FI104045B - Menetelmä ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavan antibakteerisen koostumuksen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavan antibakteerisen koostumuksen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI104045B FI104045B FI940951A FI940951A FI104045B FI 104045 B FI104045 B FI 104045B FI 940951 A FI940951 A FI 940951A FI 940951 A FI940951 A FI 940951A FI 104045 B FI104045 B FI 104045B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- pyrid
- process according
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
, 104045
Menetelmä ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavan anti-bakteerisen koostumuksen valmistamiseksi Förfarande för framställning av en parenteralt doserbar anti-bakterisk sammansättning
Keksintö kohdistuu menetelmään ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavan selektiivisen antibakteerisen koostumuksen valmistamiseksi, stabiilin ruiskeliuoksen aikaansaamiseksi, joka koostumus sisältää pyridiinijohdannaisia. Nämä pyridiini-johdannaiset tunnetaan haavauman vastaista aktiviteettia omaa-vina yhdisteinä. Keksinnön mukaiset koostumukset ovat tehokkaita käyttää antibakteerisina aineina Campylobacter suvun aiheuttaman tartuntasairauden estämiseksi tai hoitamiseksi.
Sukuun Campylobacter kuuluvat bakteerit tunnetaan eläinten maha-suolisairauksien mahdollisina aiheuttajina. Esimerkiksi Campylobacter pylori -bakteeria eristetään erittäin usein mahakatarria ja sulatushaavaumaa sairastavien potilaiden maha-limakalvosta ja useat tutkijat ovat ehdottaneet, että tämä organismi saattaa ottaa osaa näiden sairauksien taudinsyntyyn. (vrt: The Journal of Infectious Desease, Voi. 153, s. 664-669, .,..j 1986 ja The Lancet, 27. toukokuu, s. 1167-1168, 1989). Edel- : leen on ehdotettu, että on olemassa läheinen yhteys Campylo- < < i bacter pylori -bakteerin läsnäolon ja pohjukaissuolihaavauman välillä, (vrt: Digestion, Voi. 37, s. 16-30, 1987).
* · * · • » · • · · ·’ Aikaisemmin on raportoitu eräitä tutkimuksia koskien antibioot- • 4 9 • « · ' tien, vismuttisitraatin, haavaumanvastaisten aineiden (simeti-diini, ranitidiini, jne.) tai läheisten yhdisteiden vaikutuk- • · · «. : sesta sukuun Campylobacter yhdistettyjen tartuntasairauksien hoidossa (vrt: Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Voi. 17, * s. 309-314, 1986), mutta näille yhdisteille ei vielä käytännös- • · · ;;; sä ole keksitty mitään käyttöä.
• · Ψ I 9 9 : : : Kuten edellä mainittiin, suvun Campylobacter aiheuttamaan bak- teeri-infektioon ei toistaiseksi ole kehitetty mitään kliini- sesti tehokasta farmaseuttista ainetta. Keksijät ovat suoritta- • ' 9 104045 2 neet syvällistä tutkimusta löytääkseen sukuun Campylobacter vaikuttavan antibakteerisen aineen, ja ovat näin päätyneet tähän keksintöön.
Keksintö kohdistuu menetelmään ruoansulatuskanavan ulkopuoli-sesti annettavan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi stabiilin, kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan ruiskeliuoksen aikaansaamiseksi 0R‘ (i) « (H) \0/ n missä R1 on vety, metoksi tai trif luorimetyyli; R3 ja R3, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, ovat vety tai metyyli; ja R4 on alempi alkyyli, fluorattu alempi alkyyli, alempi alkenyyli tai alempi alkinyyli ja n tarkoittaa 0 tai 1, joka on tehokas sukuun Campylobacter kuuluvan bakteerin aiheuttamiin infektioihin ruoansulatuskanavassa.
Menetelmälle on tunnusomaista, että ; , - tislattua vettä ruisketta varten ja toista yhdistettä, kuten natriumhydroksidia sekoitetaan aktiivisen aineosan, joka käsitti.. tää kaavan (I) mukaista yhdistettä ja farmakologisesti hyväk-• · **; syttävää kantajaa, kanssa, f · · ···· - mainittu aktiivinen aineosa saatetaan liukenemaan mainittuun • · · • · « ’·* ' veden ja mainitun toisen yhdisteen seokseen, - tuloksena saatu liuos, joka sisältää liuennutta aineosaa, • · · ;.· - saatetaan steriiliin suodatukseen, :: : - suodos täytetään ampulleihin, - liuos lyofilisoidaan ampulleissa, jolloin saadaan jauhe, '1' jolloin jauheella mainituissa ampulleissa on erinomainen liu- « · koisuus ruiskutettaviin liuottimiin ja hyvä stabiilisuus liuot-tamisen jälkeen.
m 3 104045
Yhdisteessä (I) edullisia esimerkkejä substituentista R4 ovat 1- 6 C suora- tai haaraketjuiset alkyyliryhmät, 2-6 C alkenyyli-ryhmät ja alkynyyliryhmät; alkyyliryhmiä ovat esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, 1-metyylipro-pyyli, 2-metyylipropyyli, t-butyyli, pentyyli, 2-metyylibutyy-li, heksyyli, 4-metyylipentyyli, jne.; alkenyyliryhmiä ovat esimerkiksi vinyyli, 2-propenyyli, 2-butenyyli, 3-butenyyli, 2- metyyli-2-propenyyli, 2-pentenyyli, 3-pentenyyli, 4-pente- nyyli, 2-metyyli-2-butenyyli, 3-metyyli-2-butenyyli, 2-hekse-nyyli, 3-heksenyyli, 4-heksenyyli, 5-heksenyyli, 3-metyyli-2-pentenyyli, 4-metyyli-3-pentenyyli, jne.; alkynyyliryhmiä ovat esimerkiksi etinyyli, 2-propinyyli, 1-metyyli-2-propinyyli, 2- butynyyli, 3-butynyyli, l-metyyli-2-butynyyli, 2-pentynyyli, 3- pentynyyli, 4-pentynyyli, 2-metyyli-3-pentynyyli, 2-heksynyy- li, jne. Alkyylin substituentteina voi olla fluori. Substitu-enttien lukumäärä on 1 - 9. Esimerkkejä näin substituoituneis-ta yhdisteistä ovat 2,2,2-trifluorietyyli, 2,2,3,3,3-penta- fluoripropyyli, 2,2,3,3-tetrafluoripropyyli, 1,1,1,3,3,3-heksa-fluori-2-propyyli, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluoributyyli, 2,2,3,3,4,4-heksafluoributyyli, 2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluori- pentyyli, 2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluoripentyyli, cis-2-fluori-2-butenyyli, 2,2,3,4,4-pentafluori-3-butenyyli, 1,1,1-trifluori-3-pentyn-2-yyli, jne. Näiden joukossa fluoratut 2-6 C suora- , . tai haaraketjuiset alkyyliryhmät ovat erityisen edullisia.
«Il I r l l '·' ' Yhdiste (I) voidaan valmistaa tunnetulla menetelmällä, esimer-• « · ' • · kiksi menetelmällä, joka on esitetty EP-patentti julkaisussa 174726, ja menetelmillä, jotka on esitetty EP-patenttijulkai- • · · V · sussa 268956 ja GB-patenttijulkaisussa 2134523, tai näiden kanssa analogisilla menetelmillä.
* lii .'j·. Yhdisteiden (I) suoloja ovat esimerkiksi farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jotka saadaan tunnetulla menetelmällä (EP-patenttijulkaisu 124495) tai sen kanssa analogisilla mene-*...· telmillä, ja joita ovat suolat alkalimetallien tai maa-alkali-metallien, esim. natriumin, kaliumin, kalsiumin, magnesiumin, .···. jne. kanssa.
104045 4
Yhdisteellä (I) on antibakteerinen vaikutus sukuun Campylobacter, esimerkiksi Campylobacter pylori -bakteeriin.
Seuraavassa yhdisteiden (I) antibakteerinen vaikutus selitetään koe-esimerkkien avulla.
Koe-esimerkki 1
Kunkin yhdisteen pienin estävä pitoisuus (minimum inhibitory concentration, MIC) määritettiin agar-levyllä laimennusmene-telmällä, joka perustui järjestön Japan Society of Chemotherapy [vrt: Chemotherapy, Tammikuu -81, s. 76] suosittelemaan standardimenetelmään. Agar-väliaineen tilavuus kullakin levyllä oli 20 ml. Koeyhdisteet on esitetty Taulukossa 1.
Taulukko 1
Yhdiste (I) no. R1 R2 R3 R4 n 1 H CH3 H CH2CF3 1 2 5-0CH3 CH3 CH3 CH3 1 «:·: 3 H CH3 H CH2CF2CF3 1 : 4 H ch3 h ch2cf2cf2h 1 !·:·.' 5 H ch3 h ch2 (cf2) 2cf2h 1
« I I
,1.., 6 H CH3 H CH2CF3 o ’"7 H H H iso-butyyli 0 • · · *”j 8 5-CF3 H H iso-butyyli 0 ’·' ’ 9 5-CF3 H H iso-propyyli 0 10 5 -CF3 H H CH2CH=CH2 0 • « · ·1.·’ : 11 5 -CF3 h h ch2c ch o 12 h ch3 h ch2cf2cf2h o , !·. 13 H CH3 h CH2CF2CF3 0 l”' 14 H CH3 H CH2 (CF2) 2CF2H 0 : Kutakin koeyhdistettä liuotettiin dimetyylisulfoksidiin pitoi suudessa 80 mg/ml tai 40 mg/ml, ja laimennettiin 10 kertaa 104045 5 steriilillä tislatulla vedellä. Lisäksi vesiliuos, jossa oli 8 mg/ml tai 4 mg/ml laimennettiin sarjana 2-kertaisesti steriilillä tislatulla vedellä. 2 ml:aan laimennettua liuosta lisättiin 18 ml Brucella agaria (BBL Microbiology Systems, Becton Dickinson and Co. Cockeysruilie, MD21030), joka sisälsi 7% defibrinoitua hevosen verta (yhtiön Nippon Bio-supp. Center valmistamaa) ja sekoitettiin perusteellisesti.
10% hevosseerumia sisältävään Brucella liemeen (BBL) -80°C:ssa jäädytettyjä koekantoja sulatettiin ja siirrostettiin kaltevalle Brucella agar väliaineelle, joka sisälsi 7% defibrinoi-tua hevosen verta. Väliainetta inkuboitiin anaerobisesti 37°C:ssa 3 päivää purkissa, joka sisälsi vedellä ja Campy Pak™ (BBL) -aineella riittävästi kyllästetyllä sienellä.
Kaltevalla väliaineella kasvaneet organismit otettiin talteen ja suspendoitiin Brucella liemeen sameuteen, joka vastasi tavallisten bakteerien määrää noin 108 CFU/ml. Yksi platina-silmukka siirrostetta vietiin väliainelevyille määritystä varten. Levyjä inkuboitiin edellä selityetyissä olosuhteissa. Kolme päivää kestävän inkuboinnin jälkeen bakteerikasvu oli pelkällä silmällä nähtävissä ja MIC (yksikkö:^g/ml) määritettiin. Tulokset on esitetty Taulukoissa 2 ja 3.
, ; Taulukko 2 I <
Koekannat1 » ·
’2:1 Yhdiste A B C D E F G
tn ···1 ______________________________________________ _____________ •« · * 1 12.5 6.25 6.25 6.25 6.25 6.25 3.13 2 25 25 12.5 12.5 25 25 12.5 * :’X: 3 3.13 6.25 3.13 3.13 3.13 1.56 6.25 4 1.56 6.25 6.25 1.56 1.56 0.78 6.25 . X 5 1.56 3.13 1.56 1.56 1.56 1.56 6.25 • · « • · i · « · · · » • · 2 • · » • · « I · « 0 • 0 e 104045 6
Taulukko 3
Koekannat1
Yhdiste A B C D E F G
6 6.25 12.5 6.25 3.13 12.5 25 6.25 7 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 8 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 9 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 10 25 25 25 25 25 25 25 11 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12 1.56 0.78 1.56 1.56 1.56 1.56 0.78 13 1.56 1.56 1.56 1.56 1.56 1.56 1.56 14 3.13 3.13 3.13 1.56 1.56 3.13 1.56 * Koekannat A : C. pylori NCTC 11916 B : C. pylori NCTC 11637 C : C. pylori PCL 56 D : C. pylori CPY 0011-1 E : C. pylori KS 13 F : C. pylori CLO l G : C. pylori CLO 6
Kuten Taulukoista 2 ja 3 ilmenee, yhdisteillä 1...14 esiintyi antibakteerinen aktiivisuus Campylobacter sukua vastaan. Ne .···. kaavan (I) mukaisen yhdisten johdannaiset, joissa R4 on f luo-• · rattu alkyyliryhmä (yhdisteet l, 3, 4, 5, 6, 12, 13 ja 14), **" osoittivat voimakkaampaa antibakteerista aktiivisuutta verrat- ( » f ’·1 ' tuna muihin johdannaisiin.
ΐ · « V : Koe-esimerkki 2 ««· • · « • · · • . ,·. Kokeessa tutkittiin eräiden keksinnön mukaisten yhdisteiden antibakteerista vaikutusta tavallisia aerobisia bakteereja vastaan.
• · : : Koeyhdisteiden, eli Koe-esimerkissä l käytettyjen yhdisteiden 1, 2 ja 6 MIC -arvot (yksikkö^g/ml) määritettiin järjestön 104045 7
Japan Society of Chemotherapy standardimenetelmällä käyttäen agarlevylaimennusta. Tulokset on esitetty Taulukossa 4.
Taulukko 4
Koekannat Yhdiste 12 6 S. auerus FDA 209P >400 >400 >400 S. auerus 308 A-l >400 >400 >400 S. auerus 1840 >400 >400 >400 S. auerus N-241 >400 >400 >400 S. auerus J-108 >400 >400 >400 S. auerus P 114 >400 >400 >400 S. auerus C 260 >400 >400 >400 S. pyogenes E-14 >400 >400 >400 S. pyogenes S-8 >400 >400 >400 S. mitis America >400 >400 >400 S. faecium IFO 3128 >400 >400 >400 S. pneumoniae Tyyppi 1 >400 >400 >400 C. diphtheriae Tront >400 >400 >400 E. coli NIHJ JC-2 >400 >400 >400 E. coli 0-111 >400 >400 >400 E. coli T 7 >400 >400 >400 C. freundii TN 474 >400 >400 >400 C. freundii IFO 12681 >400 >400 >400 K. pneumoniae DT >400 >400 >400 K. oxytoca TN 1711 >400 >400 >400 E. cloacae IFO 12937 >400 >400 >400 E. cloacae TN 583 >400 >400 >400 ' S. marcecens IFO 12648 >400 >400 >400 j S. marcecens B 315 >40 0 >4 00 >400 P. vulgaris IFO 3988 >400 >400 >400 : M. morganii IFO 3168 >400 >400 >400 .···, P. aeruginosa IFO 3455 >400 >400 >400 P. aeruginosa P 9 >400 >400 >400 ··· P. aeruginosa U 31 >400 >400 >400 P. aeruginosa GN 3407 >400 >400 >400 !,! ί P. aeruginosa B 184 >400 >400 >400 A. calcoaceticus IFO 13006 >400 >400 >400 • ti • · · * « · ί,ϊ ί Kuten Taulukosta 4 ilmenee, yhdisteillä 1, 2 ja 6 ei ollut , ,·. lainkaan antibakteerista vaikutusta aerobisia bakteereja vas- ,···, taan. Tämä tekee uskottavaksi, että yhdisteellä (I) on selek- • · tiivinen antibakteerinen vaikutus sukua Campylobacter vastaan.
• a • · < • · · « « «Il ,,,' Tämän jälkeen yhdisteen (I) myrkyllisyys tutkittiin. Yhdistei den 1 ja 6 antaminen suun kautta hiirille (200 mg/kg) ei joh- tanut yhteenkään kuolleeseen eläimeen, ja siten yhdisteen (I) toksisuus on alhainen.
8 104045
Kuten edellä selitettiin, yhdisteellä (I) on voimakas antibak-teerinen vaikutus sukua Campylobacter, esim. bakteeria C. pylori vastaan; ja sen toksisuus on alhainen. Näin ollen sitä voidaan käyttää sukuun Campylobacter kuuluvien bakteerien aiheuttamien tarttuvien sairauksien (esim ripuli, ruokamyrkytys, jne.) terapiaan nisäkkäissä (esim. hiiri, rotta, kani, koira, ihminen, jne.). Koska yhdiste (I) vaikuttaa selektiivisesti sukua Campylobacter olevia bakteereja vastaan, sen antaminen ei aiheuta muutoksia suoliston kasvistoon, mitä usein todetaan tavallisessa antibioottisessa terapiassa (esim. penisilliini, kefalosporiini, kinoliini, jne.). Näin ollen hoito yhdisteellä (I) ei voi johtaa vakavaan epätoivottujen, bakteerien korvautumisesta johtuvien sivuvaikutusten riskiin (esim. suolitulehdus, valekalvon koliitti, jne.). Koska yhdisteellä (I) lisäksi on erittäin epätavallinen antibakteerinen spektri, sen vaiktutustavan oletetaan olevan erilainen kuin aikaisemmin tunnettujen antibioottien vaikutustapa. Näin ollen yhdisteen (I) antaminen tuskin johtaa muiden bakteerien lääkeresistenssiin tai muiden antibioottien risti-toleranssiin.
Kun yhdistettä (I) käytetään antibioottisena aineena infektiosairauksien estämiseen tai hoitoon, sitä voidaan antaa suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti. Keksinnön • · · *;;; mukaan yhdistettä (I) annetaan ruoansulatuskanavan ulkopuoli- « · '·’ ‘ sesti ruiskeliuoksena, jossa yhdisteen (I) pitoisuus edullisesti on 0,1...20 mg/ml, erityisesti 2...10 mg/ml.
• I I
• · · » I » » • · · ! I : Suoritusesimerkki m • · · • · ·
Seuraavassa keksintöä selitetään käytännönläheisesti.
• « • « · • ·
Esimerkki 1 I I • · « · • I · 1000 mg yhdistettä (1) dispergoitiin tislattuun veteen ruisketta varten ja 3 ml IN natriumhydroksidin vesiliuosta lisättiin 104045 9 yhdisteen (l) liuottamiseksi, mitä seurasi veden lisääminen siten että saatiin yhteensä 50 ml ja sitten suoritettiin ste-riilisuodatus tavanomaiseen tapaan. Näin saatu suodos täytettiin 1 ml:n annoksina pieniin lääkepulloihin, joiden vetoisuus oli 12 cm3, minkä jälkeen jäädytyskuivattiin tavanomaisella tekniikalla. Lääkepulloissa oleva jäädytyskuivattu jauhe liuotettiin liuottimeen A (joka sisälsi 50 mg N-metyyliglukamii-nia, 0.27 ml IN-suolahappoa ja 2 ml propyleeniglykolia sekoitettuna etanoliin, jotta saatiin yhteensä 4 ml), liuottimeen B (joka sisälsi 50 mg N-metyyliglukamiinia, 0.27 ml lN-suolahap-poa, 1.2 ml polyetyleeniglykolia 400 ja 1.2 ml etanolia sekoitettuna tislattuun ruiskeliuosveteen, jotta saatiin yhteensä 4 ml), liuottimeen C (joka sisälsi 50 mg N-metyyliglukamiinina, 0.27 ml IN-suolahappoa, 1.2 ml etanolia ja 1.2 ml propyleeniglykolia, sekoitettuna tislattuun ruiskeliuosveteen, jotta saatiin yhteensä 4 ml) ja liuottimeen D (joka sisälsi 50 mg N-metyyliglukamiinia, 0.27 ml IN-suolahappoa ja 2.5 ml polyetyleeniglykolia 400 sekoitettuna tislattuun ruiskeliuosveteen, jotta saatiin yhteensä 4 ml) , niiden liukoisuuden tutkimiseksi sekä niiden ulkonäön ja pitoisuuden tutkimiseksi välittömästi liuotuksen jälkeen sekä sen jälkeen kun niitä oli varastoitu : ·: 25°C:ssa 24 tuntia.
,Tulokset on esitetty Taulukossa 5. Jäädytyskuivattu jauhe oli erinomaisen hyvin liukoinen kaikkiin näihin liuottimiin ja se liukeni nopeasti. Tämän lisäksi saatujen liuosten todettiin **** muuttuvan ulkonäöltään hieman välittömästi liuottamisen jäi- « · < '·1 ‘ keen ja 24 tuntia kestävän varastoinnin jälkeen, mutta muutokset todettiin niin pieniksi, että ne eivät millään tavalla häi- • · « \1 1 rinneet ruiskeliuosta. Liuosten liukoisuudessa ei todettu muu-··· * toksia kun sen sijaan yhdisteen (1) pitoisuuden todettiin hie- . .·. man laskevan.
• · · • · « • · · « · * « • » • · » • 1 « « » • · • » • 1 · 104045 10 [Taulukko 5] Jäädytyskuivatun yhdisteen (1) stabiilisuus liuotettuna lääkepulloissa
A B C D
Liukoisuus Hyvä Hyvä Hyvä Hyvä pH liuottamisen 8,7 9,0 9,0 9,0 jälkeen
Liuottamisen jälkeen:
Ulkonäkö väritön väritön väritön väritön
Kirkkaus kirkas kirkas kirkas kirkas
Pitoisuus 100% 100% 100% 100% 24 tunnin varastoinnin jälkeen 25°C:ssa:
Ulkonäkö hieman tai vähän vihreän keltainen
Kirkkaus kirkas kirkas kirkas kirkas
Pitoisuus1 97,0% 96,5% 96,7% 96,1% « i : Huom 1: Mitattiin HPLC-kromatografiällä, jolloin pitoisuus välittömästi liuottamisen jälkeen oli 100%. HPLC-kromatograf iän olosuhteet olivat: i « *** Kantoaine; Nucleosil 5 C13 (yhtiön Gas-Chro Kogyo •”j K.K., Japani toimittama) 4.0 mm x 150 mm • · · *·' ’ Liuotin,· metanoli :vesi: trietyyliamiini (60:40:1, pH 7)
Detektiomenetelmä; UV spektrofotometria 285 nm:ssa • · 1 * Näitä liuoksia voidaan käyttää ruiskeliuoksina.
• · m * · « • · · * · f • · · I I I » · • · · • ·
* V
11 104045
Patenttivaatimukset 1. Menetelmä ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi stabiilin, kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan ruiskeliuoksen aikaansaamiseksi OR* u) (!) n missä R1 on vety, metoksi tai trifluorimetyyli; R1 ja R2, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, ovat vety tai metyyli; ja R4 on alempi alkyyli, fluorattu alempi alkyyli, alempi alkenyyli tai alempi alkinyyli ja n tarkoittaa 0 tai 1, joka on tehokas sukuun Campylobacter kuuluvan bakteerin aiheuttamiin infektioihin ruoansulatuskanavassa, mainitun menetelmän ollessa tunnettu siitä, että - tislattua vettä ruisketta varten ja toista yhdistettä, kuten natriumhydroksidia sekoitetaan aktiivisen aineosan, joka käsit- ' ' tää kaavan (I) mukaista yhdistettä ja farmakologisesti hyväksyttävää kantajaa, kanssa, •/· ' - mainittu aktiivinen aineosa saatetaan liukenemaan mainittuun veden ja mainitun toisen yhdisteen seokseen, « · · ··· - tuloksena saatu liuos, joka sisältää liuennutta aineosaa, « · · · saatetaan steriiliin suodatukseen, • « · - suodos täytetään ampulleihin, - liuos lyofilisoidaan ampulleissa, jolloin saadaan jauhe, • · « «
Ml • · · ’·[ * jolloin jauheella mainituissa ampulleissa on erinomainen liu- : : : koisuus ruiskutettaviin liuottimiin ja hyvä stabiilisuus liuot- tamisen jälkeen.
Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 "·' siitä, että jauhe mainituissa ampulleissa liuotetaan „ 104045 liuottimeen, joka sisältää N-metyyli-glukamiinia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että jauhe mainituissa ampulleissa liuotetaan liuottimeen, joka sisältää suolahappoa, propyleeniglykolia, polyetyleeniglykolia ja/tai etyleeniä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että jauhe liuotetaan mainittuun liuottimeen, jolloin saadaan ruiskeliuos, jonka pH on 8,7-9,0.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että jauhe liuotetaan mainittuun liuottimeen, jolloin saadaan ruiskeliuos, jossa yhdisteen (I) pitoisuus on 0,1-20 mg/ml, edullisesti 2-10 mg/ml.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R1 on vety, käytetään aktiivisena aineosana.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R3 on vety, käytetään aktiivisena aineosana. 2 3 2
Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R4 on fluo-rattu alkyyliryhmä, käytetään aktiivisena aineosana.
• t ’ • · n
• · I
• 3
Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiivinen aineosa käsittää kaavan (I) mukaista yhdistettä, joka on 2 -{3-metyyli-4-(2,2,2 -trifluorietoksi)pyrid-2-yyli}metyyli -sulf inyylibentsimidatsoli, I · 2- {3-metyyli-4 - (2,2,2-trifluorietoksi)pyrid-2-yyli}metyyli-tiobentsimidatsoli, 2- {3 - metyyli-4 - (2,2,3,3,3-pentaf luoripropoksi) pyrid-2-yyli} -metyylisulfinyylibentsimidatsoli, 104045 13 2-{3-metyyli-4- (2,2,3,3,3-pentafluoripropoksi)pyrid-2-yyli}-metyylitiobentsimidatsoli, 2 -{3-metyyli-4 -(2,2,3,3-tetrafluoripropoksi)pyrid-2-yyli}-metyylisulfinyylibentsimidatsoli, 2 -{3-metyyli-4 -(2,2,3,3-tetrafluoripropoksi)pyrid-2-yyli}-metyylitiobentsimidatsoli, 2-{3-metyyli-4-(2,2,3,3,4,4-heksafluoributyylioksi)pyrid-2-yyli}metyylisulfinyylibentsimidatsoli, 2-{3-metyyli-4- (2,2,3,3,4,4-heksafluoributyylioksi)pyrid-2-yyliJmetyylitiobentsimidatsoli tai 2-(3,5-dimetyyli-4-metoksipyrid-2-yyli}metyylisulfinyyli-5-metoksibentsimidatsoli.
• · • « • mm m mmm m • ♦ · # • · · • « · m m ψ 9 · n m • mm • mm • m · 9 1 f < t
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3237489 | 1989-02-10 | ||
| JP3237489 | 1989-02-10 | ||
| JP23923389 | 1989-09-15 | ||
| JP23923389 | 1989-09-15 | ||
| FI900662A FI100168B (fi) | 1989-02-10 | 1990-02-09 | Menetelmä suun kautta annettavan farmaseuttisen valmisteen valmistamis eksi |
| FI900662 | 1990-02-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI940951A FI940951A (fi) | 1994-02-28 |
| FI940951A0 FI940951A0 (fi) | 1994-02-28 |
| FI104045B1 FI104045B1 (fi) | 1999-11-15 |
| FI104045B true FI104045B (fi) | 1999-11-15 |
Family
ID=26370930
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI900662A FI100168B (fi) | 1989-02-10 | 1990-02-09 | Menetelmä suun kautta annettavan farmaseuttisen valmisteen valmistamis eksi |
| FI940951A FI104045B (fi) | 1989-02-10 | 1994-02-28 | Menetelmä ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavan antibakteerisen koostumuksen valmistamiseksi |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI900662A FI100168B (fi) | 1989-02-10 | 1990-02-09 | Menetelmä suun kautta annettavan farmaseuttisen valmisteen valmistamis eksi |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5013743A (fi) |
| EP (1) | EP0382489B1 (fi) |
| AT (1) | ATE114114T1 (fi) |
| CA (1) | CA2009741C (fi) |
| DE (1) | DE69014141T2 (fi) |
| DK (1) | DK0382489T3 (fi) |
| ES (1) | ES2066120T3 (fi) |
| FI (2) | FI100168B (fi) |
| GR (1) | GR3014973T3 (fi) |
| NO (1) | NO900639L (fi) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5338723A (en) * | 1989-10-13 | 1994-08-16 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| EP0548103B1 (de) * | 1990-09-14 | 2001-12-05 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Verwendung von pyridylmethylsulfinyl-1h-benzimidazol derivaten zur behandlung durch helicobacter verursachter erkrankungen |
| TW209174B (fi) * | 1991-04-19 | 1993-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| TW276996B (fi) * | 1992-04-24 | 1996-06-01 | Astra Ab | |
| US5504082A (en) * | 1992-06-01 | 1996-04-02 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pyridine compound and pharmaceutical compostions |
| HUT71885A (en) * | 1992-07-08 | 1996-02-28 | Monsanto Co | Process for preparing a composition containing benzimidazoles for treatment stomach ulcer in swine |
| WO1994002141A1 (en) * | 1992-07-28 | 1994-02-03 | Astra Aktiebolag | Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs |
| DE69302646T2 (de) * | 1992-08-21 | 1996-10-31 | Eisai Co Ltd | Benzimidazolverbindungen als Antibiotika gegen Campylobacter pylon |
| AU5699594A (en) * | 1992-12-10 | 1994-07-04 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Use of alkylthiopyridines for controlling helicobacter bacteria |
| JPH06298611A (ja) * | 1993-04-16 | 1994-10-25 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 抗菌剤 |
| RU2154062C2 (ru) * | 1993-06-29 | 2000-08-10 | Бик Гульден Ломберг Хемише Фабрик Гмбх. | Замещенные арилтиоалкилтиопиридины, способ их получения, лекарственное средство на их основе и способ получения лекарственного средства. |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
| ATE271555T1 (de) | 1998-01-14 | 2004-08-15 | Uab Research Foundation | Verfahren zur herstellung und screening von inhibitoren des bakteriellen nad synthetase enzyms, verbindungen daraus und methoden zur behandlung bakterieller und mikrobieller infektionen mit diesen inhibitoren |
| US6861448B2 (en) * | 1998-01-14 | 2005-03-01 | Virtual Drug Development, Inc. | NAD synthetase inhibitors and uses thereof |
| FI104384B (fi) | 1998-06-05 | 2000-01-14 | Valmet Corp | Laitteisto ja menetelmä viiraveden ja tuoremassan sekoittamiseksi viirakaivon jälkeisessä kanavassa |
| US7396841B2 (en) | 2000-08-18 | 2008-07-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Injections |
| KR20040025677A (ko) | 2001-09-18 | 2004-03-24 | 제리아 신야쿠 고교 가부시키 가이샤 | 벤즈이미다졸 유도체 |
| US9358214B2 (en) | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| US20040006111A1 (en) * | 2002-01-25 | 2004-01-08 | Kenneth Widder | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| US8367111B2 (en) * | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
| US20050220870A1 (en) * | 2003-02-20 | 2005-10-06 | Bonnie Hepburn | Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| US20040248942A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-12-09 | Bonnie Hepburn | Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| WO2005007115A2 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-27 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion |
| US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20050031700A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-02-10 | Sanatarus, Inc. | Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| EP1718303A4 (en) * | 2004-02-10 | 2010-09-01 | Santarus Inc | COMBINATION OF INHIBITOR OF PROTON PUMP, BUFFER AND NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUG |
| CA2561700A1 (en) * | 2004-04-16 | 2005-12-15 | Santarus, Inc. | Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| US8747895B2 (en) * | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
| US9884014B2 (en) * | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| NZ589750A (en) | 2004-10-21 | 2012-07-27 | Aptalis Pharmatech Inc | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
| US20060105038A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation |
| US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| EP1934201A1 (en) * | 2005-10-06 | 2008-06-25 | Auspex Pharmaceuticals Inc. | Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties |
| CN101400670B (zh) * | 2006-03-10 | 2012-10-10 | 阿利健制药有限公司 | 具有抗幽门螺杆菌作用的吡啶衍生物 |
| US20100297226A1 (en) * | 2006-06-01 | 2010-11-25 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| WO2007143507A2 (en) * | 2006-06-05 | 2007-12-13 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and utility of substituted erythromycin analogs |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| EP2068841B1 (en) | 2006-10-05 | 2018-09-26 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| WO2008057802A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same |
| BRPI1014314A2 (pt) * | 2009-04-09 | 2019-09-24 | Arigen Pharmaceuticals Inc | derivado de tiopiridina, e, composição farmacêutica. |
| ES2668203T3 (es) | 2009-12-02 | 2018-05-17 | Adare Pharmaceuticals S.R.L. | Microcápsulas de fexofenadina y composiciones que las contienen |
| WO2011085181A1 (en) * | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Eurand, Inc. | Taste masked topiramate composition and an orally disintegrating tablet comprising the same |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| JPS62277322A (ja) * | 1986-02-13 | 1987-12-02 | Takeda Chem Ind Ltd | 安定化された腸溶性抗潰瘍固形組成物 |
| JP2694361B2 (ja) * | 1989-02-09 | 1997-12-24 | アストラ アクチエボラグ | 抗菌剤 |
-
1990
- 1990-02-06 EP EP90301256A patent/EP0382489B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-06 AT AT90301256T patent/ATE114114T1/de active
- 1990-02-06 DE DE69014141T patent/DE69014141T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-06 DK DK90301256.5T patent/DK0382489T3/da active
- 1990-02-06 ES ES90301256T patent/ES2066120T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-09 NO NO90900639A patent/NO900639L/no unknown
- 1990-02-09 FI FI900662A patent/FI100168B/fi active IP Right Grant
- 1990-02-09 CA CA002009741A patent/CA2009741C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-12 US US07/478,405 patent/US5013743A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-02-28 FI FI940951A patent/FI104045B/fi active
-
1995
- 1995-02-08 GR GR940403729T patent/GR3014973T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2009741A1 (en) | 1990-08-10 |
| FI940951A (fi) | 1994-02-28 |
| NO900639D0 (no) | 1990-02-09 |
| FI104045B1 (fi) | 1999-11-15 |
| NO900639L (no) | 1990-08-13 |
| US5013743A (en) | 1991-05-07 |
| CA2009741C (en) | 1999-03-23 |
| GR3014973T3 (en) | 1995-05-31 |
| FI100168B (fi) | 1997-10-15 |
| DE69014141D1 (de) | 1994-12-22 |
| EP0382489B1 (en) | 1994-11-17 |
| EP0382489A2 (en) | 1990-08-16 |
| EP0382489A3 (en) | 1991-06-12 |
| FI900662A0 (fi) | 1990-02-09 |
| DK0382489T3 (da) | 1995-01-16 |
| FI940951A0 (fi) | 1994-02-28 |
| ATE114114T1 (de) | 1994-12-15 |
| ES2066120T3 (es) | 1995-03-01 |
| DE69014141T2 (de) | 1995-05-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI104045B (fi) | Menetelmä ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavan antibakteerisen koostumuksen valmistamiseksi | |
| US5536735A (en) | Pharmaceutical composition | |
| DE69633734T2 (de) | Antibakterielle nitroimidazolverbindungen und verfahren zu deren verwendung | |
| Yalçin et al. | The synthesis and the structure-activity relationships of some substituted benzoxazoles, oxazolo (4, 5-b) pyridines, benzothiazoles and benzimidazoles as antimicrobial agents | |
| RU95105587A (ru) | Оптически чистые соединения пиридинилметил сульфинил-1н-бензимидазола, их соли, способы получения, фармкомпозиция, способ лечения | |
| JPH02209809A (ja) | 抗菌剤 | |
| CN1291896A (zh) | 治疗溃疡的药物组合物 | |
| CS226036B2 (en) | Method of preparing b mg 162-af2 antibiotic | |
| JPH1192489A (ja) | モエノマイシン群の抗生物質のビスマス塩、その調製方法、その使用およびその塩を含有する医薬 | |
| CH676202A5 (fi) | ||
| DE602004011946T2 (de) | Alkalisalze von protonenpumpen-hemmern | |
| Mori et al. | AS-924, a novel, orally active, bifunctional prodrug of ceftizoxime: physicochemical properties, oral absorption in animals, and antibacterial activity | |
| JPH0720865B2 (ja) | 抗菌剤 | |
| CA2195036A1 (en) | Bacteriocidal, antibacterial and bacteriostatic composition | |
| DE3787451T2 (de) | Antibakterielles Mittel für Anwendung bei Säugetieren mit Cephalosporinverbindungen als effektiven Bestandteil. | |
| Price et al. | Preliminary microbiological and pharmacological evaluation of 6-(Ra-amino-3-thienylacetamido) penicillanic acid (BL-P 875) | |
| AU642464B2 (en) | Water soluble salts of purpuromycin and pharmaceutical formulations thereof | |
| DK163638B (da) | Farmaceutisk praeparat indeholdende den antibiotiske forbindelse cl-1957a eller et farmaceutisk salt deraf | |
| JPS6234038B2 (fi) | ||
| FR2464960A1 (fr) | Nouvelle forme non hygroscopique d'une cephalosporine sodique, son procede de preparation et son application en therapeutique | |
| JP2952496B2 (ja) | 抗菌剤 | |
| JPS6226221A (ja) | 抗変異原性剤 | |
| RU2148580C1 (ru) | 1-АРИЛ-7-МЕТИЛ-2-[β-(5'-НИТРО-2'-ФУРИЛ)ВИНИЛ]-ПИРИДО[2,3-D]ПИРИМИДИН-4-ОНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ | |
| JPS60132918A (ja) | 経口用セフアロスポリン組成物 | |
| Hoeprich | New antimicrobics for the treatment of infections caused by gram-negative bacilli |