsula, tableta, gragea o pastilla en sí misma o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en forma empaquetada. Las composiciones preferidas son tabletas o cápsulas para administración oral y los líquidos para administración intravenosa e infusión continua.

Actividad Biológica v Métodos de Tratamiento Los derivados novedosos de indolo-2»3-diono-3-oxima y las sales farmacéuticamente aceptables de la invención poseen propiedades terapéuticas valiosas. En particular los derivados novedosos de ndolo-2.3-diono-3-oxima de la invención son antagonistas de aminoácido excitador y son útiles en el tratamiento de trastornos o enfermedades de mamíferos» incluyendo seres humanos» los cuales responden a los antagonistas de receptor de aminoácido. La misma actividad biológica aplica para metabolitos fisiológicos de los derivados novedosos de indolo-2»3-diono-3-ox ma de la invención. El compuesto químico de esta invención es útil en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central relacionados con su actividad biológica. Más particularmente» los derivados novedosos de indolo-2»3-diono-3-oxima de la invención muestran propiedades que antagonizan con aminoácido excitador (AAE) en el sitio de enlace de AMPA (ácido (RS)-alfa-amino-3— idro i-5-metil-4-iso?azolepropiónico) . Por lo consiguiente» el compuesto químico de esta invención puede administrarse a un sujeto» incluyendo un ser humano, que necesite de tratamiento, alivio o eliminación de un trastorno o enfermedad asociado con la actividad biológica del compuesto. Este incluye especialmente isquemia cerebral o infarto cerebral, latirismo» enfermedades de Alzheimer y de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica» psicosis, mal de Parkinson, epilepsia, ansiedad» dolor (migraña), adiceion a fármacos y convulsiones, dependientes de aminoácido excitador, incluyendo dependientes de glutamato y/o aspartato. Por lo tanto la invención se refiere al uso de un compuesto químico de la invención para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad de un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo trastorno o enfermedad responda a antagonistas de receptor de ácido glutámico y/o ácido aspartico. En un aspecto más específico la invención se refiere al uso de un compuesto químico de la invención para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos cerebrovasculares, latirismo, enfermedad de Alzheimer, enfermedades de Huntington, esclerosis lateral ami trófica (ELA), esquizofrenia, mal de Parkinson, epilepsia, ansiedad, dolor o adicción a fármacos. También. la invención provee un método para tratar trastornos o enfermedades de animales vivos, incluyendo seres humanos, que responden a antagonistas de receptor de aminoácido excitador, que comprende administrar al cuerpo de un animal vivo, incluyendo un ser humano, que necesite del mismo una cantidad efectiva de un compuesto químico de la invención. En un aspecto más específico la invención provee un método para tratar un trastorno cerebrovascular . latirismo» enfermedad de Alzheimer, enfermedades de Huntington. esclerosos lateral amiotrófica (ELA). esquizofrenia, mal de Parkinson. epilepsia, ansiedad» dolor o adicción a fármacos. Las escalas de dosis adecuadas son de 0.1 a 1000 miligramos diarios» 10-500 miligramos diarios, y especialmente 30-100 miligramos diarios, como siempre dependiendo de modo exacto de administración, la forma en la que se administre» la indicación hacia la que se dirige la administración» el sujeto involucrado y el peso corporal del sujeto involucrado, y además la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo.

Métodos de Preparación Los derivados novedosos de indolo-2»3-diono-3-oxi a de la invención pueden prepararse por medio de métodos convencionales de síntesis química» v.gr. los descritos en los ejemplos de trabajo. Los materiales de partida para los procedimientos descritos en la presente aplicación se conocen y pueden prepararse fácilmente por medio de métodos de químicos comercialmente disponibles. Los productos finales de las reacciones descritas en la presente se pueden aislar por medio de técnicas convencionales» v.gr. por medio de extracción» cristalización» destilación» cromatografía» etc. Todavía en otro aspecto la invención provee un método para preparar un compuesto químico de la invención que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula general en donde RA. Rß y "A" tienen los significados anteriormente establecidos, con un compuesto que tiene la fórmula en donde R3 y m tiene los significados anteriormente establecidos, opcionalmente seguidos convirtiendo el compuesto así obtenido en otro compuesto de la invención o en otra sal farmacéuticamente aceptable del mismo usando métodos convenciona1 es .

EJ MPLOS La invención se ilustra más con referencia a los siguientes ejemplos que no pretenden de manera alguna limitar el alcance de la invención como se reivindica.

E E LO l Ejemplo Preparado jp Se agito una solución de 4-aceta ido-2-meti 1-2H-1.3-dihidro-isoindola (10 g) y bromo (3.0 g) en ácido trifluoroacético (150 ml ) a 50 °C durante 40 horas. La solución se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en agua (300 ml ) , y el pH se ajustó a neutro con NaaC0a sat. Este tratamiento logró un precipitado cristalino del producto, el cual se recogió por medio de filtración. Rendimiento 9 g, p.f. 145°-14B°.

E-iemplQ P epa atorio Se agregó lentamente una solución de nitrato de potasio (1.78 g. 8.56 mmol) a una solución de 5-brorooisoqu nol ina en 12 ml de HwSO^. Después de la agitación durante 3 horas la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se neutralizó con hidróxido de amonio conc. El precipitado amarillo se extrajo con acetato de etilo (3x), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre MgS0„, se filtraron y concentraron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (40% acetato de etilo en hexano como eluyente) para dar 5—bromo-B-nitroisoquinol ina en 96S4 de rendimiento.

EJEMPLO 3. E-templo Prepa ador ip Se calentó a 80 °C una mezcla de 5— romo-8-ni troisoquinol ina (0.99 g, 3.91 mmol) y di etilsulfato (0.41 ml ) en DMF anhidroso (20 ml ) durante 24 horas. Después de remover el DMF in vacuo, se obtuvo la sal de metilamonio de isoquinolina (usado sin purificación adicional). De una manera similar se preparó el siguiente compuesto: etilsulfato de 2-eti 1-5-bromo-B-ni troqui ol inio por medio de la reacción con sulfato dietílico.

E P E.jempl p P e a atorio Se disolvió la sal de isoquinolina (3.9 mmol) en ácido acético (10 ml ) y se agregó borohidruro de sodio (0.15 g, 3.97 mmol). Después de agitación durante 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con una mezcla de acetato de etilo, agua y carbonato de potasio con acetato de etilo (2?), se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgSO^, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (30% acetato de etilo en hexano como eluyente) para dar la N-metil 5-bromo-B-mi tro-1, 2, 3,4-tetrahidroisoquinol ina sensible a la luz (0.47 g, rendimiento 45%). Se preparó N-etil-5-bromo-8-m"tro-1.2»3.4-tetrahidroisoquinol ina de conformidad con el mismo procedimiento. P.f. 52-53°C.

EJEMPLO ff Ejemplo Preparatorio Se agitó a temperatura de reflujo una mezcla de 4-acetamido-7-bromo-2-met l-2H-1.3-dihidro-isoindola (0.2 g), ácido fenilborónico (137 mg), tetrakis( trifeni Ifosfina)paladio C03 (26 mg), NaHCO-, (315 mg) en una mezcla de agua (3.75 ml) y dimetoxietano (7.5 ml) durante 90 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (25 ml) y NaOH ac. (2x5 ml , ÍN). Entonces se secó la fase orgánica sobre Na_.SO^ y se evaporó par dar 4-acetamido-7-fenil-2-meti l-2H-l»3-dihidro-isoindola, p.f. 160-62°C. De manera similar se prepararon los siguientes compuestos a partir de bromuros y ácidos borónicos apropiados: 4-acetamido-7-feni 1-2-eti l-2H-l,3-dihidro-isoindola.

P.f. 67-68°c; 4-acetamido-7-(l-naf l )-2-metil-2H-l»3~dihidro-isoindol a.» p.f. 260-62°C; 4-acetam do-5-nitro-7-fenil-2-metil-2H-l»3-dihidro-isoindola, p.f. 270-72°C; 5-acetamido-2-meti 1-6-nitro-8-fen 1-1 ,2.3,4-tetrahidro-isoqu nol na. p.f. 214-217°C» 2-met 1-5-feni l-8-nitro-l»2»3»4-tetrahidro-isoquinol ina» p.f. 75-78°C (a partir de la reacción entre ácido fenilborónico y 5-bromo-2-meti 1-8-ni tro-1» 2.3»4-tetrahidro-isoqui nolina) ; 2-meti l-5-(4-c1orofen 1 )-8-ni tro-1.2,3»4-tetrahidro-isoqui nolina. p.f. 162-163°C; 2-meti l-5-(4-trifluorometi 1fenil )-8-ni tro-l»2»3» -tetrahid o-isoquino^ ina» p.f. 133-134°C. 2-meti 1-5—(4- luorofeni 1 )-8-n tro-1.2.3.4-tetrahidro-isoquinolina. p.f. 159-160°c; 5-acetamido-2-met l-8-feni l-l»2»3»4-tetrahidro-isoquinolina» p.f. 140-143°C.

E empl o Preparatorio Durante 48 horas se sometió a reflujo en THF (50 ml ) una mezcla de 4-acetamido-7-bromo-2-meti l-lH.l,3-dihiro-isoindola (8 mol)» dieti 1 (3-piridi 1 )borano. tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (400 mg). hidróxido de potasio en polvo (32 mmol) y bromuro de tetrabut lamonio (4 mmol). Después se enfrió la mezcla a temperatura ambiente» donde después se agregó EtOAc (100 ml ) . La mezcla resultante se filtró entonces a través de una ayuda de filtro» y el filtrado se evaporó. El residuo se dividió entre agua (50 ml ) u éter diletílico (25 ml ) . Este tratamiento resultó en un precipitado cristalino del producto el cual se recogió por medio de filtración y se lavó con agua y éter dietílico» p.f. 180-B6°C.

EJEMPLO 7 Ejemplo Preparatorio Se calentó 4-acetamido-7-fenil-2-meti 1-2H-1.3-dihidro-isoindola (2.6 g) con agitación a BO°C durante 48 horas en ácido sulfúrico (66%. 25 ml ) » después la solución se vertió sobre hielo y más tarde se neutralizó con NaOH ac. El producto precipitado se recogió por medio de f ltración, y se lavó con agua. P.f. 154-55°C. Desaceti 1 aciones similares dieron: 4 - amino - 7 - (1 - naftil) -2-meti l-2H-l,3-dihidro-isoi ndola. p.f. 145-48°C; 4 - am no- 5 -ni tro-7-feni 1 -2-meti 1- 2H-l,3-dihidro-isoindola, p.f. 170-72°C; 5-amino-32-metil-6-ni tro-B-feni 1-1,2, 3,4-tetrahidro-isoquinolina, p.f. 12B-130°C; Clorhidrato de 4-amino-7-feni 1-2-eti l-2H-l,3-dihidro-isoindola» p.f. 222-225°c; 5- amino -2- metil -8 - fenil - 1,2,3,4 -tetrahidro -isoquinolina, p.f. 273-275°C.

EJEMPLO B Ejemplo Preparatorio Por medio de hidrogenación se obtuvieron, usando Pd/C como catalizador y etanol como solvente» clorhidrato de 8-lmino-2-metil-5-feni 1-1,2,3,4-tetrah dro-isoquinol ina, p.f. 210-21°C, B-amino-2-meti 1-5-(4-fluorofen l )-l»2.3»4-tetrahidro-isoquinolina» P.f. 141°C» ß-am no-2-meti l-5-(4-trifluorometilfeni 1 )l»2»3»4-tetrahidro-isoquinol ina» p.f. 132-134°C y clorhidrato de 8-amino-2-metil-5-(4-clorofenil )-1» 2, 3,4-tetrahidro-isoquinol ina, p.f. 213-215°C.

EJEMPLO 9 E emplo P epara/torio Una mezcla de 4-am no-7-feni l-2-meti l-2H-l,3-dihidro-isoindola (2.0 g» 9 mmol)» HCl conc. (0.83 mi), 1.5 ml de cloral» 10 g de NaaSO^, NHaOH (2.o g) en agua (60 ml ) se sometió a reflujo durante dos horas» posteriormente se enfrió y se neutralizó con NaHCOa sat. La solución acuosa de sometió a decantación a partir del residuo aceitoso el cual se disolvió en cloruro de metileno (100 ml). Esta solución se secó sobre Na^SO^, y el solvente se retiró por medio de evaporación. El residuo se disolvió en ácido sulfónico de metano (3 ml) y se calentó a 120°C durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente la solución se diluyó con agua (20 ml ) y se neutralizó con NaaS03 sat. El producto impuro se filtró. Se obtuvo 7-meti 1-5-feni l-1.6»7»B-tetrahidrobenzoC2»l-b:3.4-c3dipirrolo-2.3-diona, p.f. 187-90°C después purificación de columna en gel de sílice usando metano! acetona de cloruro de metileno (4:i:i) como eluyente. De manera similar se prepararon los siguientes compuestos: 7-eti 1-5-feni 1-1,6,7, 8-tetrahidrobenzoC2 » 1-b:3,4-c3dipi rrolo-2»3-diona» p.f. >250°C (descompuesto); 7-metil-5-(l-nafti 1 )-l.6.7,B-tetrahidrobenzoC2»l-b:3.4-c3dipirrolo-2,3-diona-3-oxima en rendimiento bajo. p.f. >300°C; 7-metil-5-(3-piridil )-1.6.7»B-tetrahidrobenzoC2.1-b:3,4-c3dipirrolo-2,3-diona-3-oxima. RMN (1H, MHz. 6-D DMSO) : 2.5 ppm (3H.S). 3.8 ppm (2H,S). 3.9 ppm (2H.S), 6.5-8.7 ppm (5H aromático. 1S. 4M), 11.0 ppm (1H.S. NH), 13.4 ppm (1H,S,N0H); B-meti 1-5-fem" 1-6.7»8»9-tetrahidro-lH-pirroloC3»2-h3isoquinol ino-2.3-diona. p.f. 2B0-B2°C; B-meti l-5-(4-clorofeni 1 )-6.7,8.9-tetrahidro-lH-pirroloC3,2-3isoquinol ino-2,3-diona, p.f. 225°C (descompuesto); B-meti l-5-(4-trifluorometi Ifeni 1 )-6.7,8,9-tetrahidro-lH-pirroloC3, 2-h3isoquinol i no-2, 3-diona , p.f. 220-25°C; B-meti 1-5-(4- 1uorofeni 1 )-6,7 , B,9-tetrahidro-lH-pirroloC3»2-h3isoquinol ino-2.3-diona. p.f. 220-21°C, p.f. 220-21°c; y 7-meti 1-5-feni 1-6.7.8.9-tetrahidro-lH-pirrol oC2.3-f3isoquinol ino-2.3-d ona. p.f. >300°C.

EJEMPLO 10 Ejemplo Preparatorio Se agregó 4 g de 8-meti 1-5-feni 1-6.7 »8»9-tetrahidro-lH-pirroloC3»2-h3isoquinol ino-2»3-diona en porciones a ácido clorosulfónico helado (20 ml ) . La solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1/2 hora antes de enfriarla sobre hielo. Entonces se destruyó cuidadosamente el exceso de ácido clorosulfónico con agua. Después de la adición de 40 ml de agua se obtuvo un precipitado pesado del cloruro de sulfonilo. Este sólido se filtró y se lavó con agua, posteriormente» sin secar» se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml ) . A esta solución se agregó por goteo una solución de dimeti lamina en tetrahidrofurano (100 ml » 0.5 M). La mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se evaporó. El residuo aceitoso se dividió entre agua/acetato de et lo. La fase orgánica se extrajo con 1O0 ml 0.5N de ácido clorhídrico. La fase acuosa se separó y el pH se ajustó a 9. Esto provocó un precipitado de producto crudo que pudo purificarse mediante cromatografía de columna. Análogamente se preparó 8-meti l-5-(4-(piperidinosulfoni 1 )feni 1 )-6.7»B.9-tetrahidro-lH-pirroloC3»2-h3isoquinol ina-2»3-diona» p.f. >300°C.

EJEMPLO U Eemplo P epara orio 2 Se agregó NaH 60% (110 mg. 2.8 mmol) a 0°C a una mezcla de B-meti l-5-(4-(N.N-dimeti lsulfamoil )feni 1 )-6»7,B..9-tetrahidro-l-H-pirroloC3.2-h3isoquinol ino-2.3-diona (1 g, 2.5 mmol) en dimetilformamida (10 ml ) . La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos. Se agregó metilyodo (175 µl . 2.8 mmol) y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml ) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml ) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Se obtuvo 1-me 1-B-meti l-5-(4-(N.N-dimetilsulfamoil )feni 1 )-6»7.8»9-tetra dro-pirroloC3»2-h3isoquinol ino-2»3-diona pura después de purificación sobre gel de sílice usando diclorometano/acetona/metanol (8:i:i) como el eluyente. Rendimiento 160 mg. p.f ..232-240°C (descompuesto). Análogamente se obtuvo el siguiente compuesto: -meti 1-8-meti 1-5-feni 1-6,7,8»9-tetrahidro-pirroloC3» 2-h3isoquinol ino-2»3-diona .

EJEMPLO 12 Ejemplo Preparatorio -f- Br COOCH2CH3- N-O COOCH2CH3 la) A una solución de N-hidroxiftal imida (4B.9 g. 305.37 mmol) y 2-broraoacetato de etilo (51.0 ml . 459. B mmol) en dimetilformamida (500 ml ) se agregó tieti lamina (84.6 ml . 610.74 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se filtró y se lavó con dimetilformamida. El filtrado se evaporó y el residuo se agitó con ácido clorhídrico diluido (450 ml » 0.7 M): El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 72.4 g. Ib) Análogamente se preparó el compuesto N-(2-bromoetoxi )ftal i ida a partir de l»2-dibromoetano y N-hidroxiftal mida. 2a) El producto obtenido en a) anterior (72.o g» 2BB.9 mmol) se suspendió en 6 M HCl (720 ml ) . La mezcla se agitó a 100°C durante 1.5 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente con agitación. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró por medio de evaporación. Al residuo se agregó tolueno y la mezcla se evaporó hasta sequedad. Entonces el residuo así obtenido se agitó con una mezcla de tolueno y acetato de etilo. Este tratamiento dio como resultado la precipitación del producto el cual se filtró y secó. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se trituró con metanol. Esto dio un precipitado del producto el cual se filtró u se secó. Rendimiento total es 25.6 g. 2b) Análogamente se preparó el compuesto clorhidrato de 0-(2-hidroxieti 1 )hidroxilamina a partir del compuesto obtenido en lb) anterior.

EJEMPLO J13 Se calentó a reflujo una suspensión de B-meti 1-5-fenil-6»7»8»9-tetrahidro-lH-pirroloC3»2h3ißoquinol i no-2» 3-diona (2.6 g» B mmol) en agua (75 ml ) . El producto del ejemplo 12 (2a) (1.1 g» 8.7 mmol) se agregó y el calentamiento se continuo durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente. el producto precipitado se filtró. 8-meti 1-5-feni 1-6» 7. B »9-tetrahidro-lH-pirro1 oC3, 2-h3-isoqui no1 ino-2»3-diono-3-0-(carboximeti 1 )oxima. rendi iento 3.27 g. p. f . 283-285°C (descompuesto). Se prepararon análogamente los siguientes compuestos: elorohidrato de 8 - metil - 5 - (4 - (N.N -dimeti Isul amoi 1 )fenil )-6»7»8.9- tetra idro-lH-pirrolo 3.2-h3-isoquinoli a-2»3-diono-3-0-(carbo?imeti 1 )oxima. p.f. >33B°C (descompuesto) ; clorhidrato de l-meti 1-8-meti l—5-feni 1-6»7.8»9-tetrahidro - pirrólo C3.2-h3 isoquinolino - 2,3 - diono - 3 -0-(carboximet 1 )oxima, p.f. 1B0-194°C (descompuesto); clorhidrato de 1-meti 1-8-meti l-5-(4-(N.N-dimetilsulfamoi 1 )fenil ) - 6»7.8»9 - tetrahidro - pirrolo.:3»2-h3 ißoquinol ino-2»3-diono-3-0-(carboximeti 1 )o?ima» p.f . 277-285°C (descompuesto ) ; 8-metil-5-(4-(N,N-dimeti lsulfamoi 1 )fenil >-6»7»8.9-tetrahidro-lH- pirrólo- C3»2-h3 isoquinol ino-2.3 -diono-3-0—(2-hidroxieti 1 )oxima» p.f. 163°C (descompuesto); metansulfato de 1-meti 1-B-meti 1-5-(4-(N.N-dimeti isul a oi l )fenil )-6.7,B.9 -tetrahidro -1H—pirrólo C3»2-h3 isoquinol ino-2»3-diono-3-0-(l-etoxicarboni 1-1-meti leti 1 )o?ima. p.f. 250°C (descompuesto); clorhidrato de 8-meti l-5-(4-(N.N-dimeti lsulfamoi l ) fenil) - 6.7.8,9- tetrahidro-lH- pirroloC3.2-h3isoquinol ino-2.3-diono-3-0-(l-carboxi-l-meti leti 1 )oxima. .f. 250°C (descompuesto; obscuro a 220°C), y clorhidrato de B-meti 1-5-feni 1-6.7.8.9-tetrahidro-lH-pirro1oC3.2-h3isoquinol ino-2»3 -diono- 3-0- (1-carboxi-1-meti 1-etil)o?ima» p.f. 250°C (descompuesto; obscuro a 220°C).

EJEMPLO 3, Se calentó a reflujo 8— eti 1-5-(4-(N. N— dimetil sul amoi 1 )fenil )-6.7»B»9- tetrahidro- 1H—pirroloC3»2-h3— isoquinol i no-2.3-di ona (3.0 g. 7.5 mmol) en etanol seco (50 ml ) . El compuesto del ejemplo 12 (2.4 g. IB.8 mmol) y HCl en éter (2-3 ml . 0.9M) se agregó y se sometió el reflujo se continuó durante 48 horas. Se agregó HCl adicional en éter a intervalos durante este periodo. La mezcla se evaporó y el residuo se agitó con agua y se neutralizó con NaHCOa saturado. La mezcla se filtró y se obtuvo 8-meti 1-5-(4-<N. -di eti lsulfamoi 1 )fen l )-6»7»8»9-tetrahidro-lH-pi roloC3»2-h3-isoquinolino-2»3-diono-3-0-(etoxicarboni Imetil ) oxima después de purificación sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol/acetona (4:i:i) como eluyente. Análogamente se preparó el compuesto de clorhidrato de 1-meti 1-B-metil-5-feni 1-6 » 7 » B » 9-tetrahidro-lH-pirro1 oC3, 2-h3-isoqu nol ino-2»3-diono-3-0-( etoxicarboni 1metil )oxi a. p.f 271-275°C ( descompuesto ) .

EJEMPLO 45 Se calentó a reflujo en tetrahidrofurano seco (50 ml ) 8-meti l-5-(4-(N.N-dimeti lsulfamoi 1 )feni 1 )-feni 1-6» 7» B»9-tetrah¿ dro-lH-pirrolo C3» 2-h3isoquino1 i no-2»3-diono-3-0-( carboximeti 1 ) oxima» HCl (1 g. 2.1 mmol). Se agregó carbonildiimidazol (3 x 4 g, 9.5 mmol) a intervalos de 15 minutos. Después de la adición de carboni 1 di imidazol a. se continuó el reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar, se agregó etanol seco (1 ml » 16 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió por medio de evaporación. El residuo se» agitó con agua y NaHCOß. El producto cristalino resultante. 8-meti l-5-(4-(N.N-dimeti Isulfa oi )fenil-6»7,8.9-tetrahidro-!H-pirroloC3.2-h3 isoquinol ino-2.3-diono-3-0-(etoxi-carboni Imeti 1 )o?ima» se filtró y se secó. P.f. >300°C (descompuesto) . Análogamente se prepararon los siguietnes compuestos: 8-meti 1-5-feni 1- 6»7»8»9-tetrahidro-lH-pirroloC3.2-h3 isoquinolino-2»3-diono-3-0-(etoxicarbonilmeti 1 )oxima» P-f. 294°C (descompuesto). 8-meti 1-5-feni 1-6.7.8.9-tetrahidro-lH-pirroloC3,2-h3 isoquinolino - 2.3-diono -3-0- ( isopropoxicarboni lmeti 1 ) oxima. p.f. 174-176°C (descompuesto); B-meti 1-5-fem" l-6»7.8»9-tetrahidro-lH-pirroloC3»2-h3 isoquinolino-2»3-diono-3-0-l-etoxicarbonil-l-metil )e i 1 oxima. p.f. 159-169°C; 1- metil-B- metil-5-(4- (N.N-dimetilsulfamoil ) fenil-6.7.B.9-tetrahidro-lH-pirro1 oC3»2-h3 isoquino1 i no-2.3-diono-3-?-(etoxicarboni Imet loxima. p.f. 2B7-300°C (descompuesto); 8-meti 1-5-feni 1-6 » 7» 8.9-tetrahidro-lH-pirro1 oC3.2-h3 isoquinol no-2.3-diono-3-0-(¿-butoxicarboni Imeti 1 ) oxima. p.f. 295°C (176°C descompuesto); 8-meti 1-5-feni 1-6.7, 8.9-tetrahidro-lH-pirro1 oC3.2-h3 isoquinol ino-2.3-diono-3-0-(N.N-dimeti Icarbamoi 1metil )soxi a. p . -f . 194-196°C; 8-meti 1-5-feni 16 » 7»8»9-tetrahidro-lH-pirro1oC3.2-h3 isoquinol ino-2.3-diono—3-0—(N-meti Icarbamoi Imeti 1 ) oxima. p.f . 219-221°C; 8-meti 1-5-fen l-6.7,8.9-tetrahidro-lH-pirroloC3.2-h3 isoquinol ino-2»3-diono-3-0-(N-feni Icarbamoi lmeti 1 ) oxima. p.f. 20B-210°C; 8-meti 1-5- eni 1-6.7,8.9-tetrahidro-lH-pirro1 oC3.2-h3 isoquinolino -2.3-diono -3-0- ( .N-di (2-hidro?ieti 1 ) carbamoil-metil) oxima. p.f. 136-144°c (descompuesto); 8-met 1-5-feni 1-6.7.8.9-tetrahidro-lH-pi rrol oC3.2-h3 isoquinol ino-2,3-diono-3-0-(morfol i nocarbani lmet l ) o?i a, p.f. 216-217°C; 8-meti 1-5-feni 1-6,7,8, -tetrahidro-lH-pirrol oC3, 2-h3 isoquinol i o-2,3 -d ono -3-0-(eto?i carbonilmeti Icarbamoi lmetil ) o?ima, p.f. 170-172°C; 8-meti 1-5-feni l-6.7»8.9-tetrahidro-lH-pirroloC3,2-h3 isoquinolino- 2»3 -diono- 3-0 -(N.N—di (2-(N»N-dieti lamino)eti 1 ) carbamoil) o?ima» ace te; 8-meti 1-5- (4-(N,N- dimet lsulfamoi 1 ) fenil -6»7»8»9-tetrahidro-lH-pirroloC3»2-h3 isoquino1 ino-2» 3-diono-3-0-(ciclo— propilmetoxicarboni lmeti l ) oxima» p.f. 143—145°C; B-meti 1- 5-(4-(N»N- dimeti lsulfamoi 1 )feni 1 - 6.7»8.9-tetrahidro - 1H- pirrólo C3»2-h3 isoquinolino- 2»3-diono -3- 0-( isopropo?icarboni Imeti 1 ) oxima» p.f. >300°C. ?-metil -5- (4-(N,N- dimeti lsulfamoi l )fenil- 6.7,8,9-tetrahidro-lH-pi rolo C3,2-h3 isoquinol i no-2, 3-diono-3-0 -(N,N-dimetil-carbamoi imetil ) o?ima, p.f. 183-185°C; sulfato de metano de B-meti l-5-(4-(N, -dimeti lsulfamoi 1 ) fenil-6,7,8,9- tetrahidro- 1H- pirroloC3,2-h3 isoquinol i o-2.3-diono-3-0-(piperidinocarboni Imet 1 ) o?ima. p.f. 200-211°C (descompuesto); sulfato de metano de 8-meti 1-5—(4-(piperidinosulfoni 1 )feni 1-6,7, B»9-tetrahidro-lH-pirroloC3,2-h3 i soqui nol ino-2» 3-di ono-3-0-( piperi di nocarboni 1 meti 1 ) ox ma . p.f. 195-215°Cf 8-meti l-5-(4-(N.N-dimeti lsulfamoi 1 )feni 1-6.7,8,9-tetrahi dro-lH-pi rro1 oL"3.2-h3 isoqui no1 ino-2.3-di ono-3-0-morfol i nocarboni I et l ) oxima. p.f. 222-224°C.

EJEMP O l E.iemplo Preparatorio 3- e o?i-5-m^- 1i3PXaigpTa.

A una solución de 3-hidroxi-5-meti 1 isoxazol a (13.5 g. 136 mmol) en éter (100 ml ) se agregó diazometano hasta que se obtuvo un color amarillo persistente. La reacción se agitó purante otros 30 inuots a temperatura ambiente. El éter se evaporó y el residuo se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice usando éter como eluyente. Se obtuvo 9 g del material deseado.

EJEMPLO 17 jemplo Preparatorio 3-Hidroxi-4.5-dimetil jßoxazola A una solución de clorhidrato de hidroxilamina (12.1 g, 0.17 mol) en metanol/agua (1:5, 60 ml ) se agregó hidróxido de sodio (7.7 g, 0.19 mol ) en 20 ml de agua. La reacción se enfrió a -70°C y se filtró. El filtrado frío (-70°C) se agregó a una solución fría (-70°C) de etil-2-meti lacetoacetato (12.5 g. 87 mmol) e hidróxido de sodio (3.6 g» 90 mmol) en metanol/agua (1:5. 60 ml ) . La reacción se agitó a -70°C por otras 2 horas. Se agregó acetona (13 ml ) y la reacción se vertió en 10% de ácido clorhídrico acuoso calentado a 80°C. La mezcla final se mantuvo a 75-B0°C durante otros 30 inuots. La extracción con éter (6 x 150 ml). el secado de los extractos combinados sobre sulfato de magnesio y la subsecuente filtración y evaporación del solvente dieron 8.1 g del material deseado. Análogamente se preparó el siguiente compuesto: 3-hidro?i-4-meti 1-5-tercbut 1 iso?azola.

EJEMPLO 19 Ejemplo preparatorio N,4,5-trime i1-3-isoxazo1ona A una solución de 3-hidroxi-4»5-dimeti 1 isoxazola (7 g. 62 mmol ) en éter (50 ml ) se agregó diazometano hasta que se obtuvo un color amarillo persistente. La reacción se agitó durante otros 30 minutos a temperatura ambiente. El éter se evaporó y el residuo se purificó por medio de cromatograf a de columna sobre gel de sílice usando éter como eluyente. Se obtuvo 4 g del material deseado. Análogamente se prepararon los siguientes compuestos: N.4-dimeti 1-5-vercbuti 1-3-isoxazolona» y 3-metoxi-4»5-dimetil isoxazol ona.

EJEMPLO 49 EJSffiPTQ P eparato ia 2-Metoxi-4-bromo-5-brop.ometi 1-isoxazo1a A una solución de 3-metox -5-metil isoxazola (9 g» 79.6 mmol)» calentada a reflujo, en tetraclorometano (120 ml ) se agregó N—bromosuccinimida (17.7 g, 99.5 mmol) en cuatro porciones durante 2 horas. Se agregó cantidades catalíticas de peróxido de benzoílo al mismo tiempo que la primera u tercera porciones de N-bromosuccinimida. La reacción se enfrió a 10°C y se filtró, el filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando éter de petróleo/éter (3:2) como eluyente. Se obtuvo 10 g del material deseado. Análogamente se prepararon los siguientes compuestos: 4-bromome i 1 -N »5-dimeti 1-3-i soxazo1 ona » 4-bromometil-N-metil-5-tercbuti 1-3-i soxazolona; y 4-bromometil-3-metoxi-5-meti 1 isoxazola.

EJEMPLO 20 E.fcPP1 o Preparadorip Clorhidrato de a-fta1ip.idooxi—r-butiroactona A una solución de a-bromo- -butiractona (3.0 ml . 36 mmol) en dimet Iformamida (50 ml ) se agregó N-hidroxiftal imida (4.6 g» 2B mmol) seguido de trietilamina (7.7 ml » 56 mmol). Después de agitación durante 4 horas a temperatura ambiente la reacción se filtró y se evaporó hasta sequedad usando una bomba de aceite. Se agregó ácido clorhídrico <1M» 2B ml ) y agua (20 ml ) . El precipitado se filtró y se lavó con agua. El secado en el aire dio 7.1 g de cristales beige. Análogamente se prepararon los siguientes compuestos: 4-bromo-3-metoxi-5-fta1 i i dooximeti l i soxazol a ; N»5-dimeti 1-4-ftal i idoo?imet 1-3-isoxazo lona; N - metil - 4 - ftal imidoo?imet 1 - 5 - tercbutil- 3-isoxazolona» y 4-ftal midoo imeti l-3-meto i-5-metil iso?azola.

EJEMPLO 21 E jempl o Preparatori o Clorhi drato de ot-ami nooxi-r-buti ol actona Se agregó a-ftaloimidoo?i- -butirolactona (1.0 g» 4 mmol) a ácido clorhídrico (1M» 10 ml ) a reflujo. Después de 5 minutos a reflujo durante 5 minutos y la reacción se enfrió en un baño de hielo y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad. Se agregó tolueno y se removió en agua residual destilación azeotrópica. Se obtuvo 0.75 g del material deseado. Análogamente se prepararon los siguientes compuestos: clorhidrato de 4-bromo-3-meto?i-5-aminooximetil-iso?azola; clorhidrato de N»5-dimeti 1-4-aminoo?imeti 1-3-isoxazolona; clorhidrato de N-meti 1-4-aminooximeti 1-5-tercbuti 1-3-iso?azolona; y clorhidrato de 4-aminoo?imeti l-3-meto?i-5-meti 1 isoxazola.

EJEMPLO 22 A una solución de 8-meti l-5-(4-(N»N-dimeti Isulfamoi 1 )fenil )-6»7.8»9-tetrahidro-lH-pirroloL"3.2-h3isoquinol no-2»3-diona (1.06 g. 2.7 mmol) en metanol (30 ml ) calentada a reflujo, se agrego a-aminoo?i-butirolactona (0.75 g, 4 mmol) disuelta en metano! caliente (10 ml ) . Se precipitaron cristales amarillos. La reacción se calentó a reflujo durante otros 15 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. El producto se filtró y se lavó con metanol. Se obtuvo 0.88 g de clorhidrato de B-meti l-5-(4-(N.N-dimeti lsulfamoi 1 )fenil )- 6.7.S.9- tetrahidro-lH-p rroloC3»2-h3-isoquinolino -2.3- diono -3- 0-(3-(2-oxo) tetrahidrofuri 1 ) oxima. P.f. 245°C (descompuesto). Análogamente se prepararon los siguientes compuestos: clorhidrato de 8 - metil - 5 - (4 - N » N -dimetilsulfamoi 1 )fenil ) - 6»7,8»9 -tetrahidro-lH-pirroloC3»2h3-isoquinolino-2»3-diono-3—0-(5-(4~bromo-3-eto i ) iso?azol i l etil ) o?ima. P.f. 265°C (descompuesto). clorhidrato de 8 - metil - 5 - (4 - N . N -dimeti lsulfamoi 1 )fenil ) - 6.7,8.9 -tetrahidro-lH-pirroloC3,2h3-isoquinolino-2,3- diono-3-0- (4- (N.5-dimeti 1-3-xo) isoxazol 1-metil)oxima. P.f. 260°C (descompuesto). clorhidrato de B - metil - 5 - (4 - N . N -dimetilsulfamoi 1 )fenil ) - 6.7, 8»9 -tetrahidro-lH-pirroloC3,2h3-isoquinolino- 2» 3- diono- 3- 0- (4- (N-meti 1-5-tercbuti 1-3-o?o) iso?azol ilmetil )o?ima. P.f. 260°C (descompuesto), y clorhidrato de 8 - metil - 5 - (4 - N . N -dimeti 1sulfamoi 1 )fenil ) - 6.7,8.9 -tetrahidro-lH-pirroloC3,2h3-isoquinol ino-2»3-diono-3-0-(4-(5-metil-3-etoxi ) ieoxazol i Imetil ) oxima.

EJEMPLO 23 Se agitó a temperatura B - metil- 5 -(4 - N, N-dimeti lsulfamoi 1 )feni 1 ) - 6.7,8,9 -tetrahidro-lH-pirroloC3,2h3-isoquinol ino-2,3-diono-3-0-(3-(2-o?o)tetrahidrofuri 1 )o?ima (0.6 g) durante 24 horas en agua (5 ml ) y ÍN NaOH (ac.) en cantidades tales que aseguren un pH alrededor de 12. La mezcla de reacción se e?trajo con acetato de etilo. La capa acuosa se separó y redujo in vacuo a un volumen de 2 ml . La adici n de isopropanol (10-15 ml ) produjo un precipitado sólido amarillo del compuesto del título. Sal de sodio B-meti 1-5-(4-(N.N-dimeti lsulfa oi 1 )feni 1 )-6>7.8.9-tet ahidro-lH-pirrolo-L*3,2-h3-isoquinol ino-2.3-diono-3-0-(ácido 4—hidroxi utírico-2- l ) oxima. p.f. >200°C (descompuesta, osbscura a 190°C).

EJEMPLO 24 Actividad Biológica Los compuestos químicos de la presente invención han sido probados por su afinidad para el receptor de AMPA en una prueba de actividad in vitro (afinidad de receptor). El L-glutamato (GLU) es el neurotransmisor excitador principal en el sistema nervioso central de los mamíferos. A partir de estudios electro—fisiológicos y de enlace, parece que hay tres subtipos de receptores de QLU. tentat vamente nombrados receptores N-meti 1-D-aspartato (NMDA). receptores de quiscualato y receptores de cainato. Por varios años se ha conocido que el AMPA es un agonista potente y selectivo en los receptores tradicionalmente nombrados quiscualato. La activación de los receptores de quiscualato mediante el AMPA se asocia con influjo a* y eflu o * que conduce a las despolarización. 3H-AMPA es un radio! igando selectivo para marcar los receptores de quiscualato ionotrópicos (AMPA).

Preparación del Teji o Las preparaciones se realizan a 0-4°C a menos que se indique de otra manera. La corteza cerebral de ratas Wistar macho (150-200 g) se ho ogenizan durante 5-10 segundos en 20 ml Tris HCl (30 mM, pH 7.4) usando un homogenizador Ultra-TurraxM". La suspensión se centrifuga a 27,000 ? g durante 15 minutos y la pella se lava tres veces con regulador de pH (centrifugado a 27,000 x g durante 10 minutos). La pella lavada se homogeniza en 20 ml de regulador de pH y se incuba en un baño de agua (de 37°C) durante 30 minutos para remover el glutamato endógeno y después se centrifuga durante 10 minutos a 27.000 x g. Después se homogeniza la pella en regulador de pH y se centrifuga durante 10 minutos a 27.000 xg. La pella final se vuelve a suspenden en 30 ml de regulador de pH y la preparación se congela y almacena a -20°C. nsaye- La preparación de la membrana se derrite y centrifuga a 2°C durante 10 minutos a 27.000 x g. La pella se lava dos veces con 20 ml 30 M Tris-HCl que contiene 2.5 mM CaCl??. pH 7.4. usando un homogenizador Ul tra-TurraxMI'* y se centrifuga durante 10 minutos a 27.000 xg. La pella final se vuelve a suspender en 30 M Tris-HCl que contiene 2.5 mM CaCl-, y 100 mM KSCN. pH 7.4 (100 ml por g de tejido original) y se usó para ensayos de enlace. Las alícuotas de 0.5 (0.2) ml se agregan a 25 (20) µl de solución de prueba y 25 (20) µl de »H-AMPA (5 nM. concentraci n final), mezcladas e incubadas durante 30 minutos a 2°C. Se determinan enlaces no específicos usando L-glutamato (0.6 mM. concentración final). Después de la incubación las muestras de 550 µl se agregan a 5 ml de regulador de pH y se vierten en filtros de fibra de vidrio WhatmanM** GF/C e inmediatamente se lavan con 5 ml de regulador de pH helado. La muestras de 24 µl se filtran sobre filtro de fibra de vidrio usando un cosechador de células SkaronM". Los filtros se lavan con 3 ml de regulador de pH helado. La cantidad de radioactividad en los filtros se determina por medio de conteo de líquido por cintilac ón convencional. El enlace específico es el enlace total menos el enlace no específico. El valor de prueba se da como el ICßo (la concentración (µM) de la substancia de prueba que inhibe el enlace específico de 3H-AMPA en un 50%). A partir de esta prueba se encontró que: B - metil - 5 -(4-N.N-dimetilsulfamoi 1 )feni 1-6.7.8,9-tetrahidro-lH-pirroloC3,2-h3 isoquinol ino-2,3-diono-3-0-(etoxi-carboni Imetil ) oxima de la invención tiene un valor ICßo de 0.1 µM; 8 - metil - 5 -(4-N,N-dimetilsulfamoil )fen 1-6, 7,8,9-tetrahidro-lH-pirro1 oC3» 2-h3 i soquino1 i no—2,3-diono-3-0-( 3-(2-oxOtetrahidrofuri 1 )oxima de la invención tiene un valor ICßo de 0.15 µM; y 8 - metil - 5 -(4-N,N-dimeti Isulfamoi 1 )fenil-6, 7,8,9-tetrahidro-lH-pirroloL"3.2-h3 isoquinol ino-2.3-diono-3-0-(4-ácido hidroxibutírico2- 1 )oxima de la invención tiene un valor ICßo de 0.05 µM-

Claims

NQVEPAP PE LA IN IÓN REIVINDICACION S

1.- Un compuesto químico representado por medio de la fórmula general (I): en donde R representa hidrogeno, alquilo o bencilo; R=» representa "Het", o un grupo de la siguiente fórmula en donde "Het" representa un anillo heterocíclico, monocíclico de 4 a 7 miembros saturado o insaturado» que opcionalmente puede substituirse una o más veces por subst tuyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alcoxi y oxo; y por lo menos uno de Rß » Rß* y Ras» independientemente representa hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo, y por lo menos uno de R**-, Raat y ?? representa independientemente (CH^^R3-4 en donde R3-* representa hidroxi. carboxi. alcoxicarbonilo. alqueni loxicarboni lo. alquini lox carboni lo, cicloalcoxi- carboni o, cicloalquil-alco?icarbonilo. arilo?icarboni lo, aralco?icarboni lo. CONR3ßR3ß» o "Het" en donde R3ß y R3* representa hidrógeno, alquilo» alquenilo. alquinilo. hidroxialqui lo, cicloalquilo» arilo» aralquilo o (CHa)^-R3"*; en donde R3"* representa hidroxi» carbo?i , alco?icarboni lo, alquenilo?icarboni lo, alquini lo?icarboni lo, cicloalco?i- carbonilo, cicloalquil-alco?icarbonilo, ari loxicarboni lo o aralco?icarboni lo; o R3ß y Ra* junto con el átomo N al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, que opcionalmente contiene un átomo N u 0 adicional; y "Het" es como se definió anteriormente; y n es 0, 1, 2 ó 3; y RB representa fenilo, naftilo, tienilo o piridilo, todos los cuales pueden substituirse una o más veces con subst tuyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno CF3, N0a» amino» alquilo, aIco?i. fen lo y SOaNRßiRß*, en donde Rßa- y Rßa representan cada uno hidrógeno o alquilo; o RB?- y Rßa junto con el átomo N al cual están unidos forman un anillo heterocíclico. monocíclico de 4 a 7 miembros saturado, que opcionalmente contiene un átomo N u 0 adicional; y "A" representa un anillo de cinco a siete átomos fusionado con el anillo benzo en las posiciones marcadas "a" y "b", y formado por los siguientes radicales bivalentes: a-NR*-CHa-CHa-b; a-CHa-NR*-CHa-b; a-CHa-CHa-NR--b; a-NR*-CHa-CHa-CHa-b; a-CHa-NR^-CHa-CHa-b; a-CHa-CHa-NR--CHa-b; a-CHa-CHa-CHa-NR*-b; a-NRß-CHa-CHa-CHa-CHa-b » a-CHa~ Rß-CHa- Ha~ Ha- a-CHa-CHa-NR*-CHa-CHa- i a-CHa-CHa-CHa-NR«-CHa-b; o a-CHa-CHa-CHa-CHa-NR*- » en donde R* representa hidrógeno» alquilo o CHaCHaOH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- Un compuesto químico representado por la fórmula general (VI) : es l»

2. 3 o 4; y

3.- El compuesto químico de conformidad con cualquiera de las re ndicaciones 1-2» representado por medio de la fórmula general (II): en donde R representa hidrógeno, alquilo o bencilo; "Het" representa un anillo heterocícl co. onocíclico. de 4 a 7 miembros saturado o insaturado» cuyo anillo puede opcionalmente substituirse una o más veces por substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de halógeno» alquilo» alcoxi y oxo» n es O» 1» 2 ó 3» Rß representa fenilo» naftilo» tienilo o pir?dilo» todos los cuales pueden substituirse una o más veces por substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno» CF3» N0.?. » amino» alquilo» alcoxi» fenilo y SO„NRßARßSB» en donde Rm y Rß* representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo» o Rmx y Rma junto con el átomo N al cual están unidos forman un anillo heterocíclico. monocíclico. de 4 a 7 miembros saturado, que opcionalmente contiene un átomo N u O adicional; y "A" representa un anillo de cinco a siete átomos fusionado con el anillo benzo en las posiciones marcadas "a" y "b", y formados por los siguientes radicales bivalentes: a-NR*-CHa-CHa-b; a-CHa-NR*-CHa-b; a-CHa-CHa-NR*-b; a-NR«-CHa-CHa-CHa-b a-CHa-NR*-CHa-CHa- a-CHa-CHa-NR*-CHa-b; a-CHa-CHa-CHa-NR*-b; a-NR*-CHa-CHa-CHa-CHa-b; a-CHa-NR*-CHa-CHa-CHa-b» a-CHa-CHa-NR*-CHa-CHa-b ; a-CHa-CHa-CHa-NR«-CHa-b; o a-CHa-CHa-CHa-CHß-NR*-b; en donde R* representa hidrógeno, alquilo o CHaCHaOH. A.- El compuesto químico de conformidad con la reivindicación 3» caracterizado además porque n es O» 1 ó 2» y R«S representa fenilo o piridilo» de los cuales ambos pueden substituirse una o más veces con substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno» CF3» NO..» amino. alquilo» alcoxi, fenilo y SOaNRß?-Rßa. en donde y RB* representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; o Rßa. y Re_e jUn o con el átomo N al cual están unidos forman una cadena _ CHa)m-» en donde m es 2. 3»

4. 5 ó 6.

5.- El compuesto químico de conformidad con la reivindicación 3. representado por medio de la fórmula general (III): en donde R3-. RB. RB» "Het" y n son como se definió en la rei nd cación 3.

6.- El compuesto químico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5» caracterizado además porque "Het" es una lactona de la fórmula general (VI): en donde p es 1» 2» 3 o 4.

7.- Un compuesto químico de conformidad con la reivindicación 3» el cual es 8-meti 1-5-(4-( N, -dimeti 1 sulfanoi 1 )feni 1 )-6-7-B-9-tetrahi dro-lH-pi rro1oC3.2-h3—isoquino1 ino-2» 3-diono-3-0-( 3-( 2-oxo )tetrah drofuri 1 )oxima; 8-meti l-5-(4-(N,N-dimeti lsulfamoi 1 )fenil )-6-7-8-9-tetrahi dro-lH-pi rro1 oL"3 » 2h3-isoqui no1 i no-2.3-di ono-3-0- ( 5-( 4-bromo-3-metoxi ) isoxazol i lmeti 1 )oxima; 8-meti l-5-(4-(IM.N-di eti 1 sulfamoi 1 )fenil )-6-7-8-9-tetrahi dro-lH-pi rro1 oC3.2h3-i soqui no1 i no-2.3-di ono-3-0-( 5-( -bromo-3-etoxi ) isoxazol i lmeti 1 )o??ma» 8-metil-5-(4-(N,N-di etilsulfamoil )fenil )-6-7-8-9-tetrahi dro-lH-pi rro1 oC3.2h3- soqui no1 i no-2 » 3-diono-3-0- ( 4-( »5-di eti 1-3-o?o) isoxazol i lmet 1 ) oxima; 8-metil-5-(4-(IM.N-dimet Isulfamo l )fenil )-6-7-8-9-tetrahi dro-lH-pirro1 oC3.2h3- soqui nol i no-2.3-di ono-3-0-(4-( -meti 1-5-tercbuti l-3-oxo) isoxazol Imeti 1 )o?ima; 8-meti l-5-(4-(N.N-dimet 1 sulfamoi 1 )fenil )-6-7-8-9-tetrahi dro-lH-pi rro1 oC3» 2h3- soqui no1 i no-2.3-di ono-3-0- (4-( 5-met 1-3-metoxi ) isoxazol i Imeti 1 )oxima» o 8-meti l-5-(4- (N.N-dime 1 sulfamo l )fenil )-6-7-8-9-tetrahi dro-lH-pirro1 oL"3.2h3-isoqui no1 i no-2 » 3-di ono-3-0-( 4-( 5-meti 1-3—eto?i ) iso?azol i lmet 1 )o?ima; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

8.- El compuesto químico de conformidad con la reivindicación 1. representado por medio de la fórmula general (IV): en donde R representa hidrógeno» alquilo o benc lo» por lo menos uno de R3i. R3ß y R33 representa independientemente hidrógeno, alquilo o hidroxialqui lo. y por lo menos uno de R33-. RM y R33 representa independientemente (CHa)^R3"*> en donde R3** representa hidroxi, carbo?i , alco?icarboni lo, alquen lo?icarboni lo, alquiñ loxicarbon lo, cicloalcoxi-carbonilo» cicloalqui 1-alco?icarboni lo» ari loxicarboni lo» aralco? carboni lo o COaNR3ßR3*; en donde R3B y R3* representan hidrógeno» alquilo» alquenilo» alquinilo» hidro?ialqui lo» cicloalquilo» arilo. aralquilo o (CHa)„R3-. en donde R3"" representa hidroxi, carboxi. alcoxicarbon lo. alqueni loxicarboni lo. alquim" loxicarboni lo. cicloalcoxi-carbonilo» cicloalquil-alcox carboni lo» ari loxicarboni lo» aralco?icarboni lo; o R3B y R B junto con el átomo N al cual están unidos forman un an llo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado» que opcionalmente contiene un átomo N u 0 adicional; y n es O» 1» 2 ó 3» o uno de R3 , R3at y R33 representa hidrógeno o alquilo» y dos de R3i, R3a y R33 juntos forman un anillo de lactosa de la fórmula general (VI): en donde m es 1» 2 o 3; y RB representa fen lo. naftilo. tienilo o piridilo. todos los cuales pueden substituirse una o más veces con substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno CF » NOa» amino, alquilo» alcoxi. fenilo y SOaNRßiRßa» en donde Rm y Rß3 representan cada uno hidrógeno o alquilo» o RB y Rßa junto con el átomo N al cual están unidos forman un anillo heterocíclico» monocíclico de 4 a 7 miembros saturado» que opcionalmente contiene un átomo N u O adicional» y "A" representa un anillo de cinco a siete átomos fusionado con el anillo benzo en las posiciones marcadas "a" y "b". y formado por los siguientes radicales bivalentes: a-NRB— CHa-CHa- ! a-CHa-NR*-CHa- ; a-CHa-CHa-NRß- i a-NRB-CHa-CHa-CHa-b; a-CHa-NRß-CHa-CHa-b ; a-CHa-CHa-NR*-CHa- ; a-CHa-CHa-CHa-NRß-b; a-NR«-CHa-CHa-CHa-CHa-b; a-CHa-NRß-CHa-CHa-CHa-b » a-CHa-CHa-NR*-CHa-CHa-b; a-CHa-CHa-CHa-NR*-CHa- ; O a-CHa-CHa-CHa-CHa-NR*-b; en donde R* representa hidrógeno» alquilo o CHaCHaOH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9.- El compuesto químico de conformidad con la reivindicación B» representado por medio de la fórmula general (V) : en donde R3-» R3i. R33, R33, RB y R* son como se definió en la reivindicación 8.

10.- El compuesto químico de conformidad con la reivindicaci n 8» que es 1-meti 1-8-met 1-5-feni 1-6.7,8, -tetrahidro - pirrólo C3»2-h3 isoquinolino - 2,3 - diono - 3 -0-( carboximeti 1 )oxima; 1-meti 1-8-meti l-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-lH-pi rro1 oC3, 2-h3-isoquino1 ino-2, 3-diono-3-0-(etoxicarboni lmeti 1 )oxima; 1-meti 1-B-met l-5-(4-(l\l,N-dimet lsulfamoi 1 )fen l ) -6,7,8,9 - tetrahidro - pirroloC3,2-h3 isoq inol ino-2,3-diono-3-0-( carboximeti 1 )oxima; 1-meti 1-8-met l-5-(4-(N,N-di eti 1 sulfamoi 1 )fenil )-6»7»B»9 -tetrahidro -lH-pirrolo C3»2-h3 isoquinol ino-2.3-diono-3-0-(1-etoxicarboni 1-1-meti leti 1 )oxima» 1-meti 1-8-met l-5-(4-(N.N-dime i 1 sulfamoi 1 )fen l )-6.7.8»9-tetrahidro-lH-pirro1 oC3 » 2-h3-isoquino1 ino-2» 3-diono-3-0-( etoxicarboni l eti 1 )oxima; 8-meti 1-5-feni l-6»7»B»9-tetrahidro -lH-pirroloC3»2-h isoquinol no-2»3-diono-3-0-(carboximeti 1 )o?ima; 8-meti 1-5-fen 1-6» 7. B.9-tetrahidro -lH-pirro1 oC3.2-h3 isoquinol ino-2.3-diono-3-0-(l-carbox -1-meti leti 1 )oxima; 8-meti 1-5-feni 1-6.7,8, -tetrahidro-lH-pirrol oC3, 2-h3 isoquino1 ino-2, 3-diono-3-0-( eto icarboni 1meti 1 )oxima ; 8-meti 1-5-fen 1-6,7,8,9-tetrahidro-lH-pirro1oC3, 2-h3 isoquinol ino-2» 3-diono-3-0-( isopropoxicarboni Imeti l )o?ima ; 8-meti 1-5-feni !-6»7»B»9-tetrahidro-lH-pirroloC3»2-h3 isoqui no1 i no-2 » 3-di ono-3-0-( etoxicarboni 1-1-meti 1 )eti 1o?ima ; 8-meti 1-5-feni l-6»7,8,9-tetrahidro-lH-pirroloC3.2-h3 isoquinol no-2.3-diono-3-0-( t-butoxicarboni Imeti 1 )o?ima» ?-meti l-5- enil-6»7,B»9-tetra idro-lH-pirroloC3.2-h3 isoquinolino-2.3-diono-3-0-(!\I.N-dimeti Icarbamoi I eti l )oxima; B-meti 1-5-feni l-6»7»B»9-tetrahidro-lH-pirroloC3,2-h3 isoquinolino-2,3-diono-3-0-(meti Icarbamoi lmeti 1 )oxima; 8-meti 1-5-feni !-6,7,B,9-tetrahidro-lH-?irroloC3,2-h3 soquinolino-2,3-diono-3-0-(N-feni Icarbamoi lmetil )o?i a; 8-meti 1-5-fen 1-6,7,8,9-tetrahidro-lH-pi rro1 oC3, 2-h3 isoquinolino-2,3-diono-3-0-(N,N-di (2-hidroxiati 1 )carbamoil-meti 1 )oxima; 8-meti 1-5-feni l-6»7»8»9-tetrahidro-lH-pirroloC3»2-h3 isoq no1 ino-2.3-diono-3-0-(morfol i nocarboni lmetil )oxi a; 8-meti 1-5-feni 1-6.7,8»9-tetrahidro-lH-pirro1 oC3» 2-h3 isoquinol no-2» 3—diono-3-0-( etoxicarboni Imetilcarbamoi lmeti 1 ) oxima; 8-meti 1-5-feni l-6»7,8»9-tetrahidro-lH-pirrolol-3,2-h3 isoquinol ino-2»3-diono-3-0-(N»N-di (2-(N»N-dieti lamino)eti 1 )-carbamoi 1 )oxima ; B-meti l-5-(4-(N,N-dimeti lsulfamoi 1 )fenil )-6, 7,8.9-tetrahi dro-lH-pi rro1 oC3.2-h3isoquino1 i o-2.3-diono-3-0-(carbo?imeti 1 )oxima. 8-meti l-5-(4-(N.N-dimeti 1 sulfamoi 1 )fenil >-6, 7.8.9-tetrahidro-lH-pirro1 oC3.2-h3isoquino1 i no-2.3-di ono-3-0-( 2-hidroxieti 1 )oxima; 8-meti 1-5-(4-(N.N-dimetil sulfamoil )fenil )-6.7,8,9-tetrahidro-lH-pirro1oC3.2-h3isoquino1 i no-2.3-diono-3-0-( 1-carboxi-1-meti leti 1 )oxima; 8-meti l-5-(4-(N.N-dimeti Isulfamoi 1 )fenil )-6, 7,8,9-tetrahi dro-lH-pi rro1 oC3, 2-h3isoqui no1 i no-2 , 3-diono-3-0-(cicloprop 1 etoxicarboni lmeti 1 )oxima» 8-meti 1-5-( -( N» -dimeti 1 su1 famoi 1 )feni 1 )-6» 7.8»9-tetrahi dro-lH-pirro1 oC3» 2-h3isoqui no1 ino-2» 3-diono-3-0-( isopropo?icarboni 1 eti 1 )oxima ; 8-meti l-5-(4-(N»N-dimeti lsulfamo 1 )feni 1 )-6, 7, 8,9-tetrahidro-lH-pi rro1 oC3» 2-h3isoqui no1 ino-2» 3-diono-3-0-( N,N-dimeti 1-carbamoi Imet 1 )oxima; B-met l-5-(4-(N»N-dimet lsulfamoi 1 )fenil )-6» 7.8,9-tetrahidro-lH-pirro1 oC3» 2-h3isoqui no1 i no-2» 3-diono-3-0-(piperidinocarboni Imeti 1 )oxima. 8-meti l-5-(4-( pipen"di nosulfonil )fenil )-6.7.8.9-tetrahi dro-lH-pi rro1 oC3,2-h3isoqui no1 i no-2.3-diono-3-0-(piperidinocarboni Imeti 1 )o?ima; B-meti l-5-(4-(N.N-dimeti lsulfamoi 1 )fenil )-6.7»8,9-tetrahidro-lH-pirro1oC3 » 2-h3isoqui nol i no-2» 3-diono-3-0-(morfol inocarboni Ime 1 )o ima; o 8-meti l-5-(4-(N»N-dimeti 1 sulfamoi 1 )fenil )-6, 7,8,9-tetrahidro-lH-pirro1 oC3» 2-h3isoquino1 ino-2 » 3-diono-3-0-( ácido 4-hidro?ibutírico-2-i 1 )o?ima; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

11.- Un compuesto químico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para usarse en la preparación de una composición farmacéutica.

12.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto químico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéut camente aceptable.

13.- El uso de un compuesto químico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad de un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo trastorno o enfermedad responde a antagonistas de receptor de ácido glutámico y/o aspártico.

14.- El uso de conformidad con la reivindicación 13, en el que el trastorno o enfermedad es un trastorno cerebrovascular, latirismo, enfermedad de Alzheimer, enfermedades de Huntington. esclerosis lateral amiotrófica (ELA). esquizofrenia, mal de Parkinson. epilepsia, ansiedad, dolor o adicción a fármacos.

15.- Un método para preparar un compuesto químico de conformidad con cualquiera de las rei indicaciones 1-10. cuyo método comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula general en donde R3-» RB y "A" tienen los significados dados en la reivindicación 1» con un compuesto que tiene la fórmula en donde R3 y m tienen los significados dados en la reivindicación 1» opcionalmente seguidos por la conversión de el compuesto así obtenido en otro compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo usando métodos convencionales.