Uprawniony z patentu: C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim n/Renem (Nie¬ miecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania 2-aryloamino-l, 3-dwuazacykloalkenów-2 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2-aryloamino-l,3-dwuazacykloalken6w-2, o wzorze ogólnym 1, w którym Ar oznacza grupe fenylowa, niepodstawiona lub podstawiona jedno- lub kilka¬ krotnie, korzystnie jedno- do trzykrotnie takimi samymi lub róznymi podstawnikami, przy czym jako podstawniki wchodza w gre grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, grupa trójfluorometylowa lub grupa cyjanowa, nitrowa lub aminowa lub ato¬ my chlorowca, n oznacza liczby 2,3,4 lub 5, o wartosciowych wlasciwosciach terapeutycznych.Z belgijskiego opisu patentowego nr 623 305 zna¬ ny jest sposób wytwarzania 2-aryloamino-l,3-dwu- azacykloalkenów-2 przez ogrzewanie bezposrednio, bez stosowania rozpuszczalnika, soli arylo-izouro- niowych z alkilenodwuaminami, do temperatury 100 — 200°C. Sposób ten daje stosunkowo dobre wydajnosci i umozliwil po raz pierwszy wytwarza¬ nie szczególnie wartosciowych jako leki 2-/2',6'- dwupodstawionego fenylo/-amino-l,3-dwuazocyklo- pentenu-2, a zwlaszcza obnizajacego cisnienie krwi 2-/2',6'-dwuchlorofenylo/-amino-l,3-dwuazacyklo- pentenu-2.Znane jest równiez wytwarzanie 2-aryloamino-l, 3-dwuazacykloalkenów-2 z belgijskiego opisu pa¬ tentowego nr 653 933. Zarówno w jednym, jak i drugim przypadku w reakcje wprowadza sie al- kilenodwuamine z sola izotiouroniowa o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza grupe aminowa a Y oznacza grupe alkilotio. 10 15 25 80 Stwierdzono nieoczekiwanie, ze zarówno wyzej wymienione znane zwiazki, jak i szereg innych nowych zwiazków tego typu, których nie mozna wytworzyc metodami z belgijskich opisów paten¬ towych otrzymuje sie przez reakcje alkilenodwu- aminy z podstawiona w pozadany sposób pochod¬ na kwasu fenyloiminoweglowego.Pochodnym kwasu fenyloiminoweglowego odpo¬ wiada równiez wzór ogólny 2, w którym jednak znaczenie symboli jest zasadniczo odmienne od de¬ finicji podanej w obu belgijskich opisach patento¬ wych i w zadnym przypadku nie powstaje sytua¬ cja, w której równoczesnie symbol X oznaczalby grupe aminowa, a symbol Y grupe alkilotio.Wedlug wynalazku 2-aryloamino-l,3-dwuazacyk- loalkeny-2, o wzorze ogólnym 1, w którym wszy¬ stkie symbole maja wyzej podane znaczenie wyt¬ warza sie w nastepujacy sposób.Zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, X oznacza atom chlorow¬ ca, zwlaszcza chloru lub bromu, nizsza grupe alko- ksylowa lub alkilotio lub grupe aminowa, a Y oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru lub bro¬ mu, przy czym w przypadku gdy X oznacza gru¬ pe aminowa Y moze oznaczac równiez nizsza gru¬ pe alkoksylowa, a w przypadku gdy X oznacza nizsza grupe alkilotio Y moze oznaczac równiez grupe alkilotio, wprowadza sie w reakcje z dwu- funkcyjna amina o wzorze ogólnym H2N-/CH2/n- -NH2, w którym n oznacza 2,3,4 lub 5, po czym 69 78369 783 ewentualnie wystepujaca w pierscieniu fenylowym grupe nitrowa przeksztalca sie w grupe aminowa i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w fizjologicznie dopu¬ szczalna sól addycyjna z kwasem, w znany sposób. 5 Reakcje prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, np. w eterze, benze¬ nie lub toluenie az do zakonczenia cyklizacji. Tem¬ peratury reakcji zalezne sa od reaktywnosci stoso¬ wanego zwiazku wyjsciowego o wzorze 2 i moga 10 byc tym nizsze im wiecej atomów chlorowca za¬ wiera ten zwiazek.W przypadku wytwarzania 2-/2',6'-dwuchlorofe- nyloamino/-l,3-dwuazacyklopentenu, zwiazek o wzorze 3, w którym X«i Y oznaczaja atomy chlo- W rowca wprowadza sie w reakcje z etylenodwuami- na i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem.W przypadku wytwarzania 2-/2',6'-dwuchlorofe- 20 nyloamino/-l,3-dwuazacyklopentenu zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym X oznacza atom chlo¬ rowca, a Y oznacza grupe alkoksylowa lub alkilo¬ tio, wprowadza sie w reakcje z etylenodwuamina i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w « sól addycyjna z kwasem.W przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze ogólnym 4, w którym R± oznacza atom wodoru lub grupe metylowa albo grupe nitrowa, a R? oznacza atom wodoru lub grupe nitrowa, zwiazek o wzorze 30 ogólnym 5, w którym Rlt R2, X i Y maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z etyleno¬ dwuamina i otrzymany zwiazek ewentualnie prze¬ prowadza w sól addycyjna z kwasem.Celem wytworzenia zwiazku o wzorze ogólnym 6, 35 w którym w przypadku, gdy n oznacza liczbe 2, jeden z symboli Rly R2 i R3 oznacza grupe nitrowa, aminowa albo cyjanowa, a pozostale symbole, któ¬ re moga byc takie same lub rózne, oznaczaja wo¬ dór, atom chlorowca lub grupe alkilowa o 1—4 40 atomach wegla lub wszystkie trzy symbole ozna¬ czaja atomy chlorowca, a w przypadku, gdy n oznacza liczby 3, 4 lub 5 jeden z symboli Rlt R2 i R3 oznacza atom wodoru, a pozostale symbole moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atomy 45 chlorowca lub grupy alkilowe o 1—4 atomach weg¬ la, zwiazek o wzorze 7, w którym Rlf R2 i R3 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, nizsza grupe alkoksylowa, alkilotio lub aminowa, a Y oznacza atom chlorowca, przy czym 50 w przypadku, gdy X jest grupa aminowa Y moze oznaczac nizsza grupe alkoksylowa lub w przy¬ padku gdy X oznacza nizsza grupe alkilotio Y moze oznaczac równiez grupe alkilotio, wprowadza sie w reakcje z dwufunkcyjna amina o wzorze 55 H2N-/CH2/n-NH2, w którym n oznacza jedna z liczb 2, 3, 4 lub 5, ewentualnie znajdujaca sie w piers¬ cieniu fenylowym grupe nitrowa przeprowadza sie w grupe aminowa i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w sól addy- eo cyjna z kwasem.W celu wytworzenia takich zwiazków o wzorze ogólnym 1, które zawieraja grupe aminowa w pierscieniu fenylowym, mozna analogiczny zwiazek nitrowy przeksztalcic znanymi metodami, na przy- 65 klad przez uwodornianie w obecnosci niklu Ra- ney'a, w zadany zwiazek aminowy.Otrzymane produkty koncowe ewentualnie prze¬ prowadza sie w znany sposób w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem. Do wytwa¬ rzania soli stosuje sie kwasy, na przyklad chlorow¬ cowe kwasy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas maleinowy, kwas mrówkowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas mlekowy, kwas metanosulfo- nowy lub 8-chloroteofilina.Jak juz wyzej wspomniano zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 sa juz czesciowo znane z opisu patentowego NRF nr 1 094 737, z brytyjskiego opi¬ su patentowego nr 888 646, francuskiego opisu pa¬ tentowego nr 1 256 873 lub opisu patentowego NRF nr 1 138 039; zas zwiazki o ogólnym wzorze 2, które jeszcze nie zostaly opisane w literaturze, mozna wytwarzac znanymi z tych patentów metodami.Zwiazki o wzorze 2, w których przynajmniej jeden z rodników X lub Y rózni sie od chlorowca, moga byc na przyklad korzystnie otrzymywane ze zwiazków o wzorze 2, w których X i Y oznaczaja chlorowce, przez wymiane z nizszymi alkoholami alifatycznymi, tioalkoholami lub amoniakiem.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 jak juz wspomnia¬ no wyzej sa czesciowo znane z belgijskich opisów patentowych nr 623 305 i nr 653 933; sposób wedlug wynalazku umozliwia zarówno ich wytwarzanie, jak tez wytwarzanie dotychczas nieznanych zwiaz¬ ków o cennych wlasciwosciach farmaceutycznych, powodujacych zwlaszcza obnizenie cisnienia krwi, ponadto odznaczaja sie dzialaniem uspokaja¬ jacym, rozszerzajacym naczynia krwionosne oraz hamujace wydzielanie wewnetrzne gruczolów.Wynalazek umozliwia dogodne, jednostopniowe prowadzenie procesu, w czasie krótszym i tempe¬ raturach reakcji nizszych niz w sposobie wedlug belgijskiego opisu patentowego nr 623 305. Zwla¬ szcza w korzystnej postaci wynalazku, polegajacej na reakcji dwuchlorku arylizonitrylu z alkileno- dwuamina, reakcja zachodzi natychmiast juz na zimno. Fakt ten, w przeciwienstwie do znanego procesu umozliwia znaczne oszczednosci w nakla¬ dach energetycznych, aparaturowych i na robociz¬ ne.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki stosuje sie w postaci preparatów doustnie i poza- jelitowo.Do stosowania doustnego wchodza w gre zwla¬ szcza tabletki, pigulki, granulaty, emulsje, roztwo¬ ry, zawiesiny lub kapsulki. Tabletki, pigulki i gra¬ nulaty wytwarza sie w znany sposób przez zmie¬ szanie jednego lub kilku zwiazków o wzorze 1 z conajmniej jednym obojetnym nosnikiem, np. z weglanem wapnia, skrobia, kwasem alginowym lub cukrem mlekowym. Ponadto mieszanki te moga zawierac dodatkowo srodki nadajace poslizg, wia¬ zace i/lub rozkruszajace oraz srodki powodujace przedluzone dzialanie. Otrzymana mieszanke w znany sposób tabletkuje sie, przerabia na pigulki lub granuluje.Ciekle preparaty do stosowania doustnego zawie¬ raja korzystnie obojetne rozcienczalniki, np. wode,69 873 6 a ponadto srodki zwilzajace i zawieszajace oraz korygujace smak.W kapsulkach stosuje sie przede wszystkim jed¬ na lub kilka substancji czynnych ewentualnie z dodatkiem obojetnego rozcienczalnika.Do stosowania pozajelitowego zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku rozpuszcza sie, emul¬ guje lub zawiesza w sterylizowanej wodzie lub in¬ nych odpowiednich, sterylnych cieczach, jak glikol propylenowy, glikol ipolietylenowy lub roslinnych olejach. Tego rodzaju preparaty moga ewentualnie zawierac srodki zwilzajace, emulgujace i dyspergu¬ jace. Ponadto do stosowania pozajelitowego sporza¬ dza sie sterylne preparaty w postaci stalej, które bezposrednio przed zastosowaniem rozpuszcza sie w odpowiedniej sterylnej cieczy.Wszystkie te preparty moga zawierac dodatkowo inne substancje czynne, np. diuretyczne lub srodki obnizajace cisnienie.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalaz¬ ku stosuje sie w dawkach 0,1 — 100 mg korzystnie 0,5 — 50 mg.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Otrzymywanie 2-/2',6'-dwuchloro- fenyloamino/-l,3-dwuazacyklopentenu-2: Roztwór 100 g 2,6-dwuchloroaniliny w 200 g kwasu mrówko¬ wego gotuje sie analogicznie do przepisu francus¬ kiego patentu 1341 781 przez 4 godziny w 100°C.Po oziebieniu wylewa sie na lód, odsacza sie wy¬ tracony 2,6-dwuchlorofenyloformamid, wymywa sie woda i eterem naftowym (temperatura wrzenia ~ = 40°C) i suszy do stalej wagi w eksykatorze nad P2Ob. Po przekrystalizowaniu z lokolo 300 ml eta¬ nol/benzen (1 : 1) otrzymuje sie 69 g produktu o temperaturze topnienia 176—176,5°C, co odpowiada 64,6% wydajnosci teoretycznej. 19 g (0,1 mola) tak otrzymanego 2,6-dwuchloro- fenyloformamidu przenosi sie analogicznie do opi¬ su patentowego NRF 1 094 737 w temperaturze po¬ nizej 10°C do roztworu 13,5 g chlorku sulfurylu w 30 ml chlorku tionylu. Po krótkim czasie powstaje gesta breja krystaliczna. Nastepnie ogrzewa sie mieszanine reakcyjna przez 10 godzin w tempera¬ turze 55 — 60°C, przy czym breja krystaliczna stopniowo sie uplynnia. Po osiagnieciu calkowite¬ go odszczepienia HC1 i S02 odsacza sie od czesci nierozpuszczalnych i filtrat zostaje najpierw zate- zony pod próznia strumieniowej pompy wodnej.Przy tym zostaje usuniety nadmiarowy chlorek tio¬ nylu.Pozostalosc frakcjonuje sie w wysokiej prózni.Otrzymuje sie przy tym 10,2 g (= 42,0% teoretycz¬ nej wydajnosci) bezbarwnego dwuchlorku 2,6-dwu- chlorofenylo-izocjanku o temperaturze wrzenia 0,02 = 65 — 68°C. 7,3 g dwuchlorku 2,6-dwuchlo- rofenyloizocyjanu (0,03 mola) rozpuszcza sie w 20 ml benzenu i do tego roztworu wkrapla sie wol¬ no 1,8 g (0,03 mola) etylenodwuaminy w tempera¬ turze 5—10°C przy chlodzeniu lodem. Tworzy sie natychmiast rzadka zawiesina, która po pozosta¬ wieniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej przechodzi w gesta breje krystaliczna. Po odessa- niu produktu ubocznego (2,15 g bialego bezposta¬ ciowego proszku o temperaturze topnienia 317— 10 25 -318°C) miesza sie lug macierzysty z eterem naf¬ towym (zakres temperatury wrzenia 40—80°C), przy czym wytraca sie 2-/2',6'-dwuchlorofenylo/- -amino-l,3-dwuazacyklopenten-2. Odsysa sie, myje 5 eterem naftowym i suszy. Wydajnosc: 2,5 g (= 36,6% teoretycznej wydajnosci) o temperaturze topnienia 136—138°C.Zasade rozpuszcza sie w okolo 200 ml eteru, od¬ sacza od malej ilosci skladników nierozpuszczalnych i eterowy roztwór zadaje sie dymiacym kwasem solnym, az do wystapienia kwasnej reakcji wobec wskaznika Kongo. Przy tym powstaje chlorowodo¬ rek, który po odessaniu zostaje wysuszony w su¬ szarce prózniowej szafkowej. Wydajnosc: 2,6 g, co *- odpowiada 33,2% teoretycznej wydajnosci w prze¬ liczeniu na dwuchlorek izonitrylu.Tak otrzymany chlorowodorek w chromatografii cienkowarstwowej, jak tez w widmie podczerwieni iw analizie elementarnej okazuje sie identyczny z otrzymywanym sposobem wedlug belgijskiego opisu patentowego nr 623 305 2-/2',6'-dwuchlo- rofenylo/-amino-l,3-dwuazacykl)opentenem-2; takze temperatura topnienia mieszaniny nie wykazuje zadnego obnizenia w stosunku do chlorowodorku wedlug belgijskiego opisu patentowego nr 623 305 (316—318°C).Przyklad II. Otrzymywanie 2-/2,6-dwuchloro- fenyloamino/-l,3-dwuazacyklopentenu-2 z estru 2,6- 30 -dwuchlorofenyloiminoweglanochlorometylu: 12,15 g (0,05 mola) 2,6-dwuchlorofenyloizocyjanku-dwuchlo- rowanego rozpuszcza sie w 20 ml absolutnego meta¬ nolu i do tego roztworu wkrapla sie w ciagu 3/4 godziny w temperaturze 10°C, podczas mieszania, 35, roztwór 1,15 g sodu (0,05 mola) w 20 ml absolut¬ nego metanolu (chlodzenie lodem). Przeprowadza sie odessanie od wytraconej soli kuchennej i filtrat uwalnia sie od rozpuszczalnika przez zatezenie pod próznia. Pozostaly ester 2,6-dwuchlorofenyloimino- 40 weglanochlorometylu zostaje rozfrakcjonowany w wysokiej prózni. Wydajnosc: 9,2 g o temperaturze wrzenia 0,02 = 65—68°C. 40 g (0,016 mola) tak otrzymanego estru 2,6-dwu- chlorofenyloiminoweglanochlorometylu rozpuszcza 45 sie w 40 ml absolutnego benzenu. Do tego roztwo¬ ru dodaje sie kroplami w temperaturze 10°C roz¬ twór 1,0 g (0,016 mola) etylenodwuaminy w 20 ml absolutnego benzenu. Pózniej jeszcze przez 1 go¬ dzine miesza sie w temperaturze pokojowej i po- 56 tern ogrzewa sie przez 5 godzin pod chlodnica zwrotna. Wydzielona po uplywie tego czasu biala substancja (= produkt uboczny) zostaje odessana i filtrat zostaje lugowany 2n-kwasem solnym. Przy tym 2-/2,6-dwuchlorofenyloamino/l,3-dwuazacyklo- 55 penten-2 przechodzi do roztworu.Wodna faze kwasu solnego luguje sie wtedy frakcjami za pomoca eteru przy róznych warto¬ sciach pH. Wyciagi eterowe przy pH 7, zawie¬ raja zasade imidazolowa obok malej ilosci zanie- 60 czyszczen. Po wysuszeniu nad MgS04 roztwór za¬ sadowy zostaje za pomoca eterowego kwasu sol¬ nego doprowadzony az do wykazywania reakcji kwasnej wobec wskaznika Kongo, przy czym wydziela sie chlorowodorek imidazoliny w stanie •? surowym. Po 2—3 krotnym przekrystalizowaniu69 783 8 z mieszaniny metanol/eter uzyskuje sie go w czy¬ stej postaci o temperaturze topnienia 316—318°C.Tak otrzymany chlorowodorek okazuje sie, oprócz swojej temperatury topnienia takze przy badaniu metoda chromatografii cienkowarstwowej w licznych ukladach srodków uplynnienia, iden¬ tyczny z otrzymywanym 2-/2,6-dwuchlorofenyloa- mino/-l,3-dwuazacyklopentenem-2 sposobem we¬ dlug belgijskiego opisu patentowego nr 623 305.Przyklad III. Otrzymywanie 2-/2,6-dwuchlo- rofenyloamino/-l,3-dwuazacyklopentenu z estru 2,6-dwuchlorofenyloiminoweglanochlorotioetylu. Do roztworu 12,15 g (0,05 mola) dwuchlorku 2,6-dwu- chlorofenyloizocyjanku w 30 ml absolutnego ben¬ zenu dodaje sie wolno w temperaturze 10°C, pod¬ czas mieszania, 4,2 g (0,05 mola) etylowosodowego merkaptydu rozpuszczonego w 20 ml metanolu (chlodzenie lodem). Z wytraconej soli kuchennej, po odstaniu przez noc, przeprowadza sie odessanie i filtrat uwalnia sie od rozpuszczalnika przez za- tezenie pod próznia. Czesciowo bedaca w postaci krystalicznej pozostalosc zadaje sie eterem nafto¬ wym (40°C), odsysa od czesci nierozpuszczonej i filtrat ponownie zateza sie pod próznia. W pozo¬ stalosci znajduje sie 6 g estru 2,6-dwuchlorofeny- loiminochlorotioweglanoetylowego. 5,5 g (0,02 mola) otrzymanego estru 2,6-dwuchlo- rofenyloiminochlorotioweglanoetylowego rozpuszcza sie w 30 ml absolutnego benzenu. Do tego roztwo¬ ru wkrapla sie w temperaturze 10°C, podczas mie¬ szania, roztwór 1,4 ml etylenodwuaminy (0,02 mo¬ la) w 20 ml absolutnego benzenu. Zostawia sie mieszanine reakcyjna przez noc w spokoju w tem¬ peraturze pokojowej i wreszcie gotuje przez 5 go¬ dzin pod chlodzeniem zwrotnym. Dotad klarowna benzenowa mieszanine reakcyjna luguje sie po ostygnieciu za pomoca In kwasu solnego. Do fazy cieklej przechodzi 2-/2,6-dwuchlorofenyloamino/-l,3- -dwuazacyklopenten-2 w postaci chlorowodorku.Dalsze oczyszczanie nastepuje przez frakcjonowana ekstrakcje eterem przy róznych wartosciach pH.Polaczone wyciagi eterowe o pH6,5 zawieraja zasade imidazolowa. Po wysuszeniu nad drierytami wytraca sie, przy zakwaszeniu eterowym kwasem solnym do wystapienia reakcji kwasnej wobec wskaznika Kongo, chlorowodorek imidazoliny. Po przekrystalizowaniu z malej ilosci metanolu/ete¬ ru — uzyskuje sie go w wydajnosci 50 mg. Tem¬ peratura topnienia i temperatura topnienia miesza¬ niny z chlorowodorkiem 2-/2,6-dwuchlorofenylo- amino/-l,3-dwuazacyklopentenu-2 : 315—318°C.Przyklad IV. Otrzymywanie 2-/2-nitrylofe- nyloamino/-l,3-dwuazacyklopentenu-2. 22,5 g dwu¬ chlorku 2-nitrofenylo-izocyjanku (sporzadzonego z 2-nitrofenyloformamidu analogicznie do sposobu podanego w opisie patentowym DAS m 1094 737) rozpuszcza sie w 70 ml absolutnego benzenu i do tego roztworu o temperaturze 5—10°C wkrapla sie w ciagu 45 minut mieszanine 10 ml etylenodwu¬ aminy (= 150%) z 20 ml absolutnego benzenu przy chlodzeniu mieszaniny reakcyjnej. Powstaje ge- stoplynna, zabarwiona na brunatno, zawiesina, która zostawia sie przez noc w temperaturze po¬ kojowej. Po zadaniu rozcienczonym kwasem sol¬ nym, odsacza sie ja od nierozpuszczalnej pozosta¬ losci, a filtrat poddaje sie frakcyjnej ekstrakcji eterem przy róznych wartosciach pH. Ekstrakty eterowe przy pH powyzej 6,0 zawieraja 2-/2-nitro- fenyloamino/-l,3-dwuazacyklopenten-2. Przez do- 5 datek eteroweglokwasu solnego az do osiagniecia reakcji kwasnej wobec wskaznika Kongo zostaje wytracony chlorowodorek zasady o temperaturze topnienia 227—229°C.W analogiczny sposób moga byc syntetyzowane io nastepujace zwiazki: 2-/2-chloro-4-nitrofenyloami- no/-l,3-dwuazacyklopenten-l Wydajnosc 9,5 g (= 39,5% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 229—231°C. Chlorowodorek: z roztworu metanol-eter (1 :3) przy zastosowaniu eterowego w HC1 do uzyskania reakcji kwasnej wobec wskaz¬ nika Kongo. Temperatura topnienia 262—264°C i 2-/2- metylo -4- nitrofenyloamino/ -1,3- dwuazacy- klopenten-2. Wydajnosc: 6,3 g (= 19,0% wydajno¬ sci teoretycznej) o temperaturze topnienia 181— ^5 185°C. Chlorowodorek: temperatura topnienia 207— 210°C.Przyklad V. Otrzymywanie 2-/4-amino-2- -chlorofenyloamino/-l,3-dwuazacyklopentenu-2: 7,2 g (= 0,03 mola) 2-/2-chloro-4-nitrofenyloamino/-l,3- 25 -dwuazacyklopentenu-2 (sporzadzonego wedlug przykladu IV) zostaje w normalnych warunkach uwodornione za pomoca niklu Raney'a w miesza¬ ninie skladajacej sie z metanolu i eteru glikolo- monometylowego. Po wchlonieciu wyliczonej ilosci 30 wodoru (2,24 litra przy 22°C/734 Tor.) przerywa sie wodorowanie. Odsysa sie od katalizatora i czysty filtrat o zabarwieniu ciemno-brunatnym odparo¬ wuje sie pod próznia do suchosci.Pozostalosc rozpuszcza sie w rozcienczonym 35 kwasie solnym, a roztwór ekstrahuje sie eterem.Po oczyszczeniu wodnej chlorowodorowej fazy za pomoca wegla aktywowanego, alkalizuje sie za pomoca 5% lugu sodowego i ekstrahuje kolejno eterem, chloroformem i octanem etylu. Ekstrakty *o chloroformowy i octanu etylu zawieraja nowa za¬ sade. Zostaja one polaczone, wysuszone nad drie¬ rytami i zadawane eterowym kwasem solnym, az do uzyskania reakcji kwasnej wobec wskaznika Kongo. Przy tym wytraca sie dwuchlorowodorek ?5 2-/4- amino -2- chlorofenyloamino/-l,3- dwuazacy¬ klopentenu-2. Zostaje on odessany, wymyty eterem i wysuszony. Wydajnosc: 2,3 g — 27% teoretycznej wydajnosci o temperaturze topnienia 273—276°C (z metanolu-eteru), 50 Analogicznie do przykladu V otrzymuje sie 2-/4- -amino -3,5- dwuchlorofenyloamino/ -1,3- dwuaza- cyklopenten-2, o temperaturze topnienia 155— 157°C z 2-/4-nitro-3,5-dwuchlorofenyloamino/-l,3- -dwuazacyklopentenu-2. Azotan: temperatura top- 55 nienia 186—186,5°C oraz 2-/4-amino-2-metylofeny- loamino/-l,3-dwuazacyklopenten-2, o temperaturze topnienia 278—281°C z 2-/2-metylo-4-nitrofenylo- amino/-l,3-dwuazacyklopentenu-2. Wydajnosc: 23,7% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 60 278—281°C.Przyklad VI. Otrzymywanie 2-/2,4,6-trójchlo- rofenyloamino/-l,3-dwuazacyklopentenu-2. Do mie¬ szaniny skladajacej sie z 5 ml etylenodwuaminy i 50 ml absolutnego benzenu wkrapla sie w ciagu 65 30 minut przy 10°C (chlodzenie lodem) mieszanine69 783 9 10 rofenyloamino/-1,3-dwuazacykloheptenu-2: 7,3 g (0,03 mola) dwuchlorku 2,6-dwuchlorofenyloizocy- janku rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego benze¬ nu i do tego roztworu wkrapla sie w temperaturze 5 5—10°C podczas mieszania (chlodzenie lodem) 4,0 g (0,045 mola) 1,4-dwuaminobutanu rozpuszczonego w 50 ml absolutnego benzenu. Tworzy sie natych¬ miast zawiesina, która po odstaniu przez noc w temperaturze pokojowej, przerabia sie nastepujaco: 10 po odessaniu nierozpuszczonego w benzeniu osadu zateza sie filtrat pod próznia do suchosci. Pozo¬ stala wiskozowa ciecz oleista zadaje sie rozcien¬ czonym kwasem solnym, w której rozpuszcza sie zasada w postaci chlorowodorku razem z ubocz- 15 nymi produktami. Oddziela sie ja przez frakcjono¬ wana ekstrakcje eterowa w róznych zakresach pH.W ekstraktach eterowych o pH 7 miesci sie nowa substancja. Po wysuszeniu ponad drieritami przy zadaniu eterowym kwasem solnym, az do 20 osiagniecia reakcji kwasnej wobec wskaznika Kon¬ go, wytraca sie jej chlorowodorek, który przemy¬ wa sie i suszy. Wydajnosc: 1,4 g = 15,8% wydaj¬ nosci teoretycznej o temperaturze topnienia 314— 316°C. Analogicznie do przykladu IX moga byc 25 syntetyzowane nastepujace zwiazki: 2-/2,3-dwu- chlorofenyloamino/-l,3-dwuazacyklohepten-2. Tem¬ peratura topnienia azotanu: 228—230°C. 2-/2,4- -dwumetylofenyloamino/-1,3 -dwuazacyklohepten-2.Temperatura topnienia azotanu: 180—185°C. 2-/2- 30 -chloro -4- metylofenyloamino/ -1,3- dwuazacyklo¬ hepten-2. Temperatura," topnienia azotanu: 195°C.Przyklad X. Otrzymywanie 2-/2,6-dwuchloro- fenyloamino/-1,3-dwuazacyklooktenu-2: 7,3 g (0,03 mola) dwuchlorku 2,6-dwuchlorofenyloizocyjanku 35 rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego benzenu i do tego roztworu wkrapla sie w temperaturze 5— 10°C podczas mieszania 3,22 g (105%) 1,5-dwuami- nopentenu. Pozostawia sie wydzielona zawiesine przez noc w temperaturze pokojowej, zateza na- 40 stepnie pod próznia do wysuszenia i zadaje pozo¬ stalosc rozcienczonym kwasem solnym.Nierozpuszczona w kwasie solnym czesc odsacza sie i czysty filtrat ekstrahuje sie frakcjami eterem przy róznych wartosciach pH (dla neutralizowania *3 stosuje sie rozcienczony roztwór lugu sodowego).Wyciagi eterowe o pH7, zawierajace nowy zwia¬ zek, zostaja polaczone, wysuszone nad MgS04 i zadawane stezonym kwasem azotowym, az do uzy¬ skania reakcji kwasnej wobec wskaznika Kongo. 50 Wydziela sie przy tym azotan o temperaturze topnienia 263°C. Zostaje on odsaczony, przemyty i wysuszony. skladajaca sie z 14 g (=0,05 mola) dwuchlorku 2,4,6-trójchIorofenyloizocyjanu (temperatura wrze¬ nia 143—145°C/14 Tor.) w 25 ml absolutnego ben¬ zenu. Mieszanina reakcyjna zostaje pod próznia odparowana do suchosci i pozostalosc wymieszana z eterem naftowym (temperatura wrzenia 40— 80°C).Po odessaniu i wysuszeniu otrzymuje sie 11,5 g surowej zasady, która rozpuszcza sie w rozcien¬ czonym kwasie solnym do dalszego oczyszczenia odsysa sie od czesci nierozpuszczonych i czysty filtrat ponownie ekstrahuje eterem przy pH 5—7.Przy tym dalsze zanieczyszczenia wchloniete zo¬ staja przez eter (naftowy). Po zalkalizowaniu roz¬ cienczonym lugiem sodowym wypada w czystej postaci 2-/2,4,6- trójchlorofenyloamino/ -1,3- dwua- zacyklopenten-2. Zostaje on odessany, wymyty woda i wysuszony. Wydajnosc: 3,5 g = 26,5% wy¬ dajnosci teoretycznej o temperaturze topnienia 174—176°C. Chlorowodorek: temperatura topnienia 269—270°C.Analogcznie do przykladu VI syntetyzuje sie na¬ stepujace trójchlorowcowane fenyloamino-1,3-dwu- azacyklopenteny-2: 2-/2,4,5- trójchlorofenyloamino/- -l,3-dwuazacyklopenten-2. Temperatura topnienia azotanu: 182—183°C (rozklad), oraz 2-/2,4,6-trójbro- mofenyloamino/- l,3-dwuazacyklopenten-2. Tempe¬ ratura topnienia azotanu: 215°C (rozklad).Przyklad VII. Otrzymywanie 2-/4-cyjanofe- nyloamino/-l,3-dwuazacyklopentenu-2: 40 g (0,20 mola) dwuchlorku 4-cyjanofenyloizocyjanu rozpu¬ szcza sie w 2O0 ml absolutnego benzenu i podsta¬ wia w temperaturze 10—15°C przez wkraplanie roztworem 20 ml (150%) etylenodwuaminy w 50 ml benzenu. Po zakonczeniu reakcji zostaje przepro¬ wadzone odparowanie do suchosci pod próznia.Pozostalosc zadaje sie rozcienczonym kwasem sol¬ nym, odsacza sie od czesci nierozpuszczanej i czysty filtrat zobojetnia rozcienczonym lugiem so¬ dowym. Przy tym wydziela sie zasada, która po odessaniu zostaje wielokrotnie przemyta woda i wysuszona. Wydajnosc: 34,0 g = 91,5% teoretycz¬ nej wydajnosci. Temperatura topnienia 243,5— 245°C. Chlorowodorek: temperatura topnienia 254—255°C.Przyklad VIII. Otrzymywanie 2-/2,3-dwu- chlorofenyloamino/-l,3-dwuazacykloheksenu-2: Do 24,3 g dwuchlorku 2,3-dwuchlorofenyloizocyjanku (0,1 mola) w 100 ml absolutnego benzenu wkrapla sie w przeciagu 1 godziny, w temperaturze + 5°C (chlodzenie lodem) podczas mieszania, mieszanine skladajaca sie z 7,4 g 1,3-dwuaminopropanu (0,1 mola) w 80 ml absolutnego benzenu. Przy tym wydziela sie zóltawobiala substancja. Zawartosc kolby pod próznia pozbawia sie rozpuszczalnika i pozostalosc zadaje 2n kwasem solnym. Przy tym przechodzi do roztworu 2-/2,3-dwuchlorofenylo- amino/-l,3-dwuazacykloheksen-2, jako sól chloro¬ wodorowa. Odsacza sie ja od czesci nierozpuszczo- nej, a przesacz zobojetnia 2n roztworem lugu so¬ dowego. Zasada o temperaturze topnienia = 161— 162°C zostaje odessana, przemyta woda i wysuszo¬ na. Chlorowodorek: temperatura topnienia 243— 245°C.Przyklad IX. Otrzymywanie 2-/2,6-dwuchlo- PL PL