SU576955A3 - Способ получени производных аденозина - Google Patents

Description

в которой А, X, Rj, 83 5) Нз Ht.-jeioi вышеуказанные значени , или их произвошые, у которых зацдпцены гидрокгагльные грзгшы остатка сахара , и дополшггельно осуществл ют кислотное омыление защитных групп, в случае использовани  вышеназванных производных. В качестве алкильных и алкоксютьных остатков преимущественно используют низшие алкильные и алкрк сильные остатки. В качестве промежуточных защитных групп могут быть использованы ацильные производные, циклические ацетали и катали. Ацильные группы предпочтительно омыл ют щелочами, в то врем  как циклические ацетали или катали можно отщепл ть с помощью кислот, преимущественно муравьиной КИСЛОТЫД1ЛИ раз6авпе 1Ных гушнеральных кислотами. Соединени  П, примен емые в качестве исходных веществ, получают взаимодействием аденозина или,соответсвенно, его производных, ацеталей и кет алей, с обычными N алкилир тощими средствами. Дл  алкилировани  преимущественно примен ют вещества общей формулы UO NH-NH-a, Y-A-X в которой А,Х, Rj и РЗ имеют выщеназванные значени , а У означает реакодонноспособный остаток (атом галогена, а ифатеческие или ароматические сульфонильные остатки и т.д.). В частности, предложенный способ пол чени  соединений I может быть осун5ествлен без выделени  соединений П из реакнионной смеси в ходе их получеш1  из производных адепозина и N - алкилир тощих реагентов )П. В этом реакдионн ю смесь, содержащую соединеш1  1, подщелачивают и нагревают непродолжительное врем . По предложенному способу получают иепосредсгвенно вещества I или их соответствующие адильные производные, ацетали или кетали, которые затем с помощью оснований или кислот расщепл ют образованием свободных производных аденозина I. Фармакологи1ески совместимые соли веществ ( получают обычным способом, например путем нейтрализации соединений I нетоксичными неорганическими или органическими кислотами, например сол ной, серной, фосфорной, бромисто водородной, уксусной, молочной, лимонной,  блочной , салициловой, малеиновой или  нтарной кислотами . Пример. i - (4 - )Небуларииил - (6) - аминсмепш (-бензоил)} - 2 (4 - хлорбензоил) - гидразин (1з). 5,0 г триедетиладенозива и 4,7 г N - ( 4  лорбензоин ) Ы ( 4 брорлметилбензоил) (III) гидразина (III а) раствор ютв 10 мл дамет лформпМИДа и нагревают 18 часов при 90° С. Растворитель отгон ют в вакууме, раствор ют остаток приблизительно в 20 мл этанола и смеигавают с 40 мл концентрированного водного аммиака, перемешивают при нагревании час, отгон ют растворитель, а остато раствор ют в 20 мл этанола. Получают 3,0 г (40% от теории) кристаллического I - .((4 - ) небуларинил - (6) - аминометил - (бензоил) - 2 (4 - хлорбензоил) - гидразина (I а) с температурой плавлени  240-244° С, соединение можно перекристаллизовать из 50%-нбГо метанола. Аналогичным способом получают из триацетиладенозина и а) N - (4 - метоксибензоил) - N (4 - бромметилбензоил) - гидразина (1116) I - ((4 - ) небуларинил - (6) - аминометил - (бензоил) J - 2 (4 - метоксибензоил) - гидразин с т.пл. 251-252° (выход 38% от теории); б)N - (4 - гидроксизтоксибензоил) - N - (4 бромметилбензоил ) - гидразина - I - (4 - ) небуларинил - (6) - аминометил - (бензоил) - 2 - (4 оксиэтоксибензоил ) - гидразин с т.пл. 240-242° С (выход 35% от теории) ; в)N - (4 - гидроксиэтоксибензоил) - N - (4 бромметил - 3 - хлорбензоил) - гигфазина - I - (4 -J . небуларинил - (6) - аминометил ( - 3 - хлорбензоил ) - 2 - (4 - оксиэтоксибензоил)-гидразин с т.пл. 156-160° с (выход 36% от теории) ; г)N - (2 - метилбензоил) - N - (4 бромметилбензоил) - гидразина - I - (4 -) небуларинил - (6) - аминометил - (бензоил) - 2 (2 - метилбензоил) - гидразин с т.пл. 165-170°С (выход 42% от теории) . N - (4 - хлорбензоил) - N (4 - бромметилбензоил ) - гидразин (Ilia), который примен ли дл  синтеза соединени  1а в качестве исходного получают следующим образом: 5,0 г гидразида 4 - хлорбензойной кнслоты раствор ют при нагревании в смеот, содержащей приблизительно 50 мл диоксана и 20 мл воды, и смешивают с раствором, содержащим 8,2 г 4 бромметилбензоилбромида , приблизительно в 20 мл диоксана. Затем прибавл ют 29,5 мл I N раствора едкого натра, с помощью вакуума концентрируют до половины объема и смешивают со 100 мл воды. Выпавщее в осадок вещество (после непродолжительного вьщерживани  смеси в холодильнике ) отдел ют и сушат над п тиокисью фосфора (выход соединени  Itia 80-85% от теории). Соединение можно примен ть без дальнейшей очистки. Аналогичным образом поЛучаюг N (6) . ( 5-ПIДpaзинoкapбoнил-2-мeт лбeнзил ) - аденозин; т.пл. 168-170° С N (б) - (гидразинокарбонилбензил) аденознн с Т.ПЛ. 145- 146°С (82,5% от теории); N (6) (4 гидфазинокарбонилбенжл) - аденозин СТ.Ш1. 224-22б°С (78% от теории); N (6) (3 гидразннокарбонил - 2 - метилбен з л) аденоэин с тлл. 237-238° С (79% от теории); N (6) (3 - пифазкнокарбонилбеизил) - адено ЭНН с Т.ПЛ, 186-189° С (60% от пари ); N (6) - (4 - пуфаэинокарбогашфенетил) аденозин с Т.1Ш. 255-256° С (68% от теории) ; N (6) - (4 - гидразннокарбонил - 2 - метилбен зил) - аденозин с тлл. 236-237° С (83% от теории); N (6) 1(2 - (4 - гндразинокарбонилфеиокси) этил - аденозин с тлл. 221-222°С (61% от теории) ; N (6) - (4 - гидразинокарбонилфенетил) 2 хлораденозин с Т.ПЛ. 220-22}°С (70% от теории). Прлученные соединени  охарактеризованы так же данными УФ-шектров. 1. Способ получени  производных аденозин общей формулы I в которой RJ означает атом водорода или галоид. R - атом водорода, галоид или низшую апкильую , алкоксильную или гидроксмльную группу. RJ - атом водорода или группу-СО- 84, причем 4 представл ет собс  фенкпьнь оспток. котоый может быть замещен одним шш несколькими томами галоиДи.ни ией алкилыюй, алкшсскльной ли оксиалкиленокснгруппой, А - означает пр мой или разветвленный алкнлеовый остаток с 1-3 С-атомами, X - черта валентности или атом кислорода, клк х солей, отличающийс  тем, тго пур нрибоид общей формулы II Hj-NH-NH-CO HO-H,C О ЯО ОН в которой А,Х, Rj, RJ и Ra имеют названные выше значенн ,или их производные, у которых защищены гидроксильные группы остатка сахара, подвергают нагреванию в щелочном раствнре и дополнительно осуществл ют кислотное омыление защитных групп, в случае использовани  выщенаэваиных производных, с последующим выделением целевого продукта в свободном состо нии или в виде его соли. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе: 1. Патент США 3506643, кл. 260-2П.5, 14.04.70.