BR112020021635A2 - processo para a hidrólise de ésteres carboxílicos de quinolona - Google Patents

processo para a hidrólise de ésteres carboxílicos de quinolona Download PDF

Info

Publication number
BR112020021635A2
BR112020021635A2 BR112020021635-6A BR112020021635A BR112020021635A2 BR 112020021635 A2 BR112020021635 A2 BR 112020021635A2 BR 112020021635 A BR112020021635 A BR 112020021635A BR 112020021635 A2 BR112020021635 A2 BR 112020021635A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
mol
compounds
cyclopropyl
water
Prior art date
Application number
BR112020021635-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Fey
Mathias Berwe
Jörg Wirths
Ralf Wischnat
Markus Longerich
Antje Dietzel
Original Assignee
Bayer Animal Health Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Animal Health Gmbh filed Critical Bayer Animal Health Gmbh
Publication of BR112020021635A2 publication Critical patent/BR112020021635A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

PROCESSO PARA A HIDRÓLISE DE ÉSTERES CARBOXÍLICOS DE QUINOLONA. Trata-se de ésteres quinolonacarboxílicos da fórmula geral (II) que são hidrolisados para ácidos quinolonacarboxílicos da fórmula geral (I): O método compreende a etapa A): A) reagir os compostos da fórmula (II) com uma mistura compreendendo ácido acético, ácido sulfúrico e água Na etapa A), (maior igual) 30 a (menor igual) 40 mol de ácido acético, (maior igual) 0,3 a (menor igual) 1 mol de ácido sulfúrico e (maior igual) 0,9 a (menor igual) 2,5 mol de água são usados por mol de compostos da fórmula (II). O método é particularmente adequado para a síntese do intermediário (I) na síntese de pradofloxacina.

Description

“PROCESSO PARA A HIDRÓLISE DE ÉSTERES CARBOXÍLICOS DE QUINOLONA”
[0001] A presente invenção se refere a um método para a hidrólise de ésteres quinolonacarboxílicos para ácidos quinolonacarboxílicos. Os ácidos fluoroquinolonacarboxílicos são intermediários importantes para a preparação de compostos farmaceuticamente ativos conhecidos a partir da classe que consiste nas quinolonas. Os exemplos específicos incluem: benofloxacina, binfloxacina, cinoxacina, ciprofloxacina, danofloxacina, difloxacina, enoxacina, enrofloxacina, fleroxacina, ibafloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, marbofloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, orbifloxacina, pefloxacina, ácido pipemídico, temafloxacina, tosufloxacina, sarafloxacina, esparfloxacina e pradofloxacina.
[0002] Pradofloxacina é um antibiótico de quinolona altamente eficaz em medicina veterinária. Suas indicações e ação antibacterianas, formas de aplicação e preparações adequadas estão, por exemplo, nos documentos WO 97/31001 A1, WO 03/007995 A1, WO 03/101422 A1, WO 04/082658 A1, WO 05/018641 A1, WO 05/044271 A1 e WO 06/061156 A1.
[0003] Uma etapa na síntese multiestágio de pradofloxacina é a hidrólise de um quinolonacarboxilato de etila. Para a hidrólise de ésteres quinolonacarboxílicos, o pH pode ser diminuído por ácido clorídrico ou ácido sulfúrico/ácido acético. O método de ácido clorídrico tem a desvantagem de a mistura de reação ser muito corrosiva e o equipamento fornecido para executar a reação precisa ser consequentemente à prova de corrosão. Custos altos são uma consequência disso. Adicionalmente, os licores-mãe precisam ser neutralizados antes do descarte com algum custo, grandes quantidades de dejetos surgem e o processo tem um número de etapas comparativamente alto.
[0004] O método de ácido sulfúrico/ácido acético tem a vantagem de o ácido acético usado poder ser recuperado por destilação e que meios menos corrosivos podem ser usados.
[0005] O documento WO 98/26779 A1 revela, no exemplo Z 22 da descrição, a síntese de ácido 7-cloro-8-ciano-1- ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3- quinolinacarboxílico. Para esse propósito, 3,8 g (0,1 mol) de 7-cloro-8-ciano-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4- oxo-3-quinolinacarboxilato de etila foram aquecidos sob refluxo em uma mistura de 100 ml de ácido acético, 20 ml de água e 10 ml de ácido sulfúrico concentrado por 3 horas. Após o resfriamento, a mistura foi vertida sobre 100 ml de água com gelo, o precipitado que precipitou foi removido por filtração com sucção, lavado com água e etanol e seco a 60 °C sob vácuo. 17,3 mol de ácido acético, 1,86 mol de ácido sulfúrico e 11 mol de água foram usados por mol de éster.
[0006] O documento EP 0 276 700 A1 revela, no exemplo 1 da descrição, a hidrólise de 7-cloro-8-ciano-1-ciclopropil- 6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de etila. 1 g desse composto foi aquecido juntamente com 3,5 ml de ácido acético, 3 ml de água e 0,3 ml de ácido sulfúrico para 140 -145 °C por 4 horas. Subsequentemente, a mistura foi diluída com água e o sólido isolado. 0,7 g do ácido carboxílico livre foi obtido com um ponto de fusão de
281 - 282 °C. 20 mol de ácido acético, 1,89 mol de ácido sulfúrico e 55,8 mol de água foram usados por mol de éster.
[0007] O documento EP 0 169 993 A2 revela, no exemplo A da descrição, que uma mistura de 94 g de 1-ciclopropil- 6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de etila, 600 ml de ácido acético glacial, 450 ml de água e 70 ml de ácido sulfúrico concentrado foi aquecida em refluxo por 1,5 horas. A suspensão quente foi, então, vertida sobre gelo, o precipitado foi removido por filtração sob sucção, lavado com água e seco sob vácuo a 100 °C. Desse modo, 88,9 g de ácido 1-ciclopropil-6,7,8- trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico foram obtidos. 34,7 mol de ácido acético, 4,35 mol de ácido sulfúrico e 82,8 mol de água foram usados por mol de éster.
[0008] O documento EP 1 319 656 A1 revela, no exemplo 2, a reação de 29,4 g de 1-ciclopropil-7-cloro-6-fluoro-8- metoxi-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinacarboxilato de etila (0,088 mol), 160 ml de ácido acético, 100 ml de água e 18 ml de ácido sulfúrico concentrado. A mistura foi agitada a 100 - 110 °C por 40 minutos. A mistura resultante foi resfriada e filtrada. O precipitado foi recristalizado a partir de clorofórmio-etanol. Isso gerou 23,8 g do ácido carboxílico livre. 31,8 mol de ácido acético, 3,84 mol de ácido sulfúrico e 61,1 mol de água foram usados por mol de éster.
[0009] O documento EP 1 236 718 A1 revela, no exemplo 1, que 300 g de 1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4- oxo-3-quinolinacarboxilato de etila, 106,8 g de água e 426 g de ácido acético foram inicialmente carregados e 3,8 g de ácido sulfúrico foram adicionados. A mistura foi aquecida em refluxo por 3 horas. 310 ml de destilado foram, então, removidos por destilação até que uma temperatura de fundo de 109 °C fosse alcançada. A mistura foi, então, resfriada para 80 °C e 157,5 g de 4,8 % em peso de solução de acetato de sódio foram adicionados em gotas. O pH estava, então, na faixa de 3 a 4. A mistura foi, então, resfriada para 20 °C e o sólido foi removido por filtração com sucção. O sólido foi lavado com 200 ml de água e seco sob pressão reduzida a 50 °C. 270,3 g de ácido 1- ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3- quinolinacarboxílico foram isolados, o que corresponde a um rendimento de 99 % de teoria. 7,4 mol de ácido acético, 0,04 mol de ácido sulfúrico e 6,2 mol de água foram usados por mol de éster.
[0010] O objetivo da presente invenção foi fornecer um método aprimorado para a hidrólise de ésteres quinolonacarboxílicos no qual a formação de produtos de desperdício a serem processados é a mais baixa possível e no qual o ácido quinolonacarboxílico resultante tem a mais alta pureza possível.
[0011] O objetivo é alcançado de acordo com a invenção por um método para a hidrólise de ésteres quinolonacarboxílicos da fórmula geral (II) para obter ácidos quinolonacarboxílicos da fórmula geral (I): (II) (I)
em que, na fórmula (II), R1 é C1-C4-alquila e concordantemente, nas fórmulas (I) e (II): R2 é hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, halogênio, nitro ou ciano, R3 e R4 são, cada um, um halogênio, R5 é hidrogênio, C1-C4-alquila, halogênio ou nitro, e Y é C1-C6-alquila, ciclopropila ou fenila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída por halogênio, em que R2 e Y juntos também podem ser uma ponte de -CH2-CH2- O- ou -CH(CH3)-CH2-O- ligada ao átomo de nitrogênio por um átomo de carbono e em que pelo menos um dos radicais R2 a R5 é flúor, compreendendo a etapa de: A) reagir os compostos da fórmula (II) com uma mistura compreendendo ácido acético, ácido sulfúrico e água.
[0012] Na etapa A), ≥ 30 a ≤ 40 mol de ácido acético, ≥ 0,3 a ≤ 1 mol de ácido sulfúrico e ≥ 0,9 a ≤ 2,5 mol de água são usados por mol de compostos da fórmula (II). É dada preferência ao uso de ≥ 32 a ≤ 38 mol de ácido acético, ≥ 0,4 a ≤ 0,8 mol de ácido sulfúrico e ≥ 0,9 a ≤ 2,3 mol de água, com mais preferência, ≥ 33 a ≤ 35 mol de ácido acético, ≥ 0,4 a ≤ 0,6 mol de ácido sulfúrico e ≥ 0,9 a ≤ 2,2 mol de água por mol de compostos da fórmula (II).
[0013] No método de acordo com a invenção, o ácido acético e o ácido sulfúrico podem ser usados em forma anidra ou contendo água. Os dados quantitativos descritos se referem a 100 % de ácido acético e 100 % de ácido sulfúrico. Se ácido acético contendo água e/ou ácido sulfúrico contendo água for usado, menos água precisa ser usada de acordo com seu teor de água. O ácido acético é, de preferência, usado na forma de ácido acético glacial, ácido sulfúrico, de preferência, na forma de 96 a 100 % de ácido sulfúrico.
[0014] A adição de água, ácido acético e ácido sulfúrico é, de preferência, executada de modo que o éster (II), o ácido acético e o ácido sulfúrico sejam inicialmente carregados e a água seja, então, adicionada. Também é possível primeiramente carregar inicialmente o éster (II), a água e o ácido acético e, então, adicionar o ácido sulfúrico. A mistura de reação é, de preferência, aquecida para 10 a 25 horas, com mais preferência, 12 a 22, particularmente, de preferência, 16 a 20 horas.
[0015] Na etapa A), de preferência, nenhum composto quimicamente reativo ou cataliticamente ativo adicional é usado além do éster (II), do ácido acético, da água e do ácido sulfúrico.
[0016] As modalidades preferenciais do método de acordo com a invenção são descritas abaixo. As mesmas podem ser combinadas entre si como desejado salvo se o oposto for evidente a partir do contexto.
[0017] Em uma modalidade do método na etapa A), ≥ 95 % em mol dos compostos da fórmula (II) usados são convertidos em compostos da fórmula (I). Esse rendimento é, de preferência, ≥ 96 % em mol e, com mais preferência, ≥ 99,5 % em mol.
[0018] Em uma modalidade adicional do método, a reação na etapa A) é conduzida a uma temperatura de ≥ 90 °C a ≤ 99 °C. Essa temperatura é, de preferência, ≥ 92 a ≤ 97 °C, com mais preferência, ≥ 94 a ≤ 95 °C. Foi constatado que temperaturas de reação mais altas nessa etapa resultam em um teor aumentado de impurezas (consulte os dados analíticos determinados adicionalmente abaixo por exemplos e exemplos comparativos).
[0019] O aquecimento da mistura de reação pode ser executado à pressão reduzida, pressão atmosférica ou pressão elevada. Por exemplo, pressões na faixa de 0,05 a 0,3 MPa (0,5 a 3 bar) são possíveis. Salvo se estabelecido de outro modo, todas as etapas de método descritas aqui são tipicamente operadas à pressão atmosférica.
[0020] Uma vantagem do método de acordo com a invenção é que nenhuma destilação é exigida e que o produto pode ser isolado diretamente da mistura de reação por filtração. Isso é mais econômico que os métodos comparativos com uma etapa de destilação.
[0021] O ácido quinolonacarboxílico produzido pode ser isolado da mistura presente, por exemplo, de modo que o precipitado presente seja, então, filtrado sob sucção, lavado e seco. Etanol é, de preferência, usado para lavar o precipitado, particularmente, de preferência, o precipitado é primeiramente lavado com ácido acético e, então, com etanol. A lavagem com água pode ser evitada, através do que o ácido acético coletado também pode ser mais facilmente recuperado. É vantajoso lavar o produto isolado repetidamente a fim de obtê-lo suficientemente livre e amplamente sem aderir ácido sulfúrico. A adição de base nesse ponto no método de acordo com a invenção não é exigida. Isso novamente também economiza desperdícios e custos.
[0022] Em uma modalidade adicional do método, concordantemente nas fórmulas (I) e (II), afirma-se que:
R2 é hidrogênio, metila, metóxi, flúor, cloro, nitro ou ciano, R3 é flúor ou cloro, R4 é flúor, R5 é hidrogênio, metila, flúor, cloro ou nitro, Y é metila, etila, isopropila, ciclopropila, fluorociclopropila, 4-fluorofenila ou 2,4-difluorofenila e na fórmula (I) R1 é metila ou etila.
[0023] Também é possível que, concordantemente nas fórmulas (I) e (II): R2 seja hidrogênio, C1-C4-alcóxi ou ciano, R3 seja halogênio, especialmente cloro, R4 seja flúor, R5 seja hidrogênio, Y seja ciclopropila e na fórmula (I) R1 seja metila ou etila.
[0024] Em uma modalidade adicional do método, a fórmula (I) é ácido 1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4- oxo-3-quinolinacarboxílico, ácido 1-ciclopropil-6,7- difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico, ácido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-ciano-1,4-di-hidro-4-oxo-3- quinolinacarboxílico, ácido 1-(2-fluoro)ciclopropil-6,7- difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico, ácido 1-ciclopropil-8-cloro-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3- quinolinacarboxílico, ácido 1-etil-6,7,8-trifluoro-1,4-di- hidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico ou ácido 1-ciclopropil- 6-fluoro-7-cloro-8-ciano-1,4-di-hidro-4-oxo-3- quinolinacarboxílico.
[0025] Em uma modalidade adicional do método, as fórmulas (II) e (I) têm as seguintes definições de acordo com as fórmulas (II-1) e (I-1), respectivamente: (II-1) (I-1)
[0026] Em uma modalidade adicional do método, os compostos da fórmula (II) são obteníveis ao reagir os compostos da fórmula geral (III): (III) (II) em que R1 a R5 e Y têm as definições supracitadas e X é halogênio.
[0027] Em uma modalidade adicional do método, os compostos da fórmula (III) são obteníveis ao reagir os compostos da fórmula geral (IV): (IV) (III) e em que R1 a R5, X e Y têm as definições supracitadas e R6 é C1-C4-alquila.
[0028] Em uma modalidade adicional do método, os compostos da fórmula (IV) são obteníveis ao reagir os compostos da fórmula geral (V): (V) (IV) e em que R1 a R6, X e Y têm as definições supracitadas e X' é halogênio. Para a preparação preferencial do intermediário de pradofloxacina (I), seria o caso na sequência de reação: (V) → (IV) → (III) → (II) → (I)
[0029] que em todos os compostos relevantes dessas fórmulas gerais, R1 é etila, R2 é ciano, R3 é cloro, R4 é flúor, R5 é hidrogênio, R6 é metila, X é cloro, X' é cloro e Y é ciclopropila. Exemplos
[0030] A presente invenção é elucidada em detalhes pelos exemplos a seguir, mas sem limitação aos mesmos. Um esquema sintético é mostrado na FIG. 1. Exemplo 1 Síntese de 7-cloro-8-ciano-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo- 1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato de etila (fórmula (II- 2) na FIG. 1)
[0031] A 11,8 kg de tolueno foram adicionados 2,70 kg (18,8 mol) de (2E)-3-(dimetilamino)acrilato de etila (beta- dimetilaminoacrilato, β-DAASE) e 2,12 kg (20,9 mol) de trietilamina aquecido a Ti = 45 °C a 55 °C. Uma solução de
4,50 kg (17,8 mol) de cloreto de 2,4-dicloro-3-ciano-5- fluorobenzoíla (fórmula (V-1) na FIG. 1) em 11,6 kg de tolueno foi, então, medida em Ti = 50 °C. A mistura de reação foi agitada a Ti = 50 °C por 3 horas e resfriada para Ti = 22 °C. A suspensão foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com 3,4 kg de tolueno. Ao filtrado (fórmula (IV-1) na FIG. 1), foram medidos 1,23 kg (20,5 mol) de ácido acético e uma solução de 1,11 kg (19,4 mol) de ciclopropilamina em 2,40 kg de tolueno por 2 horas a Ti = 5-15 °C e a mistura foi adicionalmente agitada por 5 horas a Ti = 10 °C. 13,5 kg de água foram, então, adicionados, a mistura foi aquecida a Ti = 40 °C e a agitação foi continuada nessa temperatura por 30 minutos. As fases foram, então, separadas em Ti = 40 °C. Uma solução de 300 g de carbonato de sódio em 6,0 kg de água foi adicionada à fase orgânica, a mistura foi aquecida para Ti = 40 °C, adicionalmente agitada por 30 minutos e as fases separadas a Ti = 40 °C.
[0032] Uma quantidade de 22,6 l foi removida por destilação da fase orgânica sob pressão reduzida até uma temperatura de camisa de 60 °C. 19,2 kg de N,N- dimetilformamida foram, então, adicionados e a mistura foi agitada por pelo menos 10 minutos a 40 °C. Subsequentemente, a mistura foi novamente destilada sob pressão reduzida até uma temperatura de camisa de Tm = 60 °C até que não passasse nenhum destilado e o resíduo (fórmula (III-1) na FIG. 1) fosse resfriado para temperatura ambiente.
[0033] Ao resíduo foram adicionados 2,22 kg (16,0 mol) de potassa, a suspensão foi aquecida para Ti = 55 °C e a mistura foi agitada nessa temperatura por 5 h. A mistura foi resfriada para Ti = 22 °C e uma quantidade de destilado de 16,5 l foi removida por destilação sob pressão reduzida até uma temperatura de camisa de 80 °C. Ao resíduo, foram adicionados 18,0 kg de água e a mistura foi, então, agitada a Ti = 55 °C por pelo menos 10 minutos. A mistura foi, então, resfriada por 2 horas para Ti = 5 °C e adicionalmente agitada nessa temperatura por 2 horas.
[0034] O produto resultante foi removido por filtração, lavado duas vezes com 6,0 kg de água cada vez e agitado com 9,9 kg de acetato de etila por pelo menos 3 horas a Ti = 22 °C. A suspensão foi filtrada e a torta de filtro lavada duas vezes com 4,8 kg de acetato de etila cada vez e o produto bruto (fórmula (II-1) na FIG. 1) foi seco a 50 °C sob pressão reduzida por pelo menos 12 horas. Rendimento: 5,08 kg; 85,1 % de teoria com base em cloreto de 2,4-dicloro-3-ciano-5-fluorobenzoíla.
[0035] 2,96 kg de produto bruto foram aquecidos em 29,4 kg de N,N-dimetilformamida a 60 °C e as impurezas insolúveis foram removidas por filtração nessa temperatura. 3,8 kg de água foram adicionados ao filtrado que foi, então, agitado por 1,5 horas e, então, 13,9 kg de água foram medidos em mais de 1,5 horas. A suspensão resultante foi resfriada para Ti = 22 °C, agitada por 30 minutos e o sólido removido por filtração. A torta de filtro Nutsch foi lavada com 3,1 kg de água, então, duas vezes com 2,8 kg de etanol cada vez, e seca a 50 °C sob pressão reduzida por pelo menos 12 horas (fórmula (II-2) na FIG. 1). O método aqui descrito tem a vantagem de que um éster (II-2) pode ser preparado em alta pureza. Isso é favorável para preparar os ácidos quinolonacarboxílicos livres em alta pureza. (O éster da fórmula (II-2) é produzida por uma etapa de purificação a partir do éster da fórmula (II-1). Ambas as fórmulas, portanto, descreve a mesma estrutura química. A diferente designação das fórmulas destina-se apenas a ilustrar o grau de pureza diferente) Rendimento: 2,87 kg; Aproximadamente 97 % de teoria com base em produto bruto Exemplo 2 Hidrólise do produto do exemplo 1
[0036] A 20,0 g (59,8 mmol) do produto do exemplo 1 (fórmula (II-2) na FIG. 1) foram adicionados 122,8 g (2,04 mol) de ácido acético, 3,37 g (33,0 mmol) de ácido sulfúrico e 1,1 g (63,0 mmol) de água. A mistura foi aquecida para 95 °C e agitada nessa temperatura por 18,5 h. A suspensão foi resfriada para 10 °C, o sólido removido por filtração com sucção, lavado com 48 ml de ácido acético e, então, com 48 ml de etanol e seco durante a noite a 60 °C na cabine de secagem a vácuo.
[0037] Por mol de (II-2) foram usados: 34,11 mol de ácido acético, 0,55 mol de ácido sulfúrico e 1,05 mol de água. Rendimento: 17,6 g; (96,1 % de teoria)
[0038] Para a pureza, consulte a tabela adicional abaixo. Exemplo 3 Hidrólise do produto do exemplo 1
[0039] A 20,0 g (59,8 mmol) do produto do exemplo 1 (fórmula (II-2) na FIG. 1) foram adicionados 122,8 g (2,04 mol) de ácido acético, 3,37 g (33,0 mmol) de ácido sulfúrico e 2,3 g (126,0 mmol) de água. A mistura foi aquecida para 95 °C e agitada nessa temperatura por 18,5 h. A suspensão foi resfriada para 10 °C, o sólido removido por filtração com sucção, lavado com 48 ml de ácido acético e, então, com 48 ml de etanol e seco durante a noite a 60 °C na cabine de secagem a vácuo.
[0040] Por mol de (II-2) foram usados: 34,11 mol de ácido acético, 0,55 mol de ácido sulfúrico e 2,10 mol de água. Rendimento: 17,8 g; (97,1 % de teoria)
[0041] Para a pureza, consulte a tabela adicional abaixo. Exemplo Comparativo 1
[0042] De acordo com o procedimento do Exemplo 1 do documento EP1236718
[0043] A 30,0 g (89,6 mmol) do produto do exemplo 1 (fórmula (II-2) na FIG. 1) foram adicionados 39,6 g (656,1 mmol) de ácido acético, 0,20 ml (3,5 mmol) de ácido sulfúrico e 9,9 g (549,5 mmol) de água. A mistura foi aquecida sob refluxo por 3 h. 14,1 g de destilado foram, então, removidos por destilação até que uma temperatura de fundo de 109 °C fosse alcançada. A mistura foi resfriada para 80 °C e 40,1 g de 4,8 % em peso de solução de acetato de sódio foram adicionados em gotas. O pH estava, então, na faixa de 3 a 4. A mistura foi, então, resfriada para 20 °C e o sólido foi removido por filtração com sucção. O sólido foi lavado com 50 ml de água e seco sob pressão reduzida a 50 °C.
[0044] Por mol de (II-2) foram usados: 7,32 mol de ácido acético, 0,04 mol de ácido sulfúrico e 6,13 mol de água.
Rendimento: 26,7 g; (97,2 % de teoria)
[0045] Para a pureza, consulte a tabela adicional abaixo. Exemplo Comparativo 2
[0046] De acordo com o procedimento do Exemplo 2 do documento EP 1 236 718
[0047] A 30,0 g (89,6 mmol) do produto do exemplo 1 (fórmula (II-2) na FIG. 1) foram adicionados 78,9 g (1,31 mol) de ácido acético, 0,51 ml (9,1 mmol) de ácido sulfúrico e 2,25 g (124,9 mmol) de água. A mistura foi aquecida sob refluxo por 4 h. 8,1 g de destilado foram, então, removidos por destilação até que uma temperatura de fundo de 109 °C fosse alcançada. A mistura foi resfriada para 80 °C e 75,3 g de 4,8 % em peso de solução de acetato de sódio foram adicionados em gotas. O pH estava, então, na faixa de 3 a 4. A mistura foi, então, resfriada para 20 °C e o sólido foi removido por filtração com sucção. O sólido foi lavado com 50 ml de água e seco sob pressão reduzida a 50 °C.
[0048] Por mol de (II-2) foram usados: 14,62 mol de ácido acético, 0,10 mol de ácido sulfúrico e 1,39 mol de água. Rendimento: 27,0 g; (98,2 % de teoria)
[0049] Para a pureza, consulte a tabela adicional abaixo. Exemplo Comparativo 3
[0050] De acordo com o procedimento do Exemplo Z 22 do documento WO98/26779
[0051] A 9,5 g (28,4 mmol) do produto do exemplo 1 (fórmula (II-2) na FIG. 1) foram adicionados 29,5 g
(490,9 mmol) de ácido acético, 5,2 g (52,5 mmol) de ácido sulfúrico e 5,6 g (310,2 mmol) de água. A mistura foi aquecida sob refluxo por 3 h e resfriada para 20 °C. A mistura foi, então, adicionada a 28 g de água com gelo e o sólido foi removido por filtração com sucção. O sólido foi lavado com 100 ml de água e 10 ml de etanol e seco sob pressão reduzida a 60 °C.
[0052] Por mol de (II-2) foram usados: 17,28 mol de ácido acético, 1,85 mol de ácido sulfúrico e 10,92 mol de água. Rendimento: 8,5 g; (97,7 % de teoria)
[0053] A seguinte tabela resume as purezas dos produtos de hidrólise da fórmula I-1 obtidos nos exemplos e exemplos comparativos. Exemplo Exemplo Comparativo Comparativo Comparativo 2 3 1 2 3 Teor residual 0,196 0,268 0,772 0,436 0,108 de éster de etila (II-2)* Teor total de 0,005 0,007 0,124 0,130 0,146 impurezas não especificadas* Ensaio 100,116 100,349 97,904 97,398 99,6 i.d.s.** * dados em percentual de área (determinados por análise de HPLC) ** dados em percentual em peso i.d.s. Significa “em substância seca”
[0054] É evidente que os produtos são obtidos no método de acordo com a invenção com maior pureza que nos métodos comparativos, nos quais as razões exigidas de reagente (II- 2), ácido acético, ácido sulfúrico e água não são observadas.

Claims (9)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para a hidrólise de ésteres quinolonacarboxílicos da fórmula geral (II) para obter ácidos quinolonacarboxílicos da fórmula geral (I): (II) (I) em que, na fórmula (II), R1 é C1-C4-alquila e concordantemente, nas fórmulas (I) e (II): R2 é hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, halogênio, nitro ou ciano, R3 e R4 são, cada um, um halogênio, R5 é hidrogênio, C1-C4-alquila, halogênio ou nitro, e Y é C1-C6-alquila, ciclopropila ou fenila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída por halogênio, em que R2 e Y juntos também podem ser uma ponte de -CH2-CH2- O- ou -CH(CH3)-CH2-O- ligada ao átomo de nitrogênio por um átomo de carbono e em que pelo menos um dos radicais R2 e R5 é flúor, compreendendo a etapa de: A) reagir os compostos da fórmula (II) com uma mistura compreendendo ácido acético, ácido sulfúrico e água caracterizado pelo fato de que na etapa A), ≥ 30 a ≤ 40 mol de ácido acético, ≥ 0,3 a ≤ 1 mol de ácido sulfúrico e ≥ 0,9 a ≤ 2,5 mol de água são usados por mol de compostos da fórmula (II).
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa A), ≥ 95 % em mol dos compostos da fórmula (II) usados são convertidos em compostos da fórmula (I).
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a reação na etapa A) é executada a uma temperatura de ≥ 90 a ≤ 99 °C.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que, concordantemente nas fórmulas (I) e (II): R2 é hidrogênio, metila, metóxi, flúor, cloro, nitro ou ciano, R3 é flúor ou cloro, R4 é flúor, R5 é hidrogênio, metila, flúor, cloro ou nitro, Y é metila, etila, isopropila, ciclopropila, fluorociclopropila, 4-fluorofenila ou 2,4-difluorofenila e na fórmula (I) R1 seja metila ou etila.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a fórmula (I) é ácido 1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-di- hidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico, ácido 1-ciclopropil- 6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico, ácido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-ciano-1,4-di-hidro-4- oxo-3-quinolinacarboxílico, ácido 1-(2-fluoro)ciclopropil- 6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico, ácido 1-ciclopropil-8-cloro-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4- oxo-3-quinolinacarboxílico, ácido 1-etil-6,7,8-trifluoro- 1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico ou ácido 1- ciclopropil-6-fluoro-7-cloro-8-ciano-1,4-di-hidro-4-oxo-3-
quinolinacarboxílico.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que as fórmulas (II) e (I) têm a seguinte definição de acordo com as fórmulas (II-1) e (I-1), respectivamente: (II-1) (I-1).
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que os compostos da fórmula (II) são obteníveis ao reagir os compostos da fórmula geral (III): (III) (II) em que R1 a R5 e Y têm as definições supracitadas e X é halogênio.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que os compostos da fórmula (III) são obteníveis ao reagir os compostos da fórmula geral (IV):
(IV) (III) e em que R1 a R5, X e Y têm as definições supracitadas e R6 é C1-C4-alquila.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que os compostos da fórmula (IV) são obteníveis ao reagir os compostos da fórmula geral (V): (V) (IV) e em que R1 a R6, X e Y têm as definições supracitadas e X' é halogênio.
BR112020021635-6A 2018-04-25 2019-04-18 processo para a hidrólise de ésteres carboxílicos de quinolona BR112020021635A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18169170.0 2018-04-25
EP18169170 2018-04-25
PCT/EP2019/060072 WO2019206798A1 (de) 2018-04-25 2019-04-18 Verfahren zur hydrolyse von chinoloncarbonsäureestern

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020021635A2 true BR112020021635A2 (pt) 2021-01-26

Family

ID=62063375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020021635-6A BR112020021635A2 (pt) 2018-04-25 2019-04-18 processo para a hidrólise de ésteres carboxílicos de quinolona

Country Status (23)

Country Link
US (1) US11332444B2 (pt)
EP (1) EP3784656B1 (pt)
JP (1) JP7410050B2 (pt)
KR (1) KR20210005079A (pt)
CN (1) CN111989314B (pt)
AU (1) AU2019260015A1 (pt)
BR (1) BR112020021635A2 (pt)
CA (1) CA3098060A1 (pt)
CL (1) CL2020002735A1 (pt)
CO (1) CO2020013343A2 (pt)
CR (1) CR20200502A (pt)
DK (1) DK3784656T3 (pt)
DO (1) DOP2020000189A (pt)
ES (1) ES2956316T3 (pt)
IL (1) IL278175A (pt)
MX (1) MX2020011280A (pt)
PE (1) PE20201257A1 (pt)
PH (1) PH12020551750A1 (pt)
PT (1) PT3784656T (pt)
SG (1) SG11202010544TA (pt)
TW (1) TW202003470A (pt)
UY (1) UY38201A (pt)
WO (1) WO2019206798A1 (pt)

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3420798A1 (de) 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren
DE3702393A1 (de) * 1987-01-28 1988-08-11 Bayer Ag 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel
NZ331468A (en) 1996-02-23 2000-02-28 Bayer Ag Substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4,3.0]-nonan-8-yl)-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolin carboxylic acids and their derivatives
DE19652239A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Bayer Ag Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen
CN1338455A (zh) * 2000-08-16 2002-03-06 大连绿源实业有限公司 新的喹诺酮羧酸的制备方法
DE10108750A1 (de) * 2001-02-23 2002-09-05 Bayer Ag Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Fluorchinoloncarbonsäuren
DE10134719A1 (de) 2001-07-17 2003-02-06 Bayer Ag Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze
DE10224086A1 (de) 2002-05-31 2003-12-11 Bayer Ag Pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Anwendung enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze sowie strukturviskose Gelbildner als Verdicker
US6900224B2 (en) * 2002-07-31 2005-05-31 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
DE10312346A1 (de) 2003-03-20 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Kontrolliertes Freisetzungssystem
DE10337191A1 (de) 2003-08-13 2005-03-17 Bayer Healthcare Ag Neue Verwendung von Chinolon-Antibiotika
DE10351448A1 (de) 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
DE102005055385A1 (de) 2004-12-09 2006-06-14 Bayer Healthcare Ag Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr
CN105622632B (zh) * 2014-10-29 2018-06-29 浙江海森药业股份有限公司 一种喹诺酮类化合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021521238A (ja) 2021-08-26
EP3784656B1 (de) 2023-06-28
WO2019206798A1 (de) 2019-10-31
PH12020551750A1 (en) 2021-07-26
CR20200502A (es) 2020-12-22
TW202003470A (zh) 2020-01-16
ES2956316T3 (es) 2023-12-19
IL278175A (en) 2020-11-30
CA3098060A1 (en) 2019-10-31
KR20210005079A (ko) 2021-01-13
DOP2020000189A (es) 2020-11-30
SG11202010544TA (en) 2020-11-27
JP7410050B2 (ja) 2024-01-09
DK3784656T3 (da) 2023-09-18
AU2019260015A1 (en) 2020-12-17
EP3784656A1 (de) 2021-03-03
CN111989314B (zh) 2024-04-30
PE20201257A1 (es) 2020-11-16
US11332444B2 (en) 2022-05-17
US20210078950A1 (en) 2021-03-18
CO2020013343A2 (es) 2020-10-30
CL2020002735A1 (es) 2021-02-26
MX2020011280A (es) 2020-11-13
UY38201A (es) 2019-11-29
CN111989314A (zh) 2020-11-24
PT3784656T (pt) 2023-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4584709B2 (ja) キノリン誘導体の製造工程
EP0230295B1 (en) 8-alkoxyquinolonecarboxylic acid and salts thereof excellent in the selective toxicity and process of preparing the same
EP0235762A1 (en) 8-Position substituted quinolone-carboxylic acid derivatives and process for their preparation
EP0183129B1 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives
HUT58056A (en) Process for producing quinolonecarboxylic acid derivatives
JPS61205258A (ja) キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法
HU195495B (en) Process for the production of new derivatives of kynolincarbonic acid and medical preparatives containing them
BR112020021635A2 (pt) processo para a hidrólise de ésteres carboxílicos de quinolona
RU2794892C2 (ru) Способ гидролиза эфиров хинолонкарбоновых кислот
JPS63179856A (ja) キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体
EP0216245B1 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and process for their preparation
US4791118A (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
EP0221541A2 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
CA2113349C (en) Method of producing a quinolonecarboxylic acid derivative
US6590101B2 (en) Process for the preparation of fluoroquinolonecarboxylic acids
JPH11292873A (ja) キノロンカルボン酸誘導体の製造方法およびその中間体
KR100210006B1 (ko) 7-치환된피페라지닐 아미노-3-퀴놀론카르복실산 유도체 및 그의 제조방법
JPH0720940B2 (ja) キノリン誘導体の製造法
JPH0376316B2 (pt)
JPH089598B2 (ja) ４―オキソ―３―キノリンカルボン酸アリルエステル類
JPH0692937A (ja) 選択毒性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
JPWO2019206798A5 (pt)
IE58031B1 (en) A process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]
B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: BAYER ANIMAL HEALTH GMBH (DE)