DE2500919A1 - N- eckige klammer auf 1'-allylpyrrolidinyl-(2')-methyl eckige klammer zu -2- methoxy-4,5-azimidobenzamid, seine pharmazeutisch vertraeglichen additionssalze mit saeuren und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents
N- eckige klammer auf 1'-allylpyrrolidinyl-(2')-methyl eckige klammer zu -2- methoxy-4,5-azimidobenzamid, seine pharmazeutisch vertraeglichen additionssalze mit saeuren und verfahren zu seiner herstellungInfo
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-
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-
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Description
ρ 7453/74 M/es
Societe d'Etudes Seientifiques et Industrielles de
1rIle-de—France, 46, bd. de Latour-Maubourg,
F-75 340 Paris CEDEX 07
'-Allylpyrroiidinyl-(2·)-raethylJ7-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid,
seine pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit Säuren und Verfahren zu seiner Herstellung
Die Erfindung betrifft »-/"I'-AlJiylpyrrolidinyl-iS·^)-Hrethyi_7-2:-nieth.Qxy—4if5—aziuridobeiizaiBiid^
seine pharmazeutisch verträglienen Adiditionssalze mit Säuren und
Verfahren zu seimer Herstellung.. Di© Erfindung betrifft
weiterhin Arzneimittelr die dsie genannte Verbindung
zusammen mit Eiblie&eii phax-miai^eiaDtlsetoeH: Hilf ss toff en
enthalten»
U U yJ I
^i, j— Azimidobenzamide, derea AminkaHtponente aus ΚΓ,Ν—Bläthyl —
äthylendiarain bzw« aus i—Ätfiyl—2—aminomethylpyrroltdia
Se bildet istr, sind aas der FR-PS i 572 l6ä, Beispiele
L uad 2 bekannt» Ks wurde nun gefunden,, daß die Verbindung
der Erfindung gegenüber den vorgenannten Verbindungen sowie
der unter den internationalen Freinamen "Metaclopram:idK
bekannten, im Handel erlaäitiicfien Verbindung iiiusieiitiicn
ihrer phariuakologischen Eigenschaften überlegen ist.....
Die Struktur der Verbindung der Erfindung kann durch die
folgenden tautomeren Farmen wiedergegeben Werdens
B 0 9 S 7 9 / Q B 1 7
co
CH2
CH2CH=CH2
CO NH CH2 OCHo
CH2CH=CH2
N I HN
CO — NH- CH2-V J
j l N
0CH3 CH2CH=ZW2
6098 2 9/0812
Sie kann erlindungsgemäü erhalten werden, indem man
einen niederen Alkyiester der 2-Methoxy-4-aminobenzoesäure
nitriert, den gebildeten 2-Methoxy-4-amino-5-benzoesäureester hydriert, den erhaltenen 2-Methoxy-4,5-diaminoüenzoesäureester
diazotiert und den erhaltenen 2-Methoxy-4,5-azimidobenzoesäureester mit l-Allyl-2-aminoiuethylpyrrolidin
amidiert, oder daß man einen niederen Alkyiester der 2-Methoxy-4-acylaminobenzoesäure
nitriert, den gebildeten 2-Methoxy-4-acylamino-5-nitrobenzoesäureester
hydriert, den gebildeten 2-Methoxy-4-acylamino-5-aniinobenzoesäureester
diazotiert und deacyliert und den erhaltenen 2-Methoxy-4,5-azimidobenzoesäureeste'r
mit l-Allyl-2-aiiiinomethylpyrrolidin amidiert.
In der ersten Stufe des vorstehend genannten Verfahrens
wird vorzugsweise der Methylester der 2-Methoxy-4-aminobenzoesäure
eingesetzt. Es können jedoch auch andere niedere Alkyiester, z.B. Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder
Pentylester verwendet werden.
Die Hydrierung der Nitrogruppe gemäß dem obigen Verfahren kann entweder mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren,
z.B. Platin, Palladium oder Raney-Nickel, oder durch nascierenden Wasserstoff mit Metallen in Gegenwart
von starken Säuren, z.B. Fe/HCl, Sn/HCl oder Zn/HCl, sowie
*-nitro- 60982970812
mit anderen geeigneten Hydrierungsmitteln, durchgeführt
werden.
i>ie so erhaltene 4,5— Diaminoverbindung kann dann mit einem
geeigneten Diazotierungsmittel, z.B. NaN02/HCi ader
Isaamylnitrit, diazotiert werden, wobei mau die entsprechende
k,5—Azimidoverbindung erhält.
Die Azimidoverbindung kann mit i-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin
amidiert werden. Diese Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei als Lösungsmittel
solche Systeme verwendet werden können, die gegenüber der Amidierungsreaktion inert sind, z.B. Alkohole, Po>lyoler
Benzol„ Toluoi^ Dioxaat Chloroform, oiathylenglykoldimethyläther
oder dergleichen. Es ist vorteilhaft, bei der Amidierung das ßeaktionsgemisch zu erwärmen, z.B. bis
zum Siedepunkt der genannten Lösungsmittel« Es ist auch möglich, das als Eeaktionspartner eingesetzte Amiη im
Überschuß als Lösungsmittel zu verwenden.
Gemäß der oben bezeichnetea VerfahrensVariante kann auch
von einem nieöeren Allylester der 2-MetIiQxy-4—acylaaiinobeazoesäure
atisgegaageit werden. Bie 4-Aeinogriippe kann
dabei vorzugsweise duercö eine Acetyl gruppe substituiert
sein. Anstelle der Acetylgruppe können jedoch auch
'609829/0812
25ÖÖ919
re, leicht abspult bare Gruppen wie For.ij 1—, Propionyl-,
Butyryl-, Aikoxyearbütiy ι-, Phthaioyl— oder Benzoylgruppen
sowie andere leicht aiispaltbiire Reste verwendet werden.
i>ie vorstehend genannte iteaktiou kann auch so geführt
werden, daii die Acy !gruppe vor der Hydrierung der Nitro—
gruppe abgespalten fcird. Die so nach der Hydrierung erhaltene
hr5—Dlaininoverbindung kann dann wie beschrieben
weiter umgesetzt werden. Uenn die Acylgruppe nicht eine
Phthaloylgruppe ist, kann sie auch nach der Atnidierung
abgespalten werden.
liie vorstehend genannte Verfahrensvariante wird im fol—'
genden anhand eines Iteaktionsschemas illustriert.
6098?9/0812
COOCH
OCH-
NO H
COOOL
OCH,
COOCH-
OCH.
(Ni Haney)
+
NH9
COOCH,
OCH,
NH,
COOCH.
OCH^
NH/
Na
HCl
COOCH,
N NH
609829/0812
- ti -
60982 9/0812
COOCH,
OCH-
N-H
, CO — NH —
N-
CH2-CH=CH2
N-H
CH2-CH-CH2
Au.s Le lie des vorgenannten Syntheseweges kaiin man aucti entsprechend
einer weiteren Verfahrensvariante 2-Methoxy-^-aminobetizoesäure
nitrieren, die gebildete 2-Methoxy—'i-amino-5-rii
Lrobenzoesäure hydrieren, die gebildete 2-Methoxy-4,5-diaminobenzoesäure
diazo tieren und die so erhaltene 2-Methoxyh,5-azimidobenzoesäure
entweder mit einem reaktiven Derivat des 1-Aliyl-2-aminomethy!pyrrolidine oder in Form eines ihrer
reaktiven Derivate mit 1-Allyl-2-aininomethylpyrrolidin umsetzen.
Der gleiche Syntheseweg kann auch für eine 2-Methoxy-4—acyl—
aiuinobenzoesäure angewendet werden, wobei die Acyigruppe wie
oben definiert ist. Gemäß dieser Verfahrensvariante kann z.B. von 2-Methoxy-4-acetylaminobenzoesäure ausgegangen werden, die
analog zu dem aus der PIt-PS 1 572 I6ö, Beispiel 1, bekannten
Verfahren nitriert werden kann. Die so erhaltene 2-Methoxy-4-acetylaiiiino-5-n.itrobenzoesäure
kann in der oben erläuterten Weise hydriert und diazotiert werden. Anschließend kann man
die gebildete N-Acetyl-2-methoxy-4,5~azimidobenzoesäure in die
Verbindung der Erfindung überführen, wobei man entweder die genannte Säure mit einem reaktiven Derivat des l-Allyl-2-aminomethylpyrrolidins
oder das genannte Amin mit einem reaktiven Derivat der Säure umsetzt und das Reaktionsprodukt, gegebenenfalls
ohne vorherige Isolierung deacyliert. Die Deacy- lierung
kann dabei auch vor der Hydrierung oder Diazotierung
erfolgen; diese Verfahrensweise ist z.B. bei 4-Phthaloylaminosubstitution
erforderlich.
6 0 9 8 2 9/0812
Als reaktive Derivate des Amins für den vorgenannten
Syntheseweg können u.a. dxe folgenden verwendet werden: Umsetzungsprodukte des Amins mit Phosphortrichlorid,
Phosphoroxyehlorid, Dialkoxy- oder Diaryloxyphosphorchloriden, Alkoxy- oder Aryloxyphosphordichioriden oder
l-Allylpyrrolidinyl-(2)-methylisothiocyanat. Die genannten Derivate können in situ oder nach vorheriger Isolation
mit der Säure umgesetzt werden. Die Erfindung ist jedoch nicht auf die oben genannten reaktiven Derivate beschränkt.
Als reaktive Derivate der Säure können die folgenden Verbindungen verwendet werden: Reaktive Säureester, z.B.
Cyaninethylester, Methoxymethylester, gegebenenfalls substituierte
Phenylester oder dergleichen, Säurehalogenide, z.B. Chlorid oder Bromid, Säureazid, symmetrisches Säureanhydrid,
gemischte Anhydride, die sich z.B. mit Chlorameisensäure- -niedrigalkylestern bilden, Azolide wie Triazolide, Tetrazolide,
insbesondere Imidazolide oder dergleichen. Die Erfindung ist jedoch nicht auf die vorgenannten Derivate
beschränkt.
Weiterhin ist auch möglich, die freie Säure und das freie Amin in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. eines
Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimxd oder Siliziumtetrachlorid oder Phosphorsäureanhydrid umzusetzen.
... 11
609829/081?.
Die nach einer der obigen Verfahrensvarianten erhaltene Verbindung kann, falls erforderlich, mit pharmazeutisch
verwendbaren anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Oxalsäure, Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure oder dergleichen in ein Additionssalz überführt
werden.
Die Verbindung der Erfindung kann in Form ihrer pharmakologisch
verträglichen Säureadditionssalze zusammen mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln
in Form von Tabletten, Dragees, Injektionslösungen, Säften oder dergleichen verabreicht werden.
Die Verbindung der Erfindung, im folgenden mit Verbindung
A bezeichnet, weist gegenüber mehreren, zum Teil im Handel befindlichen und anerkannt gut wirksamen Benzamiden überlegene
Eigenschaften hinsichtlich der antiemetischen und kataleptischen Wiksamkeit bei vergleichsweise niedriger
Toxizität auf. Als Vergleichsverbindungen dienen die folgenden Substanzen:
1. N,N-Diäthylaminoäthyl-2-methoxy-4-amino-5--chlorbenzaniid
(Verbindung B), unter dem internationalen Freinamen Metoclopramid im Handel erhältlich,
6098 2 9/0812
...12
2. N-//~l-Äthylpyrrolidinyl-(2')-niethyl_7-2-niethoxy-4,5-azimido·
benzamid (Verbindung C), bekannt aus der FR-PS 1 572 168, Beispiel 2.
| Ergebnisse: | (DL^0, mg/kg, I.V., | 5 Tage |
| A. Toxizität | Verbindung | DL50 |
| A | 92.7 | |
| B | 38 | |
| C | 69.2 | |
B. Antiemetische Wirksamkeit (DE,-0, S.C. Hund)
| Emesis induziert durch |
5. | A | 26 | B | C | /«/kg |
| Apomorphin | 63 | k | 207 | .8 | Ik | /u/kg |
| Hydergin | O. | 0 | - | mg/kg | ||
| Kupfersulfat | 1. | 99 | k | .92 | — | mg/kg |
| Lanatosid | 3 | .5 | ||||
...13
609829/0812
C. Therapeutischer Index
J =
DL50, I.V., Maus
DE50, S.C, Hund
| Verbindung | J | 102 |
| A | I6O X | 1O2 |
| B | 14 χ | 1O2 |
| C | 49 χ | |
D. Kataleptische Wirkung (DE-q, S.C, mg/kg)
Verbindung DEp0
A 10 % bei 200 mg/kg
B 30.8
C 84.8 '
Die Verbindung der Erfindung zeigt somit einen wesentlich günstigeren therapeutischen Index bei gleichzeitig schwächerer
kataleptischer Aktivität als die Vergleichsverbindungen.
60982 9/0812
Die vorstehenden Ergebnisse konnten klinisch bestätigt werden, wobei sich die Verbindung der Erfindung als
wirksames Antieinetikum für die Behandlung von Kindern und
Erwachsenen erwies, insbesondere in der Therapie von Er— brechungserscheinungen bei toxischen oder infektösen
Syndromen sowie bei der Pneumenzephalographie und der
Neurochirurgie, von postchemotherapeutischen, postradiotherapeutischen
und postoperativen Erbrechungserseheinungen sowie bei Naupathie.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispiele
ti näher erläutert.
Stufe I:
2-Methoxy-4-aminQ-5-nitrobenzoesäuremethylester.
In einen 2 1-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter
werden 72.5 g (0,4 Mol) 2-Methoxy-4~aminobenzoesäuremethyl—
ester, 140 ml Essigsäure und 126 g Essigsäureanhydrid vorgelegt. Die Mischung wird 30 Minuten auf etwa 40° C erwärmt.
Dann fügt man tropfenweise mittels des Tropftrichters
48 ml Salpetersäure (d = 1,^9) hinzu. Nach Beendigung der
...15
SO 982 9/081 2-
Salpetersäurezugabe wird noch zwei Stunden bei 40° C
gerührt.
Danach wird die Mischung in 600 ml einer methanolischen Schwefelsäurelösung (O1^ Mol) gegossen. Die Mischung
wird danach bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 1600 ml Wasser und Eis zugegeben. Die gebildeten
Kristalle werden abgesaugt.
Man erhält 55 g (Ausbeute 61 %) 2-Methoxy-4-amino-5-nitrobenzoesäuremethylester
(Smp. 214° C).
Stufe II:
2-Methoxy-4,5-diaminobenzoesäuremethylester
555 g 2-Methoxy-/t-amino-5-iiitrobenzoesäuremethylester,
2500 ml Methanol und 300 g Raney-Nickel werden in einen
5 1-Autoklaven gebracht.
Dann legt man Wasserstoff mit einem Druck von 50 kg an.
Die Temperatur steigt auf 50° C und wird während der gesamten Absorption beibehalten. Nach dem Kühlen wird
das Nickel abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Die
609829/0812
gebildeten Kristalle werden zwei-mal mit 6OO ml Wasser
gewaschen und bei 50° C getrocknet.
Man erhält 305 g 2-Methoxy-4,5-diaminobenzoesäuremethylester
(Ausbeute 63,5 %, Smp. 139 - 140° C).
Stufe III:
2-Methoxy-'!i, 5-aziuiidobenzoesäuremethylester.
29k g (1,5 Mol) 2-Methoxy-4,5-diaminobenzoesäuremethylester,
2500 ml Wasser und550 ml Salzsäure (d =1,18) werden in einen 5 1-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter
gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 0 - 5° C gekühlt , wonach man tropfenweise eine Lösung von 108 g
Natriumnitrit in 500 ml Wasser zugibt. Das Gemisch wird 30 Minuten auf 35° C erwärmt und danach abgekühlt. Die erhaltenen
Kristalle werden abfiltriert, drei-mal mit 300 ml Methylenchlorid und danach mit Wasser gewaschen. Nach dem
Trocknen bei 50° C werden 256 g 2-Methoxy-4,5-azimidobenzoesäuremethylester
erhalten (Ausbeute 82,4 %, Smp. 190 - 192° C).
Stufe IV:
N-/~l'-Allylpyrrolidinyl-(2·)-methyl_7-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid-chlorhydrat.
6098 29/08 12 ...17
In einen 6 1-Dreihalskolben mit abgedichtetem mechanischem
Rührer, Thermometer und ansteigendem Rückflußkühler gibt
man 621 g 2-Methoxy-4,5-azimidobenzoesäuremethylester, 3
trockenes Toluol und 425 g Amin. Unter Rühren hält man 5
Stunden lang am Rückfluß.
Man kühlt auf 50 C und füllt 600 ml äthanolische Salzsäure
(350 g/l) hinzu. Die Temperatur steigt auf 70 - 80° C. Man kühlt auf 50 C und trennt die Toluolphase von einem
öligen Rückstand.
Der letztere wird in 3 1 Methanol aufgenommen. Man erwärmt
bis zur vollständigen Lösung. Man filtriert diese Lösung am Siedepunkt mit I50 g Aktivkohle (3 S).
Zu dem Filtrat fügt man 6 1 Methyläthylketon und kühlt auf 0° C. Das Benzamid kristallisiert langsam aus. Es
wird abgesaugt und mit 500 1 Methyläthylketon in 2 Portionen gewaschen. Anschließend wird es im belüfteten
Trockenschrank bei 50° C getrocknet.
Man erhält 687 g (Ausbeute 65 fo) des Produkts mit einem
Schmelzpunkt von 206 - 208° C und einem HCl-Gehalt von
10,18 % (Theorie 10,38 %). Die Reinheit des Produkte,
bestimmt mit HClO. in nichtwässrigem Medium, beträgt 99,5 %.
...18
609829/0812
Ueispie 1 2
S t u Γ e I:
2-Methoxy-4-acetyiamino-5-nitrobenzoesäuremethy1ester.
In einen 2 1-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter
werden 223 g (l Mol) 2-Methoxy—k—acetylaminobenzoesäuretuethylester,
350 ml Essigsäure und 337 g Essigsäureanhydrid vorgelegt. Die Mischung wird auf etwa 40 C erwärmt,
wobei eine klare Lösung erhalten wird. Dann wird auf 15 - 20° C abgekühlt, worauf man tropfenweise mittels
des Tropftriehters 106 g (1,5 Mol) Salpetersäure (d = l',49)
zusetzt. Nach Beendigung der Salpetersäurezugabe wird noch eine halbe Stunde bei 40 C gerührt. Danach kühlt man ab
und gießt die Reaktionsmischung in 5 1 Wasser.
Man erhält Ib2 g (Ausbeute 08 %) 2-Methoxy-4-acetylamino-5-nitrobenzoesäuremethylester
(Smp. I63-I65 C).
Stufe II:
2-Methoxy—4-acetamino-5—aminobenzoesäuremethylester-chlorhydrat.
In einen 5 1-Autoklaven gibt man 3 1 Essigsäureäthylester,
drei Löffel Raney-Nickel sowie 1 kg 2-Methoxy-4-acetamino-5-nitrobenzoesäuremethylester.
609829/OgJ2
Man rührt und erwärmt bis auf 75° C. Danach leitet man
Wasserstoff bei einem Überdruck von 50 kg ein. Die Reduktion
kommt schnell in Gang. Zum Zwecke der Kühlung wird ventiliert, Die Temperatur steigt auf 95° C. Diese Temperatur hält man
während der gesamten Absorption aufrecht. Die Gesamtabsorption findet innerhalb von 10 Minuten statt. Das Wasserstoffgas
wird in gleicher Weise 4-5 mal erneut eingeleitet, bis die Absorption beendet ist.
Die Reaktion wird innerhalb von 1 Stunde 15 Minuten durchgeführt.
Man kühlt, filtriert das Nickel ab und wäscht es mit 100 ml Essigsäureäthylester. Das Filtrat wird mit 500
ml äthanolischer Salzsäure (350 g/l) angesäuert. Das Chlorhydrat kristallisiert.
Es wird bei 15° C abgesaugt und mit 500 ml Essigsäureäthylester
gewaschen. Es wird im belüfteten Trockenschrank bei 50° C getrocknet. Man erhält 905 g Produkt (88 %) mit einem
Schmelzpunkt von 202 - 205° C.
Stufe III:
l-Acetyl-S-carbomethoxy—6—methoxybenzotriazol
in einen 20 1-Reaktor mit mechanischem Rührer, einem Thermometer
und einem Tropftrichter, der zum Kühlen mittels
... 20 609829/0812
eines Kühlbades in geeigneter Weise aufgebaut ist, gibt man
I^ 1 Wasser, 1920 g 2-Methoxy-4-acetamino-5-i-aminobenzoesäureuiethylester-chlorhydrat«
Unter Rühren- löst sich das Chlorhydrat vollständig auf.
Man fügt 700 ml Salzsäure in einer Portion hinzu.. Danach
tropft man zwischen 25 und 30° C innerhalb etwa 1 Stunde eine Lösung von 490 g Natriuranitrit in 1 1 Wasser hinzu.
Die Azimidoverbindung kristallisiert im Verlauf ihrer
Bildung.
Bildung.
Nach Beendigung der Zugabe rührt man 1 Stunde bei 25° C.
Die Azimidoverbindung wird abgesaugt und danach mehrere
Male mit Wasser gewaschen. Sie wird im belüfteten Trockenschrank bei 50° C getrocknet. Man erhält 1485 g (85 %)Produkt mit einem Schmelzpunkt von 114 - 115° C.
Male mit Wasser gewaschen. Sie wird im belüfteten Trockenschrank bei 50° C getrocknet. Man erhält 1485 g (85 %)Produkt mit einem Schmelzpunkt von 114 - 115° C.
Stufe IV:
2-Methoxy-it,5—azimidobenzoesäuremethylester.
In einen 20 1-Reaktor mit abgedichtetem mechanischem Rührer,
ansteigendem Rückflußkühler und Tropftrichter gibt man
...21
609829/081 2
7,4 1 Methanol und 14b5 g l-Acetyl-5-carbomethoxy-omethoxybenzotriazol.
Man erwärmt unter Rühren bis zum Rückfluß und fügt 460 ml
Salzsäure hinzu. Es findet eine vollständige Auflösung statt. Man fügt danach 100 g Aktivkohle (3 S) hinzu und
hält 20 Minuten am Rückfluß.
Man filtriert die Aktivkohle in der Hitze und kühlt auf 0° C, wobei der Azimidoester kristallisiert. Er wird abgesaugt,
mehrere Male mit Wasser gewaschen und im belüfteten Trockenschrai
760 g (63 %) Produkt.
760 g (63 %) Produkt.
lüfteten Trockenschrank bei 50° C getrocknet. Man erhält
Das Produkt wird gereinigt, indem man 7B0 g Azimidoester
in einer Lösung von 1 1 konzentriertem Ammoniak in 3»9 1 Wasser löst und danach 100 g Aktivkohle hinzufügt. Man
läßt 10 Minuten stehen und filtriert anschlißend.
Das Filtrat wird mit Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1 angesäuert. Der Azimidoester kristallisiert. Er wird abgesaugt
und mehrere Male mit Wasser gewaschen.
Das feuchte Produkt wird erneut in einer Lösung von 1 1
609829/081 2
Ammoniak in 3,9 1 Wasser aufgenommen und danach mit 100 g Aktivkohle filtriert.
Die Azimidoverbindung wird bei einem pH-Wert von 1 mit
Salzsäure ausgefällt. Sie wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im belüfteten Trockenschrank bei 50 C getrocknet.
Man erhält 7^2 g (Gesamtausbeute 60 %) des
farblosen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 192 C.
Stufe V:
N-/~l•-Allylpyrrolidinyi-(2I)-methyl_7-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid-chlorhydrat.
Diese Verbindung wird wie im Beispiel 1, Stufe IV beschrieben hergestellt.
Stufe I:
2-Methoxy-4-amino-5-nitrοbenzoesäure.
Analog zu den obigen Nitrierungsstufen werden 16,7 g
(0,1 Mol) 2-Methoxy-4-aminobenzoesäure nitriert. Man erhält
609829/0812
13,9 g 2-Methoxy-4-aπlino-5-nitrobenzoesäure (Ausbeute
bk,9 ch, Sinp. 254° C).
Stufe II:
2-Methoxy-4 , 5—diatninobenzoesäure.
Analog zu den oben beschriebenen Hydrierungsstufen werden 28 g (0,13 Mol) 2-Methoxy-4- amino-5-nitrobenzoesäure
hydriert. Man erhält 19, ö g 2-Methoxy-4,5-diaminobenzoesäure
(Ausbeute H3,6 v/o).
Stufe III:
2-Methoxy-4,5-aziiiiidobenzoesäure.
2-Methoxy-4,5-aziiiiidobenzoesäure.
36,4 g (0,2 Mol) 2-Methoxy-4,5~diaminobenzoesäure werden
analog zu den oben beschriebenen Arbeitsweisen mit Natriumnitrit in Gegenwart von Salzsäure behandelt. Man
erhält 3i g 2-Methoxy-4,5-azimidobenzoesäure (Ausbeute
öO,3 %, Srap. 2^5° C).
Stufe IV:
N-/~ll~Allylpyrrolidinyl-(2l)-methyl_7-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid.
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3b,6 g (u,2 Mol) 2-Methoxy-4,5-azimidobenzoesäure werden
in wasserfreiem Toluol gelöst. Dazu gibt man 56 g
(υ,4 Mol) l-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin. Man erwärmt
die Mischung auf 50° C und setzt dann 42 g (0,3 Mol) Phosphorsäureanhydrid hinzu. Die Mischung wird 3 Stunden
am Rückfluß erwärmt und danach auf 80 C abgekühlt. Man setzt Wasser hinzu und macht die wässrige Schicht mit
Natriumbicarbonat alkalisch. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und danach in
450 ml Aceton gelöst. Nach der Kristallisation des Produkts
wird dieses abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 46,4 g N-/~lI-Allylpyrrolidinyl-(2I)-methyl_7-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid
(Ausbeute 65 %, Smp. 139 C).
Stufe I:
2-Methoxy-4-acetylamino-·5-n.itrobenzoesäure.
Analog zu den oben beschriebenen Nitrierungsstufen
werden 20,9 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-ii-acetylaniinobenzoesäure
nitriert. Man erhält 16,5 g 2-Methoxy-4-acetylamino-5-nitrobenzoesäure
(Smp. 186 - 188 ° C, Ausbeute 64,9 %)·
...25
609829/081 2
Stufe II:
2-Methoxy-4-acetyiamino-5-aminobenzoesäure.
Analog zu den oben beschreibenen Hydrierungsstufen werden
32 g (0,13 Mol) 2-Methoxy-ii-acetylainino-5-nitrobenzoesäure
hydriert. Man erhält 24,5 g 2-Methoxy-4-acetylamino-5-aminobenzoesäure
(Ausbeute tih %).
Stufe III:
l-xLcetyl-5~hydroxycarbonyl-6-fflethoxybenztriazoi.
l-xLcetyl-5~hydroxycarbonyl-6-fflethoxybenztriazoi.
2h,5 g (0,039 Mol) 2-Methoxy-4-acetylamino-5~aminobenzoesäure
werden gemäß den den obigen entsprechenden Stufen mit Natriumnitrit in Gegenwart von Salzsäure umgesetzt.
Man erhält 7,3 g l-Acetyl-5—hydroxycarbonyl-6-methoxybenztriazol
(Snip. 208-212° C, Ausbeute 79,6 %).
Stufe IV:
1-Acetyl-5-chiorocarbonyI—6-methoxybenztriazol.
4,7 g l-Acetyl-5-hydroxycarbonyl-6-methoxybenztriazol,
...26
6 0 9 8 2 9/0812
Ib,5 ml Thionylchlorid und Ii ml Chloroform werden in
einen 250 ml-Kolben gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten
auf llückfluütemperatur erwärmt. Nach dem Kühlen werden
die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.
Man erhält k,7 g 1-Acetyl—5-chioroearbonyl-o-methoxybenztriazol
(Ausbeute 92,7 '·*, Snip. 170° C) .
Stufe V:
N-/~lI-Allylpyrroiidinyl-(2I)-raethyl_7-2-methoxy-4,5-aziuiidobenzamid-chiorhydrat.
2,2 g (0,01b Mol) l-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin und
2b ml Methyläthylketon werden in einen 250 ml-Kolben gegeben. Danach gibt man 3,8 g (0,015 Mol) l-Acetyl-5-chlorocarbonyl-b-methoxybenztriazol
hinzu. Man läßt die Mischung über Nacht stehen und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man setzt 5 ml Salzsäure (d = l,lti)
und 28 ml Äthylalkohol hinzu und erwärmt das Gemisch 30
Minuten auf Rückf lull temperatur. Nach dem Kühlen entfernt
man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird in siedendem Dimethylformamid gelöst. Das
Gemisch wird filtriert. Das Benzamid kristallisiert nach dem Kühlen. Die Kristalle werden abgesaugt, mit etwas
Dimethylformamid und dann mit Tetrahydrofuran gewaschen
609879/081?
und sclil ielilich bei 50 C getrocknet. Man erhält
!-Allylpyrrolidinyi-(2f )-methyl_7-2-methoxy-4,5-azitnidobenzamid-ehlorhydrat
(Ausbeute 5^12 %, Snip. 206° C).
IICl-Gehalt: 10,27 % (Theorie: 10,3«%)
...28
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Claims (3)
- Patentansprüche'-Allylpyrrolidinyl-(2')-methyl_7-2-methoxy—Ί,5-aziniidobenzamid sowie seine pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit Säuren.
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man einen niederen Alky Lester der 2-Methoxy-4-aminobenzoesäure nitriert, den gebildeten 2-Methoxy—4—amino—5— nitrobenzoesäureester hydriert, den erhaltenen 2-Methoxy- ^i,5—diaminobenzoesäureester diazotiert und den erhaltenen 2-Me^iOXy-21, 5-aziinidobenzoesäureester mit 1-Allyl—2—aminomethy1pyrrolidin amidiert,daß man einen niederen Alkylester der 2-Methoxy-4-acylaminobenzoesäure nitriert, den gebildeten 2-Methoxy-4-acylamino-5-nitrobenzoesäureester hydriert, den gebildeten 2-Methoxy-4-acylamino-5-amlnobenzoesäureester diazotiert und deacyliert und den erhaltenen 2-Methoxy-4,5-azimidobenzoesäureester mit l-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin amidiert,daß man 2—Methoxy—4-aminobenzoesäure nitriert, die gebildete 2-Methoxy-it-amino-5~nitrobenzoesäure hydriert, die gebildete 2-Methoxy-4,5-diaminobenzoesäure diazotiert...29 609829/0812.und die erhaltene 2-Methoxy-4,5-azimidobenzoesäure entweder mit einem reaktiven Derivat des l-Allyl-2-aminomethyipyrrolidins oder in Form eines ihrer reaktiven Derivate mit l-Allyl-2-arainomethylpyrrolidin umsetzt,oder daß man eine 2-Methoxy-4-acylaminobenzoesäure nitriert, die gebildete 2-Methoxy-4-acylamino-5—nitrobenzoesäure hydriert, die gebildete 2-Methoxy-4-acylamino-5-aminobenzoesäure diazotiert und deacyliert und die erhaltene 2—Methoxy—4 , 5-aziinidobenzoesäure entweder mit einem reaktiven Derivat des l-Allyl-2-aminomethylpyrrolidins oder in Form eines ihrer reaktiven Derivate mit 1-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin umsetzt.
- 3. Arzneimittel, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.ORIGINAL INSPECTQ? 609829/0812
Priority Applications (37)
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|---|---|---|---|
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| FR7503005A FR2297041A1 (fr) | 1975-01-11 | 1975-01-31 | N-(1'-allylpyrrolidinyl 2'methyl)2-methoxy 4,5-azimido benzamide, ses derives et ses procedes de preparation |
| IE261/74A IE41349B1 (en) | 1975-01-11 | 1975-02-10 | A 4,5-azimidobenzamide derivative |
| IL46622A IL46622A (en) | 1975-01-11 | 1975-02-12 | N-(1'-allylpyrrolidinyl 2'-methyl)-2-methoxy-4,5-azimido benzamide and its salts, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA00750903A ZA75903B (en) | 1975-01-11 | 1975-02-12 | N-(1'-allylpyrrolidinyl2'-methyl)2-methoxy 4,5-azimido benzamide, its pharmaceutically acceptable addition salts with acids and methods for its preparation |
| BE1006460A BE825605A (fr) | 1975-01-11 | 1975-02-17 | N-(1'-allylpyrroliinyl 2'-methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide, sesderives, et ses procedes de preparation |
| CY975A CY975A (en) | 1975-01-11 | 1975-02-24 | A 4,5-azimidobenzamide derivative |
| GB767475A GB1475234A (en) | 1975-01-11 | 1975-02-24 | 4,5-azimidobenzamide derivative |
| FI750525A FI57103C (fi) | 1975-01-11 | 1975-02-25 | Foerfarande foer framstaellning av antiemetiskt aktiv 5-(1-allyl-2-pyrrolidinylmetylkarbamoyl)-6-metoxi-1h-bensotriazol |
| EG94/75A EG11931A (en) | 1975-01-11 | 1975-02-25 | Process for preparing of n-(l'allypyrrolidinyl 2'-methyl)2-methoxy 4,5-azimido benzamide and its derivatives |
| AR257775A AR211237A1 (es) | 1975-01-11 | 1975-02-26 | Un procedimiento de preparacion de la n-(1'-alilpirrolidinil-2'-mentil)2-metoxi-4,5-azimidobenzamida |
| AU78687/75A AU484868B2 (en) | 1975-01-11 | 1975-02-28 | n-(1'ALLYLPYRROLIDINYL 2'METHYL) 2-METHOXY 4, 5-AZIMIDO BENZAMIDE, ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ADDITION SALTS WITH ACIDS AND METHODS FOR ITS PREPARATION |
| MW9/75A MW975A1 (en) | 1975-01-11 | 1975-02-28 | N-(1'-allylpyrrolidinyl 2'-methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide, its pharmaceutically acceptable addition salts with acids and methods for its preparation |
| US05/554,612 US4039672A (en) | 1975-01-11 | 1975-03-03 | N-(1'-allypyrrolidinyl 2'-methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide and its pharmaceutically acceptable salts |
| SE7502343A SE404698B (sv) | 1975-01-11 | 1975-03-03 | Analogiforfarande for framstellning av n-(1'-allylpyrrolidinyl-2'-metyl)-2-metoxi-4,5-azimidobensamid |
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| SU7502112074A SU577990A3 (ru) | 1975-01-11 | 1975-03-10 | Способ получени -(1"-аллилгирролидинил-2"-метил-2-метокси4,5)-азимидобензамида |
| RO7581598A RO72712A (ro) | 1975-01-11 | 1975-03-10 | Procedeu de prepararea n-(1'-alilpirolidinil-2'-metil)-2-metoxi-4,5-azimidobenzamidei |
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| RO75100183A RO78909A (ro) | 1975-01-11 | 1975-03-10 | Procedeu pentru prepararea clorhidratului de 5-(1-alil-2-piralidinilmetilamino-carbonil)-6-metoxi-benzotiazol |
| AR264621A AR212635A1 (es) | 1975-01-11 | 1976-09-08 | Procedimiento de preparacion de n-(1'-alilpirrolidinil-2'-metil)-2-metoxi-4,5-azimidibenzamida |
| HK141/78A HK14178A (en) | 1975-01-11 | 1978-03-16 | A 4,5-azimidobenzamide derivative |
| AT593878A AT368153B (de) | 1975-01-11 | 1978-08-16 | Verfahren zur herstellung des neuen n-(1'-allylpyrrolidin-2'-yl-methyl)-2-methoxy-4,5- azimidobenzamides und seiner saeureadditionssalze |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| DE19752500919 DE2500919C3 (de) | 1975-01-11 | 5-(l-Allyl-2-pyrrolidinylmethylaminocarbonyl)-6-methoxy-benzotriazol sowie seine pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit Säuren |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| DE2500919C3 DE2500919C3 (de) | 1978-01-26 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |