NO901082L - Fremgangsmaate for fremstilling av tetrahydrokinolin-derivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av tetrahydrokinolin-derivater.

Info

Publication number
NO901082L
NO901082L NO90901082A NO901082A NO901082L NO 901082 L NO901082 L NO 901082L NO 90901082 A NO90901082 A NO 90901082A NO 901082 A NO901082 A NO 901082A NO 901082 L NO901082 L NO 901082L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tetrahydroquinoline
dichloro
carboxy
methoxycarbonyl
benzylcarbonylamino
Prior art date
Application number
NO90901082A
Other languages
English (en)
Other versions
NO901082D0 (no
Inventor
Raymond Baker
William R Carling
Paul D Leeson
Julian D Smith
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898905334A external-priority patent/GB8905334D0/en
Priority claimed from GB898926431A external-priority patent/GB8926431D0/en
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of NO901082D0 publication Critical patent/NO901082D0/no
Publication of NO901082L publication Critical patent/NO901082L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Other Liquid Machine Or Engine Such As Wave Power Use (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en klasse av 4-substituerte 1,2,3,4-tetrahydrokinoliner som er selektive ikke-konkurrerende antagonister av N-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptorer, og som derfor er anvendbare ved behandling og/eller forhindring av neurodegenerative sykdommer som oppstår som en konsekvens av slike patologiske tilstander som slag, hypo-glykemi, cerebral palsy, forbigående cerebral ischemisk angrep, cerebral ischemi via hjerte-pulmonar kirurgi eller hjertestans, perinatal asfyksia, epilepsi, Huntington's chorea, Alzheimer's sykdom, Olivo-ponto-cerebellar atrofi, oksygenmangel slik som ved drukning, ryggmarg- og hodeskade og forgiftning med eksogene NMDA-reseptoragonister og neurotoksiner.
Forskjellige N-acyl-substituerte derivater av 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-karboksylsyre, eventuelt substituert på benzo-gruppen av tetrahydrokinolin-strukturen, er kjent for å ha angiotensin-omdannende enzym (ACE) inhiberende aktivitet,
og er således effektive antihypertensive midler. Slike forbindelser er for eksempel beskrevet i DE-A-2937779, US-4273927, US-4374246, US-4390700, US-4401818, US-4461896, EP-A-0029488,
J. Med. Chem., 1983, 26, 1267 og J. Med. Chem., 1985, 28, 1606. Moderforbindelsen i denne serie, 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-karboksylsyre, er kjent fra Chem. Ber., 1928, 6^, 2377. Ingen av de forbindelser som er spesifikt beskrevet i noen av de ovenfor angitte dokumenter utviser imidlertid en substituent i 4-stillingen av tetrahydrokinolin-gruppen. Enn videre er det ingen angivelse i noen av disse dokumenter at de der beskrevne forbindelser kan være anvendbare ved behandling og/eller forhindring av neurodegenerative sykdommer.
Forbindelsene 4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-karboksylsyre og dens metylester, og 8-hydroksy-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-karboksylsyre er beskrevet i J. Am. Chem. Soc., 1967, 89_, 1017. Imidlertid er ingen terapeutisk anven-delighet beskrevet deri for disse forbindelser.
Fremstilling av 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2,4-dikarboksyl-syre og dens dietylester, ved zink/maursyre-reduksjon av den tilsvarende kinolindikarboksylsyre, og etterfølgende forestring er beskrevet i Collect. Czech. Chem. Commun., 1978, 43, 1413. Igjen er ingen terapeutisk anvendelse for disse forbindelser beskrevet.
Det er nå funnet at en klasse av 1,2,3,4-tetrahydrokinoliner, substituert ved 4-stilling av tetrahydrokinolin-ringsystemet, er kraftige og selektive ikke-konkurrerende NMDA-antagonister. De .har således anvendbar neurobeskyttende aktivitet. Forbindelsene virker ved selektiv inhibering av glycin-modulering av NMDA-reseptorer.
EP-A-0203891 og US-4746653 beskriver blant annet visse fosfonsyre-derivater av 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-karboksylsyre. Forbindelsene beskrevet i EP-A-0203891 og US-4746653 er angitt å være konkurrerende antagonister av den NMDA-følsomme aminosyre-reseptor.
Virkningsmekanismen for forbindelsene beskrevet i EP-A-0203891 og US-4746653 avviker imidlertid fra den for forbindelsene ifølge oppfinnelsen, ved at de førstnevnte forbindelser er konkurrerende inhibitorer av glutamat-binding ved neurotransmitter-gjenkjennelsessetet, mens som ovenfor angitt er sistnevnte forbindelser ikke-konkurrerende NMDA-antagonister, som virker som inhibitorer ved det glycin-modulerende setet av NMDA-reseptoren.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således forbindelser av formel I eller salter derav:
hvori
r! betegner en sur gruppe eller en gruppe som kan omdannes
dertil in vivo;
R^ betegner hydrogen eller hydrokarbon;
R<3>betegner hydrogen, hydrokarbon, -0Ra, -SR<a>, -NR<a>R<b>,
-NR<a>CORb,-NR<a>C02R<b>, -NR<a>S02R<b>, -NR^-CXNRaR<b>, -C02R<a>eller -CONR<a>R<b>; R<4>betegner hydrokarbon, -0Ra, -SR<a>, -NR<a>Rb, -NRaCOR<b>, -NR<a>C02R<b>, -NRaS02Rb, -NR^-CXNR^13, -C02Ra eller -CONR<a>Rb; ellerR<3>og R<4>sammen med det tilstøtende karbonatom betegner karbonyl (C=0), tiokarbonyl (C=S), imino (C=N.R<a>), oksimino (C=N.OR<a>), eller en 3- til 8-leddet ring inneholdende fra null til 4 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen, svovel og fosfor;R^, r<6>, r 7QgR<8>betegner uavhengig hydrogen, hydrokarbon, halogen, cyano, trifluormetyl, nitro, -0Ra, -SR<a>, -NR<a>R<b>eller -C02R<a>;
Ra,R<b>og R-"- betegner uavhengig hydrogen eller hydrokarbon;
X betegner oksygen, svovel eller en gruppe av formel =N.E; og
E betegner hydrokarbon eller en elektron-medtrekkende gruppe;
forutsatt at nårR<2>,R<5>,R^ og R<7>hver betegner hydrogen ogR<3>ogR<4>sammen med det tilstøtende karbonatom betegner karbonyl, betegner R<3>ikke hydrogen hvis R<1>betegner karboksy eller metoksykarbonyl, og R<3>betegner ikke hydroksy hvis R<1>betegner karboksy;
og forutsatt at nårR<2>,R<3>,R<5>,R^,R7 ogR<8>hver betegner hydrogen betegner R<1>og R<4>ikke samtidig karboksy eller etoksykarbonyl.
US Patentskrift 4390700 og US Patentskrift 4401818 påstår å beskrive en klasse av mellomprodukter som faller innenfor formel I hvoriR<1>betegner karboksy;R<2>,R<3>ogR<4>er hydrogen eller Ci_ j alkyl; og -en til tre avR<5>,R^,R7 ogR<8>er uavhengig valgt fra hydrogen, C^_7alkyl, Ci_ j alkoksy, C^.y alkylendioksy, hydroksy, halogen og trifluormetyl, og hvor de gjenværende grupper R^, r<6>, r<7>og/eller R<8>betegner hydrogen. Ingen av publikasjonene beskriver spesifikt imidlertid noen forbindelse som har minst en substituent i 4-stilling, og således er ingen forbindelse beskrevet som faller inn under oppfinnelsens ramme.
For anvendelse innen medisin vil saltene av forbindelsene av formel I være ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter. Andre salter kan imidlertid være anvendbare ved fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller deres ikke-toksiske farmasøytisk akseptable salter. Egnede farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen" innbefatter alkalimetall-salter, for eksempel natrium- eller kalium-salter; jordalkalimetall-salter, for eksempel kalsium- eller magnesium-salter; og salter dannet med egnede uorganiske ligander, for eksempel kvartære ammoniumsalter. Om hensiktsmessig kan syreaddisjonssalter eksempelvis dannes ved blanding av en løsning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med en løsning av en farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk syre slik som saltsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, eddiksyre, sitronsyre, vinsyre, karbonsyre eller fosforsyre.
Uttrykket "hydrokarbon" som anvendt her innbefatter rettkjedede, forgrenede og cykliske grupper, innbefattende heterocykliske grupper, inneholdende opp til 18 karbonatomer, hensiktsmessig opp til 15 karbonatomer, og hensiktsmessig opp til 12 karbonatomer. Egnede hydrokarbongrupper innbefatter C^_5alkyl,<C>2_5alkenyl,<C>2_6alkynyl,<0>3.7cykloalkyl, 03.7 cykloalkyl(Ci_5)alkyl, aryl, aryl( C^_5)alkyl, C^-^ j heterocykloalkyl,<C>3_7heterocykloalkyl(C^_5)alkyl, heteroaryl og heteroaryl(_ 5)alkyl.
Egnede alkylgrupper innbefatter rettkjedede og forgrenede alkylgrupper inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer. Typiske eksempler innbefatter metyl- og etyl-grupper, og rettkjedede eller forgrenede propyl- og butyl-grupper. Bestemte alkylgrupper er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og t-butyl.
Egnede alkenylgrupper innbefatter rettkjedede og forgrenede alkenylgrupper inneholdende fra 2 til 6 karbonatomer. Typiske eksempler innbefatter vinyl- og allyl-grupper.
Egnede alkynylgrupper innbefatter rettkjedede og forgrenede alkynylgrupper inneholdende fra 2 til 6 karbonatomer. Typiske eksempler innbefatter etynyl- og propargyl-grupper.
Egnede cykloalkylgrupper innbefatter grupper inneholdende fra 3 til 7 karbonatomer. Bestemte cykloalkylgrupper er
cyklopropyl og cykloheksyl.
Egnede arylgrupper innbefatter fenyl-, naftyl- og
fluorenyl-grupper.
En særlig aryl( Ci_ £)alkylgruppe er benzyl.
Egnede heterocykloalkyl-grupper innbefatter piperidyl-, piperazinyl- og morfolinyl-grupper.
Egnede heteroarylgrupper innbefatter pyridyl-, kinolyl-, isokinolyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyranyl-, furyl-, benzofuryl-, tienyl-, benztienyl-, indolinyl-, imidazolyl-, oksadiazolyl-, tiadiazolyl- og tetrazolyl-grupper. Foretrukne heteroarylgrupper er pyridyl, furyl, tienyl, indolinyl og oksadiazolyl.
Hydrokarbongruppen kan i sin tur eventuelt være substituert med en eller flere grupper valgt fra C^.g alkyl, adamantyl, fenyl, halogen,<C>i_^haloalkyl, amino(C1_5)<a>lkyl, mono- eller di(Ci_5)alkylamino(C1_5)<a>lkyl, arylamino(C^_5)<->alkyl, amino(C2_5 )alkenyl, amino(C2_5)alkynyl, trif luormetyl, hydroksy, C^.g alkoksy, aryloksy, keto, C^_3alkylendioksy, nitro, cyano, karboksy, C^_5alkoksykarbonyl, C^_5alkoksykarbonyl(C;L_5)alkyl, C^.g alkylkarbonyloksy, eventuelt substituert arylkarbonyloksy, Ci_ q alkylkarbonyl, eventuelt substituert arylkarbonyl, C^_^<a>lkyltio, C1_^) alkylsulfinyl, C1_ q alkylsulfonyl, amino, mono- eller di(C^_5)alkylamino, aryl-amino, C^_g alkylkarbonylamino og C^.g alkoksykarbonylamino.
Når gruppen E betegner en elektron-medtrekkende gruppe, er denne gruppe hensiktsmessig cyano, nitro, -CORa, -C02R<a>eller
-S02R<a>hvori Ra er som ovenfor definert.
Den sure gruppe R<1>kan betegne karboksy, karboksyalkyl,
> eller en gruppe som er omdannbar dertil in vivo slik som en in vivo hydrolyserbar ester- eller amido-gruppe. Slike grupper kan være representert ved gruppen -(CH2)nCOT hvori n er null, 1 eller 2, og T er OR eller NRPr3 hvori R er hydrogen, hydrokarbon eller en in vivo hydrolyserbar ester-rest og RP og R^ er i uavhengig hydrogen, hydrokarbon eller en in vivo hydrolyserbar amidorest.
Eksempler på egnede in vivo hydrolyserbare ester- og amido-grupper for R-<1->innbefatter de som nedbrytes lett i det menneskelige legeme ved dannelse av modersyren eller dens salt.
Egnede ester- og amidogrupper R-<*->av denne type innbefatter de av delformel (i)-(vi):
hvori Z er 0 eller NH; Rx er hydrogen, C^.g alkyl eller fenyl; Rv er<C>i_5alkyl,<C>i_^alkoksy eller fenyl, hvor hvilke som helst av disse eventuelt kan være substituert med en gruppe av formel -NR^R<e>; eller Rx og Rv danner sammen en 1,2-fenylen-gruppe; R<c>betegner C^_5alkylen, eventuelt substituert med Ci_5alkyl eller med en karbonylgruppe; R^ og Re betegner uavhengig hydrogen, C^_5alkyl, amino(C^_g)alkyl, mono- eller di(<C>^_5)alkylamino(<C>^_5)alkyl, aryl eller aryl(Ci_g)alkyl, eller R^ og Re danner sammen med det tilstøtende nitrogenatom en pyrrolidino-, piperidino- eller morfolino-gruppe; Y betegner oksygen eller svovel; R^ betegner C^_5alkyl, aryl eller aryl(Ci_5)alkyl; og Rh betegner hydrogen eller C^_5alkyl. Egnede in vivo hydrolyserbare ester- og amido-rester innbefatter således for eksempel acyloksyalkyl-grupper slik som acetoksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, a-acetoksyetyl- og a-pivaloyloksyetyl-grupper; alkoksykarbonyloksyalkyl-grupper slik som etoksykarbonyloksymetyl og a-etoksykarbonyloksyetyl; dialkylaminoalkyl, spesielt di-laverealkylaminoalkyl-grupper slik som dimetylaminometyl, dimetylaminoetyl, dimetylamino-
propyl, dietylaminometyl eller dietylaminoetyl; og hetero-cyklylalkyl-grupper slik som pyrrolidinyletyl eller morfolinoetyl.
Alternativt kan den sure gruppe R<1>betegne en hvilken som helst annen gruppe som kan tilveiebringe et anion. Slike grupper innbefatter hensiktsmessig tetrazolyl eller tetrazolyl-(C1_3)alkyl; 5-pyrazolon-3-yl; grupper av formel -CONRPOR<3>, -CONRPNR<a>R<D>, -CONRPe<1>, eller -COCHR<a>E<1>hvoriE<1>betegner en elektron-medtrekkende gruppe slik som definert ovenfor for E, og Ra og RP er som ovenfor definert; eller et derivat av hvilken som helst av disse grupper som er hydrolyserbar dertil in vivo.
Benzo-gruppen av tetrahydrokinolin-ringsystemet vist i formel I ovenfor kan være substituert eller usubstituert. Særlige substituenter innbefatter halogen, cyano, trifluormetyl, nitro, hydroksy, amino, karboksy, C^_5alkyl, Ci_^alkoksy, Cx- q alkyltio og C±_ q alkoksykarbonyl. Hensiktsmessig betegner R<8>hydrogen ogR<5>,R^ ogR<7>betegner uavhengig hydrogen, halogen eller C^.g alkyl. Fortrinnsvis betegner R^ og R<8>hver hydrogen, og R<5>og R<7>betegner uavhengig metyl, etyl eller halogen, i særdeleshet klor, brom eller jod.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har et utall asym-metriske sentra og kan følgelig eksistere både som enantiomerer og som diastereoisomerer. I særdeleshet kan den relative orien-tering av substituentene ved 2- og 4-stilling av tetrahydrokinolin-ringsystemet gi opphav til cis- og trans-isomerer. Det skal forstås at alle slike isomerer og blandinger derav omfattes innen oppfinnelsens ramme.
En særlig undergruppe av forbindelser innen oppfinnelsens ramme er representert ved forbindelsene av formel IIA og salter
derav:
hvoriR<1>,R2,R5,R^,R<7>ogR<8>er som ovenfor definert; ogR14
betegner hydrokarbon, -NR<a>R<b>, -NR<a>COR<b>, -NR<a>C02R<b>, -C02R<a>eller -CONR<a>R<b>hvori Ra ogR<b>er som ovenfor definert, i særdeleshet hvori Ra ogR<b>uavhengig betegner hydrogen, C^.g alkyl, fenyl eller benzyl. Fortrinnsvis betegner R^<4>amino, benzoylamino, t-butoksykarbonylamino, amido, C±- 4. alkoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, eller en eventuelt substituert heteroaryl-gruppe. Når R^-4 betegner en eventuelt substituert heteroaryl-gruppe er denne gruppe hensiktsmessig 3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl.
En annen undergruppe av forbindelser innen oppfinnelsens ramme er representert ved forbindelsene av formel IIB og salter derav:
hvoriR<*>,R<2>, r5, r6/r 7QgR<8>er som ovenfor definert; ogR24betegner -NRaRb,-NR<a>C02R<b>, -NR<a>S02R<b>, -C02R<a>eller -CONRaR<b>hvori Ra og R<b>er som ovenfor definert, i særdeleshet hvori Ra og R<b>uavhengig betegner hydrogen, eventuelt substituert C^_5alkyl eller eventuelt substituert benzyl. Hensiktsmessig betegnerR<24>amino, benzylamino, fenylaminokarbonylmetylamino, diklorfenylamino, t-butoksykarbonylamino, metansulfonylamino, cl-4alkoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl eller amido. En foretrukket betydning for R<24->substituenten er metoksykarbonyl.
En ytterligere undergruppe av forbindelser innen oppfinnelsens ramme er representert ved forbindelsene av formel IIC og salter derav:
hvoriR1,R2,R^,R^,R7 ogR<8>er som ovenfor definert; og Ra og r<P>uavhengig betegner hydrogen, C±- 6 alkyl, C2_6alkenyl,<c>3-7cykloalkyl, C 3_ 7 cykloalkyl ( C;l_5)alkyl, aryl, arylCC^-g)<->alkyl,<C>3_7heterocykloalkyl, C^- j heterocykloalkyl (C]__ 5 )alkyl, heteroaryl eller heteroaryl(5)alkyl, hvor hvilke som helst av gruppene eventuelt kan være substituert. Egnede betydninger for Ra ogR<p>innbefatter hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, etenyl, cykloheksyl, cykloheksyl-metyl, fenyl, naftyl, fluorenyl, benzyl, fenetyl, fenylpropyl, naftylmetyl, piperidylmetyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolyl, pyridyl, furyl, indolinyl og tienylmetyl. Egnede substituenter på Ra- og/ellerR<b->gruppene innbefatter metyl-, etyl-, fenyl-, klor-, aminomety1-, aminoetyl-, aminopropyl-, aminobutyl-, metylaminometyl-, dimetylaminometyl-, aminopropynyl-, amino-butynyl-, hydroksy-, metoksy-, fenoksy-, nitro-, cyano-, karboksy-, acetyl-, amino- og acetylamino-grupper. Fortrinnsvis er Ra hydrogen og r<P>betegner fenyl eller benzyl, eventuelt substituert med en aminometyl eller aminoetyl gruppe.
En ytterligere undergruppe av forbindelser innen oppfinnelsens ramme er representert ved forbindelsene av formel IID og salter derav:
hvoriR1,R2,R^,R^, R<7>og R<8>er som ovenfor definert; Ra og
R<1>betegner uavhengig hydrogen, C^_5alkyl eller aryl; R<b>betegner<C>3_7cykloalkyl, aryl eller arylCC^.g)alkyl, hvor hvilke som helst av gruppene eventuelt kan være substituert; og X betegner oksygen eller svovel. Hensiktsmessig betegner Ra og R<1>uavhengig hydrogen, metyl, etyl eller fenyl; og R<b>betegner cykloheksyl, fenyl, naftyl eller benzyl. Fortrinnsvis betegner både Ra og R<1>hydrogen; og X betegner oksygen. Egnede substituenter på gruppen R<b>innbefatter metyl, etyl, klor, jod, metoksy og nitro.
En ytterligere undergruppe av forbindelser innen oppfinnelsens ramme er representert ved forbindelsene av formel IIE og salter derav:
hvoriR1,R2,R5,R<6>,R<7>ogR<8>er som ovenfor definert; og Q betegner resten av en 3- til 8-leddet ring inneholdende fra null til 4 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen, svovel og fosfor.
Den 3- til 8-leddede ring av hvilken Q er resten er en eventuelt substituert ikke-aromatisk ring. Eksempler på egnede ringer som Q fullfører innbefatter følgende:
hvori
den stiplede linje betegner en eventuell kjemisk binding;
J, L og M betegner uavhengig -CH2-, -0-, -S(0)m-, -CO-, -N(R<a>)-, -P0(R<a>)-, -P0(0R<a>)-, -C02-, -C0N(R<a>)-, -S02N(R<a>)-eller -C(=N.R<a>)N(RD)-;
R 9 og r<10>betegner uavhengig hydrogen, hydrokarbon, halogen, -0R<a>eller -C02Ra;eller hvorR^ og R1(^ sammen med ringkarbonatomet betegner karbonyl;
m er null, 1 eller 2; og
Ra og r<P>er som ovenfor definert.
Det skal forstås at R^ og R 10 substituentene kan være tilstede ved en hvilken som helst tilgjengelig stilling i ringen av hvilken Q er resten. Det skal ytterligere forstås at punktet for spiro-binding av denne ring til tetrahydrokinolin-ringsystemet kan være ved en hvilken som helst tilgjengelig stilling av ringen som Q fullfører.
Hensiktsmessig betegner R^ hydrogen eller metyl; og R<1>^ betegner hydrogen, hydroksy, C^_4alkyl eller C^_^alkoksy, fortrinnsvis hydroksy, metyl eller metoksy. Fortrinnsvis er en eller begge avR^ og R1(^ hydrogen.
I formel IIE er foretrukne ringer av hvilke Q er resten hydantoin- og dioksolan-strukturene representert for formel HIA og UIB:
hvori Ra, R*3, r 9Qg rIO er som OVenfor definert; og stjernen angir i hvert tilfelle punktet for spiro-binding til tetrahydrokinolin-ringsystemet. Fortrinnsvis betegner Ra, R*3, R 9 og R1*-* hver hydrogen.
Spesifikke forbindelser innen oppfinnelsens ramme innbefatter: 2-karboksy-5,7-diklor-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-dimetyl-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-4-okso-3,5,7-trimetyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-t-butoksykarbonylamino-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-amino-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-benzoylamino-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-acetylamino-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 5,7-diklor-4-(1,3-dioksolan-2-yl)-2-(2-hydroksyetoksykarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(2,4-imidazolidindion-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; i 2,4-dikarboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-etoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(3,5-diklorfenylamino)-4-etoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; i 2-karboksy-5,7-diklor-4-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro kinolin; 4-benzyloksykarbonyl-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-
1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-aminokarbonyl-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-dimetyl-4-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-4-metoksykarbonyl-5,6,7-triklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-7-klor-5-iod-4-metoksykarbonyl-l,2,3, 4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-7-klor-4-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5-klor-4-metoksykarbonyl-l,2,3/4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-dibrom-4-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-metansulfonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-cykloheksylkarbonylamino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-benzylkarbonylamino-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(1-naftylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-4-(2-klorfenylkarbonylamino)-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-4-(4-klorfenylkarbonylamino)-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-pyridylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-[2-(2-aminofenetyl)]-karbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-n-propylkarbonylamino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-fenylaminokarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-4-(4-klorfenylkarbonylamino)-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-metoksyfenylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-benzylaminokarbonylamino-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-
tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(2-metoksybenzylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(2-metylbenzylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(a-metoksybenzylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(2-nitrobenzylkarbonylamino)-1,2,3,4-i tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(2-nitrofenylaminokarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(2-metoksyfenylaminokarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
i 2-karboksy-5,7-diklor-4-(2-metylfenylaminokarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-4-(2-klorfenylaminokarbonylamino)-5, 7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-(4<1->bifenylkarbonylamino)-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-
) tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-isopropylkarbonylamino-l, 2,3, 4-tetrahydrokinolin ;
2-karboksy-4-(2-klorfenylkarbonylamino)-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin;
> 2-karboksy-5,7-diklor-4-(1-naftylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(2-naftylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(2-furylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetra-j hydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(2-metylfenylkarbonylamino)-l,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(2-fenetylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 5 2-karboksy-5,7-diklor-4-(2-fenyletenylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(2-tienylmetylkarbonylamino)-1, 2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-4-(3-klorfenylkarbonylamino)-5,7-diklor-l, 2,3,4-
tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(3-fenylpropylkarbonylamino)-l, 2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(9-fluorenylkarbonylamino)-1, 2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-4-cykloheksylmetylkarbonylamino-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-4-(2-klorbenzylkarbonylamino)-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-4-(3-klorbenzylkarbonylamino)-5,7-diklor-l, 2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-4-(4-klorbenzylkarbonylamino)-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-metylbenzylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-metoksybenzylkarbonylamino) -1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-nitrobenzylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-4-(3-cyanofenylkarbonylamino)-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-4-(4-klorfenylaminokarbonylamino)-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-metylfenylaminokarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-metoksyfenylaminokarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-nitrofenylaminokarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-iodfenylaminokarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-[fenylaminokarbonyl(N-metyl)amino]-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-[(N-metyl-N-fenyl)aminokarbonylamino]-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(2,3-dihydroindol-l-ylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-4-[2-(karboksyetyl)karbonylamino]-5,7-diklor-
1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-[3-(aminoraetyl)fenylkarbonylamino]-2-karboksy-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-[3-(aminometyl)fenylkarbonylamino]-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-[4-(aminometyl)fenylkarbonylamino]-2-karboksy-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-[4-(aminometyl)fenylkarbonylamino]-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-[4-(2-aminoetyl)fenylkarbonylamino]-2-karboksy-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-[4- ( 2-aminoetyl)fenylkarbonylamino]-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(3-metylbenzylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(3-nitrobenzylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(3-metoksybenzylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(1-naftylmetylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(2-naftylmetylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(3-tienylmetylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(2,6-diklorbenzylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-fenylaminotiokarbonylamino-1,2,3,4-i tetrahydrokinolin;
4-benzyloksykarbonylamino-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(3-metoksyfenylaminokarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
i 2-karboksy-5,7-diklor-4-(3-metylfenylaminokarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-4-(3-klorfenylaminokarbonylamino)-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(3-nitrofenylaminokarbonylamino)-
1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-(3-aminopropyl)karbonylamino-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-(2-aminoetyl)karbonylamino-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolih;
4-( 4-aminobutyl)karbonylamino-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-piperidylmetylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-[4-(aminometyl)benzylkarbonylamino]-2-karboksy-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-[4-(aminometyl)benzylkarbonylamino]-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-[4-(2-aminoetyl)benzylkarbonylamino]-2-karboksy-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-[4-(2-aminoetyl)benzylkarbonylamino]-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-[4-(N-metylaminometyl)-benzylkarbonyl-amino]-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-4-[4-(N-metylaminometyl)benzyl-karbonylamino]-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
5,7-diklor-4-[4-(N,N-dimetylaminometyl)benzylkarbonylamino]-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-[4-(N,N-dimetylaminometyl)-benzyl-karbonylamino]-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-[4-(3-aminoprop-2-ynyl)benzylkarbonylamino]-2-karboksy-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-[4-(3-aminoprop-2-ynyl)benzylkarbonylamino]-5,7-diklor-2-
> metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-[4-(3-aminopropyl)benzylkarbonylamino]-2-karboksy-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-[4-(3-aminopropyl)benzylkarbonylamino]-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
i 4-[4-(4-aminobut-2-ynyl)benzylkarbonylamino]-2-karboksy-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-[4-( 4-aminobut-2-ynyl)benzylkarbonylamino]-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-[4-(4-aminobutyl)benzylkarbonylamino]-2-karboksy-5,7-diklor-
1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-[4-(4-aminobutyl)benzylkarbonylamino]-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-[3-(aminometyl)benzylkarbonylamino]-2-karboksy-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-[3-(aminometyl)benzylkarbonylamino]-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-[2-(aminometyl)benzylkarbonylamino]-2-karboksy-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-[2-(aminometyl)benzylkarbonylamino]-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-[2-(4-(aminometyl)fenyl)etylkarbonylamino]-2-karboksy-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-[2-(4-(aminometyl)fenyl)etylkarbonylamino]-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-(4-aminobenzylkarbonylamino)-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(1,2,3,4-tetrahydroisokinol-3-yl-karbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-4-(2-karboksyfenylkarbonylamino)-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-4-(4-klor-3-nitrobenzylkarbonylamino)-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-hydroksy-3-nitrobenzylkarbonyl-amino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(difenylmetylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(1-fenyletyl)karbonylamino-l,2,3,4-i tetrahydrokinolin;
4-(4-acetylbenzylkarbonylamino)-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-fenoksymetylkarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
i 2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-etylbenzylkarbonylamino)-l,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-hydroksybenzylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-(4-acetamidnbenzylkarbonylamino)-2-karboksy-5,7-diklor-
1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(1-naftylaminokarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-4-cykloheksylaminokarbonylamino-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolih;
2-karboksy-5,7-diklor-4-[N-metyl-N-(4-metylfenyl)-amino]-karbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(N,N-difenylamino)karbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-etylfenyl)aminokarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-(N-etyl-N-fenyl)aminokarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-benzylamino-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(fenylaminokarbonylmetyl)-amino-1,2,3, 4-tetrahydrokinolin;
4-benzylkarbonylamino-2-(t-butylkarbonyloksy)metoksykarbonyl-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-benzylkarbonylamino-5,7-diklor-2-(metylaminokarbonyl)metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-benzylkarbonylamino-5,7-diklor-2-[2-(N,N-dimetylamino)-etylaminokarbonyl]metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-benzylkarbonylamino-5,7-diklor-2-[2-(N,N-dimetylamino)etoksykarbonyl]-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-benzylkarbonylamino-5,7-diklor-2-[3-(N,N-dimetylamino)-propoksykarbonyl]-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-benzylkarbonylamino-5,7-diklor-2-[2-(N,N-dimetylamino)etyl-aminokarbonyl]-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
5,7-diklor-2-[2-(N,N-dimetylamino)etylaminokarbonyl]-4-fenylaminokarbonylamino- 1 , 2,3,4-tetrahydrokinolin;
4-[4-(aminometyl)benzylkarbonylamino]-5,7-diklor-2-(metylamino-karbonyl )metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-[4-(aminometyl)benzylkarbonylamino]-5,7-diklor-2-heksyloksy-karbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-metoksykarbonylmetyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-4-karboksymetyl-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin;
2-karboksy-5,7-diklor-4-fenylaminokarbonylmetyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
og salter derav.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes også farmasøytiske preparater omfattende en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer. Fortrinnsvis er disse preparater i enhetsdoserings-former slik som tabletter, piller, kapsler, pulver, granuler, sterile parenterale løsninger eller suspensjoner eller stikk-piller for oral, parenteral eller rektal administrering. For fremstilling av faste preparater slik som "tabletter blandes den prinsipale aktive bestanddel med en farmasøytisk bærer, for eksempel konvensjonelle tabletterings-bestanddeler slik som maisstivelse, laktose, sukrose, sorbitol, talkum, stearinsyre, magnesiumstearat, dikalsiumfosfat eller gummier, og andre farmasøytiske fortynningsmidler, for eksempel vann, under dannelse av et fast preformulerings-preparat inneholdende en homogen blanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt salt derav. Når det henvises til disse preformulerings-preparater som homogene menes det at den aktive bestanddel er dispergert jevnt i sammensetningen slik at sammensetningen lett kan videre oppdeles i like effektive enhets-doseringsformer slik som tabletter, piller og kapsler. Denne faste preformulerings-sammensetning oppdeles deretter i enhets-doseringsformer av den ovenfor beskrevne type inneholdende fra 0,1 til 500 mg aktiv bestanddel ifølge oppfinnelsen. Tablettene eller pillene av det nye preparatet kan belegges eller på annen måte sammensettes til å tilveiebringe en doseringsform som tilveiebringer en forlenget virkning. Eksempelvis kan tabletten eller pillen omfatte en indre doserings- og en ytre doseringskomponent, idet den sistnevnte er i form av en omhylling over den førstnevnte. De to komponenter kan separeres ved et enterisk lag som tjener til å motstå oppbrytning i magen og muliggjøre at den indre komponent får passere intakt inn i duodenum eller for å bli forsinket i dets frigivelse. Et utall av materialer kan anvendes for slike enteriske lag eller belegg, og slike materialer innbefatter et utall av polymere syrer og blandinger av polymere syrer med slike materialer som shellac, cetyl-alkohol og celluloseacetat.
De flytende former i hvilke de nye preparater ifølge oppfinnelsen kan være inkorporert for administrering oralt eller ved injeksjon innbefatter vandige løsninger, egnede smaksgitte siruper, vandige eller oljeaktige suspensjoner, og smaksgitte emulsjoner med spiselige oljer slik som bomullsfrøolje, sesamolje, kokosnøttolje eller peanøttolje, såvel som eliksirer og lignende farmasøytiske bærere. Egnede dispergerings- eller suspenderingsmidler for vandige suspensjoner innbefatter syntetiske og naturlige gummier slik som tragant, akasia, alginat, dekstran, natriumkarboksymetylcellulose, metylcellu-lose, polyvinylpyrrolidon eller gelatin.
Ved behandling av neurodegenerering er et egnet dosenivå ca. 0,01 til 250 mg/kg pr. dag, fortrinnsvis ca. 0,05 til 100 mg/kg pr. dag, og spesielt rundt 0,05 til 5 mg/kg pr. dag. Forbindelsene kan administreres i et system på 1 til 4 ganger pr. dag.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvori R<3>betegner hydrogen, kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter reduksjon av et kinolinderivat av formel IV:
hvori r1,R2,R<4>, r<5>, r<6>^r 70gR<8>er som ovenfor definert.
Et egnet reduksjonsmiddel for utførelse av den ovenfor angitte omdannelse er natriumcyanoborhydrid. Reaksjonen utføres i hensiktsmessig i nærvær av et egnet løsningsmiddel, for eksempel eddiksyre, ved en forhøyet temperatur, f.eks. en temperatur i området rundt 50°C.
En alternativ metode for reduksjon av mellomproduktet av formel IV er katalytisk hydrogenering. En egnet katalysator er platinaoksid, og reaksjonen utføres hensiktsmessig i metanol som løsningsmiddel. I lys av arten av hydrogeneringsreaksjonen er den metode særlig egnet for fremstilling av produkter som har et all- cis-substitusjonsmønster i piperidin-gruppen av tetrahydrokinoliir-ringsystemet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvori R<3>er hydrogen og R<4>er en gruppe av formel -NR<a>COR<b>kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel A-COR<b>'med en forbindelse av formel V:
hvoriR1,R2,R5,R^,R<7>,R<8>, Ra ogR<b>er som ovenfor definert; og A er en forlatende gruppe. I denne sammenheng betegnet A hensiktsmessig halogen, Cj_5alkoksy eller -OCOR13.
Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved behandling av forbindelsen av formel V med det egnede syreklorid i nærvær av trietylamin i et inert løsningsmiddel, f.eks. diklormetan. Alternativt kan reaksjonen utføres ved behandling av forbindelsen av formel V med den egnede karboksylsyre i nærvær av et egnet kondenseringsmiddel, f.eks. 1,3-dicykloheksylkarbodiimid. Ytterligere metoder for utførelse av denne omdannelse innbefatter standard amidbindings-dannende reaksjoner anvendt i peptidsyntesen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvori R<3>er hydrogen og R<4>er en gruppe av formel -NR<a>C02R<b>kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel V som ovenfor definert med en forbindelse av formel A-CC^R*3 hvori A og bP er som ovenfor definert. I denne sammenheng betegner A hensiktsmessig halogen eller -OCC^R<13>, og reaksjonen utføres hensiktsmessig i et inert løsningsmiddel, f.eks. diklormetan.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvori R<3>er hydrogen og
R<4>er en gruppe av formel -NR<a>S02R<b>kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel V som ovenfor definert, med en forbindelse av formel A-SO2R*5 hvori A og R<b>er som ovenfor definert. I denne sammenheng betegner A hensiktsmessig halogen, i særdeleshet klor; og reaksjonen utføres hensiktsmessig i nærvær av trietylamin i et inert løsningsmiddel, f.eks. diklormetan.
Forbindelsene av formel V hvori Ra er hydrogen kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse av formel VI:
hvoriR1,R2,R5,R^,R<7>,R<8>og Ra er som ovenfor definert.
Et egnet reduksjonsmiddel for dette formål er sink i eddiksyre, og reaksjonen utføres hensiktsmessig ved romtemperatur.
Forbindelsene av formel VI kan fremstilles ved behandling av en forbindelse av formel VII:
hvoriR1,R2,R5,R^,R7 ogR<8>er som ovenfor definert; med et hydroksylamin-derivat av formel r^N.OR<3>hvori Ra er som ovenfor definert, eller et salt derav, i særdeleshet hydrokloridsaltet.
Reaksjonen utføres hensiktsmessig i et egnet løsnings-middel, f.eks. metanol, ved tilbakeløpstemperaturen i nærvær av
en støkiometrisk mengde pyridin.
I en alternativ prosedyre kan forbindelsene av formel V fremstilles direkte fra forbindelsene av formel VII ved reduktiv aminering. Denne fremgangsmåte omfatter behandling av en forbindelse av formel VII som ovenfor definert med et amin av formel R<a>NH2, hvori Ra er som ovenfor definert, i nærvær av et reduksjonsmiddel. Egnede reduksjonsmidler innbefatter natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid og hydrogen, i nærvær av en katalysator slik som palladium på karbon- eller platinaoksid.
Forbindelsene av formel VII kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter cyklisering av et reaktivt derivat av en karboksylsyre av formel VIII:
hvoriR1,R2, r5, r6 t r 7 ogR<8>er som ovenfor definert ogR<11>betegner en aminobeskyttende gruppe; og etterfølgende fjerning av den amino-beskyttende gruppeR<11>.
De reaktive derivater av karboksylsyren VIII innbefatter hensiktsmessig estere, for eksempel C^_4alkylestere; syre-anhydrider, for eksempel blandede anhydrider med C^_4alkan-syrer; syrehalogenider, for eksempel syreklorider; ortoestere; og primære, sekundære og tertiære amider.
Egnede eksempler på aminobeskyttende grupper for substituenten rH innbefatter karboksylsyre-grupper slik som acetyl, kloracetyl, trifluoracetyl, formyl, benzoyl, ftaloyl, fenyl-acetyl eller pyridinkarbonyl; syregrupper avledet fra karbonsyre slik som etoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, t-butoksy-karbonyl, bifenylisopropoksykarbonyl, p-metylbenzyloksy-karbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, p-brombenzyloksykarbonyl, p-fenylazobenzyloksykarbonyl, p-(p'-metoksyfenylazo)-benzyl oksykarbonyl eller t-amyloksykarbonyl; syregrupper avledet fra sulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre; og andre grupper slik som benzyl, trityl, o-nitrofenylsulfenyl eller benzyliden.
En foretrukket amino-beskyttende gruppe er acetyl. Fjerning av den amino-beskyttende gruppe tilstedeværende i den resulterende forbindelse kan utføres ved en egnet prosedyre avhengig av arten av den beskyttende gruppe. En typisk prosedyre for acetylgruppen innbefatter oppvarming til tilbakeløps-i temperaturen i nærvær av 3N saltsyre.
Når r! i forbindelsene ifølge oppfinnelsen betegner karboksy, er det hensiktsmessig å erstatte karboksylsyren VIII i den ovenfor angitte reaksjon med et cyklisk anhydrid av formel IX:
hvoriR2,R5,R&, r7, r8 ogR<11>er som ovenfor definert.
Reaksjonen utføres hensiktsmessig i nærvær av en Lewis-syrekatalysator slik som aluminiumklorid; og utføres hensiktsmessig ved en forhøyet temperatur, for eksempel en temperatur i området rundt 160°C, hensiktsmessig i smeiten.
I en alternativ fremgangsmåte kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel X eller et beskyttet derivat derav, med en forbindelse av formel XI eller et beskyttet derivat derav:
hvori r! til R<8>er som ovenfor definert, etterfulgt om nød-vendig av fjerning av de beskyttende grupper.
Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved romtemperatur i et inert løsningsmiddel, f.eks. diklormetan, i nærvær av en Lewis-syrekatalysator slik som bortrifluorid-eterat. Illustrative eksperimentelle detaljer for denne reaksjonen er beskrevet i J. Heterocycl. Chem., 1988, 25, 1831.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvori R<3>er hydrogen og r<4>er en 3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl substituent kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter omsetning at reaktivt derivat av en karboksylsyre av formelen XII med forbindelsen av formel XIII eller et salt derav:
hvoriR1,R2,R^,R^,R7 ogR<8>er som ovenfor definert.
Egnede reaktive derivater av karboksylsyren XII svarer til de av karboksylsyren VIII ovenfor.
Reaksjonen utføres hensiktsmessig i tetrahydrofuran, dimetylformamid eller en laverealkanol slik som etanol, propanol eller isopropanol ved en temperatur på mellom 20 og 60°C fra 1 til 6 timer, hensiktsmessig i nærvær av en base slik som natriumhydrid.
Det skal forstås at 3-substituenten på oksadiazol-ringen av produktet kan varieres ved valg av et mellomprodukt av formel XIII som utviser en egnet substituent istedet for metyl.
Forbindelsene av formel HE hvori Q er resten av en ring av formel HIA hvori Ra og r<P>begge betegner hydrogen, det vil si de spirocykliske hydantoin-derivatene av formel XIV:
hvoriR1,R2,R5, r6, r7 ogR<8>er som ovenfor definert, kan fremstilles ved behandling av en forbindelse av formel VII som ovenfor definert, med natriumcyanid i nærvær av ammoniumkarbonat. Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved oppvarming av reaktantene sammen under tilbakeløpskjøling i vann.
Forbindelsene av formel HE hvori Q er resten av en ring av formel IIIB, det vil si de spirocykliske dioksolan-derivater av formel XV:
hvori r1,R<2>, r5, r6/r 7QgR<8>er som ovenfor definert; kan fremstilles ved behandling av en forbindelse av formel VII, som ovenfor definert med etylenglykol. Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved tilbakeløpstemperaturen i et egnet løsningsmiddel,
f.eks. toluen, fortrinnsvis i nærvær av en egnet katalysator, for eksempel p-toluensulfonsyre eller mer hensiktsmessig pyridinium p-toluensulfonat.
Som det vil forstås er forbindelsene av formel V, VI, VII og XII som ovenfor definert, anvendt som mellomprodukter ved fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, i seg selv forbindelser ifølge oppfinnelsen. En hvilken som helst forbindelse av formel I som opprinnelig erholdes kan om hensiktsmessig deretter videre bearbeides til en ytterligere forbindelse av formel I ved teknikker velkjente innen faget.
Mellomproduktene av formel IV, VIII og IX kan hensiktsmessig fremstilles ved metoder analoge med de som er beskrevet i de etterfølgende eksempler.
Med mindre annet er angitt vil de ovenfor beskrevne fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen sannsynligvis gi opphav til blandinger av stereo-isomerer. Ved et egnet trinn kan disse isomerer separeres ved konvensjonelle teknikker slik som preparativ kromatografi.
De nye forbindelser kan fremstilles i racemisk form, eller individuelle enantiomerer kan fremstilles enten ved enantio-spesifikk syntese eller ved oppløsning. De nye forbindelser kan for eksempel oppløses i deres komponent-enantiomerer ved standard-teknikker slik som dannelse av diastereomere par ved saltdannelse med en optisk aktiv syre slik som (-)-di-p-toluoyl-d-vinsyre og/eller (+)-di-p-toluoyl-l-vinsyre, etterfulgt av fraksjoner krystallisering og regenerering av den frie base. De nye forbindelser kan også oppløses ved dannelse av diastereomere estere eller amider, etterfulgt av kromatografisk separering og fjerning av det chirale hjelpestoff.
Under hvilke som helst av de ovenfor angitte syntese-sekvenser kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte følsomme eller reaktive grupper på hvilke som helst av de angjeldende molekyler. Dette kan oppnås ved hjelp av konvensjonelle beskyttende grupper slik som de som er beskrevet i Protective Groups in Organic Chemistry, red. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; og T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981. De beskyttende grupper kan fjernes ved et hensiktsmessig etterfølgende trinn under anvendelse av metoder velkjente innen faget.
Forbindelsene som er anvendbare ifølge oppfinnelsen blokkerer kraftig og selektivt responser på NMDA i hjernesnitt fra rottekorteks, og inhiberer glycin-binding til det stryknin-ufølsomme setet tilstedeværende på NMDA-reseptoren.
Kortikale snittstudier
Effektene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på responser på NMDA ble bestemt under anvendelse av rotte-kortikal-snitt som beskrevet av Wong et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1986, 83, 7104. Den tilsynelatende likevektskonstant (Ktø) ble beregnet fra den høyrerettede skiftning i en NMDA-konsentrasjons-responskurve fremkalt av testforbindelsen. Forbindelsene ifølge de etterfølgende eksempler ble testet og hver ble funnet å utvise en K^-verdi på under 100 uM.
Inhibering av glycinbinding
Testforbindelsenes evne til å fortrenge<3>H-glycinbinding til det stryknin-ufølsomme setet tilstedeværende på NMDA-reseptoren av rotte-forhjernemembraner ble bestemt ved metoden ifølge Donald et al., Proceedings of The British Pharmacolo-gical Society, University of Nottingham, september 1988, Abstract P122. Konsetrasjonen av forbindelsene av hver av de etterfølgende eksempler som var nødvendige til å fortrenge 50% av den spesifikke binding (IC50) er under 100 uM.
Eksempel 1
2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
a ) Metyl- 2-( 3, 5- diklorfenylamino)- 3- metoksy- karbonylpropionat
104 g 3,5-dikloranilin og 79 ml dimetylacetylen-dikarbok-sylat ble oppløst i 100 ml tørr metanol og ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 14 timer. Etter avkjøling krystalliserte et gult fast materiale ut og dette ble oppsamlet ved filtrering. Modervæskene ble konsentrert i vakuum under dannelse av et residue fra hvilket en annen masse av produkt ble erholdt ved omkrystallisering fra dietyleter/60-80 petroleter. De kombinerte masser av materialet veide 167,5 g (etter tørking
ved 40°C under et trykk på 20 mm Hg i 18 timer). En del av dette materiale (105 g) ble oppløst i 1.000 ml etylacetat og ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm<2>over 4 g 10% palladium på karbon-katalysator i 40 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmiddelet fordampet under vakuum under dannelse av et residuum som ble omkrystallisert fra dietyleter/heksan under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk fast materiale, (84,8 g, smp. 66-67°C); 6
(360 MHz, CDC13), 2,88 (2H, m, CHbHc), 3,71 (3H, s, CH3), 3,78 (3H, s, CH3), 4,36 (1H, t, J = 5,4 Hz, C<H>j^C<Hg>H,-.), 4,71 (1H, br, s, NH), 6,51 (2H, d, J = 1,8 Hz, 2-H og 6-H), 6,73 (1H, t, J=1,8 Hz, 4-H); m/e 305 (M<+>), 246 (100%, M-C02CH2); Funnet C, 47,14; H, 4,27; N, 4,56. C12H13C12N04krever C, 47,08; H, 4,28; N, 4,58%.
b) 3- karboksy- 2-( 3, 5- diklorfenylamino)- propionsyre
131,4 g metyl-2-(3,5-diklorfenyl)amino-3-metoksykarbonyl-propionat ble oppløst i 800 ml metanol og natriumhydroksid (51,5 g i 600 ml vann) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer hvorpå metanolen ble fjernet under vakuum og restløsningen ble surgjort ved pH 1 ved forsiktig tilsetning av konsentrert saltsyre. Den vandige løsningen ble ekstrahert i 2 x 600 ml etylacetat, og de kombinerte organiske lag ble tørket (MgSG-4), filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av denønskede forbindelsen som et hvitt fast materiale, (11,6 g, smp. 217°C spalting); 6 (360 MHz), NaOD), 2,47 (1H, dd, J=15,1 og 10,1 Hz, CHaCHbHc), 2,73 (1H, dd, J = 15,1 og 3,8 Hz, CHACHB<H>C), 4,06 (1H, dd, J = 10,1 og 3,8 Hz, CHj^CHgHc), 6,62 (2H, d, J = 1,5 Hz, 2-H og 6-H), 6,79 (1H, t, J = 1,5 Hz, 4-H); m/e 277 (M<+>); Funnet C, 43,29; H, 3,28; N, 5,02. C10H9C12N04krever C, 43,19; H, 3,26; N, 5,04%.
c) 2-[ N- acetyl- N-( 3, 5- diklorfenylamino]- 3- karboksy- propionsyre 116 g 3-karboksy-2-(3,5-diklorfenylamino-propionsyre ble
suspendert i 1.000 ml eddiksyre-anhydrid og ble oppvarmet til 60-70°C under nitrogen i 6 timer og ble deretter avkjølt og konsentrert i vakuum. Det erholdte residuum ble oppløst i 500
ml metanol og 500 ml 2,5 N natriumhydroksid-løsning ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer hvorpå metanolen ble fjernet ved fordampning. Den gjenværende vandige løsning ble vasket med 2 x 200 ml dietyleter, ble surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre og ekstrahert i 2 x 500 ml etylacetat, tørket (MgSO^, filtrert og konsentrert under vakuum. Det erholdte residuum ble triturert med dietyleter og oppsamlet ved filtrering under dannelse av i tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, (128,5 g, smp. 181°C spalting); 6 (360 MHz, DMSO), 1,79 (3H, s, CH3), 2,72 (1H, dd, J = 16,8 og 6,8 Hz, CH^HbHc), 2,90 (1H, dd, J = 16,8 og 6,8 Hz, CHAC<H>BHC), 4,78 (1H, t, J=6,8 Hz, CH^CHgHc), 7,48 (2H, d, J = 1,7 Hz, 2-H og 6-H), 7,69 (1H, t, J = 1,7 Hz, 4-H); i m/e (CI<+>) 320 (M<+>).
d) l- acetyl- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
128 g 2-[N-acetyl-N-(3,5-diklorfenyl)amino]-3-karboksy-> propionsyre ble suspendert i 1.000 ml diklormetan og 300 ml acetylklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur under en inert atsmosfære, ble filtrert og deretter konsentrert i vakuum, og ble tørket under høyvakuum under dannelse av det ønskede substituerte ravsyre-5anhydrid som et off-hvitt fast materiale, (119,8 g); 6&
(360 MHz, CDC13), 1,97 (3H, s, CH3), 3,27 (2H, m, CHACHgH^), 4,44 (1H, dd, J = 9,4 og 7,0 Hz, CH^CHgHc), 7,30 (2H, d, J = 1,6 Hz, 2-H og 6-H), 7,46 (1H, t, J = 1,6 Hz, 4-H). En del av dette materialet (60 g) og 168 g finmalt aluminiumtriklorid ble3blandet sammen og oppvarmet til 170°C i 30 min. Etter dette tidsrom fikk reaksjonsblandingen avkjøles og iskald IN saltsyre ble tilsatt forsiktig inntil brusingen avtok. Det vandige lag ble dekantert og det gjenværende faste materiale ble bibeholdt og kombinert med produktet fra en andre reaksjon utført på 5 50,8 g av det gjenværende anhydrid. Det faste materialet ble triturert med absolutt etanol og tittelforbindelsen ble oppsamlet ved filtrering (20,2 g, smp. 212-213°C); 6 (360 MHz, DMSO), 2,32 (3H, s, CH3), 3,04 (1H, dd, J = 17,4 og 1,7 Hz, CHaCHbHc), 3,21 (1H, dd, J = 17,4 og 6,6 Hz, CHACHBHC), 5,59
(1H, m, CHj^CHgHc), 7,54 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H og 8-H), 7,81 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H); m/e 301 (M<+>); Funnet: C, 47,48; H, 3,18; N, 4,49. C12<H>9C12N04krever C, 47,71; H, 3,00; N, 4,64%. e) 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin 21,17 g l-acetyl-2-karboksy-5,7-diklor-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin ble suspendert i 500 ml 3N saltsyre og ble oppvarmet til tilbakeløpskoking over natten. Etter avkjøling ble den vandige løsning ekstrahert med 3 x 300 ml etylacetat, og de kombinerte organiske lag ble vasket med 1 x 300 ml saltvann, ble tørket (MgSO^, filtrert og fordampet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som et gult fast materiale (17,45 g, smp. 218-219°C); 6 (360 MHz, DMSO), 2,73 (1H, dd, J = 15,7 og 6,8 Hz, CHp^ C^ qKq) , 2,92 (1H, dd, J = 15,7 og 6,2 Hz, CHAC<H>BHC), 4,36 (1H, m, C<H>^CHqHq), 6,67 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,96 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,62 (1H, br, s, NH); m/e (FAB) 260 (M+l). Funnet: C, 46,10; H, 2,85; N, 5,26. C10H7Cl2NO4krever C, 46,18; H, 2,71; N, 5,39%.
Eksempel 2
2- karboksy- 5, 7- dimetyl- 4- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved en reaksjonsrute som er illustrert i Eksempel 1 ut fra 3,5-dimetylanilin [smp. 154-155°C (etylacetat/heksan)]; 6 2,14 (3H, s, CH3), 2,40 (3H, s, CH3), 2,65 (1H, dd, J = 15,9 og 6,7 Hz, CHACHBHC), 2,79 (1H, dd, J = 15,9 og 6,2 Hz, CHACHBHC), 4,18 (1H, ddd, J = 6,7, 6,2 og 2,1 Hz, NHCH^CHbHc), 6,21 (1H, s, 6-H og 8-H), 6,54 (1H, s, 6-H eller 8-H), 6,83 (1H, br, s, NH); m/e FAB 220 (M+l). Funnet: C, 61,58; H, 6,26; N, 5,96. C12<H>13N03.0.0,8 H20 krever C, 61,69; H, 6,30; 5,99%.
Eksemplene 3 og 4
Trans og cis- 2- karboksy- 4- okso- 3, 5, 7- trimetyl- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Disse forbindelser ble fremstilt ved den reaksjonsrute som er vist i Eksempel 1 under anvendelse av 3, 5-dimetylanilin og dietyloksalpropionat som utgangsmaterialer i første trinn. Cis- og trans-isomerene kunne skilles ved røntgen-krystallografi. Trans- isomer (Eksempel 3) [smp. 156-157°C (dietyleter)]; 6 (360 MHz, CDC13), 1,35 (3H, d, J = 7,2 Hz, CH3CHqCHa), 2,23 (3H, s, CH3Ar), 2,54 (3H, s, CHgAr), 2,97 (1H, m, CH3C<H>BCHA), 3,97 (1H, d, J=4,9 Hz, CH3CHaC<H>b), 6,40 (2H, s, 6-H og 8-H); m/e 233 (M<+>), 188 (100%, -C02H); Funnet: C, 66,73; H, 6,50; N, 5,95. C13<H>15N03krever C, 66,94; H, 6,48; N, 6,00%. Cis- isomer (Eksempel 4) (olje); 6 (250 MHz, CDC13), 1,17 (3H, d, J = 7,2 Hz, CH^CHøCHa), 2,24 (3H, s, CH3Ar), 2,57 (3H, s, CH3Ar), 2,95 (1H, dq, J=7,2 og 4,0 Hz, CH3CHBCHA), 4,43 (1H, d, J=
4,0 Hz, C^CHgCH^), 4,90 (1H, br, s, NH), 6,40 (1H, s, 6-H og 8-H), 6,42 (1H, s, 6-H eller 8-H); m/e 233 (M<+>), 188 (100%, M-C02H); Funnet: C, 64,97; H, 6,53; N, 5,72. C13<H>15N03.0,4 H20 krever C, 64,93; H, 6,62; N, 5,82%.
Eksempel 5
Trans- 4- tertiær- butyloksykarbonylamino- 2- karboksy- 5, 7- diklor-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
a) 5, 7- diklor- 4- hydroksyimino- 2- metoksykarbonyl- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Til en løsning av 14,85 g (57,1 mmol) 2-karboksy-5,7-diklor-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (Eksempel 1) i 300 ml metanol ble tilsatt 4,17 g (60,0 mmol) hydroksylamin-hydroklorid, etterfulgt av 4,85 ml (60,0 mmol) tørr pyridin, og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskoking under nitrogenatmosfære i 2 timer. Blandingen ble deretter avkjølt, og en løsning av 50 ml metanol mettet med hydrogenklorid ble
1tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 17 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og residuet ble fordelt mellom 300 ml vann og 300 ml dietyleter. Den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med 2 x 300 ml dietyleter, og de kombinerte organiske lag ble
i vasket med 1 x 200 ml 0,5M vandig sitronsyre-løsning, 2 x
200 ml mettet hydrogennatriumbikarbonat-løsning, 1 x 200 ml saltvann og ble deretter tørket (MgSQ^), og løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum under dannelse av 15,19av tittel-forbindelsen som et brunt fast materiale (smp. 216-217°C); 6
(360 MHz, DMSO) 2,79 (1H, dd, J = 15,4 og 6,1 Hz, CHffiBCHc), 3,25 (1H, dd, J=15,4 og 5,8 Hz, CHAHBCHC), 3,64 (3H, s, CO2CH3), 4,23 (1H, m, CHAHBCHC), 6,70 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,82_(1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 7,01 (1H, br, s, NH), 11,41 (1H, s,NOH); m/e 288 (M<+>), 213 (100%); Funnet: C, 45,75; H, 3,50; N, 9,51; C11H10Cl2N2<O>3krever C, 45,70; H, 3,49; N, 9,69%.
b) Cis og trans- 4- tertiær- butyloksykarbonylamino- 5, 7- dlklor- 2-metoksykarbonyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Til en suspensjon av 8,0 g (27,7 mmol) 5,7-diklor-4-hydroksyimino-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin i 240 ml iseddik ble tilsatt 12,0 g (18 mmol) sinkstøv, og den resulterende blanding ble oppvarmet til 60-65°C under en nitrogenatmosfære og under omrøring i 4 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og ble deretter filtrert, og filtratet ble fordampet i vakuum. Residuet ble oppløst på nytt i 400 ml etylacetat, vasket med 2 x 200 ml natriumbikarbonat-løsning og 1 x 200 ml mettet saltløsning og ble deretter tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum under dannelse av 6,60 g av et brunt skum. Til løsningen av dette skum i 350 ml diklormetan ble tilsatt 12,0 g (55 mmol) di- tertiær-butyldikarbonat, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 65 timer under en nitrogenatmosfære. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 6,6 ml (60 mmol) N,N-dimetyletylendiamin, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket suksessivt med 2 x 200 ml 0,5M sitronsyre-løsning og 1 x 200 ml saltvann, ble tørket (MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum under dannelse av 5,8 g av et oljeaktig fast materiale. Dette ble renset ved flash-kromatografi under anvendelse av 20% etylacetat i petroleumeter (kokepunkt 60-80°C) som elueringsmiddel, under dannelse av en blanding av cis- og trans isomerer. Triturering av denne blanding med dietyleter gav et fast materiale som ble oppsamlet ved filtrering og ble omkrystallisert fra varm etylacetat/petroleumeter (kokepunkt 60-80°C) under dannelse av fargeløse nåler av den mindre polare komponent trans- 4- tertiærbutyloksykarbonylamino- 5, 7- diklor- 2- metoksykarbonyl- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
(1,33 g, smp. 210-211°C). Rensing av modervæskene ved Lobar-kromatografi ved normalfase under dannelse av 15% etylacetat i petroleumeter (kokepunkt 60-80°C) etterfulgt av omkrystallisering fra varm etylacetat/petroleumeter (kokepunkt 60-80°C) gav den mere polare cis- 4- tertiær- butyloksykarbonylamino- 5, 7-diklor- 2- metoksykarbonyl- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin (0,43 g, smp. 172-173°C). Data for trans: 6 (360 MHz, CDC13), 1,66 (1H, ddd, J=13,1, 12,7 og 3,6 Hz, CH^HbHcCHh ), 1,48 (9H, s, C(C<H>3)3), 2,61 (1H, dm, J = 13,1 Hz, CHACHBHCCHD), 4,00 (1H, dd, J = 12,7 og 3,0 Hz, CH^CHgH^CHn), 4,52 (1H, m, CHACHBHcCHn), 4,84 (1H, br, s, NH), 4,98 (1H, br, s, NH), 6,53 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,72 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H); m/e (CI<+>) 375 (M+l); Funnet: C, 51,34; H, 5,43; N, 7,46; C16<H>2oCl2N204krever C, 51,21; H, 5,37; N, 7,47%. Data for cis: 6 (360 MHz, CDCI3), 1,43 (9H, s, C(CH3)3, 2,05 (1H, m, chAcHbhCchD )' 2'88 (1H'dm'J = 14'2 Hz'chachbHcchd )' 4'08 (1H, m, CHj^CHqHcCHd ), 4,34 (1H, m, CHACHBHcCHn) , 4,58 (1H, br, s, NH), 4,90 (1H, br, s, NH), 6,56 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H 1 eller 8-H), 6,75 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H); m/e 374 (M<+>), 198 (100%, M-NHC02, tBu, C02CH3og H); Funnet: C, 51,37;
H, 5,40; N, 7,55; C16<H>20C12N204krever C, 51,21; H, 5,37; N, 7,47%.
i c) Trans- 4- tertiær- butyloksykarbonylamino- 2- karboksy- 5, 7- diklor- l , 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Til en løsning av 0,153 g (0,408 mmol) trans-4-tertiærbutyloksykarbonylamino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt vandig
> litiumhydroksid (0,45 ml av en 1,0M løsning, 0,45 mmol), etterfulgt av 3 ml destillert vann, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble deretter fordampet til tørrhet under vakuum og residuet ble oppløst på nytt i 40 ml vann. Løsningen ble justert til pH 1
i med fortynnet saltsyre, og blandingen ble ekstrahert med 2 x 30 ml etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket
med saltvann og ble deretter tørket (MgSO^) og konsentrert i vakuum under dannelse av en olje fra hvilken to masser av urent produkt ble erholdt ved omkrystallisering fra dietyleter/-
petroleumeter (kokepunkt 60-80°C). Det kombinerte materiale ble oppløst i metanol og ble fordampet under vakuum under dannelse av en olje som ble omkrystallisert fra dietyleter under dannelse av den rene tittelforbindelse som fargeløse krystaller (0,071 g, smp. 193-195°C); 6 (360 MHz, DMSO), 1,40 (9H, s, C(CH3)3), 1,61 (1H, ddd, J = 12,6, 11,9 og 4,0 Hz, CHACHgHcCHo), 2,10 (1H, dm, J = 12,6 Hz, CHA<C>HBHCCHD), 3,84 (1H, dm, J = 11,9 Hz, CHj^CHqH^Hq), 4,75 (1H, m, CHaCHbHqCHq), 6,63 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,68 (1H, s, NH), 6,83 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,23 (1H, d, J = 7,4 Hz, CONHCH); m/e (FAB) 361 (M+l); Funnet: C, 49,82; H, 5,10; N, 7,62;<C>15<H>18C12N204krever C, 49,88; H, 5,02; N, 7,76%.
Eksempel 6
Cis- 4- tertiær- butyloksykarbonylamino- 2- karboksy- 5, 7- diklor-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Til en løsning av 220 mg (0,587 mmol) cis-4-tertiær-butyloksy-karbonylamino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-> tetrahydrokinolin i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt vandig litiumhydroksid (0,65 ml av en 1,0M løsning, 0,65 mmol), etterfulgt av 5 ml destillert vann, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Blandingen ble fordampet til tørrhet og residuet ble oppløst på nytt i 50
i ml vann. Løsningen ble vasket med 20 ml dietyleter og det vandige lag ble surgjort til pH 1 med fortynnet saltsyre og ble ekstrahert med 2 x 30 ml etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med 30 ml vann og 30 ml saltvann og ble deretter tørket (MgS04) og fordampet under dannelse av et fast materiale i som ble triturert med dietyleter/petroleumeter med kokepunkt 60-80°C (1:6) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst fast materiale (0,161 g, smp. 186-188°C); 6 (250 MHz, CDC13), 1,54 (9H, s,C(CH3)3), 1,76 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 2,92 (1H, dm, J - 14,0 Hz, CHACHBHCCHD), 3,82 (1H, m, CH^CHbHcCHd),
i 4,86 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 6,00 (1H, br, s, NH), 6,56 (1H, d, J = 3,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,63 (1H, br, s, 6-H eller 8-H); m/e (FAB) 361 (M<+>>> Funnet: C, 49,69; H, 5,03; N, 7,73. C15H18C<1>2<N>204krever C, 49,88; H, 5,02; N, 7,76%.
Eksempel 7
Trans- 4- amino- 2- karboksy- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin-hydroklorid
Til en suspensjon av 80 mg (0,222 mmol) trans-4-tertiærbutyloksykarbonylamino-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin i 3 ml etylacetat ble tilsatt hydrogenklorid i etylacetat (3 ml av en tilnærmet 5M løsning), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum og residuet ble triturert med etylacetat. Det erholdte faste materialet ble oppsamlet ved filtrering og ble deretter vasket med etylacetat og tørket under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst fast materiale (0,054 g, smp. 184-188°C); 6 (360 MHz, D20), 2,10 (1H, ddd, J = 14,8, 13,3 og 4,3 Hz, CHACHBHCCHD), 2,62 (1H, ddd, J = 14,8, 3,4 og 2,4 Hz, CHACHBHCCHD), 4,09 (1H, dd, J = 13,3 og 3,4 Hz, CHj^CH^cCHj-,), 4,91 (1H, dd, J = 4,3 og 2,4 Hz, CHaCHqHqCHq), 6,80 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,89 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H); m/e (FAB) 261 (M+l); Funnet: C, 39,11; H, 3,81; N, 9,20. C10H10C12N2°3•HC1•0'4H2° krever C, 39,04; H, 3,90; N, 9,19%.
Eksempel 8
Cis- 4- amino- 2- karboksy- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin-hydroklorid
Til en løsning av 100 mg (0,277 mmol) cis-4-tertiærbutyloksykarbonylamino-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin i 5 ml etylacetat ble tilsatt hydrogenklorid i etylacetat (5 ml av en ca. 5M løsning), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 time. Løsnings-middelet ble fjernet i vakuum og residuet ble triturert med etylacetat. Det faste materialet ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av tittelforbindelsen (0,073 g, smp. 176-178°C); 6 (360 MHz, D20), 2,42 (1H, m, CH^H^<H>^CHj-j), 2,67 (1H, dm, J=15,6 Hz, CHACHB<H>CCHD4,27 (1H, dd, J = 6,6 og 1,7 Hz, CHACHB-HCCHD), 4,90 (1H, dd, J=5,6 og 1,4 Hz, CHACHBHCCHD), 6,77 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,88 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H); m/e (FAB) 261 (M+l); Funnet: C, 40,17; H, 3,79; N, 9,23. C10<H>10C12<N>203-HC1 kreves C, 40,36; H, 3,73; N, 9,41%.
Eksempel 9
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- benzoylamino- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
a) Trans- 4- amino- 5, 7- diklor- 2- metoksykarbonyl- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Til en suspensjon av 1,2 g trans-4-tertiær-butyloksykarbonylamino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetra-i hydrokinolin i 25 ml etylacetat ble tilsatt en løsning av hydrogenklorid i etylacetat (25 mm av ca. 5M løsning), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer hvoretter løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Residuet ble triturert med etylacetat og det faste materialet ble oppsamlet i under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst fast materiale (0,96g, smp. 192-194°C [sublimerer]); 6 (360 MHz, D20), 2,13 (1H, ddd, J = 14,8, 13,2 og 4,4 Hz, CH^ CHqHqC^) r 2,65 (1H, dm, J = 14,8 Hz, CHACHBHCCHD), 3,85 (3H, s, CH3), 4,22 (1H, dd, J = 13,2 og 3,4 Hz, CH^CHgHQCHp), 4,92 (1H, dd, J ) = 4,4 og 2,4 Hz, CH^HbHqCHq), 6,81 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,92 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H); m/e (FAB) 275 (M+l); Funnet: C, 42,14; H, 4,27; N, 8,92. C11<H>12N2°2•HC1 krever C, 42,40; H, 4,21; N, 8,99%.
5b) Trans- 5, 7- diklor- 2- metoksykarbonyl- 4- benzoylamino- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
Til en suspensjon av 0,2 g (0,642 mmol) trans-4-amino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid i 15 ml vannfri diklormetan ble tilsatt 220 ml (1,4 mmol) tørr3trietylamin, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære inntil oppløsningen var fullført. Til denne løsning ble tilsatt 82 ml (0,706 mmol) benzoylklorid, og omrøringen ble fortsatt i 17 timer. Løsnings-middelet ble fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom 100 ml 5 etylacetat og 150 ml fortynnet sitronsyre. Det organiske lag ble vasket suksessivt med 2 x 50 ml mettet natriumbikarbonat-løsning og 50 ml saltvann og ble deretter tørket (MgSC>4) og fordampet under dannelse av 0,26 g av det urene produkt som ble omkrystallisert fra etylacetat/petroleumeter (kokepunkt 60-
80°C) under dannelse av den rene tittelforbindelse som farge-løse krystaller (0,201 g, smp. 258-259°C); 6 (360 MHz, DMSO), 1.79 (1H, ddd, J = 13,3, 12,6 og 4,1 Hz, CHaCHqHcCHd), 2,28 (1H, dm, J = 13,3 Hz, CHaCHbHcCHd), 3,73 (3H, s, -CO2CH3), 4,09 (1H, dm, J = 12,6 Hz, CHj^CHgHQCHj-j), 5,28 (1H, m, CHaCHq<H>q<CH>d), 6,70 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,91 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,93 (1H, s, NH), 7,42-7,55 (3H, m, ArH), 7,89 (2H, d, J = 7,1 Hz, ArH), 8,72 (1H, d, J = 7,6 Hz, PhCONH); m/e (CI<+>) 379 (M+l)<+>, 122 (100%); Funnet: C, 56,95; H, 4,30; N, 7,37.<C>18<H>16C<l>2<N>203krever C, 57,01; H, 4,25; N, 7,39%.
c) Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- benzoylamino- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Til en løsning av 0,189 g (0,499 mmol) trans-5,7-diklor-2-metoksy-karbonyl-4-benzoylamino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 5 ml destillert vann, etterfulgt av vandig litiumhydroksid (1,10 ml av en 0,50M løsning, 0,549 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet under vakuum, og til det vandige residuet ble tilsatt 20 ml mettet natriumbikarbonat-løsning og 50 ml avionisert vann. Blandingen ble vasket med 2 x 50 ml etylacetat og ble 1 deretter surgjort til pH 1 med fortynnet saltsyre og ble ekstrahert med 2 x 50 ml etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med 50 ml saltvann og ble deretter tørket (Na2S04) og fordampet under dannelse av 0,16 g av det urene produkt som ble triturert med dietyleter under dannelse av to ) masser av den rene tittelforbindelse som et fargeløst krystallinsk fast materiale (0,11 g, smp. 233-236°C); 6 (360 MHz, metanol), 1,82 (1H, ddd, J = 13,4, 12,7 og 4,1 Hz, chacMb<h>cchd)'2'55 (1H'dm'J = 13'4 Hz'chac<h>bHcchd)'3'99 (1H, dd, J = 12,7 og 2,7 Hz, CH^CHqHcCHd), 5,41 (1H, m, i CHaCH<q>H^CHq), 6,68 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,74 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,40-7,53 (3H, m, ArH), 7.80 (2H, m, ArH), 8,78 (1H, d, J = 7 Hz, NH-CO); m/e (FAB<+>) 365 (M+l); Funnet: C, 55,62; H, 3,90; N, 7,56. C17H14Cl2N203krever C, 55,91; H, 3,86; N, 7,67%.
Eksempel 10
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- acetylamino- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
a) Trans- 5, 7- diklor- 2- metoksykarbonyl- 4- acetyl- amino- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
Til en suspensjon av 0,15 g (0,481 mmol) trans-4-amino-5,5-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydro-
) klorid i 15 ml vannfri diklormetan ble tilsatt 0,141 ml
(1,01 mmol) tørr trietylamin, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære inntil oppløsningen var fullført. Til denne løsning ble tilsatt 38 ml (0,529 mmol) acetylklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt
j under en nitrogenatmosfære i ytterligere 5 timer ved romtemperatur. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og ble vasket med diklormetan under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst krystallinsk fast materiale (0,133 g, smp. 280-282°C) (spalting). 6 (360 MHz, DMSO), 1,64 (1H, ddd, J = 13,0,312,6 og 3,9 Hz, CHACHgHcCHn), 1,81 (3H, s, COCH3), 2,15 (1H, dm, J = 13,0 Hz, CHACHBHCCHD), 3,73 (3H, s, C02CH3), 3,93 (1H, dd, J = 12,6 og 2,8 Hz, CHACHgH(-.CHn), 5,00 (1H, m, CHaCHqHqCHq), 6,68 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,86 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,88 (1H, s, NH), 8,18 (1H, 5 d, J = 7,1 Hz, CH3CONH-CH); m/e 316 (M<+>), 198 (100%, M-NHCOCH3, C02Me og H); C, 48,86; H, 4,48; N, 8,73; C13<H>14C12N203.0,1H20 krever C, 48,95; H, 4,49; N, 8,78%.
b) Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- acetylamino- l, 2, 3, 4- tetra-
0hydrokinolin
Til en suspensjon av 0,12 g (0,379 mmol) trans-5,7-diklor-2-metoksy-karbonyl-4-acetylamino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin i 5 ml metanol ble tilsatt vandig litiumhydroksid (0,42 ml av en 1,0M løsning, 0,42 mmol), og den resulterende blanding ble
5omrørt ved romtemperatur i 7 timer. Til denne blanding ble tilsatt ytterligere vandig litiumhydroksid (0,20 ml av en 1,0M løsning, 0,20 mmol), og blandingen ble omrørt i ytterligere 16 timer. Løsningen ble fordampet til tørrhet i vakuum og det erholdte residuum ble oppløst i 50 ml vann. Løsningen ble surgjort til pH 1 med fortynnet saltsyre og ble ekstrahert med 2 x 30 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 30 ml saltvann, ble tørket (Na2SC>4) og fordampet under dannelse av den rene tittelforbindelse som fargeløse krystaller (0,108 g, 223-225pc); 6 (360 MHz, metanol), 1,70 (1H, ddd, J = 13,3, 12,8 og 4,0 Hz, CHaCHbHcCHq), 1,95 (3H, s, COCH3), 2,41 (1H, dm, J = 13,3 Hz, CUj^ CU^ qCHq) , 3,92 (1H, dd, J=12,8 og 3,0 Hz, CH^CHgHcCHD), 5,17 (1H, m, CHaCHbHcCHj} ), 6,66 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,72 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H); m/e 302 (M+l), 198 (100%, m-NHC0CH3, C02H, H); Funnet: C, 47,65; H, 4,11; N, 9,07; C12<H>12C12N2°3krever C, 47,55; H, 3,99; N, 9,24%.
Eksempel 11
5, 7- diklor- 4-( 1, 3- dioksan- 2- yl)- 2-( 2- hydroksyetoksykarbonyl)-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Til en suspensjon av 1,0 g (3,85 mmol) 2-karboksy-5,7-diklor-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin i 100 ml tørr toluen ble tilsatt 2,1 ml (3,85 mmol) etan-1,2-diol og 0,19 g (0,77 mmol) pyridinium-toluen-4-sulfonat, og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 18 timer under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med 100 ml etylacetat. Løsningen ble vasket med 2 x 70 ml vann, ble tørket (Na2S04), og løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum under dannelse av 1,28 g av en olje som ble renset ved flash-kromatografi (under anvendelse av 5% isopropanol i diklormetan som elueringsmiddel) under dannelse av urent produkt. Dette ble ytterligere renset ved flash-kromatografi (under dannelse av 5% isopropanol i diklormetan som elueringsmiddel) under dannelse av det urene produkt som en olje som ble omkrystallisert fra dietyleter under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (0,105 g, smp. 118-120°C); 6 (360 MHz, DMSO), 2,16 (1H, dd, J = 13,6 og 4,5 Hz, CHaHbCHc), 2,29 (1H, dd, J = 13,6 og 7,0 Hz, CHAHRCHC), 3,57-3,61 (2H, m, -C02CH2CH2-OH), 4,00-4,15 (7H, m, C02CH2CH20H, CHAHBCHC, -0-CH2CH2-0), 4,83 (1H, m, C02CH2CH2OH), 6,63 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,78 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,92 (1H, s, NH); m/e (FAB) 348 (M+l); Funnet: C, 48,32; H, 4,39; N, 3,95. C14<H>15C12N05krever C, 48,29; H, 4,34; N, 4,02%.
Eksempel 12
i 2- karboksy- 5, 7- dlklor- 4-( 2, 4- imidazolidindion- 3- yl)- 1, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
Til en løsning av 2,64 g (23,1 mmol) ammoniumkarbonat-monohydrat i 50 ml destillert vann ble tilsatt 1,0 g (3,85 mmol) 2-karboksy-5,7-diklor-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin
> (Eksempel 1) og 0,5 g (7,7 mmol) kaliumcyanid, og den resulterende løsning ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 48 timer. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i 48 timer og ble deretter bragt til tilbakeløpskoking i ytterligere 24 timer. Til denne løsning ble tilsatt en ytterligere porsjon på
5300 mg (4,6 mmol) kaliumcyanid og 1,6 g (14,0 mmol) ammonium-karbonatmonohydrat, og løsningen ble oppvarmet til tilbakeløps-koking i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre og ble omrørt ved romtemperatur i 80 timer. Blandingen ble ekstrahert med 2 x 50 ml3etylacetat, og de kombinerte organiske lag ble vasket med 50 ml saltvann, ble tørket (MgS04)°9fordampet i vakuum under dannelse av 0,48 g av et oljeaktig fast materiale. Dette faste materialet ble oppløst i 50 ml fortynnet natriumhydroksid-løsning, og den resulterende løsning ble vasket med 2 x 30 ml5dietyleter. Den vandige fase ble surgjort til pH 1 med fortynnet saltsyre, og det faste materialet som ble dannet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble ekstrahert med 3 x 30 ml dietyleter og 2 x 30 ml etylacetat, og de kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet i
o vakuum under dannelse av en blanding som ble renset ved flash-kromatografi (under anvendelse av 8% metanol/5% eddiksyre i diklormetan som elueringsmiddel) under dannelse av en olje som ble omkrystallisert fra dietyleter/etylacetat. Det faste materialet ble oppsamlet ved filtrering, ble oppløst på nytt i5metanol og fordampet under vakuum under dannelse av glassaktig fast materiale som ble suspendert i destillert vann og fryse-tørket under dannelse av tittelforbindelsen (0,05 g, ca. 1:1 blanding av diastereoisomerer) som et off-hvitt fast materiale (smp.: spaltes over 240°C); 6 (360 MHz, DMSO), 1,89-2,35 (4H,
m, 2 x CH2-CH), 3,90 (1H, m, 1 x CH2-CH), 4,18 (1H, m, 1 x CH2-CH), 6,67 (1H, d, J=2,1 Hz, 1 x 6-H eller 8-H), 6,69 (1H, d, J = 2,1 Hz, 1 x 6-H eller 8-H), 6,88 (1H, d, J = 2,1 Hz, 1 x 6-H eller 8-H), 6,91 (1H, s, 1 x NH), 6,95 (1H, d, J=2,1 Hz, 1 x 6-H eller 8-H), 7,01 (1H, s, 1 x NH), 8,00 (1H, s, 1 x NH), 8,62 (1H, s, 1 x NH), 10,94 (1H, s, 1 x C02H), 10,98 (1H, s, 1 x C02H); m/e (høy T EI) 329 (M<+>).
Eksempel 13
Cis- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- etoksykarbonyl- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
a) 5, 7- diklor- 2, 4- dietoksykarbonylkinolin og 5, 7- diklor- 4-( 3, 5-dikloranilo)- 2, 4- dietoksykarbonyl- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
10,95 g 3,5-dikloranilin og 13,5 g dietylglutakonat ble oppløst i tørr diklormetan og ble oppvarmet til tilbakeløps-koking i 14 timer. 10 ml dietyleter mettet med hydrogenklorid ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbake-løpskoking i ytterligere 24 timer. Etter dette tidsrom ble løsningen filtrert og filtratet ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning, ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et oljeaktig residuum som ble renset ved silika-gelkromatografi under anvendelse av 15% etylacetat i heksan som elueringsmiddel, under dannelse av 5, 7- diklor- 2, 4- dietoksykarbonylkinolin (2,4 g, smp. 104-106°C); 6 (360 MHz, CDC13), 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz, CHjC^), 1,49 (3H,
t, J = 7,2 Hz, CH3CH2), 4,51 (2H, q, J = 7,2 Hz, CH3CH2), 4,56 (2H, q J = 7,2 Hz, CH3CH2)'7'77 (1H'd'^ = 1'9 Hz'6_H eller
> 8-H), 8,17 (1H, s, 3-H) og 8,32 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6H eller 8-H); m/z 342 (M+l), 269 (100%, M+l -C02Et); Funnet: C, 52,58;
H, 3,87; N, 4,04. C15<H>13<C>12N04krever C, 52,65; H, 3,83; N, 4,09% og 5, 7- diklor- 4-( 3, 5- dikloranilino)- 2, 4- dietoksykarbonyl-I, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin (0,23 g, smp. 153-154°C; 6 (360 MHz, CDC13), 1,29 (6H, t, J = 7,2 Hz,<CH>^CH^), 2,34 (1H, dd, J = 14,4 og 2,9 Hz, CH^ CH^ CHq) , 2,65 (1H, dd, J = 14,4 og 12,3 Hz, chaMb_chc)'4'27 (5H'm'CH3CM2x 2 og Hc), 4,91 (1H, br,NH), 5,54 (1H, br,NH), 6,28 (2H, d, J = 1,8 Hz, orto-anilino-protoner), 6,60 (1H, t, J = 1,8 Hz, para-anilinoproton), 6,64
(1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,68 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H); m/z 506 og 504 (M<+>), 433 (100%, M-C02Et); Funnet: C, 49,95; H, 4,07; N, 5,51. C22.H20CI4N2O4 krever C, 49,83; H, 3,98; N, 5,53% som et fargeløst fast materiale.
b) 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- etoksykarbonylkinolin
0,5 g 5,7-diklor-2,4-dietoksykarbonylkinolin ble oppløst i 70 ml 60% vandig metanol og 0,42 g (5 molar-ekvivalenter) ' natriumhydroksid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og ble deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer, og metanolen ble fjernet ved rotasjonsfordampning. Residuet ble fortynnet under dannelse av et volum på 50 ml, ble surgjort til pH 1 med konsentrert i saltsyre og ekstrahert med 3 x 50 ml dietyleter. De organiske lag ble kombinert, tørket (Na2S04), filtrert, og løsnings-middelet ble fjernet ved fordampning under dannelse av et residuum som ble renset ved kromatografi på silikagel med 10% metanol og 1% eddiksyre i diklormetan som elueringsmiddel,
) under dannelse som et fargeløst fast materiale av 2- karboksy-5, 7- diklor- 4- etoksykarbonylkinolin (0,35 g, smp. 152-154°C); 6 (360 MHz, DMSO) 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH3CH2), 4,45 (2H, q, J = 7,1 Hz, CH3CH2)'8,16 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 8,18 (1H, s, 3-H), 8,34 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H); m/e5313 (M<+>), 196 (100% M-C02H og C02Et); Funnet: C, 49,55; H, 2,93; N, 4,44. C13HgCl2N04krever C, 49,71; H, 2,89; N, 4,46%.
c) Cis- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- etoksykarbonyl- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
D 1,6 g 2-karboksy-5,7-diklor-4-etoksykarbonylkinolin ble oppløst i 100 ml etanol og 0,16 g platinaoksid ble suspendert i løsningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt under et atmosfærisk trykk av hydrogen i 1 time ved omgivende temperatur, ble deretter filtrert og konsentrert i vakuum. Kromatografi på Si025med 2,5% metanol, 0,5% eddiksyre og 97% diklormetan gav som et fargeløst fast materiale cis- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- etoksykarbonyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin (0,9 g, smp. 160-162°C); 6 (360 MHz, DMSO), 1,15 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH3CH2), 2,17 (1H, m, CHa<CHq>HcCHq), 2,52 (1H, m, CHAC<H>BHCCHD), 3,85 (1H, dd, J = 7,1 og 3,1 Hz, CHACHgHcCHn), 3,98 (3H, m, CH3CH2og CHaCHbHqCHq), 6,65 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,70 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,87 (1H, br, s, NH); m/e 317 (M<+>), 198 (100%, M-C02H, C02Et og H); Funnet: C, 49,12; H, 4,18; N, 4,27. C13<H>13C12N04krever C, 49,08; H, 4,22; N, 4,40%.
Eksempel 14
2- karboksy- 5, 7- dlklor- 4-( 3, 5- dlkloranillno)- 4- etoksykarbonyl-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
0,22 g 5,7-diklor-4-(3,5-dikloranilin)-2,4-dietoksy-karbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin ble oppløst i 10 ml vandig metanol, 0,087 g (5 molare ekvivalenter) natriumhydroksid ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Løsningen ble konsentrert i vakuum og ble deretter fortynnet med 30 ml vann og ble vasket med dietyleter. Det vandige lag ble surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre og ble ekstrahert med 2 x 30 ml dietyleter. De kombinerte
organiske lag ble tørket (Na2S04), filtrert og fordampet under dannelse av et residuum som ble triturert med dietyleter/heksan og oppsamlet ved filtrering under dannelse av 2- karboksy- 5, 7-diklor- 4-( 3, 5- diklor- anilino)- 4- etoksykarbonyl- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin som et fargeløst fast materiale (0,15 g, smp. 92-94°C); 6 (360 MHz, CDC13), 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH3CH2), 2,37 (1H, dd, J = 14,3 og 3,1 Hz, CHaHbCHc), 2,72 (1H, dd, J = 14,3 og 11,9 Hz, CHaCHqCHq), 4,33 (2H, dq, J = 7,1 og 2,1 Hz, C<H>3CH2), 4,41 (1H, dd, J = 11,9 og 3,0 Hz, CHAHBCHC), 6,28 (2H, d, J = 1,7 Hz, orto anilin-protoner), 6,61 (1H, t, J = 1,7 Hz, para anilin-proton), 6,66 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,69 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H).
Eksempel 15
Cis- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- metoksykarbonyl- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
a) 5, 7- diklor- 2, 4- dimetoksykarbonylkinolin
75,35 g 3,5-dikloranilin og 100 g (1,25 mekv.) dimetyl-glutakonat ble oppløst i 800 ml diklormetan og ble omrørt ved romtemperatur i 36 timer etter hvilket tidsrom 100 ml bortrifluorid-eterat ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 48 timer. Reaksjonen ble stanset med 100 ml mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning og det organiske lag ble fraskilt, vasket med 2 x 200 ml saltvann, ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset5ved kromatografi på silikagel med 15% etylacetat i heksan som elueringsmiddel, og omkrystallisering fra metanol gav som fargeløst fast materiale 5, 7- diklor- 2, 4- dimetoksykarbonylkinolin (28 g, smp. 116-118°C); 6 (360 MHz, CDC13), 4,04 (3H,
s, CH3), 4,10 (3H, s, CH3), 7,77 (1H, d, J=2,2 Hz, 6-H eller 0 8-H), 8,19 (1H, s, 3-H), 8,31 (1H, d, J = 2,2 Hz, 6-H eller 8-H); m/e 313 (M<+>), 255 (100%, M+1-C02CH3); Funnet: C, 49,43; H, 2,91; N, 4,42. C13HgN04Cl2krever C, 49,71; H, 2,89; N, 4,46%.
b) 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- metoksykarbonyl- kinolin
55 g 5,7-diklor-2,4-dimetoksykinolin ble oppløst i 50%
vandig metanol, og 0,7 g (1,1 molare ekvivalenter) natriumhydroksid ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 24 timer ble reaksjonsblandingen fordampet under vakuum og residuet ble oppløst i 5.000 ml vann. Den vandige fase ble
0vasket med 250 ml dietyleter og ble deretter surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre og ble ekstrahert med 3 x 200 ml diklormetan. De kombinerte diklormetan-lag ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av tittel-forbindelsen som et gult fast materiale (4,8 g, smp. 169-
5171°C); 6 (360 MHz, CDC13), 4,05 (3H, s, CH3), 7,82 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 8,20 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 8,28 (1H, s, 3-H); m/e 299 (M<+>) 264 (100%, M-Cl); Funnet: C, 46,92; H, 2,57; N, 4,59. C12H7Cl2NO4.0,4H2O krever C, 46,90;
H, 2,56; N, 4,56%.
c) Cis- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- metoksykarbonyl- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
4,8 g 2-karboksy-5,7-diklor-4-metoksykarbonylkinolin ble oppløst i 300 ml metanol og 0,48 g platinaoksid ble suspendert i løsningen. Hurtig omrøring under en atmosfære hydrogen ved romtemperatur i 75 minutter, etterfulgt av filtrering og fordampning gav et urent produkt som ble renset ved kromatografi på silikagel med 2,5% metanol, 0,5% eddiksyre og 97% ' diklormetan som elueringsmiddel, under dannelse av tittel-forbindelsen som et fargeløst fast materiale (1,3 g, smp. 154-156°C); 6 (360 MHz, DMSO), 2,23 (1H, ddd,-J = 13,9, 7,1 og 5,3 Hz, CHaCHbHcCHo), 2,66 (1H, dt, J = 13,9 og 4,0 Hz, CHACHBHCCHD), 3,57 (3H, s, CH3), 3,86 (1H, dd, J = 7,1 og i 4,0 Hz, CHACHg<H>QCHo), 3,91 (1H, broad multiplet, CHaCHbHqCHjq), 5,74 (1H, broad s, NH), 6,56 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,58 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H); m/e 303 (M<+>), 198 (100%, M-H, C02H og C02Me); Funnet: C, 47,62; H, 3,60; N, 4,66. C12<H>11C12N04kreves C, 47,39; H, 3,65; N, 4,61%.
) Også isolert som hoved-biprodukt var den tilsvarende dimetylester (2,4 g, smp. 152-153°C); 6 (360 MHz, DMSO), 2,28 (1H, ddd, J=14,0, 7,1 og 5,4 Hz, CHaC<H>bHcCHq), 2,80 (1H, dt, J = 14,0 og 3,5 Hz, CHACHBHCCHD), 3,64 (3H, s, CH3), 3,67 (3H, s, CH3), 3,94 (1H, dd, J = 7,0 og 3,1 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,065(1H, dd, J = 5,4 og 3,6 Hz, CHaCHbHcCHq), 6,63 (1H, d, J = 1,8 Hz, 6-H eller 8-H), 6,67 (1H, d, J = 1,8 Hz, 6-H eller 8-H), m/e 317 (M<+>), 198 (100%, M-H, C02Me, C02Me); Funnet: C, 49,05;
H, 4,13; N, 4,41. C13<H>13<C>12N04krever C, 49,08; H, 4,12; N, 4,40%.
Eksempel 16
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- metoksykarbonyl- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
5a) Trans- 5, 7- diklor- 2, 4- dimetoksykarbonyl- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin 2 g 5,7-diklor-2,4-dimetoksykarbonylkinolin ble oppløst i 15 ml iseddik og 2,4 g (6 molare ekvivalenter) natriumcyanborhydrid ble tilsatt i porsjoner i løpet av 15 minutter.
Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50 °C i 1 time og ble deretter omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Løsningen ble fortynnet med 30 ml diklormetan og iskald 50% natriumhydroksid-løsning ble tilsatt til en pH på 14 ble oppnådd. To-fase-blandingen ble kraftig omrørt i 2 timer hvorpå ytterligere 50 ml diklormetan ble tilsatt, og de to lag ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 100 ml diklormetan, og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann, ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel under anvendelse først av 70% diklormetan i heksan og deretter 100% diklormetan som elueringsmidler, under dannelse av den mindre polare isomer trans- 5, 7- diklor- 2, 4- dimetoksykarbonyl- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin som et fargeløst fast materiale (1,3 g, smp. 113-114°C); 6 (360 MHz, CDC13), 1,88 (1H, ddd, J=13,4, 12,2 og 5,9 Hz, CHaCHbHqCHd), 2,67 (1H, dt, J = 13,4 og 2,6 Hz, CHACHBHCCHD), 3,74 (3H, s, CH3), 3,82 (3H, s, CH3), 4,04 (1H, dd, J = 12,2 og 3,2 Hz, CHaCHqHqCHj}), 4,06(1H, m, CHACHBHCCHD), 4,74 (1H, broad s, NH), 6,56 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,73 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H); m/e 317 (M<+>), 198 (100%, M-H, C02Me, C02Me); Funnet: C, 49,13; H, 4,17; N, 4,35. C13<H>13C12N04krever C, 49,08; H, 4,12; N, 4,40%. Også isolert ble 0,64 g av cis-diesteren som var identisk med biproduktet isolert i Eksempel 15c.
b) Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- metoksykarbonyl- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
1,13 g trans-5,7-diklor-2,4-dimetoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin ble oppløst i 80 ml 50% vandig metanol og 0,16 g (1,1 molare ekvivalenter) natriumhydroksid ble tilsatt. Løsningen ble omrørt.ved romtemperatur i 4 timer og ble deretter konsentrert i vakuum og oppløst på nytt i 40 ml vann. Den vandige løsning ble vasket med 2 x 20 ml dietyleter og ble deretter surgjort til pH 1 med IN saltsyre og ble ekstrahert i 2 x 50 ml dietyleter, ble tørket (Na2S04), filtrert hvorpå
løsningsmiddelet ble fordampet under dannelse av en olje. Denne ble renset ved kromatografi på silikagel med 2,5% metanol, 0,5% eddiksyre og 97% diklormetan som elueringsmiddel, under
dannelse av trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- metoksykarbonyl-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin (0,85 g, smp. 160°C spalting); 6 (360 MHz, DMSO), 1,91 (1H, ddd, J = 13,4, 11,7 og 6,0 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,41 (1H, dm, J = 13,4 Hz, CHACHB<H>CCHD), 3,65 (3H, s, CH3), 3,79 (1H, dd, J = 11,7 og 3,2 Hz, CHaCHbH(~.CHj-)), 3,96 (1H, dd, J = 6,0 og 2,5 Hz, CHaCHqHcCHj} ), 6,66 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,83 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H); m/e 303 (M<+>), 198 (M-H, C02H, C02Me); Funnet: C, 47,31; H, 3,70; N, 4,57.<C>12<H>11<C>12N04krever C, 47,39; H, 3,65; N, 4,61% som et fargeløst fast materiale.
Eksempel 17
Cis- 4- benzyloksykarbonyl- 2- karboksy- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
a) Cis- 2, 4- dikarboksy- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin 0,55 g cis-5,7-diklor-2,4-dimetoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (erholdt som biprodukt beskrevet i Eksemplene 15c og 16a) ble oppløst i 60 ml 50% vandig metanol med 1 g natriumhydroksid, og ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 14 timer. Løsningsmidlene ble fordampet i vakuum og residuet ble oppløst i 50 ml vann og ble vasket med 1 x 30 ml dietyleter. Det vandige lag ble surgjort til pH 1 med IN saltsyre og ble ekstrahert med 3 x 100 ml dietyleter. De kombinerte organiske lag ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av residuum som ble renset ved omkrystallisering fra dietyleter/heksan under dannelse av cis- 2, 4- dikarboksy- 5, 7-diklor- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin (0,37 g, smp. 225-227°C); 6 (360 MHz, DMSO), 2,19 (1H, m, CHaCHbHqCHd), 2,55 (1H, dm, J = 13,8 Hz, CHACHB<H>CCHD), 3,76 (1H, dd, J = 7,3 og 3,5 Hz, CHaCHbHcCHd ), 3,99 (1H, m, CHAC<H>BHcCHn), 6,64 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,71 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,81 (1H, br, d, J = 2,6 Hz, NH); m/e 289 (M<+>), 198 (100%, M-H, C02H, C02H); Funnet: C, 45,54; H, 3,20; N, 4,75. C11HgCl2N04krever C, 45,54; H, 3,13; N, 4,83% som et hvitt fast materiale. b) Cis- 2, 4- dibenzyloksykarbonyl- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin og trans- 2, 4- dibenzyloksykarbonyl- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin 0,47 g cis-2,4-dikarboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin ble oppløst i 30 ml tørr dimetylformamid med 1,12 g kaliumkarbonat. Etter 15 minutters hurtig omrøring ved romtemperatur ble 0,43 ml benzylbromid tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk stå under omrøring ved omgivende temperatur i i 14 timer. Dimetylformamidet ble fjernet under høyvakuum på en rotasjonsfordamper og residuet ble fordelt mellom 50 ml vann og 2 x 75 ml diklormetan. De kombinerte organiske lag ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av en olje som ble renset ved kromatografi på silikagel under i dannelse av den mer polare isomer som fargeløst fast materiale, cis- 2, 4- dibenzyloksykarbonyl- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin (0,23 g, smp. 112-114°C), og den mindre polare isomer trans- 2, 4- dibenzyloksykarbonyl- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin (0,35 g, smp. 150-152°C). Data for cis: 6 (360 MHz, CDC13), 2,43 (1H, ddd, J = 13,9, 7,2 og 5,1 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,80 (1H, dt, J = 13,9 og 4,4 Hz, CHACHBHCCHD), 4,01 (1H, dd, J = 7,2 og 4,4 Hz, CHaCHqHcCHq), 4,05 (1H, m, CHaCHbHqCHq), 4,64 (1H, br, s, NH), 5,04 (4H, m, PhCH2x 2), 6,56 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,77 (1H, i d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,31 (10H, m, Ph x 2); m/e 469 (M<+>), (91, 100%, PhCH2). Data for trans: 6 (360 MHz, CDCI3), 1,89 (1H, ddd, J = 13,5, 11,2 og 5,0 Hz, CHACHgH£CHj-)), 2,68 (1H, dm, J = 13,5 Hz, CHACHBHCCHD) , 4,02 (1H, dd, J = 12,2 og 3,1 Hz, CHaCHbHcCHj} ),34,09 (1H, dd, J = 5,9 og 2,1 Hz, CHaCHbHqCHd), 4,72 (1H, br, s, NH), 5,16 (2H, s, PhCH2), 5,21 (2H, s, PhCH2), 6,54 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,72 (1H, d, J=1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 7,35 (10H, m, Ph x 2); m/e 469 (M<+>).5c) Cis- 4- benzyloksykarbonyl- 2- karboksy- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
0,23 g cis-2,4-dibenzyloksykarbonyl-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin ble oppløst i 30 ml 50% vandig metanol, og 0,54 ml (1,1 molare ekvivalenter) IN natriumhydroksid ble
tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum under dannelse av et residuum som ble oppløst i 30 ml vann og ble vasket med 2 x 20 ml dietyleter. Det vandige lag ble surgjort til pH 1 med fortynnet saltsyre og ble ekstrahert i 2 x 30 ml dietyleter og ble deretter tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et residuum som ble renset ved kromatografi på silikagel med 2,5% metanol, 0,5% eddiksyre og 97% diklormetan som elueringsmiddel. Det faste materialet erholdt ved fordampning ble omkrystallisert fra dietyleter/heksan under dannelse av cis- 4-~ benzyloksykarbonyl-2- karboksy- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin (0,027 g, smp. 144°C spalting). 6 (360 MHz, CDCI3), 2,35 (1H, m, CH^ H^ qC^ ), 2,81 (1H, dm, J = 13,9 Hz, CHACHB<H>CCHD), 4,03 (2H, m, CHaCH^qCHq), 5,07 (2H, s, PhCH2), 6,57 (1H, d, J = 1,5 Hz, 6-H eller 8-H), 6,77 (1H, d, J = 1,5 Hz, 6-H eller 8-H), 7,32 (5H, m, Ph); m/e 379 (M<+>), 198 (100%); Funnet: C, 56,53; H, 4,00; N, 3,65. C18H15C12N04krever C, 56,86; H, 3,98; N, 3,68% som et farge-løst fast materiale.
Eksempel 18
Trans- 4- benzyloksykarbonyl- l- 2- karboksy- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
0,35 g trans-2,4-dibenzyloksykarbonyl-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (Eksempel 17b) ble behandlet under betingelsene beskrevet i Eksempel 17c under dannelse av tittel-forbindelsen (0,045 mg, smp. 124-126°C (dietyleter/heksan); 6 (360 MHz, CDCI3), 1,95 (1H, m, CHACHBHCCHD), 2,71 (1H, dm, J=12,6 Hz, CHACHB<H>CCHD), 4,08 (1H, dd, J = 12,3 og 3,1 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,13 (1H, dd, J = 5,8 og 2,0 Hz, CHaCHbHcCHq), 5,19 (2H, s, PhCH2),-6,56 (1H, d, J=1,8 Hz, 6-H eller 8-H), 6,75 (1H, d, J = 1,8 Hz, 6-H eller 8-H), 7,33 (5H, m, Ph); m/e (CI<+>) 380 (M+l), 91 (100%, PhCH2); Funnet: C, 56,12; H, 4,07; N, 3,56. C18<H>15C12N04.0,2H20 krever C, 56,33; H, 4,04; N, 3,65%.
Eksempel 19
( Cis/ trans)- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 3- metyl- l, 2, 4- oksadiazol-5- yl)- 1 f2 , 3 f4-tetrahydrokinolin
0,317 g (0,001 mol) cis-2-karboksy-5,7-diklor-4-etoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (Eksempel 13) ble tilsatt til en fordannet løsning av 0,148 g (0,002 mmol) acetamidoksim og 0,075 g natriumhydrid (80% dispersjon i olje, 0,0025 m) i 30 ml tørr THF ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble opp-
i varmet til 60°C i 2 timer, ble avkjølt og helt over i 20 ml fortynnet saltsyre. Løsningen ble ekstrahert med 3 x 50 ml dietyleter, ble tørket (Na2S04), filtrert-og konsentrert i vakuum under dannelse av et residuum som ble renset ved kromatografi på silikagel med 5% metanol og 1% eddiksyre i
i diklormetan, under dannelse (som et fargeløst skum) av en 1:1 blanding av tittelforbindelsene (0,105 g); 6 (360 MHz, CDC13), 2,07-2,91 (2H, m, 2 x CH^HbHcCHq ), 2,30 og 2,38 (3H, 2s, 2 x CH3), 4,12 (1H, m, 2 x CHACHgHcCHn), 4,68 (1H, dd, J = 6,8 og 3,2 Hz, C<H>ACHBHcCHn), 4,77 (1H, dd, J = 5,6 og 2,1 Hz,
) CHACHBHCCHD), 6,62 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,65 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,75 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,79 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H); m/e (CI<+>) 328 (M+l), 198 (100%, M-H, C02H, oksadiazolyl); Funnet: C, 47,40; H, 3,48; N, 12,66. C13<H>11<C>12N303krever C, 47,58; H,53,38; N, 12,81%.
Eksempel 20
Cis- 4- aminokarbonyl- 2- karboksy- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
a) 2, 4- dikarboksy- 5, 7- diklorkinolin
28 g 5,7-diklor-2,4-dimetoksykarbonylkinolin (Eksempel
15a) ble oppløst i 700 ml 50% vandig metanol sammen med 35,8 g natriumhydroksid, og løsningen ble oppvarmet til tilbakeløps-5koking i 18 timer. Etter avkjøling ble metanolen fjernet ved fordampning og residuet ble fortynnet med vann til et volum på ca. 700 ml. Konsentrert saltsyre ble tilsatt til den vandige løsningen ved 90°C, og det hvite faste materialet som ble dannet ble filtrert fra mens filtratet fremdeles var varmt. Det
faste materialet ble tørket i en vakuum-ovn ved 100°C (20 mm Hg) i 48 timer under dannelse av tittelforbindelsen (19,5 g, smp. 246°C), 6 (360 MHz, DMSO), 8,09 (1H, s, 3-H), 8,13 (1H, d, J=2,2 Hz, 6-H eller 8-H), 8,32 (1H, d, J = 2,2 Hz, 6-H eller 8-H); m/e 354 (M<+>); Funnet: C, 43,48; H, 2,45; N, 4,58%. Cl;LH5C:i2N04.H20 krever C, 43,45; H, 2,32; N, 4,61%.
b) 4- karboksy- 5, 7- diklor- 2- metoksykarbonylkinolin 2,4-dikarboksy-5,7-diklorkinolin ble tilsatt til metanol
(på forhånd mettet med tørr hydrogenklorid) (500 ml) og løsningen fikk stå ved romtemperatur i 1 time. Etter dette tidsrom ble volumet på løsningsmiddelet redusert til ca.
100 ml, og det hvite faste materialet som utfeltes ble oppsamlet ved filtrering og tørket i en vakuum-ovn ved 100°C (20 mm Hg) i 2 timer under dannelse av tittelforbindelsen (18,5 g, smp. 260-262°C); 6 (250 MHz, DMSO), 3,98 (3H, s, CH3), 8,11 (1H, s, 3-H), 8,15 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 8,36 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H); m/e 299 (M<+>) 241 (100%, M-C02CH3+ H); Funnet: C, 47,58; H, 2,42; N, 4,62. C12H7C12N04.0,2H20 krever C, 47,46; H, 2,46; N, 4,61%.
c) 4- klorkarbonyl- 5, 7- diklor- 2- metoksykarbonylkinolin
15,2 g 4-karboksy-5,7-diklor-4-metoksykarbonylkinolin ble
oppløst i 300 ml tionylklorid og løsningen ble oppvarmet til 60°C i 3 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og residuet ble tørket under høyvakuum i 14 timer under dannelse av 16,5 g av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale som var rent ifølge nmr; 6 (360 MHz, CDC13), 4,12 (3H, s, CH3), 7,83 (1H, d, J=1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 8,25 (1H, s, 3-H), 8,35 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H); m/e 317 (M<+>), 282 (100%, M-Cl).
d) Cis- 4- aminokarbonyl- 5, 7- diklor- 2- metoksykarbonyl- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin og trans- 4- aminokarbonyl- 5, 7- diklor- 2-metoksykarbonyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
1,5 g 4-klorkarbonyl-5,7-diklor-2-metoksykarbonylkinolin ble oppløst i 20 ml tørr tetrahydrofuran ved 0°C, og en iskald løsning av 150 ml tetrahydrofuran på forhånd mettet med
ammoniakk-gass ble tilsatt i en porsjon. Etter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter ble det hvite faste materialet som utfeltes oppsamlet ved filtrering og ble tørket (1,4 g). En porsjon av dette faste materialet (1 g) ble suspendert i 20 ml iseddik og 1,3 g natriumcyanborhydrid ble tilsatt i porsjoner. Når tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 50°C i 2 timer, ble avkjølt og omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Løsningen ble fortynnet med diklormetan (til et volum på 100 ml) og iskald 50% natriumhydroksid-løsning ble tilsatt forsiktig til en pH på 14 ble nådd. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ble re-ekstrahert med 2 x 100 ml diklormetan. De kombinerte organiske fraksjoner ble vasket med 1 x 150 ml saltvann, ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et residuum som ble renset ved kromatografi på silikagel med 2% metanol i diklormetan som elueringsmiddel, under dannelse av trans- 4- aminokarbonyl- 5, 7-diklor- 2- metoksykarbonyl- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin (0,15 g, smp. 217-219°C [omkrystallisert fra metanol]); 6 (360 MHz, DMSO), 1,83 (1H, m, CHaCHøHqCHd), 2,32 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHACHBHCCHD), 3,72 (3H, s, CH3), 3,78 (1H, dd, J = 5,8 og 2,0 Hz, CHaCHqHcCHj-,), 4,01 (1H, dd, J = 12,2 og 2,1 Hz, CHACHgH(2CHj-)), 6,63 (1H, d, J=2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,66 (1H, br, s, NH), 6,78 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 7,02 (1H, br, s, NH), 7,51 (1H, br, s, NH); m/e 302 (M<+>), 198 (100%, M-H, C0NH2og C02CH3); Funnet: C, 47,46; H, 3,95; N, 9,18; C12H12C12N2°3krever C, 47,55; H, 3,99; N, 9,24%; og som den mindre polare isomer, cis- 4- aminokarbonyl- 5, 7- diklor- 2- metoksykarbonyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin (0,14 g, smp. 203-204°C); 6 (360 MHz, DMSO), 2,05 (1H, m, CHACHgHcCHn), 2,52 (1H, m, CHACHBHCCHD), 3,54 (3H, s, CH3), 3,71 (1H, dd, J = 7,2 og 3,4 Hz, CHj^ CHqHqCHq) , 4,11 (1H, dd, J = 5,2 og 3,2 Hz, CHaCHø<H>q<CH>d), 6,61 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,70 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,84 (2H, br, s, C0NH2)'7,20 (1H, br, s, NH); m/e (CI<+>) 303 (M+l); Funnet: C, 47,38; H, 3,98; N, 9,14. C12<H>12C12N203krever C, 47,55; H, 3,99; N, 9,24% som den mer polare isomer.
e) Cis- 4- aminokarbonyl- 2- karboksy- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
0,12 g cis-4-aminokarbonyl-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin ble oppløst i 20 ml 50% vandig metanol og 0,6 ml IN natriumhydroksid-løsning ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer hvorpå løsningsmiddelet ble fordampet i vakuum under dannelse av et residuum som ble oppløst på nytt i 20 ml vann og surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre. Den vandige løsning ble ekstrahert med 3 x 40 ml etylacetat, ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under vakuum under dannelse av et off-hvitt fast materiale som ble triturert med dietyleter og oppsamlet ved filtrering under dannelse av tittelforbindelsen (0,082 g, smp. 220-222°C); 6 (360 MHz, DMSO), 2,28 (2H, m, cha<c>MbMcchd)'3'71 (1H'm'cMaCHBhCCHD)'3'89 (1H'm'CHACHBHCCHD), 6,62 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,64 (1H, br, s, NH), 6,74 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,81 (1H, s, br, NH), 7,26 (1H, s, br, NH); m/e (FAB) 289 (M+l); Funnet: C, 44,84; H, 3,67; N, 8,95. C11<H>10C12N203•°'4H2° krever C, 44,59; H, 3,67; N, 9,45%.
Eksempel 21
Trans- 4- aminokarbonyl- 2- karboksy- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
0,12 g trans-4-aminokarbonyl-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (Eksempel 20d) ble under-kastet betingelsene beskrevet i Eksempel 20e under dannelse av tittelforbindelsen (0,104 g, smp. 168-170°C, dietyleter/- heksan); 6 (360 MHz, DMSO), 1,79 (1H, m, CHACHgHQCHj-j), 2,35 (1H, dm, J = 13,4 Hz, CHACHBHCCHD), 3,78 (1H, m, CHj^ CHqHqCHq) , 3,89 (1H, dm, J = 11,8 Hz, CHaCHbHqCHq), 6,55 (1H, br, s, NH), 6,61 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,81 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,02 (1H, s, br, NH), 7,49 (1H, s, NH); m/e (FAB) 289 (M+l); Funnet: C, 44,83; H, 3,43; N, 9,29.<C>11<H>10C12N2°3-0'4H2° krever C, 44,59; H, 3,67; N, 9,45%.
Eksempel 22
Cis- 2- karboksy- 4- metoksykarbonyl- 5, 7- dimetyl- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved den reaksjonsrute som er vist i Eksempel 13 under anvendelse av 3,5-dimetylanilin som utgangsmateriale (smp. 173°C, dietyleter/heksan); 6 (360 MHz, DMSO, 1,95 (3H, s, CH3), 2,10 (3H, s, CH3), 2,14 (1H, m, chAc5bhCCHD) > 2'56 (1H'd'£ = 13 >6 Hz'CHACHB<H>CCHD), 3,51 (3H, s, CH3OCO), 3,76 (1H, m, CHj^CHtøHQCHn), 3,87 (1H, dd, CHaCHbHqCHj-)), 5,93 (1H, br, s, NH), 6,19 (1H, s, 6-H eller 8-H), 6,29 (1H, s, 6-H eller 8-H); m/e 263 CM<+>), 158 (100% M-H,C02H,C02Me); Funnet: 263,1147. C14<H>17N04krever 263,1158; Funnet C, 63,61; H, 6,69; N, 5,27. C14<H>17N02.0,1 H20 krever C, 63,43; H, 6,54; N, 5,28%.
Eksempel 23
Cis- 2- karboksy- 4- metoksykarbonyl- 5, 6, 7- triklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved den syntese som er vist i Eksempel 13 ut fra 3,4,5-trikloranilin som utgangsmateriale (smp. 210°C, dietyleter); 6 (360 MHz, DMSO), 2,17 (1H, m, CHACHgHQCHj}), 2,61 (1H, dm, J = 14,1 Hz, CHACHB<H>CCHD), 3,54 (3H, s, CH3), 3,95 (1H, dd, J = 7,0 og 2,7 Hz, CHaCHbHcCHd), 6,94 (1H, s, 8-H), 7,01 (1H, br, s, NH); m/e 337 og 339 (M<+>) 232 og 234 (100% M-H, C02H, C02Me); Funnet: C, 41,93; H, 3,03; N, 4,02. C12<H>10C13N04-0'25 H2° krever C, 42,01; H, 3,08; N, 4,08%.
Eksempel 24
Cis- 2- karboksy- 7- klor- 5- jod- 4- metoksykarbonyl- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved den metoden som er vist i Eksempel 15 under anvendelse av 3-klor-5-jodanilin som utgangsmateriale (smp. 188°C spalting, diklormetan/heksan); 6 (360 MHz, CDCI3), 2,29 (1H, m, CHACHBHQCHn), 2,92 (1H, dm, J=14,2 Hz, CHACHB<H>CCHD), 3,65 (3H, s, CH3), 3,91 (1H, dd, J = 6,4 og 3,4 Hz, CH^CHgHcCHD), 4,10 (1H, dd, J = 6,1 og 3,3 Hz, CHACHBHc<CH>n), 6,66 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,26
(1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H); m/e 395 (M<+>) 290 (100% M-H, C02H, C02Me); Funnet: C, 35,71; H, 2,80; N, 3,40. C12<H>11C1IN04-.0,4 H20 krever C, 35,78; H, 2,95; N, 4,48%.
Eksempel 25
Trans- 2- karboksy- 7- klor- 5- jod- 4- metoksykarbonyl- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved den metode som er beskrevet i Eksempel 15 og 16 under anvendelse av 3-klor-5-jodanilin som utgangsmateriale (fargeløst skum); 6 (360 MHz, CDC13), 1,95 (1H, ddd, J = 14,4, 12,2 og 5,6 Hz, CHACHgHQCHn), 2,72 (1H, dm, J = 14,4 Hz, CHACHBHCCHD), 3,76 (3H, s, CH3), 3,98 (1H, dd, J = 5,6 og 2,1 Hz, CHaCHqHcCHj-, ), 4,09 (1H, dd, J = 12,2 og 3,4 Hz, CHACHBHcCHn), 6,64 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 7,20 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H); m/e 395 (M<+>), 290 (100% M-H, C02H, C02Me); Funnet: C, 36,88; H, 3,00; N, 3,38.<C>12H11C1IN04krever C, 36,44; H, 2,80; N, 3,54%.
Eksempel 26
Cis- 2- karboksy- 4- metoksykarbonyl- 7- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den metode som er beskrevet i Eksempel 15 under anvendelse av 3-kloranilin som utgangsmateriale (smp. 176-178°C, dietyleter/heksan); 6 (360 MHz, DMSO), 2,44 (2H, m, CHACHg<H>QCHp), 3,62 (3H, s, CH3), 3,87 (lH,dd, J = 7,0 og 6,8 Hz, CH^CHgHcCHo), 3,97 (1H, m, CHaCHbHqCH£) ), 6,34 (1H, br, s, NH), 6,48 (lH,dd, J = 8,2 og 2,2 Hz, 6-H), 6,72 (1H, d, J = 2,2 Hz, 8-H), 6,85 (1H, d, J = 8,2 Hz, 5-H); m/e 269 (M<+>), 164 (100% M-H, C02H, C02Me); Funnet: 269,0447. C12H12C1N04krever 269,0455; Funnet; C, 53,74; H, 4,59; N, 5,18. C12<H>12C1N04krever C, 53,44; H, 4,49; N, 5,19%.
Eksempel 27
Trans- 2- karboksy- 4- metoksykarbonyl- 7- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved den metoden beskrevet i Eksempel 15 og 16 under anvendelse av 3-kloranilin som utgangsmateriale (smp. 122-124°C, dietyleter); 6 (360 MHz, DMSO), 1,88 (1H, m, CHaCHbHqCH]-) ), 2,33 (1H, dm, J = 13,5 Hz, chAchbMcchD )' 3'65 (3H's'CH3K 3,75 (1H, t, J = 5,0 Hz, cHaCHbHcCHd), 3,99 (1H, dd, J = 9,5 og 3,8 Hz, CHACHBH(-.CHj3), 6,37 (1H, br, s, NH), 6,49 (1H, dd, J = 8,2 og 2,2 Hz, 6-H), 6,74 (1H, d, J 2,2 Hz, 8-H), 6,94 (1H, d, J = 8,2 Hz, 5-H); m/e 269 (M<+>), 164 (100% M-H, C02H, C02Me); Funnet: 269,0464. C12H12C1N04krever 269,0455; Funnet; C, 53,37; H, 4,49; N, 5,06.<C>12<H>12C1N04krever C, 53,44; H, 4,49; N, 5,19%.
Eksempel 28
Trans- 2- karboksy- 4- metoksykarbonyl- 5- klor- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 15 og 16 under anvendelse av 3-kloranilin som utgangsmateriale (smp. 159-161°C, dietyleter); 6 (360 MHz, DMSO), 1,93 (1H, m, CHACHg<H>cCHD), 2,39 (1H, dm, J = 13,4 Hz, CHACHBHCCHD), 3,65 (3H, s, CH3), 3,74 (1H, dd, J = 11,6 og 3,1 Hz, CH^CH^cCHn), 3,96 (1H, dd, J = 6,1 og 2,7 Hz, CHACHB-hCcMd)'6'30 (1H'br's'NH)'6'59 dH,d, J = 7,7 Hz, 6-H eller 8-H), 6,72 (1H, d, J = 8,2 Hz, 6-H eller 8-H), 6,99 (1H, t, J = 8,0 Hz, 7-H); m/e 269 (M<+>), 164 (100% M-H, C02H, C02Me); Funnet: C, 53,30; H, 4,55; N, 5,10. C12<H>12C1N04krever C, 53,44; H, 4,49; N, 5,19%.
Eksempel 29
Trans- 2- karboksy- 4- metoksykarbonyl- 5, 7- dibrom- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 15 og 16 under anvendelse av 3,5-dibromanilin som utgangsmateriale (smp. 175-176°C, dietyleter); 6 (360 MHz, DMSO), 1,90 (1H, dt,- J = 13,4 og 5,7 Hz, CHaCHsHqCHd ) , 2,41 (1H, dm, J=13,4 Hz, CHACHBHCCHD), 3,66 (3H, s, CH3), 3,76 (1H, dd, J = 11,9 og 3,1 Hz, CH^CHbHcCHd), 3,92 (1H, dd, J=4,5 og 1 Hz, CHACHBHCCHD), 6,65 (1H, br, s, NH), 6,91 (lH,d, J = 1,8 Hz, 6-H eller 8-H), 7,02 (1H, d, J = 1,8 Hz, 6-H eller 8-H); m/e 393 (M<+>), 288 (100% M-H, C02H, C02Me); Funnet: 392,9041 og 394,9028. C12<H>11<B>r2N04krever 392,9034 og 394,9014; Funnet; C, 36,73; H, 2,82; N, 3,55.<C>12<H>llBr2N04krever C'36,67; H, 2,82; N, 3,56%.
Eksempel 30
Cis- 2- karboksy- 4- metoksykarbonyl- 5, 7- dibrom- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 15 ut fra 3,5-dibromanilin som utgangsmateriale (smp. 171-173°C, dietyleter); 6 (360 MHz, DMSO), 2,15 (1H, m, chACMbHCCHD)'2'59 (1H'dm'J = 13/9 Hz'CHACHBHCCHD), 3,53 (3H, s, C<H>3), 3,82 (1H, m, CH^CHgHcCHo), 4,00 (1H, , m, CHaCHqHcCHjj ), 6,89 (3H, br, m, 6H, 8-H og NH); m/e 393 (M<+>), 288 (100% M-l, C02H, C02Me); Funnet: 390,9055. C12<H>11Br2N04krever 390,9055; Funnet; C, 36,43; H, 2,80; N, 3,55. c12HllBr2N04krever C, 36,67; H, 2,82; N, 3,56%.
Eksempel 31
Cis- 2- karboksy- 4- metoksykarbonyl- 5- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 15 under anvendelse av 3-kloranilin som utgangsmateriale (smp. 190-193°C, dietyleter); 6 (360 MHz, DMSO), 2,20 (1H, m, CHACHgHQCHj}), 2,56 (1H, dm, J = 13,8 Hz, CHACHBHCCHD), 3,55 (3H, s, CH3), 3,91 (1H, dd, J = 7,1 og 3,3 Hz, C^CH<b>H<q>CHd ), 3,98 (1H, m, CHaCHq<H>c<CH>q), 6,53 (1H, br, s, NH), 6,58 (1H, d, J = 7,8 Hz, 6-H eller 8-H), 6,64 (1H, d, J = 8,3 Hz, 6-H eller 8-H), 6,98 (1H, t, J = 8,0 Hz, 7-H); Funnet; C, 53,41; H, 4,53; N, 5,20.<C>12H12C1N04krever C, 53,44; H, 4,49; N, 5,19%.
Eksempel 32
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- metylsulfonylamino- 1, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
a) Trans- 5, 7- diklor- 2- metoksykarbonyl- 4- metylsulfonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Til en suspensjon av 0,15 g (0,482 mmol) trans-4-amino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid i 15 ml diklormetan ble tilsatt 0,14 ml (1,01 mmol) trietylamin, og blandingen ble omrørt under en nitrogenatmosfære ved romtemperatur inntil oppløsningen var fullført. Til denne løsning ble tilsatt 0,039 ml (0,50 mmol), metansulfonylklorid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 2,5 timer. En ytterligere porsjon av metansulfonylklorid (0,039 ml, 0,50 mmol) ble tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 2 timer, hvoretter 0,07 ml (0,50 mmol) trietylamin ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 18 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og det erholdte residuum ble fordelt mellom 50 ml fortynnet sitronsyre-løsning~og 100 ml etylacetat. Det organiske lag ble vasket med 2 x 50 ml mettet natriumhydrogenkarbonat, 1 x 50 ml saltvann, ble tørket (MgS04) og fordampet under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (0,14 g, smp. 143-146°C); 6 (250 MHz, CDC13), 1,69 (1H, m, CHaCHb<H>qCHd), 2,90 (1H, dm, J = 13,6 Hz, CHACHBHCCHD), 3,17 (3H, s, -SO2CH3), 3,83 (3H, s, CO2CH3), 4,26 (2H, m, cHachBhCChd)°9CHNHS02<C>H3), 4,84 ( 1H, m, CHACHgHQCHj-)) , 6,57 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,73 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H); m/e 353 (M<+>), 198 (100% M-NHS02CH3, C02CH3og H).
b) Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- metyl- sulfonylamino- 1, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
Til en løsning av 0,127 g (0,36 mmol) trans-5,7-diklor-2-metoksy-karbony-4-metylsulfonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 5 ml vann og 0,80 ml av en 0,5M løsning av vandig litiumhydroksid (0,40 mmol) og den
resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet i vakuum og til det vandige residuum ble tilsatt 40 ml fortynnet natriumhydrogenkarbonat-løsning. Blandingen ble vasket med 30 ml etylacetat, pH på det vandige lag ble justert til 1 med fortynnet saltsyre og ble ekstrahert med 2 x 40 ml etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med 40 ml saltvann, ble tørket (Na2S04) og fordampet under dannelse av det urene produkt som ble triturert med dietyleter, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (0,08 g, smp. 194-195°C); 6 (360 MHz, DMSO), 1,60 (1H, m, CHaCHeHcCHj} ), 2,47 (1H, m,
CHACHBHCCHD) , 3,04 (3H, s, CH3), 4,00 (1H, m, CHj^CHqHqCHq ), 4,65 (1H, m, CHACHB<H>c<C>Hn), 6,64 (1H, J = 1,9Hz, 6-H eller 8-H) , 6,76 (1H, br, s, ArNH), 6,84 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 7,43 (1H, d, J=5,8 Hz, CHNHS02CH3); m/e (FAB) 337 (M-I) ; Funnet; C, 39,13; H, 3,60; N, 8,02; C11<H>12C12N2°4<S>krever C, 38,95; H, 3,57; N, 8,26%.
Eksempel 33
Trans- 2- karboksy- 4- cykloheksylkarbonylamino- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
a) Trans- 4- cykloheksylkarbonylamino- 5, 7- diklor- 2- metoksykarbonyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Dette materiale ble fremstilt ved samme metode som beskrevet i Eksempel 32a under anvendelse av cykloheksan-karboksylsyre under dannelse av tittelforbindelsen (smp. 280-282°C, spalting); 6 (360 MHz, DMSO), 1,11-1,44 (5H, m, 5 x alifatisk H), 1,54-1,75 (6H, m, CHACHBH(-;CH]-) og 5 x alifatiskH), 2,00-2,14 (2H, m, CHACHBHCCHDog 1 x alifatisk H), 3,72 (3H, s, S02CH3), 3,92 (lH,.dd, J=12,4 og 2,6 Hz, cMaCHbHcC<H>d), 4,98 (1H, m, CHaCHøHcCHd), 6,67 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,85 (2H, m, 6-H eller 8-H og ArNH), 8,00 (1H, d, J=7,0 Hz, S02NH); m/e 384 (M<+>).
b) Trans- 2- karboksy- 4- cykloheksylkarbonylamino- 5, 7- diklor-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Dette materiale ble fremstilt under anvendelse av samme metode som beskrevet i Eksempel 32b, under dannelse av tittelforbindelsen (Et20, smp. 190-195°C); 6 1,05-1,44 (5H, m, 5 x alifatisk H), 1,50-1,75 (6H, m, CHaCHbHqCHq og 5 x alifatisk H), 2,02-2,15 (2H, m, CHACHBHCCHDog 1 x alifatisk H), 3,80 (1H, dd, H = 12,6 og 2,9 Hz, CHACHBHCCHD), 4,98 (1H, m, CHaCHbH(-;CHq ), 6,63 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,73 (1H, br, s, ArNH), 6,86 (1H, d, J - 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,98 (1H, d, J = 7,2 Hz, S02NH); m/e (FAB<+>) 399 (M+l). Funnet: C, 54,63; H, 5,47; N, 7,27; C17<H>20C12N203.0,2H20 krever C, 54,47; H, 5,49; N, 7,47%.
Eksempel 34
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- fenylmetylkarbonylamino- 1, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
a) Trans- 5, 7- dlklor- 2- metoksykarbonyl- 4- fenyImetylkarbonyl-amino- 1 , 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Dette materiale ble fremstilt ved samme metode som beskrevet i Eksempel 32a under dannelse av fenylacetylklorid, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (smp. 226-228°C); 6 (360 MHz, DMSO), 1,65 (1H, ddd, J=12,9, 12,6 og 3,9 Hz, CHACHgHQCH]-) ), 2,15 (1H, dm, J = 12,9 Hz, CHACHBHCCHD), 3,41 (2H, s, CH2Ph), 3,72 (3H, s, C02CH3), 3,95 (1H, dd, J = 12,6 og 2,8 Hz, CH^CHgHQCHp), 5,00 (1H, m, CHACHgH(-.CHj-)), 6,69 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,87 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,90 (1H, s, ArNH), 7,18-7,30 (5H, m, 5 x ArH), 8,45 (1H, d, J = 7,1 Hz, CHNHCOPh); m/e (CI<+>) 393 (M+l).
b) Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- fenylmetylkarbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Dette materiale ble fremstilt ved samme metode som beskrevet i Eksempel 32b, under dannelse som fargeløse krystaller (smp. 186-188°C spalting); 6 1,60 (1H, ddd, J = 13,2, 12,5 og 3,8 Hz, CHACHgH(-.CHj-)), 2,16 (1H, dm, J =13,2 Hz, CHACHBHCCHD), 3,41 (2H, s, CH2Ph), 3,84 (1H, dd, J = 12,5 og
2,7 Hz, CH^C<H>gHcCHn), 5,00 (1H, m, CHACHB<H>cCHn), 6,66 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,79 (1H, s, ArNH), 6,88 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 7,19-7,30 (5H, m, ArH), 8,43 (1H, d, J = 7,1 Hz, CHNHCOPh); m/e 378 (M<+>), 91 (100%, PhCH2<+>); Funnet: C, 56,98; H, 4,29; N, 7,38; C18<H>16C12N203krever C, 57,01; H, 4,25; N, 7,39%.
Eksempel 35
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 4- pyridyl) karbonylamino- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
a) Trans- 5, 7- diklor- 2- metoksykarbonyl- 4( 4- pyridyl) karbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Til en suspensjon av 0,200 g (0,642 mmol) trans-4-amino- 5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid (Eksempel 9a) og 0,124 g (0,706 mmol) isonikotinoyl-klorid-hydroklorid i 20 ml vannfri diklormetan under en nitrogenatmosfære ble tilsatt 0,307 ml (2,2 mmol) tørr trietylamin, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble deretter fordampet til tørrhet i vakuum og residuet ble fordelt mellom 100 ml vann og 250 ml etylacetat. Det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 3 x 100 ml vann, 1 x 100 ml mettet natriumbikarbonat-løsning, lx 100 ml saltvann, ble tørket (MgSC^) og fordampet. Det resulterende faste materialet ble triturert med etylacetat og ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (0,200 g, smp. 200°C spalting); 6 (DMSO, 360 MHz), 1,82 (1H, ddd, J = 13,2, 12,6 og 4,1 Hz, ChAcHbhCCHD), 2,27 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHACHB<H>CCHD), 3,72 (3H, s, C02CH3), 4,07 (1H, dd, J=12,6 og 2,9 Hz, CHj^ CHqHqCHq) , 5,27 (1H, m, CHaCHbHqCHjqNHCO- ) , 6,70 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,91 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,97 (1H, s, ArNH), 7,77 (2H, dd, J = 4,5 og 1,6 Hz, ArH), 8,70 (2H, dd, J = 4,5 og 1,6 Hz, ArH), 9,02 (1H, d, J = 7,1 Hz,
-CHDNHC0-); m/e (CI<+>) 380 (M+l)<+>, 123 (100%).
b) Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4( 4- pyridyl) karbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Til en suspensjon av 0,18 g (0,47 mmol) trans-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-4(4-pyridyl)-karbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin i en blanding av 15 ml tetrahydrofuran og 5 ml vann ble tilsatt 1,04 ml av en 0,50M-løsning av litiumhydroksid (0,521 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet i vakuum hvorpå det vandige residuum ble fortynnet med 100 ml fortynnet natriumbikarbonat-løsning og ble vasket med 2 x 75 ml etylacetat. Det vandige lag ble deretter surgjort til pH 6 med fortynnet saltsyre og ble ekstrahert med 4 x 75 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 1 x 100 ml saltvann, ble tørket (Na2S04) og fordampet under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (0,116 g), smp. 270-275°C (spalting). 6 (DMSO, 360 MHz), 1,76 (1H, ddd, J = 13,3, 12,7 og 4,0 Hz, CHaCHbHcCHq), 2,27 (1H, dm, J =13,3 Hz, CHaCHbHcCHd), 3,95 (1H, dd, J=12,7 og 2,7 Hz, CHaCHb<H>cCHd), 5,26 (1H, m, CHaCHb<H>cCHdNHCO-), 6,66 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,84 (1H, s, ArNH), 6,92 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 7,78 (2H, dd, J = 4,4 og 1,6 Hz, ArH), 8,71 (2H, dd, J=4,4 og 1,6 Hz, ArNH), 8,99 (1H, d, J=7,1 Hz, CHDNHC0); m/e (CI<+>) 366 (M+l)<+>, 123 (100%); Funnet: C, 52,05; H, 3,64; N, 11,25; C16H13C12N303. 0,2H20 krever C, 51,97; H, 3,65; N, 11,365%.
Eksempel 36
Trans- 2- karboksy- 5, 7- dlklor- 4- n- propylkarbonylamino- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
a) Trans- 5, 7- diklor- 2- metoksykarbonyl- 4- n- propylkarbonylamino-I, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Til en suspensjon av 0,200 g (0,642 mmol) trans-4-amino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid (Eksempel 9a) i 15 ml diklormetan under en nitrogenatmosfære ble tilsatt 0,197 ml (1,41 mmol) trietylamin, og blandingen ble omrørt inntil oppløsningen var fullført. Til denne løsning ble deretter tilsatt 0,073 ml (0,706 mmol) butyrylklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble deretter fordampet til tørrhet i vakuum og residuet ble fordelt mellom 50 ml etylacetat og 30 ml 0,5M vandig sitronsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 1 x 30 ml mettet natriumbikarbonat-løsning og 1 x 30 ml saltvann, og ble deretter tørket (MgS04) og fordampet under dannelse av et fast materiale som ble triturert med dietyleter. Det faste materialet ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av den rene tittelforbindelse som fargeløse krystaller (0,187 g), smp. 205-206°C.
6 (CDC13, 360 MHz), 0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz, C0CH2CH2CH3). 1,64-1,72 (3H, m, CHaCHbHcCHdog COCH2CH2CH3), 2,17 (2H, t, J = 7,4 Hz, C0CH2C<H>2CH3), 2,68 (1H, dm, J = 14,0 Hz, CHACHBHCCHD), 3,81 (3H, s, C02CH3), 3,94 (1H, d, J = 12,6 og 2,9 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,85 (1H, br.s, ArNH), 5,26 (1H, m, CHaCHbHcCHqNHCO), 5,37 (1H, br.d, J = ca. 7 Hz, CHDNHC0) 6,56
(1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,73 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H). m/e (CI<+>) 345 (100%, (M+I)<+>).
b) Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- n- propylkarbonylamlno- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
Til en løsning av 0,70 g (0,493 mmol) trans-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-4-n-propylkarbonylamino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin i en blanding av 15 ml tetrahydrofuran og 5 ml vann ble tilsatt 1,1 ml av en 0,50M løsning av litiumhydroksid (0,55 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt under romtemperatur i 20 timer. Det organiske løsningsmiddel ble deretter fjernet under vakuum og det vandige residuum ble fortynnet med 50 ml fortynnet vandig natriumbikarbonat-løsning og ble deretter vasket med 1 x 30 ml etylacetat. Den vandige fase ble fraskilt, surgjort med fortynnet saltsyre og ekstrahert med 2 x 50 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 1 x 50 ml saltvann, ble tørket (MgSO^ og fordampet under dannelse av et fast materiale som ble triturert med dietyleter under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (0,123 g), smp. 174-176°C (spalting). 6 (DMSO, 360 MHz), 6 0,85 (3H, t, J = 7,4 Hz, COCH2CH2CH3), 1,48-1,64 (3H, m, CHaCHbHqCHdog COCH2CH2CH3), 2,04 (2H, t, J = 7,2 Hz, COCH2CH2CH3), 2,16 (1H, dm, J = 13,1 Hz, CHACHBHCCHD), 3,82 (1H, dd, J=12,6 og 2,8 Hz, CHaC<H>øHcCHj}), 5,01 (1H, m, CHaCHøHqCHdNHCO), 6,64 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,76 (1H, s, ArNH), 6,87 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 8,10 (1H, d, J = 7,2 Hz, -CHDNHC0-); m/e 330 (M<+>), 198 (100%, M-NHCOCH2CH2CH3, C02H og H); Funnet C, 50,09; H, 4,78; N, 8,41; C14<H>16C12N2°3-0'2H2° krever C, 50,22; H, 4,94; N, 8,37%.
Eksempel 37
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- fenylmetylkarbonylamino- 1, 2, 3, 4-tetrahydrokinolln
a) Trans- 5, 7- diklor- 2- metoksykarbonyl- 4- fenylmetylkarbonylamino- 1 , 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Til en suspensjon av 3,0 g (9,63 mmol) 4-amino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid (Eksempel 9a) i 300 ml vannfri tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære ble tilsatt 2,95 ml (21,2 mmol) trietylamin, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. Til denne suspensjon ble tilsatt 1,44 g (10,6 mmol) fenyleddiksyre, 1,43 g (10,6 mmol) 1-hydroksybenzotriazol og 2,03 g (10,6 mmol) 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid og omrøringen ble fortsatt i 65 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og det erholdte residuum ble fordelt mellom 1.000 ml etylacetat og 300 ml IM vandig sitronsyre. Det organiske lag ble oppsamlet, vasket suksessivt med 1 x 300 ml IM vandig sitronsyre, 2 x 300 ml mettet natriumbikarbonat-løsning og 200 ml saltvann, og ble deretter tørket (MgS04) og fordampet. Det resulterende urene produkt ble omkrystallisert fra metanol under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse nåler (2 mengder, 3,26 g) som var identiske i fysikalske egenskaper med materialet erholdt i Eksempel 34, trinn a.
b) Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- fenylmetylkarbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Til en suspensjon av 3,11 g (7,89 mmol) trans-5,7-diklor-2-metoksy-karbonyl-4-fenylmetylkarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin i en blanding av 100 ml tetrahydrofuran og 50 ml vann ble tilsatt 17,4 ml av en 0,5M-løsning av litiumhydroksid (8,70 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet i vakuum, og det vandige residuum ble surgjort med konsentrert saltsyre og ble ekstrahert med 2 x 100 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 1 x 100 ml mettet saltvann, ble tørket (MgS04) og fordampet under dannelse av det urene produkt, som ble omkrystallisert fra etylacetat/- petroleumeter 60-80, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (2 masser, 2,65 g) som var identiske i fysikalske egenskaper med produktet ifølge Eksempel 34 trinn b.
Eksempel 38
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- fenylaminokarbonylamino- 1, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
a) Trans- 5, 7- diklor- 2- metoksykarbonyl- 4- fenylaminokarbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Til en suspensjon av 0,200 g (0,642 mmol) trans-4-amino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolinhydro-klorid i 20 ml vannfri diklormetan under en nitrogenatmosfære ble tilsatt 0,098 ml (0,706 mmol) tørr trietylamin, og blandingen ble omrørt inntil oppløsningen var fullført. Til denne løsning ble deretter tilsatt 0,077 ml (0,706 mmol) fenylisocyanat, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum og residuet ble fordelt mellom 150 ml etylacetat og 75 ml IM vandig sitronsyre. Det organiske lag ble suksessivt vasket med 1 x 75 ml IM vandig sitronsyre, 2 x 75 ml mettet natriumbikarbonat-løsning og 1 x 75 ml mettet saltvann, ble deretter tørket (MgSC>4)°9fordampet. Det urene produkt ble omkrystallisert fra metanol under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (0,185 g), smp. 228-229°C (spalting). 6 (DMSO, 360 MHz), 1,67 (1H, ddd, J = 12,7, 12,4 og 3,5 Hz, c<h>ACMbHCCHD)'2'34 (1H'dm'1 = 12>7 Hz'CHACHBHCCHD), 3,73 (3H, s, C02CH3), 4,00 (1H, dd, J = 12,4 og 2,9Hz, CH^CHgHcCHn), 4,94 (1H, m, CHACHBHCCHDNHC0), 6,53 (1H, d, J = 6,4 Hz, CHj-jNHCONAr), 6,72 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,88-6,93 (3H, m, 6-H eller 8-H, ArH og ArNH), 7,20-7,25 (2H, m, ArH), 7,39 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 8,15 (1H, s, CHDNHCONHAr); m/e 393 (M<+>), 198 (100%, M-NHCONHPh, C02CH3og H); Funnet C, 54,76; H, 4,39; N, 10,48; C18<H>17C12N303krever C, 54,84; H, 4,35; N, 10,66%.
b) Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- fenYlaminokarbonylamino-I, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Til en suspensjon av 0,185 g (0,47 mmol) trans-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-4-fenylaminokarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin i en blanding av 10 ml tetrahydrofuran og 5 ml vann ble tilsatt vandig litiumhydroksid (1,04 ml av en 0,5M løsning,
0,52 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert 1 vakuum og det vandige residuum ble oppløst i 100 ml fortynnet bikarbonat-løsning og ble deretter vasket med 100 ml dietyleter. Den vandige fase ble fraskilt, surgjort med konsentrert saltsyre og ble ekstrahert med 2 x 100 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 100 ml saltvann, ble tørket (MgS04) og fordampet under dannelse av det urene produkt som ble oppløst på nytt i metanol og fordampet under dannelse av en olje som ble krystallisert med dietyleter. Tittelforbindelsen ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av fargeløse krystaller (0,110 g), smp. 148-150°C (starter å dekomponere ved 120°C). 6 (DMSO, 360 MHz), 1,63 (1H, ddd, J = 13,2, 12,6 og 3,7 Hz, CHaCHbHqCHj-) ) , 2,33 ( 1H, dm, J = 13,2 Hz, CHACHBHCCHD) , 3,89 (1H, dd, J = 12,6 og 2,8 Hz, CHaCHøHqCHd), 4,94 (1H, m,
CHACHBHcCHDNHCO), 6,51 (1H, d, J = 6,5 Hz, CHDNHCONAr), 6,69 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,79 (1H, s, ArNH), 6,88-6,92 (2H m, 6-H eller 8-H og ArH), 7,20-7,25 (2H, m, ArH), 7,37-7,40 (2H, m, ArH), 8,15 (1H, s, CHDNHCONHAr); m/e (FAB<+>) 380 (M+l)<+>.
Eksempel 39
Trans- 2- karboksy- 4( 4- klorfenyl) karbonylamino- 5, 7- diklor-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved samme metode som beskrevet i Eksempel 36 under anvendelse av 4-klorbenzoylklorid istedet for butyrylklorid, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 228-229°C (spalting). 6 (DMSO, 360 MHz), 1,75 (1H, ddd, J = 13,2, 12,5 og 4,2 Hz, CK^ CKq-HCCHD), 2,26 (1H, dm, J = 13,2 Hz, C<H>ACHBHCCHD), 3,95 (1H, dd, J = 12,5 og 2,5 Hz, CHj^C<H>^QCHn), 5,25 (1H, m, CHACHBHcCHDNHCO), 6,66 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,82 (1H, s, ArNH), 6,91 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,51
(2H, d, J = 8,6 Hz, ArH), 7,90 (2H, d, J = 8,6 Hz, ArH), 8,78 (1H, d, J = 6,5 Hz, CHDNHCO; m/e 399 (M+l), 198 (100%, M - NHCOC5H4CI, C02H og H); Funnet C, 51,21; H, 3,38; N, 7,01; C17<H>13<C13N>2°3krever C, 51,09; H, 3,28; N, 7,01%.
Eksempel 40
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4( 4- metoksyfenyl) karbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved samme metode som beskrevet i Eksempel 36 under anvendelse av para-anisoylklorid istedet for butyrylklorid, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 209-210°C (spalting). 6 (DMSO, 360MHz), 1,71 (1H, ddd, J = 13,2, 12,5 og 4,0Hz, CHaCHqHcCHq), 2,26 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHACHBHCCHD), 3,79 (3H, s, ArOCH^), 3.95 (1H, dd, J = 12,5 og 2,5 Hz, CHaCHbHcCHd), 5,25 (1H, m, CHACHBHcCHDNHCO), 6,64 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,79 (1H, br, s, ArNH), 6,90 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6.96 (2H, d, J = 8,9 Hz, ArH), 7,86 (2H, d, J = 8,9 Hz, ArH), 8,50 (1H, d, J = 7,2 Hz, CHDNHC0; m/e 394 (M+), 135 (100%, C<H>3OC6<H>4CO); Funnet C, 54,47; H, 4,16; N, 7,09; C18H16C12N204krever C, 54,70; H, 4,08; N, 7,09%.
Eksempel 41
1 Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- fenylmetylaminokarbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt under anvendelse av samme metode som beskrevet i Eksempel 38 under anvendelse av benzylisocyanat istedet for fenylisocyanat, under dannelse av 1 tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 163-164°C (spalting). 6 (DMSO, 360 MHz), 1,57 (1H, ddd, J = 12,9, 12,6 og 3,5 Hz, CH^HbHcCHd) „ 2,26 (1H, dm, J = 12,9 Hz, CHACHB<H>CCHD), 3,84 (1H, dd, J = 12,6 og 2,7 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,20 (1H, dd, J = 15,5 og 5,7 Hz, PhCHEHFNHC0), 4,29 (1H, dd, J = 15,5 og 6,2 i Hz. PhCHEHFNHCO), 4,89 (1H, m, CHaC<H>bHcCHd), 6,08 (1H, m, PhCHEHFNHCO), 6,34 (1H, d, J = 6,5 Hz, CHDNHC0), 6,66 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,73 (1H, s, ArNH), 6,85 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,19-7,32 (5H, m, ArH); m/e (FAB-) 392 (M-l)-; Funnet C, 54,77; H, 4,41; N, 10,57; C18H17C12<N>3<0>3krever C, 54,84; H, 4,35; N, 10,66%.
Eksempel 42
i Trans- 2- karboksy- 5, 7- dlklor- 4( 2- metoksyfenyl) metylkarbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt under anvendelse av samme metode som beskrevet i Eksempel 37 under anvendelse av 2-metoksyfenyleddiksyre istedet for fenyleddiksyre, under
> dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 222-223°C (spalting). 6 (DMSO, 360 MHz), 1,61 (1H, ddd, J = 13,1, 12,6 og 3,9 Hz, CH^H^HqCHj-)),<2>,19 (1H, dm, J = 13,1 Hz, CHACHBHCCHD), 3,37 (2H, s, ArCH2C0), 3,73 (3H, s, ArOCH^), 3,89 (1H, dd, J = 12,6 og 2,7 Hz, CH^CHgHcCHQ), 5,03 (1H, m,
i CHACHBHcCHDNHCO), 6,67 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,82-6,94 (4H, m, 2 x ArH,ArNH og 6-H eller 8-H), 7,16-7,22 (2H, m, 2 x ArH), 8,33 (1H, d, J = 7,3 Hz, CHDNHC0); m/e (CI<+>), 409 (M+l)<+>, 166 (100%); Funnet C, 55,72; H, 4,51; N, 6,77;
<C>19<H>16C<1>2<N>2°4krever C, 55,70; H, 4,43; N, 6,85%.
Eksempel 43
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4( 2- metylfenyl) metylkarbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt under anvendelse av samme = metode som beskrevet i Eksempel 37 under anvendelse av orto-tolyeddiksyre istedet for fenyleddiksyre, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 214-215°C (spalting). 6 (DMSO, 360 MHz), 1,62 (1H, ddd, J=13,0, 12,7 og 3,7 Hz, CHACHBHQCHn), 2,18 (1H, dm, J = 13,0 Hz, CHACHBHCCHD), o 2,24 (3H, s, ArCH3), 3,44 (2H, s, ArCH2C0), 3,86 (1H, dd, J = 12,7 og 2,7 Hz, CHaCHbHqCHj-) ), 5,02 (1H, m, CHACHB<H>cCHDNHCO), 6,67 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,85 (1H, s, ArNH), 6,89 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,07-7,20 (4H, m, 4 x ArH), 8,46 (1H, d, J = 7,1 Hz, CHDNHCO); m/e 392 (M<+>), 91
s (100%, C6H4CH3<+>); Funnet C, 57,97; H, 4,74; N, 7,01;
<C>ig<H>18C<l>2<N>203krever C, 58,03; H, 4,61; N, 7,12%.
Eksempel 44
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- fenyl( metoksy) metylkarbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin ( Isomer A)
Trinn a) : Trans- 5, 7- diklor- 2- metoksykarbonyl- 4- fenyl( metoksy)-metylkarbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin ( Isomerene A og B)
Til en suspensjon av 0,400 g (1,28 mmol) trans-4-amino-5, 7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid (Eksempel 9a) i 50 ml vannfritt THF ble tilsatt 0,393 ml (2,82 mmol) tørr trietylamin, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en atmosfære av nitrogen i 0,25 timer. Til denne suspensjon ble deretter tilsatt 0,234 g (1,41 mmol) (+)-a-metoksyfenyleddiksyre, 0,191 g (1,41 mmol) 1-
i hydroksybenzotriazol og 0,270 g (141 mmol) 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid, og omrøringen ble fortsatt i 4 timer. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet under vakuum og residuet ble fordelt mellom 100 ml etylacetat og 100 ml IM vandig sitronsyre. Det organiske lag ble fraskilt og
) vasket suksessivt med 1 x 75 ml IM vandig sitronsyre, 2 x 75 ml mettet natriumbikarbonat-løsning, 1 x 75 ml mettet saltvann, og ble deretter tørket (MgS04) og fordampet under dannelse av et fast materiale. De to diastereoisomerer ble separert ved flash-kromatografi under anvendelse av 30-40% etylacetat i petroleum-> eter (kokepunkt 60-80°) som elueringsmiddel, under dannelse, etter omkrystallisering fra varm etylacetat-petroleumeter (kokepunkt 60-80°) av den mindre polare isomer A (0,234 g, smp. 182-184°C) og den mer polare isomer B (0,162 g, smp. 228-229°C). Isomer A: 6 (360 MHz, DMSO), 1,64 (1H, ddd, J = 13,5, ) 12,7 og 3,7 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,54 (1H, dm, J = 13,5 Hz, CHACHBHCCHD), 3,36 (3H, s, NHCOCH(OCH3)Ph), 3,75 (3H, s, CO2CH3), 3,84 (1H, dd, J = 12,7 og 2,9 Hz), 4,66 (1H, s, NHCOCH(0CH3)pH), 4,86 (1H, s, ArNH), 5,28 (1H, m, CHACHBHcCHDNhCO), 6,58 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,67 5 (1H, d, J = 6,2 Hz, CHDNHC0), 6,76 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 7,30-7,40 (5H, m, ArH); m/e (EI) 422 (M<+>), 198 (100%, M-NHCOCHOCH3)Ph, C02CH3og H). Isomer B; 6 (360 MHz, CDCI3), 1,73 (1H, ddd, J = 14,1, 12,5 og 3,8 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,72 (1H, dm, J = 14,1 Hz, CHACHBHCCHD), 3,29 (3H, s, NHCOCH-
(OCH3)Ph), 3,82 (3H, s, CO2CH3), 4,01 (1H, dd, J = 12,5 og 2,4 Hz, CHj^CHgHcCHD ), 4,64 ( 1H, s, NHCOCH( OCH3 )Ph), 4,89 (1H, s, ArNH), 5,20 (1H, m, CHaCHb<H>cC<H>dHCO), 6,58 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,74 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,77 (1H, d, J = 6,6 Hz, CHDNHC0), 7,31-7,41 (5H, m, ArH); m/e (CI<+>) 423 (M<+>), 147 (100%).
Trinn b: Trans- 2- karboksy- 5, 7- dlklor- 4- fenyl( metoksy) metylkarbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin ( Isomer A)
Til en løsning av 0,180 g (0,426 mmol) trans-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-4-fenyl(metoksy)metylkarbdnylamino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (Isomer A) i en blanding av 10 ml tetrahydrofuran og 5 ml vann ble tilsatt vandig litiumhydroksid (0,904 ml av en 0,50M løsning, 0,47 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet under vakuum og residuet ble fortynnet med 50 ml natriumbikarbonat-løsning og vasket med 1 x 30 ml dietyleter. Det vandige lag ble fraskilt, surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med 2 x 40 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 1 x 40 ml mettet saltvann, ble tørket (MgS04) og fordampet under dannelse av et fast materiale som ble omkrystallisert fra varm etylacetat/- petroleumeter (kokepunkt 60-80°) under dannelse av tittel-forbindelsen som fargeløse krystaller (0,102 g), smp. 232-233°C). 6 (360 MHz, DMSO), 1,63 (1H, ddd, J = 13,2, 12,6 og 4,1 Hz, CHaCHb<H>cCHd), 2,11 (1H, dd, J = 13,2 Hz, CHACHBHCCHD), 3,27 (3H, s, NHCOCH(OCH3)Ph), 3,90 (1H, dd, J=12,6 og 7,7 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,64 (1H, s, NHC0CH(OCH3), 5,00 (1H, m, CHaCHbHcCHdNHCO), 6,63 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,78 (1H, s, ArNH), 6,88 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,27-7,41 (5H, m, ArH), 8,_48 (1H, d, J = 7,4 Hz, CHDNHC0); m/e (CI<+>) 409 (M+H), 166 (100%); Funnet C, 55,83; H, 4,46; N, 6,81;<C>19<H>18C<1>2<N>2°4krever C, 55,76; H, 4,43; N, 6,85%.
Eksempel 45
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- fenyl( metoksy) metylkarbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin ( Isomer B)
Til en løsning av 0,140 g (0,331 mmol) trans-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-4-fenyl(metoksy)metylkarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (Isomer B) (Eksempel 44a) i en blanding av 10 ml tetrahydrofuran og 5 ml vann ble tilsatt vandig litiumhydroksid (0,73 ml av en 0,5M løsning, 0,364 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet under vakuum og residuet ble fortynnet med 50 ml natriumbikarbonat-løsning og ble deretter vasket med 1 x 30 ml dietyleter. Det vandige lag ble fraskilt, surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med 2 x 40 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 1 x 40 ml mettet saltvann, ble tørket (MgS04) og fordampet under dannelse av det urene produkt som ble omkrystallisert fra varm etylacetat/petroleumeter (kokepunkt 60-80°) under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (0,070 g), smp. 238-239°C. 6 (360 MHz, DMSO), 1,63 (1H, ddd, J = 13,2, 12,6 og 4,0 Hz, CHa<CH>bHcCHd), 2,07 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHACHB<H>CCHD), 3,28 (3H, s, NHCOCH(OCH3)Ph), 3,83 (1H, dd, J = 12,6 og 2,6 Hz, CMACHBHCCHD)'4'67 (1H's'NHCOCH(0CH3)pH), 5,04 (1H, m, CHaCHbHcCHdNHCO), 6,66 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,77 (1H, s, ArNH), 6,88 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,26-7,40 (5H, m, ArH), 8,49 (1H, d, J = 7,4 Hz, CHDNHC0); m/e (CI<+>) 409 (M+H), 166 (100%); Funnet C, 55,77; H, 4,57; N, 6,64; C19<H>18C<1>2<N>2°4krever C, 55,76; H, 4,43; N, 6,85%.
Eksempel 46
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 2- nitrofenyl) metyl- karbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt under anvendelse av samme metode som beskrevet i Eksempel 37 under anvendelse av 2-nitrofenyleddiksyre istedet for fenyleddiksyre, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 220-221°C (spalting). 6 (DMSO, 360 MHz), 1,60 (1H, ddd, J = 13,1, 12,6 og 3,8 Hz, CHaCHb<H>cCHd), 2,17 (1H, dm, J = 13,1 Hz, CHACHBHCCHD), 3,84 (2H, s, Ar CH2C0), 3,90 (1H, dd, J = 12,6 og 2,7 Hz, CHkCHgHcCHD), 4,99 (1H, m, C<H>ACHBHcCHj-,NHCO), 6,66 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,79 (1H, s, ArNH), 6,88 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,50-7,54 (2H, m, ArH), 7,64-7,68 (1H, m, ArH), 7,99 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 8,45 (1H, d, J = 7,2 Hz, CHDNHCO); m/é (CI<+>) 424 (M+l)<+>, 198(100%, M-NHCOCH2C6<H>4<N>02, (C02H og H); Funnet C, 50,92; H, 3,68; N, 9,75; C18H15C12N3<0>5krever C, 50,96; H, 3,56; N, 9,91%.
Eksempel 47
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 2- nitrofenyl) aminokarbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt under anvendelse av samme metode som beskrevet i Eksempel 38 under anvendelse av 2-nitrofenylisocyanat istedet for fenylisocyanat, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 214-215°C (spalting). 6 (DMSO, 360 MHz), 1,68 (1H, ddd, J = 13,1, 12,7 og 3,7 Hz, CHaCHb<H>cCHd), 2,30 (1H, dm, CHACHBHCCHD), 3,89 (1H, dd, J = 12,7 og 2,8 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,98 (1H, m,CHaCHbHcCHdNHCO), 6,69 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,83 (1H, s, ArNH),
6,90 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,10-7,15 (1H, m, ArH), 7,64-7,70 (1H, m, ArH), 8,03 (1H, d, J = 7,0 Hz, CHDNHC0), 8,08 (1H, dd, J = 8,4 og 1,5 Hz, ArH), 8,52 (1H, m, ArH), 9,38 (1H, s, CHDNHCONHAr); Funnet C, 48,04; H, 3,37; N, 13,13; C17<H>14Cl2N405krever C, 48,02; H, 3,32; N, 13,18%.
Eksempel 48
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 2- metoksyfenyl) aminokarbonyl-amino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt under anvendelse av samme metode som beskrevet i Eksempel 38 under anvendelse av 2-metoksyfenylisocyanat istedet for fenylisocyanat, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 198-199°C (spalting). 6 (360 MHz, DMSO), 1,62 (1H, ddd, J = 13,3, 12,7 og 3,5 Hz, C<H>a<CH>b<H>cCHd), 2,32 (1H, dm, J=13,3 Hz, CHACHBHCCHD), 3,79 (3H, s, ArOCH3), 3,85 (1H, dd, J=12,7 og 2,9 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,94 (1H, m, CHaCHbHcCHdNHCO), 6,69 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,79 (1H, s, ArNH), 6,83-6,96 (4H, m, ArH og 6-H eller 8-H), 7,20 (1H, d, J = 6,5 Hz,
Eksempel 49
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 2- metylfenyl)- aminokarbonyl-amino- 1, 2, 3, 4- tetrahydroklnolln
Denne forbindelse ble fremstilt under anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 38 under anvendelse av orto-tolylisocyanat istedet for fenylisocyanat, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 196-197°C (spalting). 6 (360 MHz, DMSO), 1,63 (1H, ddd, J = 13,2, 12,6 og 3,5 Hz, CHaCHbHqCHd), 2,14 (3H, s, ArCH^), 2,34 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHACHB<H>CCHD), 3,89 (1H, dd, J = 12,6 og 2,8 Hz, cHachBHCCHD)'4'95 (1H'm'CHACHBHCCHDNHC0), 6,70 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,82-6,94 (4H, m, ArNH, ArH, 6-H eller 8-H), 7,08 (2H, m, ArH), 7,46 (1H, s, CHDNHC0NHAr), 7,96 (1H, d, J = 7,9 Hz, CHDNHCONHar); m/e (FAB<+>) 394 (M+l); Funnet C, 54,83; H, 4,41; N, 10,53; C18<H>17C12N303krever C, 54,84; H, 4,35; N, 10,66%.
Eksempel 50
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4( 2- klorfenyl) aminokarbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt under anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 38 under anvendelse av orto-klorfenylisocyanat istedet for fenylisocyanat, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 203-204°C (spalting). 6 (360 MHz, DMSO), 1,66 (1H, ddd, J = 13,2, 12,6 og 3,5 Hz, CHACHB<H>cCHn), 2,33 (1H, dm, J=13,2, CHACHBHCCHD), 3,87 (1H, dd, J = 12,6 og 2,8 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,96 (1H, m, CHaCHbHqCHdNHCONH), 6,70 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,83 (1H, s, ArNH), 6,90 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,93-6,97 (2H, m, ArH), 7,23-7,28 (1H, m, ArH), 7,38-7,43 (2H, m, ArH og CHDNHCONHAr), 7,88 (1H, s, CHDNHCONHAr), 8,27 (1H, dd, J = 8,3 og 1,3 Hz, ArH); m/e (FAB-) 414 (M-H)- [2 x<35>C1 + 1 x<37>C1]; Funnet C, 49,16; H, 3,52; N, 9,90; C17<H>14Cl3N3<0>3krever C, 49,24; H, 3,40; N, 10,13%.
Eksempel 51
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4( 4- fenyl) fenylkarbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 36 under anvendelse av 4-fenylbenzoylklorid istedet for butyrylklorid, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 267°C. 6 (DMSO, 360 MHz), 1,74 (1H, ddd, J = 13,3, 12,9 og 3,8 Hz, CHaCHbHcCHj-,), 2,30 (1H, dm, J=13,3 Hz, CHACHgHcCHn), 3,97 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 12,6 Hz, CHaC<H>bHcCHd), 5,29 (1H, m, C<H>ACHB<H>cCHn), 6,66 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,81 (1H, br, s, NH),~6,92 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,40 (1H, t, J = 7,3 Hz, Ar-H), 7,49 (2H, dd, J = 7,3 og 8,3 Hz, Ar-H), 7,71 (2H, d, J = 7,6 Hz, Ar-H), 7.73 (2H, d, J = 7,6 Hz, Ar-H), 7,98 (2H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 8.74 (1H, d, J = 7,2 Hz, NHCO); m/e 440 (M<+>), 198 (100% M-H, C02H,NHCOC6<H>4<C>6H5); Funnet C, 61,44; H, 4,12; N, 6,24;<C>23<H>18C12N3°3-0'4H2° krever C, 61,59; H, 4,23; N, 6,25%.
Eksempel 52
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- isopropylkarbonylamino- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 36 under anvendelse av isobutyrylklorid istedet for butyrylklorid, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 197-198°C. 6 (DMSO, 360 MHz), 0,99 (3H, d, J = 5,2 Hz, CH3), 1,01 (3H, d, J = 5,2 Hz, CH3), 1,60
(1H, ddd, J = 13,3, 12,9 og 3,8 Hz, CHaCHbHqCHd), 2,12 (1H, dm, J = 13,3 Hz, CHACHBHCCHD), 2,35 (1H, 2q, J = 6,8 Hz, CH(CH3)2), 3,81 (1H, dd, J = 12,6 og 2,71 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,99 (1H, m, CHACHBHcCHn), 6,65 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,75 (1H, br, s, NH), 6,8-7 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 8,02 (1H, br, d, J = 7,2 Hz, NHCO); m/e 330 (M<+>), 198 (100% M-H, C02H, NHCOCH(CH3)2).
Eksempel 53
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 2- klorfenyl) karbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 36 under anvendelse av 2-klorbenzoylklorid istedet for butyrylklorid, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 141-143°C. 6 (DMSO, 360 MHz), 1,74 (1H, dt, J = 13,2, 12,8 og 3,7 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,37 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHaCHq<H>cCHd), 3,97 (1H, dd, J=12,5 og 2,7 Hz, CHaCHbHcCHd), 5,23 (1H, m, C<H>aCHbHcCHd), 6,66 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,75 (1H, brs, NH), 6,85 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,35-7,47 (4H, m, Ar-H), 8,82 (1H, d, J = 7,4 Hz, NHCO); m/e 398 (M<+>), 198 (100% M-H, C02H, NHC0C6H4C1); Funnet C, 53,18; H, 4,84; N, 6,02;<C>17H13C13N203.<C>4H100 krever C, 53,24; H, 4,89; N, 5,91%.
Eksempel 54
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 1- naftalenyl) karbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 36 under anvendelse av 1-naftoylklorid istedet for butyrylklorid, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 263-264°C. 6 (DMSO, 360 MHz), 1,82 (1H, ddd, J = 13,1, 12,6 og 4,0 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,46 (1H, dm, J = 13,1 Hz, CHACHBHCCHD)'3'97 (1H'dd'1 = 12'7 Hz°92'7 Hz'CHaCHbHcCHd), 5,38 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 6,68 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,77 (1H, br, s, NH), 6,87 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,50-7,59 (4H, m, 5,6,7,8-naftoyl), 7,97 (2H, m, 3,4-naftoyl), 8,26 (1H, d, J = 7,3 Hz, 2-naftoyl), 8,90 (1H, d, J = 7,4 Hz, NHCO); m/e 414 (M<+>), 172 (100%). Funnet C, 60,21; H, 4,11; N, 6,-56; C21H16C12N203.0, 2H20 krever C, 60,22;
H, 3,95; N, 6,69%.
> Eksempel 55
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 2- naftalenyl) karbonylamino-I, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 36 under anvendelse av 2-naftoylklorid istedet for butyrylklorid, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 193-194°C. 6 (360 MHz, DMSO), 1,76 (1H, ddd, J = 13,2, 12,8 og 3,7 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,33 (1H, dm, J=13,2 Hz, CHaCHqHcCHd), 4,01 (1H, dd, J = 12,6 Hz og 2,6 Hz, CHaCHbHcCHd), 5,33 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 6,67 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,83 (1H, br, s, NH), 6,93 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,58 (2H, m, 3,4-naftoyl), 7,97 (4H, m, 5,6,7,8-naftoyl), 8,49 (1H, s, 1-naftoyl), 8,84 (1H, d, J = 7,1 Hz, NHCO); m/e 414 (M<+>), 198 (100% M-H, C02<H,>NHCOC10H7). Funnet C, 60,82; H, 4,35; N, 6,45; C2i<H>16Cl2N2<0>3.0,3C4<H>10<0>krever C, 60,95; H, 4,38; N, 6,40%.
Eksempel 56
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 2- furanylkarbonyl) amino- 1, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 36 under anvendelse av 2-furoylklorid istedet for butyrylklorid, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 219-229°C. 6 (360 MHz, DMSO), 1,72 (1H, ddd, J = 13,2, 12,7 og 4,0 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,22 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHACHB<H>CCHD), 3,94 (1H, dd, J = 12,3 og 2,2 Hz, CHaCHbHcCHd), 5,21 (1H, m, C<H>aCHbHcCHd), 6,59 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 4-furoyl), 6,65 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,79 (1H, br, s, NH), 6,90 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,17 (1H, d, J = 3,1 Hz, 3-furoyl), 7,79 (1H, d, J = 1,5 Hz, 5-furoyl), 8,62 (1H, br, d, J = 7,2 Hz, NHCO); m/e 355 (M<+>), 198 (100% M-H, C02H, NHCOC4H3O); Funnet C, 52,85; H, 4,99; N, 6,63;<C>15<H>12C<1>2N2°3-0'85C4<H>10° krever C, 52,98; H, 4,98; N, 6,70%.
Eksempel 57
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 2- metylfenyl) karbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 36 under anvendelse av 2-metylbenzoylklorid istedet for butyrylklorid, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 153-156°C. 6 (360 MHz, DMSO), 1,74 (1H, ddd, J = 13,7, 13,2 og 3,9 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,30 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHACHB<H>CCHD), 2,35 (3H, s, CH3), 3,93 (1H, dd, J = 12,6 og 2,7 Hz, CHaCHbHcCHd), 5,23 (1H, m, CHACHBHcCHn), 6,66 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,74 (1H, br, s, NH), 6,86 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 7,16-7,31 (4H, m, Ar-H), 8,60 (1H, br d, J = 7,2 Hz, NHCO); m/e 378 (M<+>), 91 (100%, C6<H>4CH3<+>); Funnet C, 56,34; H, 4,30; N, 7,24; C18<H>16C12N2<0>3.0,2H20 krever C, 56,47; H, 4,32; N, 7,32%.
Eksempel 58
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( fenetylkarbonyl) amino- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolln
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 36 under anvendelse av dihydrocinnamoylklorid istedet for butyrylklorid, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 188°C. 6 (360 MHz, DMSO), 1,59 (1H, ddd, J = 13,2, 13,0 og 3,7 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,16 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHaCHø<H>cCHd), 2,37 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH2ECH2F), 2,83 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH2EC<H>2F), 3,79 (1H, dd, J = 12,6 Hz og 2,7 Hz, CHaC<H>bHcCHd), 5,02 (1H, m, CHa<C>HbHcCHd), 6,63 (1H, d, J =
i 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,75 (1H, br, s, NH), 6,86 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,13-7,26 (5H, m, Ar-H), 8,16 (1H, br d, J = 7,1 Hz, NHCO); m/e 392 (M<+>), 198 (100%, M-H), C02H. NHCOCH2CH2C6H5); Funnet C, 57,72; H, 4,64; N, 7,10;
<C>19H18C12N203.0,1H20 krever C, 57,76; H, 4,64; N, 7,09%.
i
Eksempel 59
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( fenetenylkarbonyl) amino- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i
> Eksempel 36 under anvendelse av cinnamoylklorid istedet for butyrylklorid, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller^smp. 214-216°C. 6 (360 MHz, DMSO), 1,69 (1H, ddd, J = 13,1, 12,9 og 3,6 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,25 (1H, dm, J = 13,1 Hz, CHACHB<H>CCHD)'3'87 (1H'dd'1 = 12'7 Hz°92'7 Hz'» CHaCHbHcCHd), 5,16 (1H, m, C<H>aCHbHcCHd), 6,61 (1H, d, J = 15,8 Hz, CH = CHPh), 6,68 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,83 (1H, br, s, NH), 6,91 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,36-7,55 (6H, m, Ar-H og CH=CHPh), 8,46 (1H, br d, J=7,2 Hz, NHCO); m/e 390 (M<+>), 198 (100% M-H, C02H, NHCOCH=CHC6H5);
Funnet C, 57,82; H, 4,26; N, 7,00; C1g<H>16Cl2N2<0>3.0,2H20 krever C, 57,82; H, 4,19; N, 7,09%.
Eksempel 60
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 2- tlofenylmetylkarbonyl) amino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 36 under anvendelse av tiofen-2-acetylklorid istedet for butyrylklorid, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 166-169°C. 6 (360 MHz, DMSO), 1,61 (1H, ddd, J = 13,3, 13,0 og 3,71 Hz, CHaCHbHcCHq), 2,17 (1H, dm, J = 13,3 Hz, CHACHBHCCHD), 3,63 (2H, s, C0CH2-tiofen), 3,82 (1H, dd, J = 12,6 Hz og 2,7 Hz, CHaCH^qCHj-)), 5,01 (1H, m, CHACHBHcCHn), 6,65 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,79 (1H, br, s, NH), 6,88-6,94 (3H, m, 3,4-tiofen og 6-H eller 8-H), 7,34 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 1,2 Hz, 5-tiofen), 8,46 (1H, d, J = 7,1 Hz, NHCO); m/e 384 (M<+>), 97 (100%, CH2C4H3S<+>); Funnet C, 49,52; H, 3,69; N, 7,24; C16<H>14<C>12N203S.0,15H20 krever C,
> 49,53; H, 3,72; N, 7,22%.
Eksempel 61
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 3- klorfenyl) karbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
i Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 36 under anvendelse av 3-klorbenzoylklorid istedet for butyrylklorid, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 262-263°C. 6 (360 MHz, DMSO), 1,74 (1H, ddd, J = 13,2, 12,9 og 3,9 Hz, CHACHgHQCHn), 2,24 (1H, dm, ) J = 13,2 Hz, CHACHBHCCHD), 3,99 (1H, dd, J = 12,6 Hz og 2,6 Hz, CHaCH^cCHd ) , 5,25 (1H, m, CHaCHbHqCHq), 6,66 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,83 (1H, br, s, NH), 6,92 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,48 (1H, t, J = 7,8 Hz, Ar-H), 7,59 (1H, dd, 1 Hz, 7,8 Hz, Ar-H), 7,85 (1H, dd, J = 1 Hz, 7,7 Hz, Ar-H), » 7,94 (1H, d, J = 1 Hz, Ar-H), 8,82 (1H, d, J = 7,1 Hz, NHCO); m/e 398 (M<+>), 198 (100%, M-H, C02H, NHC0C6H4C1); Funnet C, 51,24; H, 3,54; N, 6,85; C17<H>13<C1>3N203krever C, 51,09; H, 3,28; N, 7,01%.
Eksempel 62
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 3- fenylpropyl) karbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolln
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 36 under anvendelse av 4-fenylbutyrylklorid istedet for butyrylklorid, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 189-191°C. 6 (360 MHz, DMSO), 1,61 (1H, ddd, J = 13,0, 12,8 og 3,7 Hz, CHaCHbHcCHd), 1,80 (2H, qn, J = ca. 7,5 Hz, COCH2CH2CH2Ph), 2'09 (2H't'1 = 7'° Hz'CH2CH2CH2Ph), 2,17 (1H, dm, J = 13,0 Hz, CHACHBHCCHD) > 2'56 (2H, t, J = 8,0 Hz, COCH2CH2CH2Ph), 3,83 ("1H, dd, J = 12,6 og
2,7 Hz, CHaC<H>bHcCHd), 5,03 (1H, m, CHa<C>HbHcCHd), 6,65 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,76 (1H, br, s, NH), 6,87 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,14-7,21 (5H, m, Ar-H), 8,16 (1H, d, J = 7,2 Hz, NHCO); m/e 406 (M<+>), 198 (100%, M-H, C02H, NHCO-(C<H>2)3Ph); Funnet C, 57,83; H, 4,95; N, 6,73; C20<H>20C12N203. 0,45H2O krever C, 57,83; H, 5,07; N, 6,74%.
Eksempel 63
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 9- fluorenyl) karbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 36 under anvendelse av 9-fluorenylklorid istedet for butyrylklorid, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 266-268°C. 6 (DMSO, 360 MHz), 1,68 (1H, ddd, J = 13,3, 12,9 og 3,5 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,21 (1H, dm, J = 13,3 Hz, CHAC<H>B<H>CCHD), 4,05 (1H, dd, J = 12,5 og 2,6 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,79 (1H, s, NHC0CHAr2), 5,07 (1H, m, CHaCHbHcCHq), 6,75 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,89 (1H, br, s, NH), 6,94 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,29-7,47 (6H, m, Ar-H), 7,87 (2H, d, J = 7,5 Hz, Ar-H), 8,98 (1H, d, J = 7,1 Hz, NHCO); m/e 452 (M<+>), 243 (100%, M-H, NHC0C13Hg); Funnet C, 62,63; H, 4,06; N, 6,03; C24<H>18C12<N>203.0,4H20 krever C, 62,59; H, 4,11; N, 6,08%.
Eksempel 64
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( cykloheksylmetylkarbonyl) amino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 36 bortsett fra at cykloheksylacetylklorid ble anvendt istedet for butyrylklorid, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 197-200°C. 6 (DMSO, 360 MHz),
0,85-0,92 (2H, m, cykloheksyl), 1,07-1,23 (3H, m, cykloheksyl), 1,56-1,65 (7H, m, cykloheksyl og CHaCHbHcCHd), 1,94 (2H, d, J = 6,7 Hz, NHC0CH2), 2,16 (1H, dm, J = 13,3 Hz, CHACHBHCCHD), 3,81 (1H, dd, J = 12,6 og 2,6 Hz, CH^CH^cCHd ), 5,01 (1H, m,
CHACHBHcCHn), 6,65 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,76 (1H, br, s, NH), 6,86 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 8,11 (1H, d, J = 7,1 Hz, NHCO); m/e 384 (M<+>), 142 (100%); Funnet C, 55,11; H, 5,64; N, 7,07; C18<H>22C12N203.0,35H20 krever C, 55,21; H, 5,84; N, 7,15%.
Eksempel 65
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 2- klorfenyl) metylkarbonylamino-I, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 37 under anvendelse av 2-klorfenyleddiksyre istedet for fenyleddiksyre, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 244-245°C. 6 (DMSO, 360 MHz), 1,61 (1H, ddd, J = 13,2, 12,9 og 3,7 Hz, CHaC<H>bHcCHd), 2,23 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHACHB<H>CCHD), 3,58 (2H, s, C0CH2Ar), 3,88 (1H, dd, J = 12,6 og 2,7 Hz, CHaCHbHcCHd), 5,04 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 6,67 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,79 (1H, br, s, NH), 6,88 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 7,24-7,42 (4H, m, Ar-H), 8,48 (1H, d, J=7,1 Hz, NHCO); m/e 412 (M<+>), 198 (100%, m-NHC0CH2C6H4C1,C02H,H-); Funnet C, 52,00; H, 3,70; N, 6,62;<C>18<H>15<C>13<N>2°3-0'1H20 krever C, 52,03; H, 3,69; N, 6,74%.
Eksempel 66
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 3- klorfenylmetylkarbonyl)- amino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 37 under anvendelse av 3-klorfenyleddiksyre istedet for fenyleddiksyre, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 193-194°C. 6 (DMSO, 360 MHz), 1,62 (1H, ddd, J = 13,3, 13,1 og 4,0 Hz, CHACHgHcCHn) r .2,16 (1H, dm, J = 13,3 Hz, CHACHgHQCHn), 3,44 (2H, s, C0CH2Ar), 3,88 (1H, dd, J = 12,6 og 2,7 Hz, CHaCHb<H>cCHd), 4,99 (1H, m, CHa^^cC^), 6,67 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,80 (1H, br, s, NH), 6,89 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 7,19-7,34 (4H, m, Ar-H), 8,48 (1H, d, J = 7,1 Hz, NHCO); m/e 412 (M<+>), 198 (100%, M-H, C02H,NHC0CH2C6H4C1); Funnet C, 51,64; H, 3,69; N, 6,64;<C>18<H>15Cl3<N>2O3.0,2H2O krever C, 51,70; H, 3,74; N, 6,70%.
Eksempel 67
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 4- klorfenylmetylkarbonyl) amino-I, 2, 3, 4- 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 37 under anvendelse av 4-klorfenyleddiksyre istedet for fenyleddiksyre, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 244-245°C. 6 (DMSO, 360 MHz), 1,61 (1H, ddd, J = 13,1, 12,6 og 3,7 Hz, CHaCHbHcCHd) r 2,14 (1H, dm, J = 13,1 Hz, CHACHB<H>CCHD), 3,41 (2H, s, C0CH2Ar), 3,82 (1H, dd, J = 12,7 og 2,8 Hz, CHaCHbHcCHd ), 5,00 (1H, m, CHaCHbHcCHd ), 6,66 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,79 (1H, br, s, NH), 6,88 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,34 (2H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 8,44 (1H, d, J = 7,1 Hz, NHCO); m/e 412 (M<+>), 198 (100%, M-H,C02H,NHC0CH2C6H4C1); Funnet C, 52,36; H, 3,76; N, 6,69; C18H15C13N203krever C, 52,26; H, 3,65; N, 6,77%.
Eksempel 68
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 4- metylfenylmetylkarbonyl) amino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 37 under anvendelse av 4-metylfenyleddiksyre istedet for fenyleddiksyre, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 229-230°C. 6 (DMSO, 360 MHz), 1,60 (1H, ddd, J = 13,2, 13,0 og 3,6 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,14 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHACHBHCCHD)'2'26 (3H's'ArCH^), 3,35 (2H, s, C0CH2Ar), 3,83 (1H, dd, J = 12,6 og 2,7 Hz, CHaCHbHcCHd), 5,00
(1H, m,CHACHBHcCHn), 6,67 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6.83 (1H, br, s, NH), 6,88 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,07 (2H, d, J = 8,0 Hz, Ar-H), 7,13 (2H, d, J = 8,0 Hz, Ar-H), 8,43 (1H, d, J = 7,1 Hz, NHCO); m/e 392 (M<+>), 105 (100%; CH2C6H4CH3<+>); Funnet C, 58,07; H, 4,74; N, 7,03; C1g<H>18Cl2N203krever C, 58,02; H, 4,61; N, 7,12%.
Eksempel 69
Trans- 2- karboksy- 5, 7- dlklor- 4-( 4- metoksyfenylmetyl) karbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 37 under anvendelse av 4-metoksyfenyleddiksyre istedet for fenyleddiksyre, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 245-247°C. 6 (DMSO, 360 MHz), 1,60 (1H, ddd, J=13,3, 12,7 og 3,7 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,13 (1H, dm, J = 13,3 Hz, CHACHBHCCHD), 3,33 (2H, s, C0CH2Ar), 3,72 (3H, s, ArOCH3), 3,82 (1H, dd, J = 12,6 og 2,7 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,98 (1H, m, CHACHBH(-.CHj3), 6,67 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6.84 (3H, d, J = 8,6 Hz, NH og Ar-H), 6,88 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,15 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 8,41 (1H, d, J = 7,1 Hz, NHCO); m/e 408 (M<+>), 121 (100%; CH2C6H4OCH3<+>); Funnet C, 55,62; H, 4,54; N, 6,69; C19<H>18<C>12N204krever C, 555,76; H, 4,43; N, 6,84%.
Eksempel 70
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 4- nitrofenylmetylkarbonyl) amino-1, 2, 3, 4- hydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 37 under anvendelse av 4-nitrofenyleddiksyre istedet for fenyleddiksyre, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse gule krystaller, smp. 246-248°C. 6 (DMSO, 360 MHz), 1,62 (1H, ddd, J = 13,2, 13,1 og 3,9 Hz, CHACHBHcCHn), 2,15 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHACHBHCCHD), 3,59 (2H, s, C0CH2Ar), 3,82 (1H, dd, J = 12,7 og 2,8 Hz, CHaCHbHcCHd), 5,00 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 6,66 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,81 (1H, br, s, NH), 6,89 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,53 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 8,17 (2H, d, J - 8,7 Hz, Ar-H), 8,55 (1H, d, J=7,1 Hz, NHCO); m/e (CI<+>, NH3), 424 (M+l), 198
(100%; M-NHCOCH2C6<H>4N02,C02H,H); Funnet C, 50,86; H, 3,73; N, 9,63; C18<H>15C<1>2N305.0,1H20 krever C, 50,75; H, 3,60; N, 9,86%.
Eksempel 71
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 3- cyanofenylkarbonyl) amino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 37 under anvendelse av 3-cyanobenzosyre istedet for fenyleddiksyre, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 229-231°C. 6 (DMSO, 360 MHz), 1,76 (1H, dt, J = 13,3, 13,1 og 4,0 Hz, CH^HgHcCHn), 2,30 (1H, dm, J = 13,3 Hz, CHACHB<H>CCHD), 3,97 (1H, dd, J = 12,7 og 2,7 Hz, CHaCHøHcCHd ), 5,27 (1H, m, CHaCHbH(-.CHq ), 6,67 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,85 (1H, br, s, NH), 6,93 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,68 (1H, t, J = 7,9 Hz, Ar-H), 7,99 (1H, dt, J = 7,9 og 1,3 Hz, Ar-H), 8,20 (1H, d, J = 7,9 Hz, NHCO); m/e (CI<+>, NH3), 390 (M+l), 130 (100%, COC5H4CN); Funnet C, 54,96; H, 3,57; N, 10,43; C18<H>13C12N303.0,2H20 krever C, 54,90; H, 3,43; N, 10,67%.
Eksempel 72
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 4- klorfenyl) aminokarbonylamino-I, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 38 under anvendelse av 4-klorfenylisocyanat istedet for fenylisocyanat, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 199-200°C. 6 (DMSO, 360 MHz), 1,62 (1H, ddd, J = 13,3, 13,1 og 4,0 Hz, CHACHBH£CHn), 2,33 (1H, dm, J = 13,3 Hz, CHACHB<H>CCHD), 3,86 (1H, dd, J = 12,9 og 3,0 Hz, cMachBhCchD)'4'92 (1H'm'CHaCHbHqCHj-j), 6,59 (1H, d, J = 6,6 Hz, NHCONHAr), 6,68 <1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,77
(1H, br, s, NH), 6,89 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,26 (2H, d, J=8,9 Hz, Ar-H), 7,42 (2H, d, J=8,9 Hz, Ar-H), 8,31 (1H, s, NHCONHAr); m/e 413 (M<+>), 93 (100%); Funnet C, 47,77; H, 3,30; N, 9,81;<C>17H14C13<N>303.0,6H20 krever C, 47,99; H, 3,60; N, 9,88%.
Eksempel 73
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 4- metylfenyl) aminokarbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 38 under anvendelse av 4-metylfenylisocyanat istedet for fenylisocyanat, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 197-198°C. 6 (DMSO, 360 MHz), 1,61 (1H, ddd, J = 13,1, 13,1 og 3,3 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,22 (3H, s, Ar-CH^), 2,32 (1H, dm, J = 13,1 Hz, CHACHBHCCHD), 3,87 (1H, dd, J = 13,1 og 3 Hz, CHaCHb<H>cCHd), 4,93 (1H, m, CHaCHbHcCHq), 6,44 (1H, d, J = 6,5 Hz, NHCONHAr), 6,68 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,78 (1H, br, s, NH), 6,88 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,03 (2H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,27 (2H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 8,03 (1H, s, NHCONHAr); m/e (FAB-), 392 (M-l), 91 (100%, C5H4CH3), 183 (100%); Funnet C, 54,27; H, 4,42; N,
10,37;<C>18<H>17Cl2N3O3.0,25H2O krever C, 54,22; H, 4,42; N, 10,54%.
Eksempel 74
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 4- metoksyfenyl) aminokarbonyl-amino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 38 under anvendelse av 4-metoksyfenylisocyanat istedet for fenylisocyanat, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 189-190°C. 6 (DMSO, 360 MHz), 1,61 (1H, ddd, J = 13,1, 12,8 og 3,3 Hz, CHaCHsHcCHj-)), 2,32 (1H, dm, J = 13,1 Hz, CHACHB<H>CCHD), 3,69 (3H, s, Ar-0CH3), 3,88 (1H, dd, J = 13,0 og 3,0 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,92 (lH,m, CHACHBHcCHn), 6,39 (1H, d, J=6,5 Hz, NHCONHAr), 6,68 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,77 (1H, br, s, NH), 6,82 (2H, d, J = 8,9 Hz, Ar-H), 6,88 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,29 (2H, d, J = 8,9 Hz, Ar-H), 7,95 (1H, s, NHCONHAr); m/e (FAB<+>), 410 (M+l), 93 (100%); Funnet C, 52,30; H, 4,19; N, 10,12; C18H17C12N304-•0,15H2O krever C, 52,35; H, 4,22; N, 10,18%.
Eksempel 75
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 4- nitrofenyl) aminokarbony1amino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 38 under anvendelse av 4-nitrofenylisocyanat istedet for fenylisocyanat, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse gule krystaller, smp. 184-186°C. 6 (DMSO, 360 MHz), 1,66 (1H, ddd, J = 13,3, 12,8 og 3,3 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,33 (1H, dm, J = 13,3 Hz, CHaCHbHcCHd), 3,88 (1H, dd, J=12,7 og 2,8 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,97 (lH,m, CHa<C>HbHcCHd), 6,68 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,78 (1H, br, s,~NH), 6,90 (1H, d, J =2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,93 (1H, d, J = 6,7 Hz, NHCONHAr), 7,63 (2H, d, J = 9,3 Hz, Ar-H), 8,15 (2H, d, J = 9,3 Hz, Ar-H), 8,97 (1H, s, NHCONHAr); m/e (FA3-), 423 (M-l), 91 (100%, NHC5H4); Funnet C, 46,31; H, 3,32; N, 12,55;<C>17<H>14C12N405-.0,8H2O krever C, 46,44; H, 3,58; N, 12,74%.
Eksempel 76
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 4- jodfenyl) aminokarbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Trinn a: l- fenyl- 3-( 4- jodfenyl) karbamat
Til en løsning av 1,94 g (8,85 mmol) 4-jodanilin i 40 ml vannfri diklormetan ble tilsatt 1,11 ml (8,85 mmol) fenylklor-format og 1,42 ml (10,28 mmol) trietylamin. Blandingen ble omrørt under en nitrogenatmosfære i 18 timer. Diklormetanet ble fjernet i vakuum og det faste residuum fordelt mellom 100 ml etylacetat og 150 ml 0,5M sitronsyre. Det organiske lag ble bibeholdt og vasket suksessivt med 100 ml 0,5M sitronsyre, 2 x 150 ml mettet natriumbikarbonat-løsning og 100 ml saltvann før tørking (Na2S04). Løsningsmiddelet ble fjernet ved rotasjonsfordampning og det faste residuum ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (2,61 g), smp. 155-157°C. 6 (DMSO, 250 MHz), 7,21-7,47 (7H, m, Ar-H), 7,67 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H).
Trinn b: Trans- 2- metoksykarbonyl- 5, 7- diklor- 4-( 4- jodfenyl)-aminokarbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Til en løsning av 770 mg (7,61 mmol) l-fenylr3-(4-jodfenyl)karbamat i 15 ml vannfri toluen ble tilsatt 0,670 ml (4,33 mmol) tørr trietylamin. Løsningen ble oppvarmet under omrøring på et oljebad til 120°C og fikk deretter avkjøles til under 90°C før tilsetning av 0,55 ml (4,33 mmol) trimetylsilyl-klorid. Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking (120°C) i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til under 30°C og en løsning av 750 mg (2,41 mmol) trans-2-metoksykarbonyl-5,7-diklor-4-amino-tetrahydrokinolin-hydroklorid (Eksempel 9a) ble tilsatt som en løsning i 10 ml vannfri diklormetan med 0,403 ml (2,87 mmol) trietylamin. Blandingen ble omrørt under en nitrogenatmosfære i 18 timer. De organiske løsningsmidler ble fjernet i vakuum og det faste residuum ble fordelt mellom 100 ml 0,5M sitronsyre og 100 ml etylacetat. Det organiske lag ble bibeholdt og vasket suksessivt med 100 ml 0,5M sitronsyre, 2 x 100 ml mettet natriumbikarbonat-løsning og 100 ml saltvann før tørking (Na2SC>4). Løsningsmiddelet ble fjernet og produktet ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan under dannelse av tittel-forbindelsen som fargeløse krystaller (668 mg), smp. 253-255°C. 6 (DMSO, 250 MHz), 1,68 (1H, ddd, J=13,1, 12,0 og 3,4 Hz, CHACHgHcCHn), 2,32 (1H, dm, J = 13,1 Hz, CHACHB<H>cCHD)'3'73 (3H, s, CH3), 4,01 (1H, dd, J = 13,0 og 3,0 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,93 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 6,62 (1H, d, J = 6,5 Hz, NHCONHAr), 6,72 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,89 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,92 (1H, s, ArNHCH), 7,25 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,54 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 8,27 (1H, s,
NHCONHAr).
Trinn c: Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 4- jodfenyl) amino-karbonylamino- 1 , 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 38 trinn b, under anvendelse av trans-2-metoksykarbonyl-5,7-diklor-4(4-jodfenylaminokarbonyl)amino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin istedet for trans-2-metoksykarbonyl-5,7-diklor-4(fenylaminokarbony1)amino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 224-226°C. 6 (DMSO, 360 MHz), 1,62 (1H, ddd, J=13,1, 12,9 og 3,4 Hz, CHACHgHQCHn), 2,31 (1H, dm, J = 13,1 Hz, CHACHBHCCHD), 3,87 (1H, dd, J = 12,7 og 2,7 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,92 (1H, m, CHaCHqHcCHq), 6,58 (1H, d, J = 6,6 Hz, NHCONHAr), 6,68 (1H, d, J =2, 0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,79 (1H, s, ArNHCH), 6,88 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,25 (2H, d, J - 8,7 Hz, Ar-H), 7,54 (2H, d, 8,7 Hz, Ar-H), 8,26 (1H, s, NHCONHAr); m/e (FAB<+>), 506 (M+l), 93 (100%); Funnet C, 40,14; H, 2,80; N, 8,20;<C>17<H>14Cl2N3l03.0,1H20 krever C, 40,20; H, 2,82; N, 8,24%. Eksempel 77 Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( fenyl) aminokarbonyl- N- metyl-amino)- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin Trinn a: Trans- 2- metoksykarbonyl- 5, 7- diklor- 4- N- metylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin 760 mg (2,44 mmol) trans-2-karboksy-5,7-diklor-4-amino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (Eksempel 9a) ble rystet med en > løsning av kaliumkarbonat i 5 minutter. Det faste materialet i suspensjonen ble ekstrahert i 2 x 50 ml etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble fordampet og det faste residuum ble oppløst på nytt i 300 ml vannfri tetrahydrofuran. Denne løsning ble avkjølt (-5°C), og en løsning av 159 ul (2,56 mmol) > metyljodid i 50 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt under en nitrogenatmosfære. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 70 timer. THF ble fjernet og det faste residuum ble oppløst på nytt i 30 ml THF. En ytterligere mengde av 159 ul (2,56 mmol) metyljodid ble tilsatt som en ) løsning i 5 ml THF, og blandingen ble omrørt i ytterligere 16 timer i en nitrogenatmosfære. Løsningsmiddelet ble fordampet og residuet fraskilt ved silika-kromatografi (elueringsmiddel: metanol/diklormetan) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst krystallinsk fast materiale. 6 (CDCI3, 250 MHz),51,49 (1H, CHACHgH(-;CHn), delvis maskert av H20), 2,46 (1H, dm, J = 13,3 Hz, CHACH3<H>CCHD), 2,55 (3H, s, NH3), 3,81-3,87 (4H, m, CHaCHbHcCHdog OCH3), 4,29 (1H, dd, J = 12,3 og 2,2 Hz, CHACHBHcCHn), 4,80 (1H, br, s, NHMe), 6,53 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,69 (1H, d, J =2,0 Hz.
Trinn b: Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( fenyl) aminokarbonyl- N-( metylamino)- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 38 under anvendelse av trans-2-metoksykarbonyl-5,7-diklor-4-metylamino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin istedet for trans-2-metoksykarbonyl-5,7-diklor-4-amino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid og trietylamin, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 139-140°C. 6 (DMSO, 360 MHz), 1,75 (1H, ddd, J = 13,4, 12,8 og 3,8 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,37 (1H, dm, J = 13,4 Hz, CHACHBHCCHD) > 2'65 (3H, s, NCH3), 3,94 (1H, dd, J = 12,4 og 3,5 Hz, CHaCHbHcCHd), 5,35 (1H, m, CHaCHb<H>cCHd), 6,69 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,83 (1H, br, s, ArNHCH), 6,93 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,95 (1H, m, Ar-H), 7,24 (2H, t, J - 8,5 Hz, Ar-H), 7,54 (2H, dd, J = 2,1 Hz, 8,8 Hz, Ar-H), 8,23 (1H, br, s, CONHAr); m/e 346 (M-C02H,H,H), 91 (100%); Funnet C, 55,08; H, 4,76; N, 10,12; C18<H>17Cl2N3<0>3.0,2C4<H>10° krever C, 55,20; H, 4,68; N, 10,27%.
Eksempel 78
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-(- N- metyl)-( N- fenyl) amino-karbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Trinn a: Trans- 2- metoksykarbonyl- 5, 7- diklor- 4-( fenyloksy)-
i karbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 36, trinn a, under anvendelse av fenylklorformeat istedet for butyrylklorid, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 159-161°C. 6 (360 MHz, CDC13),
) 1,73 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 2,73 (1H, dm, J=13,5 Hz, CHACHBHcCHD), 3,84 (3H, s, C02CH3), 4,07 (1H, dd, J = 12,6 og 2,6 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,82 (1H, s, ArNH), 5,02-5,16 (2H, m, CHaCHbHcCHdNHCO og CHDNHC0), 6,57 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,77 (1H, d, J=1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 7,15-7,30 (3H,5m, Ar-H), 7,35-7,43 (2H, m, ArH); m/e (CI<+>), 395 (M+H), 258 (100%, M-NHC02Ph).
Trinn b: Trans- 2- metoksykarbonyl- 5, 7- diklor- 4( N- metyl)-( N-fenyl) aminokarbonylamino- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Til en løsning av 225 mg (0,587 mmol) trans-2-metoksykarbonyl-5,7-diklor-4-(fenyloksy)karbonylamino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin i 7 ml vannfri toluen ble tilsatt 245 pl (1,76 mmol) tørr trietylamin. Blandingen ble oppvarmet under omrøring på et oljebad til 120°C og fikk deretter avkjøles til under 90°C før tilsetning av 186 ul (1,47 mmol) timetylsilylklorid. Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløskoking (120"C) i 2 timer. Etter avkjøling til under 30"C ble ytterligere en ekvivalent trietylamin tilsatt (81 ul, 0,587 mmol) etterfulgt av 126 mg (1,174 mmol) N-metylanilin. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 18 timer. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet og det residuum fordelt mellom 75 ml etylacetat og 100 ml 0,5M sitronsyre. Det organiske lag ble bibeholdt og vasket suksessivt med 100 ml 0,5M sitronsyre, 2 x 100 ml mettet natriumbikarbonat-løsning og 100 ml saltvann før tørking (Na2SC>4). Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum under dannelse av en oransje olje som ble isolert ved flash-kromatografi (løsningsmiddel: etylacetat/heksan) under dannelse av i tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (89 mg), smp. 185-180°C. 6 (CDC13, 250 MHz), 1,64 (1H, ddd, J = 13,4, 13,1 og 3,6 Hz, CHACHBHcCHn), 2,73 (1H, dm, J = 13,4 Hz, CHACHBHCCHD), 3,30 (3H, s, NCH3), 3,80 (1H, dd, J = 11,7 og 2,8 Hz, CHaCHbHcCHd), 3,81 (3H, s, OCH3), 4,23 (1H, d, J = 5,0 Hz, NHCO), 4,77 (1H, ; s, ArNHCO), 5,11 (1H, m, CHACHBHcCHn), 6,47 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,68 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 7,22-7,40 (5H, m, Ar-H).
Trinn c: Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor-( 4-( N- metyl)-( N- fenyl)-) aminokarbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 38, trinn b, under anvendelse av trans-2-metoksykarbonyl-5,7-diklor-4-(N-metyl)-(N-fenyl)aminokarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin istedet for trans-2-metoksykarbonyl-5,7-diklor-4(fenyl)N-metylaminokarbonylamino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 204-205°C. 6 (DMSO, 360MHz), 1,58 (1H, ddd, J = 13,2, 12,8 og 3,8 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,27 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHaCHbHcCHd), 3,15 (3H, s, NCH3), 3,87 (1H, dd, J = 12,6 og 2,7 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,93 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 6,26 (1H, d, J = 6,9 Hz, NHCO), 6,62 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,67 (1H, br, s, ArNHCH), 6,82 (1H, d, J - 2,0 Hz, 6-H eller 8-H),
7,14 (1H, t, J =-7,3 Hz, Ar-H), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,32 (2H, t, J = 7,2 Hz, Ar-H); m/e 347 (M-C02H,H), 107 (100%, C6H5NHCH3<+>); Funnet C, 53,96; H, 4,37; N, 10,37; C18<H>17C12N303-•0,35H20 krever C, 53,95; H, 4,45; N, 10,49%.
Eksempel 79
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 2, 3- dihydroindol- l- karbonyl)-amino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 78, under anvendelse av indolin istedet for N-metylanilin, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 251-252°C. 6 (DMSO, 360 MHz), 1,64 (1H, ddd, J = 13,2, 13,1 og 3,7 Hz, CHaC<H>bHcCHd), 2,38 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHaCHb<H>cCHd), 3,08 (2H, t, J=8,7 Hz, CHEHpCH2), 3,76 (1H, q, J = 9,0 Hz, CHEHFCH2), 3,92 (1H, q, J = 9,0 Hz,CHECHFCH2), 3,98 (1H, dd, J = 12,9 og 2,7 Hz,CHaCHbHcCHd), 5,04 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 6,65 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,78-6,85 3H, m, Ar-H og ArNHCH), 6,89 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,06-7,14 (2H, m, Ar-H), 8,76 (1H, d, J = 8,0 Hzm NHCO); ; m/e 405 (M<+>), 91 (100%); Funnet C, 55,66; H, 4,39; N, 10,02;
<C>19<H>17C12N303-0'2H2° krever C, 55,68; H, 4,28; N, 10,25%.
Eksempel 80
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 2- karboksyetyl) karbonylamino-) 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Trinn a: Trans- 2- metoksykarbonyl- 5, 7- diklor- 4-( 2- karboksyetyl)-karbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Til en suspensjon av 225 mg (0,819 mmol) trans-2-metoksy-> karbonyl-5,7-diklor-4-amino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid (Eksempel 9a) i 50 ml etylacetat ble tilsatt 50 ml av en løsning av kaliumkarbonat. Blandingen ble rystet inntil intet fast materiale var tilbake (5 min.). Det organiske lag ble bibeholdt og vasket med 50 ml saltvann før tørking (Na2S04). Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst på nytt i 20 ml xylen og 90 mg (0,901 mmol) ravsyreanhydrid ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under omrøring på et oljebad (80°C) i 16 timer. Bunnfallet ble fjernet ved filtrering og vasket med eter under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst krystallinsk fast materiale. 6 (DMSO, 250 MHz), 1,65 (1H, ddd, J = 13,0, 12,7 og 3,7 Hz, CHaC<H>bHcCHd), 2,15 (1H, dm, J = 13,0 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,18-2,41 (4H, m, C0(CH2)2C0), 3,73 (3H, s, CH3), 3,94 (1H, dd, J = 13,0 og 3,0 Hz, CHaCHbHcCHd), 5,01 (1H, m, CHaCHb<H>c<CH>d), 6,69 (1H, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,86 (1H, d, J=2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,91 (1H, s, ArNHCH), 8,23 (1H, d, J = 7,2 Hz, NHCO).
Trinn b: Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 2- karboksyetyl)-karbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 36, trinn b, under anvendelse av trans-2-metoksykarbonyl-5,7-diklor-4(2-karboksyetyl)karbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin istedet for trans-2-metoksykarbonyl-5,7-diklor-4-butylkarbonylamino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 221-223°C. 6 (DMSO, 360 MHz), 1,59 (1H, ddd, J = 13,2, 12,9 og 3,8 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,15 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHAC<H>B<H>CCHD)'2,31 (2H, t, J = 6,7 Hz, C0CHE2C<H>F2C0), 2,41-2,45 (2H, m, C0C<H>E2CHF2), 3,83 (1H, dd, J = 12,5 og 2,6 Hz, CHaCHbHcCHd), 5,01 (1H, m, CHACHBHCCHD), 6,64 (1H, q, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 5,75 (1H, br, s, ArNHCH), 6,87 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 8,16 (1H, d, J = 7,2 Hz NHCO; m/e 342 (M-H20), 198 (100% M-NHC0(CH2)2C02H, C02H,H); Funnet C, 46,59; H, 4,02; N, 7,57; C14<H>14C12N205krever C, 46,56; H, 3,91; N, 7,76%.
Eksempel 81
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 3- aminometylfenyl) karbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydroklnolln- hydroklorld
Trinn a: 3-( tert- butyloksykarbonylamino) metyl- benzosyre
Til en løsning av 1,0 g (6,79 mmol) 3-cyanobenzosyre i 150 ml etanol ble tilsatt 100 mg 10% palladium på karbon, og blandingen ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm<3>i ca. 18 timer.
1,63 g (7,47 mmol) di-tert.butyldikarbonat ble tilsatt til blandingen med ytterligere 110 mg katalysator, og hydro-generingen ble fortsatt under samme betingelser i ytterligere 20 timer. Etter dette tidsrom var alt utgangsmateriale forbrukt som vist ved t.l.c. (løsningsmiddel: 1% MeOH, 0,5% AcoH, 98,5% CH2CI2)• Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og etanolen ble fjernet ved rotasjonsfordampning under dannelse av en oransje olje som ble krystallisert etter tørking under høyvakuum (1 time). Produktet ble omkrystallisert fra eter/- heksan under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse 1 krystaller, smp. 127-128°C. 6 (CDCI3, 250 MHz), 1,47 (9H, s, C(CH3)3), 4,39 (2H, d, J = 5,9 Hz, ArCH2NH), 4,95 (1H, br, s, NH), 7,44 (1H, t, J = 7,8 Hz, Ar-H), 7,56 (1H, m, Ar-H), 8,01 (2H, m, Ar-H).
i Trnn b: Trans- 2- metoksykarbonyl- 5, 7- diklor- 4-( 3- tert- butyloksy-karbonylaminometylfenyl) karbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Til en suspensjon av 300 mg (0,963 mmol) 2-metoksykarbonyl-5,7-diklor-4-amino-l,2,3,4-tetrahydrokinolinhydro-klorid (Eksempel 9) i 15 ml vannfri diklormetan under en 1 nitrogenatmosfære ble tilsatt 403 ul (2,89 mol) tørr trietylamin, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Til denne ble tilsatt 290 mg (1,16 mmol) 3-(tert-butyloksykarbonylamino)metyl-benzosyre (trinn a), 156 mg (1,16 mol) 1-hydroksybenzotriazol, etterfulgt av 222 mg
> (1,16 mmol) 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodimidhydro-klorid, og omrøring ble fortsatt i ca. 18 timer. Blandingen ble deretter konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom 100 ml etylacetat og 150 ml 0,5M sitronsyre. Det organiske lag ble bibeholdt og vasket suksessivt med 150 ml 0,5M sitronsyre, 2 x
150 ml mettet natriumbikarbonat-løsning og 100 ml saltvann før tørking (Na2S04). Løsningsmiddelet ble fordampet og residuet ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (351 mg), smp. 222-223°C. 6 (DMSO, -250 MHz), 1,39 (9H, s, C(CH3)3, 1,78 (1H, ddd, J = 12,8, 12,6 og 3,9 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,26 (1H, dm, J = 12,8 Hz, CHaCHbHcCHd), 3,71 (3H, s,COOCH^), 4,05 (1H, dd, J = 13,0 og 3,0 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,14 (2H, d, J = 5,8 Hz, ArCH2NH), 5,26 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 6,69 (1H, t, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,93 (1H, s, ArNHCH), 7,37 (3H, m, Ar-H og CH2NHC0), 7,71-7,76 (2H, m, Ar-H), 8,68 (1H, d, J =-7,1 Hz); m/e 507 (M<+>), 198 (100%, M-H, C02CH3,NHCOC6H4CH2NHCOOC(CH3)3).
>Trinn c: Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 3- tert- butyloksy-karbonylaminometylfenyl) karbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Til en løsning av 430 mg (0,846 mmol) trans-2-metoksykarbonyl-5,7-diklor-4-(3-tert-butyloksykarbonylaminometyl-3 fenyl)-karbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (trinn b) i en blanding av 20 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann ble tilsatt vandig litiumhydroksid (1,95 ml av en 0,5M løsning, 0,973 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Det organiske løsningsmiddelet ble fjernet i5vakuum og det vandige residuum ble fortynnet til 50 ml før surgjøring til pH 1 med IN HC1. Det hvite bunnfall ble ekstrahert i 150 ml etylacetat, ble vasket med saltvann og tørket (Na2S04). Løsningen ble fordampet under dannelse av et residuum som ble vasket med dietyleter og oppsamlet ved 3 filtrering under dannelse av tittelforbindelsen som et farge-løst krystallinsk fast materiale, smp. 192-193°C. 6 (DMSO, 360 MHz), 1,39 (9H, s, C(CH3)3, 1,73 (1H, ddd, 13,2, 13,0 og 3,8 Hz, CHaC<H>b<H>cCHd), 2,26 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHA<C>HB<H>CCHD), 3'96 (1H, dd, J = 13,0 og 3,0 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,14 (2H, d, J = 5,65Hz, ArCH2NH), 5,26 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 6,65 (1H, t, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,82 (1H, br, s, ArNHCO), 6,91 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,36-7,37 og 7,72-7,76 (5H, m, Ar-H og CH2NHC0), 8,66 (1H, d, J = 7 Hz, NHCOAr); m/e (FAB<+>), 494 (M+l), 93 (100%); Funnet C, 55,92; H, 5,22; N, 8,35;
C23<H>25C<1>2<N>3°5krever C, 55,88; H, 5,10; N, 8,50%.
Trinn d: Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 3- aminometylfenyl)-karbonylamlno- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Til en løsning av 85 mg trans-2-karboksy-5,7-diklor-4-(3-tert-butyloksykarbonylaminometylfenyl)karbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin i 20 ml etylacetat ble tilsatt 25 ml etylacetat mettet med hydrogenklorid-gass, og blandingen ble omrørt i en korket kolbe i 6 timer. Etylacetatet og overskudd av hydrogenklorid ble fjernet i vakuum og det faste residuum ble omkrystallisert fra etylacetat/metanol under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, (46 mg), smp. 199-200°C. 6 (DMSO, 360 MHz), 1,76 (1H, ddd, J = 13,2, 13,1 og 3,9 Hz, CHaCHb<H>cCHd), 2,26 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHACHBHCCHD), 3,96-4,06 (3H, m, ArCH2NH2og CHaCHbHcCHd), 5,29 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 6,66 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,85 (1H, s, NH), 6,92 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,48 (1H, t, J = 7,8 Hz, Ar-H), 7,63 (1H, d, J = 7,8 Hz, Ar-H), 7,88 (1H, d, J=7,8 Hz, Ar-H), 8,03 (1H, s, Ar-H), 8,38 (1H, br, s, NH2), 8,72 (1H, d, J = 7 Hz, NHCO); m/e (FAB<+>), 394 (M+l), 93 (100%).
Eksempel 82
Trans- 2- metoksykarbonyl- 5, 7- diklor- 4-( 3- aminometylfenyl)-karbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
En løsning av hydrogenklorid i metanol ble fremstilt ved forsiktig tilsetning av 6 ml acetylklorid til 25 ml is-avkjølt metanol. 87 mg (0,202 mmol) trans-2-karboksy-5,7-diklor-4-(3-aminometylfenyl)karbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid (Eksempel 81) ble oppløst i HC1/metanol-løsningen, og den resulterende blanding ble omrørt i en korket kolbe i 2 timer. Metanolen og overskudd av hydrogenklorid ble fjernet i vakuum og produktet ble omkrystallisert fra metanol/eter under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst krystallinsk fast materale (80 mg) smp. 173°C. (spalting). 6 (DMSO, 360 MHz), 1,94 (1H, ddd, J=13,7, 13,4 og 3,8 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,51 (1H, dm, J = 13,7 Hz, CHaCHbHcCHd), 3,81 (3H, s, CH3), 4,10 (1H, dd, J = 12,6 og 2,7 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,23 (2H, s, CH2NH2), 5,36 (1H, m, CHACHBHcCHn), 6,81 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,91 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,56 (1H, t, J = 7,7 Hz, Ar-H), 7,65 (1H, d, J = 7,8 Hz, Ar-H), 7,77 (2H, m, Ar-H); m/e (FAB<+>), 408 (M+l), 93 (100%); Funnet C, 49,05; H, 4,43; N, 8,9<4>; C1gH1gCl2N303. 1,5HC1 krever C, 49,29; H, 4,46; N, 9,08%.
Eksempel 83
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 4- aminometylfenyl) karbonylamino-I, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Trinn a: 4-( tert- butyloksykarbonylamino) metyl- benzosyre
Til en omrørt suspensjon av 5,0 g (0,0331 mol) 4-aminometyl-benzosyre i 42 ml (0,0394 mol) 10% natriumkarbonat-løsning ble tilsatt en løsning av 7,43 g (0,0364 mol) di-tert-butyldikarbonat i 42 ml dioksan, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med vann til 300 ml og ble vasket med 100 ml eter. Den vandige fraksjon ble bibeholdt og surgjort til pH 3 med IN sitronsyre-løsning. Bunnfallet ble ekstrahert i etylacetat og ble vasket med 2 x 100 ml vann, 1 x 100 ml saltvann og ble tørket (Na2S04). Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum under dannelse av et hvitt fast materiale, smp. 170-171°C. 6 (DMSO, 250 MHz), 1,33 (9H, s, C(C<H>3)3), 4,12 (2H, d, J = 6,0 Hz, ArCH2NH), 7,27 (2H, d, J = 8,1 Hz, Ar-H), 7,41 (1H, t, J = 6,0 Hz, NH), 7,82 (2H, d, J = 8,1 Hz, Ar-H).
Trinn b: Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 4- aminometylfenyl)-karbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 81, trinnene b, c og d under anvendelse av 4-(tert-butyloksykarbonylamino ) me tyl -benzosyre istedet for 3-(tert-butyloksykarbonylamino )metyl-benzosyre under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 219°C (spalting). 6 (DMSO, 360 MHz), 1,74 (1H, ddd, J=13,2, 12,9 og 4,1 Hz, CHACHg<H>cCHn), 2,27 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHACHBHCCHD), 3,95 (1H, dd, J = 12,65 og 2,5 Hz, CHj^CHqHcCHd), 4,06 (2H, s, ArCH2NH2), 5,26 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 6,65 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,82 (1H, s, NH), 6,92 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,53 (2H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,91 (2H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 8,4 (2H, br s, NH2), 8,70 (1H, d, J = 7,2 Hz, NHCO); m/e (FAB+), 394 (M+l), 93 (100%). Funnet C, 48,18; H, 4,07; N, 9,31; C18H17C12N303. 1,5HC1 kreve C, 48,16; H, 4,15;
N, 9,36%.
i Eksempel 84
Trans- 2- metoksykarbonyl- 5, 7- diklor- 4-( 4- aminometylfenyl)-karbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 82 under anvendelse av trans-2-karboksy-5,7-diklor-
i 4(4-aminometylfenyl)karbonylamino-1, 2,3, 4-tetrahydrokinolin-hydroklorid, Eksempel 83, istedet for trans-2-karboksy-5,7-diklor-4(3-aminometylfenyl)karbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløs krystallinsk fast materiale , smp. 238-240°C. 6 (DMSO,
> 360MHz), 1,80 (1H, ddd, J = 13,0, 12,5 og 4,1 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,26 (1H, dm, J = 13,0 Hz, CHACHBHCCHD), 3,71 (3H, s, CH3),
4,07 (3H, m, CHaCHb<H>cCHdog CH2NH2), 5,26 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 6,68 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,91 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,95 (1H, s, NH), 7,53 (2H, d, J = 8,2 Hz,
> Ar-H), 7,91 (2H, d, J = 8,2 Hz, Ar-H), 8,38 (2H, br s, NH2), 8,73 (1H, d, J = 7,2 Hz, NHCO); m/e (CI<+>,NH3), 408 (M+l), 15 (100%); Funnet C, 48,87; H, 4,37; N, 8,95; CigHigCl2N303. 1,6HC1 krever C, 48,91; H, 4,45; N, 9,10%.
) Eksempel 85
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 4- aminoetylfenyl) karbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Trinn a: ( 4- tert- butyloksykarbonylamino) etylbenzosyre
5Til en suspensjon av 4,32 g (0,0214 mol) 4-aminoetyl-benzosyre-hydroklorid i 50 ml vannfri diklormetan ble tilsatt 8,94 ml (0,0642 mol) trietylamin, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Til denne løsning ble tilsatt 5,14 g (0,236 mol) di-tert-butyldikarbonat, og omrøringen ble fortsatt i 18 timer. 2 ml dimetyletylendiamin ble tilsatt, og etter omrøring i ytterligere 20 min. ble diklormetanet fjernet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom 150 ml etylacetat og 100 ml 0,5M sitronsyre. Det organiske lag ble bibeholdt og vasket suksessivt med 100 ml 0,5M sitronsyre, 3 x 150 ml vann og 100 ml saltvann før tørking (Na2S04). Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og residuet omkrystallisert fra etylacetat/- heksan under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst krystallinsk fast materiale, smp. 163-164°C. 6 (DMSO, 250MHz), 1,35 (9H, s, CCH3.)3, 2,75 (2H, t, J = 7,0 Hz, ArCH2CH2NH), 3,17 (2H, m, ArCH2CH2NH), 6,91 (1H, br t, J = 8,0 Hz, NH), 7,30 (2H, d, J=8,2 Hz, Ar-H), 7,85 (2H, d, J = 8,2 Hz, Ar-H).
Trinn b: Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 4- aminoetylfenyl)-karbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 81, trinnene b, c og d, under anvendelse av 4-(tert-butyloksykarbonylamino )eter-benzosyre som utgangsmateriale i istedet for 3-(tert-butyloksykarbonylamino)metyl-benzosyre, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 204°C (spalting). 6 (DMSO, 360MHz), 1,71 (1H, ddd, J = 13,2, 12,9 og 3,9 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,25 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHAC<H>BHCCHD), 2,93 (2H, t, J = 7,0 Hz, C<H>E2CHp2), 3,04 (2H, t, i J = 7,0 Hz, C<H>E2CHF2), 3,93 (1H, dd, J=12,5 og 2,5 Hz, CHACHgHcCHn), 5,25 (lH, m, CHaCHbHcCHd), 6,65 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,80 (1H, br s, NH), 6,91 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,87 (2H, d, J = 8,2 Hz, Ar-H), 8,0 (2H, br s, NH2), 8,66 (1H, d, J = 7,1 i Hz, NHCO); m/e (FAB<+>), 408 (M+l), 93 (100%). Funnet C, 47,40;
H, 4,30; N, 8,63; C19HigCl2N303. 2HC1 krever C, 47,42; H, 4,40;
N, 8,73%.
Eksempel 86
i Trans- 2- metoksykarbonyl- 5, 7- diklor- 4-( 4- aminoetylfenyl)-karbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 82 under anvendelse av trans-2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-aminoetylfenyl)karbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin- hydroklorid, Eksempel 85, istedet for trans-2-karboksy-5,7-diklor-4(3-aminometylfenyl)karbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid, under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst krystallinsk fast materiale , smp. 218°C (spalting). 6 (DMSO-, 360MHz), 1,78 (1H, ddd, J=13,2, 12,8 og 4,1 Hz, CHaCHbHcCHh), 2,25 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,92 (2H, t, J = 7,0 Hz, CHe2CHf2),<3,>04 (2H, t, J = 7,0 Hz, CHE2C<H>F2), 3,71 (3H, s, CH3), 4,06 (1H dd, J = 12,5 og 2,4Hz, CHaCHbHcCHd), 5,26 (1H, m, C<H>aCHbHcCHd), 6,69 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,91 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,94 (1H, s, Ar NHCH), 7,33 (2H, d, J = 8,-1 Hz, Ar-H), 7,86 (2H, d, J = 8,1 Hz, Ar-H), 7,96 (2H, br s, NH2), 8,70 (1H, d, J =7,1 Hz, NHCO); m/e (CI<+>, NH3) 422 (M+l); Funnet C, 48,59; H, 4,55; N, 8,48; C2Q<H>21C12N303.2HC1 krever C, 48,51; H, 4,68; N, 8,48%.
Eksempel 87
Trans- 2- karboksy- 4-( 3- metylfenyl) metylkarbonylamino- 5, 7- diklor-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 37 under anvendelse av 3-metylfenyleddiksyre istedet for fenyleddiksyre, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 169-171°C. 6 (360MHz, DMSO), 1,60 (1H, ddd, J = 13,1, 12,5 og 4,0 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,16 (1H, dm, J = 13,1 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,26 (3H, s, CH3), 3,37 (2H, s, CH2Ar), 3,84 (1H, dd, J = 12,5 og 2,3 Hz, CHaCHbHcCHd), 5,00
(1H, m, CHaCHbHcCHdNHCO), 6,66 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,79 (1H, s, br, ArNH), 6,88 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,00-7,17 (4H, m, ArH) 8,42 (1H, d, J = 7,1 Hz, CHDNHC0); m/e 392 (M<+>), 105 (100%); Funnet C, 58,39; H, 4,98; N, 6,92;<C>19<H>18C12N203krever C, 58,03; H, 4,61; N, 7,12%.
Eksempel 88
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 3- nitrofenyl) metylkarbonylamlno-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt under anvendelse av samme metode som beskrevet i Eksempel 37 under anvendelse av 3-nitrofenyleddiksyre istedet for fenyleddiksyre, under dannelse av tittelforbindelsen som gule krystaller, smp. 260°C. 6 (360MHz, DMSO), 1,62 (1H, ddd, J = 13,1, 12,6 og 3,9 Hz, chacHbhcchd)'2'14 (1H'dm'J = 13'! Hz'chachbMcchd)'3'59 (2H, s, ArCH2C0), 3'83 (1H'dd'1 = 12'6°92'6 Hz'cMaCHBHCCHDNHC0 5'01 (1H'm'CHACHBHcCHnNHCO), 6,66 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,82 (1H, s, ArNH), 6,89 (1H, d,
J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 7,60 (1H, dd, J=7,9 og 7,8 Hz, Ar-H), 7,71 (1H, d, J = 7,7 Hz, Ar-H), 8,10 (1H, dd, J = 8,2 og 2,0 Hz, ArH), 8,17 (1H, d, J = 2,0 Hz, ArH), 8,59 (1H, d, J = 7,2 Hz, CHDNHC0); m/e 423 (M<+>), 197 (100%); Funnet C, 51,05; H, 3,78; N, 9,69;<C>18<H>15Cl2N305krever C, 50,96; H, 3,56; N, 9,90%.
5Eksempel 89
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 3- metoksyfenyl) metylkarbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved samme metode som beskrevet i Eksempel 36 under anvendelse av 3-metoksyfenyl-
a acetylklorid istedet for butylrylklorid, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 242-244°C. 6 (360MHz, DMSO), 1,61 (1H, ddd, J = 13,1, 12,6 og 3,9 Hz, CHaCHbHcCHq), 2,15 (1H, dm, J = 13,1 Hz, CHA<C>HBHCCHD), 3,38 (2H, s, ArCH2C0), 3,72 (3H, s, CH^OAr), 3,85 (1H, dd, J = 12,6 5 og 2,4 Hz, CHaCHqHcCHd ), 5,00 (1H, m, CHACH^cC<H>n), 6,66 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,76-6,82 (3H, m, ArH), 6,88 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,18 (1H, dd, J = 8,1 og 7,6 Hz, ArH), 8,43 (1H, d, J = 7,1 Hz, CHDNHC0); m/e (CI<+>), 409 (M+l), 166 (100%); Funnet C, 55,57; H, 4,64; N, 6,47;
o C1gH18Cl2N204krever C, 55,76; H, 4,43; N, 6,84%.
Eksempel 90
Trans- 2- karboksy- 4-( 1- naftyl) metylkarbonylamino- 5, 7- diklor-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin5Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 37 under anvendelse av 1-naftyleddiksyre istedet for fenyleddiksyre, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 257-258°C. 6 (360MHz, DMSO), 1,61 (1H, ddd, J = 13,0, 12,5 og 4,0 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,19 (1H, dm, J = 13,0 Hz, CHACHB<H>CCHD), 3,92 (3H, m, CH2Ar og CHACHgHQCHn), 5,04 (1H, m, CHACHgHcCHn), 6,68 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,83 (1H, s, br, ArNH), 6,90 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,43-8,08 (7H, m, ArH), 8,64 (1H, d, J = 7,1 Hz, CHDNHC0); m/e 428 (M<+>), 141 (100%); Funnet C, 61,25; H, 4,44; N, 6,35; C22<H>18CI2N2O3krever C, 61,55; H, 4,23; N, 6,53%.
Eksempel 91
Trans- 2- karboksy- 4-( 2- naftyl) metylkarbonylamino- 5, 7- dlklor-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 37 under anvendelse av 2-naftyleddiksyre istedet for fenyleddiksyre, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 217-219°C. 6 (360MHz, DMSO), 1,63 (1H, ddd, J = 13,1, 12,5 og 3,9 Hz, CHaCHbHqCHq), 2,19 (1H, dm, J = 13,1 Hz, CHACHBHCCHD), 3,60 (2H, s, CH2Ar), 3,88 (1H, dd, J = 12,5 og 2,9 Hz, CHaCHbHcCHd), 5,04 (1H, m, CHACHBHcCHn), 6,67 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,81 (1H, br, s, ArNH),
6,89 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 7,40-7,88 (7H, m, ArH), 8,53 (1H, d, J=7,1 Hz, CHDNHC0); m/e (CI<+>), 429 (M+l), 186 (100%); Funnet C, 61,93; H, 5,46; N, 5,58; C22H18C12N2°3•
(C2<H>5)20 krever C, 62,03; H, 5,61; N, 5,56%.
Eksempel 92
Trans- 2- karboksy- 4-( 3- tiofenyl) metylkarbonylamino- 5, 7- diklor-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 37 under anvendelse av 3-tiofeneddiksyre istedet for1fenyleddiksyre, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 198-200°C. 6 (360MHz, DMSO), 1,62 (1H, ddd, J = 13,0, 12,4 og 4,0 Hz, CHaCHqHqCHq), 2,17 (1H, dm, J = 13,0 Hz, CHaCHb<H>cCHd), 3,42 (2H, s, CH2Ar), 3,84 (1H, dd, J = 12,4 og 2,8 Hz, CHaCHbHcCHd), 5,01 (1H, m, CHACHB<H>cCHn), 6,66 i (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,79 (1H, s, br, ArNH),
6,88 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,00 (1H, dd, J =4,9 og 1,1 Hz, tiofen 5-H), 7,21 (1H, dd, J = 2,9 og 1,1 Hz, tiofen 2-H), 7,43 (1H, dd, J = 4,9 og 2,9 Hz, tiofen 4-H), 8,39 (1H, d, J = 7,0 Hz, CHqNHCO); m/e 384 (M<+>), 97 (100%); Funnet C,
49,93; H, 3,78; N, 7,19; C^H^C^^C^ krever C, 49,88; H, 3,66; N, 7,27%.
Eksempel 93
Trans- 2- karboksy"- 4- ( 2, 6- diklorf enyl ) metylkarbonylamino- 5, 7-diklor- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 37 under anvendelse av 2,6-diklorfenyleddiksyre istedet for fenyleddiksyre, under dannelse av tittel-forbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 235-237°C. 6 (360MHz, DMSO), 1,60 (1H, ddd, J = 13,0, 12,5 og 3,9 Hz, chAcHbhCchD)' 2'22 (1H'dm'J = 13'° Hz'chachbMc<ch>d)'3'76 (1H, d, J = 16,0 Hz, ArCHEHFC0), 3,82 (1H, d, J = 16,0 Hz, ArCHEHFC0), 3,87 (1H, dd, J = 12,5 og 2,9 Hz, CHaCHbHcCHd), 5,03 (1H, m, CHaCHø<H>cCHq), 6,67 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,80 (1H, s, br, ArNH), 6,89 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,30 (1H, t, J = 7,6 Hz, para H), 7,44 (2H, d, J=7,6 Hz, meta H), 8,51 (1H, d, J = 7,1Hz, CHDNHC0); Funnet C, 48,36; H, 3,44; N, 5,95; C18H14Cl2N203krever C, 48,24; H, 3,15; N, 6,25%.
Eksempel 94
Trans- 2- karboksy- 4-( fenylamino) tiokarbonylamino- 5, 7- diklor-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 38 under anvendelse av fenylisotiocyanat istedet for fenylisocyanat, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 186-187°C. 6 (360MHz, DMSO), 1,64 (1H, ddd, J = 13,0, 12,5 og 3,9 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,63 (1H, dm, J = 13,0 Hz, CHACHBHCCHD), 3,86 (1H, d, J = 12,5 og 2,7 Hz, CHaCHbHcCHd), 5,51 (1H, m, CHACHB<H>cCHn), 6,69 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,80 (1H, s, br, ArNH), 6,90 (1H, d, J =
1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 7,04-7,49 (5H, m, ArH), 8,09 (1H, d, J = 7,1 Hz, CHDNHC0), 9,31 (1H, s, br, ArNHCS); Funnet C, 51,43; H, 3,88; N, 10,52; C17H15C12<N>302S krever C, 51,52; H, 3,82; N, 10,60%.
Eksempel 95
Trans- 2- karboksy- 4- fenylmetoksykarbonylamino- 5, 7- diklor-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
0,3 g (0,00096 ml) trans-4-amino-2-metoksykarbonyl-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid (Eksempel 9a) ble oppløst i 30 ml diklormetan sammen med 0,4 ml (3 molare ekvivalenter) trietylamin og 0,33 g (1,2 molare ekvivalenter) dibenzyl-dikarbonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer hvorpå 0,3 ml dimetyletylendiamin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer. Løsningsmidlene ble fjernet ved fordampning og residuet oppløst på nytt i 40 ml etylacetat, og ble vasket med 2 x 30 ml 1 molar sitronsyre-løsning, 2 x 30 ml mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning og 1 x 30 ml saltvann. Det organiske lag ble tørket (Na2SC>4), filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et residuum som ble renset ved kromatografi på silikagel under anvendlese av 20% etylacetat i heksan som elueringsmiddel under dannelse av 0,24 g av et hvitt fast materiale. Dette ble suspendert i 100 ml 50% vandig metanol og ble omrørt ved romtemperatur i 60 timer i nærvær av 0,2 g natriumhydroksid. Metanolen ble fjernet i vakuum og det vandige residuum surgjort til pH 1 med IM saltsyre. Det faste materialet som ble utfelt ble ekstrahert i 2 x 50 ml etylacetat, vasket med 1 x 40 ml saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum.Residuet ble omkrystallisert fra dietyleter/heksan under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 169°C. 6 (360MHz, DMSO), 1,65 (1H, ddd, J « 13,0, 12,4 og 4,0 Hz, CHACHgHQCHn), 2,17 (1H, dm, J=13,0 Hz, CHACHB<H>CCHD), 3,85 (1H, dm, J = 12,4 Hz, CKj^ CHqHqCKq ), 4,84 (1H, m, CHACHBHcCHn), 5,02 (1H, d, J = 12,6 Hz, PhCHEHF), 5,11 (1H, d, J = 12,. 6 Hz, PhCH<gH>p),<6,>64 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,74 (1H, s, br,ArNH), 6,85 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,32-7,36 (5H, m, ArH), 7,70 (1H, d, J = 7,0 Hz, CHDNHC0); m/e (CI-), 393 (M-l), 243 (100%); Funnet C, 54,84; H, 4,24; N, 6,85; C18<H>16C12N204krever C, 54,70; H, 4,08; N, 7,09%.
Eksempel 96
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 3- metoksyfenyl) aminokarbonyl-amino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 38 under anvendelse av 3-metoksyfenylisocyanat istedet for fenylisocyanat, under dannelse av tittel-forbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 181-183°C. 6 (360MHz, DMSO), 1,62 (1H, ddd, J = 13,0, 12,4 og 3,9 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,33 (1H, dm, J = 13,0 Hz, CHACHB<H>CCHD), 3,71 (3H, s, OCH3), 3,88 (1H, dd, J=12,4 og 2,9 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,93 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 6,47-7,16 (8H,-m, 6-H, 8-H, 4 x ArH, CHDNHCONHAr og ArNHCHA), 8,16 (1H, s, CHDNHCONHAr); m/e (FAB), 408 (M-l), 91 (100%); Funnet C, 52,70; H, 4,25; N, 10,11;<C>18<H>17C<1>2<N>3°4krever C, 52,70; H, 4,18; N, 10,24%.
Eksempel 97
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 3- metylfenyl) aminokarbony1-amino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 38 under anvendelse av 3-metylfenylisocyanat istedet for fenylisocyanat, under dannelse av tittel-forbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 172-174°C. 6 (360MHz, DMSO), 1,61 (1H, ddd, J = 13,0, 12,5 og 3,9 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,24 (3H, s, CH3), 2,32 (1H, dm, J = 13,0 Hz, CHACHBHCCHD), 3,85 (1H, dd, J = 12,5 og 2,8 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,92 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 6,49 (1H, d, J = 6,5 Hz, CHDNHCONHAr), 6,68 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,72 (1H, d, J = 7,3 Hz, ArH), 6,77 (1H, s, br, ArNHCHA), 6,89 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 7,07-7,23 (3H, m, ArH), 8,06 (1H, s, CHDNHCONHAr); m/e (FAB), 392 (M-l), 392 (100%); Funnet C, 54,24; H, 4,53; N, 10,10; C18H17Cl2N3<0>3. 0,3H2O krever C, 54,10; H, 4,44; N, 10,51%.
Eksempel 98
i Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 3- klorfenyl) aminokarbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 38 under anvendelse av 3-klorfenylisocyanat istedet for fenylisocyanat, under dannelse av tittel-forbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 173-175°C. 6 (360MHz, DMSO), 1,62 (1H, ddd, J = 13,0, 12,5 og 4,0 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,31 (1H, dm, J = 13,0 Hz, CHAC<H>B<H>CCHD)'3'86 (1H'dd'£ = 12'5°92'9 Hz'cMaCHBhCCHD)'4'93 (1H'm'chAchBhCCMd)' 6'66 (2H'm'6_H°9CHDNHCONHAr), 6,77 (1H, s, br, ArNHCHA), 6,89 (1H, d, J=1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,94 (1H, dm, J = 7,9 Hz, ArH), 7,16-7,26 (2H, m, 2 x ArH), 7,69 (1H, m, ArH), 8,37 (1H, s, CHDNHCONHAr); m/e (FAB), 412 (M-l), 183 (100%); Funnet C, 48,95; H, 3,44; N, 10,04;<C>17<H>14C13N303krever C, 49,24; H, 3,40; N, 10,13%. Eksempel 99 Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 3- nitrofenyl) aminokarbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 38 under anvendelse av 3-nitrofenylisocyanat istedet for fenylisocyanat, under dannelse av tittelforbindelsen som gule krystaller, smp. 209-210°C. 6 (360MHz, DMSO), 1,66 (1H, ddd, J = 13,0, 12,4 og 3,9 Hz, CHaC<H>b<H>cCHd), 2,33 (1H, dm, J = 13,0 Hz, CHACHB<H>CCHD), 3,90 (1H, dd, J = 12,4 og 3,0 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,97 (1H, m, CHaCHb<H>c<CH>d), 6,90 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,80 (2H, m, ArNHCHAog CHDNHCONHAr), 7,49-7,64 (3H, m, ArH), 8,54 (1H, m, ArH), 8,69 (1H, s,CHDNHCONHAr); m/e (FAB), 423 (M-l), 183 (100%); Funnet C, 48,27; H, 3,59; N, 12,65;<C>17<H>14Cl2N405.0,2EtOAc krever C, 48,28; H, 3,55; N, 12,65%.
Eksempel 100
Trans- 2- karboksy- 4-( 3- aminopropyl) karbonylamino- 5, 7- diklor-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
a) 4-( Tertiærbutyloksykarbonylamino) butansyre
2,06 g (0,02M) 4-amino-smørsyre ble suspendert i en
løsning av 30 ml tetrahydrofuran og 20 ml diklormetan med 2,77 ml (1 molar ekvivalent) trietylamin, og 4,36 g (1 molar ekvivalent) ditertiærbutyl-dikarbonat ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 14 timer ble løsningsmidlene fordampet og residuet kromatografert på silikagel under anvendelse av 1% eddiksyre, 4% metanol og 95% diklormetan som
elueringsmiddel under dannelse av 1,9 g av den ønskede forbindelse som et oljeaktig fast materiale; 6 (250 MHz, DMSO), 1,37 (9H, s, (C<H>3)3C), 1,58 (2H, m, H02CCH2CH2CH2NHBoc), 2,19 (2H, t, J = 7,4 Hz, H02CCH2C<H>2CH2NHBoc), 2,92 (2H, m, H02CCH2CH2CH2-NHBoc), 6,82 (1H>m-, NH), 11,8-12,3 (1H, br, s, C02H); m/e (FAB), 204 (M+l).
b) Trans- 2- karboksy- 4-( 3- aminopropyl) karbonylamino- 5, 7- diklor-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
0,3 g (1,5 molare ekvivalenter) 4-(tertiærbutyloksykarbonylamino)butansyre, 0,3 g (0,000963 M) 2-metoksykarbonyl-5,7-diklor-4-amino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid (Eksempel 9a), 0,156 g (1,2 moilare ekvivalenter) hydroksybenzotriazol og 0,4 ml (3 molare ekvalenter) trietylamin ble
oppløst i 40 ml vannfritt tetrahydrofuran, etterfulgt av 0,22 g (1,2 molare ekvivalenter) 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbo-diimid-hydroklorid. Etter omrøring ved romtemperatur i 14 timer ble løsningsmiddelet fordampet, residuet ble oppløst i 100 ml
etylacetat og vasket med 2 x 50 ml 0,5M sitronsyre-løsning, 2 x 50 ml mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning og 1 x 50 ml saltvann. Det organiske lag ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et residuum som ble oppløst i 50% vandig metanol og behandlet med 0,5 g natriumhydroksid. Etter omrøring av løsningen i 36 timer ved romtemperatur ble metanolen fjernet under vakuum og den gjenværende vandige løsning ble behandlet med IM HC1 inntil en pH på 1 ble oppnådd. Det utfelte faste materiale ble ekstrahert i 2 x 20 ml etylacetat, og de kombinerte organiske lag ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Det således erholdte residuum ble behandlet med 30 ml 5 molar HC1 i etylacetat og omrørt ved romtemperatur i 60 timer. Løsningsmidlene ble fordampet og residuet ble omkrystallisert fra metanol/- dietyleter/etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk fast materiale, smp. 238-240°C; 6 (360 MHz, DMSO), 1,63 (1H, ddd, J = 13,0, 12,4 og 3,9 Hz, CHACHBHcCHn), 1,80 (2H, m, NHCOCH2CH2CH2NH3<+>), 2,13-2,21 (3H, m, CHACHBHCCHDog NHCOC<H>2CH2CH2NH3<+>), 2,77 (2H, t, J = 7,6 Hz, NHC0CH2CHsCH2NH3<+>), 3,84 (1H, dd, J = 12,4 og 2,7 Hz,
cMachbhccd)'5'02 (1H'm'chachb<h>ccMd)'6'65^1H'd'J = 1'9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,83 (1H, s, br, ArNH), 6,88 (1H, d, J=1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 7,97 (3H, s, br, NH3<+>), 8,31 (1H, d, J = 7,3 Hz, CHqNHCO); Funnet C, 44,50; H, 4,95; N, 10,12. c14<H>17N3°3cl2-HCl-0'25EtoAc krever C, 44,52; H, 4,98; N, 10,38%.
Eksempel 101
Trans- 2- karboksy- 4-( 3- aminoetyl) karbonylamino- 5, 7- diklor- l-2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 100b under anvendelse av 3-(tertiærbutyloksykarbonylamino)-propansyre istedet for 4-(tertiærbutyloksykarbonylamino)-butansyre, under dannelse av tittel-forbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 214-215°C. 6 (360MHz, DMSO), 1,64 (1H, ddd, J=12,9, 12,5 og 4,0 Hz, CHaCHbHcC:hd ), 2,19 (1H, dm, J = 12,9 Hz, CHACHB<H>CCHD), 2,49 (2H, t, J = 7,2 Hz, NHC0CH2CH2N3<+>), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz, NHCOCH2<C>H2NH3<+>), 3,84 (1H, dd, J = 12,5 og 2,9 Hz, CHaCHbHcCHd), 5,04 (lH,m, CHACHB<H>CCHD), 6,66 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,81 (1H, s, br, ArNH), 6,88 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,92 (3H, s, br, NH3<+>), 8,45 (1H, d, J = 7,30 Hz, CHDNHC0); m/e (FAB), 332 (M+l); Funnet C, 42,23; H, 4,28; N, 11,36; C13<H>15<N>303C12.HC1 krever C, 42,36; H, 4,37; N, 11,40%.
Eksempel 102
Trans- 2- karboksy- 4-( 4- aminobutyl) karbonylamino- 5, 7- diklor-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolon- hydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksemplene 100a og 100b under anvendelse av 5-aminovalerinsyre istedet for 4-aminosmørsyre, under dannelse av tittel-forbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 160°C spalting. 6 (360 MHz, DMSO), 1,56-1, 65 (5H, m, CH^Hj^HqCHj-) og NHCOCH2CH2CH2NH3<+>), 2,08-2,17 (3H, m, NHCOCH2CH2CH2CH2NH3<+>), 2,75 (2H, m, NhCOCH2CH2CH2CH2NH3<+>og<C>HACHB<H>cCHn), 3,83 (1H, dd, J = 12,4 og 2,8 Hz, CHACHBHcCHn), 5,02 (lH,m, CHACHB<H>cCHn), 6,65 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,79 (1H, s, br, ArNH), 6,88 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 7,94 (3H, s, br, NH3<+>), 8,20 (1H, d, J = 7,2 Hz, CHDNHCO); Funnet C, 44,60; H, 5,05; N, 10,10; C15H1gCl2<N>303.HC1.0,5H20 krever C, 44,41; H, 5,22; N, 10,36%.
Eksempel 103
Trans- 2- karboksy- 4-( 4- piperidylmetyl) karbonylamino- 5, 7- diklor-I, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksemplene 100a og 100b under anvendelse av 4-piperidineddisyre istedet for 4-aminosmørsyre, under dannelse av tittel-forbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 175°C (spalting); 6 (360 MHz, DMSO), 1,33-3,21 (1H, m, piperidylmetylprotoner og CHACHB<H>CCHD), 3,81 (1H, dd, J=12,4 og 2,7 Hz, CHaCHbHcCHd), 5,02 (1H, m, CHACHBHcCHn), 6,65 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,80 (1H, br, s, ArNH), 6,88 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 8,27 (1H, d, J = 7,2 Hz, CHnNHC0), 8,8 (2H, s, br, NH2<+>); Funnet C, 46,75; H, 5,17; N, 9,42; C17<H>2iCl2N3<0>3. HC1.0,75H2O krever C, 46,80; H, 5,43; N, 9,63%.
i
Eksempel 104
Trans- 2- karboksy- 4-( 4- aminometylfenyl) metylkarbonylamino- 5, 7-diklor- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i
» Eksemplene 100a og 100b under anvendelse av 4-aminometylfenyl-eddiksyre istedet for 4-aminosmørsyre, under dannelse av tittel-forbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 248-250°C; 6 (360 MHz, DMSO), 1,62 (1H, ddd, J = 13,0, 12,6 og 4,0 Hz, chACMb<H>CCHD)/2'14 (1H'dm'£ = 13'° Hz'CHACHB^CCHD) > 3'44 > (2H, d, J = 2,3 Hz, COCH2PhCH2NH3<+>), 3,86 (1H, dd, J = 12,6 og 2,6 Hz, CHaCHq<H>cCHd), 3,98 (2H, s, COCH2PhCH2NH3<+>), 5,00 (1H, m, CHACHBHcCHn), 6,67 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,82 (1H, s, br, ArNH), 6,89 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz, 2 x ArH), 7,39 (2H, d, J = 8,1 Hz, 2 x5ArH), 8,34 (3H, br, s, NH3<+>), 8,50 (1H, d, J = 7,3 Hz, CHDNHC0); Funnet C, 50,10; H, 4,77; N, 8,98; C1gHigN303Cl2. HC1.0,5H20 krever C, 50,29; H, 4,66; N, 9,26%.
Eksempel 105
Trans- 2- metoksykarbonyl- 4-( 4- aminometylfenyl) metylkarbonylamino- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 82 under anvendelse av trans-2-karboksy-4-(4-amino-metylf enyl)metylkarbonylamino-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid (Eksempel 104) istedet for trans-2-karboksy-4-(3-aminometylfenyl)karbonylamino-5,7-diklor-l,2,3,4-) tetrahydrokinolin-hydroklorid, under dannelse av tittel-forbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 172-174°C; 6 (360 MHz, DMSO), 1,66 (1H, ddd, J = 13,0, 12,5 og 4,0 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,14 (1H, dm, J = 13,0 Hz, CHACHB<H>CCHD), 3,44 (2H, s, COCH2PhCH2NH3<+>), 3,73 (3H, s, CH3), 3,98 (3H, m,
5CHaCHbHcCHdog C0CH2PhCH2NH3<+>), 5,00 (1H, m, CHaCHb<H>cCHd), 6,70 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,88 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,28 (2H, d, J = 8,0 Hz, 2 x ArH), 7,40 (2H, d, J = 8,0 Hz, 2 x ArH), 8,36 (3H, br, s, NH3<+>), 8,51 (1H, d, J =
7,4 Hz, CHDNHC0); m/e (CI<+>), 422 (M+l), 165 (100%).
0
Eksempel 106
Trans- 4-( 4- aminoetylfenyl) metylkarbonylamino- 2- karboksy- 5, 7-diklor- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
5Trinn a: Metyl- 4- tertiær- butyloksykarbonylamino- etylfenylacetat Til en løsning av 1,0 g (5,7 mmol) 4-cyanometylfenyleddiksyre i en blanding av 150 ml vann, 20 ml 15% vandig kaliumhydroksid og 50 ml konsentrert vandig ammoniakk ble tilsatt en oppslemming av Raney-nikkel i vann (ca. 0,5 g) og
0den resulterende blanding ble hydrogenert ved romtemperatur under 3,5 kg/cm<2>i 2,25 timer. Blandingen ble deretter filtrert og fordampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble deretter oppløst i 100 ml vann, ble surgjort med konsentrert saltsyre,
vasket med 2 x 75 ml etylacetat, og den vandige fase ble
5frysetørket under dannelse av et fast materiale. Til en løsning av dette faste materiale i en blanding av 40 ml vann og 40 ml 1,4-dioksan ble tilsatt 2,01 g (19,9 mmol) natriumkarbonat og 2,62 g (12,0 mmol) di-tertiær-butyldikarbonat, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Det organiske løsnings- middel ble deretter fjernet under vakuum og det vandige residuum ble fortynnet med 100 ml vann og vasket med 2 x 75 ml dietyleter. Den vandige fase ble surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med 2 x 75 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 1 x 75 ml mettet saltvanns-løsning, tørket (MgS04) og fordampet under dannelse av det urene mellomprodukt som en olje. Denne fremstillingen ble gjentatt under anvendelse av 1,13 g 4-cyanometylfenyleddiksyre (6,46 mmol), og den resulterende olje ble kombinert med den ovenfor erholdte. Til en løsning av dette urene materiale i 300 ml dietyleter ble tilsatt en løsning av 16 mmol diazometan i 80 ml dietyleter, og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 0,25 timer. Reaksjonen ble deretter stanset med 0,5 ml iseddik og blandingen ble vasket med 3 x 100 ml mettet natriumbikarbonat-løsning, 1 x 100 ml mettet saltvanns-løsning, ble tørket (MgS04) og fordampet. Det resulterende faste materiale ble renset under anvendelse av flash-kromatografi (under anvendelse av 30% etylacetat i petroleumeter, kokepunkt 60-80° som elueringsmiddel) under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, (3,00 g), smp. 77-78°C; 6 (360 MHz, CDCI3), 1,43 (9H, s, C(CH3)3), 2,77 (2H, m, ArCH2CH2NHBoc), 3,36 (2H, m, ArCH2CH2NHBoc), 3,60 (2H, s, ArCH2C02CH3), 3,69 (3H, s, ArCH2C02CH3), 4,54 (1H, br, s,ArCH2CH2NHBoc), 7,14 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,21 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH); m/e (CI-), 292 (100%. m-H).
Trinn b: 4- tertiær- butyloksykarbonylaminoetylfenyleddiksyre
Til en løsning av 0,500 g (1,71 mmol) metyl 4-(tertiær-butyloksykarbonylaminoetyl)-fenylacetat i en blanding av 20 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann ble tilsatt vandig litiumhydroksid (3,8 ml av en 0,50M-løsning, 1,90 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet under vakuum og residuet ble fortynnet med 40 ml vann, surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med 2 x 30 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 1 x 30 ml saltvann, ble tørket (MgS04) og fordampet under dannelse av den rene tittelforbindelse som fargeløse krystaller (0,460 g), smp. 94-95°C; 6 (360 MHz, CDCI3), 1,42 (9H, s, C(C<H>3)3), 2,77 (2H, br, m, ArCH2CH2NHBoc), 3,35 (2H, br, m, ArCH2CH2NHBoc), 3,61 (2H, s, ArCH2C02H), 4,57 (1H, br, s, ArCH2CH2NHBoc), 7,14 (2H, d, J =
> 7,7 Hz, ArH), 7,21 (2H, d, J = 7,7 Hz, ArH); m/e (CI-), 278 (100%, m-H).
Trinn c; Trans-( 4-( 4- tertiær- butyloksykarbonylaminoetylfenyl)-metylkarbonylamino- 5, 7- diklor- 2- metoksykarbonyl- l, 2, 3, 4-
3tetrahydrokinolin
Dette materiale ble fremstilt under anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 37, trinn a, under anvendelse av 4-(tertiærbutyloksykarbonylaminoetyl)fenyleddiksyre istedet for fenyleddiksyre, under dannelse av tittelforbindelsen som
5fargeløse krystaller, smp. 219-221°C; 6 (360 MHz, DMSO), 1,37 (9H, s, C(CH3)3), 1,65 (1H, ddd, J = 13,0, 12,6 og 3,8 Hz, chAcMbhCchD)'2'15 (1H'dm'£= 13'° Hz'chachbMcchd)'2'66 (2H, m, ArCH2CH2NHBoc), 3,10 (2H, m, ArCH2CH2NHBoc), 3,37 (2H, s, NHC0CH2Ar), 3,72 (3H, s, C02CH3 ), 3,95 (1H, dd, J = 12,6 og o2,5 Hz, CHACHg<H>cCHn), 5,00 (1H, m, CHACHB<H>cCHDNHCO), 6,69 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,83 (1H, br, m, ArCH2CH2NHBoc), 6,87 (1H, d, J=1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,91 (1H, s, ArNH), 7,0-9 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,15 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 8,43 (1H, d, J = 7,0 Hz, CHDNHCOCH2Ar); m/e (CI<+>), 536 (m+H), 5 179 (100%). Trinn d: Trans- 4-( 4- aminoetylfenyl) metylkarbonylamino- 2-karboksy- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid Til en løsning av 0,095 g (0,177 mmol) trans-4-(4-tertiær-0butyloksykarbonyl-aminoetylfenyl)metylkarbonylamino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin i en blanding av 10 ml tetrahydrofuran og 5 ml vann ble tilsatt 0,40 ml av en 0,50M-løsning (0,20 mmol) vandig litiumhydroksid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time.5Det organiske løsningsmiddel ble deretter fjernet under vakuum, og residuet ble fortynnet med 40 ml natriumbikarbonat-løsning og ble vasket med 1 x 30 ml dietyleter. Den vandige fase ble deretter surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med 2 x 40 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 1 x 40 ml saltvann, ble tørket (MgSC>4) og fordampet under dannelse av en olje. Til en løsning av denne olje i 5 ml etylacetat ble tilsatt en mettet løsning av 5 ml hydrogenklorid i etylacetat, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 35 minutter. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med etylacetat og tørket under dannelse av tittel-forbindelsen som fargeløse krystaller (0,075 g), smp. 142-145°C; 6 (360 MHz, DMSO), 1,62 (1H, ddd, J=12,8, 12,5 og 3,9 Hz, CHaCHqHcCHd), 2,15 (1H, dm, J = 12,8 Hz, CHACHBHCCHD), 2,85 (2H, m, ArCH2CH2NH3), 3,01 (2H, m, ArCH2CH2NH3), 3,40 (2H, s, NHC0CH2Ar), 3,86 (1H, dd, J=12,5 og 2,4 Hz, CHaCHqHqCH]-,), 5,00 (1H, m, CHAC<H>BHcCHDNHCO), 6,66 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,82 (1H, s,ArNH), 6,89 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H .eller 8-H), 7,17 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,21 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,98 (3H, br, s, NH^), 8,45 (1H, d, J = 7,1 Hz, CHDNHC0-); m/e (FAB<+>), 422 (M+H); Funnet C, 50,87; H, 5,20; N, 8,55; C20<H>21C12<N>303.HC1.0,8H20.0,2 EtOAc kreves C, 50,70; H, 5,18; N, 8,56.
Eksempel 107
Trans- 4-( 4- aminoetylfenyl) metylkarbonylamino- 5, 7- diklor- 2-metoksykarbonyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Til en løsning av 0,150 g (0,28 mmol) trans-4-(4-tertiær-s butyloksykarbonylaminoetylfenyl)metylkarbonylamino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (Eksempel 106c) i 5 ml etylacetat ble tilsatt 5 ml av en mettet løsning av
hydrogenklorid i etylacetat, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 40 minutter. Løsningsmiddelet ble
) deretter fjernet under vakuum og residuet ble triturert med varm etylacetat. Et gummaktig fast materiale ble oppsamlet ved filtrering og dette ble oppløst i vann og frysetørket under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst fast materiale (0,121 g), med smeltepunkt som spaltes over 200°C. 6 (360 MHz, 5 DMSO), 1,65 (1H, ddd, J = 13,0, 12,5 og 3,8 Hz, CHACHBHCCHD), 2,14 (1H, dm, J = 13,0 Hz, CHACHBHCCHD), 2,86 (2H, m, ArCH2CH2NH3), 3,00 (2H, m,ArCH2<C>H2NH3), 3,36 (2H, s, NHC0CH2Ar), 3,72 (3H, s, C<0>2<C>H3), 3,97 (1H, dd, J = 12,5 og 2,5 Hz, CHaCHbHcCHd), 5,00 (1H, m, CHaCHbHcCHdNHCO), 6,69 (1H, d, J
= 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,88 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,93 (1H, s, ArNH), 7,17 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,21 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 8,04 (3H, brs, NH3), 8,49 (1H, d, J = 7,0 Hz, CHDNHCO-); m/e 435 (M<+>), 198 (100%, M-NHCOCH2C6H4-CH2CH2NH2, C02CH3og H); Funnet C, 51,47; H, 5,37; N, 8,60;<C>21<H>23C<1>2<N>303.HC1.H20 krever C, 51,39; H, 5,34; N, 8,56%.
Eksempel 108
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 4- N- metylaminometylfenyl) metylkarbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Trinn a) 4- N- tertiær- butyloksykarbonyl- N- metylaminometylfenyl-eddiksyre
Til en løsning av 8,58 g (37,5 mmol) 4-(brommetyl)fenyleddiksyre i 200 ml vannfri N,N-dimetylformamid ble tilsatt 25,3 g (375 mmol) metylamin-hydroklorid og 63,0 ml (450 mmol) tørr trietylamin. Den resulterende blanding ble omrørt under en nitrogenatmosfære ved romtemperatur i 16,5 time. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum og det resulterende residuum ble fordelt mellom 200 ml etylacetat og 200 ml IM saltsyre. Det vandige lag ble fraskilt, vasket med 200 ml etylacetat og pH ble justert til 14 ved tilsetning av fast natriumhydroksid. Den alkaliske løsning ble vasket med 2 x 100 ml dietyleter og ble deretter surgjort på nytt med konsentrert saltsyre og fordampet i vakuum under dannelse av det urene aminosyrehydroklorid som en blanding med uorganisk materiale. Til en løsning av dette faste materiale i vann (100 ml) ble tilsatt 100 ml 1,4-diokan, 13,1 g (124 mmol) natriumkarbonat og 18,0 g (82 mmol) di-tertiær-butyldikarbonat, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet under vakuum og det vandige residuum ble vasket med 2 x 75 ml dietyleter, ble surgjort ved tilsetning av konsentrert saltsyre og ekstrahert med 2 x 75 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 1 x 75 ml saltvann, tørket (MgS04) og fordampet i vakuum under dannelse av den urene N-beskyttede aminosyre som en olje (0,91 g). Til en løsning av 0,91 g (3,3 mmol) av denne olje i 50 ml etanol ved romtemperatur ble tilsatt tilstrekkelig av en løsning av diazometan (ca. 5 mmol) i dietyleter (ca. 90 ml) for å muliggjøre at den gule farge vedvarte. Overskudd av diazometan ble deretter ødelagt ved tilsetning av 1 ml iseddik og blandingen ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i 5 ml dietyleter, ble vasket med 3 x 25 ml mettet natriumbikarbonat-løsning, 1 x 25 ml saltvann, ble tørket (MgSO^ og fordampet under dannelse av en olje som ble renset ved flash-kromatografi på silikagel under anvendelse av en gradient på 10-15% etylacetat i petroleumeter med kokepunkt 60-80° som elueringsmiddel, under dannelse av den rene fylte beskyttede aminosyre som en klar olje (0,549 g). Til en løsning av 0,532 g (1,82 mmol) av denne olje i en blanding av 30 ml tetrahydrofuran og 15 ml vann ble tilsatt 4,0 ml av en 0,50M-løsning av vandig litiumhydroksid, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet under vakuum og den vandige blanding ble fortynnet med 40 ml vann, surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med
2 x 25 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med
1 x 25 ml saltvann, ble tørket (MgSO^ og fordampet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (0,50 g), smp. 122-125°C. 6 (250 MHz, CDC13), 1,47 (9H, s, C(C<H>3)3), 2,80 (3H, brs, N-CH3), 3,63 (2H, s, ArCH2C02H), 4,40 (2H, s, ArCH2N-), 7,18 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,25 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH); m/e (FAB<+>) 280 (M+l)<+>.
Trinn b) Trans- 4-( 4- tertiær- butyloksykarbonyl- N- metylaminometylfenyl) metylkarbonylamino- 5, 7- diklor- 2- metoksykarbonyl-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Dette materiale ble fremstilt under anvendelse av den samme metoden som beskrevet i Eksempel 37, trinn a) under anvendelse av 4-N-tertiær-butyloksykarbonyl-N-metyl-aminometyl-fenyleddiksyre istedet for fenyleddiksyre, under dannelse av det urene produkt som ble renset ved flash-kromatografi på silikagel under anvendelse av 45% etylacetat i petroleumeter med kokepunkt 60-80°. Omkrystallisering fra etylacetat-petroleumeter med kokepunkt 60-80° gav tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 128-129,5°C. 6 (360 MHz, DMSO), 1,41 (9H, s,C(CH3)3), 1,65 (1H, m, CHACHgH(-.CHn), 2,15 (1H, dm, J=13,2Hz, CHACHB<H>CCHD), 2,73 (3H, s, N-CH3), 3,39 (2H, s, ArCH2CO), 3,72 (3H, s, C02CH3), 3,94 (1H, dm, J = 12,6 Hz, cMaCHBhCCHD)'4'33 (2H's'ArCH2N), 5,00 (1H, m, CHACHBHcC<H>n), . 6,68 (1H, d, J =_2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,87 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,91 (1H, s, ArNH), 7,13 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,22 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 8,44 (1H, d, J = 7,1 Hz, CHDNHCO); m/e (CI-) 535 (100%, M). Trinn c) Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 4- N- metylaminometyl fenyl) metylkarbonylamino- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid Dette materiale ble fremstilt under anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 106, trinn d) under anvendelse av trans-4-(4-N-tertiær-butyloksykarbonyl-N-metylaminometylfenyl)metyl-5karbonylamino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 140°C spalting. 6 (360 MHz, CD3OH), 1,69 (1H, ddd, J = 13,3, 12,7 og 3,9 Hz, CHaCHøHqCHj-j), 2,37 (1H, dm, J = 13,3 Hz, CHACHB<H>CCHD), 2,68 (3H, s, NCH3), 3,53 (2H, s,
d ArCH2C0), 3,90 (1H, dd, J=12,7 og 2,8 Hz, CHaCHeHqCHj-)), 4,14 (2H, s, ArCH2N), 5,14 (1H, m, CHACHBHcCHn), 6,62 (1H, d, J=1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,71 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 7,40 (4H, s, ArH); m/e (FAB-) 420 (M-l)-; Funnet C, 50,95;
H, 5,12; N, 8,61%; C20<H>21C12N303.HC1.0,8H20.0,16 CH3C02Et skrever C, 50,88; H, 5,15; N, 8,62%.
Eksempel 109
Trans- 5, 7- diklor- 2- metoksykarbonyl- 4( 4- N- metylaminometylfenyl)-metylkarbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid 0 Dette materiale ble fremstilt under anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 107 under anvendelse av trans-4-(4-N-tertiær-butyloksykarbonyl-N-metylaminometylfenyl)metylkarbonylamino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3, 4-tetrahydrokinolin istedet for trans-4-(4-tertiær-butyloksykarbonylaminoetyl-5fenyl)-metylkarbonylamino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin under dannelse av tittel-forbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 140°C spalting. 6 (360MHz, DMSO), I, 66 (1H, ddd, J = 13,1, 12,7 og 3,9 Hz, CH^HbHcCHd), 2,14 (1H, dm, J=13,1 Hz, CHACHBHcCHn), 2,50 (3H, s, NCH3), 3,45 (2H, s, ArCH2CO), 3,73 (3H, s, CO2CH3), 3,98 (1H, dd, J = 12,7 og 2,8 Hz, CHAC<H>BHcCHn), 4,03-4,07 (2H, m, ArCH2N), 5,00 (1H, m, CHACHBHcCHn), 6,69 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,88 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,29 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,45 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 8,56 (1H, d, J = 7,2 Hz, CHDNHC0), 9,20-9,43 (2H, m, br, -NH2<+>Me); m/e (FAB<+>), 436 (M+H)<+>; Funnet C, 51,03; H, 5,27; N, 8,37%; C21<H>23C12N303.HC1. 1,2H20 krever C, 51,01; H, 5,38; N, 8,50%.
Eksempel 110
Trans- 5, 7- diklor- 4-( 4- N, N- dimetylaminometylfenyl) metylkarbonyl-amlno- 2- metoksykarbonyl- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Trinn a) Etyl 4-( tertiær- butyloksykarbonylaminometyl) fenylacetat
Til en tilbakeløpskokende suspensjon av 20,63 g (90,1 mmol) 4-(brommetyl)fenyleddiksyre i 160 ml kloroform ble langsomt tilsatt en løsning av 13,4 g (95,5 mmol) heksametylen-tetramin i 110 ml kloroform. Den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskoking under en nitrogenatmosfære i 2,5 timer, ble deretter avkjølt til romtemperatur og det fargeløse faste materiale som var blitt dannet ble oppsamlet ved filtrering. En løsning av dette faste materiale i en blanding av 50 ml konsentrert saltsyre og 140 ml etanol ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 1 time, ble deretter avkjølt, filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av et oljeaktig fast materiale. Dette faste materiale ble oppløst i 300 ml etanol og løsningen ble mettet med hydrogenklorid-gass under avkjøling på is, og ble deretter omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etter fordampning av løsningsmiddelet under vakuum ble residuet oppløst i 500 ml vann og ble vasket med 2 x 200 ml etylacetat. Den vandige fase ble fraskilt, gjort basisk med fast natriumbikarbonat, ekstrahert med 3 x 200 ml etylacetat og ble deretter ytterligere gjort basisk med fast natriumkarbonat og igjen ekstrahert med 5 x 100 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 1 x 300 ml saltvann, tørket (MgSO^) og fordampet under dannelse av den urene aminester som en olje (13,5 g). Til en løsning av denne olje
(13,5 g) i 350 ml diklormetan ble tilsatt 21,0 g (96 mmol) di-tertiær-butyldikarbonat, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 4 timer. Til reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 8,4 ml (76 mmol) N,N-dimetyletylendiamin, og omrøringen ble fortsatt i 0,5 time. Blandingen ble deretter vasket suksessivt med 2 x 700 ml IM vandig sitronsyre, 2 x 700 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, 1 x 200 ml saltvann og ble deretter tørket (MgS04) og fordampet under dannelse av en brun olje. Denne ble renset ved flash-kromatografi på silikagel under anvendelse av 20% etylacetat i petroleumeter med kokepunkt 60-80° som elueringsmiddel, under dannelse av tittelforbindelsen som en fargeløs olje (13,46 g). 6 (360MHz, CDC13), 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz, CH2CH3), 1,46 (9H, s, C(C<H>3)3), 3,59 (2H, s, ArCH2C0), 4,14 (2H, q, J = 7,2 Hz, CH2C<H>3), 4,29 (2H, br, ArCH2N), 7,24 (4H, s, ArH); m/e (CI-) 292 (M-H)-.
Trinn b) Etyl- 4-( aminometyl) fenylacetat- hydroklorid
Til en løsning av 1,50 g (5,1 mmol) etyl-4-(tertiærbutyloksykarbonylaminometyl)fenylacetat i 10 ml etylacetat ble tilsatt 20 ml av en mettet løsning av hydrogenklorid i etylacetat, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i en korket kolbe i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum og det faste residuum ble triturert med varm etylacetat og oppsamlet ved filtrering under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (1,11
g), smp. 184-186°C. 6 (360MHz, D20), 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz, CH2CH3), 3,79 (2H, s, ArCH2C0), 4,17-4,23 (4H, m, ArCH2N<+>og
>CH2CH3), 7,39 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH); m/e (CI<+>) 194 (M-H)<+>.
Trinn c) Etyl- 4-( N, N- dimetylaminometyl) fenylacetat
En løsning av 2,00 g (8,71 mmol) etyl-4-(aminometyl)fenyl-i acetat-hydroklorid i 100 ml vann ble gjort basisk ved tilsetning av natriumkarbonat og ble deretter mettet med natriumklorid og ekstrahert med 3 x 50 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04) og fordampet under dannelse av en olje. Til en løsning av denne olje i acetonitril (50 ml) ble tilsatt 3,5 ml av en 37% løsning av vandig formaldehyd (43 mmol), og ca. 0,9 g (14 mmol) natriumcyanborhydrid, og den resulterende blakke blanding ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 ; time. Tilstrekkelig iseddik for å gi en pH på 5 (testet på våt-indikatorpapir) ble deretter tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 1,2 timer. Reaksjonen ble stanset med 50 ml fortynnet vandig natriumkarbonat og det organiske løsningsmiddel ble fjernet under vakuum under dannelse av et vandig residuum
) som ble ekstrahert med 3 x 20 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble konsentrert i vakuum og fordelt mellom 75 ml IM saltsyre og 30 ml dietyleter. Den vandige fase ble fraskilt, vasket med 2 x 30 ml etylacetat og ble deretter gjort basisk med natriumkarbonat, ble mettet med natriumklorid og ekstrahert5med 3 x 20 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 30 ml mettet saltvann, tørket (MgSO^ og fordampet under dannelse av tittelforbindelsen som en olje (0,545 g). 6 (360MHz, CDC13), 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH2CH3), 2,23 (6H, s, N(C<H>3)2/3'40 (2H, sf ArCH2C0), 3,59 (2H, s, ArCH2N), 4,14 (2H,0q, J = 7,1 Hz, CH2CH3), 7,22-7,29 (4H, m, ArH); m/e (EI) 221 (100%, M<+>.
Trinn d) 4-( N, N- dimetylaminometyl) fenyleddiksyre
Til en løsning av 0,470 g (2,13 mmol) etyl-4-(N,N-dimetyl-5aminometyl)fenylacetat i en blanding av 15 ml tetrahydrofuran og 5 ml vann ble tilsatt 4,7 ml (2,34 mmol) vandig litiumhydroksid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet under vakuum og det vandige residuum ble frysetørket under
0dannelse av det urene litiumsalt. Dette materiale ble tilført en ione-bytter-harpiks (Dowex 50W x 8), ble eluert med fortynnet vandig ammoniakk og frysetørket under dannelse av tittelforbindelsen som et ikke-krystallinsk fast materiale (0,368 g). 6 (360 MHz, DMSO), 2,13 (6H, s, N(CH3)2), 3,36 (2H,5s, ArCH2C0), 3,49 (2H, s, ArCH2N), 7,18 (4H, s, ArH); m/e (FAB-) 192 (M-H)-.
Trinn e) Trans- 5, 7- diklor- 4-( 4- N, N- dimetylaminometylfenyl)-metylkarbonylamino- 2- metoksykarbonyl- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
En løsning av 0,35 g (1,12 mmol) trans-4-amino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid i 50 ml vann ble gjort basisk med natriumkarbonat, mettet med natriumklorid og ekstrahert med 2 x 30 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 1 x 30 ml saltvann, ble tørket (MgS04) og fordampet under dannelse av 0,28 g av den frie base som et fast materiale. Til en løsning av 0,28 g (1,02 mmol) av dette materiale i 30 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt 0,216 g (1,12 mmol) 4-N,N-dimetylaminometylfenyleddiksyre, 0,151 g (1,12 mmol) 1-hydroksybenzotriazol og 0,231 g (1,12 mmol) N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet ble suspendert i 50 ml etylacetat og ble ekstrahert med 4 x 20 ml IM saltsyre. De kombinerte vandige ekstrakter ble vasket med 1 x 20 ml etylacetat, ble filtrert, gjort basisk med natriumkarbonat, mettet med natriumklorid og ekstrahert med 3 x 20 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 20 ml saltvann, ble tørket (MgSC>4) og fordampet under vakuum under dannelse av det urene produkt som ble renset ved flash-kromatografi på silikagel under anvendelse av diklormetan inneholdende 8% metanol og 0,1% ammoniakk som elueringsmiddel, etterfulgt av omkrystallisering fra etylacetat/petroleumeter (kokepunkt 60-80°), under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (0,261 g), smp. 182-183°C). 6 (360MHz, DMSO), 1,64 (1H, m, CHACHBHCCHD), 2,10-2,17 (7H, dm, CHACHB<H>CCHDog N(CH3)2), 3,34 (2H, s, ArCH2N eller ArCH2C0), 3,39 (2H, s, ArCH2N eller ArCH2C0), 4,03 (1H, dm, J=12,2 Hz, CHACHBHcCHn), 5,00 (1H, m, CHACHBHcCHn), 6,69 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,87 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,90 (1H, s, ArH), 7,16-7,21 (4H, m, ArH), 8,43 (1H, d, J = 7,1 Hz, CHDNHC0); m/e (FAB<+>), 450 (M)<+>; Funnet C, 58,72; H, 5,65; N, 9,22%; C22<H>25Cl2N303krever C, 58,67; H, 5,60; N, 9,33%.
Eksempel 111
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4( 4- N, N- dimetylaminometylfenyl)-metylkarbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Til en løsning av 0,120 g (0,267 mmol) trans-5,7-diklor-4(4-N,N-dimetylaminometylfenyl)metylkarbonylamino-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (Eksempel 110), i en blanding av 10 ml tetrahydrofuran og 5 ml vann ble tilsatt vandig litiumhydroksid (0,58 ml av en 0,50M-løsning, 0,29 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fordampet til tørrhet i vakuum under dannelse av et fast materiale som ble anbragt på en ionebytter-harpiks (Dowex 50 W x 8), og ble eluert med fortynnet vandig ammoniakk. Løsningen ble deretter frysetørket under dannelse av det urene produkt som ble triturert med varm metanol og oppsamlet ved filtrering under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst fast materiale (0,032 g), smp. 190-193°C. 6 (360MHz, DMSO, 320°K), 1,57 (1H, m, CHACHBHCCHD), 2,18-2,22 (7H, dm, CHA<C>HB<H>CCHDog N(CH3)2), 3,41 (2H, s, ArCH2N eller ArCH2C0), 3,43 (2H, s, ArCH2N eller ArCH2C0), 3,79 (1H, dd, J = 12,6 og 2,0 Hz, CHaCHbHcCHd), 5,01 (1H, m, CHACHBHcCHn), 6,62 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,87 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,21 (4H, s, br, ArH), 8,27 (1H, d, J = 7,0 Hz, CHDNHC0); m/e (FAB<+>), 436 (M+H)<+>; . Funnet C, 54,54; H, 5,54; N, 9,15%; C21H23C12N303.1,5 H20 krever C, 54,44; H, 5,66; N, 9,07%.
Eksempel 112
Trans- 2- karboksy- 4-( 4-( 3- aminoprop- 2- ynyl) fenyl) metylkarbonyl-) amino- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
a) 4-( 3- hydroksyprop- 2- ynyl) fenyleddiksyre- metylester
23 g (0,1 mol) 4-bromfenyleddiksyre-metylester ble oppløst
i 80 ml tørr trietylamin med 5,82 ml (0,1 mol) propynol. Etter
> tilsetning av 0,3 g kobber-jodid og 1 g bis (trifenylfosfin)-palladium (Il)-klorid ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 65°C under nitrogen i 14 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet under vakuum og residuet ble oppløst i 500 ml etylacetat og ble vasket suksessivt med 2 x 200 ml 0,5M sitronsyre-løsning, 2 x
200 ml mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning og 1 x 150 ml saltvann. Den organiske løsning ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av en olje som ble5renset ved kromatografi på silikagel under anvendelse av 20% etylacetat i heksan som elueringsmiddel under dannelse av 5,6 g av den ønskede forbindelse som en olje. 6 (360MHz, CDCI3), 3,62 (2H, s, CH2C02CH3), 3,69 (3H, s, CH2C02CH3), 4,48 (1H, s,
H0CH2), 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,39 (2H, d, J = 8,2 Hz,0ArH); m/e 2+4 (M<+>).
b) 4-( 3- klorprop- 2- ynyl) fenyleddiksyre- metylester
Til en løsning av 5,5 g (0,027M) 4-(3-hydroksyprop-2-ynyl)fenyleddiksyre-metylester i 110 ml tetrahydrofuran og 5 110 ml karbontetraklorid ble tilsatt 7,81 g (1,1 molere ekvivalenter) trifenylfosfin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C i 3 timer. Etter avkjøling ble det erholdte faste materiale fjernet ved filtrering og modervæskene ble konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi på
0silikagel under anvendelse av 50% dietyleter i heksan som elueringsmiddel under dannelse av 5,35 g av det ønskede produkt som en fargeløs olje. 6 (360MHz, CDCI3), 3,62 (2H, s, CH2C02CH3)'3'69 (3H's'C<H>2C02CM3)'4/36 (2H's'CH_2C1) > 7'23 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,40 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH).
5
c) 4-( 3- azidoprop- 2- ynyl) fenyleddiksyre- metylester
5,3 g (0,023M) 4-(3-klorprop-2-ynyl)fenyleddiksyre-metylester ble oppløst i 30 ml tørr dimetylformamid med 1,7 g (1,1 molare ekvivalenter) natriumazid, og ble omrørt ved
. 0 romtemperatur i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 200 ml vann og ble vasket med 2 x 150 ml diklormetan. De kombinerte organiske" lag ble vasket med 2x 100 ml vann og 1 x 100 ml saltvann, og ble deretter tørket (Na2SC>4), filtrert og
konsentrert i vakuum under dannelse av et residuum som ble
15renset ved passering av en silikagelkolonne under anvendelse av 20% diklormetan i heksan og sluttlig ren diklormetan som elueringsmiddel, under dannelse av 5,3 g av det ønskede produkt som en fargeløs olje. 6 (360MHz, CDCI3), 3,62 (2H, s, CH2C02CH3), 3,70 (3H, s, CH2C<0>2CH3), 4,14 (2H, s, CH2<N>3), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz, ArH), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz, ArH); m/e 229 (M<+>).
d) 4- ( 3-( tertiær- butyloksykarbonylamino)- prop- 2- ynyl) fenyleddiksyre- metylester
2,6 g (0,0113 mmol) 4-(3-azidoprop-2-ynyl)fenyleddiksyre-metylester ble oppløst i 60 ml metanol i nærvær av 7,86 ml (5 molare ekvivalenter) trietylamin og 5,67 ml (5 molare ekvivalenter) propan-1,3-ditiol. Etter omrøring ved romtemperatur i 14 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum og residuet ble renset ved silikagelkromatografi under anvendelse av ren diklormetan først og deretter sluttlig 5% metanol i diklormetan. Etter fordampning av oppløsningsmidlene ble det erholdte residuum oppløst i 100 ml diklormetan og 3,13 ml (2 molare ekvivalenter) trietylamin og 3,0 g (1,2 molare ekvivalenter) ditertiær-butyldikarbonat ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 14 timer ble løsningsmiddelet fjernet i vakuum og den erholdte olje ble renset ved kromatografi på silikagel under anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel under dannelse av den ønskede forbindelse som en viskøs olje (1,95 g). 6 (360MHz, CDCI3), 1,47 (9H, s, (CH3)3C), 3,61 (2H, s, CH2C02CH3), 3'69 <3H's'CH2C02C^)'4'13 <2H'br'd'^= 4,92 Hz, CH2NH), 4,76 (1H, br, NH), 7,21 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,36 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH).
e) 4-( 3-( tertiær- butyloksykarbonylamino) prop- 2- ynyl) fenyleddiksyre
1,9 g 4-(3-tertiærbutyloksykarbonylamino)-prop-2-ynyl-fenyleddiksyre-metylester ble oppløst i 100 ml 50% vandig metanol med 1 g natriumhydroksid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Etter dette tidsrom ble metanolen fjernet under vakuum og det vandige residuum ble behandlet med IN saltsyre inntil en pH på 1 ble oppnådd. Det utfelte podukt ble ekstrahert i 2 x 200 ml etylacetat, det organiske lag ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av det ønskede produkt (1,7 g) som et hvitt fast materiale. 6 (360MHz, CDCI3), 1,47 (9H, s, (CH3)3C), 3,63 (2H, s, CH2C02H), 4,13 (2H, br, s, CH2NH), 4,81 (1H, br, s, NH),
7,21 (2H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,35 (2H, d, J = 8,1 Hz, ArH).
f) Trans- 2- karboksy- 4-( 4-( 3- amlnoprop- 2- ynyl) fenyl) metylkarbonylamino- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydroklnolln- hydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 100b under anvendelse av 4-(3-(tertiærbutyloksykarbonylamino)-prop-2-ynyl)fenyleddiksyre istedet for 4-(tertiærbutyloksykarbonylamino)-butansyre, under dannelse av tittel-forbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 162-164°C. 6 (360MHz, DMSO), 1,61 (1H, ddd, J = 13,0, 12,6 og 4,0 Hz, CHAciiBHcCHD)' 2'14 (1H'dm'I = 13/° Hz'chachbMcchd) ' 3'46 (2H, s, CH2C0NHCHD), 3'84 (1H'dd'1 = 12'6°92'6 Hz'<C>SACHBHCCHD)'4'99 (1H/m>CHACHB<H>CCHD), 6,65 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,81 (1H, br, s, ArNH), 6,89 (1H, d, J 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,29 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,39 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 8,50 (1H, d, J = 7,2 Hz, CHnNHC0); m/e (FAB), 432 (M+l); Funnet C, 50,32; H, 4,3; N, 8,16; C21<H>19<N>3°3C12-2HC1 krever C, 49,92; H, 4,19; N, 8,32%.
Eksempel 113
Trans- 2- metoksykarbonyl- 4-( 4-( 3- aminoprop- 2- ynyl) fenyl) metylkarbonylamino- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 82 under anvendelse av trans-2-karboksy-4-(4-(3-aminoprop-2-ynyl)fenyl)metylkarbonylamino-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid (Eksempel 112) istedet for trans-2-karboksy-4-(3-aminometylfenyl)karbonylamino-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid under dannelse av tittel-forbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 202°C spalting. 6 (360MHz, DMSO), 1,66 (1H, ddd, J = 13,0, 12,4 og 3,9 Hz, CHACHgH(-.CHj-)) r 2,13 (IH, dm, J = 13,0 Hz, CHACHBHCCHD), 3,46 (2H, s, CH2C0NH), 3,72 (3H, s, C02CH3), 3,96 (3H, m, cMachBhCCHD°9 CH2NH2<+>)'4'99 (1H'm'CHACHBHCCHD), 6,69 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,87 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 7,30 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,39 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 8,56 (4H, m, ArNH og CH2NH3<+>); m/e FAB 446 (M+l); Funnet C, 48,11; H, 4,41; N, 7,68; C22<H>21<C>12<N>303.2,5HC1.0,8H20 krever C, 47,88; H, 4,58; N, 7,61%.
Eksempel 114
Trans- 2- karboksy- 4-( 4-( 3- aminopropyl) fenyl) metylkarbonylamino-5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
a) 4-( 3-( tertiær- butyloksykarbonylamino) propyl) fenyleddiksyre-metylester
2,6 g (0,0113 m) 4-(3-azidoprop-2-ynyl)fenyleddiksyre-metylester (Eksempel 112c) ble oppløst i 100 ml etylacetat
) sammen med 5,9 g (2,4 molare ekvivalenter) ditertiærbutyl-dikarbonat, og etter tilsetning av 10% palladium på karbon-katalysator (0,25 g) ble reaksjonsblandingen rystet under 3,5 kg/cm<2>hydrogentrykk i 14 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og den organiske løsning ble konsentrert i vakuum
5under dannelse av et residuum som ble renset ved kromatografi på silikagel under anvendelse av 10% etylacetat i diklormetan som elueringsmiddel, under dannelse av 2,07 g av detønskede produkt som en olje; 6 (360MHz, CDC13), 1,44 (9H, s, COC-(C<H>3)3), 1,79 (2H, m, C<H>2CH2CH2NH)■ 2 > 61 <2H't'^ = 7'6Hz'3 CH2CH2CH2NH), 3,14 (2H, m, CH2CH2CH2NH), 3,58 (2H, s, CH2C02CH3), 3,68 (3H, s, C<H>2C02CH3), 4,52 (1H, br, s, NH), 7,12 (2H, d J = 8,1 Hz, ArH), 7,19 (2H, d, J = 8,1 Hz, ArH); m/e (CI) 308 (M+l).5b) 4-( 3-( tertiærbutyloksykarbonylamino) propyl) fenyleddiksyre 2,0 g 4-(3-(tertiærbutoksykarbonylamino)propyl)fenyleddiksyre-metylester ble oppløst i 100 ml 50% vandig metanol med 1 g natriumhydroksid, og ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Metanolen ble fjernet under vakuum og den gjenværende0vandigr løsning ble surgjort til pH 1 under anvendelse av IN saltsyre, og det resulterende bunnfall ble ekstrahert i 2 x 100 ml etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under vakuum under dannelse av det ønskede produkt som et hvitt fast materiale5(1,82 g). 6 (360MHz, CDC13), 1,44 (9H, s, C0C(CH3)3), 1,78 (2H, m, CH2CH2CH2NH), 2,60 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2CH2CH2NH), 3,13 (2H, m, CH2C<H>2CH2NH), 3,60 (2H, s, CH2C02H), 4,57 (1H, br, s, NH), 7,12 (2H, d J = 8,0 Hz, ArH), 7,19 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH); m/e (CI) 294 (M+l).
c) Trans- 2- karboksy- 4-( 4-( 3- aminopropyl) fenyl) metylkarbonylamino- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 100b under anvendelse av 4-(3-(tertiærbutyloksykarbonylamino)-propyl)fenyleddiksyre istedet for 4-(tertiærbutyloksykarbonylamino )butansyre under dannelse av tittel-forbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 161-164°C; 6 (360MHz, DMSO), 1,62 (1H, ddd, J = 13,0, 12,4 og 4,0 Hz, 1 CHAC^BHCCHD)' 1'85 <2H'm'CH2C^2<C>H2NH3<+>)'2'15 (1H'm, J = 13,0 Hz, CHACHBHCCHD), 2,61 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2CH2CH2NH3+) , 2,75 (2H, m, CH2CH2CH2NH3<+>), 3,37 (2H, s, NHC0CH2), 3,86 (1H, dd, J = 12,4 og 2,8 Hz, CHaCHbHcCHd),4,99 (1H, m, CHACHBHCCHD), 6,66 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,70 (1H, br, s, i ArNH), 6,89 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 7,12 (2H, d, J = 7,6 Hz, ArH), 7,18 (2H, J = 7,6 Hz, ArH), 7,94 (3H, br, s, NH3<+>), 8,44 (1H, d, J = 7,2 Hz, NHC0CH2); m/e (FAB) 436 (M+l); Funnet C, 52,42; H, 5,48; N, 8,39. C21H23C12N303.HC1.0,6H20 krever C, 52,16; H, 5,25; N, 8,69%.
Eksempel 115
Trans- 4- metoksykarbonyl- 4-( 4-( 3- aminopropyl) fenyl) metyl-karbonylamin- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i
i Eksempel 82 under anvendelse av trans-2-karboksy-4-(4-(3-(aminopropyl)fenyl)metylkarbonylamino-l, 2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid istedet for trans-2-karboksy-4-(3-aminometylfenyl)karbonylamino-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse ) krystaller, smp. 140°C spalting; 6 (360MHz, DMSO), 1,65 (1H, ddd, J = 13,0, 12,5 og 3,9 Hz, CHaCHbHcCHd), 1,85 (2H, m, CH2CH2CH2NH3<+>), 2,14" (1H, dm, J = 13,0 Hz, CHACHBHCCHD), 2,61 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH2CH2CH2NH3<+>), 2,76 (2H, m, CH2CH2CH2NH3<+>), 3,38 (2H, s, NHC0CH2), 3,72 (3H, s, C02CH3), 5 3,96 (1H, dd, J = 12,5 og 2,7 Hz, CHACHBHcCHn), 5,00 (1H, m, CHACHBHcCHn), 6,69 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,88 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 7,14 (4H, m, ArH), 8,01 (3H, br, s, NHJ3<+>), 8,49 (1H, d, J = 7,2 Hz, NHC0CH2); m/e (FAB) 450 (M+l); Funnet C, 49,82; H, 5,10; N, 7,83. C22<H>25C12<N>3<0>3.
2HC1.0,5H2O krever C, 49,64; H, 5,30; N, 7,89%.
Eksempel 116
Trans- 2- karboksy- 4( 4-( 4- aminobut- 2- ynyl) fenyl) metylkarbonylamino- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydroklnolln- hydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 112a), b), c), d) og e) og Eksempel 100b) under anvendelse av but-3-yn-l-ol istedet for propynol (i Eksempel 112a) under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 162°C spalting; 6 (360MHz, DMSO), 1,61 (1H, ddd, J = 13,0, 12,4 og 4,0 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,16 (1H, dm, J = 13,0 Hz, CHACHB<H>CCHD), 2,79 (2H, t, J = 7,1 Hz, CH2CH2NH3<+>), 3,03 (2H, t, J = 7 Hz, CH2CH2NH3<+>), 3,44 (2H, s, NHC0CH2), 3,86 (1H, dd, J=12,4 og 2,7 Hz, CEj^ CHqHqC^) , 5,00 (1H, m, CHACHBHcCHn), 6,65 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,75 (1H, br, s, ArNH), 6,89 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 7,25 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,37 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 8,14 (3H, br, s, NH^), 8,42 (1H, d, J = 7,1 Hz, NHCO); m/e (FAB) 444 (M-l); Funnet C, 52,92; H, 4,76; N, 8,08.<C>22<H>21C<1>2<N>3°3-HC1-H2° krever C, 52,76; H, 4,83; N, 8,39%.
Eksempel 117
Trans- 2- metoksykarbonyl- 4( 4-( 4- aminobut- 2- ynyl) fenyl) metylkarbonylamino- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 82 under anvendelse av trans-2-karboksy-4-(4-(4-aminobut-2-ynyl)fenyl)metylkarbonylamino-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid istedet for trans-2-karboksy-4-(3-aminometylfenyl)karbonylamino-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller; smp. 162°C spalting; 6 (360MHz, DMSO), 1,66 (l'H, ddd, J = 12,9, 12,4 og 3,9 Hz, CHaCHbHqCHj-j ), 2,14 (1H, dm, J=12,9 Hz, CHACHBHCCHD), 2,79 (2H, t, J = 7,1 Hz, CH2CH2NH3<+>), 3,03 (2H, m, C<H>2CH2NH3<+>), 3,44 (2H, s, NHC0CH2), 3,73 (3H, s, C02CH3), 3,95 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 5,00 (1H, m, CH^HqHcCHd ), 6,70 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,89 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,25 (2H, d, J=8,2 Hz, ArH), 7,39 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 8,15 (3H, br, s, NH3<+>), 8,51 (1H, d, J = 7,2 Hz, NHCOCH2); m/e 459 (M<+>); Funnet C, 50,41; H, 4,66; N, 7,62. C23<H>23<C>I2N3O3.2HC1.H20 krever C, 50,11; H, 4,94; N, 7,62%.
Eksempel 118
Trans- 2- karboksy- 4( 4-( 4- aminobutyl) fenyl) metylkarbonylamino-5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksemplene 112a), b), c), 114a), b) og 100b) under anvendelse av but-3-yn-l-ol istedet for propynol (i Eksempel 112a), under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 110°C spalting; 6 (360MHz, DMSO), 1,60 (5H, m, CHaCHbHqCHj-j og C<H>2<C>M2CM2CH2NH3<+>)'2'16 (1H'dm'£ = 12'9 Hz'chAc<h>b<H>cchD)'2,57 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH2CH2C<H>2C<H>2<NH>3<+>), 2,78 (2H, t, J = 7,2 Hz, CH2CH2CH2CH2NH3<+>), 3,38 (2H, s, NHC0CH2), 3,86 (1H, dd, J = 12,4 og 2,7 Hz, CHaCHbHcCHd), 5,01 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 6,66 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,74 (1H, br, s, ArNH), 6,89 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 7,11 (2H, d, J ) = 8,1 Hz, ArH), 7,17 (2H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,86 (3H, br, s, NH3<+>), 8,37 (1H, d, J = 7,2 Hz, CHnNHC0); m/e (FAB) 450 (M+l); Funnet C, 52,73; H, 5,58; N, 7,87. C23H25C<I>2N3O3.HC1.H20 krever C, 52,34; H, 5,59; N, 8,32%.
i Eksempel 119
Trans- 2- metoksykarbonyl- 4( 4-( 4- aminobutyl) fenyl) metylkarbonylamino- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 82 under anvendelse av trans-2-karboksy-4(4-(4-3aminobutyl)fenyl)metylkarbonylamino-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid istedet for trans-2-karboksy-4-(3-aminometylfenyl)karbonylamino-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 138-140°C; 6 (360MHz, DMSO), 1,64 5 (5H, m, CHACHgHcCHnog CH2CH2CH2CH2NH3<+>), 2,15 (1H, dm, J = 13,0 Hz, CHaCHb<H>cCHd), 2,57 (2H, t, J =7,1Hz,CH2CH2CH2CH2NH3<+>), 2,79 (2H, m, CH2CH2CH2CH2NH3<+>)'3'39 (2H's'NHC0CH2), 3,74 (3H, s, C<O>2CH3), 3,98 (1H, dd, J = 12,4 og 2,8Hz, CHaCHbHcCHd), 5,01 (1H, m, CHACHBHCCHD), 6,70 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,89 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 7,15 (4H, m, ArH), 7,92 (3H, br, s, NH3<+>), 8,48 (1H, d, J=7,2 Hz, CHDNHCO); m/e (FAB) 464 (M+l); Funnet C, 50,04; H, 5,32; N, 7,51.<C>23<H>27CI2<N>3O3.2HCI.H2O krever C, 49,75; H, 5,62; N, 7,57%.
Eksempel 120
Trans- 4-( 3- aminometylfenyl) metylkarbonylamino- 2- karboksy- 5, 7-diklor- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Trinn a) 3- brommetylfenyleddiksyremetylester
En løsning av 5 g (33 mmol) 3-tolyeddiksyre og 5,9 g (33 mmol) N-bromsuccinimid i 100 ml karbontetraklorid ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer og ble deretter avkjølt og filtrert. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum under dannelse av et urent produkt til hvilket ble tilsatt 250 ml metanol som var blitt mettet med 250 ml hydrogenklorid, og denne blanding ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum og det urene residuum ble renset under anvendelse av flash-kromatografi (under anvendelse av etylacetat i heksan som elueringsmiddel), under dannelse av 7,3 g av tittelforbindelsen som en gul olje. 6 (250MHz, CDCI3), 3,58 (2H, s, CH2C02CH3)'3'69 (3H's'C02c*i3)'4,47 2H, s, CH2Br), 7,24 (4H, m, ArH).
Trinn b) 3- azidometylfenyleddiksyremetylester
Til en løsning av 7,3 g (30 mmol) 3-brommetylfenyleddiksyremetylester i 100 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 2,53 g (33 mmol) natriumazid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 600 ml vann, ble ekstrahert i 3 x 100 ml etylacetat, og de kombinerte ekstrakter ble vasket med 2 x 100 ml vann og 2 x 100 ml saltvannsløsning, ble tørket (MgS04) og fordampet under dannelse av et urent produkt som ble renset ved flash-kromato-graf i (under anvendelse av etylacetat i heksan som elueringsmiddel) under dannelse av tittelforbindelsen som en olje (4,2 g); 6 (360 MHz, CDCI3), 3,64 (2H, s, CH2C02CH3), 3,69 (3H, s, CO2CH3), 4,33 (2H, s, CH2N3), 7,31 (4H, m, ArH).
Trinn c) 3-( tertiærbutyloksykarbonylaminometyl) fenyleddiksyre-metylester
Dette materiale ble fremstilt under anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 114 trinn a) under anvendelse av 3-azidometylfenyleddiksyremetylester istedet for 4-(3-azidoprop-2-ynyl)fenyleddiksyremetylester under dannelse av tittel-forbindelsen som en olje; 6 (360 MHz, DMSO), 1,39 (9H, s, C(C<H>3)3), 3,60 (3H, s, CO2CH3), 3,65 (2H, s, CH2<C>02CH3), 4,10 (2H, d, J=6,2 Hz, CH2NH), 7,22 (5H, m, ArH, ArCH2NH).
Trinn d) 3-( tertiærbutyloksykarbonylaminometyl) fenyleddiksyre
Dette materiale ble fremstilt under anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 106 trinn b), under anvendelse av metyl-3-(tertiærbutyloksykarbonylaminometyl)fenylacetat istedet for metyl-4-(tertiærbutyloksykarbonylainoetyl)fenylacetat, under dannelse av tittelforbindelsen som en fargeløs olje; 6 (360 MHz, DMSO), 1,39 (9H, s, C(CH3)3), 3,52 (2H, s, CH2C02H), 4,10 (2H, d, J = 6,2 Hz, ArCH2NH), 7,22 (5H, m, ArH, ArCH2NH), 12,10 (1H, vbs, C02H).
Trinn e) Trans- 4-( 3- tertiær- butyloksykarbonylaminometyl) fenylmetylkarbonylamino- 5, 7- diklor- 2- metoksykarbonyl- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
Dette materiale ble fremstilt under anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 37 trinn a), under anvendelse av 3-(tertiærbutyloksykarbonylaminometyl)fenyleddiksyre istedet for fenyleddiksyre, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 162-163°C; 6 (360MHz, DMSO), 1,39 (9H, s, C( CH3) 3), 1,65 (1H, ddd, J = 13,3, 12,9 og 3,9 Hz, chA<c>MbhCchD)'2'15 (1H'dm'£= 13'3Hz'chachbMcchD)'3'39 (2H, s, NHC0CH2Ar), 3,72 (3H, s, C02CH3), 3,96 (1H, dd, J = 12,9 Hz, CHaCHb<H>cCHd), 4,09 (2H, d, J = 5,9 Hz, ArCH2NH), 5,00 (1H, m, CHACHBHcCHn), 6,68 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,87 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,90 (1H, s, ArNH), 7,22 (5H, m, ArH og ArCH2NH), 8,45 (1H, d, J = 7,1 Hz, CHDNHC0CH2); m/e (CI-) 521 (M).
Trinn f) Trans- 4-( 3- aminometylfenyl) metylkarbonylamino- 2-karboksy- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydroklnolin- hydroklorid
Dette materiale ble fremstilt under anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 106 trinn d), under anvendelse av trans-4-(3-tertiærbutyloksykarbonylaminometyl)fenylmetylkarbonylamino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin istedet for trans-4-(4-tertiærbutyloksykarbonylaminoetylfenyl)metylkarbonylamino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 163,7-165°C spalting; m/e CI<+>409 (M+l); 6 (360 MHz, DMSO), 1,63 (1H, ddd, J = 13,2,"12,7 og 3,9 Hz, CHACMB<H>C<C>HD)'2'17 <1H'dm'1 = 13,2 Hz, CHACHB<H>CCHD), 3,88 (1H, dd, J = 12,7 Hz, CHj^CHqHqCHd ), 3,98 (2H, m, CH2NH3<+>), 5,00 (1H, m, CHaCHbHqCHj-) ), 6,65 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,68 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,37 (4H, m, ArH), 8,35 (3H, bs, NH3<+>), 8,52 (1H, d, J = 7,0 Hz, CHNHC0CH2); Funnet C, 46,28; H, 4,45; N, 8,09; CigHigCl2<N>303.2HC1. 0,5H20. 0,1 CH3C02C2H5krever C, 46,68; H, 4,61; N, 8,42%.
Eksempel 121
Trans- 4-( 3- aminometylfenyl) metylkarbonylamino- 5, 7- diklor- 2-metoksykarbonyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 107 under anvendelse av trans-4-(3-tertiær-butyloksykarbonylaminometyl)fenylmetylkarbonylamino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (Eksempel 120e) istedet for trans-4(4-tertiær-butyloksykarbonylaminoetyl-fenyl)metylkarbonylamino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst fast materiale; smp. 161-162°C; m/e (CI<+>) 422 (M=l); 6 (360 MHz, DMSO), 1,66 (1H, ddd, J = 13,3, 12,7 og 3,8 Hz, chAcMbhCchD)/2'15 (1H'dm, J = 13,3 Hz, CHACHBHCCHD), 3,72 (3H, s, C02CH3), 3,98 (3H, m, CUj^ CH- qHqCHy) og ArCH2NH3<+>), 5,00 (1H, m, CHACHBHcCHn), 6,69 (1H, d, J = 2 Hz, 6-H eller 8-H), 6,88 (1H, d, J = 2 Hz, 6-H eller 8-H), 7,34 (5H, m, 4 x ArH og ArNH), 8,40 (3H, bs, NH3<+>), 8,48 (1H, d, J=7,0 Hz, CHDNHC0CH2); Funnet C, 47,67; H, 4,80; N, 8,33; C20<H>21C12<N>3<0>3.-2HC1.0,5H2O krever C, 47,64; H, 4,80; N, 8,33%.
Eksempel 122
Trans- 4-( 2- aminometylfenyl) metylkarbonylamino- 2- karboksy- 5, 7-diklor- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Trinn a) 2-( azidometyl) fenyleddiksyre
Dette materiale ble fremstilt under anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 120 trinnene a), b) og d) under anvendelse av 2-tolyeddiksyre istedet for 3-tolyeddiksyre under dannelse av tittelforbindelsen som en fargeløs olje: 6 (360 MHz, DMSO), 3,67 (2H, s, CH2C<0>2H3), 4,46 (2H, s, CH2N3), 7,30 (4H, m,ArH).
Trinn b) Trans- 4-( 2- azidometylfenyl) metylkarbonylamino- 5, 7-diklor- 2- metoksykarbonyl- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Dette materiale ble fremstilt under anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 37 trinn a), under anvendelse av 2-(azidometyl)fenyleddiksyre istedet for fenyleddiksyre, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 216-217°C; 6 (360 MHz, DMSO), 1,65 (1H, ddd, J = 13,2, 12,6 og 3,8 Hz, CHa<CH>qHqCHd), 2,19 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHACHBHCCHD), 3,53 (2H, s, NHC0CH2Ar), 3,72 (3H, s, C02CH3), 3,97 (1H, dd, J = 12,6 og 2,9 Hz, CHACHgHQCHn), 4,45 (2H, dd, J = 13,7 Hz, C0CH2Ar), 5,00 (1H, m, CHAC<Hg>H£CHn), 6,71 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,86 (1H, d, j=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,3 (5H, m, ArNH og ArH); m/e (CI<+>) 448 (M+l).
Trinn c) Trans- 4-( 2- tertiærbutyloksykarbonylaminometyl) fenylmetylkarbonylamino- 5, 7- diklor- 2- metoksykarbonyl- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
Til en løsning av 0,3 g (0,67 mmol) trans-4-(2-azidometylfenyl)metylkarbonylamino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin i -30 ml etylacetat ble tilsatt 0,22 g (1,0 mmol) ditertiær-butyldikarbonat og 10% palladium på karbon, og denne blanding ble hydrogenert under 3,5 kg/cm<2>trykk i 18 timer. Blandingen ble filtrert og løsningsmiddelet fjernet under vakuum under dannelse av det urene produkt som ble renset ved flash-kromatografi (under anvendelse av etylacetat i heksan som elueringsmiddel), etterfulgt av omkrystallisering fra etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen, smp.
224-225°C; 6 (360 MHz, DMSO), 1,38 (1H, ddd, J = 13,2, 12,6 og 3,8 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,18 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHACHBHCCHD), 3,50 (2H, s, NHC0CH2Ar), 3,73 (3H, s, CO2CH3), 3,95 (1H, dd, J = 12,6 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,17 (2H, d, J = 5,7 Hz, ArCH2NH), 5,00 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 6,70 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,87 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,92 (1H, s, ArNH), 7,19 (4H, m, ArH), 8,50 (1H, d, J=6,9 Hz, CHDNHG0CH2);
m/e (EI<+>) 522 (M+l).
Trinn d) Trans- 4-( 2- aminometylfenyl) metylkarbonylamino- 2-karboksy- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokindlin- hydroklorid
Dette materiale ble fremstilt under anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 106 trinn d), under anvendelse av trans-4-(2-tertiærbutyloksykarbonylaminometyl)fenylmetylkarbonylamino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin istedet for trans-4-(4-tertiær-butyloksykarbonylaminoetylfenyl)metylkarbonylamino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 182-185°C spalting; 6 (360 MHz, DMSO), 1,42 (1H, ddd, J = 13,2, 12,6 og 3,8 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,21 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHACHB<H>CCHD), 3,65 (2H, m, ArCH2<N>H3<+>), 4,00 (3H, m, CHaC<H>bHcCHdog NHC0CH2Ar), 4,94 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 6,65 (1H, s, ArNH), 6,59 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,92 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,31 (4H, m, ArH), 7,47 (1H, d, J = 6,9 Hz, CHDNHC0CH2), 7,9 (3H, vbs, NH3<4>"); m/e (FAB<+>) 408 (M+l).
Eksempel 123
Trans- 4-( 2- aminometylfenyl) metylkarbonylamino- 5, 7- diklor- 2-metoksykarbonyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Dette materiale-ble fremstilt under anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 107 under anvendelse av trans-4-(2-tertiærbutyloksykarbonylaminometyl)fenylmetylkarbonylamino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin istedet for trans-4-(4-tertiær-butyloksykarbonylaminoetylfenyl)metylkarbonylamino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst fast materiale, smp. 169-172°C spalting; 6 (360 MHz, DMSO), 1,68 (1H, ddd, J = 13,2, 12,6 og 3,8 Hz, CHaC<H>j^<H>qCH]-)), 2,09 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHACHBHCCHD), 3,67 (2H, s, NHC0CH2Ar), 3.71 (3H, s, C02CH3), 4,00 (1H, dd, J = 12,6 og 2,9 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,14 (2H, m, ArCH2NH3), 4,98 (lH,m, CHACHBHcCHn), 6.72 (1H, d, J =" 2","0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,91 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,98 (1H, s, ArNH), 7,34 (4H, m, ArH), 8,03 (3H, bs, NH34-), 9,05 (1H, d, J = 7,1 Hz, CHD<N>HC0CH2); m/e (CI<+>) 422 (M+l).
Eksempel 124
Trans- 4-( 2-( 4- aminometylfenyl) etyl) karbonylamino- 2- karboksy-5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Trinn a) 3-( 4- cyanofenyl) propensyremetylester
Til en løsning av 10 g 4-cyanobenzaldehyd i 100 ml toluen ble tilsatt 30,6 g metyl(trifenylfosforanylidin)-acetat, og løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i fire timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum og det urene produkt ble renset ved flash-kromatografi (under anvendelse av etylacetat i heksan som elueringsmiddel), under dannelse av tittelforbindelsen (11,5 g). 6 (360 MHz, DMSO), 3,74 (3H, s, C02CH3), 6,80 (1H, d, J=16,2 Hz, ArCHCHC02CH3), 7,70 (1H, d, J = 16,2Hz, ArCHCHC02CH3),
5 7,95 (4H, m, ArH).
Trinn b) Metyl- 4- tertiærbutyloksykarbonylaminometylfenyl-propanat
Til en løsning av 10 g 3-(4-cyanofenyl)propensyremetyl-
3ester i 300 ml etanol ble tilsatt 30 ml IM saltsyre, etterfulgt av 10% palladium på karbon (2g), og den resulterende blanding ble hydrogenert ved romtemperatur under 3,5 kg/cm<2>i 18 timer. Blandingen ble filtrert og løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum. Til det urene residuum ble tilsatt 300 ml diklormetan 5 og 17,3 g (80,5 mmol) ditertiærbutyldikarbonat, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 15 ml (204 mmol) trietylamin, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 2 x 100 ml vann, 2 x 100 ml (IM) vandig sitronsyre, 3 x 100 ml mettet natriumbikarbonat-løsning og 1 x 100 ml saltvannsløsning, ble tørket (MgS04) og fordampet. Det urene residuum ble renset ved flash-kromatografi (under anvendelse av etylacetat i heksan som elueringsmiddel), under dannelse av tittelforbindelsen (2,5 g); 6 (360 MHz, DMSO), 1,38 (9H, s"~ C(CH3)3), 2,59 (2H, t, J = 7,5 Hz, ArCH2CH2C02CH3), 2,81 (2H, t, J = 7,5 Hz, ArCH2CH2C02CH3), 3,29 (3H, s, C02<CH>3), 4,07 (2H, d, J=6,2 Hz, ArCH2<N>H), 7,13 (4H, m, ArH), 7,31 (1H, m, ArCH2NH).
Trinn c) 4- tertiærbutyloksykarbonylaminometylfenylpropionsyre
Dette materiale ble fremstilt under anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 106 trinn b) under anvendelse av metyl-4-tertiær-butyloksykarbonylaminometylfenylpropionat istedet for metyl-4-(tertiærbutyloksykarbonylaminoetyl)-fenylacetat, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 140-141,5°C; 6 (360 MHz, DMSO), 1,36 (9H, s, C(CH3)3), 2,50 (2H, t, J = 7,5 Hz, ArCH2Ch2C02H), 2,79 (2H, t, J = 7,5 Hz, ArCH2CH2C02H), 4,07 (2H, d, J=6,0 Hz, ArCH2NH), 7,13 (4H, m, ArH), 7,30 (1H, m, ArCH2NH).
Trinn d) Trans- 4-( 2-( 4- tertiærbutyloksykarbonylaminometyl-fenyl) etyl) karbonylamino- 5, 7- diklor- 2- metoksykarbonyl- l, 2, 3, 4,-tetrahydrokinolin
Dette materiale ble fremstilt under anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 37 trinn a), under anvendelse av 4-tertiærbutyloksykarbonylaminometylfenylpropionsyre istedet for fenyleddiksyre, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 193-194°C; 6 (360 MHz, DMSO), 1,38 (9H, s, 0(0^3)5), 1,64 (1H, ddd, J=13,1, 12,4 og 3,9 Hz, CHACHBHCCHD)' 2'14 (1H'dm'£ = 13'1 Hz'CHACHB<H>CCHD), 2,34 (2H, t, J = 8,0 Hz, NHCOCH2CH2Ar), 2,80 (2H, t, J=8,0 Hz, NHCOCH2CH2Ar), 3,73 (3H, s, C<0>2CH3), 3,86 (1H, dd, J = 12,4 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,06 (2H, d, J = 5,7 Hz, ArCH2NH), 5,01 (1H, m, CHACHBHcCHn), 6,66 (1H, d, J = 1,8 Hz, 6-H eller 8-H), 6,85 2H, m, 6-H eller 8-H og ArNH), 7,11 (4H, m, ArH), 7,27 (1H, m, ArCH2NHC(CH3)3), 8,18 (1H, d, J = 7,1 Hz, CHNHCOCH2<C>H2Ar); m/e CI<+>536 (M+l).
Trinn e) Trans- 4-( 2-( 4- aminometylfenyl) etyl) karbonylamino- 2-karboksy- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt under anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 106 trinn d), under anvendelse av trans-4-(2-(4-tertlærbutyloksykarbonylaminometylfenyl)etyl)-karbonylamino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin istedet for trans-4-(4-tertiærbutyloksykarbonylamino-etylfenyl)metylkarbonylamino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-1, 2,3,4-tetrahydrokinolin under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 156-159°C spalting; 6 (360 MHz,DMSO), 1,59 (1H, ddd, J = 12,6, 10,7 og 3/9 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,15 (1H, dm, J = 12,6 Hz, CHACHBHCCHD), 2,38 (2H, t, J = 8,3 Hz, NHCOCH2CH2Ar), 2,84 (2H, t, J = 8,3 Hz, NHC0CH2CH2<A>r), 3,78 i (1H, dd, J = 10,7 og 2,9 Hz, CHACHgHQCHn), 3,94 (2H, m, ArCH2NH3<+>), 5,02 (1H, m, CHaCHqH(-;CHj-j ), 6,64 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,87 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,25 (2H, d, J = 7,9 Hz, 2 x ArH), 7,36 (2H, d, J = 7,9 Hz, 2 x ArH), 8,13 (1H, d, J = 7,0 Hz, CHNHCOCH2CH2Ar), 8,30 (3H, bs, )NH3<+>); m/e (FAB<->) 520 (M-l); Funnet C, 48,92; H, 4,71; N, 8,25.<C>20<H>21C<1>2N303.1,9HC1 krever C, 48,87; H, 4,70; N, 8,55%.
Eksempel 125
Trans- 4-( 2-( 4- aminometylfenyl) etyl) karbonylamino- 5, 7- diklor- 2-> metoksykarbonyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 82 under anvendelse av trans-4-(2-(4-aminometylfenyl)-etylkarbonylamino-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid istedet for trans-2-karboksy-5,7-diklor-4-3 (3-aminometylfenyl)karbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 172-173,2°C; 6 (360MHz, DMSO) 1,62 (1H, ddd, J = 13,2, 10,1 og 3,7 Hz, CHACH3CHCCHD), 2,16 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHACHBCHCCHD), 2,36 (2H, t, J=8,2 Hz, NHCOCH2CH2Ar), 2,84 5 (2H, t, J = 8,2 Hz, NHC0CH2CH2Ar), 3,74 (3H, s, C02CH3), 3,95 (3H, m, CHaCHbHcCHd og ArCH2NH3<+>), 5,02 (1H, m, CHa<C>HbCHcCHd), 6,68 (1H, d, J = 1,8 Hz, 6-H eller 8-H), 6,80 (2H, m, 6-H eller 8-H og ArNH), 7,24 (2H, d, J = 8,0 Hz, 2 x ArH), 7,36 (2H, d, J = 8,0 Hz, 2 x ArH), 8,10 (1H, d, J = 7,1 Hz, CHNHCOCH2CH2), 8,34 (3H, bs, NH3<+>); Funnet C, 49,69; H, 4,83; N, 8,35;<C>21<H>23<C1>2<N>3°3-2HC1 krever C, 49,53; H, 4,95; N, 8,25%.
Eksempel 126
Trans- 4-( 4- aminofehylmetylkarbonylamino- 5, 7- diklor- 2- karboksy-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Trinn a) Trans- 4-( 4- tertlærbutyloksykarbonylamlnofenyl) metylkarbonylamino- 5, 7- dlklor- 2- metoksykarbonyl- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Dette materiale ble fremstilt under anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 37 trinn a) under anvendelse av 4-tertiær-butyloksykarbonylaminofenyleddiksyre istedet for fenyleddiksyre, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 236-239°C. 6 (360MHz, DMSO) 1,47 (9H, C(CH3)3), 1,64 (1H,ddd, J = 13,2, 12,4 og 3,9 Hz, CHACHBHCCHD), 2,13 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHACHBHCCHD), 3,29 (2H, s, NHCOCH2), 3,72 (3H, s, C02CH3), 3,93 (1H, dd, J = 12,4
i Hz, CHACHBHcCHn), 4,99 (1H, m, CHACHBHcCHn), 6,69 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,87 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,90 (1H, s, ArNH), 7,11 (2H, d, J = 8,4 Hz, ArH), 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 8,40 (1H, d, J = 7,1 Hz, NHC0CH2).
; Trinn b) Trans- 4-( 4- aminofenyl) metylkarbonylamino- 5, 7- diklor- 2-karboksy- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 106 trinn d) under anvendelse av trans-4-(4-tertiær-butyloksykarbonylaminofenyl)metylkarbonylamino-5,7-diklor-2-
) metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin istedet for trans-4-(4-tertiærbutyloksykarbonylaminoetylfenyl)metylkarbonylamino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 165-167°C; 6 (360MHz, DMSO) 1,62 (1H, ddd, J=13,2, 12,6 og 5 3,8 Hz, CHaCHbHcCHq), 2,14 (1H, dm, J = 13,2Hz, CHACHBHCCHD), 3,46 (2H, s, NHC0CH2), 3,86 (1H, dd, J = 12,6Hz, ^^^0^), 5,00 (1H, m, CHACHBHcCHn), 6,66 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,89 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H) 7,33 (4H, 2d, J = 8,6 Hz, ArH), 8,51 (1H, d, J = 7,1 Hz, NHC0CH2); m/e (FAB<+>) 394
(M<+>); Funnet C, 46,28; H, 4,10; N, 8,99; C18H17C<1>2<N>3°3•2HC1 krever C, 46,28; H, 4,10; N, 8,99%.
Eksempel 127
Trans- 2- karboksy- 5~, 7- diklor- 4- ( 1, 2, 3, 4- tetrahydrolsokinol- 3-yl) karbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolln- hydroklorid
Trinn a) Trans- 5, 7- diklor- 2- metoksykarbonyl- 4-( 3-( N- tertiærbutyloksykarbonyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin) karbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Dette materiale ble fremstilt under "anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 37 trinn a) under anvendelse av 3-(N-tertiærbutyloksykarbonyl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin istedet for fenyleddiksyre, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller; smp. 244-246°C. 6 (360MHz, DMSO) 1,38 (9H, s, C(CH3)3), 1,49 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 1,90 (1H, m, CHACHBHCCHD), 3,01 (2H, m,ArCH2N), 3,70 (3H, s, CO2CH3), 3,93 (1H, m, ArCH2CHC0), 4,45 (2H, m, ArCH2CHC0), 4,90 (1H, m, CHaCHqHqCHj-) ), 6,64 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,85 (1H, d, J = 2 Hz, 6-H eller 8-H), 6,88 (1H, s, ArNH), 7,16 (4H, m, ArH), 8,30 (1H, m, CHnNHC0).
Trinn b) Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 3-( N- tertiærbutyloksykarbonyl) 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin) karbonylamino- 1, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
Dette materiale ble fremstilt under anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 106 trinn d), under anvendelse av trans-5, 7-diklor-2-metoksykarbonyl-4-(3-N-tertiærbutyloksykarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin)karbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin istedet for trans-4-(4-tertiærbutyloksykarbonylamino-etylfenyl)metylkarbonylamino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller; smp. 212-214°C spalting. 6 (360MHz, i DMSO) 1,72 (1H, ddd, J = 13,3, 12,6 og 13,3 Hz, CHACHBHQCHn), 2,23 (1H, dm, J = 13,3 Hz, CHaCHbHqCHj}), 3,05 (1H, dd, J = 16,6 og 11,2 Hz, ArCHEHFCHCO), 3,36 (1H, dd, J = 16,6 og 4,8 Hz, ArCHECHFCHCO), 3,93 (1H, dd, J = 3,9 Hz, CHj^CHqHqCHj-)), 4,14 (1H, m, CHDNHCOCHNH2), 4,33 (2H, m, NHCOCHNH2CH2Ar), 5,14 (1H, m, CHACHBHcCHn), 6,66 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,91 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,23 (4H, m, ArH), 8,98 (1H, d, J = 6,8 Hz, CHDNHCO), 9,7 (2H, bm, NH2); m/e (CI<+>) 420 (M+l); Funnet C, 49,88; H, 4,33; N, 8,61; C20<H>19CI2<N>3O3.1,7HC1 krever C, 49,81;"h;" 4,33; N, 8,71%.
Eksempel 128
Trans- 4-( 2- karboksyfenyl) karbonylamino- 2- karboksy- 5, 7- diklor-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Trinn a) Trans- 4-( 2- karboksyfenyl) karbonylamino- 5, 7- diklor- 2-metoksykarbonyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Til en suspensjon av 0,5 g (1,6 mmol) trans-4-amino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin i 50 ml vannfri tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære ble tilsatt 0,49 ml (3,5 mmol) tørr trietylamin, og blandingen ble omrørt inntil oppløsningen var fullført. Til denne løsning ble tilsatt 0,28 g (1,9 mmol) ftalsyre og 5 mg 4-dimetylaminopyridin, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble deretter fordampet til tørrhet i vakuum og residuet ble fordelt mellom 100 ml etylacetat og 200 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt og vasket suksessivt med 2 x
50 ml fortynnet saltsyre (IM), 1 x 50 ml vann og 1 x 50 ml
1 saltvann, ble deretter tørket (MgS04) og fordampet under dannelse av et fast materiale som ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (0,45 g), smp. 241-243°C; 6 (360MHz, DMSO) 1,71 (1H, ddd, J = 13,0, 12,5 og 4,1 Hz, CHACHgH(-.CHn), 2,45
> (1H, dm, J = 13,0 Hz, CHACHBHCCHD), 3,74 (3H, s, CX^CH^), 4,05 (1H, dd, J = 12,6 og 4,1 Hz, CHj^CHjgHc-CHn), 5,19 (1H, m, CHACHBHcCHn), 6,68 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,82 (1H, s, ArNH), 6,84 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,54 (4H, m, ArH), 8,64 (1H, d, J=7,0 Hz, CHDNHC0CH2), 12,86 (1H,
> bs, C02H); m/e (FAB<+>) 423 (M+l).
Trinn b) Trans- 4-( 2- karboksyfenyl) karbonylamino- 2- karboksy- 5, 7-diklor- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Dette materiale ble fremstilt ved metoden beskrevet i
Eksempel 37 trinn b), under anvendelse av trans-4-(2-karboksyfenyl)karbonylamino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin istedet for trans-4,7-diklor-2-metoksykarbonyl-4-fenylmetylkarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller; smp. 195-197°C spalting. 6 (360MHz, DMSO) 1,6 (1H, ddd, J=13,0, 12,6 og 4,1 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,49 (1H, dm, J = 12,6 Hz, CHaCHb<H>cCHd), 3,94 (1H, dd, J = 12,6 og 4,0 Hz, CHaCHbHcCHd), 5,19 (1H, m, CHACHBHcCHn), 6,64 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,71 (1H, s, ArNH), 6,85 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,51 (4H, m, ArH), 8,62 (1H, d, J = 7,1 Hz, CHDNHC0); m/e (FAB<+>) 409 (M+l); Funnet C, 52,71; H, 4,01; N, 6,19;<C>18<H>14C<1>2<N>2°2-°'3CH3C02CH2CH3krever C, 52,93; H, 3,80; N, 6,43%.
Eksempel 129
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4( 4- klor- 3- nitrofenyl) metylkarbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 37 under anvendelse av 4-klor-3-nitrofenyleddiksyre istedet for fenyleddiksyre, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 233-235°C; 6 (360MHz, DMSO) 1,62 (1H, ddd, J = 13,3, 12,6 og 3,7 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,15 (1H, dm, J = 13,3 Hz, CHaC<H>b<H>cCHd), 3,56 (2H, d, NHC0CH2), 3,81 (1H, dd, J = 12,6 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,99 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 6,66 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,81 (1H, s, ArNH), 6,89 (1H, d, J = 2 Hz, 6-H eller 8-H), 7,58 (1H, dd, J = 8,3 og 2,0 Hz, 6-ArH), 7,71 (1H, d, J = 8,3 Hz, 5-ArH), 7,95 (1H, d, J = 2,0 Hz, 2-ArH), 8,57 (1H, d, J = 7 Hz, NHC0CH2); m/e (CI-) 456 (M-l); Funnet C, 47,21; H, 2,23; N, 9,02;<C>18H14Cl3N305krever C, 47,13; H, 3,08; N, 9,16%.
Eksempel 130
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 4- hydroksy- 3- nitrofenylMetyl-karbonylamino- 1 , 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 37 under anvendelse av 4-hydroksy-3-nitrofenyleddiksyre istedet for fenyleddiksyre, under dannelse av tittel- forbindelsen som gule krystaller, smp. 245-247°C; 6 (360MHz, DMSO) 1,61 (1H, ddd, J - 13,1, 12,7 og 3,8 Hz, CHACHgH£CHn) r 2,14 (1H, dm, J = 13,1 Hz, CHACHBHCCHD), 3,40 (2H, s, NHC0CH2)'3,81 (1H, dd, J = 12,7 og 2.9 Hz, CHaC<H>øHcCHq), 4,98 (1H, m, CHACHBHcCHn), 6;66~ (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,81 (1H, s, ArNH), 6,88 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 7,06 (1H, dd, J=8,5 Hz, ArH), 7,42 (1H, d, J=8,5 og 2,1 Hz, ArH), 7,80 (1H, d, J = 2,1 Hz, ArH), 8,46 (1H, d, J = 7,1 Hz, NHC0CH2); m/e (CI<+>) 440 (M+l); Funnet C, 49,24; H, 3,58; N, 9,35;<C>18<H>15C12N306krever C, 49,11; H, 3,43; N, 9,55%.
Eksempel 131
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( difenylmetylkarbonyl) amino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 37 under anvendelse av difenyleddiksyre istedet for fenyleddiksyre, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 238-239°C; 6 (360MHz, DMSO) 1,63 (1H, ddd, J = 13,2, 12,6 og 3,8 Hz, CHACHBH(-;CHn), 2,16 (1H, dm, J - 13,2 Hz, CHACHB<H>CCHD), 3,76 (1H, dd, J = 12,6 og 2,9 Hz, CHaCHøHcCHd), 4,92 (1H, s, NHC0CHPh2), 5,06 (1H, m, CHACHBHcCHn), 6,62 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,78 (1H, s, ArNH), 6,86 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,23 (10H, m, ArH), 8,62 (1H, d, J = 7,1 Hz, CHNHCOCHPh2); m/e (FAB<+>) 455 (M+l); Funnet C, 61,52; H, 5,07; N, 5,24;<C>24<H>20<C1>2<N>2°3-CH3C02C2H5krever C, 61,88; H, 5,19; N, 5,15%.
Eksempel 132
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 1- fenyletylkarbonyl) amino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin ( isomer A)
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 37 under anvendelse av (±) 2-fenylpropionsyre istedet for fenyleddiksyre. De to diastereoisomerer ble separert ved flash-kromatografi etterfulgt av omkrystallisering som deres metylestere. Den mindre polare isomer gav etter behandling med litiumhydroksid tittelforbindelsen (isomer A) som fargeløse krystaller, smp. 210-212°C; 6 (360MHz, DMSO) 1,33 (1H, d, J = 7,0 Hz, CHCH^Ph), 1,54 (1H, ddd, J = 13,4, 12,9 og 3,8 Hz, CHACHBHcCHn), 2,03 (1H, dm, J=13,4 Hz, CHaCHbHcCHd), 3,61 (2H, m, CHaCHbHcCHdog CHCH3Ph), 5,00 (1H, m, CHACHBHc<C>Hn), 6.60 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,73 (1H,. s, ArNH), 6,86 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,20 (5H, m, ArH), 8,29 (1H, d, J = 7' 70 Hz, CHNHCOCHMePh); m/e (CI<+>) 393 (M+l); Funnet C, 57,13; H, 4,72; N, 6,71; C19H18C12N203. 0,3H20 krever C, 57,24; H, 4,70; N, 7,02%.
Eksempel 133
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 1- fenyletylkarbonyl) amino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin ( isomer B)
Den mer polare isomer fra Eksempel 132 gav ved behandling med litiumhydroksid tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 248-249°C. 6 (360MHz, DMSO) 1,32 (3H, d, J = 7,0 Hz, CHCH3Ph), 1,61 (1H, ddd, J=13,2, 12,6 og 3,8Hz, CHaCHbHcCHd), 2,18 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHACHBHcCHD), 3,57 (1H, q, J = 7,0 Hz, NHC0CHCH3), 3,86 (1H, dd, J = 12,6 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,97 (1H, m, CHACHBHcCHn), 6,56 (1H, d, J=2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,76 (1H, s, ArNH), 6,84 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 7,23 (5H, m, ArH), 8,26 (1H, d, J = 7,2 Hz, CHNHCOCHMePh); m/e (EI<+>) 243 (M+); Funnet C, 57,83; H, 4,62; N, 7,14;CigH18Cl2N203krever C, 58,03; H, 4,61; N, 7,12%.
Eksempel 134
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 4- acetylfenylmetylkarbonyl)-amino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 37 under anvendelse av 4-acetylfenyleddiksyre istedet for fenyleddiksyre under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 292-294°C spalting; 6 (360MHz, DMSO) 1.61 (1H, ddd, J = 13,2, 12,7 og 3,8 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,15 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,56 (3H, s, COCH^), 3,51 (2H, s, NHCOCH2Ph), 3,83 (1H, dd, J = 12,7 og 2,8 Hz, CHaCHbHcCHd) 5,00 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 6,66 (1H, d, J = 1,7 Hz, 6-H eller 8-H), 6,81 (1H, s, ArNH), 6,88 (1H, d, J=1,7 Hz, 6-H eller 8-H), 7,39 (2H, d, J=8,2 Hz, ArH), 7,88 (1H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 8,50 (1H, d, J = 7,1 Hz, CHNHC0CH2); m/e (CI<+>) 422 (M+l); Funnet C, 56,70; H, 4,33; N, 6,55; C20H18C1204krever C, 57,02; H, 4,31; N, 6,66%.
Eksempel 135
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( fenyloksymetylkarbonyl) amino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 37 under anvendelse av fenoksyeddiksyre istedet for fenyleddiksyre, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 254-256°C; 6 (360MHz, DMSO) 1,66 (1H, ddd, J = 13,2, 12,6 og 4,0 Hz, CHaC<H>b<H>cCHd), 2,18 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHaCHbHcCHd), 3,87 (1H, dd, J = 12,6 Hz, CHaCHbHcCHq), 4,50 (2H, 2d, J = 14,7 Hz, NHC0CH20), 5,10 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 6,66 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,80 (1H, s, ArNH), 6,91 (4H, m, 6-H eller 8-H og 3 x ArH), 7,25 (2H, m, ArH), 8,49 (1H, d, J = 7,1 Hz, CHNHC0CH20Ph); m/e (CI<->) 394 (M-l); Funnet C, 54,38; H, 4,22; N, 6,82; C18H16C12N204krever C, 54,70; H, 4,08; N, 7,09%.
Eksempel 136
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 4- etylfenylmetylkarbonyl) amino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 37 under anvendelse av 4-etylfenyleddiksyre istedet for fenyleddiksyre, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 218-220°C; 6 (360MHz, DMSO) 1,16 (3H, t, J = 7,6 Hz, CH2PhCH2CH3), 1,60 (1H, ddd, J = 13,1, 12,6 og 3,70 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,18 (1H, dm, J = 13,1 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,56 (2H, q, J = 7,6 Hz, CH2PhCH2CH3), 3,36 (2H, i s, COCH2PhCH2CH3), 3,83 (1H, dd, J = 12,6 Hz, CHaCHbHcCHd), 5,00 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 6,66 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,79 (1H, s, ArNH), 6,88 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,12 (4H, 2d, ArH), 8,40 (1H, d, J = 7,1 Hz, CHNHC0CH2-PhCH2CH3); m/e (CI<->) 406 (M-l); Funnet C, 58,77; H, 5,04; N, 6,76;<C>20<H>20C12N203krever C, 58,98; H, 4,95; N, 6,88%.
Eksempel 137
Trans- 2- karboksy- 5, 7- dlklor- 4-( 4- hydroksyfenylmetylkarbonyl)-amino— 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 37 under anvendelse av 4-hydroksyfenyleddiksyre istedet for fenyleddiksyre, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 259-261°C spalting; 6 (360MHz, DMSO) 1,59 (1H, ddd, J = 12,6, 12,4 og 3,8 Hz, C<H>aCHb<H>cCHd), 2,14 (lH, dm, J = 12,6 Hz, CHaCHbHcCHd), 3,22
(2H, s, C0CH2Ar), 3,81 (1H, dd, J = 12,4 og 2,8 Hz, CHaCHbHcCH-D), 4,98 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 6,64 (3H, m, 6-H eller 8-H, 2 x ArH), 6,79 (1H, s, ArNH), 6,67 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,02 (2H, d, J = 8,5 Hz, ArH), 8,32 (1H, d, J = 7,1 Hz, CHNHCOCH2Ar), 9,16 (1H, bs, ArOH); m/e (CI<+>) 395 (M+l); Funnet C, 54,38; H, 4,20; N, 6,91;<C>18<H>16C<1>2N204krever C, 54,70; H, 4,08; N, 7,08%.
Eksempel 138
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 4- acetamidofenylmetylkarbonyl)-amino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 37 under anvendelse av 4-acetylaminofenyleddiksyre istedet for fenyleddiksyre, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 279-281°C; 6 (360MHz, DMSO) 1,60 (1H, ddd, J = 13,2, 12,5 og 3,7 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,15 (1H, dm, J=13,2 Hz, CHACHBHcCHD), 3,34 (2H, s, C0CH2PhNHC0CH3), 3,83 (1H, dd, J = 12,5 Hz, CHaCHbHcCHd), 5,00 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 6,65 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,78 (1H, s, ArNH), 6,88 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz, ArH), 7,46 (2H, d, J = 8,5 Hz, ArH), 8,38 (1H, d, J = 7,1"Hz, CHNHCOCH2PhNHCOCH3); m/e (FAB<+>) 434 (M-l); Funnet C, 54,64; H, 4,48; N, 9,30; C2oHigCl2N304. 0,25H20 krever C, 54,50; H, 4,46; N, 9,53%.
Eksempel 139
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( 1- naftylamino) karbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i
Eksempel 38 under anvendelse av 1-naftylisocyanat istedet for fenylisocyanat, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 241-242°C; 6 (360MHz, DMSO) 1,67 (1H, ddd, J=13,0, 12,7 og 3,3 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,38 (1H, dm, J = 13,0 Hz, CHaCHqHcCHd), 3,94 (1H, dd, J = 12,7 og 2,9 Hz, CHaCHbHcCHd), 5,00 (1H, m, C<H>aC<H>bHcCHd), 6,72 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,85 (1H, s, ArNH), 6,92 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,96 (1H, d, J = 6,4 Hz, CHDNHC0), 7,50
i (4H, m, ArH), 7,88 (1H, m, ArH), 8,01 (1H, m, ArH), 8,12 (1H, m, ArH), 8,35 (1H, s, NHC0NH); m/e (FAB<+>) 429 (M<+>); Funnet C, 58,34; H, 4,07; N, 9,63; C2i<H>17Cl2N303krever C, 58,62; H, 3,97; N, 9,77%.
i Eksempel 140
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( cykloheksyl) aminokarbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 38 under anvendelse av cykloheksylisocyanat istedet
> for fenylisocyanat, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 217-219°C; 6 (360MHz, DMSO) 1,18 (5H, m, 5 x<CgH->Li), 1,53 (1H, ddd, J = 13,0, 12,6 og 3,5 Hz, CHaCHbHcCHd ) , 1,59 (3H, m, 3 x C6<H>1;L), 1,74 (2H, m, 2 x C6<H>1;L), 2,22 (1H, dm, J = 13,0 Hz, CHaCHbHcCHd), 3,38 (1H, m,
>CHDNHCONH-CH), 3,78 (1H, dd, J = 12,6 og 2,9 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,84 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 5,51 (1H, d, J = 8,11 Hz, CHDNHC0NH), 6,00 (1H, d, J = 6,5 Hz, CHDNHC0NH), 6,64 (1H, d, J =2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,72 (1H, s, ArNH), 6,84 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H); m/e (FAB<+>) 386 (M+l); Funnet C, 52,75;3H, 5,56; N, 10,49; C17<H>2i<C>l2N303krever C, 52,86; H, 5,48; N,
10,88%.
Eksempel 141
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-(( N- metyl- N- 4- metylfenylamino)-5karbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Dette materiale ble fremstilt under anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 78 trinnene b) og c) under anvendelse av N-metyl-4-metylanilin istedet for N-metylanilin, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 210-212°C; 6 (360MHz, DMSO) 1,56 (1H, ddd, J = 13,3, 12,5 og 3,9 Hz, chAc*IbhCchD)'2'25 (4H'm'ArCH3og CHACHBHCCHD), 3,12 (3H, s, NC<H>3), 3,84 (1H, dd, J=12,5 og 3,9 Hz, CKj^ CHqHqCH^ ), 4,90 (1H, m, CHACHBHcCHn), 6,00 (1H, d, J = 6,8 Hz, CHnNHCONCH3), 6,61 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,64 (1H, s, ArNH), 6,81 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,08 (4H, s, ArH); m/e (CI<+>) 408 (M<+>); Funnet C, 55,68; H, 4,75; N, 10,18;<C>19<H>19C<1>2<N>3°3krever C, 55,89; H, 4,69; N, 10,29%.
Eksempel 142
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( N, N- difenylamino) karbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Trann a) Trans- 2- metoksykarbonyl- 5, 7- diklor- 4( N, N- difenylamino ) karbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 78 trinn b) under anvendelse av N,N-difenylamin istedet for N-metylanilin under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. 6 (360MHz, DMSO) 1,67 (1H, ddd, J=13,0, 12,2 og 4,0 Hz, CHaCHbHqCHd), 2,32 (1H, dm, J = 13,0 Hz, CHACHBHCCHD), 3,76 (3H, s, CO2CH3), 4,00 (1H, dd, J = 12,2 og 2,8 Hz, CHACHgHcCHQ) , 4,99 (1H, m, C<H>ACHBH(-;CHj-)), 6,66 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,68 (1H, d, J = 7,2 Hz, NHCO), 6,79 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 7,12 (5H, m, ArH), 7,16 (1H, s, ArNH), 7,31 (5H, m, ArH); m/e (CI<+>) 470 (M+l).
Trinn b) Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-( N, N- difenylamino)-karbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 37 trinn b) under anvendelse av trans-2-metoksykarbonyl-5,7-diklor-4-(N,N-difenylamino)karbonylamino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin istedet for trans-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-4-fenylmetylkarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 214-216°C. 6 (360MHz, DMSO) 1,63 (1H, ddd, J = 13,0, 12,1 og 3,9 Hz, CHACHBHCCHD), 2,33 (1H, dm, J = 13,0 Hz, CHACHBHCCHD), 3,88 (1H, dd, J = 12,1 og 2,8 Hz, CHj^CHjjHQCHn) , 4,99 (1H, m, CHaC<H>bHcCHd), 6,63 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,65 (1H, d, J = 7,2 Hz, NHCO), 6,80 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,12 (5H, m, ArH), 7,16 (1H, s, ArNH), 7,31 (5H, m, ArH); m/e (CI<+>) 456 (M+l); Funnet C, 59,63; H, 4,36; N, 8,89. C23HigC<l>2<N>3O3.0,5H20 krever C, 59,37; H, 4,33; N, 9,03%.
Eksempel 143
Trans- 2- karboksy- 5, 7- dlklor- 4-( 4- etylfenyl) aminokarbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 78 trinnene a-c) under anvendelse av 4-etylanilin istedet for 4-jodanilin, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 195-197°C. 6 (360MHz, DMSO) 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz, NHPhCH2CH3), 1,55 (1H, ddd, J = 13,2, 12,6 og 3,7 Hz, CHaCHbHcCHh), 2,32 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHACHB-HCCHD), 2,50 (2H, q, J = 7,6 Hz, CH2CH3), 3,79 (1H, dd, J=12,6 Hz, CHaCHb<H>cCHd), 4,93 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 6,46 (1H, d, J = 6,6 Hz, CHNHCONH), 6,65 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,68 (1H, s, ArNH), 6,87 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,05 (2H, d, J = 8,4 Hz, ArH), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz, ArH), 8,09 (1H, s, CHNHCONH); m/e (CI<+>) 408 (M+l); Funnet C, 55,24; H, 4,74; N, 9,93. C19<H>igCl2N303.0,175H20 krever C, 55,47; H, 4,74; N, 10,21%.
Eksempel 144
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4-(( N- etyl- N- fenyl) amino) karbonylamino- 1 , 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Dette materiale ble fremstilt under anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 78 trinnene b) og c) under anvendelse av N-etylanilin istedet for N-metylanilin, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 227-229°C; 6 (360MHz, DMSO) 0,99 (3H, t, J = 7,0 Hz, CH2CH3), 1,56 (1H, ddd, J = 13,1, 12,6 og 4,0 Hz, C<H>a<CH>bHcCHd), 2,28 (1H, dm, J = 13,1 Hz, CHAC<H>BHcCHD), 3,63 (2H, m, CH2CH3), 3,84 (1H, dd, J = 12,6 og 4,0 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,92 (1H, m, CHaCHb<H>cCHd), 5,96 (1H, d, J = 6,9 Hz, CHDNHC0N), 6,61 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,64 (1H, s, ArNH), 6,80 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,20 (4H, m, ArH); m/e (CI<+>) 408 (M+l); Funnet C, 55,82; H, 4,76; N, 10,0. CigHigC<l>2<N>303krever C, 55,89; H, 4,69;N,10,29%.
Eksempel 145
Trans- 4- benzylamino- 2- karboksy- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Trinn a) Trans- 4- benzylamino- 5, 7- diklor- 2- metoksykarbonyl- l, 2, 3, 4- tetrahydroklnolln
Til en løsning av 0,300 g (0,96 mmol) trans-4-amino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid i 10 ml vannfritt DMF ble tilsatt 0,403 ml (2,89 mmol) trietylamin, 0,230 ml (1,92 mmol) benzylbromid og en katalytisk mengde natriumjodid. Denne blanding ble omrørt under en nitrogenatmosfære ved romtemperatur i 90 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og det erholdte residuum ble fordelt mellom 100 ml destillert vann og 200 ml etylacetat. Det organiske lag ble vasket med 2 x 100 ml mettet natriumhydrogenkarbonat, 2 x 100 ml saltvann og 2 x 100 ml destillert vann, ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel (under anvendelse av 10% etylacetat i heksan til 50% etylacetat i heksan som elueringsmidler), under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 112-114°C. 6 (360MHz, DMSO) 1,41 (1H, ddd, J = 13,4, 12,3 og 3,1 Hz, CHACH3CHCCHD), 2,33 (1H, dm, J = 13,4Hz, CHACHBHCCHD), 3,73 (3H, s, CO2CH3), 3,84 (2H, 2d, J=13,5 Hz, CH2C6<H>5), 4,13 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 4,27 (1H, dd, J=12,3 og 2,8 Hz, CHaCHbHcCHd), 6,60 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,73 (1H, s, ArNH), 6,78 (1H, d, J = 7,69 (1H, d, 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 7,28 (3H, m, ArH), 7,37 (2H, m, ArH), 7,69 (1H, m, CHNHCH2); m/e (CI<+>) 365 (M+l).
1
Trinn b) Trans- 4- benzylamino- 2- karboksy- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 37 trinn b) under anvendelse av trans-4-benzylamino-
i 5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin istedet for trans-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-4-fenylmetylkarbonylamino-1, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin, under dannelse av tittel-forbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 140-143°C. 6 (360MHz, DMSO) 1,85 (1H, ddd, J = 13,3, 12,4 og 3,0 Hz,
CHACHgHcCHn), 2,73 (lH, dm, J = 13,3 Hz, CHaCHb<H>cCHd), 4,32 (2H, 2d, J = 13,4 Hz, CH2C6<H>5), 4,46 (1H, m, CHaCHb<H>c<CH>d), 4,48 (1H, m, CHaCHbHcCHq), 6,70 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,90 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 7,12 (1H, s, ArNH), 7,43 (3H, m, ArH), 7,63 (2H, m, ArH); m/e (FAB-) 349 (M-l); Funnet C, 50,17; H, 6,22; N, 5,01. C17H16C12N2<0>2.1,8HC1.0,2 C6<H>14krever C, 50,06; H, 4,78; N, 6,45%.
Eksempel 146
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- ( f enylaminokarbonylmetylami. no) - 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Dette materiale ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 145 trinnene a) og b) under anvendelse av fenylamino-i karbonylmetyljodid istedet for benzylbromid, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 163-164,2°C spalting; 6 (360MHz, DMSO) 1,93 (1H, ddd, J = 13,3, 12,2 og 3,8 Hz, CHaCHb<H>cCHd), 2,73 (1H, dm, J = 13,3 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,00 (2H, 2d, J = 16,2 Hz, NHCH2C0NHPh), 4,32 (1H, dd, J = 12,2 og
) 3,8 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,78 (1H, bs, CHaCHbHcCHd), 6,73 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,92 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,10 (1H, m, ArH), 7,18 (1H, s, ArNH), 7,35 (2H, m, 2 ArH), 7,60 (2H, m, 2 ArH), 9,5 (2H, bm, NH2), 10,72 (1H, m, CHDNHCH2); m/e (FAB<+>) 394 (M+l); Funnet C, 46,73; H, 4,28; N,
>8,75;<C>18<H>17C<1>2N303.1,9HC1 krever C, 46,50; H, 4,32; N, 9,05%.
Eksempel 147
Trans- 2-[( tertiær- butylkarbonyloksy) metyloksykarbonyl]- 5, 7-diklor- 4- fenylmetylkarbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Til en løsning av 0,06 g (0,16 mmol, Eksempel 34) trans-2-karboksy-5,7-diklor-4-fenylmetylkarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin i 5 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 0,027 ml (0,19 mmol) trietylamin, etterfulgt av en løsning av 0,06 g (0,24 mmol) jodmetylpivalat i 2 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble
5omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum og det erholdte residuum ble renset ved flash-kromatografi (under anvendelse av etylacetat i heksan som elueringsmiddel), under dannelse av tittelforbindelsen (0,044 g), smp. 162,4-163°C. 6 (360MHz, DMSO) 1,41 (9H, s, C(C<H>3)3, 1'66 (1H/ddd>1 = 13^4^12,6 og 3,8Hz, CHaCHbHqCHj-) ), 2,12 (1H, dm, J = 13,4 Hz, CHACHgH£CHn), 3,41 (2H, NHCOCH2Ph), 3,97 (1H, dd, J = 12,6 og 3,8 Hz, CHaCHqHqCHj-j), 5,02 (1H, m, CHACHBHcCHn), 5,81 _(2H, 2d, J=5,9 Hz, C02CH2C0), 6,71 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,86 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,97 (1H, bs, ArNH), 7,26 (5H, m, ArH), 8,45 (1H, d, J = 7,1 Hz, CHDNHC0); m/e (CI<+>) 493 (M+l); Funnet C, 58,37; H, 5,33; N, 5,69;<C>24<H>26C<1>2<N>205krever C, 58,43; H, 5,31; N, 5,68%. Eksempel 148 Trans- 5, 7- diklor- 2-[( N- metylaminokarbonylmetyl) oksokarbonyl]- 4-fenylmetylkarbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin Til en løsning av 0,05 g (0,13 mmol. Eksempel 34) trans-2-karboksy-5,7-diklor-4-fenylmetylkarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin i 5 ml tetrahydrokinolin ble tilsatt 0,055 ml (0,4 mmol) trietylamin, 0,018 g (0,2 mmol) 1-hydroksy-N-metylacetamid, 0,019 g (0,16 mmol) 4-dimetylaminopyridin og 0,03 g i (0,16 mmol) 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydro klorid. Denne blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum og residuet ble fordelt mellom 50 ml etylacetat og 100 ml IM sitronsyre-løsning. Det organiske lag ble fraskilt og vasket suksessivt i med 1 x 75 ml IM sitronsyre-løsning, 2 x 75 ml mettet natrium bikarbonat-løsning, 1 x 75 ml mettet saltvann og ble deretter tørket (MgS04) og fordampet, og residuet ble renset ved flash-kromatografi (under anvendelse av etylacetat i heksan som elueringsmiddel), under dannelse av tittelforbindelsen > (0,037 g), smp. 229-231°C; m/e (CI<+>) 450 (M+l); 6 (250MHz, DMSO) 1,65 (1H, ddd, J = 13,4, 12,6 og 3,8Hz, CHACHgHcCHn), 2,26 (1H, dm, J = 13", 4 Hz, CHACHBHCCHD), 2,63 (3H, d, J = 4,6 Hz, NHCH3), 3,42 (2H, s, C0CH2Ph), 4,07 (1H, dd, J=12,6 Hz, cMac<h>BhCchD)'4'56 (2H's'C02CH2CO), 5,02 (1H, m,5CHACHBH£.CHn), 6,71 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,87 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,96 (1H, s, ArNH), 7,23 (5H, m, ArH), 8,00 (1H, m, NHCH3), 8,50 (1H, d, J = 7,1 Hz, CHDNHC0); Funnet C, 55,11; H, 4,75; N, 9,09; C21H21C12N304. 0,5H2O krever C, 54,91; H, 4,83; N, 9,15%.
Eksempel 149
Trans- 5, 7- diklor- 2-[( N, N- dimetylamino) etylaminokarbonylmetyl)-oksokarbonyl]- 4- fenylmetylkarbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Til en løsning av 0,1 g (0,26 mmol, Eksempel 34) trans-2-karboksy-5,7-diklor-4-fenylmetylkarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin i 20 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 0,064 g (0,4 mmol) 1,1-karbonyldiimidazol, og denne blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskoking under en nitrogenatmosfære i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C, og en fordannet løsning av litiumsaltet av 1-hydroksy-N,N-dimetylaminoetyl-acetamid [dannet ved tilsetning av n-butyllitium (0,63 ml av en l,6M-løsning i heksan) til en løsning av 0,170 g (1,1 mmol) 1-hydroksy-N,N-dimetylaminoetylacetamid i 10 ml tetrahydrofuran ved -78°C, og ble oppvarmet til romtemperatur og deretter avkjølt på nytt til -78°C], ble tilsatt og etter omrøring i 3 minutter ble 0,3 ml (5 mmol) eddiksyre tilsatt og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum og residuet ble fordelt mellom 50 ml etylacetat og 100 ml mettet natriumbikarbonat. Det organiske lag ble fraskilt og vasket suksessivt med 1 x 75 ml mettet natriumbikarbonat, 1 x 75 ml mettet saltvann, ble deretter tørket (MgS04) og
fordampet. Til residuet ble tilsatt hydrogenklorid i etylacetat (1 ml, 5M), og denne løsning ble ekstrahert med 2 x 50 ml vann, og det vandige lag ble frysetørket under dannelse av tittel-forbindelsen som et hvitt fast materiale (0,036 g).6 (360MHz, DMSO) 1,65 (1H, ddd, J = 13,4, 12,6 og 3,8Hz, CHACHgH(-<CHn), 2,26 (1H, dm, J=13,4 Hz, CHACHBHCCHD), 2,76 (6H, s,N(CH3)2), 3,10 (2H, m, CH2N(CH3)2), 3,46 (4H, m, CONHCH2CH2-N(CH3)2og NHC0CH2Ph), 4,06 (1H, dd, J=12,6 og 3,8 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,62 (2H, 2d, J = 5 Hz, C02CH2C0NH), 5,02 (1H, m, CHaCHqHqCHj-)), 6,70 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,92 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,60 (1H, s, ArNH), 7,24 (5H, m, ArH), 8,40 (1H, m, CH2C0NHCH2), 8,50 (1H, d, J = 7,1 Hz, CHDNHC0); Funnet C, 47,15; H, 5,39; N, 9,12; C24<H>2<g>Cl3N404. 2HC1.1,5H20 krever C, 47,46; H, 5,48; N, 9,22%.
Eksempel 150
Trans- 5, 7- diklor- 2( 2- N, N- dietylaminoetyl) oksykarbonyl- 4-fenylmetyl- karbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolln- hydroklorld
Trinn a) N, N- dietyletanolamin- litiumsalt
Til en løsning av 0,265 ml (2,0 mmol) N,N-dietyletanolamin i 10 ml vannfri tetrahydrofuran avkjølt til -78°C under en nitrogenatmosfære ble langsomt tilsatt 1,25 ml (2,0 mmol) av en l,6M-løsning av n-butyllitium i heksan. Blandingen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur og ble anvendt som sådan i trinn b).
Trinn b) Trans- 5, 7- diklor- 2( 2- N, N- dietylaminoetyl) oksykarbonyl-4- fenylmetylkarbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Til en løsning av 0,100 g (0,264 mmol) trans-2-karboksy-5,7-diklor-4-fenylmetylkarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin i 20 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt 0,065 g (0,40 mmol) karbonyldiimidazol, og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskoking under en nitrogenatmosfære i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til -78°C og en løsning av N,N-dietyletanolamin-litiumsalt i tetrahydrofuran (fra trinn a), 4,60 ml, 0,80 mmol) ble langsomt tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved -78°C i 5 minutter og reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 0,1 ml iseddik, blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble konsentrert i vakuum. Residuet ble suspendert i 50 ml etylacetat, ble vasket med 2 x 20 ml mettet natriumbikarbonat, 1 x 20 ml mettet saltvann, ble tørket (MgSO^ og fordampet under vakuum under dannelse av et fast materiale som ble renset ved flash-kromatografi på silikagel under anvendelse av 5% metanol i diklormetan som elueringsmiddel.- Til en løsning av det rensede materiale i 5 ml etylacetat ble tilsatt en mettet løsning av hydrogenklorid i etylacetat (1 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum under dannelse av det urene hydrokloridsalt som en olje som ble oppløst i 10 ml vann, ble filtrert og frysetørket under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst skum, (0,072 g). 6 (360MHz, CD3OD) 1,21 (6H, t, J = 7,2 Hz, N(CH2CH3)2), 1,68 (1H, ddd, J = 13,3, 12,6 og 4,0 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,32 (lH, dm, J = 13,3 Hz, CHA<C>HB<H>CCHD), 3,15 (4H, q, J = 7,2 Hz, N(CH2CH3)2), 3,37-4,43 (4H, m,. C02CH2CH2N+ og ArCH2C0), 3,96 (1H, dd, J = 12,6 og 2,8 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,42 (2H, t, J = if,0 Hz, C02CH2CH2N), 5,07 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 6,59 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,68 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 7,12-7,21 (5H, m, ArH), 8,45 (1H, d, J=6,6 Hz, CHDNHC0); m/e (FAB<+>) 478 (M+H)<+>.
Eksempel 151
Trans- 5, 7- diklor- 2-( 3- N, N- dimetylaminopropyl) oksykarbonyl- 4-fenylmetylkarbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid Dette materiale ble fremstilt på samme måte som beskrevet i Eksempel 150, men under anvendelse av 3-dimetylamino-l-propanol istedet for N,N-dietyletanolamin (trinn a) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst skum. 6 (360MHz, CD30D) 1,76 (1H, ddd, J = 13,3, 12,6 og 4,0 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,08-2,17 (2H, m, C02<C>H2CH2CH2N), 2,39 (1H, dm, J
> = 13,3 Hz, CHACHB<H>CCHD), 2,88 (6H, s, N(C<H>3)2), 3,18-3,25 (2H, m, C02CH2CH2CH2N), 3,50 (2H, s, CH2Ph), 4,01 (1H, dd, J = 12,6 og 3,0 Hz, CHaCHb<H>cCHd), 4,22-4,36 (2H, m, C02CH2CH2CH2N), 5,16 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 6,68 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,76 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,20-7,31 (5H, m, i ArH), 8,55 (1H, d, J = 6,5 Hz, CHnNHC0); m/e (EI) 463 (M<+>)'198 (100%, M-PhCH2CONH, C02CH2CH2CH2N(CH3)2 og H).
Eksempel 152
Trans- 2-( 2-( N, N- dimetylamino) etyl) aminokarbonyl- 4- fenylmetyl-
) karbonylamino- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
0,3 g trans-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-4-fenylmetylkarbonylamino-1, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin (Eksempel 37a) ble oppløst i 30 ml N,N-dimetyletylendiamin, og fikk stå ved romtemperatur i 6 timer. Etter dette tidsrom ble reaksjons-5blandingen filtrert og løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum. Residuet ble oppløst i 100 ml etylacetat og ble vasket med 100 ml vann og deretter 100 ml saltvann. Den organiske løsning ble tørket (MgSO^, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et fast materiale som ble triturert med dietyleter og oppsamlet ved filtrering under dannelse av 0,19 g av tittelforbindelsen som et fargeløst fast materiale, smp. 158-159°C; 6 (360MHz, DMSO) 1,54 (1H, ddd, J = 13,0, 12,5 og 4,0 Hz, CHACHBHcCHn), 2,08 (1H, dm, J = 13,0Hz, CHACHBHCCHD), 2,16 (6H, s, N(CH3~)<_>2)/ 2,33 (2H, t, J = 6,7 Hz, CH2CH2N(CH3)2, 3,21 (2H, m, CH2CH2N(C<H>3)2, 3,37 (1H, dd, J = 14,0 Hz, CHEHFPh), 3,47 (1H, d, J = 14,0 Hz, CHEHFPh), 3,74 (1H, dm, J = 12,5 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,99 (1H, m, CHAC<H>BHcCHn), 6,66 (1H, d, J=1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,79 (2H, m, 6-H eller 8-H og ArNH), 7,26 (5H, m, ArH), 8,01 (1H, br, s, C0NHCH2CH2N(CH3)2), 8,44 (1H, d, J = 7,2 Hz, CHqNHCO); m/e 488 (M<+>); Funnet C, 58,47; H, 5,84; N, 12,39. C22<H>26<C>12N402krever C, 58,80; H, 5,83; N, 12,47%.
Eksempel 153
Trans- 2-( 2-( N, N- dimetylamino) etyl) aminokarbonyl- 4- fenylaminokarbonylamino- 5 , 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 152 under anvendelse av trans-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-4-fenylaminokarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (Eksempel 38a) istedet for trans-5,7-diklor-2,4-metoksykarbonyl-fenylmetylkarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin, under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 223-224°C; 6 (360MHz, DMSO) 1,55 (1H, ddd, J=13,0, 12,4 og 3,0 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,14 (6H, s, N(C<H>3)2), 2,21 (1H, dm, J = 13,0 Hz, CHACHB<H>cCHD), 2,31 (2H, t, J = 6,7 Hz, CH2CH2N-(C<H>3)2), 3,22 (2H, m, CH2CH2N(<CH>3)2), 3,77 (1H, dd, J = 12,4 og 2,7 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,94 (1H, m, CHACHBHcCHn), 6,44 (1H, d, J = 6,8 Hz, CHDNHCONHPh), 6,68 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,73 (1H, br, s, ArNHCHA), 6,79 (1H, d, J=1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,89 (1H, t, J = 7,3 Hz, para-proton), 7,22 (2H, t, J = 7,3 Hz, meta-protoner), 7,39 (2H, d, J=7,3 Hz, orto-protoner), 8,05 (1H, m, NHCH2CH2N(CH3)2), 8,14 (1H, s, CHDNHCONHPh); m/e 449 (M<+>); Funnet C, 53,74; H, 5,37; N, 14,87.<C>21<H>25C12N5°5- 0,9H20 krever C, 54,06; H, 5,79; N, 15,01%.
Eksempel 154
Trans- 4-( 4- aminometylfenyl) metylkarbonylamino- 5, 7- diklor- 2- ( N-metylaminokarbonylmetyl) oksokarbonyl- l, 2, 3, 4- tetrahydroklnolin-hydroklorid
Trinn a) Trans- 4-( 4- tertiær- butyloksykarbonylaminofenyl) metylkarbonylamino- 5, 7- diklor- 2-( N- metylaminokarbonylmetyl) okso-karbonyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 148 under anvendelse av trans-4-(4-tertiær-butyloksykarbonylaminofenyl)metylkarbonylamino-2-karboksy-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (Eksempel 104) istedet for trans-2-karboksy-5,7-diklor-4-fenylmetylkarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin under dannelse av tittelforbindelsen.
Trinn b) Trans-( 4-( 4- aminometylfenyl) metylkarbonylamino- 5, 7-diklor- 2-( N- metylaminokarbonylmetyl) oksykarbonyl- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin- hydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i Eksempel 107 under anvendelse av trans-4-(4-tertiær-butyloksy-karbonylaminofenylmetylkarbonylamino-5,7-diklor-2-(N-metylaminokarbonylmetyl )oksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin istedet for trans-4-(4-tertiær-butyloksykarbonylaminoetyl-fenyl)metylkarbonylamino-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin, under dannelse av tittelforbindelsen, smp. 195-197°C spalting. 6 1,69 (1H, ddd, J=13,0, 12,6 og 3,9 Hz, chACHbhCCHD)'2,22 (1H, dm, J = 13,0 Hz, CHA<C>HBHCCHD), 2,62 (3H, d, J = 4,5 Hz, CONHCH3), 3,44 (2H, q, J = 14,0 Hz, PhCH2NH3<+>), 3,98 (2H, bs, NHC0CH2Ph), 4,08 (1H, dd, J = 12,6 og 3,9 Hz, CHaCHbHcCHd), 4,57 (2H, s, C02CH2CONHCH2), 5,01 (1H, m, CHaCHjjHqCHq ), 6,70 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,00 (1H, s, ArNH), 7,33 (4H, m, ArH), 8,07 (4H, bm, ArCH2NH3<+>og CH2C0NHCH3), 8,21 (1H, d, J=7,1 Hz, CHDNHC0); ; Funnet C, 45,86; H, 4,56; N, 9,78. C22H24C12<N>404.2HC1.1H20 krever C, 46,19; H, 4,95; N, 9,79%.
Eksempel 155
Trans- 4-( 4- aminometylfenyl) metylkarbonylamino- 5, 7- diklor- 2-heksyloksykarbonyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolln- hydroklorid5Denne forbindelse ble fremstilt ved metodene beskrevet i Eksempel 148 etterfulgt av Eksempel 107 under anvendelse av n-heksanol istedet for 1-hydroksy-N-metylacetamid, under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst fast materiale, smp. 249-251°C; 6 0,86 (3H, t, J = 6,5 Hz, C02CH2CH2(CH2^<CH>^), 1,28 a (6H, m, C02CH2(CH2)3C<H>3), 1,62 (3H, m, C02CH2CH2(CH2)3CH3og CHACHgHcCHn), 2,16 (1H, dm, J = 13,2 Hz, CHACHBHCCHD), 3,45 (2H, q, J = 14,1 Hz, PhCH2NH3<+>), 3,94 (3H, m, CHACHgHQCHn og NHC0CH2Ph), 4,15 (2H, m, C02CH2(CH2)3CH3), 5,01 (1H, m, CHaCHqHqCHj-, ), 6,69 (1H, d, J = 2,1 Hz, 6-H eller 8-H), 6,88 5 (2H, m, 6-H eller 8-H og ArNH), 7,28 (2H, d, J=8,1 Hz, 2 x ArH), 7,38 (2H, d, J = 8,1 Hz, 2 x ArH), 8,29 (3H, bs, PhCH2NH3<+>), 8,49 (1H, d, J = 7,3 Hz, CHnNHC0). m/e (CI<+>) 492 (M+l).
o Eksempel 156
Trans- 2- karboksy- 4- metoksykarbonylmetyl- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
a) Trans- 2- metoksykarbonyl- 4- metoksykarbonylmetyl- 5, 7- diklor-51, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
32,4 ml (0,2 mol) trimetylfosfonoacetat ble oppløst i 700 ml tørr THF, og 7,8 g (0,2 mol) sodamid ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 60°C under nitrogen i 1,5 time og
ble deretter avkjølt til 0°C. 16 g l-acetyl-2-karboksy-5,7-
o diklor-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (Eksempel ld) ble tilsatt og reaksjonsblandingen fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 14 timer. Etter dette tidsrom ble reaksjonsblandingen tilsatt 10 ml iseddik og løsningsmidlene
ble fjernet under vakuum. Residuet ble oppløst i 800 ml mettet is natriumhydrogenkarbonat-løsning og ble vasket med 4 x 500 ml etylacetat. Den vandige løsning ble surgjort til pH 1 med IN saltsyre og ble ekstrahert med 2 x 500 ml etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med 4 x 300 ml vann, ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Dette urene
residuum (ca. 16 g) ble oppløst i 1.400 ml metanol og 10 g platinaoksid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt under et atmosfæretrykk av hydrogen i 60 timer og ble deretter filtrert og konsentrert under vakuum. Det oljeaktige residuum ble oppløst i 1.000 ml metanol som var blitt mettet med tørr hydrogenklorid, og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 8 dager. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum og den erholdte olje ble renset ved kromatografi på silikagel under anvendelse av 20% heksan i diklormetan som elueringsmiddel under dannelse av det ønskede produkt som et hvitt fast materiale (6,53 g, smp. 131°C); 6 (360MHz, DMSO) 1,69 (1H, ddd, J = 13,4, 12,3 og 4,0 Hz, CHACHgHcCHn), 2,16 (1H, dm, J = 13,4 Hz, CHACHBHCCHD), 2,52 (2H, m, CH2C02CH3), 3,46 (1H, m, CHaCHbH(-;CHd ), 3,65 (3H, s, CH3), 3,72 (3H, s, CH3), 4,11 (1H, dd, J = 12,3 og 2,9 Hz, CHaCHqHcCHø), 6,64 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H), 6,71 (1H, br, s, NH), 6,80 (1H, d, J = 1,9 Hz, 6-H eller 8-H); m/e 331 (M<+>); Funnet C, 50,52; H, 4,50; N, 4,31.<C>14<H>15C12N04krever C, 50,62; H, 4,55; N, 4,22%.
b) Trans- 2- karboksy- 4- metoksykarbonylmetyl- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
0,4 g (0,0012 mol) trans-2-metoksykarbonyl-4-metoksykarbonylmetyl-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin ble oppløst i 50% vandig aceton og ble avkjølt til 0°C hvorpå 2,42 ml (1 molar ekvivalent) 0,5N natriumhydroksid-løsning ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 14 timer. Acetonet ble fjernet under vakuum og det vandige residuum ble surgjort til pH 1 med IN saltsyre og
3ble ekstrahert i 2 x 50 ml etylacetat. De kombinerte organiske lag ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et residuum som ble renset ved kromatografi på silikagel under anvendelse av 4% metanol/1% eddiksyre i diklormetan som elueringsmiddel under dannelse av tittelforbin-5deisen (0,26 g, smp. 181-182°C) som et fargeløst fast materiale; 6 250MHz, CDCI3) 1,72 (1H, ddd, J=13,3, 12,5 og 4,0 Hz, CHACHgH£CHj-j), 2,36 (1H, dm, J = 13,3Hz, CHACHBHCCHD), 2,39 (1H, dd, J = 16,0 og 11,2 Hz, CHEHFC02CH3), 2,72 (1H, dd, J - 16,0 og 3,5 Hz, CHEHFC02CH3), 3,66 (1H, m, CHaCHbHqCHq-
CH2C02CH3), 3,73 (3H, s, C02CH3), 3,99 (1H, dd, J = 12,5 og 5,1 Hz, CHACHBHcCHDCH2C02Me), 5,15 (1H, br, s, NH), 6,56 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,62 (1H, d, J = 2,0 Hz,. 6-H eller 8-H); m/e 317 (M<+>); Funnet C, 49,17; H, 4,13; N, 4,42. C13H13C12N04krever C, 49,08; H, 4,12; N, 4,40%.
Eksempel 157
Trans- 2- karboksy- 4- karboksymetyl- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
0,4 g (0,0012 mmol) trans-2-metoksykarbonyl-4-metoksykarbonylmetyl-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (Eksempel 156a) ble oppløst i 80 ml 50% vandig metanol med 1 g natriumhydroksid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70°C i 14 timer og løsningsmidlene ble fjernet under vakuum. Residuet ble oppløst i 50 ml vann, ble surgjort til pH 1 med 1 normal saltsyre og ekstrahert i 2 x 50 ml etylacetat. De kombinerte organiske lag ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et residuum som ble renset ved omkrystallisering fra dietyleter/heksan under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst fast materiale (0,24 g, smp. 229-231°C); 6 250MHz, DMSO) 1,63 (1H, ddd, J = 13,3, 12,4 og 4,0 Hz, CHACHg<H>cCHn), 2,20 (2H, dm, J = 13,3 Hz, CHACHBHCCHD), 2,40 (1H, m, CH£HFC02H), 3,39 (1H, m, CHACHBHcCHDCHEHFC02H), 3,98 (1H, dd, J = 12,4 og 3,3 Hz, CHaCHbCHcCHd), 6,57 (1H, br, s, NH), 6,61 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,80 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H); m/e (FAB) 304 (M+l); Funnet C, 47,56; H, 3,70; N, 4,57.C12H11C12N04krever C, 47,39; H, 3,65; N, 4,61%.
Eksempel 158
Trans- 2- karboksy- 4- fenylaminokarbonylmetyl- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
• a) Trans- 4- metoksykarbonylmetyl- 2- tertiærbutyloksykarbonyl- 5, 7-diklor- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
4 g trans-2-karboksy-4-metoksykarbonylmetyl-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (Eksempel 156) ble suspendert i 50 ml diklormetan og 50 ml isobutylen ble kondensert ved 0°C. 10 dråper konsentrert svovelsyre ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rystet i 3 dager under en nitrogenatmosfære på 2,1 kg/cm<2>. Løsningen ble helt over i mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning og ble fortynnet med 100 ml diklormetan. Det organiske lag ble fraskilt og den vandige løsning ble ekstrahert med 100 ml dietyleter. De kombinerte organiske lag ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under vakuum. Det erholdte residuum ble renset ved kromatografi på silikagel med 20% heksan i diklormetan som elueringsmiddel under dannelse av tittelforbindelsen som en fargeløs olje (4,07 g); 6 250MHz, DMSO) 1,45 (9H, s, (CH^C), 1,64 (1H, ddd, J = 13,0, 12,4 og 4,0 Hz, CHAC<H>gHcCHn), 2,10 (1H, dm, J = 13,0Hz, CHACHB<H>CCHD), 2,49 (2H, m, CHEHFC02CH3), 3,44 (1H, m, CHaCHbHcCHdCHe-HfC02CH3), 3,65 (3H, s, C02CH3), 3,97 (1H, dd, J = 12,4 og 3,4 Hz, CHaCHbHcCHd), 6,63 (2H, m, 6-H eller 8-H og NH), 6,79 1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H); m/e (FAB) 374 (M+l); Funnet C, 54,93; H, 5,67; N, 3,69. C17<H>2i<C>l2N04krever C, 54,56; H, 5,66; N, 3,74%.
b) Trans- karboksymetyl- 2- tertiærbutyloksykarbonyl- 5, 7- diklor-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
4,0 g (0,01072 mol) trans-4-metoksykarbonylmetyl-2-tertiærbutyloksykarbonyl-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin ble oppløst i 300 ml 50% vandig aceton og ble avkjølt til 0°C hvorpå 0,5 normal-natriumhydroksid-løsning (21,5 ml, 1 molar ekvivalent) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og acetonet ble deretter fjernet under vakuum. Det vandige residuum ble surgjort til pH 1 med 1 normal saltsyre og ble ekstrahert i 2 x 200 ml etylacetat. Det organiske lag ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Kromatografi på silikagel under anvendelse av 4% metanol, 1% eddiksyre i diklormetan gav 2,5 g gjenvunnet utgangsmateriale såvel som tittelforbindelsen som et fargeløst fast materiale (0,82 g, smp. 160-162°C); 6 360MHz, DMSO) 1,45 (9H, s, (CH3)3C), 1,62 (1H, ddd, J = 13,0, 12,4 og 4,0 Hz, CHaCHbHcCHq), 2,16 (1H, dm, J = 13,0Hz, CHAC<H>BHCCHD), 2,35 (1H, dd, J = 16,5 og 10,9 Hz, CHEHFC02H), 2,45 (1H, dd, J = 16,5 og 2,9 Hz, C<H>EHFC02H), 3,43 (1H, m, CHa<C>HbHcCHdCHeHfC02H), 3,95
(1H, dd, J = 12,4 og 3,4 Hz, CHAC<H>BHcCHDCHE-HFC02H), 6,56 (1H, s, br, NH), 6,62 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,78 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H); m/e (CI<+>) 360 (M+l); Funnet C, 53,55; H, 5,30; N, _3,88. C16<H>19<C>12N04krever C, 53,35; H, 5,32; N, 3,89%.
c) Trans- 4- fenylaminokarbonylmetyl- 2- tertiærbutyloksykarbonyl-5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
0,25 g (0,000696M) trans-4-karboksymetyl-2-tertiærbutyloksykarbonyl-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin ble oppløst i tørr THF med 0,29 ml (3 molare ekvivalenter) trietylamin, 0,141 g (1,5 molare ekvivalenter) hydroksybenzotriazol,
0,0925 ml (1,5 molare ekvivalenter) anilin og 0,2 g (1,5 molare ekvivalenter) 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid-hydroklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og residuet ble oppløst i 100 ml etylacetat og ble vasket suksessivt med 0,5 normal-sitronsyre (3 x 50 ml), 3 x 50 ml mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning og 1 x 50 ml saltvann, ble tørket (Na2SC>4), filtrert og fordampet under vakuum. Det erholdte residuum ble renset ved kromatografi på silikagel
under anvendelse av 10% etylacetat i heksan som elueringsmiddel under dannelse av 0,14 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje: 6 250MHz, DMSO) 1,48 (9H, s, (CH^^C), 1,69 (1H, ddd, J = 13,0, 12,4 og 4,0 Hz, CH^ CHqHqCHq) , 2,47 (2H, m, CHaCHbHqCHj-)-CHEHFCONHPh), 2,73 (1H, dd, J = 16,5 og 2,5 Hz, CHaCHbHcCHdCHe-HpCONHPh), 3,73 (1H, m, CHACHBHcCHnCHEHpCONHPh), 3,98 (1H, dd, J=12,4 og 3,3 Hz, CHj^CHBHQCHnCHEHpCONHPh), 4,72 (1H, br, s, ArNHCHA), 6,50 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 6,70 (1H, d, J=2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,15 (2H, m, p-proton og PhNH), 7,33 (2H, t, J = 7,5"Hz, rn-protoner), 7,50 (2H, d, J=7,5 Hz, o-protoner); m/e (FAB) 379 (M+l).
d) Trans- 2- karboksy- 4- fenylaminokarbonylmetyl- 5, 7- diklor-1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
0,12 g trans-4-fenylaminokarbonylmetyl-2-tertiærbutyloksykarbonyl-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin ble oppløst i 30 ml 10% vandig trifluoreddiksyre og fikk stå ved romtem-
peratur i 30 minutter. Løsningsmidlene ble fjernet under vakuum og residuet ble kromatografert på silikagel under anvendelse av 3% metanol, 1% eddiksyre, 96% diklormetan, under dannelse av et fast materiale som ble omkrystallisert fra dietyleter/heksan
under dannelse av-'tittelforbindelsen som et fargeløst fast materiale (0,035 g, smp. 208°C spalting); 6 360MHz, DMSO) 1,62 (1H, ddd, J = 13,0, 12,4 og 3,9 Hz, CHaCHbHcCHd), 2,19 (1H, d, J = 13,0 Hz, CHACHB<H>CCHD), 2,49 (2H, m, CHgHpCONHPh), 3,58 (1H, m, CHaCHbHcCHd), 4,08 (1H, dd, J = 12,4 og 3,4 Hz, CHaCHb-HcCHd), 6,62 (2H, m, 6-H eller 8-H og NH), 6,80 (1H, d, J = 2,0 Hz, 6-H eller 8-H), 7,04 (1H, t, J=7,4 Hz, p-proton), 7,31 (2H, t, J = 7,4 Hz, m-protoner), 7,59 (2H, d, J = 7,4 Hz, o-protoner); m/e (FAB) 379 (M+l); Funnet C, 57,18; H, 4,31; N, 7,22. C18<H>16C<1>2N203krever C, 57,01; H, 4,25; N, 7,39%.
Eksempel 159
Tablettfremstilling
Tabletter inneholdende 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 og 100,0 mg, henholdsvis av: Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- fenylmetylkarbonylamino- 1, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
i Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- benzoylamino- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin
Trans- 2- karboksy- 5, 7- diklor- 4- fenylaminokarbonylamino- 1, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin
i
Trans- 2- metoksykarbonyl- 4-( 4- aminometylfenyl) metylkarbonylamino- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- hydroklorid
Trans- 2- karboksy- 4- fenylaminokarbonylmetyl- 5, 7- diklor- l, 2, 3, 4-5tetrahydrokinolin
ble fremstilt.
Alt av den aktive forbindelse, laktosen og en del av maisstivelsen ble blandet og granulert til en 10% maisstivelses-pasta. Den resulterende granulering ble siktet, tørket og blandet med resten av maisstivelsen og magnesiumstearatet. Den resulterende granulering ble deretter presset til tabletter inneholdende 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 og 100 mg aktiv bestanddel pr. tablett.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I eller salter derav:
hvori R^ betegner en syregruppe eller en gruppe som omdannes dertil in vivo; R <2> betegner hydrogen eller hydrokarbon; R<3> betegner hydrogen, hydrokarbon, -0Ra, -SR<a> , -NR<a>R<b> , -NR<a>COR b, -NR<a> C02 R <b> , -NR<a> S02 R <b> , -NR^-CXNR^ 13 ,- C02 R <a> eller -CONR <a> R <b> ; R <4> betegner hydrokarbon, -0Ra, -SR<a> , -NR<a>R<b> , -NR<a>COR<b> , -NR<a> C02 R <b> , -NR aS02Rb , -NR^-CXNR^ 13 , -C 02R<a> eller -CONR <a>R<b>; eller R<3> ogR<4> kan sammen med det tilstøtende karbonatom betegne karbonyl (C=0 ), tiokarbonyl (C=S ), imino (C=N .R<a> ), oksimino (C=N .OR<a> ), eller en 3- til 8-leddet ring inneholdende fra null til 4 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen, svovel og fosfor; R ^, R^ r r <7> og r <8> betegner uavhengig hydrogen, hydrokarbon, halogen, cyano, trifluormetyl, nitro, -0Ra, -SR<a> , -NR <a>R<b> eller -C02 R <a> ; Ra,R<b> og R-*- betegner uavhengig hydrogen eller hydrokarbon; X betegner oksygen, svovel eller en gruppe av formel= N.E; og E betegner hydrokarbon eller en elektron-medtrekkende gruppe; forutsatt at nårR<2> ,R 5,R<6> ogR<7> hver betegner hydrogen og R <3> og R <4> sammen med det tilstøtende karbonatom betegner karbonyl, betegner R <3> ikke hydrogen hvis R^ betegner karboksy eller metoksykarbonyl, og R <8> betegner ikke hydroksy hvisR<l> betegner karboksy; forutsatt at nårR<2> ,R<3> ,R<5> ,R<6> ,R 7 ogR 8 hver betegner hydrogen betegnerJR ^ og R <4> ikke samtidig karboksy eller etoksykarbonyl; karakterisert ved at (A) for fremstilling av en forbindelse hvori R <3> betegner hydrogen: et kinolinderivat av formel IV: ;hvori R3-,R<2> ,R 4,R ^,R ^,R<7> ogR<8> er som ovenfor definert, reduseres; eller (B) for fremstilling av en forbindelse hvori R <3> er hydrogen og R <4> er en gruppe av formel -NR <a> COR <b> , -NR <a> CC>2 R <b> eller -NR <a> S02 R <b> : en forbindelse av formel A-COR <b> , A-C02 R <b> eller A-SC>2Rb omsettes med en forbindelse av formel V: ;hvoriR<1> ,R 2,R 5,R 6,R<7> ,R<8> , Ra ogR<b> er som ovenfor definert og A betegner en forlatende gruppe; eller (C) for fremstilling av en forbindelse hvori R <3> er hydrogen og R <4> er -NH2 : at en forbindelse av formel VI: ;hvoriR<1> ,R 2,R 5,R<*>> ,R<7> ,R<8> og Ra er som ovenfor definert reduseres; eller (D) for fremstilling av en forbindelse hvori R <3> og R <4> sammen med det tilstøtende karbonatom betegner en oksimino (C=N .0R<a> )-gruppe, at en forbindelse av formel VII:
hvoriR 1,R<2> ,R<5> ,R ^,R<7> ogR<8> er som ovenfor definert, behandles med et hydroksylamin-derivat av formel H2 N.0R <a> hvori Ra er som ovenfor definert, eller et salt derav; eller (E) for fremstilling av en forbindelse hvoriR<3> er hydrogen og R <4> er -NH2 : at en forbindelse av formel VII som ovenfor definert behandles med et amin av formel R <a> NH2 , hvori Ra er som ovenfor definert, i nærvær av et reduksjonsmiddel; eller (F) for fremstilling av en forbindelse hvori R <3> og R <4> sammen med det tilstøtende karbonatom betegner en karbonyl (C=0)-gruppe: at et reaktivt derivat av en karboksylsyre av formel VIII:
hvoriR 1,R 2,R 5,R ^,R<7> ogR<8> er som ovenfor definert ogR 11 betegner en aminobeskyttende gruppe, cykliseres, hvorpå den amino-beskyttende gruppe R^ fjernes; eller(G) en forbindelse av formel X eller et beskyttet derivat derav, omsettes med en forbindelse av formel XI eller et beskyttet derivat derav:
hvoriR<1> tilR<8> er som ovenfor definert, etterfulgt, om nødvendig, av fjerning av de beskyttende grupper; eller (H) et reaktivt derivat av en karboksylsyre av formel XII omsettes med forbindelsen av formel XIII, eller et salt derav:
hvoriR 1,R 2,R ^,R ^,R<7> ogR<8> er som ovenfor definert, eller (I) en forbindelse av formel VII som ovenfor definert, behandles med natriumcyanid i nærvær av ammoniumkarbonat; eller (J) en forbindelse av formel VII som ovenfor definert, behandles med etylenglykol.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser representert ved formel IIA og salter derav:
hvoriR 1,R 2,R 5,R ^,R<7> ogR<8> er som definert i krav 1 ogR 14 betegner hydrokarbon, -NR<a>R<b> , -N R <a> COR<b> , -NR<a>C 02 R <b> , -C02 R <a> eller -CONR<a>R<b> hvori Ra ogR<b> er som definert i krav 1, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser representert ved formel IIB og salter derav:
hvoriR 1,R 2,R 5,R 6,R 7 ogR<8> er som definert i krav 1 ogR 24 betegner -NR<a>R b,- NR<a> C02 R <b> , -NR<a> S02 R <b> , -C02 R <a> eller -CONR<a> R <b> hvori Ra ogR<b> er som definert i krav 1, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser representert ved formel IIC og salter derav:
hvoriR 1,R 2,R 5, r6, r <7> ogR<8> er som definert i krav 1, og Ra og r <P> uavhengig betegner hydrogen, C^ _g alkyl, C2 _6 alkenyl, <c>3 -7 cykloalkyl, <C>3 _7 cykloalkyl( <C>^ -g)alkyl, aryl, aryl(Ci_5) <-> alkyl, C3 _y heterocykloalkyl, C3 _y heterocykloalkyl(C^ _g)alkyl, heteroaryl eller heteroaryl(Cj _g)alkyl, hvor hvilke som helst av disse grupper eventuelt kan være substituert, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser representert ved formel IID og salter derav:
hvoriR<1> ,R 2,R 5,R ^, r <7> ogR<8> er som definert i krav 1, Ra og R <1> uavhengig betegner hydrogen, C^ _g alkyl eller aryl; r <P> betegner C^- j cykloalkyl, aryl eller aryl(C^ _5)alkyl, hvor hvilke som helst av disse grupper eventuelt kan være substituert, og hvor X betegner oksygen eller svovel, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser representert ved formel IIE og salter derav:
hvoriR 1,R 2,R 5,R ^,R 7 ogR<8> er som definert i krav 1, og Q betegner resten av en 3- til 8-leddet ring inneholdende fra null til 4 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen, svovel og fosfor, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse valgt fra: 2-karboksy-5,7-diklor-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-dimetyl-4-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-4-okso-3,5,7-trimetyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-t-butoksykarbonylamino-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-amino-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-benzoylamino-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-acetylamino-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 5,7-diklor-4-(1,3-dioksolan-2-yl)-2-(2-hydroksyetoksykarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(2,4-imidazolidindion-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2,4-dikarboksy-5,7-diklor-l,2,3, 4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-etoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro- kinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(3,5-diklorfenylamino)-4-etoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro kinolin; 4-benzyloksykarbonyl-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-aminokarbonyl-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-dimetyl-4-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-4-metoksykarbonyl-5,6,7-triklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-7- klor-5-iod-4-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-7-klor-4-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5-klor-4-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-dibrom-4-metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-metansulfonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-cykloheksylkarbonylamino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-benzylkarbonylamino-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(1-naftylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-4-(2-klorfenylkarbonylamino)-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-4-(4-klorfenylkarbonylamino)-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-pyridylkarbonylamino)-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-[2-(2-aminofenetyl)]-karbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-n-propylkarbonylamino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin ; 2-karboksy-5,7-diklor-4-fenylaminokarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-4-(4-klorfenylkarbonylamino)-5,7-diklor-l,2,3,4- tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-metoksyfenylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-benzylaminokarbonylamino-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(2-metoksybenzylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(2-metylbenzylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(a-metoksybenzylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(2-nitrobenzylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(2-nitrofenylaminokarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(2-metoksyfenylaminokarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(2-metylfenylaminokarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-4-(2-klorfenylaminokarbonylamino)-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-(4 <1-> bifenylkarbonylamino)-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-isopropylkarbonylamino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-4-(2-klorfenylkarbonylamino)-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(1-naftylkarbonylamino)-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(2-naftylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(2-furylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin ; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(2-metylfenylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(2-fenetylkarbonylamino)-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(2-fenyletenylkarbonylamino)-l,2,3,4- tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(2-tienylmetylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-4-(3-klorfenylkarbonylamino)-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(3-fenylpropylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(9-fluorenylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-4-cykloheksylmetylkarbonylamino-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-4-(2-klorbenzylkarbonylamino)-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-4-(3-klorbenzylkarbonylamino)-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-4-(4-klorbenzylkarbonylamino)-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-metylbenzylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-metoksybenzylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-nitrobenzylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-4-(3-cyanofenylkarbonylamino)-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-4-(4-klorfenylaminokarbonylamino)-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-metylfenylaminokarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-metoksyfenylaminokarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-nitrofenylaminokarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-iodfenylaminokarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-[fenylaminokarbonyl(N-metyl)amino]-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-[(N-metyl-N-fenyl)aminokarbonylamino]- 1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(2,3-dihydroindol-l-ylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-4-[2-(karboksyetyl)karbonylamino]-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-[3-(aminometyl)fenylkarbonylamino]-2-karboksy-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-[3-(aminometyl)fenylkarbonylamino]-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-[4-(aminometyl)fenylkarbonylamino]-2-karboksy-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-[4-(aminometyl)fenylkarbonylamino]-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-[4-(2-aminoetyl)fenylkarbonylamino]-2-karboksy-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-[4-(2-aminoetyl)fenylkarbonylamino]-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(3-metylbenzylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(3-nitrobenzylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(3-metoksybenzylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(1-naftylmetylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(2-naftylmetylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(3-tienylmetylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(2,6-diklorbenzylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-fenylaminotiokarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-benzyloksykarbonylamino-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(3-metoksyfenylaminokarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(3-metylfenylaminokarbonylamino)- 1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-4-(3-klorfenylaminokarbonylamino)-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(3-nitrofenylaminokarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-(3-aminopropyl)karbonylamino-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-(2-aminoetyl)karbonylamino-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-(4-aminobutyl)karbonylamino-2-karboksy-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-piperidylmetylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-[4-(aminometyl)benzylkarbonylamino]-2-karboksy-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-[4-(aminometyl)benzylkarbonylamino]-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-[4-(2-aminoetyl)benzylkarbonylamino]-2-karboksy-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-[4-(2-aminoetyl)benzylkarbonylamino]-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-[4-(N-metylaminometyl)-benzylkarbonyl-amino]-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-4-[4-(N-metylaminometyl)benzyl-karbonylamino]-1,2,3,4-tetrahydrokinolin;
5, 7-diklor-4-[4-(N,N-dimetylaminometyl)benzylkarbonylamino]-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-[4-(N,N-dimetylaminometyl)-benzyl-karbonylamino]-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-[4-(3-aminoprop-2-ynyl)benzylkarbonylamino]-2-karboksy-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-[4-(3-aminoprop-2-ynyl)benzylkarbonylamino]-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-[4-(3-aminopropyl)benzylkarbonylamino]-2-karboksy-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-[4-(3-aminopropyl)benzylkarbonylamino]-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-[4-(4-aminobut-2-ynyl)benzylkarbonylamino]-2-karboksy-5,7- diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-[4-(4-aminobut-2-ynyl)benzylkarbonylamino]-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-[4-(4-aminobutyl)benzylkarbonylamino]-2-karboksy-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-[4-(4-aminobutyl)benzylkarbonylamino]-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-[3-(aminometyl)benzylkarbonylamino]-2-karboksy-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-[3-(aminometyl)benzylkarbonylamino]-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-[2-(aminometyl)benzylkarbonylamino]-2-karboksy-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-[2-(aminometyl)benzylkarbonylamino]-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-[2-(4-(aminometyl)fenyl)etylkarbonylamino]-2-karboksy-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-[2-(4-(aminometyl)fenyl)etylkarbonylamino]-5,7-diklor-2-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-(4-aminobenzylkarbonylamino)-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(1,2,3,4-tetrahydroisokinol-3-yl-karbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; . 2-karboksy-4-(2-karboksyfenylkarbonylamino)-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-4-(4-klor-3-nitrobenzylkarbonylamino)-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-hydroksy-3-nitrobenzylkarbonyl-amino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(difenylmetylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(1-fenyletyl)karbonylamino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; > 4-(4-acetylbenzylkarbonylamino)-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-fenoksymetylkarbonylamino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-etylbenzylkarbonylamino)-1,2,3,4- tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-hydroksybenzylkarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-(4-acetamidifbenzylkarbonylamino)-2-karboksy-5,7-diklor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(1-naftylaminokarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-4-cykloheksylaminokarbonylamino-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-[N-metyl-N-(4-metylfenyl)-amino]-karbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(N,N-difenylamino)karbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(4-etylfenyl)aminokarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(N-etyl-N-fenyl)aminokarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-benzylamino-2-karboksy-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-(fenylaminokarbonylmetyl)-amino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-benzylkarbonylamino-2-(t-butylkarbonyloksy)metoksykarbonyl-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-benzylkarbonylamino-5,7-diklor-2-(metylaminokarbonyl)metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-benzylkarbonylamino-5,7-diklor-2-[2- (N,N-dimetylamino)-etylaminokarbonyl]metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-benzylkarbonylamino-5,7-diklor-2-[2-(N,N-dimetylamino)etoksykarbonyl]-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-benzylkarbonylamino-5,7-diklor-2-[3-(N,N-dimetylamino)-propoksykarbonyl]-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-benzylkarbonylamino-5,7-diklor-2-[2-(N,N-dimetylamino)etyl-aminokarbonyl]-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 5,7-diklor-2-[2-(N,N-dimetylamino)etylaminokarbonyl]-4-fenylaminokarbonylamino- 1 , 2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-[4-(aminometyl)benzylkarbonylamino]-5,7-diklor-2-(metylamino-karbonyl )metoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 4-[4-(aminometyl)benzylkarbonylamino]-5,7-diklor-2-heksyloksy-karbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-metoksykarbonylmetyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin ; 2-karboksy-4-karboksymetyl-5,7-diklor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin; 2-karboksy-5,7-diklor-4-fenylaminokarbonylmetyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin; karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
NO90901082A 1989-03-08 1990-03-07 Fremgangsmaate for fremstilling av tetrahydrokinolin-derivater. NO901082L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898905334A GB8905334D0 (en) 1989-03-08 1989-03-08 Therapeutic agents
GB898926431A GB8926431D0 (en) 1989-11-22 1989-11-22 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO901082D0 NO901082D0 (no) 1990-03-07
NO901082L true NO901082L (no) 1990-09-10

Family

ID=26295073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO90901082A NO901082L (no) 1989-03-08 1990-03-07 Fremgangsmaate for fremstilling av tetrahydrokinolin-derivater.

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0386839B1 (no)
JP (1) JPH0334969A (no)
KR (1) KR900014321A (no)
AT (1) ATE147732T1 (no)
AU (1) AU5114490A (no)
CA (1) CA2011686A1 (no)
DE (1) DE69029668T2 (no)
FI (1) FI901148A0 (no)
IL (1) IL93610A0 (no)
NO (1) NO901082L (no)
PT (1) PT93362A (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5268378A (en) * 1990-05-31 1993-12-07 Merck Sharp & Dohme, Limited Dioxo-tetrahydroquinoline derivatives
US5401848A (en) * 1990-11-26 1995-03-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indane and quinoline derivatives
WO1992015565A1 (en) * 1991-02-27 1992-09-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Nmda antagonists
US5606063A (en) * 1991-02-27 1997-02-25 Merrell Pharmaceuticals Inc. NMDA antagonists
GB9109007D0 (en) * 1991-04-26 1991-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic method
FR2683818B1 (fr) * 1991-11-14 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives de 3-sulfonylamino-2-(1h)-quinoleinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9125515D0 (en) * 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE221520T1 (de) * 1995-09-29 2002-08-15 Glaxo Wellcome Spa Tetrahydrochinoline als nmda antagonisten
GB9617305D0 (en) * 1996-08-17 1996-09-25 Glaxo Wellcome Spa Heterocyclic compounds
DE19705133A1 (de) * 1997-02-11 1998-08-13 Hoechst Ag Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9706294D0 (en) * 1997-03-26 1997-05-14 Glaxo Wellcome Spa Heterocyclic compound
MY125037A (en) * 1998-06-10 2006-07-31 Glaxo Wellcome Spa 1,2,3,4 tetrahydroquinoline derivatives
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
EP1607389A1 (en) * 1999-09-10 2005-12-21 Pfizer Products Inc. 4-protected-amino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as intermediates for CETP inhibitors
DE10000311A1 (de) 2000-01-05 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Aminomethyl-Phonyl-Cyclohexanonderivate
DE10005302A1 (de) * 2000-02-07 2002-01-17 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate
US6818777B2 (en) * 2000-12-07 2004-11-16 Japan Science And Technology Agency Intermediates for synthesis of vinblastine compound and method for synthesizing the intermediate
DE10132725A1 (de) 2001-07-05 2006-08-03 Grünenthal GmbH Substituierte γ-Lactonverbindungen
DE10137487A1 (de) 2001-08-03 2003-03-27 Gruenenthal Gmbh Substituierte 5,6,6a,11b-Tetrahydro-7-oxa-6-aza- benzo[c]fluoren-6-carbonsäurederivate
DE10137488A1 (de) * 2001-08-03 2003-02-20 Gruenenthal Gmbh Salze substituierter 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate
NZ555318A (en) * 2004-11-24 2011-01-28 Abbott Lab Chromanylurea compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor and uses thereof
UY30244A1 (es) 2006-03-30 2007-11-30 Tanabe Seiyaku Co Un proceso para preparar derivados de tetrahidroquinolina
EP3427729A1 (en) 2017-07-13 2019-01-16 Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH23848A (en) * 1985-05-24 1989-11-23 Ciba Geigy Ag Certain phosphonic acids and derivatives
GB8719102D0 (en) * 1987-08-12 1987-09-16 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
IL93610A0 (en) 1990-12-23
KR900014321A (ko) 1990-10-23
CA2011686A1 (en) 1990-09-08
DE69029668T2 (de) 1997-08-07
FI901148A0 (fi) 1990-03-07
JPH0334969A (ja) 1991-02-14
PT93362A (pt) 1990-11-07
ATE147732T1 (de) 1997-02-15
EP0386839A3 (en) 1991-10-23
DE69029668D1 (de) 1997-02-27
EP0386839A2 (en) 1990-09-12
NO901082D0 (no) 1990-03-07
EP0386839B1 (en) 1997-01-15
AU5114490A (en) 1990-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO901082L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av tetrahydrokinolin-derivater.
US5559125A (en) Hydroxyquinolone derivatives
US6608083B1 (en) Quinoline derivatives(2)
US6743804B2 (en) Quinoline derivatives as NK3 antagonists
WO2019120210A1 (zh) 一类苯并呋喃及Coumestans衍生物及其制备方法和应用
OA10331A (en) Condensed-ring thiophene derivatives their production and use
CN101679392B (zh) 喹诺酮化合物和药物组合物
US5231102A (en) Tetrahydroquinoline derivatives useful for neurodegenerative disorders
US5268378A (en) Dioxo-tetrahydroquinoline derivatives
EA008801B1 (ru) Получение арилалкилкарбаматных производных и их применение в терапии
EP0459561B1 (en) Dioxo-tetrahydroquinoline derivatives
JP2006508116A (ja) Ｌｔｄ４アンタゴニストとしての新規三環式誘導体
DK149230B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf
WO2013106756A2 (en) Antimicrobial agents
AU765213B2 (en) Tetrahydroindazole derivatives as ligands for gaba-a alpha 5 receptors
US7442793B2 (en) Peptide deformylase inhibitors
US5250540A (en) Aminomethyl-substituted 2,3-dihydropyrano[2,3-b]pyridines and their use in medicaments
CA2126076A1 (en) Nitroquinolone derivatives as nmda antagonists
JPH03188060A (ja) アニリン類及びベンジルアミン類から得られるベンジルセレノベンズアミド類、及びその製造方法
CA2202135A1 (en) Pyridazinoquinoline compounds
SI9300202A (sl) Derivati hidroksikinolona
US20040097518A1 (en) Quinoline derivatives as nk-3 antagonists