PL95772B1 - Sposob wytwarzania amidu kwasu n-/1 gora 1-allilopirolidynylo-2 gora 1-metylo/-2-metoksy-4,5-imidozobenzoesowego oraz jego dopuszczalnych w lecznictwie soli addycyjnych z kwasami - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 31.03.1978 95772 MKP C07d 55/06 C07d 27/26 Int. Cl.2 C07D 403/12 C07D 249/18 C07D 207/02 __. . _ ^— ni CZYTELNlAJ 1 f,\#a tmtmma wm \ Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Societe D'Etudes Scientifiguse et Industrielles De L'Ile De France, Paryz (Francja) Sposób wytwarzania amidu kwasu N-(l1-allilopirolidynylo-21 -metylo)-2-metoksy-4,5-imidoazobenzoesowego oraz jego dopuszczalnych w lecznictwie soli addycyjnych z kwasami Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania ami¬ du kwasu N^(l1-allilopirolidynylo-21-metylo)-2-me- toksy-4,5-imidoazobenzoesowego, jego dopuszczal¬ nych w lecznictwie soli addycyjnych z kwasami, jego czwartorzedowych soli amoniowych oraz lewo- skretnych i prawoskretnych pochodnych. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku znajdu¬ ja zastosowanie w lecznictwie jako srodki przeciw- wymiotne i kataleptyczne.Stwierdzono, ze zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku z uwagi na jego wlasciwosci farmakologiczne przewyzsza swym dzialaniem dnne zwiazki o podobnej budowie, jak równiez zwiazek dotychczas znany i dostepny w handlu «pod nazwa „Metoclopramide".Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku wystepuje w trzech tautomerycznych formach przedstawionych na schemacie 1 i sposób jego otrzymywania polega na nitrowaniu zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupe hydroksylowa lub grupe alkoksylowa, zawierajaca od 1 do 5 atomów wegla, a R i R1 oznaczaja atom wodoru lub gttuipe acyloiwa; uwodornieniu utworzo¬ nej 5-nitropochodnej, dwuazowanliu powstalej -aminopoclhodnej^ a nastepnie bezposredniej ireaikcji powstalego 4,5-iimidoazoziwiazku z l-aHLilo-2-amjino- metyttoipirolidyna lub ich aktywnych pochodnych.Sposobem wedlug wynalazku nisko alkilowy ester kwasu 2-me1;oksy-4-aminobenzoesoiwego poddaje sie nitrowaniu, utworzony 2-metoksy-4-aminoj5-nitro- benzoesan alkilu uwodornia sie, powstaly 2-metok- sy-4,5-dwuaminobenzoesan alkilu poddaje sie reakcji dwuazowania, po czym otrzymany 2-me- toksy-4^5-i[midoazoibenzoesan alkilu poddaje sie reakcji amidowainia za pomoca l-allilo-2-aimiino- metylopirolidyny.W pierwszym etapie wymienionego wyzej pro¬ cesu korzystne jest stosowanie zwiazku wyjscio¬ wego w postaci estru metylowego kwasu 2-me- toksy-4-aminoibenzoesowego, aczkolwiek mozna sto¬ sowac równiez inne nizsze estry alkilowe, jak na przyklad ester etylowy, propylowy, butylowy lub pentylowy.Uwodornienie grupy nitrowej w sposobie wedlug wynalazku prowadzi sie za pomoca wodoru w obec¬ nosci takich katalizatorów jak platyna, pallad lub nikiel Raney'a; za pomoca wodoru powstajacego w bezposredniej reakcji metali z silnymi kwasami, jak na przyklad zelaza, cyny lub cynku z kwasem solnym lub za pomoca innych nadajacych sie do tego celu czynników uwodorniajacych.Powstala w wyniku uwodornienia pochodna 4,5- dwuaminowa poddaje sie reakcji dwuazowania za pomoca ogólnie stosowanych do tego celu czynni¬ ków dwuazujacych, jak na przyklad azotynu so¬ dowego w obecnosci kwasu solnego lub azotynu izoamylu i otrzymuje sie odpowiednia 4,5-imido- azopochodna, która poddaje sie reakcji amidowania za pomoca l-allilo-2-aminometylopirolidyny. Re¬ akcje te prowadzi sie w obecnosci lub bez uzycia 95 772' V 95 772 rozpuszczalników. Jako rozpuszczalniki stosuje sie takie obojetne dla reakcja amidowania zwiazki jak alkohole, benzen, toluen, dioksan, chloroform, gli¬ kol dwuetylenowy lub dwumetyloeter. Mozliwe jest równiez uzycie jako rozpuszczalnika nadmiaru aminy bedacej jednym z reagentów. Reakcje pro¬ wadzi sie korzystnie przy ogrzaniu na przyklad do (temperatury wrzenia wymienionych wyzej roz- / puszczalników.W opisanym wyzej sposobie syntezy, jako pro¬ dukt wyjsciowy stosuje sie równiez nizszy ester alkilowy kwasu 2-metoksy-4-acyloaminobenzoeso- wego. Zamiast grupy acetylowej, korzystnie stoso¬ wanej do podstawienia grupy aminowej w pozycji* przy weglu 4 moga byc stosowane inne, latwo od- , iszeczepialne grupy, ijak ,na przyklad formylowa, propionylowa, butyrylowa, alkoksyfcarbonylowa, ftaloilowa lub benzoilowa, jak równiez inne, latwo odszczepialne grupy.Wysze-j wymieniona reakcje prowadzi sie równiez L.sposobem, w którym grupe^ acylowa odszczepia sie przed uwodornieniem grupy nitrowej.. Powstaly •wtedy 4,5-dwuaminowy zwiazek poddaje sie na¬ stepnie dalszym, opisanym wyzej reakcjom.Jesli grupa acylowa nie jest grupa ftaloilowa, moze -byc ona równiez usunieta po reakcji amido¬ wania. , Przebieg poszczególnych etapów syntezy w spo¬ sobie wedlug wynalazku przedstawiony zostal w schemacie 2.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie rów¬ niez jako produkt wyjsciowy kwas 2-metoksy-4- aminobenzoesowy,' który poddaje sie nitrowaniu, otrzymany kwas 2-metoksy-4Hamino-5-nitrobenzo- esowy uwodornia 'sie, utworzony kwas 2-metoksy- -4,5-dwuaminoibenzoesowy poddaje sie dwuazowamiu i otrzymany kwas 2-metoksy-4,5-imidoazobenzo- esowy lub jedna z jego reaktywnych pochodnych poddaje sie . dzialaniu reaktywnej pochodnej l-allilo-2-aminometylopirolidyny. Otrzymuje sie ^ amid kwasu N-i(l'-allilopirolidynyio-2'-metylo)^2- metoksy-4,5-imidoazobenzoesowego. Te sama droge' ^syntezy, jak podano wyzej, stosuje sie do kwasu 2-metoksy-4-acyloaminobenzoesowego.Produktem wyjsciowym moze byc na przyklad kwas 2-metoksy-4-acetyloamino|benzoesowy. Zwia¬ zek ten nitruje sie, otrzymany kwas 2-metoksy-4- acetyloamino-5-nitrobenzoesowy uwodornia sie i dwuazuje sposobem wyzej podanym, po czym utworzony l-acetylo-5-karbohydroksy-6-metoksy- benzótriazol poddaje sie reakcji w celu uzyskania produktu koncowego, badz droga reakcji kwasu z reaktywna pochodna l-allilo-2-aminometylopiro- lidyny, badz droga poddania wyzej opisanej aminy dzialaniu reaktywnej pochodnej kwasu, po czym produkt reakcji deacyluje sie mozliwie bez uprzed¬ niej jego izolacji.Reakcje deacylacji prowadzic mozna przed uwo-. dornieniem lub dwuazowaniem. Czynnosc ta po¬ trzebna jest na przyklad w przypadku podstaw- - ników 4-ftaloiloaminowyoh. W wymienionej wyzej drodze syntezy jako reaktywne pochodne aminy stosuje sie nastepujace pochodne: produkt reakcji aminy z chlorkiem fosforu, tilemochlorkiem fosforu, dwualkilo- lub dwuarylo- lub ortofenylenofosfora- - , nami, chlorowanymi, alkilo- lub arylodwucMoro- wymi fosforynami lub l-allilopiroiidynylo-2-me- tyloizotiocyjanianem. Zwiazki te moga reagowac bezposrednio w srodowisku reakcji lub po ich uprzedniej izolacji za pomoca kwasu. Sposób wedlug wynalazku nie ogranicza sie jednak do sto¬ sowania wyzej ' wymienionych reaktywnych po¬ chodnych.Jako reaktywne pochodne kwasu stosuje sie na- stepujace pochodne: reaktywne estry kwasowe, na przyklad ester cyjanometylowy, ester metoksyme- tylowy, podstawione lub nie podstawione estry fenylowe; halogenki kwasowe, na przyklad chlorki lub bromki; azydki kwasowe; symetryczne bezwod- niki; mieszane bezwodniki, na przyklad tworzone za pomoca chloramrówczanów alkilowych; hydra¬ zydy; azolidy na przyklad triazolidy, tetrazolidy, korzystnie imidazolidy; izocyjaniany kwasowe.Poddaje sie równiez reakcji wolny kwas i wolna amine w obecnosci czynnika kondensujacego na przyklad karbodwuimidu w postaci dw.ucyklo- heksylokarbodwuimidu; czterochlorku krzemianu lub bezwodnika kwasu fosforowego.Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku, jesli potrzeba, poddaje sie reakcji z dopuszczalny¬ mi w.lecznictwie nieorganicznymi lub organiczny¬ mi kwasami na przyklad z chlorowodorem, bromo- wodorem, kwasem siarkowym, fosforowym, szcza¬ wiowym, octowym, winowym, cytrynowym, meta- nosulfonowym i otrzymuje sie jego sole addycyjne.W celach leczniczych, zwiazek otrzymany sposo¬ bem wedlug wynalazku stosuje sie w formach do¬ puszczalnych w lecznictwie soli addycyjnych z kwa¬ sami, w mieszaninie z ogólnie stosowanymi sub- stancjami .pomocniczymi i/lub czynnikami rozcien¬ czajacymi w postaci tabletek, drazetek, roztworów iniekcyjnych, syropów lub innych odpowiednich form farmaceutycznych.Na podstawie doswiadczen farmaceutycznych 40 stwierdzono, ze zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku i oznaczony jako zwiazek A wykazuje przy niskiej toksycznosci korzystniejsze wlasciwosci przeciwwymiotne i kataleptyczne w porównaniu z kilkoma znajdujacymi sie w le.cz- 45 nictwie znanymi benzamidami, uznanymi za dosko¬ nale dzialajace.Do badan porównawczych uzyto nastepujace zwiazki: 1. Amid kwasu N,N-dwuetyloaminoetylo-2-me- 50 toksy-4-amino-5-chloroibenzóesowego (zwiazek B), znajdujacy' sie w handlu pod nazwa „Metociopra- mide". 2. Amid kwasu N-(l-etylopirolidynylo-2-metylo)- 2-metoksy-4,5-imidoazobenzoesówego (zwiazek C), 55 znany z patentu ER-PS 1.572.168, przyklad II.W wynika przeprowadzonych badan otrzymano nastepujace wyniki: A. Toksycznosc (DL^ w mg/kg przy podaniu my¬ szom dozylnie w ciagu 5 dni) Zwiazek A B C DL50 02,7 38,0 69,25 B. Czynnosc przeciwwymiotna (DE50 ¦; przy po¬ daniu podskórnie psom) Czynnik pobudzajacy wymioty A B C Aponiorfina 5,4 26,8 14,0 mg/kg Hydergina 63,0 207,0 — mg/kg Siarczan miedzi 0,99 0,92 — mg/kg Lanatozyd 1,3 4,5 — mg/kg C. Indeks terapeutyczny •• _ DL50 przy podaniu dozylnie myszom J— ¦ DE50 przy podaniu podskórnie psom Zwiazek J A 160 X, 102 B 14 X 102 C 49X102 D. Czynnosc kataleptyczna (DE50, podskórnie w mg/kg) Zwiazek DE50 A 10% Przy 200 mg/kg B 30,8 C 84,8 Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku wykazuje wyzszy, indeks terapeutyczny w zesta¬ wieniu z porównywanymi zwiazkami przy nizszej czynnosci kataleptycznej. ~ ^ Wyniki powyzsze uzyskano równiez w terapii ludzkiej, w której zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku okazal sie srodkiem przeciwwy- miotnym skutecznym u niemowlat i doroslych, szczególnie w przypadkach wymiotów przy zatru¬ ciach, objawów zakaznych, przy zdjeciach rentge¬ nowskich czaszki z wypelnieniem komór mózgo¬ wych, powietrzem lub gazem, w chirurgii mózgu, przy chorobie morskiej oraz w przypadkach post- chemoterapeutycznych, postradioterapeutycznych i podhiruir@icznych zwiazanych iz objawami (wymiot¬ nymi.Przyklad I. Etap 1. Wytwarzanie estru me¬ tylowego kwasu 2-metoksy-4-amino-5-nitroibenzo- esowego. W kolbie dwulitrowej zaopatrzonej w mie¬ szadlo, termometr i wkraplacz umieszcza sie 72,5 g (0,4 mola) estru metylowego kwasu 2-metoksy-4- aiminoibenzoesowego, 140 mi kwasu octowego i 126 g bezwodnika kwasu octowego i mieszanine re¬ akcyjna ogrzewa sie w temperaturze 40°C przez minut, po czym dodaje sie z wkraplacza, krop¬ lami 48 ml kwasu azotowego (d = 1,49) i po jego calkowitym dodaniu zawartosc kolby miesza sie przez 2 godziny w temperaturze 40°C. Zawartosc kolby wlewa sie nastepnie do 600 ml metanolowego roztworu kwasu siarkowego (0,4 mola) i po krótkim mieszaniu dodaje sie 1600 ml wody z lodem. Wy¬ dzielone krysztaly saczy sie i otrzymuje sie 55,2 (61%) estru metylowego kwasu 2-metoksy-4-amino- -nitrobenzoesowego o temperaturze topnienia 214°C.Etap 2. Wytwarzanie estru metylowego kwasu 772 6 2-metoksy-4,5-dwuaminoibenzoesowego. W autokla¬ wie o pojemnosci 5 litrów umieszcza sie 555 g estru metylowego kwasu 2-metoksy-4-amino-5- nitrobenzoesowego, 2500 ml metanolu i 300 g niklu Raney'a, po czym doprowadza sie wodorem cisnie¬ nie do 50 atmosfer, ogrzewa sie zawartosc autokla¬ wu do temperatury 50°C i miesza do chwili calko¬ witego zaabsorbowania wodoru. Po odsaczeniu ni¬ kiel odsacza sie, przemywa metanolem, a rozpusz- iCzalnik usuwa sie z przesaczu pod zmniejszonym cisnieniem. Wydzielone krysztaly saczy sie, prze¬ mywa dwukrotnie 600 ml porcjami wody i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje sie 305 g (63,5%) estru metylowego -kwasu 2^metoksy-4,5-dwuamino- benzoesowego o temperaturze topnienia 139—140°C.Etap 3. Wytwarzanie- estru metylowego kwasu 2-metoksy-4,5-imiidoazobenzoesowego. W 5 litrowej kolbie zaopatrzonej w mieszadlo, termometr <. i Wkraplacz umieszcza sie 294 g (1,5 mola) estru me- tylowego kwasu 2-metoksy-4,5-dwuaminobenzoeso- wego, 2500 ml wody i 550 ml kwasu solnego (d — 148), po czym zawartosc kolby chlodzi sie do temperatury 0—59C i dodaje sie kroplami 108 g azotynu sodowego rozpuszczonego w 500 ml wody.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie nastepnie przez .30 minut w temperaturze 35°C i chlodzi.Wydzielone krysztaly saczy sie, przemywa trzy¬ krotnie 300 ml porcjami chlorku metylenu i wody.Po wysuszeniu w temperaturze 30°C otrzymuje sie 256 g (82,4%) estru metylowego kwasu 2-metoksy- 4,5-inndoazobenzoesowego o temperaturze topnie¬ nia 190^192°C.^~Etap 4. Wytwarzanie chlorowodzianu ami¬ du kwasu NH(il,-allilopirolidynylo-2,-metylo)-2Hme- toksy-4,5-imidoazobenzoesowego. W 6 litrowej kol¬ bie itrójiszyinej zaopatrzonej w mieszadlo, termo¬ metr d -chlodnice zwrotna umieszcza sie 621 g estru metylowego kwasu 2-metoksy-4,5-imidóazo- benzoesowego, 3 1 bezwodnego toluenu i. 425 g ami- 40 ny, po czym ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez j5l godzin. Po 'Ochlodzeniu ido tempe¬ ratury 50°C dodaje sie 600 ml roztworu sporzadzo¬ nego z 350 g chlorowodoru w 1 litrze etanolu.Temperatury mieszaniny reakcyjnej podnosi sie 45 do 70—80°C. Po powtórnym ochlodzeniu roztworu do temperatury 50X! warstwe toluenowa oddziela sie od Oleistej pozostalosci, która przenosi sie do 300 ml metanolu i ogrzewa do calkowitego roz¬ puszczenia. Roztwór ten w temperaturze wrzenia saczy sie po uprzednim zmieszaniu z 150 g wegla aktywowanego 3S. Do przesaczu dodaje sie na¬ stepnie 6 I ketonu metyloetylowego i po ochlo¬ dzeniu do temperatury 0°C powoli wydzielaja sie krysztaly zwiazku, które saczy sie, przemywa dwu- 55 krotnie 250 ml porcjami ketonu metyloetylowego i suszy w temperaturze 50°C w suszarni owiewo- wej. Otrzymuje sie 687 g (65%) chlorowodzianu amidu kwasu N-*(il,-aaiilopiirolidynylo-2,-metylo)-2- metoksy^S-imidoazoibenzoesowego o temperaturze 60 topnienia 206^208oC. • HCI %: obliczono: 10,38 oznaczono: 10,18 65 Czystosc w niewodnym srodowisku z HC104 :99,5%7 Przyklad II. Etap 1. Wytwarzanie estru me¬ tylowego kwasu 2-metoksy-4-acetyloamino-5-nitro- benzoesowego. W kol/bie dwulitrowej, zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz umieszcza sie 223 g (1 mol) estru metylowego kwasu 2nmetoksy- 4-acetyloaminO'benzoesowego, 350 ml kwasu octo¬ wego i 337 g bezwodnika kwasu octowego, po czym mieszanine ogrzewa sie do temperatury 40°C i mie¬ sza do chwili calkowitego rozpuszczenia skladni¬ ków. Po ochlodzeniu roztworu do temperatury —WC dodaje sie z wkraplacza kroplami 106 g (1,5 mola) kwasu azotowego (d = 1,49) i miesza w temperaturze 40°C przez 30 minut, a nastepnie roztwór chlodzi sie i wlewa do 5 litrów wody.Otrzymuje sie 182 g (68%) estru metylowego kwasu 2-metoksy-4-acetyloamino-5-nitrobenzoesowego o temperaturze topnienia 163—ili65°C.Etap 2. Wytwarzanie chlorowodorku estru mety¬ lowego kwasu 2^metoksy-4-acetyloamino-5-amino- benzoesówego. W 5 litrowym autoklawie umieszcza sie 1 kg estru metylowego kwasu 2-metoksy-4- acetyioamino-5-nitrobenzoesowego, 3 1 octanu etylu i 3 lyzki niklu Raney^, po czym mieszanine ogrzewa sie do temperatury 75°C i przy ciaglym mieszaniu wprowadza sie wodór do cisnienia 50 atmosfer.Reakcja uwodornienia rozpoczyna sie szybko i w celach chlodzenia naczynia wentyluje sie je.Temperatura wzrasta do 95^C i w tej temperaturze utrzymuje sie zawartosc autoklawu do chwili cal¬ kowitej absorpcji wodoru, co trwa 10 minut.W czasie reakcji zawartosc wodoru w autoklawie uzupelnia sie od 4 do 5 razy, do chwili stwierdze¬ nia calkowitej absorpcji. Reakcje prowadzi sie w czasie godziny i 15 minut. Po ochlodzeniu za¬ wartosci autoklawu nikiel odsacza sie i przemywa 100 ml octanu etylu, a przesacz zakwasza sie 500 ml roztworu sporzadzonego z 350 g chlorowodoru w 1000 ml etanolu. Wydzielaja sie krysztaly chlo¬ rowodorku, które saczy sie w temperaturze 15°C, przemywa 500 ml octanu etylu i suszy w suszarni owiewowej w temperaturze 50°C. Otrzymuje sie 905 g produktu (88%) o temperaturze topnienia 202-h205°C.Etap 3. Wytwarzanie l-acetylo-5-karbometoksy- 6-metoksybenzotriazolu. W 20 1 naczyniu wyposa¬ zonym w mieszadlo mechaniczne, termometr, wkraplacz i urzadzenie pozwalajace chlodzic za¬ wartosc naczynia umieszcza sie 14 1 wody i 1920 g chlorowodorku estru kwasu 2-metoksy-4-acetylo- amino-5-aiminoibenzoesowego. Chlorowodorek roz¬ puszcza sie przy mieszaniu calkowicie, po czym dodaje sie jednorazowo 700 ml kwasu solnego i w ciagu godziny wkrapla sie wtemperaturze 25—30°C 490 g azotynu sodowego, rozpuszczonego w 1 1 wo¬ dy. Po zakonczeniu wkraplania zawartosc naczynia miesza sie w temperaturze 25°C przez godzine, po czym krysztaly saczy sie i kilkakrotnie przemywa woda, a nastepnie suszy, w suszarni owiewowej w temperaturze 30°C. Otrzymuje sie 1485 g (85%) produktu o temperaturze topnienia 114—115°C.Etap 4. Wytwarzanie estru metylowego kwasu 2-^meto)k!sy-4,5-i!midoazobenzoesowego.W 20 1 naczyniu wyposazonym w mieszadlo me¬ chaniczne, wkraplacz i chlodnice zwrotna umiesz¬ cza sie 7,4 1 metanolu i 1485 g l-acetylo-5,-karbo- 772 8 metoksy-6-metoksybenzotriazolu, po czym miesza¬ nine ogrzewa sie do temperatury wrzenia i dodaje sie 460 ml kwasu solnego. Po calkowitym rozpusz¬ czeniu skladników dodaje sie 100 g wegla akty- wowanego 3S i przez 20 minut ogrzewa sie za¬ wartosc naczynia we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Po tym czasie wegiel odsacza sie na go¬ raco, a przesacz chlodzi do temperatury 0qC i wy¬ dzielone krysztaly saczy sie, przemywa kilkakrot- nie woda i suszy w suszarni owiewowej w tempe¬ raturze 50°C.Otrzymuje sie 780 g (63%) produktu, który oczyszcza sie przez rozpuszczenie w roztworze 1 1 stezonego amoniaku w 3,9 1 wody i dodanie 100 g wegla aktywowanego. Po 10 minutach wegiel od¬ sacza sie, a przesacz zakwasza sie kwasem solnym do pH 1,0. Wydzielone krysztaly imidoazoestru saczy sie i kilkakrotnie przemywa woda. Produkt ten ponownie rozpuszcza sie w roztworze 1 1 amoniaku w 3,6 1 wody i saczy z 100 g wegla akty¬ wowanego. Po wydzieleniu krysztalów kwasem solnym w pH 1,0, odsaczeniu i przemyciu woda, suszy sie je w suszarni owiewowej w temperaturze 50°C. Otrzymuje sie 742 g (60%) bezbarwnego pro- duktu o temperaturze topnienia 192°C.Etap 5. Wytwarzanie chlorowodzianu amidu kwa¬ su N-(l,-aILliilopirolidyinylo-2,-metylo)-2-mestoksy-4}5- imidoazoibenzoesowego. W 6 i trójszyjnej kolbie zao¬ patrzonej w mieszadlo mechaniczne, termometr i chlodnice zwrotna umieszcza sie 621g estru metylo¬ wego kwasu 2^metoksy-4,5-imidoazobenzoesowego, 3 1 bezwodnego toluenu i 425 g aminy, po czym zawartosc kolby ogrzewa sie przez 5 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu do temperatury 50°C dodaje sie 600 ml roztworu sporzadzonego z 350 g chlorowodoru w 1 litrze eta¬ nolu.Temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrasta do 70—80°C. Po ponownym ochlodzeniu do tempera- 40 tury 50°C oddziela sie warstwe toluenowa, a oleista pozostalosc rozpuszcza sie na goraco w 3 1 meta¬ nolu, po czym saczy we wrzeniu z równoczesnym dodaniem 150 g wegla aktywowanego 3S. Do prze¬ saczu dodaje sie 6 1 ketonu metyloetylowego i chló- 45 dzi do temperatury 0°C. Wolno oddzielajace sie krysztaly saczy sie i dwukrotnie przemywa 250 ml porcjami ketonu metyloetylowego, a nastepnie suszjr w suszarni owiewowej w temperaturze 50°. Otrzy¬ muje sie 687 g (65%) produktu o temperaturze top- e0 nienia 206—208°C.HC1 %: obliczono: 10,38 oznaczono: 10,13 Czystosc w niewodnym srodowisku z HC104 :99,5% Przyklad III: Wytwarzanie kwasu 2-metoksy- 65 4-amino-5-nitrobenzoesowego. Identycznym sposo¬ bem nitruje sie 16,7 g (0,1 mola) kwasu 2-metoksy- 4-aminobenzoesowego i otrzymuje sie 13,8 g (64,9%) kwasu 2-metoksy-4-amino-nitrobenzoesowego o tem¬ peraturze topnienia 254°C. 60 Etap 2. Wytwarzanie kwasu 2-metoksy-4,5-dwu- aminobenzoesowego. 28 g (0,13 mola) kwasu 2-me- toksy-4-amino-5-nitrobenzoesowego uwodornia sie wyzej opisanym sposobem i otrzymuje sie 19,8 g (83,6%) kwasu 2-metoksy-4,5-dwuaminobenzoeso- 65 wego.95 772 9 10 Etap 3. Wytwarzanie kwasii 2-metoksy-4,5-imido- azoibenzoesaweigio. 36,4 toksy-4,5-dwuaminobenzoesowego poddaje sie dzia¬ laniu azotynu sodowego wobec kwasu solnego uprzednio opisanym sposobem d otrzymuje sie 31 g (80,3%) kwasu 2-metoksy-4,5-imidoazobenzoesowego o temperaturze topnienia 245°C.Etap 4. Amid kwasu N-(l,-allillOH2,-pirolkiylo(me- tylo)-2-metoksy-4,5-imidoazobenzoesowego. 38,6 g (0,2 mola) kwasu 2-,metoksy-4,5-imidoazobenzoeso- wego rozpuszcza sie w bezwodnym toluenie, a na¬ stepnie dodaje sie 56 g (0,4 mola) l-allilo-2-amino- metylopirolidyny. Po ogrzaniu mieszaniny do 50°C dodaje sie 42 g (0,3 mola) bezwodnika kwasu fos¬ forowego i ogrzewa przez 3 godziny we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu do tempe¬ ratury 80°C dodaje sie wody i alkalizuje faze wodna.Wydzielone krysztaly saczy sie, przemywa woda, rozpuszcza w 450 ml acetonu i po wydzieleniu krysztalów saczy sie je, przemywa i suszy. Otrzy¬ muje sie 40,4 g (65%) amidu kwaisu N-d^aHilo^'- pirolidylometylo)-2-metoksy-4,5-imidoazobenzoeso- wego o temperaturze topnienia 139*^0.Przyklad IV. Etap 1. Wytwarzanie kwasu 2- metoksy-4-acetyloamino-5-nitrobenzoesowego. Wy¬ zej opisanym sposobem nitruje sie 20,9 g (0,1 mola) kwasu 2-metoksy-4-acetyloaminobenzoesowego i otrzymuje sie 16,5 g (64,9%) kwasu 2-metoksy-4-ace- tyloamino-5-nitrobenzoesowego o temperaturze top- i nienia 186-hIOTC Etap 2. Wytwarzanie kwasu 2-metoksy-4-acety\lo- amino-5-amiinobenzoesoweigo. Podanym wyzej spo¬ sobem uwodornia sie 32 g (0,13 moda) kwa¬ su 2nme1xksy-4-acetylloaimiino-5nni(trobenzoesowego i otrzymuje sie 24,5 g (84%) kwasu 2Hmetoksy-4- acetyiloamino-S-amdnobenaoesowego.Etap 3. Wytwarzanie l-acetylo-5-hydroksykarbo- nylo-6-metoksybenzotriazolu.Podanym wyzej sposobem 8,7 g (0,030 mola) kwasu 2-metoksy-4-acetyloamino-5-aminobenzoeso- wego poddaje sie dzialaniu azotynu sodowego wobec kwasu solnego i otrzymuje sie 7,3 g (79,6%) 1-ace- tylo-5-hydroksykarbonylo-6-metoksybenzotriazolu o temperaturze topnienia 208-h212^.Etap 4. Wytwarzanie l-acetylo-5-chlorokarbonylo- 6-metoksybenzotriazolu. W kolbie o pojemnosci 250 ml umieszcza sie 4,7 g l-acetylo-5-hydroksykarbo- nyilo-16^metoksy/benzotriazOilu, 16,5 ml ichilonku tdo- nylu i 11 ml chloroformu, po czym mieszanine ogrzewa sie przez 30 minut we wrzeniu pod chlod¬ nica zwrotna, a nastepnie chlodzi i usuwa roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 4,7 g (9(2,7%) l-acetylo-5-chlorokarbonylo- 6-metoksybenzotriazolu o temperaturze topnienia 170°C.Etap 5. Wytwarzanie chlorowódziami amidu kwa¬ su NH(l,-allilo-2,-pirolidylometylo)-2-metoksy-4,5- imidoazobenzoesoweigo. W kolbie o pojemnosci 250 . ml umieszcza sie 2,2 g (0,016 mola) l-allilo-2-amiho- metylopirolidyny i 28 ml ketonu metyloetylowego, po czym dodaje sie 3,8 g (0,015 mola) 1-acetylo- -chlorokarbonylo-6-metoksybenzotriazolu i miesza¬ nine pozostawia do nastepnego dnia. Po usunieciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem do¬ daje sie 5 ml kwasu solnego (d = 1,18) i 28 ml alkoholu etylowego, po czym przez 30 minut ogrze¬ wa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza sie we wrzacym dwumetyloformamidzie, .saczy i $o ochlodzeniu wydzielone krysztaly saczy sie, prze¬ mywa niewielka iloscia dwumetyloformamidu, na¬ stepnie czterowodorofuranu i suszy w temperatu¬ rze 50°C. * ^ Otrzymuje sie 3,2 g (60,7%) chlorowodzianu ami- du kwasu N-(l-allilo-2-pirolidylometylo)-2-metoksy- 4,5-imidoazobenzoesowego o temperaturze topnie¬ nia 206°C. .HC1 %: obliczono: 10,38 oznaczono: 10,27 ^ CHo CHHIHp C0-NH-CH2J^J J^0^ A^H-CH, I II NH-N i Schemat i COOCH3 ArOCH3 S^ + N03H-^ NH2 COOCH3 rOCH3 (Ni Rane,) ^ NH2 COOCH, H, COOCH, ty H, MH2 COOCH, COOCH3 r " ¦¦- ^JkYOCH3 NOgNg fTV0CH3 H2t^V HC! NH, nV COOCH3 rOCH, CCHIH-O Schemat 2 LDA — Zaklad 2 — Typo, zam. 3437/77 — 105 egz.Cena 45 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 35 Sposób wytwarzania amidu ikwasu N-iCrallilopi- rolidynylo-2,-metylo)-2-metoksy-4,5-midoazobenzo- esowego, jego addycyjnych soli z dopuszczalnymi w lecznictwie kwasaimii mineralnymi i organiczny¬ mi oraz czwartorzedowych soli amoniowych za- 40 równo w formie lewosikretnych jak i prawoskret- nych pochodnych, znamienny tym, ze poddaje sie nitrowaniu zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupe hydroksylowa lub grupe alkoksy- lowa, zawierajaca od 1 do 5 atomów wegla, a R 45 i R1 oznaczaja atom wodoru lub grupe acylowa, po czym utworzona 5-nlitropochodna uwodornia sie, powstala 5-aminopochodna poddaje reakcja dwu- azowania, a koncowe amidowanie prowadzi sie za pomoca bezposredniej reakcji otrzymanej 4,5-imi- 50 doazopochodnej z l-alQilo-2-aminomeitylopirolidyna lub za pomoca reakcji idh reaktywnych pochod¬ nych. \ NRR' Wzór i95 772 CCKNH-CH &—NH CO-NH-CH. CHrCH2-CH2 [^OCHa — HNf I^J=N * PL