DE2434231A1

DE2434231A1 - Aromatische n-lost-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und n-lost-verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2434231A1
Application number: DE2434231A
Authority: DE
Inventors: Paul R Dr Med Bock; Anton Dipl Chem Dr Cambanis
Original assignee: THIEMANN CHEM PHARM FAB
Current assignee: THIEMANN CHEM PHARM FAB
Priority date: 1974-07-16
Filing date: 1974-07-16
Publication date: 1976-02-05
Also published as: NL7507494A; DK308275A; FR2278333B1; FR2278333A1; GB1520441A; ES439437A1; FI752004A; IL47607A0; BE831380A; SE7508075L; ZA754092B; DD119211A5; JPS5134123A

Description

Patentanwälte

Dr. Ing. Walter Abitz
Dr. Dieter F. M ο rf
Dr. Hans-Α. Brauns i6. juü 1974

8 München fiü, Fienz^iauarstr. 28 22037^1

CHEM. PHARMAZ. FABRIK DR. HERMANN THIEMANN GMBH 4628 Lünen/Westf., Kirchstrasse 12-16

Aromatische N-Lost-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und N-Lost-Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Aus dem J. Med. Chem. 11, 500 (1968) ist es bekannt, dass 3-N,N-Bis(2-chloräthyl)-amino-4-rnethyl-benzoesäure eine Antitumorwirkung aufweist. Die Herstellung dieser Verbindung wird in der rumänischen Patentschrift 51 132 beschrieben.

Gegenstand der Erfindung sind neue aromatische N-Lost-Verbindungen, die gleifalls eine Antitumorwirkung haben.

Die neuen aromatischen N-Lost-Verbindungen haben die allgemeine Forme1

- 1 509886/1202

Y(CH₂-C-R¹)₂

worin bedeuten:

R¹ und R² = H, CH₃ R³ = -(CH₂)_n-COOR¹¹

-CO- über-Amidgruppe-gebundene-Aminosäure und Salze davon -(CHp) -CO- über-Amidgruppe-gebundenes-Polypeptid und Salze davon,

k wobei R C.-Cg-Alkyl oder ein Kation und

η = 0 bis 6 darstellt, Y=N, N-40 und X = OH, Cl, Br, J, -0-SO₂-CH₃, wobei

= OH, Cl, Br, J oder -OSOpCH, ist, wenn entweder = -(CH₂) COOH und deren Salze, -(CH₂) CO- über-Amidgruppe-gebundene-Aminosäure oder

-(CH₂) CO- über-Amidgruppe-gebundenes-Polypeptid,

= CH₃ und = H oder CH, bedeuten, oder wenn

R = -(CH₂) CO-über-Amidgruppe-gebundenes-Aminosäuresalz -(CH₂) CO-über-Amidgruppe-gebundenes-Polypeptidsalz und

509886/120

22O37¹» 3

1 2

R und R=H bedeuten,

oder wobei

X = OH, Br, J oder -OSO-CH, ist, wenn entweder R = wasserlösliches Salz der Gruppe -GOOH und

1 2

R und R = H oder CH, bedeuten,

oder wenn
R⁵ = -COOH,

R¹ = CH, und

2 3

R=H oder CH, bedeuten.

Eingeschlossen in die Erfindung sind auch die pharmakologisch einwandfreien Salze der vorgenannten Verbindungen

Unter Aminosäuren, wie sie im Rest R über Amidgruppen gebunden in den neuen Verbindungen enthalten sein sollen, sind natürliche wie auch synthetische Aminosäuren zu verstehen. Eine Aufzählung entsprechender Aminosäuren findet sich im "Lehrbuch der organischen Chemie", Fieser und Fieser (195¹I), auf den Seiten 466/467.

Ebenso sollen unter dem Begriff "Polypeptid" alle natürlich vorkommenden wie auch synthetischen Polypeptide verstanden werden, das heisst alle Verbindungen, bei denen Aminosäuren peptidartig miteinander verbunden sind.

Bei der Herstellung der neuen Verbindungen kann man von dem 3-Amino-¹J-methylbenzoesäuremethylester (1) ausgehen. Durch Hydroxyalkylierung (I), Einführung (Austausch) der Halogen-(Mesyl)-Gruppe (II), Hydrolyse (III), überführung in Säurechloride (IV), Verknüpfung mit Aminosäuren oder Polypeptid (V) und, gegebenenfalls, überführung in Salze (VI), wie aus dem folgenden Fliessbild ersichtlich ist, ergeben sich die gewünschten Produkte.

8 6/1702

220374

II
SOCl,

R uuuj-Λ

N(CH₂-C-OH)₂ PBr₃

(R¹, R² = CH₃₃ H) CH SO₃Ag

COOCH,

COOCH

CH

R"

3 » III

N(CH₀-C-HaI,Mes)₀ ·

/ ²;₂

N(CH₂-C-Hal,Mes)₂

SOCl,

COOCH-

COOH

R^J

N(CH₂-C-Hal,Mes)₂ _Aminosäure R² Polypeptid a)

,N-(CH₂-C-HaI₁MeS)

COCl

CO-amidartig gebund. Aminosäurerest

VI

CO-amidartig gebund. Polypeptidkette

prim.od. sek. Amin

od. C₀Hr-O-Metall
2 0

CH, R

N(CH₂-C-HaI,Mes)₂
R²

CO-amidartig gebund. Aminosäure re st als Salz

oder

CO-amidartig gebund. Polypeptidkette als

Salz

5 09886/1202

Stufe I; Die Reaktion des Amins (1) mit Äthylenoxid läuft über Nacht bei Zimmertemperatur in Eisessig als Lösungsmittel. Mit Propylenoxid im Überschuss und 2 bis 3 Tropfen Wasser als Katalysator reagiert Amin (1) im zugeschmolzenen Glasrohr nach Erwärmung auf 90⁰C in 48 Stunden. Butylenoxid braucht mit 2 bis 3 Tropfen Wasser im zugeschmolzenen Glasrohr und Erwärmung auf 120 bis 130⁰C zur Reaktion 8 Tage.

Stufe II: Die Chlorierungs- oder Bromierungsreaktion wird mit den angegebenen Reagenzien in trockenem Benzol durch zweistündiges Kochen unter Rückfluss durchgeführt. Der Austausch von Brom durch Jod wird durch 2^-stündiges Rühren mit einem Überschuss von Natriumjodid in trockenem Aceton und der Austausch von Brom durch das Mesylat-Radikal durch Behandlung mit Silbermethansulfonat in Acetonitril durchgeführt.

Stufe III: Die Hydrolyse des Esters wird durch zweistündiges Erhitzen unter Rückfluss mit der konzentrierten wässrigen Lösung der entsprechenden Säure durchgeführt. Diese Reaktion ist nur für die Chlor- und Bromderivate anwendbar. Bei den Verbindungen, bei denen R eine freie Carboxylgruppe oder eine Salzgruppe aufweist und X OH, J oder Mesylat bedeutet, wird zunächst in Stufe II die Bromverbindung hergestellt und in Stufe III dann entestert und das Brom wird durch Jod oder durch Mesylat ersetzt.

Stufe IV und V: Die Überführung in Säurechloride erfolgt mittels Thionylchlorid in Benzol durch zweistündiges Erhitzen unter Rückfluss oder durch fünfstündiges Rühren mit Phosphorpentachlorid in Äther (kleiner Überschuss) bei Zimmertemperatur. Meist wird das Reaktionsprodukt dieser Stufe ohne Isolierung

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gleich weiter umgesetzt mit der 2,1 bis 2,5-molaren Menge einer Aminosäure oder eines Polypeptids in trockenem Dioxan, Essigester oder Äther.

Stufe VI: Die Bildung der Alkalisalze erfolgt am besten durch Behandlung der freien Säure mit der berechneten Menge Alkaliäthylat in Äthanol unter Kühlung und Ausfällung der Salze mit Äther. Salze mit Äthylglykokoll w.erden am besten in trockenem Äther und mit N-MethyIglukamin in Aceton dargestellt.

Eingeschlossen in die Erfindung sind auch die pharmakologisch einwandfreien Salze, beispielsweise Alkalisalze, wie von Natrium und Kalium, Erdalkalisalze oder Salze mit organischen Basen, wie N-Methylglucamin, Äthylglykokoll oder Diethanolamin.

Beispiel 1:

3-N,N~Bis-(2-hydroxy-2-methyl-n-propyl)-amino-4-methylbenzoesäuremethy!ester

4,95 g (30 mMol) 3-Amino-ⁱl-methyl-benzoesäure-methylester, 4,68 g (5,6 ml; 80 mMol) Butylenoxyd und 2 bis 3 Tropfen Wasser werden in zugeschmolzenem Glasrohr 8 Tage lang bei 120 bis 130⁰C erwärmt. Das überschüssige Butylenoxyd wird im Wasserstrahlvakuum entfernt und das zurückgebliebene Öl der Säulenchromatographie (Kieselgel G nach Stahl, Firma Merck) unterworfen. Nach einem Vorlauf, der meist aus monoalkylierten Produkten besteht, erhält man (Ausbeute 60 %) 3-N,N-Bis-(2-hydroxy-2-methyl-n-propyl)-amino-4-methyl-benzoesäure-methylester. (Hochsiedenden Petr.äther) Schmelzpunkt 70 bis 72°C.

C₁₇H₂₇NO₄ (309,4) Ber. C 66,02 H. 8,73 N 4,53

Gef. C 65,88 H. 8,76 N 4,52

- 6 -509886/1202

22O37¹» ^U .

Beispiel 2; ·

3-N, N-Bis- ( 2-chlor~2~methyl-n-propyl)-amino-4-methyl~benzoesäure-methylester

3,1 g (10 mmol) 3~N,N-Bis-(2-hydroxy-2-methyl-n-propyD-amino-4-methyl-benzoesäure-methylester werden in 24 ml Benzol und 3,6 g (2,1 ml; 30 mmol) Thionylchlorid 1,5 Std. bei 55-60⁰C erhitzt und anschließend das Lösungsmittel und überschüssiges SOCl« i. Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Öl wird in Äther gelöst, filtriert, mit wenig . NaHCO~-Lösung gewaschen und der Äther abdestilliert. Das verbleibende Öl wird in 60 ml tief siedendem Petr.äther gelöst, mit Aktivkohle behandelt und nach Entfernung des Lösungsmittels über Nacht im Exsikkator aufbewahrt. Die Zugabe von 6-7 ml tiefsiedendem Petr.äther ergibt bei Reiben an .der Glaswand weiße Kristalle, die sich aus tiefsiedendem Petr.äther Umkristallisieren lassen. Schmp. 93-95°C, Ausbeute .57 %. '

Cl₂ (346,3) Ber. C 58,95 H 7,22 N 4,06 Cl 20,52 Gef. C 59,01 H 7,11 N 3,81 Cl 20,23

Beispiel 3: ^ \ .

3-N,N-Bis-(2-brom-n-propyl)-amino-4-methyl-benzoesäure

Zu der Lösung von 5,6 g (20 ramol) 3-N,N-Bis-(2-hydroxy~npropyl)—amino-4-methyl-benzoesäure-methylester in 40 ml Benzol gibt man 16,4 g (5,7 ml; 60 mraol) PBr₃, erhitzt nach Beendigung der lebhaften Reaktion 2 Stunden unter Rückfluß, engt anschließend i.Vakuum bis zur Trockene ein, kocht den Rückstand mit 30 ml 48 % wässriger HBr-Lösung 1,5 Stunden lang. Von der entstandenen Lösung wird die 3-N,N-Bis-(2-brom-n-propyl)-amino~4-methyl-benzoesäure durch Verdünnung mit V7asser ausgefällt.

— v —

5 0 9 8 8 6/1202

Nach Umkristallisation aus hochs. Petroläther ergibt sich ein Schmp. 144-145°C, Ausbeute 82 % d.Th.

C₁₄ H₁₉ NO₂ Br₂ (393,1) Ber. C 42,75 H 4,84 N 3,56 Br 40,71

Gef. C 42,59 H 4,80 N 3,50 Br 40,56

Beispiel 4

3-N, N-Bis- (2-j od-n-propyl) -amino~4-methyl-benzoesäure

Zu 3,9 g (10 mmol) 3-N,N-Bis-(2-brom-n-propyl)-amino-4-methyl-benzoesäure in 20 ml Aceton, gibt man 6 g (40 mmol) Natriumjodid und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln. Nach Abdestiliieren des Lösungsmittels wird mit Wasser behandelt und der gelbe Niederschlag durch zweimaliges Lösen in Aceton und Ausfällen mit tiefsiedendem Petr.äther gereinigt. Schmp. 139-140°C, Ausbeute ;85 % C₁₄ H₁₃ NO₂ I₂ (487,1) Ber. C 34,50 H 3,90 N 2,90 I 52,12

Gef. C 34,86 H 3,94 N 3,27 I 51,59

Beispiel 5 3-N,N-Bis-(2-mesoxyl-n-propyl)-amino-4-methyl-benzoesäure

Zu einer Suspension von 4,9g (10 mmol) 3-N,N-Bis-(2.-jod-n-propyl)-amino-4~methyl-benzoesäure in 20 ml Acetonitril gibt man 6,09 g (30 mmol) Silbermethansulfonat, rührt 36 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln, filtriert das ausgefallene Silberjodid ab, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab, gibt zu dem Rückstand 30 ml Chloroform, filtriert das ausgefallene überschüssige Silbermethansulfonat ab und konzentriert im Vakuum. Der feste Rückstand wird gelöst in Essigester, mit Aktivkohle behandelt und mit hochsiedendem Petr.äther gefällt. Ausb.nach Wiederholung dieser Reinigung 49 %', Schmp. 130-132⁰C. C₁₆H₂₅ NO₈ S₂ (423,5) Ber. C 45,36 H 5,95 N 3,31 S 15,15

Gef. C 45,28 H 5,87 N 3,45 S 14,97

509886/1202 -

Beispiel 6:

N-/ 3-N₁N-BJs- (2- Chlor-n-propy p-amino- 4-me thy 1-benzoyl7-L-isoleucin.

3,04 g (10 mMol) 3-N,N-Bis-(2-Chlor^n-propyl)-amino-4-raethyl-benzoesäure und 5 g (3 ml; 20 mMol) Thionylchlorid werden in 20 ml Benzol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Lösungsmittel und das überschüssige SOCIp im Vakuum abdestilliert, 10 ml trockenes Benzol zugegeben und wieder im Vakuum ab destilliert. Das verbleibende öl wird in 20 ml Dioxan mit 3,28 g (25 mMol) L-Isoleucin 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, anschliessend das L-Isoleucin-HCl abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach 24-stündigem Trocknen im Exsikkator über Paraffin wird das verbleibende öl in Äther mit Aktivkohle behandelt und mit η-Hexan ausgefällt. Die Wiederholung dieser Reinigung ergibt N-/3-N,N-Bis-(2-Chlor-n-propyl)-amino-4-methyl-benzoyl7-L-Isoleucin mit Schmelzpunkt 108 bis 110 C

Ausbeute TO %

C₂₀H₃₀NO₃Cl₂ (403) Ber. C 59,55 H 7,45 N 3,47 Cl 17,62

Gef. C 59,42 H 7,38 N 3,44 Cl 17,77

Beispiel f:

N-/3-N^tN^t-Bis-(2-brom-n-propyl)-amino-4-methyl-benzoyl7-glycyl glycin

Zu 3i9 g (10 mMol) 3-N,N-Bis(2-brom-n-propyl)-amino-4-methylbenzoesäure in 20 ml Benzol gibt man 5 g (3 ml; 20 mMol)

/1202

Thionylchlorid und kocht 2 Stunden unter Rückfluss. Anschliessend wird das Lösungsmittel und das überschüssige SOC1_ im Vakuum abdestilliert, 10 ml trockenes Benzol zugegeben und wieder im Vakuum abdestilliert. Das verbleibende öl wird in 20 ml Essigsäureäthylester mit 3,3 g (25 mMol) Glycylglycin 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, anschliessend das Glycylglycin-HCl abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das verbleibende öl in Essigester wird mit Aktivkohle behandelt, durch vorsichtige Zugabe von hochsiedendem Petroläther fällt ein Niederschlag aus, der nach zweimaliger Umkristallisier ung aus Essigester N-/3-N,N-Bis-(2-brom-n-propyl)-amino-ⁱJ-methyl-benzoyl/-glycylglycin mit Schmelzpunkt I¹IO bis 142°C ergibt. Die Ausbeute beträgt 6l %.

C₁₈H₂₅N O₄Br₂ (507,2) Ber. C 42,60 H 4,95-N 8,28 Br 31,55

Gef. C 42,80 H 5,01 N 8,13 Br 31,62

Beispiel 8;

Äthylglykokoll-Salz des N-/3-N'N^t-Bis-(2~chloräthyl)-amino-4-methyl-benzoyl7-glycy!glycin

3,9 g (10 mMol) N-/3-N^fN^I-Bis-(2-Chloräthyl)-amino-4-methylbenzoyl7-glycylglycin und 1,09 g (1,1 ml; 11 mMol) frisch destilliertes A"thylglykokoll in 25 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Zu dem schon ausfallenden Salz gibt man 80 ml trockenen Äther Und filtriert. Reinigung durch zweimaliges Lösen in absolutem Äthanol und Ausfällen mit trockenem Äther, Schmelzpunkt II8 bis 120⁰C, Ausbeute 75 %.

^C2O^H3O^N4°4^C12 ^(1|95»^{9) Ber}· ^C 48,68 H 6,09 N 11,36 Cl l4,4O

Gef. C 48,47 H 6,24 N 11,33 Cl 14,67

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220374 .

λλ

Beispiel 9:

Natriumsalz der/y3-N,N-Bis-(2-Chloräthyl)-amino-*l-methylphenyl7-propionsäure

Das Natriumsalz der^3-N,N-Bis-(2-Chloräthyl)-amino-i|-methylphenyl7-propionsäure wird auf folgendem Syntheseweg dargestellt:

CH

COOCH₃ /"2

Ή.

(CH₂-CH₂-OH)₂

1) SOCl,

/"3

2) H⁺,

N(CH₂-CH₂-Cl)₂

/"5 7

- 11 -

509886M2Ö 2

y-Z^-Amino^-methyl-phenylV-propionsaure-methy !ester /2

Zu der Lösung von 22,1 g (0,1 Mol) 3-Nitro-4-methyl-zimtsäuremethylester /Ϊ7 in 1300 ml Methanol gibt man 2 g lO^iges Palladium-auf-Kohle als Katalysator und hydriert bei Raumtemperatur unter Normaldruck. Nach ca. 45 Minuten ist die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen worden. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das zurückbleibende öl kristallisiert. ^-/^-ämino-Jt-methyl-phenyl)-propionsäure-methylester /2? /Cyclohexan/; Schmelzpunkt 56 bis 58°C; Ausbeute 78 %.

C₁₁H₁₅NO₂ (193) Ber. C 68,39 H 7,77 N 7,25

Gef. C 68,46 H 7,68 N 7,22

y*-/3-N_>N-Bis-(2-hydroxyäthyl)-amino-¹<-methyl-phenyl7-propionsäuremethy!ester /37

19,3 g (0,1 Mol) /27 in 250 ml Eisessig werden unter Kühlung mit 17,6 g (20 ml; 0,4 Mol) Äthylenoxyd umgesetzt. Nach 12 Stunden wird der Eisessig im Vakuum entfernt, das verbleibende öl in 200 ml Benzol aufgenommen, die benzolische Lösung mit 20 ml 5£iger Na₂CO,-Lösung gewaschen und im Vakuum eingedampft. Das verbleibende öl wird im Vakuum destilliert. Die Trennung von ^-/3-N,N-Bis-(2-hydroxyäthyl-amino-4-methyl-phenyl)-propionsäuremethylester /37 erfolgt bei 17Ο bis 175°C/O,2 mm mit einer Ausbeute von 6l %.

η ²% = 1,5215

C₁₅H₂ NO₁₁ (281) Ber. C 64,06 H 8,19 N 4,98

Gef. C 64,48 H 8,26 N 4,79

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220371 ,-

Natriumsalz der ^-/5-N₅N-BJs-(2-chloräthyl)~amino-¹t-methy 1-phenyl7-propionsäure /57

I²I E (0,05 Mol) /3? in 200 ml trockenem Benzol werden mit 17,¹I g (10,5 ml; 0,15 Mol) Thionylchlorid versetzt und 90 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach Entfernen des Lösungsmittels und des überschüssigen SOCl₂ werden zu dem entstandenen öl 100 ml konz. HCl zugegeben und 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird mit Aktivkohle behandelt, mit 5$iger NaCO,-Lösung unter Kühlung bis auf pH = 2 eingestellt und das ausgeschiedene öl mit Chloroform extrahiert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt die ^-/3-N₁N-BiS-(2-chloräthyl)-amino-4-methyl-phenyl7~propionsäure /]j7, die säulenchlromatographisch (Kieselgel 6 nach Stahl) purifiziert wird. Dieses entstandene ölige Produkt wird gleich in sein Natriumsalz überführt durch Behandlung der ätherischen Lösung mit der berechneten Menge Natriumäthylat in wenig Äthanol und Ausfällung mit trockenem Äther. Das Natriumsalz der 7*'-/3-N,N-Bis-(2-chloräthyl)· amino-4-methyl-phenyl7-propionsäure hat einen Schmelzpunkt von 136 bis 139°C. Die Ausbeute beträgt 44 %.

^Cl4^Hl8^N02^C12^{Na Ber}* ^{C 51}»^{53 H 5}>^{52 N 4}»^{30 C1 21}»78

Gef. C 51,20 H 5,33 N 4,16 Cl 21,29 ■

Beispiel 10:

Natriumsalz des 3-N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino-4-methyl-_ benzoesäure-N-Oxids

5,84 g (20 mMol) 3-N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino-4-methylbenzoesäure-N-Oxyd* in 20 ml trockenem Äther werden unter

Dissertationsarbeit "Aromatische N-Lost-Verbindungen Abkömmlinge der 3-N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino-4-methylbenzoesäure, vorgelegt von Anton Cambanis an der Universität Stuttgart 1972.

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Kühlung mit einer Natriumäthylat-Lösung aus 0,42 g Na in 7 ml absolutem Äthanol versetzt. Durch Zugabe von ca. 500 ml trockenem Äther fällt das Natriumsalz des 3-N,N-Bis-(2-chloräthyl>amino-4-methyl-benzoesäure-N-0xids als weisses Pulver aus. Reinigung durch Lösen in Äthanol. Nach Behandeln mit Aktivkohle und Ausfällen mit trockenem Äther erhält man das Produkt in einer Ausbeute von 70 %, Es hat einen Schmelzpunkt von 144 bis 147°C.

^C12^Hl4^NC12°3^Na ^²⁶⁶) ^Ber· ^C 54,14 H 5,26 N 5,26 Cl 26,70

Gef. C 53,88 H 5,47 N 5,12 Cl 26,49

Pharmakοlogische Zubereitungen können aus den erfindungsgemässen Verbindungen in üblicher Weise hergestellt werden. Dabei werden die üblicher Trägerstoffe und Verdünnungsmittel verwendet.

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Claims

Dr. Thiemann GmbH 16. Juli 1974 Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel "

X .Y(CH₂-C-R¹)

^2

IT

worin bedeuten:

R¹ und R² = H, CH₃
R³ = -(CH₂) J₁-COOR¹*

-(CHp) -CO- über-Amidgruppe-gebundene-Aminosäure und Salze davon

-(CHp) -CO- über-Amidgruppe-gebundenes-Polypeptid und Salze davon,

wobei R C.-Cg-Alkyl oder ein Kation und

η = 0 bis 6 darstellt, Y=N, N-*0 und
X = OH, Cl, Br, J, -0-SO₂-CH₃, wobei
X = OH, Cl, Br₇. J oder -OSO₂CH₅ ist, wenn entweder

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220374

Jib

R³ = -(CH₂) COOH und deren Salze,

-(CH₂) CO- über-Amidgruppe-gebundene-Aminosäure oder

-(CHp) CO- über-Amidgruppe-gebundenes-Polypeptid _s

R¹ = CH, und .

R = H oder CH₇. bedeuten, oder wenn

3
R = -(CH₂) CO-über-Amidgruppe-gebundenes-Aminosäuresalz

-(CHp) CO-über-Amidgruppe-gebundenes-Polypeptidsalz und R¹ und R² = H bedeuten, oder

X = OH, Br, J oder -OSO_CH ist, wenn entweder R = wasserlösliches Salz der Gruppe -COOH und R¹ und R² = H oder CH, bedeuten, oder wenn
R³ = -COOH,

R¹ = CH, und

2 -*

R=H oder CH, bedeuten.

2. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäss Anspruch 1.

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