CS197300B2 - Method of producing new 1-/isoquinoline-1-one-2-yl and 1,2,3,4-tetrahydrobenzazepine-1-one-2-ylalkyl/ phenyl-et - Google Patents

Method of producing new 1-/isoquinoline-1-one-2-yl and 1,2,3,4-tetrahydrobenzazepine-1-one-2-ylalkyl/ phenyl-et Download PDF

Info

Publication number
CS197300B2
CS197300B2 CS775664A CS566477A CS197300B2 CS 197300 B2 CS197300 B2 CS 197300B2 CS 775664 A CS775664 A CS 775664A CS 566477 A CS566477 A CS 566477A CS 197300 B2 CS197300 B2 CS 197300B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
isoquinolin
dimethoxy
dihydro
Prior art date
Application number
CS775664A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Eberlein
Joachim Heider
Volkhard Austel
Juergen Daemmgen
Rudolf Kadatz
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of CS197300B2 publication Critical patent/CS197300B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových l-( lsochmolin-l-on-2-yl- a . 1,2,3,4-tetrahyd r obenzazepin-l-on-2-ylalkyl) f eny lethy laminů obecného· vzorce I,
jakož i jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s anorganickými a organickými kyselinami, kteréžto sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména účinky na snižování krevního· tlaku a srdeční frekvence.
Ve shora uvedeném obecném vzorci I každý ze symbolů Ri, R2 a Rs, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, přičemž Rs může rovněž znamenat benzylovou skupinu,
R3 představuje methoxyskupmu,
R4 znamená methoxyskupinu nebo společně s R3 methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,
R7 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu,
Re představuje methoxyskupinu nebo spo lečně s R7 methylendlcKyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, m je číslo o · hodnotě 1 nebo 2 a n je číslo o hodnotě 2 nebo 3.
Nové s'oučeniny shora uvedeného obecného vzorce I je možno v souhlasu s vynálezem připravit tak, že se sloučenina obočného vzorce II,
Rr.
(11)
ve kterém
Ri, R2, R3, R4, m a n mají shora uvedený význam a
Z znamená odštěpující se skupinu, jako atom chloru, bromu nebo jodu, alkylsulfonyloxyskupinu nebo arylsulfonyloxyskupinu, nechá reagovat s fenylethylaminem obecného vzorce III,
ve kterém
Rs, Rz a Rs mají shora uvedený význam.
Reakce se popřípadě provádí v rozpouštěd^, například v etheru, tetrahydrofuranu, methylformamidu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, chlorbenzenu nebo benzenu a účelně se pracuje, v závislosti na reaktivitě zbytku 2, při teplotě mezi —50 a 250 °C, s výhodou za varu použitého rozpouštědla.
Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti činidla vážícího kyselinu, jako například alkoxidu, hydroxidu alkalického kovu, uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu draselného, nebo terciární organické báze, jako triethylaminu nebo pyridinu, nebo v přítomnosti činidla urychlujícího reakci, například jodidu draselného.
Rezultují-li při práci způsobem podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rs znamená benzylovou skupinu, lze tyto látky debenzylovat. Rezultují-li při práci způsobem podle vynálezu nebo při výše zmíněné debenzylaci sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rs znamená atom vodíku, je možno tyto produkty převést methylací na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I.
Debenzylace se s výhodou provádí katalytickou hydrogenací, například vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako paládia na uhlí, v rozpouštědle, jako v ethanolu nebo ethylacetátu, účelně při teplotě mezi 25 a 75 °C a za tlaku vodíku 0,1 až 0,7 MPa.
Methylace se provádí methylačním činidlem, jako methylhalogenídem nebo dimethylsulfátem, například methyljodidem nebo dimethylsulfátem, v rozpouštědle, jako v acetonu, dimethylformamidu nebo dioxanu, popřípadě v přítomnosti anorganické nebo terciární organické báze, při teplotě mezi 0 a 50 °C. Methylaci lze uskutečnit rovněž reakcí s formaldehydem a kyselinou mravenčí, s výhodou za varu této směsi.
Dále je možno získané sloučeniny obecného vzorce I převádět působením anorganických a organických kyselin na fyziologicky snášitelné soli. Jako vhodné kyseliny se osvědččlly zejména například kyselina chlorovodíková, fosforečná, bromovodíková, sírová, mléčná, vinná nebo maleinová.
Sloučeniny obecných vzorců II а III, používané jako výchozí látky, lze připravit o sobě známým způsobem (viz příklady provedení), popřípadě jsou známé z literatury.
Tak například je možno připravit sloučeninu obecného vzorce IV,
ve kterém
Ri, R2, Rs, R4 a m mají shora uvedený význam, cyklizací sloučen;ny obecného vzorce
kde
Ri, R2, R3, R4 a m mají shora uvedený význam a
Re představuje alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu, V přítomnosti kyselého kondenzačního činidla, jako polyfosforečné kyseliny [viz. S. Karady a spol., J. org. Chem. 27, 3720 (1962)], a takto získanou sloučeniR3 RJ_,Ri n^bo W
C*
П o nu obecného vzorce IV pak alkylací převést na sloučeninu obecného vzorce II.
Jak již bylo uvedeno výše, nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti. Vedle mírného účinku na snižování krevního tlaku vykazují tyto látky zejména selektivní účinek na snížení srdeční frekvence.
S
Tak například byly testovány biologické vlastnosti následujících sloučenin:
A — l-[6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)-amino] propanhydrochlorid,
В — 1-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H<sochinolin-l-on-2-yl ] -3- [ N- (2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl) amino] propanhydrochlorid,
C = l-[4,4-dimethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl]-3-[N-methyl-N- ^-/Úb-dimethoxyfGnyl/ethyl )a,mino ] propanhydrochlorid,
Ď = l-[4,4-dimethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydrO-2H-isoch'nolin-l-on-2-yl ] -3- [ N- (2-/3,4-dlmethoxyfenyl/ethyl ) amino ] -propanhydrochlorid a
E = l-[7,8-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-5H-2-benzazepin-l-on-2-yl ] -3- [ N-mehyl-N- (2-/3,4-dimethoxyf enyl/ethyl) amino ] propanhydrochlorid
Účinek testovaných sloučenin na srdeční frekvenci byl pro každou dávku zkoušen na dvou až pěti kočkách obojího pohlaví, o průměrné hmotnosti 2,5 až 3,5 kg. Pokusná zvířata byla narkotizována Nembutalem (30 mg/kg intraperitoneálně) a kombinací chloralózy a uretanu (40 mg/ml chloralózy + 200 mg/ml uretanu podle potřeby). Testovaná látka ve formě vodného roztoku byla aplikována injekčně do Véna saphena (i. v.], popřípadě do dvanáctníku (i. d.).
Srdeční frekvence před podáním a po podání testované látky byla registrována na polygrafu (Grass) za pomoci tachografu (Grass) z e/ektrokardiogramu (svody z hrudní stěny).
Získané hodnoty jsou shrnuty do následující tabulky:
Tabulka 1
testovaná dávka snížení srdeční doba účinku
látka (mg/kg) frekvence (1 minuta) (minuty)
A 0,1 i. v. — 14 > 30
A 0,3 i. v. — 31 > 30
A 1,0 i. v. — 53 > 50
A 10 0 i. v. — 116 > 70
A 3 0 i. d. — 44 > 60
A 30,0 i. d. — 23 > 60
В 0,3 i. v. — 11 22
В 1,0 1. v. — 14 17
в 2,0 i. v. — 24 43
с 0,3 i. v. — 7 8
с 1,0 i. v. — 18 11
с 3,0 i. v. — 32 18
D 1,0 i. v. — 2 6
D 3,0 i. v. — 28 16
Е 1,0 i. v. — 15 30
Е 2,0 i. v. — 28 > ?q
Mimoto bylo zjištěno, že testované látky ve všech aplikovaných dávkách nevykazují žádné toxické vedlejší účinky. Hodnota LD50 pro látku A pro myši činí například 53 mg/kg (intravenózně) při době pozorování 14 dnů.
Sloučeniny obecného vzorce I se tudíž hodí к léčbě potíží při angíně pectoris, zejména při léčbě chronické koronární insuficience, přičemž je lze к farmaceutickému použití upravovat, popřípadě v kombinaci s jinými účinnými látkami, na obvyklé lékové formy, jako> tablety, dražé, prášky, suspenze, roztoky nebo čípky. Jednotková dávka se v daném případě účelně pohybuje mezi 50 a 250 mg.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
1- [ 6,7-dimethox.y-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl ) amino ] propanhydrochlorid
a) 1- (6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl) -3-chlorpropan
Do roztoku 8,0 g (41 mmol] 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-onu ve 100 ml dimethylformamidu se vnese 2,1 g (44 mmol) natriumhydridu, směs se během 30 minut zahřeje na 80 °C, pak se к ní přikape 20 ml l-brom-3-chlorpropanu a výsledná směs se 3 hodiny zahřívá na 100 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, pevný zbytek se digeruje ve vodě a několikrát se extra huje chloroformem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se к suchu. Chromatografií na siiikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu (150 : 1) jako alučního činidla se získá 3,2 g (27,6 % teorie) žádané sloučeniny ve formě viskózního oleje.
Ri -= 0,8 (ethylacetát).
b) l-[ 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl ] -3- [ N-methyl-N- (2-/3,4-dimethoxyfeny 1/ethyl) amino ] propanhydrochlorld
Roztok 1,4 g (4,95 mmol) 1-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl)-3-chlorpropanu v 50 ml chlorbenzenu se spolu s 0,97 g (5,0 mmol) 3,4-dimethoxyfenylethyl-N-methylaminu, 3,0 g uhličitanu draselného a na špičku špachtle jodidu draselného 30 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pevný zbytek odfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se chromatografuje na siiikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu (50:1 až 30:1). Hlavní frakce se odpaří a báze se etherickým chlorovodíkem vysráží jako hydrochlorid.
Výtěžek produktu činí 0,4 g (21 °/o teorie), bod tání 178 až 179 °C.
P ř í к 1 a d 2
1- [ 6,7-dimethoxy-3,4-dihy dro-2H-isochinolin-l-on-2-yl ]-3- [ N- (2-/3?4-dimethoxyfenyl/ethyl) amino) propanhydrochlorid
a) 1- [ 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl ] -3- [ N-benzyl-N~ -(2-/3,4-dimethoxyfenyl)/ethyl)aminojpropan
Titulní sloučenina se připraví analogickým postupem jako v příkladu lb reakcí 1-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl) -3-chlorpropanu s 3,4-dimethoxyfenylethyl-N-benzylaminem v chlorbenzenu v přítomnosti uhličitanu draselného.
Výtěžek produktu činí 2,2 g (69,8 % teorie), Rf = 0,8 (chloroform-methanol 19:1).
b) 1- [ 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl]-3-[N-(2-/3,4-dimethoxyf eny 1/ethyi) amino ]-propanhydrochlorid
Do roztoku 2,17 g (4,2 mmol) l-[6,7dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl ] -3- [ N-benzyl-N- (2-/3,4-dimethoxyfeny 1/ /ethyl)amino]propanu v 50 ml methanolu se po přidání 1 g 30% paládia na uhlí uvádí při teplotě místnosti a za tlaku 0,5 MPa po dobu 4 hodin vodík. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje a roztok se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v acetonu a přidáním etherického chlorovodíku se vysráží hydrochlorid.
Výtěžek produktu činí 0,62 g (32 % teorie), bod tání 132 až 134 °C.
Příklad 3
1- [ 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-y 1 ] -3- [ N-methyl-N- (2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl) amino]-propanhydrochlorid
5,0 g (10,7 mmol) l-[6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochínolin-l-on-2-yl ] -3- [N-(2-/3,4-dimethoxyf eny 1/ethyl) amino ] propanhydrochloridu se ve směsi 1,38 g (30 mmol) kyseliny mravenční a 1,5 g (20 mmol formalinu 1 hodinu zahřívá na 100 °C. Po ochlazení se reakční roztok zalkalizuje přidáním 2N louhu sodného, extrahuje se chloroformem a spojené organické fáze se po promytí vodou a vysušení odpaří ve vakuu. Zbytek .se chromatografuje na siiikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu (50 :1) jako elučního činidla, hlavní frakce se odpaří a báze se etherickým chlorovodíkem vysráží jako hydrochlorid.
Výtěžek produktu činí 2,7 g (52 % teorie), bod tání 178 až 179 °C.
Analogickým postupem jako v předchozích příkladech se připraví rovněž následující sloučeniny:
1- [ 6,7-ethylendioxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl ] -3- [ N-methyl-N- (2-/3,4-dimothoxyf enyl/ethyl) amino ] propanhy drochlorid, Rř = 0,40 (chloroform-methanol 19 : 1);
1-[ 6,7-methylendioxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl ] -3- [ N-methyl-N- (2-/3,4-dimethoxyf enyl/ethyl) amino ] propanhydrochlorid, Rř = 0,25 (chloroform-methanol 19 : 1);
1- [ 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl]-2-[ N-methyl-N-(2-/3,4-diměthoxyf eny 1/ethyl) amino ] -ethanhydrochlorid, Rf = 0,25 (chloroform-methanol 19 : 1);
l~[6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl]-2-[N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ /ethyl)amino]ethanhydrochlorid, Rř = 0,15 (chloroform-methanol 19 : 1);
1- [ 6,7-dimethoxy-3,4-dihydr o-2H-isochinolin-l-on-2-yl ] -3- [ N-methyl-N- (2-/4-methoxyf enyl/ethyl) amino ] propanhydrochlorid, Rf = 0,35 (chloroform-methanol 19 : 1);
1- [ 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl ]-3-[ N-methyl-N-(2-/3-methoxyfenyl/ethyl) amino ] propanhydrochlor ’ d, Rf = 0,30 (chloroform-methanol 19 : 1);
1- [ 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-/3,4-methylendioxyf eny 1/ethyl) amino ] propanhydrochlorid, Rf = 0,40 (chloroform-methanol 19 : 1);
l-[44-dimethyl-6,7-dlmethoxy-3,4-d'hyďrc-2H-feochlnolin-l-on-2-yl]-3- [ N- (2-/3,4-^methoxyfenyl/ethyl) amlno Jpropanhydrochlorid, · ·Rf — 0,20 (chloroform-methanol 19 : 1 ), analýza:
vypočteno:
C: 62,20· °/o, H: 7,63 %, N: 5,58 °/o, nalezeno:
C: 62,80 «i), H: 7,95 O/0, N: 5,31 %;
1- [ 4,4-dimethyli6,7-dlmethoxyi3,4-dihydr o-2H--sochínolm-l-on-2-yl ] -2- [ N-methyl-N- (2-/3,4-dimethox.yf enyl/ethyl) amlno ) ethanhydrochlorid, Rř = 0,40 (chloroform-methanol 9 : 1);
l-[4,4-dlmethyl-6,7-cllmethoxy-3,4-dlhydro-2H--sochinolm-l-on-2-yl ) -2- [ N- (2-/3,4-dl10 me thoxyfenyl/ethyl) amlno j-ethanhydr ochlorld, Rf = 0,20 (chloroform-methanol 9:1);
1- [ 7,8-dimethoxy-l,2,3,4ltetrahydro-5H-2-benzazepm-l-on-ž-yl · ) -3- [ N-methyl-N- (2-b,4-dimethoxyfeny ílethy 1) amlno ) propanhyďrochlorlď, Rf = 0,20 (chloroform-metha\ nol 9 : 1), · IC (KBR = technlka): CO přl /
1640 cm;~1;
1- [ •7,8-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-5H-2-benzazepln-lon-2-yl ) -3- [ N- (2-/3,4-dimethoxyf enyl/ethyl) amlno ) pr opanhydrochlorld,
Rf · = 0,10 [chloroform-methanol 3:1);
1-[ 4,4-dimethyl-6,7-ďlmethoxy-3,4-ďihyďro-2H-lsochinolln-l-on-2lyl ) -3- [ N-methyl-N- (2-/3,4-dimethoxyf eny 1/e ehy 1) amlno ) pr opanhydrochlorld, bod tání 70°C (rozklad).

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby nových l-(isochlnolln-l-on-2-yl- a 1,2,3,4--etrahydrobenzazepm-l
    -on-2-yllalkyl)fenylethylamlnů obecného vzorce I, ve kterém každý ze symbolů Rl, R2 a Rs, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, přlčemž Rs může rovněž znamenat benzylovou skuplnu,
    R3 představuje methoxyskuplnu,
    R- znamená methoxyskuplnu nebo společně s R3 methylendloxyskupmu nebo ethylenďioxyskupinu,
    R7 znamená atom vodíku nebo methoxyskuplnu,
    Re představuje methoxyskuplnu nebo společně s R7 methylendloxyskuplnu nebo ethylendíoxyskuplnu, .
    m je číslo o hodnotě 1 nebo 2 a n je číslo o hodnotě 2 nebo 3, a jejlch fyzlologlcky snášltelných adlčních solí s anorganlckýml nebo organlckýml kysellnaml, o (II) vyznačující se tím, že se sloučenlna obecného· vzorce II, 'a ve kterém
    Rt, R2, R3, Rí,· man · mají shora uvedený význam a
    Z znamená odštěpující se skuplnu, jako atom chloru, bromu čl jodu, alkylsulfonyloxyskuplnu nebo arylsulfonyloxyskuplnu, · nechá reagovat s fenylethylaminem obecného vzorce III, ve kterém načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce 'I, ve ' kterém Rs znamená benzylovou skupinu, debenzyluje katalyticky aktivovaným vodíkem nebo/a získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rs znamená atom vodíku, se methylům nebo/a získaná sloučenina obecného vzorce I se převede na fyziologicky snášitelnou adiční sůl s anorganickou nebo· organickou kyselinou.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle při teplotě mezi —50 a · 250 °C, s výhodou za varu použitého rozpouštědla.
    Rs, R7 a R& mají shora uvedený význam,
CS775664A 1976-09-03 1977-08-30 Method of producing new 1-/isoquinoline-1-one-2-yl and 1,2,3,4-tetrahydrobenzazepine-1-one-2-ylalkyl/ phenyl-et CS197300B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19762639718 DE2639718A1 (de) 1976-09-03 1976-09-03 Neue phenylaethylamine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS197300B2 true CS197300B2 (en) 1980-04-30

Family

ID=5987076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS775664A CS197300B2 (en) 1976-09-03 1977-08-30 Method of producing new 1-/isoquinoline-1-one-2-yl and 1,2,3,4-tetrahydrobenzazepine-1-one-2-ylalkyl/ phenyl-et

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4137318A (cs)
JP (1) JPS6026107B2 (cs)
AT (1) AT357536B (cs)
AU (1) AU513325B2 (cs)
BE (1) BE858383A (cs)
BG (1) BG31377A3 (cs)
CA (1) CA1086726A (cs)
CS (1) CS197300B2 (cs)
DD (1) DD132585A5 (cs)
DE (1) DE2639718A1 (cs)
DK (1) DK392877A (cs)
ES (8) ES462006A1 (cs)
FI (1) FI63225C (cs)
FR (1) FR2363556A1 (cs)
GB (1) GB1548844A (cs)
GR (1) GR63605B (cs)
HK (1) HK54082A (cs)
IE (1) IE45674B1 (cs)
IL (1) IL52867A (cs)
LU (1) LU78066A1 (cs)
MY (1) MY8300244A (cs)
NL (1) NL7709678A (cs)
NO (1) NO147986C (cs)
NZ (1) NZ185081A (cs)
PH (1) PH16512A (cs)
PL (3) PL109757B1 (cs)
PT (1) PT66987B (cs)
RO (1) RO71931A (cs)
SE (1) SE437515B (cs)
SG (1) SG45082G (cs)
SU (3) SU659081A3 (cs)
ZA (1) ZA775311B (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4393210A (en) * 1980-08-28 1983-07-12 Seiyaku Co., Ltd. 1(2H)-Isoquinolone compounds and acid addition salts thereof
US4473501A (en) * 1981-05-04 1984-09-25 G. D. Searle & Co. Dihydro azino isoquinolines
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3242599A1 (de) * 1982-11-18 1984-05-24 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
DE3242345A1 (de) * 1982-11-16 1984-05-17 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Verfahren zur herstellung von benzazepinderivaten
DE3343801A1 (de) * 1983-12-03 1985-06-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue indolderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JPS61158603A (ja) * 1984-12-29 1986-07-18 株式会社小糸製作所 自動車用ランプの反射鏡
JPS6220402U (cs) * 1985-07-22 1987-02-06
US5175157A (en) * 1985-11-27 1992-12-29 Boehringer Ingelheim Gmbh Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
DE3717561A1 (de) * 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3541811A1 (de) * 1985-11-27 1987-06-04 Thomae Gmbh Dr K Neue cyclische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB8609331D0 (en) * 1986-04-16 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrythmia agents
DE3631013A1 (de) * 1986-09-12 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3640641A1 (de) * 1986-11-28 1988-07-14 Thomae Gmbh Dr K Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3736866A1 (de) * 1987-10-30 1989-05-11 Thomae Gmbh Dr K Mittel zur behandlung des bluthochdrucks und der herzinsuffizienz
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
CN101250157B (zh) * 2008-03-07 2012-03-28 西安交通大学 2-取代-3,4-二氢-1-异喹啉酮类合成方法及其制备心血管药物的用途
FR2988720B1 (fr) * 2012-03-27 2014-03-14 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3600394A (en) * 1968-05-17 1971-08-17 Searle & Co 2-aminoalkyl-3-arylisocarbostyrils
SE368009B (cs) * 1971-09-16 1974-06-17 Kabi Ab
US4021558A (en) * 1973-09-08 1977-05-03 Boehringer Ingelheim Gmbh 1,3-Dioxo-2-[(methoxyphenethyl-amino)-alkyl]-4,4-dimethyl-isoquinolines and salts thereof useful as hypotensive agents
AT330777B (de) * 1973-09-08 1976-07-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen
CH605914A5 (cs) * 1974-07-31 1978-10-13 Ciba Geigy Ag

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5331672A (en) 1978-03-25
FI63225B (fi) 1983-01-31
FR2363556A1 (fr) 1978-03-31
PL110397B1 (en) 1980-07-31
US4137318A (en) 1979-01-30
ES465525A1 (es) 1978-09-16
PT66987B (de) 1979-09-12
MY8300244A (en) 1983-12-31
ES465526A1 (es) 1978-09-16
SE7709865L (sv) 1978-03-04
FR2363556B1 (cs) 1981-09-11
IE45674L (en) 1978-03-03
AU2851677A (en) 1979-03-08
NO147986B (no) 1983-04-11
SE437515B (sv) 1985-03-04
DE2639718C2 (cs) 1987-03-05
AT357536B (de) 1980-07-10
ES465523A1 (es) 1978-09-16
PT66987A (de) 1977-10-01
ATA600477A (de) 1979-12-15
ZA775311B (en) 1979-05-30
SU659081A3 (ru) 1979-04-25
ES465524A1 (es) 1978-09-16
SG45082G (en) 1983-02-25
DK392877A (da) 1978-03-04
LU78066A1 (cs) 1978-10-17
DE2639718A1 (de) 1978-03-16
HK54082A (en) 1982-12-31
ES465527A1 (es) 1978-09-16
PL109757B1 (en) 1980-06-30
IL52867A0 (en) 1977-11-30
IL52867A (en) 1980-07-31
BE858383A (fr) 1978-03-02
RO71931A (ro) 1981-11-24
ES465529A1 (es) 1978-09-16
GB1548844A (en) 1979-07-18
SU700061A3 (ru) 1979-11-25
PL200630A1 (pl) 1979-02-12
FI63225C (fi) 1983-05-10
DD132585A5 (de) 1978-10-11
GR63605B (en) 1979-11-26
FI772262A (fi) 1978-03-04
PH16512A (en) 1983-11-08
NL7709678A (nl) 1978-03-07
ES462006A1 (es) 1978-06-16
NO147986C (no) 1983-07-20
ES465528A1 (es) 1978-09-16
CA1086726A (en) 1980-09-30
AU513325B2 (en) 1980-11-27
NZ185081A (en) 1979-11-01
SU688127A3 (ru) 1979-09-25
IE45674B1 (en) 1982-10-20
PL112814B1 (en) 1980-11-29
JPS6026107B2 (ja) 1985-06-21
BG31377A3 (en) 1981-12-15
NO773038L (no) 1978-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS197300B2 (en) Method of producing new 1-/isoquinoline-1-one-2-yl and 1,2,3,4-tetrahydrobenzazepine-1-one-2-ylalkyl/ phenyl-et
FI84178C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antianxietiska och antihypertensiva glutarimidderivat.
Chern et al. Studies on quinazolines. 5. 2, 3-Dihydroimidazo [1, 2-c] quinazoline derivatives: a novel class of potent and selective. alpha. 1-adrenoceptor antagonists and antihypertensive agents
HRP930508A2 (en) Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives
HU198016B (en) Process for producing benzene-condensed cycloalkan- and oxacycloalkan-trans-1,2-diamin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2200083A1 (en) Neurokinin antagonists
US5852019A (en) Pyrimidinylpyrazole derivatives
FI58325B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfamider
BG63633B1 (bg) N-заместени 3-азабицикло(3.2.0) хептанови производни, метод за получаване и използването им
SK283385B6 (sk) Deriváty piperazín-2,5-diónu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický alebo veterinárny prostriedok s ich obsahom
DK163055B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-dipropylamino-(5 eller 7)-formylamino-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen og farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf
FI63025B (fi) Foerfarande foer framstaellning av blodtrycket och hjaertats slagfrekvens saenkande arylalkylaminer
FI61694C (fi) Foerfarande foer framstaellning av substituerade arylalkylaminer med blodtrycket och hjaertslagfrekvensen saenkande verkan
KR810001889B1 (ko) 페닐에틸아민류의 제조방법
AU622506B2 (en) Novel derivatives of 1,7-(imidazo-(1,2-a)pyridine)5&#39;-6&#39;h) ones
KR820000200B1 (ko) 아릴-알킬아민의 제조방법
KR810001893B1 (ko) 페닐에틸아민류의 제조방법
KR810001886B1 (ko) 페닐 에틸 아민류의 제조방법
US5496847A (en) Aminomethyl-benzodioxane and benzopyran serotonergic agents
KR810001891B1 (ko) 페닐 에틸 아민류의 제조방법
KR810001887B1 (ko) 페닐에틸아민류의 제조방법
KR810001888B1 (ko) 페닐에틸아민류의 제조방법
KR800001288B1 (ko) 치환된 아릴알킬아민의 제조방법
CS239947B2 (en) Processing of new benzazepin derivatives
KR820000199B1 (ko) 아릴-알킬아민의 제조 방법