PL69783B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL69783B1 PL69783B1 PL67123313A PL12331367A PL69783B1 PL 69783 B1 PL69783 B1 PL 69783B1 PL 67123313 A PL67123313 A PL 67123313A PL 12331367 A PL12331367 A PL 12331367A PL 69783 B1 PL69783 B1 PL 69783B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- preparation
- general formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- -1 2- (2 ', 6'-dichlorophenylamino) -1,3-diazacyclopentene compound Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 7
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- CLJHUVZJZKVHFQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-isocyanobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1[N+]#[C-] CLJHUVZJZKVHFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- UFQDKRWQSFLPQY-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CN=CN1 UFQDKRWQSFLPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- CMRLEIHOFQKMCW-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)formamide Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC=O CMRLEIHOFQKMCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PCVRZLUZDSRYDM-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3-isocyanobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC([N+]#[C-])=C1Cl PCVRZLUZDSRYDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDYWXVDWKFAUKE-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(N=C=O)C(Cl)=C1 VDYWXVDWKFAUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMVKMAMIRAVXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N=C=O HMVKMAMIRAVXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUVFSBXQOQZKR-UHFFFAOYSA-N 1-isocyano-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1[N+]#[C-] LOUVFSBXQOQZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1NNC=C1 KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVSXDZNUTPLDKY-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanatobenzonitrile Chemical compound O=C=NC1=CC=C(C#N)C=C1 TVSXDZNUTPLDKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTZRDKVFLPLTPU-UHFFFAOYSA-N CC[Na] Chemical compound CC[Na] NTZRDKVFLPLTPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLAROPIDCNCRNR-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.[C-]#N Chemical compound Cl.Cl.[C-]#N RLAROPIDCNCRNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- RMAANDCVYFSYMP-UHFFFAOYSA-N n-(2,4,5-trichlorophenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1N=C1NCCN1 RMAANDCVYFSYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZYJTNRRZYHLMH-UHFFFAOYSA-N n-(2-nitrophenyl)formamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NC=O BZYJTNRRZYHLMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- WJVNZWSIOUQBPB-UHFFFAOYSA-N pent-1-ene-1,5-diamine Chemical compound NCCCC=CN WJVNZWSIOUQBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Uprawniony z patentu: C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim n/Renem (Nie¬ miecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania 2-aryloamino-l, 3-dwuazacykloalkenów-2 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2-aryloamino-l,3-dwuazacykloalken6w-2, o wzorze ogólnym 1, w którym Ar oznacza grupe fenylowa, niepodstawiona lub podstawiona jedno- lub kilka¬ krotnie, korzystnie jedno- do trzykrotnie takimi samymi lub róznymi podstawnikami, przy czym jako podstawniki wchodza w gre grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, grupa trójfluorometylowa lub grupa cyjanowa, nitrowa lub aminowa lub ato¬ my chlorowca, n oznacza liczby 2,3,4 lub 5, o wartosciowych wlasciwosciach terapeutycznych.Z belgijskiego opisu patentowego nr 623 305 zna¬ ny jest sposób wytwarzania 2-aryloamino-l,3-dwu- azacykloalkenów-2 przez ogrzewanie bezposrednio, bez stosowania rozpuszczalnika, soli arylo-izouro- niowych z alkilenodwuaminami, do temperatury 100 — 200°C. Sposób ten daje stosunkowo dobre wydajnosci i umozliwil po raz pierwszy wytwarza¬ nie szczególnie wartosciowych jako leki 2-/2',6'- dwupodstawionego fenylo/-amino-l,3-dwuazocyklo- pentenu-2, a zwlaszcza obnizajacego cisnienie krwi 2-/2',6'-dwuchlorofenylo/-amino-l,3-dwuazacyklo- pentenu-2.Znane jest równiez wytwarzanie 2-aryloamino-l, 3-dwuazacykloalkenów-2 z belgijskiego opisu pa¬ tentowego nr 653 933. Zarówno w jednym, jak i drugim przypadku w reakcje wprowadza sie al- kilenodwuamine z sola izotiouroniowa o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza grupe aminowa a Y oznacza grupe alkilotio. 10 15 25 80 Stwierdzono nieoczekiwanie, ze zarówno wyzej wymienione znane zwiazki, jak i szereg innych nowych zwiazków tego typu, których nie mozna wytworzyc metodami z belgijskich opisów paten¬ towych otrzymuje sie przez reakcje alkilenodwu- aminy z podstawiona w pozadany sposób pochod¬ na kwasu fenyloiminoweglowego.Pochodnym kwasu fenyloiminoweglowego odpo¬ wiada równiez wzór ogólny 2, w którym jednak znaczenie symboli jest zasadniczo odmienne od de¬ finicji podanej w obu belgijskich opisach patento¬ wych i w zadnym przypadku nie powstaje sytua¬ cja, w której równoczesnie symbol X oznaczalby grupe aminowa, a symbol Y grupe alkilotio.Wedlug wynalazku 2-aryloamino-l,3-dwuazacyk- loalkeny-2, o wzorze ogólnym 1, w którym wszy¬ stkie symbole maja wyzej podane znaczenie wyt¬ warza sie w nastepujacy sposób.Zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, X oznacza atom chlorow¬ ca, zwlaszcza chloru lub bromu, nizsza grupe alko- ksylowa lub alkilotio lub grupe aminowa, a Y oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru lub bro¬ mu, przy czym w przypadku gdy X oznacza gru¬ pe aminowa Y moze oznaczac równiez nizsza gru¬ pe alkoksylowa, a w przypadku gdy X oznacza nizsza grupe alkilotio Y moze oznaczac równiez grupe alkilotio, wprowadza sie w reakcje z dwu- funkcyjna amina o wzorze ogólnym H2N-/CH2/n- -NH2, w którym n oznacza 2,3,4 lub 5, po czym 69 78369 783 ewentualnie wystepujaca w pierscieniu fenylowym grupe nitrowa przeksztalca sie w grupe aminowa i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w fizjologicznie dopu¬ szczalna sól addycyjna z kwasem, w znany sposób. 5 Reakcje prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, np. w eterze, benze¬ nie lub toluenie az do zakonczenia cyklizacji. Tem¬ peratury reakcji zalezne sa od reaktywnosci stoso¬ wanego zwiazku wyjsciowego o wzorze 2 i moga 10 byc tym nizsze im wiecej atomów chlorowca za¬ wiera ten zwiazek.W przypadku wytwarzania 2-/2',6'-dwuchlorofe- nyloamino/-l,3-dwuazacyklopentenu, zwiazek o wzorze 3, w którym X«i Y oznaczaja atomy chlo- W rowca wprowadza sie w reakcje z etylenodwuami- na i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem.W przypadku wytwarzania 2-/2',6'-dwuchlorofe- 20 nyloamino/-l,3-dwuazacyklopentenu zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym X oznacza atom chlo¬ rowca, a Y oznacza grupe alkoksylowa lub alkilo¬ tio, wprowadza sie w reakcje z etylenodwuamina i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w « sól addycyjna z kwasem.W przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze ogólnym 4, w którym R± oznacza atom wodoru lub grupe metylowa albo grupe nitrowa, a R? oznacza atom wodoru lub grupe nitrowa, zwiazek o wzorze 30 ogólnym 5, w którym Rlt R2, X i Y maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z etyleno¬ dwuamina i otrzymany zwiazek ewentualnie prze¬ prowadza w sól addycyjna z kwasem.Celem wytworzenia zwiazku o wzorze ogólnym 6, 35 w którym w przypadku, gdy n oznacza liczbe 2, jeden z symboli Rly R2 i R3 oznacza grupe nitrowa, aminowa albo cyjanowa, a pozostale symbole, któ¬ re moga byc takie same lub rózne, oznaczaja wo¬ dór, atom chlorowca lub grupe alkilowa o 1—4 40 atomach wegla lub wszystkie trzy symbole ozna¬ czaja atomy chlorowca, a w przypadku, gdy n oznacza liczby 3, 4 lub 5 jeden z symboli Rlt R2 i R3 oznacza atom wodoru, a pozostale symbole moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atomy 45 chlorowca lub grupy alkilowe o 1—4 atomach weg¬ la, zwiazek o wzorze 7, w którym Rlf R2 i R3 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, nizsza grupe alkoksylowa, alkilotio lub aminowa, a Y oznacza atom chlorowca, przy czym 50 w przypadku, gdy X jest grupa aminowa Y moze oznaczac nizsza grupe alkoksylowa lub w przy¬ padku gdy X oznacza nizsza grupe alkilotio Y moze oznaczac równiez grupe alkilotio, wprowadza sie w reakcje z dwufunkcyjna amina o wzorze 55 H2N-/CH2/n-NH2, w którym n oznacza jedna z liczb 2, 3, 4 lub 5, ewentualnie znajdujaca sie w piers¬ cieniu fenylowym grupe nitrowa przeprowadza sie w grupe aminowa i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w sól addy- eo cyjna z kwasem.W celu wytworzenia takich zwiazków o wzorze ogólnym 1, które zawieraja grupe aminowa w pierscieniu fenylowym, mozna analogiczny zwiazek nitrowy przeksztalcic znanymi metodami, na przy- 65 klad przez uwodornianie w obecnosci niklu Ra- ney'a, w zadany zwiazek aminowy.Otrzymane produkty koncowe ewentualnie prze¬ prowadza sie w znany sposób w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem. Do wytwa¬ rzania soli stosuje sie kwasy, na przyklad chlorow¬ cowe kwasy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas maleinowy, kwas mrówkowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas mlekowy, kwas metanosulfo- nowy lub 8-chloroteofilina.Jak juz wyzej wspomniano zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 sa juz czesciowo znane z opisu patentowego NRF nr 1 094 737, z brytyjskiego opi¬ su patentowego nr 888 646, francuskiego opisu pa¬ tentowego nr 1 256 873 lub opisu patentowego NRF nr 1 138 039; zas zwiazki o ogólnym wzorze 2, które jeszcze nie zostaly opisane w literaturze, mozna wytwarzac znanymi z tych patentów metodami.Zwiazki o wzorze 2, w których przynajmniej jeden z rodników X lub Y rózni sie od chlorowca, moga byc na przyklad korzystnie otrzymywane ze zwiazków o wzorze 2, w których X i Y oznaczaja chlorowce, przez wymiane z nizszymi alkoholami alifatycznymi, tioalkoholami lub amoniakiem.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 jak juz wspomnia¬ no wyzej sa czesciowo znane z belgijskich opisów patentowych nr 623 305 i nr 653 933; sposób wedlug wynalazku umozliwia zarówno ich wytwarzanie, jak tez wytwarzanie dotychczas nieznanych zwiaz¬ ków o cennych wlasciwosciach farmaceutycznych, powodujacych zwlaszcza obnizenie cisnienia krwi, ponadto odznaczaja sie dzialaniem uspokaja¬ jacym, rozszerzajacym naczynia krwionosne oraz hamujace wydzielanie wewnetrzne gruczolów.Wynalazek umozliwia dogodne, jednostopniowe prowadzenie procesu, w czasie krótszym i tempe¬ raturach reakcji nizszych niz w sposobie wedlug belgijskiego opisu patentowego nr 623 305. Zwla¬ szcza w korzystnej postaci wynalazku, polegajacej na reakcji dwuchlorku arylizonitrylu z alkileno- dwuamina, reakcja zachodzi natychmiast juz na zimno. Fakt ten, w przeciwienstwie do znanego procesu umozliwia znaczne oszczednosci w nakla¬ dach energetycznych, aparaturowych i na robociz¬ ne.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki stosuje sie w postaci preparatów doustnie i poza- jelitowo.Do stosowania doustnego wchodza w gre zwla¬ szcza tabletki, pigulki, granulaty, emulsje, roztwo¬ ry, zawiesiny lub kapsulki. Tabletki, pigulki i gra¬ nulaty wytwarza sie w znany sposób przez zmie¬ szanie jednego lub kilku zwiazków o wzorze 1 z conajmniej jednym obojetnym nosnikiem, np. z weglanem wapnia, skrobia, kwasem alginowym lub cukrem mlekowym. Ponadto mieszanki te moga zawierac dodatkowo srodki nadajace poslizg, wia¬ zace i/lub rozkruszajace oraz srodki powodujace przedluzone dzialanie. Otrzymana mieszanke w znany sposób tabletkuje sie, przerabia na pigulki lub granuluje.Ciekle preparaty do stosowania doustnego zawie¬ raja korzystnie obojetne rozcienczalniki, np. wode,69 873 6 a ponadto srodki zwilzajace i zawieszajace oraz korygujace smak.W kapsulkach stosuje sie przede wszystkim jed¬ na lub kilka substancji czynnych ewentualnie z dodatkiem obojetnego rozcienczalnika.Do stosowania pozajelitowego zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku rozpuszcza sie, emul¬ guje lub zawiesza w sterylizowanej wodzie lub in¬ nych odpowiednich, sterylnych cieczach, jak glikol propylenowy, glikol ipolietylenowy lub roslinnych olejach. Tego rodzaju preparaty moga ewentualnie zawierac srodki zwilzajace, emulgujace i dyspergu¬ jace. Ponadto do stosowania pozajelitowego sporza¬ dza sie sterylne preparaty w postaci stalej, które bezposrednio przed zastosowaniem rozpuszcza sie w odpowiedniej sterylnej cieczy.Wszystkie te preparty moga zawierac dodatkowo inne substancje czynne, np. diuretyczne lub srodki obnizajace cisnienie.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalaz¬ ku stosuje sie w dawkach 0,1 — 100 mg korzystnie 0,5 — 50 mg.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Otrzymywanie 2-/2',6'-dwuchloro- fenyloamino/-l,3-dwuazacyklopentenu-2: Roztwór 100 g 2,6-dwuchloroaniliny w 200 g kwasu mrówko¬ wego gotuje sie analogicznie do przepisu francus¬ kiego patentu 1341 781 przez 4 godziny w 100°C.Po oziebieniu wylewa sie na lód, odsacza sie wy¬ tracony 2,6-dwuchlorofenyloformamid, wymywa sie woda i eterem naftowym (temperatura wrzenia ~ = 40°C) i suszy do stalej wagi w eksykatorze nad P2Ob. Po przekrystalizowaniu z lokolo 300 ml eta¬ nol/benzen (1 : 1) otrzymuje sie 69 g produktu o temperaturze topnienia 176—176,5°C, co odpowiada 64,6% wydajnosci teoretycznej. 19 g (0,1 mola) tak otrzymanego 2,6-dwuchloro- fenyloformamidu przenosi sie analogicznie do opi¬ su patentowego NRF 1 094 737 w temperaturze po¬ nizej 10°C do roztworu 13,5 g chlorku sulfurylu w 30 ml chlorku tionylu. Po krótkim czasie powstaje gesta breja krystaliczna. Nastepnie ogrzewa sie mieszanine reakcyjna przez 10 godzin w tempera¬ turze 55 — 60°C, przy czym breja krystaliczna stopniowo sie uplynnia. Po osiagnieciu calkowite¬ go odszczepienia HC1 i S02 odsacza sie od czesci nierozpuszczalnych i filtrat zostaje najpierw zate- zony pod próznia strumieniowej pompy wodnej.Przy tym zostaje usuniety nadmiarowy chlorek tio¬ nylu.Pozostalosc frakcjonuje sie w wysokiej prózni.Otrzymuje sie przy tym 10,2 g (= 42,0% teoretycz¬ nej wydajnosci) bezbarwnego dwuchlorku 2,6-dwu- chlorofenylo-izocjanku o temperaturze wrzenia 0,02 = 65 — 68°C. 7,3 g dwuchlorku 2,6-dwuchlo- rofenyloizocyjanu (0,03 mola) rozpuszcza sie w 20 ml benzenu i do tego roztworu wkrapla sie wol¬ no 1,8 g (0,03 mola) etylenodwuaminy w tempera¬ turze 5—10°C przy chlodzeniu lodem. Tworzy sie natychmiast rzadka zawiesina, która po pozosta¬ wieniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej przechodzi w gesta breje krystaliczna. Po odessa- niu produktu ubocznego (2,15 g bialego bezposta¬ ciowego proszku o temperaturze topnienia 317— 10 25 -318°C) miesza sie lug macierzysty z eterem naf¬ towym (zakres temperatury wrzenia 40—80°C), przy czym wytraca sie 2-/2',6'-dwuchlorofenylo/- -amino-l,3-dwuazacyklopenten-2. Odsysa sie, myje 5 eterem naftowym i suszy. Wydajnosc: 2,5 g (= 36,6% teoretycznej wydajnosci) o temperaturze topnienia 136—138°C.Zasade rozpuszcza sie w okolo 200 ml eteru, od¬ sacza od malej ilosci skladników nierozpuszczalnych i eterowy roztwór zadaje sie dymiacym kwasem solnym, az do wystapienia kwasnej reakcji wobec wskaznika Kongo. Przy tym powstaje chlorowodo¬ rek, który po odessaniu zostaje wysuszony w su¬ szarce prózniowej szafkowej. Wydajnosc: 2,6 g, co *- odpowiada 33,2% teoretycznej wydajnosci w prze¬ liczeniu na dwuchlorek izonitrylu.Tak otrzymany chlorowodorek w chromatografii cienkowarstwowej, jak tez w widmie podczerwieni iw analizie elementarnej okazuje sie identyczny z otrzymywanym sposobem wedlug belgijskiego opisu patentowego nr 623 305 2-/2',6'-dwuchlo- rofenylo/-amino-l,3-dwuazacykl)opentenem-2; takze temperatura topnienia mieszaniny nie wykazuje zadnego obnizenia w stosunku do chlorowodorku wedlug belgijskiego opisu patentowego nr 623 305 (316—318°C).Przyklad II. Otrzymywanie 2-/2,6-dwuchloro- fenyloamino/-l,3-dwuazacyklopentenu-2 z estru 2,6- 30 -dwuchlorofenyloiminoweglanochlorometylu: 12,15 g (0,05 mola) 2,6-dwuchlorofenyloizocyjanku-dwuchlo- rowanego rozpuszcza sie w 20 ml absolutnego meta¬ nolu i do tego roztworu wkrapla sie w ciagu 3/4 godziny w temperaturze 10°C, podczas mieszania, 35, roztwór 1,15 g sodu (0,05 mola) w 20 ml absolut¬ nego metanolu (chlodzenie lodem). Przeprowadza sie odessanie od wytraconej soli kuchennej i filtrat uwalnia sie od rozpuszczalnika przez zatezenie pod próznia. Pozostaly ester 2,6-dwuchlorofenyloimino- 40 weglanochlorometylu zostaje rozfrakcjonowany w wysokiej prózni. Wydajnosc: 9,2 g o temperaturze wrzenia 0,02 = 65—68°C. 40 g (0,016 mola) tak otrzymanego estru 2,6-dwu- chlorofenyloiminoweglanochlorometylu rozpuszcza 45 sie w 40 ml absolutnego benzenu. Do tego roztwo¬ ru dodaje sie kroplami w temperaturze 10°C roz¬ twór 1,0 g (0,016 mola) etylenodwuaminy w 20 ml absolutnego benzenu. Pózniej jeszcze przez 1 go¬ dzine miesza sie w temperaturze pokojowej i po- 56 tern ogrzewa sie przez 5 godzin pod chlodnica zwrotna. Wydzielona po uplywie tego czasu biala substancja (= produkt uboczny) zostaje odessana i filtrat zostaje lugowany 2n-kwasem solnym. Przy tym 2-/2,6-dwuchlorofenyloamino/l,3-dwuazacyklo- 55 penten-2 przechodzi do roztworu.Wodna faze kwasu solnego luguje sie wtedy frakcjami za pomoca eteru przy róznych warto¬ sciach pH. Wyciagi eterowe przy pH 7, zawie¬ raja zasade imidazolowa obok malej ilosci zanie- 60 czyszczen. Po wysuszeniu nad MgS04 roztwór za¬ sadowy zostaje za pomoca eterowego kwasu sol¬ nego doprowadzony az do wykazywania reakcji kwasnej wobec wskaznika Kongo, przy czym wydziela sie chlorowodorek imidazoliny w stanie •? surowym. Po 2—3 krotnym przekrystalizowaniu69 783 8 z mieszaniny metanol/eter uzyskuje sie go w czy¬ stej postaci o temperaturze topnienia 316—318°C.Tak otrzymany chlorowodorek okazuje sie, oprócz swojej temperatury topnienia takze przy badaniu metoda chromatografii cienkowarstwowej w licznych ukladach srodków uplynnienia, iden¬ tyczny z otrzymywanym 2-/2,6-dwuchlorofenyloa- mino/-l,3-dwuazacyklopentenem-2 sposobem we¬ dlug belgijskiego opisu patentowego nr 623 305.Przyklad III. Otrzymywanie 2-/2,6-dwuchlo- rofenyloamino/-l,3-dwuazacyklopentenu z estru 2,6-dwuchlorofenyloiminoweglanochlorotioetylu. Do roztworu 12,15 g (0,05 mola) dwuchlorku 2,6-dwu- chlorofenyloizocyjanku w 30 ml absolutnego ben¬ zenu dodaje sie wolno w temperaturze 10°C, pod¬ czas mieszania, 4,2 g (0,05 mola) etylowosodowego merkaptydu rozpuszczonego w 20 ml metanolu (chlodzenie lodem). Z wytraconej soli kuchennej, po odstaniu przez noc, przeprowadza sie odessanie i filtrat uwalnia sie od rozpuszczalnika przez za- tezenie pod próznia. Czesciowo bedaca w postaci krystalicznej pozostalosc zadaje sie eterem nafto¬ wym (40°C), odsysa od czesci nierozpuszczonej i filtrat ponownie zateza sie pod próznia. W pozo¬ stalosci znajduje sie 6 g estru 2,6-dwuchlorofeny- loiminochlorotioweglanoetylowego. 5,5 g (0,02 mola) otrzymanego estru 2,6-dwuchlo- rofenyloiminochlorotioweglanoetylowego rozpuszcza sie w 30 ml absolutnego benzenu. Do tego roztwo¬ ru wkrapla sie w temperaturze 10°C, podczas mie¬ szania, roztwór 1,4 ml etylenodwuaminy (0,02 mo¬ la) w 20 ml absolutnego benzenu. Zostawia sie mieszanine reakcyjna przez noc w spokoju w tem¬ peraturze pokojowej i wreszcie gotuje przez 5 go¬ dzin pod chlodzeniem zwrotnym. Dotad klarowna benzenowa mieszanine reakcyjna luguje sie po ostygnieciu za pomoca In kwasu solnego. Do fazy cieklej przechodzi 2-/2,6-dwuchlorofenyloamino/-l,3- -dwuazacyklopenten-2 w postaci chlorowodorku.Dalsze oczyszczanie nastepuje przez frakcjonowana ekstrakcje eterem przy róznych wartosciach pH.Polaczone wyciagi eterowe o pH6,5 zawieraja zasade imidazolowa. Po wysuszeniu nad drierytami wytraca sie, przy zakwaszeniu eterowym kwasem solnym do wystapienia reakcji kwasnej wobec wskaznika Kongo, chlorowodorek imidazoliny. Po przekrystalizowaniu z malej ilosci metanolu/ete¬ ru — uzyskuje sie go w wydajnosci 50 mg. Tem¬ peratura topnienia i temperatura topnienia miesza¬ niny z chlorowodorkiem 2-/2,6-dwuchlorofenylo- amino/-l,3-dwuazacyklopentenu-2 : 315—318°C.Przyklad IV. Otrzymywanie 2-/2-nitrylofe- nyloamino/-l,3-dwuazacyklopentenu-2. 22,5 g dwu¬ chlorku 2-nitrofenylo-izocyjanku (sporzadzonego z 2-nitrofenyloformamidu analogicznie do sposobu podanego w opisie patentowym DAS m 1094 737) rozpuszcza sie w 70 ml absolutnego benzenu i do tego roztworu o temperaturze 5—10°C wkrapla sie w ciagu 45 minut mieszanine 10 ml etylenodwu¬ aminy (= 150%) z 20 ml absolutnego benzenu przy chlodzeniu mieszaniny reakcyjnej. Powstaje ge- stoplynna, zabarwiona na brunatno, zawiesina, która zostawia sie przez noc w temperaturze po¬ kojowej. Po zadaniu rozcienczonym kwasem sol¬ nym, odsacza sie ja od nierozpuszczalnej pozosta¬ losci, a filtrat poddaje sie frakcyjnej ekstrakcji eterem przy róznych wartosciach pH. Ekstrakty eterowe przy pH powyzej 6,0 zawieraja 2-/2-nitro- fenyloamino/-l,3-dwuazacyklopenten-2. Przez do- 5 datek eteroweglokwasu solnego az do osiagniecia reakcji kwasnej wobec wskaznika Kongo zostaje wytracony chlorowodorek zasady o temperaturze topnienia 227—229°C.W analogiczny sposób moga byc syntetyzowane io nastepujace zwiazki: 2-/2-chloro-4-nitrofenyloami- no/-l,3-dwuazacyklopenten-l Wydajnosc 9,5 g (= 39,5% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 229—231°C. Chlorowodorek: z roztworu metanol-eter (1 :3) przy zastosowaniu eterowego w HC1 do uzyskania reakcji kwasnej wobec wskaz¬ nika Kongo. Temperatura topnienia 262—264°C i 2-/2- metylo -4- nitrofenyloamino/ -1,3- dwuazacy- klopenten-2. Wydajnosc: 6,3 g (= 19,0% wydajno¬ sci teoretycznej) o temperaturze topnienia 181— ^5 185°C. Chlorowodorek: temperatura topnienia 207— 210°C.Przyklad V. Otrzymywanie 2-/4-amino-2- -chlorofenyloamino/-l,3-dwuazacyklopentenu-2: 7,2 g (= 0,03 mola) 2-/2-chloro-4-nitrofenyloamino/-l,3- 25 -dwuazacyklopentenu-2 (sporzadzonego wedlug przykladu IV) zostaje w normalnych warunkach uwodornione za pomoca niklu Raney'a w miesza¬ ninie skladajacej sie z metanolu i eteru glikolo- monometylowego. Po wchlonieciu wyliczonej ilosci 30 wodoru (2,24 litra przy 22°C/734 Tor.) przerywa sie wodorowanie. Odsysa sie od katalizatora i czysty filtrat o zabarwieniu ciemno-brunatnym odparo¬ wuje sie pod próznia do suchosci.Pozostalosc rozpuszcza sie w rozcienczonym 35 kwasie solnym, a roztwór ekstrahuje sie eterem.Po oczyszczeniu wodnej chlorowodorowej fazy za pomoca wegla aktywowanego, alkalizuje sie za pomoca 5% lugu sodowego i ekstrahuje kolejno eterem, chloroformem i octanem etylu. Ekstrakty *o chloroformowy i octanu etylu zawieraja nowa za¬ sade. Zostaja one polaczone, wysuszone nad drie¬ rytami i zadawane eterowym kwasem solnym, az do uzyskania reakcji kwasnej wobec wskaznika Kongo. Przy tym wytraca sie dwuchlorowodorek ?5 2-/4- amino -2- chlorofenyloamino/-l,3- dwuazacy¬ klopentenu-2. Zostaje on odessany, wymyty eterem i wysuszony. Wydajnosc: 2,3 g — 27% teoretycznej wydajnosci o temperaturze topnienia 273—276°C (z metanolu-eteru), 50 Analogicznie do przykladu V otrzymuje sie 2-/4- -amino -3,5- dwuchlorofenyloamino/ -1,3- dwuaza- cyklopenten-2, o temperaturze topnienia 155— 157°C z 2-/4-nitro-3,5-dwuchlorofenyloamino/-l,3- -dwuazacyklopentenu-2. Azotan: temperatura top- 55 nienia 186—186,5°C oraz 2-/4-amino-2-metylofeny- loamino/-l,3-dwuazacyklopenten-2, o temperaturze topnienia 278—281°C z 2-/2-metylo-4-nitrofenylo- amino/-l,3-dwuazacyklopentenu-2. Wydajnosc: 23,7% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 60 278—281°C.Przyklad VI. Otrzymywanie 2-/2,4,6-trójchlo- rofenyloamino/-l,3-dwuazacyklopentenu-2. Do mie¬ szaniny skladajacej sie z 5 ml etylenodwuaminy i 50 ml absolutnego benzenu wkrapla sie w ciagu 65 30 minut przy 10°C (chlodzenie lodem) mieszanine69 783 9 10 rofenyloamino/-1,3-dwuazacykloheptenu-2: 7,3 g (0,03 mola) dwuchlorku 2,6-dwuchlorofenyloizocy- janku rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego benze¬ nu i do tego roztworu wkrapla sie w temperaturze 5 5—10°C podczas mieszania (chlodzenie lodem) 4,0 g (0,045 mola) 1,4-dwuaminobutanu rozpuszczonego w 50 ml absolutnego benzenu. Tworzy sie natych¬ miast zawiesina, która po odstaniu przez noc w temperaturze pokojowej, przerabia sie nastepujaco: 10 po odessaniu nierozpuszczonego w benzeniu osadu zateza sie filtrat pod próznia do suchosci. Pozo¬ stala wiskozowa ciecz oleista zadaje sie rozcien¬ czonym kwasem solnym, w której rozpuszcza sie zasada w postaci chlorowodorku razem z ubocz- 15 nymi produktami. Oddziela sie ja przez frakcjono¬ wana ekstrakcje eterowa w róznych zakresach pH.W ekstraktach eterowych o pH 7 miesci sie nowa substancja. Po wysuszeniu ponad drieritami przy zadaniu eterowym kwasem solnym, az do 20 osiagniecia reakcji kwasnej wobec wskaznika Kon¬ go, wytraca sie jej chlorowodorek, który przemy¬ wa sie i suszy. Wydajnosc: 1,4 g = 15,8% wydaj¬ nosci teoretycznej o temperaturze topnienia 314— 316°C. Analogicznie do przykladu IX moga byc 25 syntetyzowane nastepujace zwiazki: 2-/2,3-dwu- chlorofenyloamino/-l,3-dwuazacyklohepten-2. Tem¬ peratura topnienia azotanu: 228—230°C. 2-/2,4- -dwumetylofenyloamino/-1,3 -dwuazacyklohepten-2.Temperatura topnienia azotanu: 180—185°C. 2-/2- 30 -chloro -4- metylofenyloamino/ -1,3- dwuazacyklo¬ hepten-2. Temperatura," topnienia azotanu: 195°C.Przyklad X. Otrzymywanie 2-/2,6-dwuchloro- fenyloamino/-1,3-dwuazacyklooktenu-2: 7,3 g (0,03 mola) dwuchlorku 2,6-dwuchlorofenyloizocyjanku 35 rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego benzenu i do tego roztworu wkrapla sie w temperaturze 5— 10°C podczas mieszania 3,22 g (105%) 1,5-dwuami- nopentenu. Pozostawia sie wydzielona zawiesine przez noc w temperaturze pokojowej, zateza na- 40 stepnie pod próznia do wysuszenia i zadaje pozo¬ stalosc rozcienczonym kwasem solnym.Nierozpuszczona w kwasie solnym czesc odsacza sie i czysty filtrat ekstrahuje sie frakcjami eterem przy róznych wartosciach pH (dla neutralizowania *3 stosuje sie rozcienczony roztwór lugu sodowego).Wyciagi eterowe o pH7, zawierajace nowy zwia¬ zek, zostaja polaczone, wysuszone nad MgS04 i zadawane stezonym kwasem azotowym, az do uzy¬ skania reakcji kwasnej wobec wskaznika Kongo. 50 Wydziela sie przy tym azotan o temperaturze topnienia 263°C. Zostaje on odsaczony, przemyty i wysuszony. skladajaca sie z 14 g (=0,05 mola) dwuchlorku 2,4,6-trójchIorofenyloizocyjanu (temperatura wrze¬ nia 143—145°C/14 Tor.) w 25 ml absolutnego ben¬ zenu. Mieszanina reakcyjna zostaje pod próznia odparowana do suchosci i pozostalosc wymieszana z eterem naftowym (temperatura wrzenia 40— 80°C).Po odessaniu i wysuszeniu otrzymuje sie 11,5 g surowej zasady, która rozpuszcza sie w rozcien¬ czonym kwasie solnym do dalszego oczyszczenia odsysa sie od czesci nierozpuszczonych i czysty filtrat ponownie ekstrahuje eterem przy pH 5—7.Przy tym dalsze zanieczyszczenia wchloniete zo¬ staja przez eter (naftowy). Po zalkalizowaniu roz¬ cienczonym lugiem sodowym wypada w czystej postaci 2-/2,4,6- trójchlorofenyloamino/ -1,3- dwua- zacyklopenten-2. Zostaje on odessany, wymyty woda i wysuszony. Wydajnosc: 3,5 g = 26,5% wy¬ dajnosci teoretycznej o temperaturze topnienia 174—176°C. Chlorowodorek: temperatura topnienia 269—270°C.Analogcznie do przykladu VI syntetyzuje sie na¬ stepujace trójchlorowcowane fenyloamino-1,3-dwu- azacyklopenteny-2: 2-/2,4,5- trójchlorofenyloamino/- -l,3-dwuazacyklopenten-2. Temperatura topnienia azotanu: 182—183°C (rozklad), oraz 2-/2,4,6-trójbro- mofenyloamino/- l,3-dwuazacyklopenten-2. Tempe¬ ratura topnienia azotanu: 215°C (rozklad).Przyklad VII. Otrzymywanie 2-/4-cyjanofe- nyloamino/-l,3-dwuazacyklopentenu-2: 40 g (0,20 mola) dwuchlorku 4-cyjanofenyloizocyjanu rozpu¬ szcza sie w 2O0 ml absolutnego benzenu i podsta¬ wia w temperaturze 10—15°C przez wkraplanie roztworem 20 ml (150%) etylenodwuaminy w 50 ml benzenu. Po zakonczeniu reakcji zostaje przepro¬ wadzone odparowanie do suchosci pod próznia.Pozostalosc zadaje sie rozcienczonym kwasem sol¬ nym, odsacza sie od czesci nierozpuszczanej i czysty filtrat zobojetnia rozcienczonym lugiem so¬ dowym. Przy tym wydziela sie zasada, która po odessaniu zostaje wielokrotnie przemyta woda i wysuszona. Wydajnosc: 34,0 g = 91,5% teoretycz¬ nej wydajnosci. Temperatura topnienia 243,5— 245°C. Chlorowodorek: temperatura topnienia 254—255°C.Przyklad VIII. Otrzymywanie 2-/2,3-dwu- chlorofenyloamino/-l,3-dwuazacykloheksenu-2: Do 24,3 g dwuchlorku 2,3-dwuchlorofenyloizocyjanku (0,1 mola) w 100 ml absolutnego benzenu wkrapla sie w przeciagu 1 godziny, w temperaturze + 5°C (chlodzenie lodem) podczas mieszania, mieszanine skladajaca sie z 7,4 g 1,3-dwuaminopropanu (0,1 mola) w 80 ml absolutnego benzenu. Przy tym wydziela sie zóltawobiala substancja. Zawartosc kolby pod próznia pozbawia sie rozpuszczalnika i pozostalosc zadaje 2n kwasem solnym. Przy tym przechodzi do roztworu 2-/2,3-dwuchlorofenylo- amino/-l,3-dwuazacykloheksen-2, jako sól chloro¬ wodorowa. Odsacza sie ja od czesci nierozpuszczo- nej, a przesacz zobojetnia 2n roztworem lugu so¬ dowego. Zasada o temperaturze topnienia = 161— 162°C zostaje odessana, przemyta woda i wysuszo¬ na. Chlorowodorek: temperatura topnienia 243— 245°C.Przyklad IX. Otrzymywanie 2-/2,6-dwuchlo- PL PL
Claims (4)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 2-aryloamino-l,3-dwua- za-cykloalkenów-2 o wzorze ogólnym 1, w którym Ar oznacza grupe fenylowa niepodstawiona lub podstawiona jedno- lub kilkakrotnie, korzystnie jedno do trzykrotnie takimi samymi lub róznymi podstawnikami, przy czym jako podstawniki wcho¬ dza w gre grupy alkilo o 1—4 atomach wegla, grupa trójfluorometylowa lub grupy cyjanowa, nitrowa lub aminowa lub atomy chlorowców, n oznacza liczbe 2, 3, 4 lub 5, znamienny tym, ze io 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6011 60 783 12 zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, X oznacza atom chlorow¬ ca, nizsza grupe alkoksylowa lub alkilotio albo grupe aminowa, a Y oznacza atom chlorowca, przy czym w przypadku gdy X jest grupa aminowa, Y moze oznaczac równiez nizsza grupe alkoksylowa lub w przypadku gdy X oznacza nizsza grupe alki¬ lotio Y moze oznaczac równiez nizsza grupe alki¬ lotio, wprowadza sie w reakcje z dwufunkcyjna amina o wzorze H2N-/CH2/n-NH2, w którym n oznacza liczbe 2, 3, 4 lub 5, po czym ewentualnie wystepujaca w pierscieniu fenylowym grupe ni¬ trowa przeprowadza sie w grupe aminowa i otrzy¬ many zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w znany sposób w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-/2,,6,-dwuchlorofeny- loamino/-l,3-dwuazacyklopentenu zwiazek o wzo¬ rze 3, w którym X i Y oznaczaja atomy chlorow- 10 IB 20 ca wprowadza sie w reakcje z etylenodwuamina i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwasem.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-/2',6'-dwuchlorofeny- loamino/-l,3-dwuazacyklopentenu zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym X oznacza atom chlo¬ rowca, a Y oznacza grupe alkoksylowa albo alki¬ lotio wprowadza sie w reakcje z etylenodwuamina i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwasem.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze ogól¬ nym 4, w którym Rx oznacza atom wodoru lub grupe metylowa albo nitrowa, a R2 oznacza atom wodoru lub grupe nitrowa, zwiazek o wzorze ogól¬ nym 5, w którym Rlf R2, X i Y maja wyzej po¬ dane znaczenie poddaje sie reakcji z etylenodwu¬ amina i otrzymany zwiazek ewentualnie przepro¬ wadza w sól addycyjna z kwasem. N Ar NH C (CHJ N H Wzór 1 Ar N« H Wzór 4 R2-<^^N=C Wzór 2 Wzór 5 a a Wzór 3 fS-w-cf ' R3 H Wzór 6 ,jb—< (CH2V 2'n Wzór 7 Cena 10 zl W.D.Kart. C/52/74, 110 + 15, A4 PL PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1966B0089635 DE1670162C3 (de) | 1966-10-31 | 1966-10-31 | Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten Phenylamino-13-diazacycloalkenen-(2) und dessen Säureadditionssalzen |
| DEB0094681 | 1967-09-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL69783B1 true PL69783B1 (pl) | 1973-08-31 |
Family
ID=25968163
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL67123313A PL69783B1 (pl) | 1966-10-31 | 1967-10-30 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3468887A (pl) |
| BE (1) | BE705944A (pl) |
| CH (1) | CH500987A (pl) |
| DE (1) | DE1670274A1 (pl) |
| DK (1) | DK124404B (pl) |
| ES (1) | ES346635A1 (pl) |
| FR (1) | FR7534M (pl) |
| GB (1) | GB1180766A (pl) |
| IL (1) | IL28852A (pl) |
| NL (1) | NL6714808A (pl) |
| PL (1) | PL69783B1 (pl) |
| SE (1) | SE320375B (pl) |
| YU (1) | YU32177B (pl) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4036972A (en) * | 1973-02-23 | 1977-07-19 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 2-(N-thienylmethyl-phenylamino)-imidazolines-(2) and salts thereof |
| US3931152A (en) * | 1974-01-29 | 1976-01-06 | American Cyanamid Company | 2-(1,3-Diazacycloalkenyl)-2-hydrazones of substituted chalcones |
| US4125620A (en) | 1974-10-01 | 1978-11-14 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 2-[(2',6'-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof |
| NL7711390A (nl) * | 1977-10-18 | 1979-04-20 | Philips Nv | Nieuwe 2-arylimino-hexahydopyrimidinen en - imi- dazolidinen, zouten en complexen daarvan, werk- wijze ter bereiding van de nieuwe verbindingen, alsmede fungicide preparaten op basis van de nieuwe verbindingen. |
| MTP837B (en) * | 1977-11-07 | 1979-10-22 | Hoffman La Roche And Co Aktien | Derivatives 2 finino-imidazolidire |
| DE2806775A1 (de) * | 1978-02-17 | 1979-08-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylimino- imidazolidine deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2806811A1 (de) * | 1978-02-17 | 1979-08-23 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylimino- imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltene arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
| DE3168754D1 (en) * | 1980-07-09 | 1985-03-21 | Beecham Group Plc | Clonidine derivatives useful in the treatment of diarrhoea |
| US4515800A (en) * | 1981-11-20 | 1985-05-07 | Icilio Cavero | Method of lowering intraocular pressure using phenylimino-imidazoles |
| US4517199A (en) * | 1981-11-20 | 1985-05-14 | Alcon Laboratories, Inc. | Method for lowering intraocular pressure using phenylimino-imidazoles |
| US4461904A (en) * | 1981-11-20 | 1984-07-24 | Alcon Laboratories, Inc. | 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines |
| CA1201066A (en) * | 1981-11-20 | 1986-02-25 | Alcon Laboratories, Inc. | N-¬3,5-dichloro-4-(2-imidazolidinylideneamino)- phenyl|-acetamide solutions for lowering intraocular pressure |
| US4644007A (en) * | 1981-11-20 | 1987-02-17 | Alcon Laboratories, Inc. | 3-chloro-4-(4,5-dihydro-1H-imidazo-2-yl)-amino-5-alkylbenzoic acids, esters, salts, compositions and methods |
| US4587257A (en) * | 1984-12-14 | 1986-05-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Control of ocular bleeding using clonidine derivatives |
| US5212196A (en) * | 1986-10-21 | 1993-05-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Control of post-surgical intraocular pressure using clonidine derivatives |
| CA1334168C (en) * | 1988-04-26 | 1995-01-31 | Louis M. De Santis | Antiglaucoma compositions containing combinations of .alpha.-2 agonists and .beta. blockers |
| GB8903592D0 (en) * | 1989-02-16 | 1989-04-05 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| ES2105333T3 (es) * | 1992-10-13 | 1997-10-16 | Alcon Lab Inc | Combinaciones de prostaglandinas y derivados de clonidina para el tratamiento del glaucoma. |
| US5523316A (en) * | 1994-06-23 | 1996-06-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Intraocular irrigating solution containing agent for controlling IOP |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2899434A (en) * | 1959-08-11 | Z-phenylamino-l | ||
| US2899426A (en) * | 1959-08-11 | Synthesis of l | ||
| US3147275A (en) * | 1964-09-01 | Nh-cha | ||
| CA625631A (en) * | 1961-08-15 | Chas. Pfizer And Co. | Derivatives of diazacycloalkenes | |
| US3236857A (en) * | 1961-10-09 | 1966-02-22 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-(phenyl-amino)-1, 3-diazacyclopentene-(2) substitution products |
| US3202660A (en) * | 1961-10-09 | 1965-08-24 | Boehringer Sohn Ingelheim | Process for the preparation of 3-arylamino-1, 3-diazacycloalkenes |
-
1967
- 1967-09-27 DE DE19671670274 patent/DE1670274A1/de active Pending
- 1967-10-24 US US677755A patent/US3468887A/en not_active Expired - Lifetime
- 1967-10-30 PL PL67123313A patent/PL69783B1/pl unknown
- 1967-10-30 DK DK540067AA patent/DK124404B/da not_active IP Right Cessation
- 1967-10-30 CH CH1517267A patent/CH500987A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-10-30 IL IL6728852A patent/IL28852A/en unknown
- 1967-10-31 SE SE14913/67A patent/SE320375B/xx unknown
- 1967-10-31 GB GB49436/67A patent/GB1180766A/en not_active Expired
- 1967-10-31 ES ES346635A patent/ES346635A1/es not_active Expired
- 1967-10-31 BE BE705944A patent/BE705944A/xx not_active IP Right Cessation
- 1967-10-31 NL NL6714808A patent/NL6714808A/xx unknown
- 1967-11-02 YU YU2134/67A patent/YU32177B/xx unknown
-
1968
- 1968-01-31 FR FR138179A patent/FR7534M/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK124404B (da) | 1972-10-16 |
| FR7534M (pl) | 1969-12-22 |
| CH500987A (de) | 1970-12-31 |
| YU32177B (en) | 1974-06-30 |
| IL28852A (en) | 1971-11-29 |
| US3468887A (en) | 1969-09-23 |
| NL6714808A (pl) | 1968-05-01 |
| BE705944A (pl) | 1968-04-30 |
| DE1670274A1 (de) | 1970-07-16 |
| YU213467A (en) | 1973-12-31 |
| SE320375B (pl) | 1970-02-09 |
| GB1180766A (en) | 1970-02-11 |
| ES346635A1 (es) | 1969-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL69783B1 (pl) | ||
| IE43768B1 (en) | Oximes | |
| CN103030606B (zh) | 一种含噻二唑的酰胺类衍生物及其制备和应用 | |
| Kidwai et al. | Synthesis of some novel substituted quinolines as potent analgesic agents | |
| FI64144C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat | |
| SU1500158A3 (ru) | Способ получени производного цинолина или его кислотно-аддитивных солей | |
| PL80326B1 (en) | 1,3-thiazines[us3775409a] | |
| US3682925A (en) | ({31 )-di-o-isopropylidene-2-keto-l-gulonates | |
| PL92634B1 (pl) | ||
| DE2065714A1 (de) | Neue benzodiazepinderivate | |
| US2265212A (en) | Thioformamide compounds | |
| EP0118564A1 (en) | 4-amino-tetrahydro-2-naphthoic acid derivatives | |
| US3231574A (en) | Piperazine derivatives | |
| EP0011747A1 (de) | Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| SU1605924A3 (ru) | Способ получени производных бензамида или их фармакологически приемлемых солей | |
| SE436203B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av 6-(substituerad fenyl)-2,4,7-triamino-pteridiner | |
| DE69008019T2 (de) | Benzothiazol-Derivate. | |
| US3597429A (en) | Derivatives of tetrazolyl alkanoic acids | |
| PL85216B1 (pl) | ||
| US2107712A (en) | Guanidino and biguanidino derivatives of cyclic ether compounds | |
| CS207661B2 (en) | Method of making the 1-phenylethanolamin derivatives | |
| US3202712A (en) | 1-cyclohexene-4-bis (omicron-chlorobenzylaminomethyl) and derivatives | |
| US2748121A (en) | 6-nitroaryl derivatives of 2-amino-4-pyrimidols | |
| PL86654B1 (en) | Chemical compounds[au3810872a] | |
| GB1596376A (en) | 4,5-disubstituted imidazole-2-thiones processes for their preparation and their use as intermediates |