SU577990A3

SU577990A3 - Способ получени -(1"-аллилгирролидинил-2"-метил-2-метокси4,5)-азимидобензамида

Info

Publication number: SU577990A3
Application number: SU7502112074A
Authority: SU
Inventors: Бюльто Жерар; Ашер Жак; Коллиньон Клод; Монье Жан-Клод
Original assignee: Сосьете Д"Этюд Сьянтифик Эндюстриель Де Л"Иль Де Франс (Фирма)
Priority date: 1975-01-11
Filing date: 1975-03-10
Publication date: 1977-10-25
Also published as: FI57103C; AT358568B; FR2297041B1; CY975A; YU51875A; RO72712A; DK138391B; MW975A1; SE404698B; CA1036608A; DD117677A5; FR2297041A1; HU170638B; NO141314B; DK138391C; LU72000A1; FI57103B; AU7868775A; JPS5180858A; AR211237A1

Description

OCHj, R, , Rg где It « или аллнл. Недостатком извтетного способа вл ет с ииакий выход целевого продукта по отношению к труднодоступному {Х-вамещенноы 2-аминопЕриди у, посжольку дл осуществл ни описанного процесса в реакцию амидировани чребуетс вводить трехкратный иэ быток 1-вам€ ненкого 2-вьшно1шрролщ1ина, Це ью нзобригенЕЯ авп етс увеличение выхода аелевого .лродув га до отн&шеашо к используемому амщгопнрролщщау. Предлагаетс способ псшучени W «.{1 -алдил1шрролидш1нл-2 -метй:й(- 2-метокси -4,б«азимид }бензамвда, заключаннцийс в том, что соединение формулы СфССОХ РШа -t-lfO ОСЯ iH -cata

От ичйтельными признаками способа вл етс проведение стадии гидрировани не посредственно после Ш1трован| и проведение амндировани .на последней стадии процесса

, Выход целевого продукта 20%. Однако избыток испопъзуемого 1«алзш№-2-ами;номе талпирролидзина составл ет 1% до отношени к теоретическому и проведение процесса амидированик на последней стадии исключает потери на прсдедук цих стади х.

В процессе первой стадии предлагаемог способа хфедпочтительно примен ют метиловый эфир 2- 1етокси-4-.аминобензойной кислоты. Однако могут быть использованы другие сложные эфиры низших алкилов, та кне, как слолиоде этиловый, пропиловый, бутиловый вли амиловый эфиры.

Гидрирование, нитрогруппы, может быть осуществлено с помощью водорода в присутствии катализаторов, таких, как платина , палладий, никель Рене или с помощью атомарного nousSOT)i Jводорода, образующегос при воздействии сильной кислоты на металлы, такие, как железо, олово , шшк, также, как с помощью всех других желательных агентов гидрировани .

Таким образом, полученное 4,5 диамин соединение может быть диазотировано с

ПОМОЩЬЮ любого желательного агента диааотировани , Tajjoro, как смесь нитрат натри сол ша кислота/или нз&амилнитрит, дл получени соответствующего 4,5--азимидосоединени ,

Аминированне азимндосоединени 1-аллил-2-аминомет лпирролидином может быть осуществлено в присутствии растворител .. Системами, используемыми в качестве растворителей , инертных по отношению к реан ОИЕ а1у1инировашш, вл ютс , например, спирты, кшогоатомные спирты, бензол, голуол , диоксан, хлороформы, диметиловый эфир диэтиленглнкрл . В качестве растворител можно использовать избыток амина, примен емого в качестве исходного веде- ства. Может быть предпочтительным нагревание реакционной смеси во врем аминировани , например, до точки кипени указанных растворителей,

Реакни может быть осуществлена при использовании 2-метокси-4--апиламинобен- зоата низщего алкила. Вместо апетильной группы, предпочтительно используемой дл замещени функциональной аминогруппы (функпли амина), наход щейс в положении 4 бензольного кольца, также могут быть использованы другие Группы, такие, как формильна , пропионильна , бутирильна , а киш-алоформиатна , фталоильпа , бонзогде X - окси- или алкоксигрунпы;; R и Rj- водород или а1шльньй раййкал и среде уксусного анг-идрйда, нитруют коиие1ирированной азотной кислотой , офазовавшеес при этом З-витропроиаводное гидрируют, диазотйруют нитритом натри в кислой среде, полученные при этом 4.5«.диамйнисоедшгенйе и 4,5-аэимидс,беиаойную кислоту или ее метиловый подвергают взаимодействию в среде ор ганического растворител с 1-алвил 2 аминопарролидином по схеме: сож. Ренел Ш -S I(I Н Т Жз co- qH-cHg- N CH

ильна , также, как люба друга , легко отщепл ема группа.

Указанна реакхш может быть проведена так, что ацильную группу удал ют перед гидрированием нитрогруплы. Полученное

4,5-диаминосоединение может вводитьс во вэаи.1 лодействие, как описано выше, Есп ацильна группа не вл етс фталониьной, ее можно также удал ть поспе аминировани .

Реакци может быть осущ :ггвлена при использовании 2-метокси-4-аминобензойной кислоты, которую нитруют, затем гидрируют 2-44eтoкcи-4 шvпшo- -ШIтpoбeнзoйнyю каслоту, диазотируют 2-метокои-4,5-дИ аминобензойную кислоту и полученна 2- ieтокси-4 ,5 азимидобензойна кислота может вводитьс во взаимодействие либо с реакиионноспособным производным 1-аллил-2-амино14етил1шрролвдина , либо в форме одного из ее активных производных с 1-аллил-2-аминоматилпирролидином .

Точно такой же путь синтеза может быть применен при использовании 2-ме- токси-4-ациламинобензойной кислоты.

Исходным веществом может быть, например , 2-метокси-4-а1хетш1аминобензойна кислота.Это соединение;можно нитровать, гидрировать, диазотировать, как описано выше,

Образующийс 1-ааетил-5-карбокси-6- -метоксибензотриазол может приводить к получению предлагаемого соединени либо путем реакшш вышеуказанной кислоты с реакнионноспособным производным 1- аллЕнл-2-аминометилпирролидина , либо путем реакции указанного амина с реакдионноспособным производным кислоты. Продукт реакции дезацилируют, необходимость предварительной изол ции его отпадает.

Дезацилирование может быть осущес влено до реакции гидрировани или диазотировани . Этот спЪсоб необходим, например , при замещении фталоильной группой.

Ь качестве реакционноспособных производных амина могут быть использованы следующие продукты: продукты реакшш амина с хлоридами фосфора, хлорокисью фосфора , диалкил-, диарил-, ff -фенилеюслopфосфатами , алкил- или арилдихлорфосфитами или изотиоцианат 1-аллил-2-аминометил- пирролидина. Указанные реакционноспособ- ные производные могут реагировать с кислотой in situ или после предварительного вьщелени .

В качестве реакционноспособных производных кислоты могут быть использованы слецующие соединени : сложные реакционноспособные эфиры кислот, такие, как сложный цианометилоЕый эфир, или сложный ме6

токс-тойгетиловый эфир, или сложные ароматические эфиры, за.4еаденнь1е или незамещенные , или сложные N ок.с1гамидоэфиры, галоидашндриды кислот, такие, как хпорангидриды йлн бромангидрнды гидраанды кислот азнды кислот; симметричные ангндридй КИСЛОТ , смешанные ангидриды, такке как ангвдриды, полученные с галоформатами низших алкилов; азэлнды, такие как три азо иды, тетразолвды и особенно и: .вдазолвды .

Кроме того, также можно осуществл ть взаимодействие свободной кислоты и свободного амина в присутствии конденсационного агента, такого, как четыреххлористый кремний , фосфорный ангидрид или карбоднкмнд, днпиклогексилкарбодиимнд.

Соединение, полученное по предлагаемом способу можно вводить во взаимодействие р минеральными; или органическими фармацевтически приемлемьэли кислотами iсол на , бромистоводородна , серна , фосфорна щавел а , уксусна , В1шна ; лимонна , метансульфоноваа ) дл получени солей присоедвшени кислоты.

Пример 1,

Стадц 1. Метил-2-метоксн-4-амин&-5-нитробензоат .

72,5 г 10,4 мoль метил-.2 4 етокси-4-амино-бензоата , 14О мл уксусной кислоты и 126 г уксусного ангидрида выливают в колбу емкостью 2 л, снабженную мила - кой, термометром и капельной воронкой, Смесь нагревают до 40°С в течение 30 мин По капл м добавл ют 48 мл азотной кислоты 1 оС 1,49) и продолжают перемеипшанне в течение 2 ч при 40.;Затем смесь выливают в 6ОО мл метанольного раствора серной кислоты. (0,4 моль). Смесь перемешивают , добавл ют й600 мл воды и льда Полученные кристаллы отфильтровывают. Получают 55,2 г метил-2-метокси-4-амино-5-нитробензоата 1 выход 61% т. пл. 214Ч

Стади 2, Метнл-2- 1етокси-4,5-днаминобензоат ,

555 г метил-2-метокси-4-амино-5- итробензоата , 15ОО мл метанола, ЗОО г никел Рене помещают в автоклав емкостью 5 л. Гидрирование осуществл ют под давлением водорода 50 кг/см . Температура повышаетс до 5О°С и это значение поддерживаетс в течение всей реакции. После охлаждени никель отфильтровывают и промывают м€ танолом. Растворитель удал ют при пониженном давлении и полученные кристаллы промывают 6ОО мл воды и сушат при 5О°С. Получают ЗО5 ,г метил-2- 1етокси-4,5-диаминобензоата (выход 63,5%; т.пл. 139-3 ). Стади 3. Метил-2- летРкси-4,5-азимидобензоат . 294 г (1,5 моль) метип-2-метокси-4 ,5-днаминобензоата, 25ОО мп воды, 55О МП сол ной кислоты ( И 1,18) в колбу емкостью 2 л, снабженную мешалкой, термометрии и капельной воронкой. Смесь охлаждают до О-6°С н прикапьтают раствор 1-08 г нитрита натри 5ОО мл воды. Смесь нагревают при35°С в течение 30 мин и затем охлаждают. Полученные кристаллы от(|шлътровьтают, триж ды промывают ЗОО мл хлористого метилен н водой. После высушивани при 5О°С получают 256 г метил-2-метокси-4,5-аз ми добензоата (вькод 82,4%, т.1Ш. 190-192° Стади 4. Хлоргйдрат ; Н - l -алхтлпирропидинил 21метил ) - -метокси-4,5-ааимидобензамида . 621 г метил-2-метокси-4,5-азимидобен аоата, 3 л безводного толуола и 425 г 1--алдил-2-аминометилдирролиднна помещают в колбу емкостью 6 н, снабженную механической мешалкой, т мометром и восхо дкишм холодильником. Смесь вьздерживают ври кипении в течение 5 ч. После охлаждени до 50 °С добави ют. 6QO мл раствсфа 35О г сол ной кислотьл в 1 л этанола. Тем пература повышаетс до 70-80 41;. После охла сдени;в смеси до отдел ют орган ческий слой, остаток раствор ют в 3 л метанола и смесь нагревают .вплоть до получени истинного раствора (де полного ра ворени ). Раствор фильтруют нагретым через 150 г активированного угл ( 3 S ). После добавлени 6 л метилэтилкетона к фильтрату смесь охлаждают до . Бензамид кристаллизуют медленно, затем отфильтровьтают под вакуумом, промывают 500 мл метилэтилкетона и высушивают при . Получают 687 г хлоргидрата М г-{ 1 -йллШ1Пирролидил-2 -метил)-2-метокси -4,5-азимидобензамида (выход 65%J т.ил. 206-208 0. , Чистота путем титровани в неводной среде с помошью НСЕО 99,5%. П р н м е р 2. Стади 1. Метил-2-метокси-4-адетиламино-5-«итробензоат . 223 г (1 моль) метил-2-метокси-4-ацетиламинобензоата , 35О мл уксусной кислоты н 337 г уксусного ангидрида помешают в колбу емкостью 2 л, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой . Смесь нагревают при температуре око ло до получени прозрачного раствор Затем охлаждают до 15-20°С и из капельной воронки прикапывают 106 г (1,5 моль азотной кислоты ( d. 1,49). По окончании добавлени азотной кислоты перемешианне продолжают в течение ЗО мин при , затем смесь охлаждают и выливают 5 л воды. Получают 182 г метил-2-меокси-4-ацетиламино-5-нитробе зоата (выод 6Q%1 Т.ПЛ. ,163-165°С). Стади 2. Хлоргйдрат метил-2-метокси4-ацетамид о-5-аминобензоата. 1 кг метил-2-метокси-4-ацетамино-5-нитробензоата , 3 л этилацетата и 3 ложки никел Рене пометдают в автоклав емкостью 5 л. Смесь нагревают при 75°С и п ремешивании . Гидрирование осуществл ют под давлением водорода 5О кг/см. Температуру, достигающую Q5°Cj поддерживают в течение всей абсорбции газа (около 1О мин). Водород ввод т снова 4-5 раз вплоть до прерьгоани абсорбции. Реакнию провод т ёа 1 ч 15 мин. После охлаждени никель отфильтровывают и промывают 100 мл этилацетата . Фильтрат подкисл ют 5ОО мл раствора , содержащего 350 г сол ной кислоты в 1ООО мл этанола. Алоргидрат кристаллизуетс . После отфнльтровывани под вакуумом при 15С и промывки 50О мл этиладетата продукт высушивают при 5О°С. Получают 9О5 г хлоргидрата метил-2- -мет окси-4-ацетамин о-5-аминобензоата (выход 88%{ тлл. 202-205°С). Стади 3. 1-Адетил-5-карбометокси-6-4летоксибензтриазол . 14 д воды и 192О г хлоргидрата метил-2- 1етокси-4-ацетамино-5-аминобензоата ввод т в сосуд емкостью 2О л снабженный мешалкой, термометром и капельной воронкой. Хлоргйдрат полностью раствор етс при перемешивании. Сразу добав л ют ТОО мл сол ной кислоты. В течение 1 ч прикапывают раствор 490 г нитрита натри в 1 л воды, причем температуру поддерживают 25-ЗО°С. Азимидосоедине ние кристаллизуетс с момента его образовани . По окончании добавлени продолжают перемешивать в течение 1 ч при 25°С-.Азимидосоединение отфильтровывают под вакуумом, несколько раз промьшают водой и высушивакуг при 5О°С. Получают 1485 г 1-ацетил-5-карбометокси-6-метоксибензотриазола (выход 85%, т.пл. 114-115 °С). Стади 4. Метил-2- 1етокси-4,5-азимидобензоат .: 7,4л метанола и 1485 г 1-йцетш1-5-карбометокси-6-чметоксибензотриазала помещают в сосуд емкостью 20л, снабженный механической мешалкой, холодильником и капель}Шй воронкой. Смесь нагревают при перемешивании и кипении. Затем добавл ют 46О мл сол ной кислоты и наблюдают полное растворение. Псюле этого добавл ют 1ОО г активированного угл {3 3 ) и в этих услови х выдерживают при кипении в течение 20 мнн. Активированный уго ь от фильтровьгоают от нагретой смеси. После охлаждени до кристаллизуетс сложный (} ф. Кристаллы отфильтрс вывают под вакуумом, несколько раз промывают водой и высушивают при 5О°С. Полу чают 78О г вещества (выход 63%). Продукт очищают путем растворени 780 г сложного аетмидоэфира в растворе 1 л концентрированного аммиака в 3,9 л воды, затем путем добавлени 1ОО л активированного угл . Смесь оставл ют на Ю мин, после чего фильтруют. Фильтрат подкисл ют сол ной кислотой до рН 1. Об разовавшиес кристаллы сложного азкмидо зфира отфильтровывают под вакуумом и пр мывают водой. Осуществл ют очистку, иде тичную описанной ранее. Полученные кристаллы отфильтровьтают, промьгеают водой и высушивают при 5О. Получают 742 г метил-2-м ет окси-4,5 -азимид обензоата. (выход 60%; т.пл. 1920с). Стади 5. Хлоргидрат N -(1 -аллилшфролндинил-2 -метил)-2-метокси-4,5-азимид обензамида. 621 г метил-2- 1етоксн-4,5-азимидобензоата , 3 л безводного толуола и 425 г 1-аллил-2-амнно-метнлпнрролидина выливают в колбу емкостью 6 л, снабженную механической мешалкой, термометром и восхоп ши1у( холодитгьником. Смесь нагревают при температуре кипени в течение 5 ч. После охлаждени до добавл ют 6ОО мл раствора, содержащего 35О г со л ной кислоты в 1 л этанола. Температура повышаетс до 70-80 с. Смесь охлаждаю до , и оргайический слой отдел ют остатка. Добавл ют 3 л метанола и смесь нагревают вплоть до полного растворени . Раствор отфильтровывают гор чим через 150 г активированного угл (3 S ). К фильтрату добавл ют 6 л метилэтилкетона и смесь охлаждают до 0°С, соединение кристаллизуетс медленно, после фильтровани и промывки с помощью 50О мл мвтнлэтилкетона и высушивани при 5О получают 687 г Хлоргидрата N -(1 - -аллил-пирролидил- 2 -мeтил)-2-мeтoкcиF ,5-азимидобензамида (выход 65% Т.ПЛ. 2О6-208°С). Чистота путем титровани в н одной среде с помощью НСЕ . 99,5%. П р и м е р 3. Стади 1. 2-гМ€ токси-4-амино-5-нитро бензойна кислота, 16,7 г (О,1 моль) 2-метокси-4-амино бонзойной кислоты нитруют по способу. описанному выше. Получают 13,8 г 2-метокси-4-амино-5-нитробензойной кислоты (выход 64,9% Т.ПЛ. 254С), Стади 2. 2-Мвтокси-4,5-диаминобен-. зойна кислота. Как описано ранее, гидрируют 28 г (0,13 моль) 2-мето1сс -4-ам но-5-нитробензойной кислоты и получают 19,8 г мвтокси-4 ,5-диаминобв зоЙной игспоты (выход 83,6%). Стади 3. 2-Метокс -4,5-азимилобе зойна кислота. 36,4 г (0,2 моль) 2-мвто«;си-4,5-чдааминобензойной кислоты обрабатывают, как описано вьппе, нитритом ватрв в прнсут- ствии сол ной кислоты. Получают 31 г 2-метоксй-4,5 азимндобензойной кислоты (выход 8О,3%, Т.ПЛ. 245°С). Стади 5 - (1-Аллилпирролиднл-2 мвгил -2-метокси-4,5-газимндобензамнд. 36,6 г (0,2 моль) 2-метокси-4,5-азимидобензойной кислоты раствор ют в безводном толуоле и добавл ют 156 г (О,4моль) 1-аллил-2-аминомотилшфролидина. Смесь нагревают до 50°С и затем добаЕметют 42 г (О,3 моль) фосфорнаго ангидрида. Смесь кип т т в теченисг 3 ч и эатем охпаждают до ВО. добавлени воды водный слой подщелачивают. Кристаллы отфильтровьгоают , проч ывают водой и раство- pjnoT в 450 мл апетона. После крнсталлизапии продукт отфильтровыважзт, промывают и высуигавают. Получают 4О,4 г N -(1 -аллилпирролидил-2 )-2-мвтокси-4 ,5-азимидобенза мида (выход 65%) т.пл, 139°С), П р и м е р 4, Стади 1. 2-Метокс -.4-апвтиламнно-5-нитробензойна кислота. Аналогичным способом нитруют 2О,9 г О,1 моль) 2-метокси-4-ацеталамннобевзойной кислоты. Получают 16,5 г 2-f4eтокси-4-ацетиламино-5- штробвнзойной к олоты (выход 64,9%j Т.ПЛ. 186-188°С). Стади 2 2-Метокси-4-апетиламино- -5-4амйнобензойна кислота. Аналогичньпй способом гидрируют 32 г (р,13 моль) 2-4летокси-4-ацеткламино- -б-шпробензойной кислоты и получают 24,5 г 2-метокси-4-ацетиламино-5-лмш- нобензойной кислоты (выход 84%). Стади 3. 1-Ацетил-5-окснкарбонил-6-метокснбензотриазол . 8,7 г (0,О39 моль) 2-мвтокс -4-вцвтиламнно-5-амкнобензойной кислоты обрабатывают нитритом натри в присутствии сол5шай кислоты. Получают 7,3 г 1-аав- тил-5-оксикарбоннл-6-метоксибензотриазо- ла (выход 79,6%Г т,пл. 208-212),

11

Стади 4, 1-.АЕетйП-5- Хлоркарбатш- -б-.ет оксвбенаотрйазол.

4,7 г ;l«.aseTWi-e-OECHt4:ap6oiHHU 6« Me. тсжсибенэотриаеола, 16,5 мл хлористого тйонЕла, 11 МП клорофор1йа вом ацают в ко.п6у б «1костьк 250 м . Смесь нагревают при Температуре кштеви в течение ЗО мин После охлаждений растворители выпаривают при пониженном давлении, Попучают 4,7 г 1--аиеТйЛ 5-хлоркарбонип 8 1етоксибензо триазола (выход 92,7% т,пп. 17ОС),

Стади 5. Х оргвдрат М (l -алпил. шфролндил-.2 -метил)-2- Мет-окси-4, ./гадобенааи5ида,

2,2 г (0,016 мопь) 1 -аллйл-2 аман. метигатирролкдина, 28 мп метилэтазжетона помещают в колбу емкостью 250 мл. Добаш к т 3,8 г (О,015 мопь) 1-ацетил--5« хлоркарбо галв 6 Метексибенэотриазола. Смесь оставл ют на ночь при комнатной температ; ре в затем растворители унал ют при пониженном давлении. Добавл ют 5 мл сол ной кислоты ( 6с 1;18) и 28 мл этилового спирта н смесь нагревают при кипепни в течение ЗО мин. После охлажде НИИ растворитель удал ют при понижетюм .давлении и остаток pacT opsnoT з кип гаем диметилформамиде. Смесь фильтруют и пек:-. ле охлаждени выкристаллиэовыБаетс: беизамид . Кристаллы отф льтровьгоают под вакуумом , промывают небольшим количеством ДИМетилформамида, а затем тетрагйпрафу12

рана и высувншагот при . Получают 3,2 г хлоргидрата N -(1 -аллишшрролидил-2-метил ) 2-метокси 4,5-азимилобенэамида (выход 6О,7%| т.пл. ).

Claims

Формула изобретени

Cnt5co6 получени N -{ 1 -аллилитфроЛЕДИНИЛ-2Г ..адетил)-2-метоксй--4.Б-азик ипобенаа 1ида , включающий 1ит|:1ованир стединени формулы

где X - окон- или алкоксигруппы, содв )жащйй от 1 до 5 атомов углерода;

R и R - водород, аиильный радикал, азотной кислотой в уксуснот-л ангидриде, амидирование в органическом растворителе 1 -аллил 2-аминометилпирролидином, гидрирование 5 нитросоединени , диазотирование полученного 4,4-диаминосоедипени нитритом натри в кислой среде, .отличающийс тем, что, с целью повышени выхода но отношению к 1 аллил-2-амино- метилпирролидину,гидри зование провоа т неп средственно после нитровани и амидирование провод т на последней стации процесса .