CS219314B2 - Method of making the n-/1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl/-2-methoxy-4,5-azi,idobenzamide - Google Patents
Method of making the n-/1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl/-2-methoxy-4,5-azi,idobenzamide Download PDFInfo
- Publication number
- CS219314B2 CS219314B2 CS751447A CS144775A CS219314B2 CS 219314 B2 CS219314 B2 CS 219314B2 CS 751447 A CS751447 A CS 751447A CS 144775 A CS144775 A CS 144775A CS 219314 B2 CS219314 B2 CS 219314B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methoxy
- compound
- acid
- methyl
- allyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D249/18—Benzotriazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Předmětem předloženého .vynálezu je tedy způsob výroby N(iL‘-allyl-2‘-pyiDOli.c^i.nylmethyl )-2-methoxy-4,5-azimidobenzamidu a jeho solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce I
kde X je hydroxyl nebo· alkoxyl s 1 až 5 atomy uhlíku a .R je atom vodíku nebo acetyl, nitruje za vzniku sloučeniny obecného vzorce II cox
ai) kde X a R mají výše uvedený význam, která . se hydrogenuje · za · vzniku ·sloučeniny· ' obecného· vzorce III :
kde X a R mají výše uvedený význam, a ta se potom diažotuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV cox
(IV) kde X .a R mají · výše uvedený význam, která se hydrolysuje, je-li R odlišné od vodíku, a vzniklá sloučenina se nechá reagovat s· N-aHyl^-aminomeilhypyrrolidinem: nebo s jeho· reaktivním. derivátem .a popřípadě se vzniklá sloučenina nechá reagovat s farmaceuticky vhodnou kyselinou za vzniku soli.
Podle vynálezu se tedy nitruje například nižší alkyleister kyseliny 2-methóxy-4-aminobenzoové, hydrogenuje vzniklý alkylester kyseliny 2-methoxy-4-a.m.mo<-5-niiirobenzoové, dále diažotuje takto· připravený ·alkyLester kyseliny 2-methoxy-4,5-diaminobenzoové a tato látka se převede na· amid reakcí s N-allyl-2-a.minlme·tlty-pyгr·olidmem.
Při prvním istopm uvedených reakcí se používá s výhodou methylester kyseliny 2-methioxy-á-iaminobenzoové, ale .mohou se použít i jiné nižší alkylestery, jako je ethylester, .propylester, butylester nebo amylester.
Hydrogenace nitroskupiny podle vynálezu se dá provádět vodíkem, v přítomnosti katalyzátoru, jako je .platina,'' paládium nebo. Raney nikl . nebo. se ' dá redukce provést vodíkem ve stavu znodu, tj. reakcí koivu s kyselinou, jako je · kombinace železa, cínu nebo zinku.se· silnou kyselinou, například chlorovodíkovou, .přičemž lze redukci provádět i jinými vhodnými hydrogenačními činidly.
Získaný 4,5-diaminOderivát lze diazotovat vhodnými diazotačními činidly, jako je dusitan sodný a kyselina chlorovodíková nebo isoamylnitrit a· získá Se tak odpovídající
4.5- a'zimidový derivát.
Azimidový derivát lze převést na amid reakcí s· N-^llyl-2-^<^j^i^i^i^i^í^l^]hylp;^i^:ro.lidinem, přičemž . tuto reakci · je možno· provést bez rozpouštědla · .nebo · za · přítomnosti rozpouštědla. Z rozpouštědel se mohou použít látky, · .které jsou inertní za,· použitých · reakčních podmínek, jako jsou · alkoholy, polyoly, benzen, toluen, dioxan, chloroform a dimethylether d·iethylengLykolu. .. Rovněž . je možno .použít nadbytek aminu, který se používá jako reakční složka, místo rozpouštědla. Může být výhodné zahřívat · reakční směs během přípravy amidu, například až do varu použitého .rozpouštědla.
Při postupu podle předloženého vynálezu se jako výchozí sloučenina · · používá alkylester 2-methoxy-4-acetyla.minobenzoové kyseliny.
Výše popsaná reakce se dá rovněž provádět tak, že se acetylová skupina .odštěpí před redukcí nitroskupiny, načež se získaný
4.5- 'diaminoderivát dá použít k následujícím reakcím tak, jak je výše popsáno.
Postup podle vynálezu · je dále blíže objasněn v reakčním schématu:
s
HNO$ β
( Лапеу /nikl j
CH-CH-CH^
Při postupu pod-le vynálezu lze vycházet z kyseliny 2-methoxy-4-a.minobenzoové, kterou lze .minovat, načež se takto připravená kyselina 2-miethoxy-4-ammO-5-nttobbenzOová redukuje, vzniklá kyselina 2-methoxy-4,5-diaminobenzoová se diazotuje, získaná kyselina 2-'methoxy-4,5-azimidobenZoová se převede na amid buď reakcí s reaktivním derivátem N-aΠyI-2-amieombthylpyrrolid-eu, nebo· se provede reakce reaktivního derivátu uvedené kyseliny s N-adyld-aminomethylpyrrolidinem. Získá se tak N-'(r-a-Hyl-2‘-pyr-rolidinylmethyl) -2-mteth.o)xy-4,5-azimidobenzamid.
Stejný postup se dá použít, vychází-li se z kyseliny 2-meth.oxy-4-acetyla,minobenzoové, která se nitruje, takto· získaná kyselina Z-methoxy-á-acetylamíno-S-ntrrobenizoová se redukuje a diazotuje postupem uvedeným výše. Potom se takto· připravený l-acetyl-5-kair.boxy-6-methoxybenzotriazol převede na sloučeninu podle vynálezu tak, že se na uvedenou kyselinu .působí reaktivním derivátem N-allyl-2-ammomethylpyггolidLIiu nebo se na uvedený amin působí reaktivním derivátem kyseliny a reakční produkt Se dealcetyluje, pokud možno bez izolace.
Při uvedené syntéze se dají použít jako reaktivní deriváty aminu: produkt reakce aminu s chloridem fosforečným, fosforoxychloridem, chlorderiváty dialkylfosfitů, diaryffosfitů nebo •o-fenylenfosfitu, dichlorderiváty alky lfosfrtů nebo arylfosfitů nebo N-alilylpyerolidinyl-2-met'hylisothiokyanát. Výše uvedené deriváty se mohou použít k reakci s· kyselinou in šitu, tedy bezprostředně po přípravě nebo po· předchozí izolaci. Těmito reaktivními deriváty není však rozsah vynálezu nijak omezen.
Jako reaktivní deriváty kyseliny se mohou použít tyto· sloučeniny: reaktivní estery, například kyaembthylbstbr, methoxymbthylester, fenylester, případně substituované fenylestery, halogenidy uvedené kyseliny, jako jsou odpovídající chloridy nebo bromidy, azid, symetrický anhydrid, smíšené anhydridy, například připravené reakcí s nižšími alkylestery kyseliny chlormra věnčí, dále hydrazid, azolidy, jako jsou triazolidy, tetra zolidy, zvláště imidazolidy a isokyanáty. Rozsah vynálezu není však uvedenými látkami nijak omezen.
Dále pak je možno· provést reakci - volné kyseliny s -volným aminem z.a přítomnosti kondenzačního· činidla, jako je například látka zie skupiny karbodiimidů, například dicyklohexylkarbodiimid, -dále chlorid křemičitý a kysličník fosforečný.
Sloučeniny připravené postupem podle Vynálezu lze popřípadě převést na soli s farmaceuticky vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako- je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, -oxalová, octová, -vinná, citrónová, methansulf ono-v á.
Pro- terapeutické účely se sloučeniny podle vynálezu mohou použít ve formě farmaceuticky vhodných -solí s kyselinami spolu s farmaceuticky -vhodnými -pomocnými látkami -a/nebo ředidly, a to -ve formě tablet, dražé, roztoků pro injekce, Sirupů nebo- jakékoli jiné formy.
Pokusnými farmakologickými testy bylo dokázáno, že sloučenina podle vynálezu, označovaná -dále jako „látka A“ se vyznačuje jako -antiemetikum a kataleptikum vyšší
B. Antiemetická účinnost (DEso, subkutánně, psi) účinností za porovnatelně nízkých -toxicit při srovnání 3 některými obchodně dostupnými deriváty -benzamidu, o- nichž je známo, že -se vyznačují vynikající účinností. Pro srovnávací -testy byly použity tyto sloučeniny:
1. N,N-diethyla.minoe-thyl-2-methoxy-4-amino-5-ch'loiíbenza'mid - (látka B), používaný pod -označením „Metoclopramide“,
2. N- (Ú-ethyl^-pyrrolidinylmethyl) -2-methoxy-4,5-ázimidiobenzamid (látka C), viz příklad 2 .z francouzského patentu č. 1 572 168.
Výsledky pokusů jsou tyto:
Toxicita: (DLso, mg/kg, intrávenózně, 5 - dní, myš):
LátkaDL50
A92,7
B38
C69,2
Emesis vyvolaná A apomorfinem5,4 hyderginem63 síranem měďnatým0,99 lanatosidem133
26',8 14 (Cí/kg
207 — jug/kg
0,92 — mg/kg
4,5 — mg/kg
C. Terapeutický index __DL50, intrávenózně, myš ~ DE50, subkutánně, -psi
Sloučenina J
A 100-ΙΟ2
B 14 . Ю2
C 49.102
D. Kataleptická účinnost (DE50, -subkutánně, mg/kg)
SloučeninaDEso
A 10% na -200mg/kg
B30,8
C84.8
Vyznačuje se tedy sloučenina podle tohoto vynálezu podstatně lepším terapeutickým indexem při -srovnávání s dalšími látkami, a to za -snížené kataleptická účinnosti.
Výše uvedené výsledky byly potvťzeny v lékařství, kdy se ukázalo, že sloučenina podle tohoto vynálezu je účinným antiemetikem při léčbě jak -dětí, tak i -dospělých, zvláště -v případě léčení symptomů emesis toxických nebo infekčních syndromů, a1 to při pneumocefalografii nebo -onemocnění mozku, při naupathii, nebo při -léčbě emetických syndromů původu postchemoterapeutického, postr.adioterapeutického a postoperativního.
Vynález je -dále blíže vysvětlen formou -připojených příkladů, jimiž není jakkoli omezován.
Příklad 1
Stupeň 1
Methylester kyseliny 2-m-ethoxy-4-amino-5-nitrobenzoové
Směs 72,5 g (0,4 -molu) methylesteru kyseliny 2-methoxy-4naminobenzoové, 140 ml kyseliny octové a 126 g anhydridu kyseliny benzoové se ve dvoulitrové baňce s míchadlem, teploměrem a -kapačkou vyhřeje -asi na 40 °C, -a během asi 30 -minut se přikapává 48 ml kyseliny dusičné (1,49). Po skončeném přidávání kyseliny dusičné se reakční směs míchá 2 hodiny při 40 °C, načež se teakční směs- vlije do 600 -ml roztoku 0,4 molu kyseliny -sírové -v methanolu. Reakční směs se dále míchá, přidá se potom 1600 ml vody a .ledu, vzniklé krystaly se odsají, a ve výtěžku 55,2 g (61 %) se získá methylester kyseliny 2-methoxy-4-amina-5-nitrobenzoové, t. t. 214 °C.
Stupeň 2
Methylester kyseliny 2-methoxy-4,5-diáminobenz oové
Směs 555 g methyleste.ru kyseliny 2-methoxx-4-amino-5-nitrobenzo'C)vé, 2500 ml methanolu a 300 g Raneyova niklu se umístí v autoklávu objemu 5 litrů, do autoklávu se natlačí vodík, načež se teplota zvýší na 50° Celsia a. udržuje se na této· ‘výši po celou absorpci. Po ochlazení se nikl odfiltruje, odde.stiluje za sníženého tlaku a vzniklé krystaly i;se promyjí dvakrát za použití vždy 600 ml vody, načež se vysuší za teploty 50° Celsia.
Ve výtěžku 305 g (tj. 63,5 %) se získá methylester kyseliny 2-methoxy-4,5-diaminobenzoové, t. t. 139 až 140 °C.
Stupeň 3
Methylester kyseliny 2-methoxy-4,5-alzimidobenzoové
Směs. 294 g (1,5 molu) ' methylesteru kyseliny 2-metlxoxy-4,5-diaminobe.nzioové, 2500 ml vody .a 550 ml kyseliny chlorovodíkové (1,18) se vnese do pětilitrové baňky opatřené míchadlem, teploměrem a kapačkou, směs se ochladí na. 0 až 5 °C, načež se přikapává roztok 108 g dusitanu sodného v 500 ml vody. Dále se reakční isměs. vyhřeje během 30 minut na 35 °C, ochladí se, získané krystaly se odsají, promyjí třikrát za použití vždy 300 ml methylenchloridu, dále vodou a .po. sušení při 30 °C se získá 256 g methylesteru kyseliny 2-methoxy-4,5-az.imidoben·· zoové (tj. ve výtěžku 82,4 %), t. t. 190 až 192 °C.
Stupeň 4
Hydrochlorid N-lí-aliyl-2í-pyrrolidinyimethyl)-2-methoxy-4,5-azimidobeozamidu
Směs 621 g .methylesteru kyselrny 2-methoxy-4,5-a,zimidoben.zoové, 3 litrů bezvodého toluenu .a 425 g odpovídajícího aminu se vnese do tříhrdlé baňky .obsahu 6 litrů vybavené utěsněným -mechanickým mícháním, teploměrem a zpětným chladičem. Reakční směs se udržuje 5 hodin ve varu, potom .se ochladí na 50 °C, přidá se 600 ml roztoku 350 g chlorovodíku v 1 litru ethanolu, teplota se zvýší na 70 až 80 °C, načež se reakční Směs ochladí na 50 °C a toluenová vrstva se --oddělí od olejovitého zbytku.
Tento. zbytek se rozpustí v 3 litrech methanolu, směs se zahřívá až do úplného roz puštění, roztok se fitruje za varu za použití 150 g aktivního uhlí (3S).
K filtrátu se přidá 6 litrů methylethylketonu, dále se reakční směs ochladí na 0 CC. Benz-amid pomalu vykrystaluje, odsaje se a promyje se za použití 500 ml methylethylketonu ve dvou dávkách, načež se suší při 50 °C ve ventilované sušárně.
Získá se tím 687 g (65 %) hydrochloridu N--r-allyl-2‘-pyrr jjidinylmethyl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamidu o t. t. 206 až 208° Celsia.
Analýza:
chlorovodík, nalezeno^: 10,38 %o, vypočteno: 10,18 °/o.
Čistota podle titrace kyselinou chloristou v nevodném prostředí: 99,5 %.
Příklad 2
Stupeň 1
Methylester kyseliny 2-nlethoxy-4-acetyiammo-5-nitrobenzoové
Směs 223 g (1 molu) methylesteru kyseliny 2-meth'oxy-4-acetyla.minob.enzoové, 350 ml kyseliny octové a 337 g .anhydridu kyseliny octové Se vnese do dvoulitrové baňky s . míchadlem, teploměrem a kapačkou, reakční směs se vyhřeje asi na 40 °C, čímž se docílí čiré rozpuštění. Potom se reakční směs . ochladí .na 15 až 20 °C, načež se přikapává 106 g (1,5 molu) kyseliny dusičné (1,49). Přidávání kyseliny dusičné se skončí, dále se reakční směs míchá ještě 30 minut za teploty 40 °C, a po· ochlazení se vlije do 5 litrů vody.
Ve výtěžku 182 g (68 %) .se získá methylester kyseliny 2-methoxy-4-aeet.yiamino-5nitrobenzoové, t. t. 163 až 165 °C.
Stupeň 2
Hydrochlorid methylesteru kyseliny 2-methoxy-4-acetamido-5-aminobenzoové
Do autoklávu objemu 5 litrů se vnese směs 1 kg methylesteru kyseliny 2-methoxy-4-aceta.mido-5-nitrobenzoové, 5 litrů ethylesteru kyseliny octové a 3 lžičky Raneyova niklu, směs se vyhřeje za míchání na 75 °C, natlačí se vodík, načež nasadí rychle redukční reakce. Se zřetelem na chlazení se reakční nádoba ventiluje, teplota se tím zvýší na 95 °C, a tato teplota se udržuje během průtoku celé absorpce, jež trvá 10 minut. Vodík se vyměňuje čtyřikrát až pětkrát stejným způsobem, až absorpce ustane.
Reakce je provedena během. hodiny a 15 minut, a po ochlazení se nikl odfiltruje, načež se promyje za použití 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Filtrát se okyselí přidá ním 500 ml roztoku 350 g chlorovodíku v 1000 ml ethanolu, čímž vykrystaluje hydrochloriid, který se odsaje při 15 °C, a promyje se za použití 500 ml ethylesteru kyseliny octové. Produkt se suší ve ventilované sušárně za teploty 50 °C.
Získá se tím 905 g (88 %) produktu o t. t. 202 až 205 °C.
Stupeň 3
Tacetyl-5-methoxyikar.bonyl-6-methoxybenzotriazol
Směs 14 litrů vody a 1920 g hydrochloridu kyseliny 2-methooxy-4-acetamido-5-iaminobenzoová se vnese do dvacetilitrové reakční nádoby, vybavené mechanickým míchačem, teploměrem a kapačkou, jež je vhodným způsobem napojena tak, aby dovolovala chlazení za použití chladicí lázně. Hydrochlorid se během míchání dokonale rozpustí.
Najednou se přidá 700 ml kyseliny chlorovodíkové, načež se přikapává roztok 490 g dusitanu sodného v litru vody během hodiny za teploty mezi asi 25 až 30 °C. Azimidosloučenina krystaluje podle toho, jak se tvoří.
Jakmile se skončí výše uvedené přidávání, pokračuje se v míchání za teploty 25 °C po dobu hodiny.
Azimidosloučenina se odsaje a promyje se několikrát vodou; suší se potom ve ventilované sušárně při 30 °C.
Získá se tím 1485 g (85 %) produktu o· t. t. 114 až 115 °C.
Stupeň 4
Methylesteir kyseliny 2-methoxy-4,5-azimidobe.nzoové
Směs 7,4 litru methanolu a 1485 g 1-acetyl-5-methoxýkarbonyl-6-methoxybeinzotriazolu se vnese do dvacetilitrové reakční nádoby, vybavené uzavřeným mechanickým míchačem, zpětným chladičem a kapačkou.
Reakční směs se vyhřeje za míchání na teplotu varu pod zpětným chladičem, potom se přidá 460 ml kyseliny chlorovodíkové, přičemž lze pozorovat dokonalé rozpuštění, dále se přidá 100 g aktivního uhlí (3S], a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje po 20 minut.
Aktivní uhlí se z horké reakční směsi odfiltruje, potom se reakční směs ochladí na 0 °C, načež vykrystaluje azimidoester, který se odsaje, promyje se několikrát vodou a vysuší se v odsávané sušárně za teploty 50° Celsia.
Ve výtěžku 780 ig (6.3 %) se získá produkt.
Ten se čistí rozpuštěním 780 g azimidoesteru v roztoku litru koncentrovaného amoniaku v 3,9 litrech vody s následujícím přidáním 100 g aktivního uhlí. Směs se ponechá stát 10 minut, načež se filtruje.
Filtrát se okyselí přidáním kyseliny chlorovodíkové až na pH 1; vykrystaluje azimidoester, který se odsaje a promyje několikrát vodou.
Ještě vlhký produkt se znovu rozpustí v roztoku litru amoniaku v 3,9 litru vody, a rožitok se po přidání 100 g aktivního uhlí filtruje.
AzimidosLO'Učenina se vysráží kyselinou chlorovodíkovou za okyselení na pH 1, sraženina se odsaje, promyje vodou a suší ve ventilované sušárně při 50 CC.
Celkem se získá 742 g (60 °/o) bezbarvého· produktu t. t. 192 °C.
Stupeň 5
Hydrochlorid N-(l‘-allyl-2‘-pyrrolldinylmethyl )-2-methoxy-4,5-azimidobertziamidu
Směs 621 g methylesteru kyseliny 2-meth'oxy-4,5-azimidobenzoové, 3 litrů bezvodého toluenu a 425 g aminu se umístí v 6litrové tříhrdlé baňce opatřené mechanickým míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem a udržuje se ve varu 5 hodin.
Reakční směs se ipotom ochladí na 50 °C, načež se zředí 600 ml roztoku 350 g chlorovodíku v 1 litru ethanolu. Teplota se tím zvýší na 70 až 80 °C, reakční směs se ochladí na 50 °C, a toluenová vrstva se oddělí od olejovitého- zbytku.
Zbytek se rozpustí v 3 litrech methanolu, směs se zahřívá až do úplného rozpuštění, roztok se filtruje za varu po .přidání 250 g aktivního uhlí (3S).
Po přidání 6 litrů methylethylketonu к filtrátu se reakční směs ochladí na 0 °C. Derivát behzamidu pomalu vykrystaluje, odsaje se a promyje dvěma dávkami po 500 ml methylethylketonu, načež se suší při 50 °C ve ventilované sušárně.
Ve výtěžku 687 g (65 %) se získá hydrochlorid N-(l‘-allyl-2‘-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamidu, t. t. 206 až 208 °C.
Analýza:
HC1 vypočteno: 10,38 %, nalezeno·: 10,13 %.
Čistota podle stanovení titrací kyselinou chloristou v nevodném prostředí: 99,5.
Příklad 3
Stupeň 1
Kyselina 2-methOxy-4-amino-5-nitnobenzoová
Stejným způsobem se nitruje 16,7 g (0,1 molu] kyseliny 2-methoxy-4-aminobenzoové.
Výtěžek je 13,8 g (64,9 %) kyseliny 2-meНюхуЧ-атгпо-б-пИгоЬепгооуе, t. t. 254 °C.
Stupeň 2
Kyselina 2-methoxy-4,5-diaminobenzoová
Jak výše .popsáno), získá se redukcí 28 g (0,13 molu) kyseliny 2-methoxy-4-.amino-5-nitrobenzoové 19,8 g kyseliny 2-methcx^y-4,5-diaminobenzoové, což odpovídá výtěžku 83,6 %.
Stupeň 3
Kyselina 2-meehoxy-4,5-azímidobenzoová
Na 36,4 g (0,2 molu) kyseliny 2-met.hoxy-4,5-diaminobenzoové .se působí, jak je výše popsáno, dusitanem .sodným v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové. Ve výtěžku 31 g (80,3 %) se získá kyselina 2-methoxy-4,5-azimidobenzoová, t. t. 245 °C.
Stupeň 4
N- (l‘-allyl-2''-pyr.rolid.inylm e-thy 1) -2-meth'oxy-4,5--azimidobenzamid
Ve ' vroucím toluenu se rozpustí 38,6 g (0,2 molu ] kyseliny 2-metlioxy-4,5-azimidobenzoové a k roztoku se přidá 56 g (0,4 molu) N-allyl-2-ammome-thylpyrr-oiÍdinu. Reakční směs se zahřeje na 50 °C, přidá se 42 g (0,3 molu) kysličníku fosforečného· a . reakční směs se . . zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem, ochladí se na 80 °C a po· přidání vody se vodný podíl .zalkalizuje. Vyloučené krystaly se odsají, .promyjí vodou, načež se rozpustí v 450 ml acetonu. Po krystalizaci se vyloučený produkt odsaje, promyje a · vysuší.
Ve výtěžku 40,4 g (65 %) .se získá Ν-(Γ-allyl-2‘-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4,5-azimid'o-benizamid, t. t. 139 °C.
Příklad 4
Stupeň 1
Kyselina 2-methoxy-4- acetylamino-5-nit.robenzoová
Podobným. způsobem se nitruje 20,9 g (0,1 molu) kyseliny 2-me-thoxy-4-acetylaminobenzoové a získá se 16,5 g kyseliny 2-methoxy-4-acetylamino-5-nttrO'benz0'Ové, t. t. 186 až 188 °C (výtěžek 64,9 %).
Stupeň 2 , Kyselina 2-meehoxy-4-acetylamino-5-lmil-obe]nnoová
Jak je výše uvedeno, získá se redukcí 32 g (0,13 m^lu) kyseliny 2-methoxy-4-acetylamino-5-nitrobenz.oové 24,5 g (84 %) kyseliny 2-methcxy-4-acetylaminc-5-ammobenzoové.
S upeč 3 l-xcetyl-5-'karboxy-6-meth oxy b·enzc·:гlΰncl
Na 8,7 g (0,039 molu) kyseliny 2-methoxy-4-acetylamlno-5-alnincbennccvé se působí dusitanem sodným v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové a. získá se 7,3 g l-acety--5-karboxy-6-methoxyb·ennctгlan>ciu, t. t. 208 až 212 °C (výtěžek 79,6 %).
Stupeň 4 l-acet yl-5-chlorkar bon yl-6-methoxyb en zotr iazol
Směs 4,7 g l-auejyy--5-kar.boxy-6--met.hoxybenzcta·iažolu, 16,5 . ml thionylchloridu a ml chloroformu se vnese do. baňky objemu 250 ml a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 30 minut. Po ochlazení se rozpouštědla odde.stilují za sníženého .tlaku. Ve výtěžku 4,7 g . (92,7 %) se získá l-ace'ty--5-chlorkaιrbonyl-6-methoxybennotrianol, 11. 170 °C.
Stupeň 5
Hydrochlorid N- (l‘-allyl-2‘-pyrrolidinyl•methyy) -2-methoxy-4,5-azimídobenzamidu
2,2 g (0,016 molu) N-allyl-2-aminomethylpyrrolidinu, 29 ' ml. m-thylethylketonu se vnese do baňky objemu 250 ml, přidá se 3,8 gramu . (0,015 molu) l-acetyl-5-chlorkarbonyl-6-methoxybenzotriazolu, reakční směs se nechá stát přes noc, načež se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého. tlaku. Přidá se 5 ml kyseliny chlorovodíkové (1,18) a 28 ml ethylalkoholu a reakční směs ;se znovu zahřívá 30 minut k va.ru pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu, zbytek se .rozpustí ve vroucím dimethylformamidu, reakční s-měs se filtruje a po ochlazení vykrystaluje benzamidový derivát. Krystaly se odsají, promyjí malým množstvím dimethylformamidu, dále tetrahydrofuranem .a vysuší se při 50 °C.
Ve výtěžku 3,2 g (60,7 %) se získá hydrochlor-d N--r-allyl-2í-pyrro]idm.ylm>thyl]-2-methrxy-4,5-azimidobenzamid, t. t. 206' °C.
Analýza:
HC1, vyp očteno: 10,38 %, nalezeno: 10,27 %.
Claims (1)
- předmět vynalezuZpůsob výroby N-(r-'allyl-2‘4pyTriOlidmylmethyl) -2-methoxy-4,5-a'zimidobenza'midu a jeho solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce I co x (!) kde X je hydíroxyl nebo alkoxyl s 1 -až- 5 atomy uhlíku -a R je atom vodíku nebo -acetyl, nitruj’e za vzniku sloučeniny obecného- vzorce II kde X a R mají výše uvedený význam, a ta se potom diazotuje za vzniku sloučeniny obecného- vzorce IV cox (IV)CQX (II) kde X -a R mají výše uvedený význam, která se hydrolyzuje, je-li R odlišné od vodíku, a vzniklá sloučenina· se nechá reagovat s - N-aΠyi-2-aminomethylpyrroUdlnem nebo s je- * ho reaktivním, derivátem a popřípadě se vzniklá sloučenina nechá reagovat s farmaceuticky vhodnou kyselinou za vzniku solí.kde X a R mají výše uvedený význam, která se hydrogenuje za -vzniku -sloučeniny obecného vzorce IIISeverografia, n. p., závod 7 MostCena 2,40 Kčs
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752500919 DE2500919C3 (de) | 1975-01-11 | 5-(l-Allyl-2-pyrrolidinylmethylaminocarbonyl)-6-methoxy-benzotriazol sowie seine pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit Säuren |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS219314B2 true CS219314B2 (en) | 1983-03-25 |
Family
ID=5936259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS751447A CS219314B2 (en) | 1975-01-11 | 1975-03-04 | Method of making the n-/1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl/-2-methoxy-4,5-azi,idobenzamide |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5616793B2 (cs) |
| AR (2) | AR211237A1 (cs) |
| AT (1) | AT358568B (cs) |
| BE (1) | BE825605A (cs) |
| CA (1) | CA1036608A (cs) |
| CH (1) | CH601290A5 (cs) |
| CS (1) | CS219314B2 (cs) |
| CY (1) | CY975A (cs) |
| DD (1) | DD117677A5 (cs) |
| DK (1) | DK138391C (cs) |
| EG (1) | EG11931A (cs) |
| FI (1) | FI57103C (cs) |
| FR (1) | FR2297041A1 (cs) |
| GB (1) | GB1475234A (cs) |
| HK (1) | HK14178A (cs) |
| HU (1) | HU170638B (cs) |
| IE (1) | IE41349B1 (cs) |
| IL (1) | IL46622A (cs) |
| LU (1) | LU72000A1 (cs) |
| MW (1) | MW975A1 (cs) |
| NL (1) | NL161985C (cs) |
| NO (1) | NO141314C (cs) |
| OA (1) | OA04965A (cs) |
| PL (1) | PL95772B1 (cs) |
| RO (3) | RO72712A (cs) |
| SE (1) | SE404698B (cs) |
| SU (1) | SU577990A3 (cs) |
| YU (1) | YU40434B (cs) |
| ZA (1) | ZA75903B (cs) |
| ZM (1) | ZM2875A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6084609U (ja) * | 1983-11-17 | 1985-06-11 | アサヒ住宅株式会社 | 床下換気口 |
| JPS6111804U (ja) * | 1984-06-06 | 1986-01-23 | フクビ化学工業株式会社 | 床下換気装置 |
| DE19654038A1 (de) * | 1996-12-23 | 1998-06-25 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von alpha-Tocopherol oder alpha-Tocopherylacetat durch Umsetzen von Trimethylhydrochinon und Phytol oder Isophytol unter Rückführung des Kondensationskatalysators Zinkchlorid |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR6787M (cs) * | 1967-08-17 | 1969-03-17 |
-
1975
- 1975-01-31 FR FR7503005A patent/FR2297041A1/fr active Granted
- 1975-02-10 IE IE261/74A patent/IE41349B1/xx unknown
- 1975-02-12 ZA ZA00750903A patent/ZA75903B/xx unknown
- 1975-02-12 IL IL46622A patent/IL46622A/xx unknown
- 1975-02-17 BE BE1006460A patent/BE825605A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-24 CY CY975A patent/CY975A/xx unknown
- 1975-02-24 GB GB767475A patent/GB1475234A/en not_active Expired
- 1975-02-25 FI FI750525A patent/FI57103C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-02-25 EG EG94/75A patent/EG11931A/xx active
- 1975-02-26 AR AR257775A patent/AR211237A1/es active
- 1975-02-28 MW MW9/75A patent/MW975A1/xx unknown
- 1975-03-03 AT AT160475A patent/AT358568B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-03-03 SE SE7502343A patent/SE404698B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-04 CS CS751447A patent/CS219314B2/cs unknown
- 1975-03-04 YU YU518/75A patent/YU40434B/xx unknown
- 1975-03-04 ZM ZM28/75A patent/ZM2875A1/xx unknown
- 1975-03-04 OA OA55429A patent/OA04965A/xx unknown
- 1975-03-07 CA CA221,531A patent/CA1036608A/en not_active Expired
- 1975-03-07 LU LU72000A patent/LU72000A1/xx unknown
- 1975-03-07 DK DK92375A patent/DK138391C/da active
- 1975-03-07 NO NO750759A patent/NO141314C/no unknown
- 1975-03-10 JP JP2995475A patent/JPS5616793B2/ja not_active Expired
- 1975-03-10 RO RO7581598A patent/RO72712A/ro unknown
- 1975-03-10 NL NL7502831.A patent/NL161985C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-10 RO RO75100183A patent/RO78909A/ro unknown
- 1975-03-10 SU SU7502112074A patent/SU577990A3/ru active
- 1975-03-10 RO RO75100181A patent/RO79040A/ro unknown
- 1975-03-10 DD DD184669A patent/DD117677A5/xx unknown
- 1975-03-10 PL PL1975178625A patent/PL95772B1/pl unknown
- 1975-03-10 HU HUSO1140A patent/HU170638B/hu unknown
- 1975-03-10 CH CH300475A patent/CH601290A5/xx active Protection Beyond IP Right Term
-
1976
- 1976-09-08 AR AR264621A patent/AR212635A1/es active
-
1978
- 1978-03-16 HK HK141/78A patent/HK14178A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1333234A3 (ru) | Способ получени производных N-фенилбензамида или их солей | |
| US4528393A (en) | Derivatives having expectorant activity, the procedure for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them | |
| DE2508045A1 (de) | Substituierte n-(1-benzylpyrrolidinyl-2-alkyl)-benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| US3931216A (en) | Process for the manufacture of 2-arylamino-2-imidazoline derivatives and their salts | |
| Wuest et al. | Some Derivatives of 3-Pyridol with Parasympathomimetic Properties1 | |
| PT667348E (pt) | Processo para a preparacao de nevirapine | |
| CA1310017C (en) | Process for the preparation of 2, 6-dichlorodiphenylamino-acetic acid derivatives | |
| CS219314B2 (en) | Method of making the n-/1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl/-2-methoxy-4,5-azi,idobenzamide | |
| EP0267986B1 (en) | "(2-amino-4-aryl-thiazole-5-yl)ethanols and their derivatives having diuretic activity and methods for preparing the same | |
| EP0349902A2 (en) | Processes for the preparation of morniflumate and analogous compounds | |
| US4039672A (en) | N-(1'-allypyrrolidinyl 2'-methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide and its pharmaceutically acceptable salts | |
| US6576764B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| US4507308A (en) | Analgesically or anti-inflammatory effective 4-quinolyl anthranilic acid derivatives | |
| US3378592A (en) | Process for the production of 3, 4-dihydroxybenzyloxyaminehydrobromide | |
| EP1082290B1 (en) | Process for the preparation of aceclofenac | |
| US2681911A (en) | 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolinalkanol esters of aromatically substituted aliphaticacids and their derivatives | |
| US4804765A (en) | Process for synthesizing N-[(1'-allyl-2'pyrrolidinyl) methyl]2-methoxy-4,5-azimidobenzamide | |
| US4161532A (en) | N-(1'-ethyl-2'-oxo-5'-pyrrolidinylmethyl) benzamide compounds and derivatives, method of preparation and pharmaceutical preparations | |
| KR790001741B1 (ko) | 안식향산 아미드류의 제조법 | |
| US2374367A (en) | Process for preparing therapeutically active substances | |
| US4613695A (en) | N-nitroso compounds and compositions containing such compounds | |
| JP4788049B2 (ja) | ジカルボン酸ジエステル誘導体およびその製造方法 | |
| GB2037740A (en) | Benzamide derivatives | |
| KR800001133B1 (ko) | 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법 | |
| KR790000999B1 (ko) | N-(1'-알릴피롤리디닐 2'-메틸) 2-메톡시 4,5-아지미도 벤즈아미드의 제법 |