NO141314B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av det terapeutisk aktive n-(1`-allylpyrrolidinyl-2`-methyl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av det terapeutisk aktive n-(1`-allylpyrrolidinyl-2`-methyl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid Download PDFInfo
- Publication number
- NO141314B NO141314B NO750759A NO750759A NO141314B NO 141314 B NO141314 B NO 141314B NO 750759 A NO750759 A NO 750759A NO 750759 A NO750759 A NO 750759A NO 141314 B NO141314 B NO 141314B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methoxy
- methyl
- acid
- mixture
- allylpyrrolidinyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HTGKTSVPJJNEMQ-QMMMGPOBSA-N [(2s)-1-prop-2-enylpyrrolidin-2-yl]methanamine Chemical compound NC[C@@H]1CCCN1CC=C HTGKTSVPJJNEMQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- LYFZXIXVTGAHSZ-UHFFFAOYSA-N 4,5-diamino-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(N)C=C1C(O)=O LYFZXIXVTGAHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GEHILIYJUKFLNC-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-2-methoxy-5-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(NC(C)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O GEHILIYJUKFLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXQZIGNTEIITSW-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-5-amino-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(NC(C)=O)=C(N)C=C1C(O)=O LXQZIGNTEIITSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOANPIGDKLHHIC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxy-5-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O AOANPIGDKLHHIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 4
- KWHZAUIMFVLRPB-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-6-methoxybenzotriazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC2=C1N=NN2C(C)=O KWHZAUIMFVLRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OLJXRTRRJSMURJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1C(O)=O OLJXRTRRJSMURJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 Fe/HCl Chemical class 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- SUSCULWPEGQASI-UHFFFAOYSA-N methyl 4,5-diamino-2-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=C(N)C=C1OC SUSCULWPEGQASI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGSSDWHUSPSVFS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetamido-2-methoxy-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(NC(C)=O)C=C1OC AGSSDWHUSPSVFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUJURECWKNETII-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-methoxy-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(N)C=C1OC CUJURECWKNETII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RZAYVTJDINJRRW-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-6-methoxybenzotriazole-5-carbonyl chloride Chemical compound C1=C(C(Cl)=O)C(OC)=CC2=C1N=NN2C(C)=O RZAYVTJDINJRRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- HXFMUHXNYKFQSN-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetyl-6-methoxybenzotriazole-5-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C(C(=O)OC)=CC2=C1N(C(C)=O)N=N2 HXFMUHXNYKFQSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUPQMVSYNJQULF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1OC YUPQMVSYNJQULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKYMIFZUEFBLTI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-3-ethyl-N,N-bis(ethylamino)-2-methoxybenzamide Chemical compound C(C)NN(C(C1=C(C(=C(C(=C1)Cl)N)CC)OC)=O)NCC VKYMIFZUEFBLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- OERVVBDWGVOBIS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetamido-2-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1OC OERVVBDWGVOBIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical class OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D249/18—Benzotriazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av N-(l'-allylpyrrolidinyl-2'-methyl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid og dets hydroklorid.
Det er funnet at denne forbindelse med hensyn til sine farmakologiske egenskaper er overlegen i forhold til såvel lign-ende forbindelser som den tidligere kjente og kommersielt tilgjengelige forbindelse "Metoclopramide".
Forbindelsens struktur angis skjematisk ved tre tautomere former:
Forbindelsen fremstilles ifolge oppfinnelsen ved nitrering av en forbindelse av formelen:
i hvilken X er et hydroxy-eller alkoxyradikal, og
R og R' er hydrogen eller et acylradikal,
efterfulgt av hydrogenering av den dannede 5-nitroforbindeise og diazotering av den erholdte 5-aminoforbindeise, hvorefter amideringsreaksjonen utfores ved direkte omsetning av den således erholdte 4,5-azimidoforbindeise med l-allyl-2-aminomethylpyrro-lidin eller ved omsetning av deres reaktive derivater.
Ifolge foreliggende fremgangsmåte kan reaksjonen utfores ved nitrering av en lavere alkylester av 2-methoxy-4-aminoben-zoesyre, ved hydrogenering av det dannede alkyl-2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzoat, diazotering av det dannede alkyl-2-methoxy-4, 5-di-aminobehzoat og amidering av det erholdte alkyl-2-methoxy-4,5-azimidobenzoat med l-allyl-2-aminomethylpyrrolidin.
I det fbrste trinn i den ovenfor angitte fremgangsmåte anvendes fortrinnsvis methyl-2-methoxy-4-aminobenzoat. Andre lavere alkylestere, slik som ethyl-, propyl-, butyt eller pentyleste-re kan imidlertid også anvendes.
Hydrogeneringen av nitrogruppen ifolge fremgangsmåten kan enten utfores ved hjelp av hydrogen i nærvær av katalysatorer slik som platina, palladium eller Raney-nikkel, eller med aktivt hydrogen med metaller i nærvær av sterke syrer slik som Fe/HCl,
Sn/HCl eller Zn/HCl, eller med andre egnede hydrogenerings-midler.
Dan således erholdte 4,5-diaminoforbindeise kan derefter diazoteres med et egnet diazoteringsmiddel slik som NaNC^/HCl eller isoamylnitrit, hvorved den tilsvarende 4,5-azimidoforbindeise erholdes.
Azimidoforofindelsen kan amideres med l-allyl-2-amino-methylpyrrolidin. Reaksjonen kan utfores i nsarvær eller fravær av opplosningsmidler. Slike systemer kan anvendes som opplosningsmidler som er inerte overfor amideringsreaksjonen, slik som alkoholer, polyoler, benzen, toluen, dioxan, kloroform, di-ethylenglycol, dimethyletner. Det er også mulig å anvende et overskudd av det amin som anvendes som reaksjonspartner som opp-losningsmiddel. Det kan være fordelaktig å oppvarme reaksjons-blandingen under amideringen, f.eks. opp til kokepunktet til de anvendte opplosningsmidler.
Ifolge den ovenfor angitte syntesegang kan reaksjonen utfores ved å starte fra en lavere alkylester av 2-methoxy-4-acylaminobenzoesyre. I stedet for acetylgruppen som fortrinnsvis anvendes for substituering av aminofunksjonen i 4-stiIling i det ovenfor angitte utgangsmateria le, kan også andre egnede, lett avspaltbare grupper, slik som formyl, propionyl, butyryl, alkoxycarbonyl, fthaloyl eller benzoyl anvendes såvel som andre egnede avspaltbare grupper.
Den ovenfor angitte omsetning kan også utfores på den måte at acylgruppen avspaltes for hydrogenering av nitrogruppen. Den således erholdte 4,5-diaminoforbindeise kan derefter videre omsettes som ovenfor beskrevet.
Hvis acylgruppen ikke er en fthaloylgruppe, kan den og-så avspaltes efter amideringen.
Fremgangsmåten ifolge foreliggende oppfinnelse illustre-res ytterligere ved det efterfolgende reaksjonsskjema:
Ifolge foreliggende fremgangsmåte kan reaksjonen star-tes fra 2-methoxy-4-aminobenzoesyre som kan nitreres, hvorefter den dannede 2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzoesyre hydrogeneres, den .dannede 2-methoxy-4,5-diaminobenzoesyre diazoteres, og den således erholdte 2-methoxy-4,5-azimidobenzoesyre omsettes enten med et reaktivt derivat av l-allyl-2-aminomethylpyrrolidin eller i form av ett av sine reaktive derivater med l-allyl-2-amino-methylpyrrolidin. N-(1'-allylpyrrolidinyl-2'-methyl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid erholdes således.
Den samme syntesegang kan anvendes på en 2-methoxy-4-acylaminobenzoesyre som ovenfor angitt.
Utgangsmaterialet kan f.eks. være 2-methoxy-4-acetyl-aminobenzoesyre. Denne forbindelse kan nitreres, den således erholdte 2-methoxy-4-acetylamino-5-nitrobenzoesyre kan hydrogeneres og diazoteres slik som ovenfor beskrevet. Endelig kan det dannede 1-acetyl-5-carbohydroxy-6-methoxybenzotriazol omsettes til fremgangsmåteforbindelsen, hvorved enten den ovenfor angitte syre omsettes med et reaktivt derivat av l-allyl-2-amino-methylpyrrolidin eller det ovenfor angitte amin omsettes med et reaktivt derivat av syren, og reaksjonsproduktet deacyleres, eventuelt uten forutgående isolering.
Deacyleringen kan utfores for hydrogenering eller diazotering. Denne operasjonsmetode er nddvendig f.eks. når det gjelder 4-fthaloylaminosubstitusjoner. I den ovenfor angitte syntesegang kan fdlgende produkter anvendes som reaktive derivater av aminer: Reaksjonsprodukter av aminet med fosforklorid, fosforoxyklorid, dialkyl- eller diaryl- eller orthofenylenfos-fitter, klorerte alkyl- eller aryldiklorerte fosfitter eller l-allylpyrrolidinyl-2-methylisothiocyanat. De ovenfor angitte derivater kan omsettes in situ eller efter forutgående isolering med syren.
Forbindelsen erholdt ifølge foreliggende fremgangsmåte
kan om ønsket overføres til dens hydroklorid.
For terapeutiske formål kan forbindelsen anvendes i form. av hydrokloridet sammen med vanlig anvendte farmasøytiske hjelpestoffer og/eller fortynningsmidler i form av tabletter, drasjeer, oppløsninger for injeksjon, siruper, eller i en hvilken som helst annen egnet form.
Farmakologiske undersøkelser har vist at f remgangsmåte-forbindelsen, i det efterfølgende angitt som forbindelse A, oppviser overlegne egenskaper med hensyn til antiemetisk og kataleptisk virkning og forholdsvis lav toksisitet sammenlignet med flere delvis kommersielt tilgjengelige benzamider som er kjent for å ha gode egenskaper. De følgende forbindelser ble anvendt som sammenligningsmateriale: N ,N-diethylaminoethyl-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid
(forbindelse B) kommersielt kjent under navnet "Metoclopramide"
N-(1-ethylpyrrolidinyl-2-methyl)-2-methoxy-4,5-azimido-benzamid
(forbindelse C) kjent fra fransk patentskrift 1 572 168, eksempel 2„
De følgende resultater ble oppnådd:
A. Toksisitet (DL^, mg/kg i.v., 5 dager, mus) B. Antiemetisk aktivitet (DE^q, s.c., hunder) C. Terapeutisk indeks
Fremgangsmåteforbindelsen utviser således en ve-sentlig forbedret terapeutisk indeks sammenlignet med sammenlig-ningsforbindelsene, ved en redusert kataleptisk aktivitet,.
De ovenfor angitte resultater er bekreftet innen den menneskelige terapi idet den nye forbindelse har vist seg å være et effektivt antiemetisk middel for behandling
av barn og voksne, spesielt ved behandling av brekningssymptomer av toksiske eller infektuose syndromer, i pneumencephalografi og i hjernekirurgi, for behandling av sjdsyke og behandling av post-chemoterapeutiske-, postradioterapeutiske- og postkirurgiske eme-tiske symptomer.
De efterfolgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Trinn I: Methyl-2-methoxy—4-amino-5-nitrobenzoat
72,5 g (0,4 mol) methyl-2-methoxy-4-aminobenzoat, 140 ml eddiksyre og 126 g eddiksyreanhydrid ble innfort i en 2 liters kolbe utstyrt med rdrer, termometer og dråpetrakt. Blandingen ble oppvarmet til ca. 40°C i lopet av 30 minutter. 48 ml salpetersyre (d = 1,49) ble dråpevis tilsatt ved hjelp av dråpetrakten. Efter at tilsetning av salpetersyren var avsluttet, ble omrdringen fortsatt i 2 timer ved 40°C. Blandingen ble derefter heldt over i 6O0 ml av en methanolisk oppldsning av svovel-syre (0,4 mol). Blandingen ble derefter omrdrt. 1600 ml vann og is ble derefter tilsatt. De dannede krystaller ble filtrert fra. Der ble erholdt 55,2 g methyl-2-methoxy-4-amino-5-nitro-benzoat med sm.p. 214°C. Utbytte: 61 %.
Trinn II: Methyl-2-methoxy-4,5-diaminobenzoat
555 g methyl-2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzoat 2500 ml methanol, 300 g Raney-nikkel ble innfort i en 5 liters autoklav.
Hydrogen ble tilfort med et trykk på 50 kg. Temperaturen steg til 50°C og ble opprettholdt under hele absorpsjonen. Efter avkjdling ble nikkelet fjernet ved filtrering og vasket med methanol. Oppldsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. De dannede krystaller ble vasket to ganger med 600 ml vann og tdrket ved 50°C.
305 g methyl-2-methoxy-4,5-diaminobenzoat med sm.p. 139 - 140°C ble erholdt. Utbytte: 63,5 %.
Trinn III: Methy1-2-methoxy—4,5-azimidobenzoat
294 g (1,5 mol) methy1-2-methoxy-4,5-diaminobenzoat 2500 ml vann, 550 ml saltsyre (d = 1,18) ble innfort i en 5 liters kolbe utstyrt med rorer, termometer og dråpetrakt. Blandingen ble avkjolt til 0 - 5°C, og en opplosning av 108 g natriumnitrit i 500 ml vann ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 35°C i lopet av 30 minuttea: og ble derefter avkjolt. De erholdte krystaller ble filtrert fra, vasket tre ganger med 300 ml methylenklorid og med vann. Efter tdrking ved 30°C ble erholdt 256 g methyl-2-methoxy-4,5-azimidobenzoat med sm.p. 190 - 192°C. Utbytte: 82,4 %.
Trinn IV: N-(1'-allylpyrrolidinyl-2-methyl)-2-methoxy-4,5-azimido-benzamid-hydroklorid
621 g methyl-2-methoxy-4,5-azimido-benzoat, 3 liter vannfritt toluen og 425 g 1-allyl-2-aminomethylpyrrolidin ble innført i en 6 liters trehalskolbe utstyrt med forseglet mekanisk rører, termometer og oppstigende tilbakeløpskjøler. Blandingen ble holdt under tilbakeløpsbetingelser 5 timer.
Blandingen ble avkjolt til 50°C hvorefter 600 ml av en opplosning av 350 g hydrogenklorid i 1 liter ethanol ble tilsatt. Temperaturen steg til 70 - 80°C. Blandingen ble avkjolt til 50°C, hvorefter toluenlaget ble skilt fra et oljeaktig residuum.
Det sistnevnte ble tatt opp i 3 liter methanol. Blandingen ble oppvarmet inntil der ble oppnådd opplosning. Denne opplosning ble filtrert ved koketemperaturen med 150 g trekull (3 S). 6 liter methylethylketon ble tilsatt til filtratet, hvorefter blandingen ble avkjolt til 0°C. Benzamidet krystalliserte langsomt. Det ble filtrert og vasket med 500 ml methylethylketon i to porsjoner. Det ble derefter tdrket ved 50°C i en ventilasjonstorker.
687 g N{1'-allylpyrrolidinyl-2T<->methyl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamidhydroklorid ble erholdt (utbytte 65 %). Sm.p. = 206 - 208°C. HC1 % : teoretisk: 10,38; funnet: 10,18; renhet i ikke-vandig medium ved HCl^: 99,5 %.
Eksempel 2
Trinn I: Methyl-2-methoxy-4-acetylamino-5-nitrobenzoat
223 g (1 mol) methyl-2-methoxy-4-acetylaminobenzoat, 350 ml eddiksyre og 337 g eddiksyreanhydrid ble innfort i en 2 liters kolbe utstyrt med rorer, termometer og dråpetrakt. Blandingen ble oppvarmet til 40°C, hvorved ble erholdt en klar opplosning. Denne ble derefter avkjolt til 15 - 20°C, hvorefter 106 g (1,5 mol) salpetersyre (d = 1,49) ble dråpevis tilsatt ved hjelp av dråpetrakten. Efter at tilsetningen av salpetersyre var avsluttet, ble omrdringen fortsatt 1/2 time ved 40°C. Blandingen ble derefter avkjolt og heldt over i 5 liter vann.
182 g (utbytte 68 %) methyl-2-methoxy-4-acetylamino-5-nitrobenzoat med sm.p. 163 - 165°C ble erholdt.
Trinn II: Methy1—2-methoxy-4-acetamino-5-aminobenzoat-hydroklorid 1 kg methyl-2-methoxy-4-acetamino-5-nitrobenzoat, 3 liter ethylacetat og 3 skjeer Raney-nikkel ble innfort i en 5 liters autoklav. Denne blanding ble oppvarmet til 75°C under omrdring. Hydrogengass ble derefter tilfort med et trykk på 50 kg. Reduksjonsreaksjonen startet raskt. Av kjolehensyn var reak-sjonskaret ventilert. Temperaturen steg til 95°C. Denne temperatur ble opprettholdt under hele absorpsjonen. Den totale ab-sorpsjon tok IO minutter. Hydrogengassen ble påny innfort fi-re til fem ganger på samme måte inntil absorpsjonen stoppet.
Reaksjonen ble utfort innen 1 1/4 time. Efter avkjoling ble nikkelet fjernet ved filtrering og vasket med lOO ml ethylacetat. Filtratet ble surgjort med 500 ml av en opplosning inne-holdende 350 g hydrogenklorid i lOOO ml ethanol. Hydrokloridet krystalliserte ut. Dette ble filtrert ved 15°C og vasket med 500 ml ethylacetat. Der ble erholdt 905 g produkt (88 %) med et sm.p. på 202 - 205°C.
Trinn III: l-acetyl-5-carbomethoxy-6-methoxybenzotriazol
14 liter vann og 1920 g hydroklorid av 2-methoxy-4-acetamino—5-aminobenzoat ble innfort i et 20 liters reaksjonskar utstyrt med mekanisk rorer, termometer og dråpetrakt, og som egnet var anbragt på et kjolebad for å muliggjore avkjdling.
Rydrokloridet ble fullstendig opplost ved omroring.
7O0 ml saltsyre ble tilsatt med en gang. Derefter ble en opplosning av 490 g natriumnitrit i 1 liter vann tilsatt dråpevis innen én time ved en temperatur mellom 25 og 30°C. Azimidoforbindelsen krystalliserte eftersom den ble dannet.
Efter at tilsetningen var avsluttet, ble omroringen fortsatt én time ved 25°C.
Azimidoforbindelsen ble filtrert og vasket flere ganger med vann. Den ble torket i en ventilasjonstorker ved 30°C.
1485 g (85 % utbytte) med sm.p. 114 - 115°C ble erholdt.
Trinn IV: Methyl-2-methoxy-4,5-azimidobenzoat
7,4 1 methanol og 1485 g 1-acetyl-5-carbomethoxy-6-meth-oxybenzotriazol ble innfort i et 20 liters reaksjonskar utstyrt med en forseglet mekanisk rorer, en stigende tilbakeldpskjoler og dråpetrakt.
Blandingen ble oppvarmet under omrdring til tilbakeldpstemperaturen. Derefter ble 460 ml saltsyre tilsatt. Fullstendig opplosning ble observert. Derefter ble 100 g benkull (3 S) tilsatt, og tilbakelopsbetingelsene ble opprettholdt 20 minutter.
Benkullet ble filtrert fra den varme blanding. Den sistnevnte ble avkjolt til 0°C, hvorved azimidoesteren krystalliserte ut. Denne ble filtrert, vasket flere ganger med vann og torket i en ventilasjonstdrker ved 50°C.
Der ble erholdt 780 g (63 % utbytte) produkt.
Produktet ble renset ved at 780 g azimidoester ble opplost i en opplosning av 1 liter konsentrert ammoniakk i 3,9 liter vann, efterfulgt av tilsetning av lOO g benkull. Blandingen fikk derefter stå IO minutter, hvorefter den ble filtrert.
Filtratet ble surgjort med saltsyre opp til pH = 1. Azimidoesteren krystalliserte ut. Den ble filtrert og vasket flere ganger med vann.
Det urene produkt ble igjen opplost i en opplosning av
1 liter ammoniakk i 3,9 liter vann og filtrert med lOO g trekull.
Azimidoforbindelsen ble utfeldt ved en pH = 1 med saltsyre. Den ble filtrert, vasket med vann og torket i en ventilasjonstdrker ved 50°C.
Der ble erholdt 742 g av et farvelost produkt med sm.p. 192°C. Totalt utbytte 60 %.
Trinn V: N-(1'-allylpyrrolidinyl-2'-methyl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamidhydroklorid
621 g methyl-2-methoxy-4»5-azimidobenzoat, 3 liter vannfritt toluen og 425 9 l-allyl-2-aminomethylpyrrolidin ble innført i en 6 liters trehalskolbe utstyrt-med forseglet mekanisk rører, termometer og oppstigende tilbakeløpskjøler. Blandingen ble holdt under tilbakeløpsbetingelser 5 timer.
Blandingen ble avkjolt til 50°C, hvorefter 600 ml av en opplosning av 350 g hydrogenklorid i 1 liter ethanol ble tilsatt. Temperaturen steg til 70 - 80°C. Blandingen ble avkjolt til 50°C, hvorefter toluenlaget ble skilt fra et oljeaktig residuum. Det sistnevnte ble tatt opp i 3 liter methanol. Blandingen ble oppvarmet inntil der ble oppnådd fullstendig opplosning. Denne opplosning ble filtrert ved koketemperaturen med 150 g trekull (3 S). 6 liter methylethylketon ble tilsatt til filtratet hvorefter blandingen ble avkjolt til 0°C. Benzamidet krystalliserte langsomt. Det ble filtrert og vasket med 500 ml methylethylketon i to porsjoner. Derefter ble det torket ved 50°C i en ventila-sj onstdrker.
Der ble erholdt 687 g N-(1'-allylpyrrolidiny1-2'-meth-yl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid-hydroklorid (utbytte 65 %). Sm.p.: 206 - 208°C.
HC1 %: teoretisk IO,38
funnet 10,13
renhet i ikke-vandig medium med HC1 04: 99,5.
Eksempel 3
Trinn I: 2-methoxy—4-amino-5-nitrobenzoesyre
På samme måte ble 16,7 g (O,1 mol) 2-methoxy-4-amino-benzoesyre nitrert.
13,8 g 2-meth oxy-4-amino—5-nitrobenzoesyre ble erholdt med sm.p. 254°C. Utbytte: 64,9 %.
Trinn II: 2-methoxy-4,5-diaminobenzoesyre
Som ovenfor beskrevet ble 28 g (0,13 mol) 2-methoxy—4-amino-5-nitrobenzoesyre hydrogenert, og 19,8 g 2-methoxy-4,5-di-aminobenzoesyre erholdt (utbytte 83,6 %).
Trinn III: 2-methoxy-4,5-azimidobenzoesyre
36,4 g (O,2 mol) 2-methoxy-4,5-diaminobenzyesyre ble behandlet som ovenfor beskrevet med natriumnitrit i nærvær av saltsyre. 31 g 2-methoxy-4,5-azimidobenzoesyre ble erholdt (utbytte: 80,3 %). Sm.p. 245°C.
Trinn IV: N-(l-allyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid
38,6 g (0,2 mol) 2-methoxy-4,5-azimidobenzoesyre ble opplost i vannfritt toluen, og 56 g (0,4 mol) l-allyl-2-amino-methylpyrrolidin ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 50°C, hvorefter 42 g (0,3 mol) fosforsyreanhydrid ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeldpstemperaturen i 3 timer og ble derefter avkjolt til 80°C. Efter tilsetning av vann ble det van-dige lag gjort alkalisk. Krystallene ble filtrert fra, vasket med vann og derefter opplost i 450 ml aceton. Efter krystallise-ring ble produktet filtrert, vasket og torket.
40,4 g N- (l-allyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4,5-azi-midobenzamid ble erholdt (utbytte: 65 %, sm.p. 139°C).
Eksempel 4
Trinn I: 2-methoxy-4-acetylamino-5-nitrobenzoesyre
På samme måte ble 20,9 g (O,1 mol) 2-methoxy-4-acety1-aminobenzoesyre nitrert. 16,5 g 2-methoxy-4-acetylamino-5-nitro-benzoesyre ble erholdt (sm.p. 186 - 188°C; utbytte: 64,9 %) .
Trinn II: 2-methoxy-4-acetylamino-5-aminobenzoesyre
Som ovenfor beskrevet ble 32 g (O,13 mol) 2-methoxy-4-acetylamino-5-nitrobenzoesyre hydrogenert, og 24,5 g 2-methoxy-4-acetylamino-5-aminobenzoesyre erholdt (utbytte: 84 %).
Trinn III: 1-acetyl-5-hydroxycarbonyl-6-methoxybenzotriazol
8,7 g (0,039 mol) 2-methoxy-4-acetylamino-5-aminobenzoe-syre ble behandlet som ovenfor beskrevet med natriumnitrit i nærvær av saltsyre. 7,3 g l-acetyl-5-hydroxycarbony1-6-methoxy-benzotriazol ble erholdt (sm.p. 208 - 212°C; utbytte: 79,6 %).
Trinn IV: 1-acety1-5-klorcarbony1-6-methoxybenzotriazol
4,7 g l-acetyl-5-hydroxycarbony1-6-methoxy-benzotri-azol, 16,5 ml thionylklorid, 11 ml kloroform ble innfort i en 250 ml kolbe. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeldpstemperaturen i 30 minutter. Efter avkjoling ble oppldsningsmidlene fjernet under redusert trykk.
4,7 g 1-åcetyl—5-klorcarbonyl-6-methoxy—benzotriazol ble erholdt (utbytte: 92,7 %, sm.p. 170°C).
Trinn V: N-(l-allyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4,5-azi-midobenzamid-hydroklorid
2,2 g (0,016 mol) l-allyl-2-aminomethyl-pyrrolidin, 28 ml methylethylketon ble innfort i en 250 ml kolbe. Derefter ble
3,8 g (0,015 mol) 1-acetyl-5-klorcarbonyl-6-methoxy-benzotriazol tilsatt. Blandingen fikk stå over natten, opplosningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. 5 ml saltsyre (d = 1,18) og 28 ml ethylalkohol ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til tilba-kelopstemperaturen i 30 minutter. Efter avkjoling ble opplosningsmidlet fjernet under redusert trykk, og residuet ble opplost i kokende dimethylformamid. Blandingen ble filtrert, og efter avkjoling krystalliserte benzamidet. Krystallene ble filtrert, vasket med noe dimethylformamid, derefter med tetrahydrofuran,
og torket ved 50°C. 3,2 g N-(l-ally1-2-pyrrolidyImethyl)-2-meth-oxy -4, 5-azimidobenzamid-hydroklorid ble erholdt (utbytte:60,7 %). Sm.p. 206 °C. HC1 % : teoretisk 10,38
funnet 10,27.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av det terapeutisk aktive N- (1' -allylpyrrolidinyl-2 ' -methy])-2-methoxy-4 , 5-azimido-benzamid av formelensamt dets tautomere former og dets hydroklorid, karakterisert ved aten forbindelse av formelenhvor X er hydroxyl eller et alkoxyradikal med 1-5 carbonatomer, og R og R' er hydrogen eller et acylradikal, fortrinnsvis acetyl-radikalet, nitreres, den dannede 5-nitroforbindeise hydrogeneres, og den derved erholdte 5-aminoforbindeise diazoteres, hvorefter amideringen utføres ved direkte omsetning av den erholdte 4,5-azimidoforbindeise med l-allyl-2-aminomethylpyrrolidin, eller ved omsetning av deres reaktive derivater, og det erholdte N-(1' -allylpyrrolidinyl-2'-methyl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid eventuelt overføres til dets hydroklorid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752500919 DE2500919C3 (de) | 1975-01-11 | 5-(l-Allyl-2-pyrrolidinylmethylaminocarbonyl)-6-methoxy-benzotriazol sowie seine pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit Säuren |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO750759L NO750759L (no) | 1976-07-13 |
| NO141314B true NO141314B (no) | 1979-11-05 |
| NO141314C NO141314C (no) | 1980-02-13 |
Family
ID=5936259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO750759A NO141314C (no) | 1975-01-11 | 1975-03-07 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av det terapeutisk aktive n-(1`-allylpyrrolidinyl-2`-methyl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5616793B2 (no) |
| AR (2) | AR211237A1 (no) |
| AT (1) | AT358568B (no) |
| BE (1) | BE825605A (no) |
| CA (1) | CA1036608A (no) |
| CH (1) | CH601290A5 (no) |
| CS (1) | CS219314B2 (no) |
| CY (1) | CY975A (no) |
| DD (1) | DD117677A5 (no) |
| DK (1) | DK138391C (no) |
| EG (1) | EG11931A (no) |
| FI (1) | FI57103C (no) |
| FR (1) | FR2297041A1 (no) |
| GB (1) | GB1475234A (no) |
| HK (1) | HK14178A (no) |
| HU (1) | HU170638B (no) |
| IE (1) | IE41349B1 (no) |
| IL (1) | IL46622A (no) |
| LU (1) | LU72000A1 (no) |
| MW (1) | MW975A1 (no) |
| NL (1) | NL161985C (no) |
| NO (1) | NO141314C (no) |
| OA (1) | OA04965A (no) |
| PL (1) | PL95772B1 (no) |
| RO (3) | RO79040A (no) |
| SE (1) | SE404698B (no) |
| SU (1) | SU577990A3 (no) |
| YU (1) | YU40434B (no) |
| ZA (1) | ZA75903B (no) |
| ZM (1) | ZM2875A1 (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6084609U (ja) * | 1983-11-17 | 1985-06-11 | アサヒ住宅株式会社 | 床下換気口 |
| JPS6111804U (ja) * | 1984-06-06 | 1986-01-23 | フクビ化学工業株式会社 | 床下換気装置 |
| DE19654038A1 (de) * | 1996-12-23 | 1998-06-25 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von alpha-Tocopherol oder alpha-Tocopherylacetat durch Umsetzen von Trimethylhydrochinon und Phytol oder Isophytol unter Rückführung des Kondensationskatalysators Zinkchlorid |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR6787M (no) * | 1967-08-17 | 1969-03-17 |
-
1975
- 1975-01-31 FR FR7503005A patent/FR2297041A1/fr active Granted
- 1975-02-10 IE IE261/74A patent/IE41349B1/xx unknown
- 1975-02-12 IL IL46622A patent/IL46622A/xx unknown
- 1975-02-12 ZA ZA00750903A patent/ZA75903B/xx unknown
- 1975-02-17 BE BE1006460A patent/BE825605A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-24 GB GB767475A patent/GB1475234A/en not_active Expired
- 1975-02-24 CY CY975A patent/CY975A/xx unknown
- 1975-02-25 EG EG94/75A patent/EG11931A/xx active
- 1975-02-25 FI FI750525A patent/FI57103C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-02-26 AR AR257775A patent/AR211237A1/es active
- 1975-02-28 MW MW9/75A patent/MW975A1/xx unknown
- 1975-03-03 SE SE7502343A patent/SE404698B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-03 AT AT160475A patent/AT358568B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-03-04 ZM ZM28/75A patent/ZM2875A1/xx unknown
- 1975-03-04 CS CS751447A patent/CS219314B2/cs unknown
- 1975-03-04 YU YU518/75A patent/YU40434B/xx unknown
- 1975-03-04 OA OA55429A patent/OA04965A/xx unknown
- 1975-03-07 CA CA221,531A patent/CA1036608A/en not_active Expired
- 1975-03-07 LU LU72000A patent/LU72000A1/xx unknown
- 1975-03-07 DK DK92375A patent/DK138391C/da active
- 1975-03-07 NO NO750759A patent/NO141314C/no unknown
- 1975-03-10 PL PL1975178625A patent/PL95772B1/pl unknown
- 1975-03-10 RO RO75100181A patent/RO79040A/ro unknown
- 1975-03-10 DD DD184669A patent/DD117677A5/xx unknown
- 1975-03-10 NL NL7502831.A patent/NL161985C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-10 RO RO75100183A patent/RO78909A/ro unknown
- 1975-03-10 HU HUSO1140A patent/HU170638B/hu unknown
- 1975-03-10 CH CH300475A patent/CH601290A5/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1975-03-10 JP JP2995475A patent/JPS5616793B2/ja not_active Expired
- 1975-03-10 SU SU7502112074A patent/SU577990A3/ru active
- 1975-03-10 RO RO7581598A patent/RO72712A/ro unknown
-
1976
- 1976-09-08 AR AR264621A patent/AR212635A1/es active
-
1978
- 1978-03-16 HK HK141/78A patent/HK14178A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69017479T2 (de) | Azabicycloheptenderivate und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zubereitungen. | |
| PT667348E (pt) | Processo para a preparacao de nevirapine | |
| ES2342194T3 (es) | Preparacion de derivados de acido 2-amino-tiazol-5-carboxilico. | |
| JPH0148911B2 (no) | ||
| NO141314B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av det terapeutisk aktive n-(1`-allylpyrrolidinyl-2`-methyl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid | |
| JPH02215750A (ja) | ２，６−ジクロロフェニルアミノベンゼン酢酸誘導体及びジフェニルアミン誘導体の製造方法。 | |
| US4039672A (en) | N-(1'-allypyrrolidinyl 2'-methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide and its pharmaceutically acceptable salts | |
| CA1042447A (en) | Synthesis of oxindoles from anilines and intermediates therein | |
| CA1047504A (en) | N-(2-pyrrolidinyl alkyl) substitutes and derivatives thereof | |
| JPS638368A (ja) | ４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イルアセトアミド、その製造方法および使用方法 | |
| US2980693A (en) | Methods for producing same | |
| US2927116A (en) | Chlorobenzimidazolone compounds | |
| NZ210123A (en) | Thiadiazinone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US3378592A (en) | Process for the production of 3, 4-dihydroxybenzyloxyaminehydrobromide | |
| KR900004144B1 (ko) | 1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온의 제조방법 | |
| JPH04210984A (ja) | 環生成されたイミノチアゾールの製法及び中間体 | |
| JP3160439B2 (ja) | アセチルグアニンの製造方法 | |
| GB2033382A (en) | Production of N-(4'-Chloro-3- sulphamoyl-benzenesulphonyl)-N- methyl-2-aminomethyl-2-methyl tetrahydrofuran | |
| NO122840B (no) | ||
| KR790000999B1 (ko) | N-(1'-알릴피롤리디닐 2'-메틸) 2-메톡시 4,5-아지미도 벤즈아미드의 제법 | |
| US4804765A (en) | Process for synthesizing N-[(1'-allyl-2'pyrrolidinyl) methyl]2-methoxy-4,5-azimidobenzamide | |
| CA1242200A (en) | N-nitroso compounds, and their preparation and use | |
| US657880A (en) | Compound of vinyldiaceton-alkamins and process of making same. | |
| JP3544694B2 (ja) | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミド類の製造法 | |
| US2463831A (en) | Amino alkyl benzoates |