Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych fenyloetyloamin oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi i organicznymi kwa¬ sami, o wartosciowych wlasciwosciach farmakologicznych, w szczególnosci o dzialaniu obnizajacym cisnienie krwi i dzialaniu obnizajacym czestosc uderzen serca.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym R1} R2, R5 i R« sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy alkilowe, R3 oznacza nizsza grupe alkoksylowa, R4 oznacza nizsza grupe alkoksylowa lub razem z R3 oznacza grupe metylenodwuoksylowa lub etyle- nodwuoksylowa, R7 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkoksylowa, R8 oznacza nizsza grupe alkoksylowa lub razem z R7 oznacza grupe metylenodwuoksylowa lub etylenodwuoksylowa, m oznacza liczbe 1 lub 2 iji oznacza liczbe 2 lub 3.Pod uzytym w definicji R13 R2, R5 i Re okresleniem „nizsza grupa alkilowa" nalezy rozumiec w szczególnosci grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, a pod uzytym w de¬ finicji R3 R4, R7 i R8 wyrazeniem „nizsza grupa alkoksy¬ lowa" nalezy rozumiec w szczególnosci grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla. Rt, R2, R5 i/lub Re w szczególnosci oznaczaja atomy wodoru, grupe metylowa, etylowa, pro¬ pylowa lub izopropylowa R3, R4, R7 i/lub R8 oznaczaja w szczególnosci grupe metoksylowa, etoksylowa, propo- ksylowa lub izopropoksylowa lub R7 oznacza równiez atom wodoru lub R3 razem z R4 i/lub R7 razem R8 oznacza grupe metylenodwuoksylowa lub etylenodwuoksylowa.Szczególnie wyrózniajacymi sie zwiazkami otrzymywa¬ nymi sposobem wedlug wynalazku sa te zwiazki o wzorze 10 15 20 25 30 ogólnym 1, w którym R13 R2 i Rj sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupe metylowa* R3 oznacza grupe metoksylowa, R4 grupe metoksylowa lub razem z R3 oznacza grupe metylenodwuoksylowa lub etylenodwu¬ oksylowa, Re oznacza atom wodoru, R7 oznacza atom wo¬ doru lub grupe metoksylowa, R8 oznacza grupe metoksy¬ lowa lub razem z R7 oznacza grupe metylenodwuoksylowa lub etyleiodwuoksylowa, m oznacza liczbe 1 lub 2 i n oznacza liczbe 2 lub 3.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez reakcje aldehydu o wzorze ogólnym 2, w którym R15 R2, R3, R4, m i n maja wyzej podane znacze¬ nie, lub jego acetalu z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R5 oznacza atom wodoru, a Re, R7 i R8 maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci katalitycznie aktywowanego wo¬ doru.Redukcyjne aminowanie prowadzi sie za pomoca wodoru w obecnoscikatalizatorauwodornienia, np. wodorem w obec¬ nosci palladu na weglu, przy cisnieniu wodoru wynoszacym 506,6 kPa, w rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol lub dioksan, w temperaturze 0—100°C, zwlaszcza jednak w temperaturze 20—80 °C.Jezeli wyzej opisanym sposobem otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza atom wodoru wówczas mozna ten zwiazek przeprowadzic przez alkilo¬ wanie w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1.Alkilowanie prowadzi sie za pomoca srodka alkilujacego, takiego jak halogenek alkilowy lub siarczan dwualkilowy, np. jodku metylu, jodku etylu, bromku izopropylowego lub siarczanu dwumetylowego, w rozpuszczalniku takim jak 112 814112 814 aceton, dwumetyloformamid lub rdioksan, ewentualnie w obecnosci nieorganicznej lub trzeciorzedowej organicznej zasady, w temperaturze 0—50°C. Metylowanie mozna jednak prowadzic równiez za pomoca ukladu formaldehyd/ /kwas mrówkowy, zwlaszcza w temperaturze wrzenia tej mieszaniny.Przez zastapienie atomu wodoru w przypadku, gdy R5 oznacza H nizsza grupa alkilowa, otrzymuje sie zwiazki 0 wzorze ogólnym 1, bardziej aktywne od zwiazków, w któ¬ rych R5 oznacza atom wodoru.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna prze¬ prowadzic w ich fizjologicznie dopuszczalne sole z nie¬ organicznymi lub organicznymi kwasami. Odpowiednimi kwasami sa, np. kwas solny, fosforowy, bromowodorowy, siarkowy, mlekowy, winowy lub maleinowy.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorach ogólnych 2 i 3 mozna wytwarzac sposobami znanymi z li¬ teratury lub sa znanymi z literatury .zwiazkami.Tak na przyklad zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym Ri-R4 i m maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie przez cyklizacje zwiazku o wzorze 5 lub o wzorze 6, w któ¬ rych to wzorach Ri-R4 i m maja wyzej podane znaczenie i R9 oznacza grupe alkoksylowa lub alkilotio, w obecnosci kwasnego srodka kondensujacego, takiego jak kwas poli- fosforowy (S. Karady i inn. w J. Org. Chem. 27, 3720 (1962)). Otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 4 mozna przeprowadzic za pomoca alkilowania w zwiazek o wzorze ogólnym 2.Jak juz wspomniano, nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, polegajace na selektywnym dzialaniu przeciwdzialajacym arytmii serca przy nieznacz¬ nym obnizaniu cisnienia. • Najbardziej zblizonymi pod wzgledem budowy zwiaz¬ kami sa pochodne izochinoliny, opisane w belgijskim opisie patentowym nr 819 651. Wykazuja one w szczególnosci dzialanie obnizajace cisnienie, przy bardzo slabym dzia¬ laniu przeciwarytmii i uspokajajacym. Opisane badania biologiczne koncentruja sie wylacznie na oznaczaniu dzia¬ lania obnizajacego cisnienie i toksycznosci.W przeciwienstwie do tego zwiazki otrzymywane spo¬ sobem wedlug wynalazku wykazuja w szczególnosci dzia¬ lanie przeciwarytmii serca, przy czym nie wystepuje do¬ strzegalne obnizenie cisnienia. I tak np. nizej wymieniony zwiazek A, zastosowany dozylnie kotowi, w dawce wyno¬ szacej 2 mg/kg wykazuje obnizenie cisnienia krwi — 150 Pa, a wiec praktycznie nie mozna tego uwazac za spadek cisnie¬ nia.Tytulem przykladu poddano badaniom biologicznym nastepujace zwiazki: A *= chlorowodorek 1-[6,7-dwumetoksy-3,4-dwuhydro- -2H-izochinolin-l-on-2-ylo| - 3 - [N^metylo-N-(2-(3,4- -dwumetoksyfenylo)-etylo)-amino]-propanu, B = chlorowodorek 1- [6,7-dwumetoksy-3,4-dwuhydro- -2H-izochinolin-l-on-2-ylo] - 3 - [N-(2- (3,4-dwumetoksy- fenylo)-etylo)-amino] -propanu, C = chlorowodorek 1- [4,4-dwumetylo-6,7-dwumetoksy- -3, 4-dwuhydro-2H-izochinolin-l-on-2-ylo] - 3 - [N-me- tylo-N- (2- (3,4-dwumetoksyfenylo)-etylo) - amino] -propa¬ nu, D = chlorowodorek 1- [4,4-dwumetylo-6,7-dwumetoksy- -3, 4-dwuhydro-2H-izochinolin-l-on-2-ylo] - 3 - [N-(2- - (3, 4-dwumetcksyfenylo)-etylo)-amino] -propanu i E = chlorowodorek l-[7,8-dwumetoksy-l,2,3„4-tetra- 10 15 25 30 40 45 50 60 65 hydro-5H-benzazepin-l-on-2-ylo] - 3- - [N-metylo-lSf- (2- - (3, 4-dwumetoksyfenylo)-etylo)-amino] -propanu.Dzialanie poddawanych próbom substancji na czestosc uderzen serca w róznych dawkach badano na 2—4 kotach obu rodzajów, o wadze 2,5—3,5 kg. Kotom dawano nar¬ koze z Nembutalu (30 mg/kg i.p.) i z Chloralose-uretanu [40 mg/ml Chloralose + 200 mg/ml uretami wedlug po¬ trzeby] . Badana substancje wstrzykiwano w wodnym roz¬ tworze do zyly odpiszczalowej lub do dwunastnicy.Czestosc uderzen serca rejestrowano przed i po wprowa¬ dzeniu dawki substancji badanej za pomoca tachografu Grass'a z elektrokardiogramu na poligrafie Grass'a.Nastepujaca tablica zawiera znalezione wartosci: Substancja A A A A A A B B B C C C D D E E Tabl dawka mg/kg 0,1 i.v. 0,3 i.v. 1,0 i.v. 10,0 i.v. 3,0 i.d. 30,0 i.d. 0,3 i.v. 1,0 i.v. 2,0 i.v. 0,3 i.v. 1,0 i.v. 3,0 i.v. 1,0 i.v. 3,0 i.v. 1,0 i.v. 2,0 i.v. i c a obnizenie czestosci uderzen 1/minute —14 —31 —53 —116 —44 —28 —11 —14 —24 —7 —18 —32 —Z —26 —15 —28 czas dzialania w minutach 30 30 50 70 60 60 22 17 43 8 11 18 6 16 30 —20 i.v. = dozylnie i.d. = do dwunastnicy Na koniec ustalono, ze wszystkie aplikowane dawki poddawanej badaniu substancji znoszono bez ubocznych dzialan toksycznych, np. LD50 na myszy wynosi dla sub¬ stancji A 53 mg/kg i.v. w czasie obserwacji wynoszacym 14 dni.A wiec zwiazki o wzorze ogólnym 1 nadaja sie do sto¬ sowania w schorzeniu angina pectoris, w szczególnosci do . leczenia chronicznej niedomogi naczyn wiencowych. Do stosowania farmaceutycznego uzywa sie je ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi, w zwykle stosowanycii galenowych formach uzytkowych, takich jak tabletki, drazetki, proszki, zawiesiny, roztwory lub czopki.Dawka jednostkowa wynosi 50—250 mg..Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek.Przyklad I. Chlorowodorek 1-[6,7-dwumetoksy-3,4- -dwuhydro-2H-izochinolin-on-2-ylo] - 3 - [N-(2-(3,4- -dwumetoksyfenylo)-etylo)-amino] -propanu.Do roztworu 4,2 g (15,9 mmola) aldehydu kwasu 3- [6,7- -dwumetoksy-3, 4-dwuhydro-2H-izochinolin-l-on-2-ylo] - -propionowego i 2,9 (16 mmoli) 3,4-dwumetoksyfenyloety- loaminy w 100 ml etanolu, po dodaniu 0,3 g palladu na weglu (10%), wprowadza sie wodór w temperaturze 50 °C pod cisnieniem 5 atmosfer przez 4 godziny. Po zakonczeniu pobierania wodoru odsacza sie katalizator i roztwór od¬ parowuje sie w prózni. Przez wytracenie eterowym roz-112 814 5 tworem kwasu solnego otrzymuje sie chlorowodorek.Wydajnosc: 2,77 g (42% wydajnosci teoretycznej). Tem¬ peratura topnienia: 132—134°C.Przykladll. Chlorowodorek 1- [6,7-dwumetoksy-3,4- -dwuhydro-2H-izochinolin-l-on-2-ylo] - 3 - [N-metylo-N- -(2-(3-, 4-dwumetoksyfenylo)-etylo)-amino] -propanu. 5,0 g (10,7 mmola) chlorowodorku 1- [6,7-dwumetoksy- -3, 4-dwuhydro-2H-izochinolin-l-on-2-ylo] - 3 - [N-(2- -(3, 4-dwumetoksyfenylo)-etylo)-amino]-propanu w mie¬ szaninie 1,38 g (30 mmoli) kwasu mrówkowego i 1,5 g (20 mmoli) formaliny ogizewa sie przez 1 godzine do temperatury 100 °C. Po oziebieniu roztwór reakcyjny alkalizuje sie 2 n lugiem sodowym, ekstrahuje chloroformem i polaczone fazy organiczne przemywa woda, suszy i za- teza w prózni. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowych (chlorotorm/metanol = 50 : 1), zateza glówne trakcje i wytraca zasade eterowym roztworem kwasu solnego w postaci chlorowodorku. Wydajnosc 2,7 g (52% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia: 178—179 °C.Analogicznie jak w poprzednich przykladach wytwarza sie nastepujace zwiazki: chlorowodorek 1-[6, 7-etylenodwuoksy-3, 4-dwuhydro- -2H-izochinolin - l-on-2-ylo] -3- [N-metylo-N-(2-(3,4- -dwumetoksylenylo)-etylo)-amino]-propanu, wartosc: Rf : :O,40 (chloroform(metanol = 19)1), chlorowodorek 1- [6, 7-mttylenodwuoksy-3, 4-dwuhydro- -2H-izochinolin-l-on-2-ylo] - 3 - [N-metylo-N-(2-(3,4- -dwumetoksyfenylo)-etylo)-amino] -propanu, wartosc Rf : : 0,25 (chloroform(metanol = 19)1), chlorowodorek l-[6, 7-dwumetok3y-3, 4-dwuhydro- -2H-izochinolin-l-on-2-ylo] - 2 - [N-metylo-N-(2-(3,4- -dwumetoksyfenylo)-etylo)-amino] -etanu, wartosc Rf : 0,25 (chloroform (metanol = 19)1), chlorowodorek l-[6, 7-dwumetoksy-3, 4-dwuhydro-2H- -izochinolin-l-on-2-ylo] - 2 - [N-(2-(3,4-dwumetoksyfe- nylo)-etylo)-amino] -etanu, wartosc Rf : 0,15 (chloroform (metanol = 19)1), chlorowodorek l-[6, 7-dwumetoksy-3, 4-dwuhydro-2H- -izochinolin-l-on-2-ylo] - 3 - [N-metylo-N-(2-(4-meto- ksyfenylo)-etylo)-amino] -propanu, wartosc Rf : 0,35 (chlo¬ roform (metanol = 19)1), chlorowodorek l-(6, 7-dwumetoksy-3, 4-4wuhydro-2H- -izochinolin-l-on-2-ylo] - 3 - [N-metyJo-N-(2-(3-metok- ksyfenylo)-etylo)-amino] -propanu, wartosc Rf : 0,30 (chlo¬ roform^etanol = 19)1), chlorowodorek l-[6, 7-dwumetoksy-3, 4-dwuhydro-2H- -izochinolin-l-on-2-ylo] -3- [N-metylo-N-(2-(3,4-mety- lenodwuoksyfenylo)-etylo)-amino] -propanu, wartosc Rf : : 0,40 (chloroform (metanol = 19)1), chlorowodorek l-[4, 4-dwumetylo-6, 7-dwumetoksy-3,4- -dwuhydro-2H-izochinolin-l-on-2-ylo| - 3 - [N-metylo- -N- (2- (% 4-dwumetoksyfenylo)-etylo)-amino] -propanu, wartosc Rf : 0,25 (chloroform (metanol = 19)1), chlorowodorek 1- [4, 4-dwumetylo-6, 7-dwumetoksy-3,4- -dwuhydro-2H-izochinolin-l-on-2-ylo] - 3 - [N-(2-(3,4- -dwumetoksyfenylo)-etylo)-amino] -propanu, wartosc Rf : :0,20 (chloroform (metanol = 19)1), wyliczono: C 62,20 H 7,63 N 5,58 znaleziono: 62,80 7,95 5,31 chlorowodorek 1- [4, 4-dwumetylo-6, 7-dwumetoksy-3,4- -dwuhydro-2H-izochinolin-l-on-2-ylo] - 2 - [N-metylo- -N-(2-(3, 4-dwumetoksyfenylo)-etylo) - amino]-etanu, wartosc Rf : 0,40 (chloroform (metanol = 9)1), 6 chlorowodorek 1- [4, 4-dwumetylo-6, 7-dwumetoksy-3,4- -dwuhydro-2H-izochinolin-l-on-2-ylo] - 2 - [N-(2-(3,4- -dwumetoksyfenylo)-etylo)-amino] -etanu, wartosc Rf : 0,20 (chloroform (metanol = 9)1), 5 chlorowodorek 1- [7, 8-dwumetoksy-l, 2, 3, 4-tetrahydro- -5H-2-benzazepin-l-on-2-ylo] -3- [N-metylo-N-(2-(3,4- -dwumetoksyfenylo)-etylo)-amino] -propanu, wartosc Rf : : 0,20 (chloroform (metanol = 9)1), widmo w podczer¬ wieni (bromek potasowy): CO przy 1640 cm"1, 10 chlorowodorek 1- [7, 8-dwumetoksy-l, 2, 3, 4-tetrahydro- -5H-2-benzazepin-l-on-2-ylo] - 3 - [N- (2- (3, 4-dwumeto- ksyfenylo)-etylo)-amino] -propanu, wartosc Rf : 0,10 (chlo¬ roform (metanol = 3)1), chlorowodorek l-[6, 7-dwumetoksy-3, 4-dwuhydro-2H- 15 -izochinolin-l-on-2-ylo] -3- [N-metylo-N-(2-(3, 4-dwu- metoksyfenylo)-etylo)-amino] -propanu o temperaturze top¬ nienia: 178—179 °C, chlorowodorek l-(4, 4-dwumetylo-6, 7-dwumetoksy-3,4- -dwuhydro-2H-izochinolin-l-on-2-y!o] - 3 - [N-metylo-N- 20 -(2-(3, 4-dwumetoksyfenylo (-etylo)-amino]-propanu, o temperaturze topnienia: 70°C (rozklad).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych fenyloetyloamin o wzorze 25 ogólnym 1, w którym R15 R2, i 'R6 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy alkilowe, R5 oznacza atom wodoru, R3 oznacza nizsza grupe alkoksylo-. wa, R4 oznacza nizsza grupe alkoksylowa lub razem z R3 oznacza grupe metylenodwuoksylowa lub etylenodwuoksy- 30 Iowa, R7 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkoksylo- wa, R8 oznacza nizsza grupe alkoksylowa lub raz^m z R7 oznacza grupe m< tyknodwuoksylowa lub etylenodwu- oksylowa, m oznacza liczbe 1 lub 2 i n oznacza liczbe 2 lub 3, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyj- 35 nych z nieorganicznymi i organicznymi kwasami, znamien¬ ny tym, ze aldehyd o wzorze ogólnym 2, w którym Rti R2, R3, R4, m i n maja wyzej podane znaczenie, lub jego acetal, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R5 oznacza oznacza atom wodoru, a R6, R7 i R8 maja 40 wyzej podane znaczenie, w obecnosci katalitycznie akty¬ wowanego wodoru i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reduk- 45 cyjne aminowanie prowadzi sie w rozpuszczalniku, w. tem¬ peraturze 0—100°C, zwlaszcza jednak w 20—80 °C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje •prowadzi sie pod cisnieniem wodoru, wynoszacym 506,6 kPa, w obecnosci palladu na weglu. 50 4. Sposób wytwarzania nowych fenyloetyloamin o wzorze ogólnym 1, w któiym Ri, R2 i R6 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy alkilowe, R5 oznacza nizsza grupe alkilowa, R3 oznacza nizsza grupe alkoksylowa, R4 oznacza nizsza grupe alkoksylowa lub 55 razem z R3 oznacza grupe metylenodwuoksylowa lub ety- lenodwuoksylowa, R7 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkoksylowa, R8 oznacza nizsza grupe alkoksylowa lub razem z R7 oznacza grupe metylenodwuoksylowa lub etylenodwuoksylowa, m oznacza liczbe 1 lub 2 i n oznacza eo liczbe 2 lub 3, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze aldehyd o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R13 R2, R3, R4, m i n maja wyzej podane znaczenie, lub jego acetal poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 65 3, w którym R5 oznacza atom wodoru, a R6, R7 i R8 maja112 814 wyzej podane znaczenie, w obecnosci katalitycznie akty¬ wowanego wodoru i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza atom wodoru poddaje sie alkilowa¬ niu i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza grupe alkilowa ewentualnie przeprowadza w fizjo¬ logicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem. 8 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reduk¬ cyjne aminowanie prowadzi sie w rozpuszczalniku, w tem¬ peraturze 0—100°C, zwlaszcza jednak w 20—80°C. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie pod cisnieniem wodoru, wynoszacym 506,6 kPa, w obecnosci palladu na weglu.R. m Rr N-(CH2)n-N-CH-CH -4 Rr R, WZÓR 1 R. R2 N-(CH2)nZj-CHO WZÓR 2 WZÓR 3112 814 WZÓR U (CH2Vn R R- 3\ R4 / R 2 (CH2)m N ii C b WZÓR 5 WZÓR 6 PL PL PL PL PL PL PL PL