JPS6026107B2 - 新規フエニルエチルアミン化合物 - Google Patents
新規フエニルエチルアミン化合物Info
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- JPS6026107B2 JPS6026107B2 JP52105032A JP10503277A JPS6026107B2 JP S6026107 B2 JPS6026107 B2 JP S6026107B2 JP 52105032 A JP52105032 A JP 52105032A JP 10503277 A JP10503277 A JP 10503277A JP S6026107 B2 JPS6026107 B2 JP S6026107B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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Description
【発明の詳細な説明】
本願は有益な薬理学的特性、特に降圧作用および心糟数
減少作用、を有する一般式１で示される新規フェニルェ
チルアミン化合物、およびそれらの無機又は有機酸との
生理学上相客れる酸付加塩、およびそれらの製造方法に
関する。
減少作用、を有する一般式１で示される新規フェニルェ
チルアミン化合物、およびそれらの無機又は有機酸との
生理学上相客れる酸付加塩、およびそれらの製造方法に
関する。
上記一般式においてＲ，，Ｒ２及び＆は各々水素原子を
表わし、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ７及びＲ８は各々メトシ基を表
わし、Ｒ５は水素原子またはメチル基を表わし、ｍは１
を表わしそしてｎ‘ま３を表わす。一般式１で示される
新規化合物は次の方法で製造されうる。
表わし、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ７及びＲ８は各々メトシ基を表
わし、Ｒ５は水素原子またはメチル基を表わし、ｍは１
を表わしそしてｎ‘ま３を表わす。一般式１で示される
新規化合物は次の方法で製造されうる。
ａ 一般式０
（式中、Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，ｍおよびｎは上記定
義と同じであり、Ｚは脱離性基たとえば塩素、臭素もし
くはヨウ素原子を表わす）で示される化合物と、一般式
ｍ （式中、Ｒ５，＆，Ｒ７及びＲ８は上記定義と同じであ
る）で示されるフェニルェチルアミンと反応。
義と同じであり、Ｚは脱離性基たとえば塩素、臭素もし
くはヨウ素原子を表わす）で示される化合物と、一般式
ｍ （式中、Ｒ５，＆，Ｒ７及びＲ８は上記定義と同じであ
る）で示されるフェニルェチルアミンと反応。
本反応は適宜に溶媒、たとえばエーテル、テトラヒドロ
フラン、メチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、クロルベンゼン又はベンゼン、
の存在下に、そして基Ｚの反応性に依り−５０および２
５０℃間の温度で、しかしながら好ましくは使用した溶
媒の沸騰温度で行われるのが適当である。
フラン、メチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、クロルベンゼン又はベンゼン、
の存在下に、そして基Ｚの反応性に依り−５０および２
５０℃間の温度で、しかしながら好ましくは使用した溶
媒の沸騰温度で行われるのが適当である。
酸結合剤、たとえばアルコラート、水酸化アルカリ、炭
酸アルカリたとえば炭酸カリウム又は第三級有機塩基た
とえばトリヱチルアミンもしくはピリジン、又は反応促
進剤たとえばョウ化カリウムの存在下が有利である。ｂ
一般式Ｗ （式中、Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びｍは上記定義と同
じである）で示される化合物を、一般式Ｖ （式中、Ｒ５，＆，Ｒ７，Ｒ８及びｎは上記と同じであ
り、Ｚは脱離性基たとえば塩素、臭素もしくはヨウ素原
子を表わす）で示されるアルキルアミンとの反応。
酸アルカリたとえば炭酸カリウム又は第三級有機塩基た
とえばトリヱチルアミンもしくはピリジン、又は反応促
進剤たとえばョウ化カリウムの存在下が有利である。ｂ
一般式Ｗ （式中、Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びｍは上記定義と同
じである）で示される化合物を、一般式Ｖ （式中、Ｒ５，＆，Ｒ７，Ｒ８及びｎは上記と同じであ
り、Ｚは脱離性基たとえば塩素、臭素もしくはヨウ素原
子を表わす）で示されるアルキルアミンとの反応。
本反応は適宜に溶媒、たとえばアセトン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド又はクロルベンゼンの
存在下に、また基Ｚの反応性に依り０および１５０℃間
の温度で、しかし好しくは使用した溶媒の沸点で行われ
るのが適当である。
ムアミド、ジメチルスルホキシド又はクロルベンゼンの
存在下に、また基Ｚの反応性に依り０および１５０℃間
の温度で、しかし好しくは使用した溶媒の沸点で行われ
るのが適当である。
酸結合剤、たとえばアルコラート、水酸化アルカリ、炭
酸アルカリたとえば炭酸カリウム、アルカリアミド、ア
ルカリ水酸化物たとえば水酸化ナトリウム又は第三級有
機塩基たとえばトリエチルアミンもしくはピリジン、又
は反応促進剤たとえばョウ化カリウムの存在が有利であ
る。ｃ 一般式の （式中、Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，ｍおよびｎは上記定
義と同じである）で示されるアルデヒド、又はそのアセ
タールと−般式ｍ（式中、Ｒ５なし、しＲ８は上記定義
と同じである）で示されるアミンとの、接触で活性化し
た水素の存在下における反応。
酸アルカリたとえば炭酸カリウム、アルカリアミド、ア
ルカリ水酸化物たとえば水酸化ナトリウム又は第三級有
機塩基たとえばトリエチルアミンもしくはピリジン、又
は反応促進剤たとえばョウ化カリウムの存在が有利であ
る。ｃ 一般式の （式中、Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，ｍおよびｎは上記定
義と同じである）で示されるアルデヒド、又はそのアセ
タールと−般式ｍ（式中、Ｒ５なし、しＲ８は上記定義
と同じである）で示されるアミンとの、接触で活性化し
た水素の存在下における反応。
この還元的アミノ化は水素添加触媒の存在下に水素で、
たとえばパラジウム／木炭の存在下に水素で、斡肌．の
水素圧にて溶媒た．とえばメタノール、ェ夕／ール又は
ジオキサンの存在下に０および１００℃間の温度にて、
しかし好ましくは２０および８ぴ０間の温度にて行われ
る。
たとえばパラジウム／木炭の存在下に水素で、斡肌．の
水素圧にて溶媒た．とえばメタノール、ェ夕／ール又は
ジオキサンの存在下に０および１００℃間の温度にて、
しかし好ましくは２０および８ぴ０間の温度にて行われ
る。
ｄ 一般式肌（式中、Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，
ｍおよびｎは上記定義と同じである）で示されるアミン
と、一般式風 （式中、Ｒ６，Ｒ７及びＲ８は上記定義と同じであり、
Ｚは脱離性基たとえば塩素、臭素もしくはヨウ素原子を
表わす）で示されるアルアルキル化合物との反応。
ｍおよびｎは上記定義と同じである）で示されるアミン
と、一般式風 （式中、Ｒ６，Ｒ７及びＲ８は上記定義と同じであり、
Ｚは脱離性基たとえば塩素、臭素もしくはヨウ素原子を
表わす）で示されるアルアルキル化合物との反応。
本反応は適宜に溶媒、たとえばアセトン、塩化メチレン
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はク
ロルベンゼンの存在下に、また基Ｚの反応性に依り０お
よび１５０℃間の温度で、しかし好ましくは使用した溶
媒の沸騰温度で行われるのが適当である。
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はク
ロルベンゼンの存在下に、また基Ｚの反応性に依り０お
よび１５０℃間の温度で、しかし好ましくは使用した溶
媒の沸騰温度で行われるのが適当である。
酸結合剤、たとえばアルコラート、水酸化アルカリ、炭
酸アルカリたとえば炭酸カリウム又は第三級有機塩基た
とえばトリエチルアミンもしくはピリジン、又は反応促
進剤たとえばョウ化カリウムの存在が有利である。ｅ
一般式Ｘ （式中ｖＲ，ないしＲ４及びｍは上記定義と同じであり
、Ｚは脱離性基たとえば塩素、臭素もしくはヨウ素原子
を表わす）で示されるアルアルキル化合物と一般式幻（
式中、Ｒ５なし、しＲ８およびｎは上記定義と同じであ
る）で示されるアミンとの反応、および次の得られた１
ーィミノ−化合物の加水分解。
酸アルカリたとえば炭酸カリウム又は第三級有機塩基た
とえばトリエチルアミンもしくはピリジン、又は反応促
進剤たとえばョウ化カリウムの存在が有利である。ｅ
一般式Ｘ （式中ｖＲ，ないしＲ４及びｍは上記定義と同じであり
、Ｚは脱離性基たとえば塩素、臭素もしくはヨウ素原子
を表わす）で示されるアルアルキル化合物と一般式幻（
式中、Ｒ５なし、しＲ８およびｎは上記定義と同じであ
る）で示されるアミンとの反応、および次の得られた１
ーィミノ−化合物の加水分解。
本反応は適宜に溶媒、たとえばアセトン、エタノール、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又は塩化
メチレン、の存在下に、および高められた温度で、たと
えば５０および１５０℃間の温度で行なわれるのが適当
である。
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又は塩化
メチレン、の存在下に、および高められた温度で、たと
えば５０および１５０℃間の温度で行なわれるのが適当
である。
酸結合剤、たとえばアルコラート、水酸化アルカリ、炭
酸アルカリ又は第三級有機塩基たとえばトリェチルアミ
ンもしくはピリジン、又は反応促進剤たとえばョゥ化カ
リウムの存在が有利である。次の加水分解は塩基たとえ
ば炭酸カリウムの存在下に、又は酸たとえ‘よ塩酸の存
在下に水性溶媒たとえばエタノール／水もしくはジオキ
サン／水中にて、かつ５０℃および使用した溶媒の沸騰
温度間の温度で行うのが適当である。
酸アルカリ又は第三級有機塩基たとえばトリェチルアミ
ンもしくはピリジン、又は反応促進剤たとえばョゥ化カ
リウムの存在が有利である。次の加水分解は塩基たとえ
ば炭酸カリウムの存在下に、又は酸たとえ‘よ塩酸の存
在下に水性溶媒たとえばエタノール／水もしくはジオキ
サン／水中にて、かつ５０℃および使用した溶媒の沸騰
温度間の温度で行うのが適当である。
ｆ 一般式血
（式中、Ｒ，ないしＲ４およびｍは上記定義と同じであ
り、Ｚは脱酸性基たとえば塩素、臭素もしくはヨウ素原
子を表わし、またＹは脱離性基たとえば塩素、臭素もし
くはヨウ素原子を表わす）で示されるアルアルキル化合
物と、一般式幻（式中Ｒ５なし、しＲ８およびｎは上記
定義と同じである）で示されるアミンの反応。
り、Ｚは脱酸性基たとえば塩素、臭素もしくはヨウ素原
子を表わし、またＹは脱離性基たとえば塩素、臭素もし
くはヨウ素原子を表わす）で示されるアルアルキル化合
物と、一般式幻（式中Ｒ５なし、しＲ８およびｎは上記
定義と同じである）で示されるアミンの反応。
本反応は適宜に溶媒、たとえばアセトン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド又は塩化メチレンの存
在下に、また高められた温度で、たとえば５０および１
５０℃間の温度で行われるのが適当である。
ムアミド、ジメチルスルホキシド又は塩化メチレンの存
在下に、また高められた温度で、たとえば５０および１
５０℃間の温度で行われるのが適当である。
酸結合剤、たとえばアルコラート、水酸化アルカリたと
えば水酸化カリウム、炭酸アルカリ又は第三級有機塩基
たとえばトリェチルアミンもしくはピリジン、又は反応
促進剤たとえばョウ化カリウムの存在が有利である。そ
の湯で製造される一般式Ｘｍ （式中、Ｒ，ないしＲ４およびｍは上記定義と同じであ
り、基Ａ又はＢの一方は上記Ｚ又はＹの意味を有し、基
Ａ又はＢの他方は式（但しＲ５なし、しＲ８およびｎは
上記定義と同じである）で示される基を表わす〕で示さ
れるペンズアミド誘導体は適宜に単藤され、引き続しさ
らに反応させられる。
えば水酸化カリウム、炭酸アルカリ又は第三級有機塩基
たとえばトリェチルアミンもしくはピリジン、又は反応
促進剤たとえばョウ化カリウムの存在が有利である。そ
の湯で製造される一般式Ｘｍ （式中、Ｒ，ないしＲ４およびｍは上記定義と同じであ
り、基Ａ又はＢの一方は上記Ｚ又はＹの意味を有し、基
Ａ又はＢの他方は式（但しＲ５なし、しＲ８およびｎは
上記定義と同じである）で示される基を表わす〕で示さ
れるペンズアミド誘導体は適宜に単藤され、引き続しさ
らに反応させられる。
ｇ 一般式ＸＮ
（式中Ｒ６なし、しＲ８は上記定義と同じである）で示
されるカルボニル化合物又はそのアセタールもしくはケ
タールと、一般式Ｗ（式中Ｒ．ないしＲ５、ｍおよびｎ
は上記定義と同じである）で示されるアミンとの接触的
活性化水素の存在下におけ反応。
されるカルボニル化合物又はそのアセタールもしくはケ
タールと、一般式Ｗ（式中Ｒ．ないしＲ５、ｍおよびｎ
は上記定義と同じである）で示されるアミンとの接触的
活性化水素の存在下におけ反応。
この還元的アミ／化は水素添加触媒の存在下に水素で、
たとえばパラジウム／木炭の存在下に水素で、＄ｔｍ．
の水素圧にて、溶媒たとえばメノール、エタノール又は
ジオキサンの存在下に、０および１０び０間の温度で、
しかし好ましくは２０および８ぴ０間の温度で行われる
。
たとえばパラジウム／木炭の存在下に水素で、＄ｔｍ．
の水素圧にて、溶媒たとえばメノール、エタノール又は
ジオキサンの存在下に、０および１０び０間の温度で、
しかし好ましくは２０および８ぴ０間の温度で行われる
。
Ｒ５がペンジル基を表わす一般式１で示される化合物（
この化合物は上記ａ〜ｇの方法で、各反応体においてＲ
５がペンジルの化合物を用いて得ることができる）を用
い、この化合物を脱ペンジル化することにより、Ｒ５が
水素である式１の化合物を得ることができる。
この化合物は上記ａ〜ｇの方法で、各反応体においてＲ
５がペンジルの化合物を用いて得ることができる）を用
い、この化合物を脱ペンジル化することにより、Ｒ５が
水素である式１の化合物を得ることができる。
Ｒ５が水素原子を表わす一般式（１）の化合物はメチル
化により一般式１で示される相当する化合物の変換され
得る。脱ペンジル化は接触的水素添加により、たとえば
触媒たとえばパラジウム／木炭の存在下に水素で、溶媒
たとえばエタノール又は酢酸エチル中にて、適当に２５
および７５℃間の温度でかつ１なし、し花ｔｍ．の水素
圧で行うのが好ましい。メチル化はメチル化剤、たとえ
ばョゥ化メチルのようなハロゲン化メチルまたはジメチ
ル硫酸で、溶媒たとえばアセトン、ジメチルホルムアミ
ド又はジオキサン中にて、適宜に無機又は第三級有機塩
基の存在下に、０および５０ｑｏ間の温度で行われる。
化により一般式１で示される相当する化合物の変換され
得る。脱ペンジル化は接触的水素添加により、たとえば
触媒たとえばパラジウム／木炭の存在下に水素で、溶媒
たとえばエタノール又は酢酸エチル中にて、適当に２５
および７５℃間の温度でかつ１なし、し花ｔｍ．の水素
圧で行うのが好ましい。メチル化はメチル化剤、たとえ
ばョゥ化メチルのようなハロゲン化メチルまたはジメチ
ル硫酸で、溶媒たとえばアセトン、ジメチルホルムアミ
ド又はジオキサン中にて、適宜に無機又は第三級有機塩
基の存在下に、０および５０ｑｏ間の温度で行われる。
メチル化はさらにホルムアルデヒド／ギ酸との反応によ
り、好ましくはこの混合物の沸騰温度で行なわれうる。
さらに一般式１で示される得られた化合物は、それらの
生理学上相客れる無機又は有機酸との塩に変換されうる
。
り、好ましくはこの混合物の沸騰温度で行なわれうる。
さらに一般式１で示される得られた化合物は、それらの
生理学上相客れる無機又は有機酸との塩に変換されうる
。
酸としてはたとえば塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、
乳酸、酒石酸又はマレィン酸が適当であると判明した。
出発物質として使用される一般式０〜風及びＸ〜ＸＷで
示される化合物は文献で知られている方法（例参照）で
製造され得、又は文献から既知である。
乳酸、酒石酸又はマレィン酸が適当であると判明した。
出発物質として使用される一般式０〜風及びＸ〜ＸＷで
示される化合物は文献で知られている方法（例参照）で
製造され得、又は文献から既知である。
たとえば一般式Ｎ
（式中、Ｒ，ないしＲ４およびｍは上記定義と同じであ
る）で示される化合物は、一般式 又は （式中、Ｒ，ないしＲ４およびｍは上記定義と同じであ
り、Ｒ９はアルコキシ又はアルキルチオ基を表わす）で
示される化合物を、酸性縮合剤たとえばポリリン酸の存
在下に環化することによって得られる〔ェス．カラディ
６．Ｋａｒａｄｙ）等、ジェー、オーガ．ケミ．（Ｊ．
０ｒｇ．Ｃｈｅｍ．）２７，３７２０（１９６２）参照
〕。
る）で示される化合物は、一般式 又は （式中、Ｒ，ないしＲ４およびｍは上記定義と同じであ
り、Ｒ９はアルコキシ又はアルキルチオ基を表わす）で
示される化合物を、酸性縮合剤たとえばポリリン酸の存
在下に環化することによって得られる〔ェス．カラディ
６．Ｋａｒａｄｙ）等、ジェー、オーガ．ケミ．（Ｊ．
０ｒｇ．Ｃｈｅｍ．）２７，３７２０（１９６２）参照
〕。
こうして得られる一般式Ｗの化合物は、アルキル化によ
って一般式０，町又は肌で示まれる化合物に変換されう
る。すでに上述した如く、一般式１で示される新規化合
物およびその酸付加酸は有益な薬理学的特性、特に緩和
な降圧作用に加えて心博数を減少させる選択的作用、を
有する。
って一般式０，町又は肌で示まれる化合物に変換されう
る。すでに上述した如く、一般式１で示される新規化合
物およびその酸付加酸は有益な薬理学的特性、特に緩和
な降圧作用に加えて心博数を減少させる選択的作用、を
有する。
たとえば次の化合物をそれらの生物学的特性について試
験した。
験した。
Ａニ１−〔６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロー２
日ーイソキノリンー１ーオソー２−イル〕一３−〔Ｎー
メチルーＮ一（２−（３，４−ジメトキシーフエニル）
ーエチル）ーアミ／〕ープロパンー塩酸塩、Ｂ＝１一〔
６，７−ジメトキシ−３，４ージヒドロー２Ｈ−インキ
ノリンー１ーオンー２ーイル〕−３一〔Ｎ一（２−（３
，４−ジメトキシーフェニル）ーェチル）ーアミ／〕ー
プロパン−塩酸塩。
日ーイソキノリンー１ーオソー２−イル〕一３−〔Ｎー
メチルーＮ一（２−（３，４−ジメトキシーフエニル）
ーエチル）ーアミ／〕ープロパンー塩酸塩、Ｂ＝１一〔
６，７−ジメトキシ−３，４ージヒドロー２Ｈ−インキ
ノリンー１ーオンー２ーイル〕−３一〔Ｎ一（２−（３
，４−ジメトキシーフェニル）ーェチル）ーアミ／〕ー
プロパン−塩酸塩。
諸物質の心鴇数に対する作用は、体重２．５ないし３．
５【９／投与量の両性の猫２ないし４匹を使用して猫に
おいて試験した。
５【９／投与量の両性の猫２ないし４匹を使用して猫に
おいて試験した。
猫はネンブビール（３０地／ｋ９腹健内）およびクロラ
ローズーウレタン（必要時に４０岬／の【のクロラロー
ズ＋２００雌／舷のウレタン）で麻酔する。被検物質を
伏在静脈又は十二指腸へ水性溶液にて注射する。心皮鳶
数を物質投与前および後に心電図（胸部誘導）からグラ
スータコグラフによってグラスーポリグラフに記録する
。
ローズーウレタン（必要時に４０岬／の【のクロラロー
ズ＋２００雌／舷のウレタン）で麻酔する。被検物質を
伏在静脈又は十二指腸へ水性溶液にて注射する。心皮鳶
数を物質投与前および後に心電図（胸部誘導）からグラ
スータコグラフによってグラスーポリグラフに記録する
。
次言５１こ結果を示す＾
被検物質のすべての適用投与量は毒性副作用なしに許容
された。
された。
たとえば物質ＡのマウスにおけるＬＤｂは５３磯／ｋ９
静．注．であった（観察時間１４日）それゆえ一般式１
で示される化合物は種々の原因による洞瀕脈（ｓｉｎｕ
ｓｔａｃｋｙｃａｒｄｉａ）の治療、及び挟心症の（ｐ
ｅｃねｎｇｉＭｓｅ）苦痛の治療、特に慢性冠動脈不全
に適当であり、薬剤適用としては通常のガレン組成物た
とえば錠剤、被覆錠剤、粉末剤、懸濁剤、液剤又は坐薬
に、適宜に他の性性成分と一緒に包含されうる。
静．注．であった（観察時間１４日）それゆえ一般式１
で示される化合物は種々の原因による洞瀕脈（ｓｉｎｕ
ｓｔａｃｋｙｃａｒｄｉａ）の治療、及び挟心症の（ｐ
ｅｃねｎｇｉＭｓｅ）苦痛の治療、特に慢性冠動脈不全
に適当であり、薬剤適用としては通常のガレン組成物た
とえば錠剤、被覆錠剤、粉末剤、懸濁剤、液剤又は坐薬
に、適宜に他の性性成分と一緒に包含されうる。
単独投与量は５０ないし２５０の９である。次例は本発
明を例証するものである。例１ １−〔６，７−ジメトキシ−３，４ージヒドロー２Ｈ−
インキノリン−１ーオンー２ーイル〕一３−〔Ｎーメチ
ルーＮ−（２−／（３，４一ジメトキシーフヱニル）−
エチル）−アミ／〕−プロパン−塩酸塩ａ１一〔６，７
ージメトキシ−３，４ージヒドロ−２日ーイソキノリン
−１ーオン−２ーイル）一３ークロルーブロパン２．１
夕（４４ミリモル）の水素化ナトリウムを、１００肌の
ジメチルホルムアミド中の８．０夕（４１ミリモル）の
６，７−ジメトキシ−３，４ージヒドロ−２日ーイソキ
ノリン−１ーオンの溶液へ添加し、本混合物を８ぴ０ま
で３０分間加熱する。
明を例証するものである。例１ １−〔６，７−ジメトキシ−３，４ージヒドロー２Ｈ−
インキノリン−１ーオンー２ーイル〕一３−〔Ｎーメチ
ルーＮ−（２−／（３，４一ジメトキシーフヱニル）−
エチル）−アミ／〕−プロパン−塩酸塩ａ１一〔６，７
ージメトキシ−３，４ージヒドロ−２日ーイソキノリン
−１ーオン−２ーイル）一３ークロルーブロパン２．１
夕（４４ミリモル）の水素化ナトリウムを、１００肌の
ジメチルホルムアミド中の８．０夕（４１ミリモル）の
６，７−ジメトキシ−３，４ージヒドロ−２日ーイソキ
ノリン−１ーオンの溶液へ添加し、本混合物を８ぴ０ま
で３０分間加熱する。
次にそこへ２０私の１−フロムー３ークロルーブロパン
を滴下し、混合物を１００午０やで３時間加熱する。溶
媒を減圧下除去し、固形残留物を水中に温浸し、クロロ
ホルムで数回抽出する。合併有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、かつ蒸発乾燥させる。３．２夕（理論値の２
７．６％）所望化合物が、シリカゲルクロマトグラフイ
−（クロ。
を滴下し、混合物を１００午０やで３時間加熱する。溶
媒を減圧下除去し、固形残留物を水中に温浸し、クロロ
ホルムで数回抽出する。合併有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、かつ蒸発乾燥させる。３．２夕（理論値の２
７．６％）所望化合物が、シリカゲルクロマトグラフイ
−（クロ。
ホルム／メタノール＝１５０：１）により粘性油状物と
して得られる。Ｒｆ値（酢酸エチル）；０．８ ｂ１−〔６，７−ジメトキシー３，４−ジヒドロー２日
ーイソキノリン−１−オンー２ーイル〕−３一〔Ｎーメ
チルーＮ一（２一（３，４一ジメトキシーフエニル）ー
エチル）−アミノ〕−プロパン−塩酸塩酸５０の‘のク
ロルベンゼン中の１．４夕（４．９５ミリモル）の１一
（６，７ージメトキシー３，４ージヒドロ−２日ーイソ
キノリン−１ーオン−２−イル）−３ークロループロパ
ンの溶液を、０．９７夕（５０ミリモル）の３，４ージ
メトキシーフェニルェチルーＮーメチルアミン、３．０
夕の炭酸カリウムおよびスバ−テルー杯のョウ化カリウ
ムと−緒に３ｑ時間還流する。
して得られる。Ｒｆ値（酢酸エチル）；０．８ ｂ１−〔６，７−ジメトキシー３，４−ジヒドロー２日
ーイソキノリン−１−オンー２ーイル〕−３一〔Ｎーメ
チルーＮ一（２一（３，４一ジメトキシーフエニル）ー
エチル）−アミノ〕−プロパン−塩酸塩酸５０の‘のク
ロルベンゼン中の１．４夕（４．９５ミリモル）の１一
（６，７ージメトキシー３，４ージヒドロ−２日ーイソ
キノリン−１ーオン−２−イル）−３ークロループロパ
ンの溶液を、０．９７夕（５０ミリモル）の３，４ージ
メトキシーフェニルェチルーＮーメチルアミン、３．０
夕の炭酸カリウムおよびスバ−テルー杯のョウ化カリウ
ムと−緒に３ｑ時間還流する。
冷却後固形残留物をろ取し、ろ液を蒸発させる。残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルムノメタ
ノール＝５０：１なし、し３０：１）で精製し、主要分
画を蒸発させ、塩基をエーテル性塩酸で塩酸塩として沈
澱させる。収量：０．４夕（理論値の２１％）融点：１
７８一１７功○。
をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルムノメタ
ノール＝５０：１なし、し３０：１）で精製し、主要分
画を蒸発させ、塩基をエーテル性塩酸で塩酸塩として沈
澱させる。収量：０．４夕（理論値の２１％）融点：１
７８一１７功○。
例２
１一〔６，７−ジメトキシー３，４−ジヒドロー２Ｈ−
インキノリンー１ーオンー２ーイル〕−３一〔Ｎ一（２
−（３，４一ジメトキシーフヱニル）−エチル）−アミ
ノ〕ープロパン−塩酸塩ａ１一〔６，７−ジメトキシー
３，４ージヒドロー２Ｈ−インキノリン−１ーオン−２
ーイル〕一３一〔Ｎーベンジル−Ｎ−（２一（３，４一
ジメトキシーフエニル）ーエチル）−アミノ〕ープロパ
ン１一（６，７ージメトキシ−３，４ージヒドロー２日
ーイソキノリン−１−オン−２ーイル）一３ークロルー
プロパンとクロルベンゼン中の３，４ージメトキシーフ
ェニルェチルーＮ−ペンジルアミンとを、炭酸カリウム
の存在下に反応させることにより例ｌｂと同様に製造さ
れる。
インキノリンー１ーオンー２ーイル〕−３一〔Ｎ一（２
−（３，４一ジメトキシーフヱニル）−エチル）−アミ
ノ〕ープロパン−塩酸塩ａ１一〔６，７−ジメトキシー
３，４ージヒドロー２Ｈ−インキノリン−１ーオン−２
ーイル〕一３一〔Ｎーベンジル−Ｎ−（２一（３，４一
ジメトキシーフエニル）ーエチル）−アミノ〕ープロパ
ン１一（６，７ージメトキシ−３，４ージヒドロー２日
ーイソキノリン−１−オン−２ーイル）一３ークロルー
プロパンとクロルベンゼン中の３，４ージメトキシーフ
ェニルェチルーＮ−ペンジルアミンとを、炭酸カリウム
の存在下に反応させることにより例ｌｂと同様に製造さ
れる。
収量：２．２夕（理論値の６９．８％）
Ｒｆ−値（クロロホルムノメタノール＝１９：１）：０
．８ｂ１一〔６，７−ジメトキシー３，４−ジヒドロー
２日ーイソキノリン−１−オンー２−イル〕一３−〔Ｎ
一（２−（３，４−ジメトキシーフエニル）ーエチル）
ーアミ／〕ープロパンー塩酸塩水素を５０の‘のメタノ
ール中の２．１７夕（４．２ミリモル）の１一〔６，７
ージメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−インキ／リン
ー１ーオンー２ーイル〕−３一〔ＮーベンジルーＮ一（
２一（３，４−ジメトキシーフエニル）ーエチル）−ア
ミノ〕ープロバンの溶液中へ、室温にて１夕のパラジウ
ム／木炭（３０％）を添加後４時間以内に導入する。
．８ｂ１一〔６，７−ジメトキシー３，４−ジヒドロー
２日ーイソキノリン−１−オンー２−イル〕一３−〔Ｎ
一（２−（３，４−ジメトキシーフエニル）ーエチル）
ーアミ／〕ープロパンー塩酸塩水素を５０の‘のメタノ
ール中の２．１７夕（４．２ミリモル）の１一〔６，７
ージメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−インキ／リン
ー１ーオンー２ーイル〕−３一〔ＮーベンジルーＮ一（
２一（３，４−ジメトキシーフエニル）ーエチル）−ア
ミノ〕ープロバンの溶液中へ、室温にて１夕のパラジウ
ム／木炭（３０％）を添加後４時間以内に導入する。
水素の吸収後触媒をろ取し、溶液を減圧で蒸発させ。残
留物をァセトンに溶解し、塩酸塩をエーテル性塩酸を添
加して沈澱させる。収量：０．６２夕（理論値の３２％
） 菌＆点：１３２一１私℃ 例３ １一〔６，７−ジメトキシー３，４ージヒドロ−２日ー
イソキノリンー１ーオン−２−イル〕一３一〔Ｎ山メチ
ル−Ｎ一（２一（３，４一ジメトキシーフエニル）ーエ
チル）−アミ／〕ープロパンー塩酸塩５０夕（１０．７
ミリモル）の１一〔６，７−ジメトキシー３，４ージヒ
ドロー２日ーイソキノリン−１ーオンー２ーイル〕一３
−〔Ｎ一（２一（３，４−ジメトキシーフエニル）ーエ
チル）ーアミノ〕ープロパンー塩酸塩を、１．３８夕（
３０ミリモル）のギ酸および１．５夕（２０ミリモル）
のホルマリンの混合物中にて、１時間１００℃まで加熱
する。
留物をァセトンに溶解し、塩酸塩をエーテル性塩酸を添
加して沈澱させる。収量：０．６２夕（理論値の３２％
） 菌＆点：１３２一１私℃ 例３ １一〔６，７−ジメトキシー３，４ージヒドロ−２日ー
イソキノリンー１ーオン−２−イル〕一３一〔Ｎ山メチ
ル−Ｎ一（２一（３，４一ジメトキシーフエニル）ーエ
チル）−アミ／〕ープロパンー塩酸塩５０夕（１０．７
ミリモル）の１一〔６，７−ジメトキシー３，４ージヒ
ドロー２日ーイソキノリン−１ーオンー２ーイル〕一３
−〔Ｎ一（２一（３，４−ジメトキシーフエニル）ーエ
チル）ーアミノ〕ープロパンー塩酸塩を、１．３８夕（
３０ミリモル）のギ酸および１．５夕（２０ミリモル）
のホルマリンの混合物中にて、１時間１００℃まで加熱
する。
冷却後反応溶液を州水酸化ナトリウム溶液を添加してア
ルカリ性にし、クロロホルムで抽出し、合併有機層を水
洗し、乾燥させ、かつ減圧で黍擁させる。残留物をシリ
カゲルクｏマトグラフィー（ク。ロホルム／メタノール
＝５０：１）で精製し、主要分画を蒸発させ、塩基をエ
ーテル性塩酸で塩酸塩として沈澱させる。収量：２．７
夕（理論値の５２％） 融点：１７８〜１７球○ 例４ １−（６，７ージメトキシ−３，４ージヒド。
ルカリ性にし、クロロホルムで抽出し、合併有機層を水
洗し、乾燥させ、かつ減圧で黍擁させる。残留物をシリ
カゲルクｏマトグラフィー（ク。ロホルム／メタノール
＝５０：１）で精製し、主要分画を蒸発させ、塩基をエ
ーテル性塩酸で塩酸塩として沈澱させる。収量：２．７
夕（理論値の５２％） 融点：１７８〜１７球○ 例４ １−（６，７ージメトキシ−３，４ージヒド。
一２Ｈ−インキノリンー１−オンー２−イル〕−３−〔
Ｎ−メチル一Ｎ一（２−（３，４一ジメトキシーフエニ
ル）ーエチル）ーアミ／〕−プロパン−塩酸塩０．５夕
の水酸化ナトリウムを、１００の‘のジメチルホルムア
ミド中の３０夕（１４．５ミリモル）の６，７−ジメト
キシ−３，４−ジヒドロー２Ｈ−インキノリンー１−オ
ンの溶液へ添加し、漉合物を次いで９０ｑｏまで１時間
加熱する。
Ｎ−メチル一Ｎ一（２−（３，４一ジメトキシーフエニ
ル）ーエチル）ーアミ／〕−プロパン−塩酸塩０．５夕
の水酸化ナトリウムを、１００の‘のジメチルホルムア
ミド中の３０夕（１４．５ミリモル）の６，７−ジメト
キシ−３，４−ジヒドロー２Ｈ−インキノリンー１−オ
ンの溶液へ添加し、漉合物を次いで９０ｑｏまで１時間
加熱する。
次に１００の‘のジメチルホルムアミド中に溶解させた
８５夕（３０ミリモル）の１−〔２一３，４ージメトキ
シーフエニル）ーヱチルーメチルアミ／〕３−クロルー
プロパンを滴下し、本混合物を１４ぴＣまで７時間加熱
する。冷却後混合物を水で希釈し、クロロホルムで数回
抽出する。有機層を乾燥させ、減圧にて葵発乾燥させる
。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製す
る。塩酸塩はエーテル性塩酸で沈澱させて得られる。収
量：０．６２夕（理論値の１０％） 融点：１７８一１７９℃ 例５ １一〔６，７ージメトキシ−３，４−ジヒドロー２日ー
イソキノリン−１ーオン−２−イル〕一３−〔Ｎ一（２
−（３，４一ジメトキシーフェニル）−エチルーアミ／
〕ープロパンー塩酸塩水素５０℃を温度、５気圧にて４
時間、ｌ００似のエタノールの中の４．２夕（１５．９
ミリモル）の３一〔６，７ージメトキシー３，４ージヒ
ドロー２Ｈ−インキノリンー１ーオンー２ーイル〕−プ
ロオンアルデヒドおよび２．９夕（１６ミリモル）の３
，４ージメトキシーフェニルーェチルァミンに溶液中へ
、０．３夕のパラジウム／木炭（１０％）を添加後に導
入する。
８５夕（３０ミリモル）の１−〔２一３，４ージメトキ
シーフエニル）ーヱチルーメチルアミ／〕３−クロルー
プロパンを滴下し、本混合物を１４ぴＣまで７時間加熱
する。冷却後混合物を水で希釈し、クロロホルムで数回
抽出する。有機層を乾燥させ、減圧にて葵発乾燥させる
。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製す
る。塩酸塩はエーテル性塩酸で沈澱させて得られる。収
量：０．６２夕（理論値の１０％） 融点：１７８一１７９℃ 例５ １一〔６，７ージメトキシ−３，４−ジヒドロー２日ー
イソキノリン−１ーオン−２−イル〕一３−〔Ｎ一（２
−（３，４一ジメトキシーフェニル）−エチルーアミ／
〕ープロパンー塩酸塩水素５０℃を温度、５気圧にて４
時間、ｌ００似のエタノールの中の４．２夕（１５．９
ミリモル）の３一〔６，７ージメトキシー３，４ージヒ
ドロー２Ｈ−インキノリンー１ーオンー２ーイル〕−プ
ロオンアルデヒドおよび２．９夕（１６ミリモル）の３
，４ージメトキシーフェニルーェチルァミンに溶液中へ
、０．３夕のパラジウム／木炭（１０％）を添加後に導
入する。
水素の吸収が終わってから触媒をろ取し、溶液を減圧に
て蒸発させる。塩酸塩はエーテル性塩酸で沈澱させて得
られる。収量：２．１７夕（理論値の４２％） 融点：１３２一１３４ｑｏ 例６ １一〔６，７ージメトキシ−３，４ージヒドロー２日ー
イソキノリン−１−オン−２ーイル〕−３一〔Ｎ一（２
一（３，４−ジメトキシーフェニル）ーェチルーアミ／
〕ープロパンー塩酸塩水素を５０００、５気圧、４時間
内に、１００の‘のエタノール中の２．６夕（１０ミリ
モル）の１−〔６，７−ジメトキシー３，４ージヒドロ
ー２Ｈ−インキノリン−１ーオン−２ーイル〕一３ーア
ミノ−プロパンおよび１．８夕（１０ミリモル）の２一
（３，４−ジメトキシーフエニル）−アセトーアルデヒ
ド中へ、０．５夕のパラジウム／木炭（１０％）を添加
後に導入する。
て蒸発させる。塩酸塩はエーテル性塩酸で沈澱させて得
られる。収量：２．１７夕（理論値の４２％） 融点：１３２一１３４ｑｏ 例６ １一〔６，７ージメトキシ−３，４ージヒドロー２日ー
イソキノリン−１−オン−２ーイル〕−３一〔Ｎ一（２
一（３，４−ジメトキシーフェニル）ーェチルーアミ／
〕ープロパンー塩酸塩水素を５０００、５気圧、４時間
内に、１００の‘のエタノール中の２．６夕（１０ミリ
モル）の１−〔６，７−ジメトキシー３，４ージヒドロ
ー２Ｈ−インキノリン−１ーオン−２ーイル〕一３ーア
ミノ−プロパンおよび１．８夕（１０ミリモル）の２一
（３，４−ジメトキシーフエニル）−アセトーアルデヒ
ド中へ、０．５夕のパラジウム／木炭（１０％）を添加
後に導入する。
水素の吸収が終わってから触媒をろ取し、溶液を減圧に
て蒸発させる。塩酸塩はエーテル性塩酸で沈澱させて得
られる。収量：１．０夕（理論値の２２％）鷲虫点：１
３２一１３４℃ 例７ １−〔６，７−ジメトキシー３，４ージヒドロー２Ｈ−
インキノリン−１−オンー２ーイル〕−３−〔Ｎーメチ
ル−Ｎ一（２−（３，４一ジメトキシーフエニル）−エ
チル）ーアミノ〕−プロパン−塩酸塩ａ１一〔６，７−
ジメトキシー３，４−ジヒドロ−２日ーイソキノリンー
１ーイミノー２−イル〕−３一〔Ｎ−メチル一Ｎ一（２
一（３，４−ジメトキシーフエニル）ーエチル）−アミ
ノ〕−プロパン６．７夕（２５ミリモル）の２ーシアン
ー４，５ージメトキシーフエニルエチル−プロミドおよ
び６．３夕（２５ミリモル）の１−〔ＮーメチルーＮ一
（２−（３，４−ジメトキシーフエニル）ーエチルアミ
ノ〕−３ーアミープロパンを８０の【のエタノール中に
て６時間還流する。
て蒸発させる。塩酸塩はエーテル性塩酸で沈澱させて得
られる。収量：１．０夕（理論値の２２％）鷲虫点：１
３２一１３４℃ 例７ １−〔６，７−ジメトキシー３，４ージヒドロー２Ｈ−
インキノリン−１−オンー２ーイル〕−３−〔Ｎーメチ
ル−Ｎ一（２−（３，４一ジメトキシーフエニル）−エ
チル）ーアミノ〕−プロパン−塩酸塩ａ１一〔６，７−
ジメトキシー３，４−ジヒドロ−２日ーイソキノリンー
１ーイミノー２−イル〕−３一〔Ｎ−メチル一Ｎ一（２
一（３，４−ジメトキシーフエニル）ーエチル）−アミ
ノ〕−プロパン６．７夕（２５ミリモル）の２ーシアン
ー４，５ージメトキシーフエニルエチル−プロミドおよ
び６．３夕（２５ミリモル）の１−〔ＮーメチルーＮ一
（２−（３，４−ジメトキシーフエニル）ーエチルアミ
ノ〕−３ーアミープロパンを８０の【のエタノール中に
て６時間還流する。
冷却後溶・ 蝶を減圧除去し、粗生成物をさらに精製す
ること無く反応段階枕に使用する。Ｒｆ値（クロロ．ホ
ルム／メタノールニ１９：１）：０．６ｂ１−〔６，７
ージメトキシー３，４ージヒドロ−２Ｈ−インキノリン
−１ーオンー２ーイル〕一３一〔Ｎ−メチル一Ｎ−（２
一（３，４一ジメトキシーフヱニル）−エチルーアミ／
〕ープロパン−塩酸塩５．２夕（１０．８ミリモル）の
１一〔６，７ージメトキシ−３，４ージヒドロー２Ｈ−
インキノリン−１−イミ／一２−イル〕一３−〔Ｎーメ
チルーＮ−（２一（３，４一ジメトキシーフエニル）ー
エチルーアミノ〕ープロパンおよび１０夕の炭酸カリウ
ムを、５０の‘のエタノールおよび８０の‘の水からな
る混合物中にて８時間還流する。
ること無く反応段階枕に使用する。Ｒｆ値（クロロ．ホ
ルム／メタノールニ１９：１）：０．６ｂ１−〔６，７
ージメトキシー３，４ージヒドロ−２Ｈ−インキノリン
−１ーオンー２ーイル〕一３一〔Ｎ−メチル一Ｎ−（２
一（３，４一ジメトキシーフヱニル）−エチルーアミ／
〕ープロパン−塩酸塩５．２夕（１０．８ミリモル）の
１一〔６，７ージメトキシ−３，４ージヒドロー２Ｈ−
インキノリン−１−イミ／一２−イル〕一３−〔Ｎーメ
チルーＮ−（２一（３，４一ジメトキシーフエニル）ー
エチルーアミノ〕ープロパンおよび１０夕の炭酸カリウ
ムを、５０の‘のエタノールおよび８０の‘の水からな
る混合物中にて８時間還流する。
混合物を減圧にて蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（クロロホルムノメタノール＝５０：１な
し「し３０：１）で精製し、主要分画を蒸発させ、塩酸
塩をエーテル性塩酸で沈澱させる。収量：１．０７夕（
理論値の９％） 融点：１７８−１７９℃ 例８ １一〔６，７−ジメトキシ−３，４ージヒドロー２日ー
イソキノリンー１ーオンー２ーイル〕−３−〔Ｎーメチ
ル−Ｎ一（２一（３，４一ジメトキシーフエニル）−エ
チル）−アミ／〕ープロパン−塩酸塩２０凧‘のアセト
ン中の６６夕（２５ミリモル）の２−（２−クロルエチ
ル）−４，５ージメトキシーペンゾイルクロリドの溶液
を室温にて、１００の‘のアセトン中の６３夕（２５ミ
リモル）の１−〔Ｎ−メチル−Ｎ一（２−（３．４一ジ
メトキシーフヱニル）ーエチルアミ／〕一３ーアミノ−
プロパンおよび７．０夕の水酸化カリウムからなる混合
物中へ滴下する。
トグラフィー（クロロホルムノメタノール＝５０：１な
し「し３０：１）で精製し、主要分画を蒸発させ、塩酸
塩をエーテル性塩酸で沈澱させる。収量：１．０７夕（
理論値の９％） 融点：１７８−１７９℃ 例８ １一〔６，７−ジメトキシ−３，４ージヒドロー２日ー
イソキノリンー１ーオンー２ーイル〕−３−〔Ｎーメチ
ル−Ｎ一（２一（３，４一ジメトキシーフエニル）−エ
チル）−アミ／〕ープロパン−塩酸塩２０凧‘のアセト
ン中の６６夕（２５ミリモル）の２−（２−クロルエチ
ル）−４，５ージメトキシーペンゾイルクロリドの溶液
を室温にて、１００の‘のアセトン中の６３夕（２５ミ
リモル）の１−〔Ｎ−メチル−Ｎ一（２−（３．４一ジ
メトキシーフヱニル）ーエチルアミ／〕一３ーアミノ−
プロパンおよび７．０夕の水酸化カリウムからなる混合
物中へ滴下する。
この反応混合物を次に４時間還流する。冷却後不溶部分
をろ取し、ろ液を減圧で蒸発させる。粗生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（クロロホルムノメタノール＝
１９：１）で精製する。塩酸塩はヱーテル性塩酸で沈澱
させて得る。収量：２．６夕（理論値の松％） 融点：１７８−１７ぴ○ 例９ １一〔６，７−ジメトキシー３，４ージヒドロー２日ー
イソキノリン−１ーオンー２−イル〕一３−〔Ｎ−メチ
ル一Ｎ一（２一（３，４一ジメトキシーフエニル）−ア
ミノ〕−プロパン一塩酸塩１００の上のクロルベンゼン
中の６．３夕（２２．６ミリモル）の１−〔６，７ージ
メトキシー３，４−ジヒドロ−２日ーイソキノリンー１
ーオン−２ーイル〕−３−アミノーブロパンおよび４．
６夕（２３ミリモル）の３，４一ジメトキシーフエニル
−エチルクロリドを５．０夕の炭酸カリウムと一緒に５
時間還流する。
をろ取し、ろ液を減圧で蒸発させる。粗生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（クロロホルムノメタノール＝
１９：１）で精製する。塩酸塩はヱーテル性塩酸で沈澱
させて得る。収量：２．６夕（理論値の松％） 融点：１７８−１７ぴ○ 例９ １一〔６，７−ジメトキシー３，４ージヒドロー２日ー
イソキノリン−１ーオンー２−イル〕一３−〔Ｎ−メチ
ル一Ｎ一（２一（３，４一ジメトキシーフエニル）−ア
ミノ〕−プロパン一塩酸塩１００の上のクロルベンゼン
中の６．３夕（２２．６ミリモル）の１−〔６，７ージ
メトキシー３，４−ジヒドロ−２日ーイソキノリンー１
ーオン−２ーイル〕−３−アミノーブロパンおよび４．
６夕（２３ミリモル）の３，４一ジメトキシーフエニル
−エチルクロリドを５．０夕の炭酸カリウムと一緒に５
時間還流する。
冷却後溶液をろ過し、ろ液を減圧下にて蒸発させる。粗
生成物をシリカゲルクロマトグラフイ−（クロロホルム
／メタノール：１９：１）で精製する。蒸発分画をアセ
トン中に溶解させ、塩酸塩をエーテル性塩酸を添加して
沈澱させる。収量：２．９夕（理論値の２７％） 融点：１７８一１７９ｑｏ 例Ａ １００倣の１一〔６，７ージメトキシー３，４ージヒド
ロー２Ｈ−インキノリンー１ーオンー２ーイル〕−３−
〔Ｎ−メチル−Ｎ一（２一（３，４−ジメトキシーフエ
ニル）−エチル）−アミノ〕ープロパンー塩酸塩を含有
す，３錠剤。
生成物をシリカゲルクロマトグラフイ−（クロロホルム
／メタノール：１９：１）で精製する。蒸発分画をアセ
トン中に溶解させ、塩酸塩をエーテル性塩酸を添加して
沈澱させる。収量：２．９夕（理論値の２７％） 融点：１７８一１７９ｑｏ 例Ａ １００倣の１一〔６，７ージメトキシー３，４ージヒド
ロー２Ｈ−インキノリンー１ーオンー２ーイル〕−３−
〔Ｎ−メチル−Ｎ一（２一（３，４−ジメトキシーフエ
ニル）−エチル）−アミノ〕ープロパンー塩酸塩を含有
す，３錠剤。
組成物
活 性 成 分 １００．０の
３乳 糖 ５０．０の９
ボリビニルピロリドン ５．０の
ｏ力ルボキシメチルセルロース １９．０
のｏステアリン酸マグネシウム １．偽
夕１７５．０側製造方法 活性成分および乳糖をポリビニルピロリドンの水性溶液
で均等に給温さけ、フルイを通す。
３乳 糖 ５０．０の９
ボリビニルピロリドン ５．０の
ｏ力ルボキシメチルセルロース １９．０
のｏステアリン酸マグネシウム １．偽
夕１７５．０側製造方法 活性成分および乳糖をポリビニルピロリドンの水性溶液
で均等に給温さけ、フルイを通す。
乾燥後この額粒を残存成分と混合し、混合物を常法にて
錠剤に圧縮する。例Ｂ ５０雌の１一〔６，７−ジメトキシー３，４−ジヒドロ
−２日ーイソキノリンー１ーオンー２ーイル〕一３一〔
ＮーメチルーＮ一（２−（３，４−ジメトキシーフエニ
ル）ーエチル）ーアミ／〕ープロパン−塩酸塩を含有す
る被覆錠剤。
錠剤に圧縮する。例Ｂ ５０雌の１一〔６，７−ジメトキシー３，４−ジヒドロ
−２日ーイソキノリンー１ーオンー２ーイル〕一３一〔
ＮーメチルーＮ一（２−（３，４−ジメトキシーフエニ
ル）ーエチル）ーアミ／〕ープロパン−塩酸塩を含有す
る被覆錠剤。
１被覆錠コア（ｃｍｅ）は次のものを含有する。
活 性 成 分５０．０敵乾燥コーンスターチ
２０．０紬可溶性デンプン
２．０の ｏ力ルボキシメチルセルロー
ス ７．０雌ステアリン酸マグネシウム
１．０のｏ８○‐〇泌製造方法 混合物を例Ａの如く被覆錠コア（ｃｏｒｅ）にし、次に
これを糖およびアラビャゴムで被覆する。
２０．０紬可溶性デンプン
２．０の ｏ力ルボキシメチルセルロー
ス ７．０雌ステアリン酸マグネシウム
１．０のｏ８○‐〇泌製造方法 混合物を例Ａの如く被覆錠コア（ｃｏｒｅ）にし、次に
これを糖およびアラビャゴムで被覆する。
例Ｃ１５０の９の１一〔６，７−ジメトキシ−３，４−
ジヒドロ−２日ーイソキノリソー１−オン−２−イル〕
−３−〔Ｎ−メチル一Ｎ一（２一（３，４一ジメトキシ
ーフエニル）ーエチル）−アミノ〕−プロパン−塩酸塩
を含有する坐薬。
ジヒドロ−２日ーイソキノリソー１−オン−２−イル〕
−３−〔Ｎ−メチル一Ｎ一（２一（３，４一ジメトキシ
ーフエニル）ーエチル）−アミノ〕−プロパン−塩酸塩
を含有する坐薬。
組成物
活性成分 １５０．０のｐ坐薬鏡剤
１５５０．０のｐ１７００．０の９
製造方法活性成分を融解した坐薬鏡剤中に燈拝し、かつ
懸濁させ、液体混合物を冷却した坐薬型に注ぐ。
１５５０．０のｐ１７００．０の９
製造方法活性成分を融解した坐薬鏡剤中に燈拝し、かつ
懸濁させ、液体混合物を冷却した坐薬型に注ぐ。
例Ｄ２５０泌の１−〔６，７ージメトキシ−３，４ージ
ヒドロー２Ｈ−インキノリン−１ーオン−２−イル〕−
３一〔Ｎ−メチル−Ｎ一（２−（３，４ージメトキシフ
エニル）ーエチル）ーアミノ〕ープロパンー塩酸塩を含
有する懸濁液剤。
ヒドロー２Ｈ−インキノリン−１ーオン−２−イル〕−
３一〔Ｎ−メチル−Ｎ一（２−（３，４ージメトキシフ
エニル）ーエチル）ーアミノ〕ープロパンー塩酸塩を含
有する懸濁液剤。
１００泌の懸濁液剤は次のものを含有する。
活 性 成 分 ５．０夕力
ルボキシメチルセルロース ０．１９メ
チル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸 ０．０５タプロ
ピルーｐーヒドロキシ安息香酸 ０．０１夕糖
１０．０夕グリセリン
５．０夕７０％ソル
ピトール溶液 ２０．０タ香 料
０．３夕蒸 留 水
全量ｌｏｏ．０机【製造方法安息香
酸ェステル、グリセリンおよびカルボキシーメチルセル
ロースを、７０ｑ０まで加熱した水中に燈拝しながら溶
解させる。
ルボキシメチルセルロース ０．１９メ
チル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸 ０．０５タプロ
ピルーｐーヒドロキシ安息香酸 ０．０１夕糖
１０．０夕グリセリン
５．０夕７０％ソル
ピトール溶液 ２０．０タ香 料
０．３夕蒸 留 水
全量ｌｏｏ．０机【製造方法安息香
酸ェステル、グリセリンおよびカルボキシーメチルセル
ロースを、７０ｑ０まで加熱した水中に燈拝しながら溶
解させる。
本溶液を室温まで冷却し、活性成分を燭拝しながら添加
し、均等に分散させる。糖、ソルビトール溶液および香
料の添加および溶解が終わったら、この懸濁液を粥拝な
がら、空気にさらさないために排気する。５の‘の懸濁
液剤は２５０双９の１一〔６，７−ジメトキシ−３，４
−ジヒドロー２日ーイソキノリンー１−オンー２−イル
〕一３−〔Ｎーメチル−Ｎ一（２−（３，４−ジメトキ
シーフエニル）−エチル）−アミノ〕ープロパンー塩酸
塩を含有する。
し、均等に分散させる。糖、ソルビトール溶液および香
料の添加および溶解が終わったら、この懸濁液を粥拝な
がら、空気にさらさないために排気する。５の‘の懸濁
液剤は２５０双９の１一〔６，７−ジメトキシ−３，４
−ジヒドロー２日ーイソキノリンー１−オンー２−イル
〕一３−〔Ｎーメチル−Ｎ一（２−（３，４−ジメトキ
シーフエニル）−エチル）−アミノ〕ープロパンー塩酸
塩を含有する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２及びＲ＿６は各々水素原子を表
わし、Ｒ＿３，Ｒ＿４，Ｒ＿７及びＲ＿８は各々メトキ
シ基を表わし、Ｒ＿５は水素原子またはメチル基を表わ
し、ｍは１を表わしそしてｎは３を表わす〕の新規フエ
ニルエチルアミン及びその無機または有機酸との生理学
的に許容できる酸付加塩。 ２ １−〔６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−イソキノリン−１−オン−２−イル〕−３−〔Ｎ−
メチル−Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フエニル）
−エチル）−アミノ〕−プロパン及びその酸付加塩であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ １−〔６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−イソキノリン−１−オン−２−イル〕−３−〔Ｎ−
（２−（３，４−ジメトキシ−フエニル）−エチル）−
アミノ〕−プロパン及びその酸付加塩である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ４ １種またはそれ以上の不活性製薬用担体及び（また
は）賦形剤とともに、一般式I▲数式、化学式、表等が
あります▼ 〔式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２及びＲ＿６は各々水素原子を表
わし、Ｒ＿３，Ｒ＿４，Ｒ＿７及びＲ＿８は各々メトキ
シ基を表わし、Ｒ＿５は水素原子またはメチル基を表わ
し、ｍは１を表わしそしてｎは３を表わす〕の新規フエ
ニルエチルアミン及びその無機または有機酸との生理学
的に許容できる酸付加塩の少なくとも１種の化合物を含
有することを特徴とする、心搏数減少用製薬組成物。 ５ 一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２及びＲ＿６は各々水素原子を表
わし、Ｒ＿３，Ｒ＿４，Ｒ＿７及びＲ＿８は各々メトキ
シ基を表わし、Ｒ＿５は水素原子またはメチル基を表わ
し、ｍは１を表わしそしてｎは３を表わす〕の新規フエ
ニルエチルアミン及びその無機または有機酸との生理学
的に許容できる酸付加塩の製造方法において、一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２及びＲ＿６は各々水素原子を表
わし、Ｒ＿３，Ｒ＿４，Ｒ＿７及びＲ＿８は各々メトキ
シ基を表わし、Ｒ＿５は水素原子またはメチル基を表わ
し、ｍは１を表わしそしてｎは３を表わす〕の新規フエ
ニルエチルアミン及びその無機または有機酸との生理学
的に許容できる酸付加塩の製造方法において、（式中、
Ｒ＿１，Ｒ＿２，Ｒ＿３，Ｒ＿４，ｍ及びｎは前に定義
したとおりでありそしてＺは、塩素、臭素または沃素原
子からなる脱離性基を表わす）の化合物を、一般式III
▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿５，Ｒ＿６，Ｒ＿７及びＲ＾８は前に定義
したとおりである）のフエニルエチルアミンと反応させ
ることを特徴とする方法。 ６ 一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼ 一般式IV ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２，Ｒ＿３，Ｒ＿４及びｍは前に
定義したとおりである）の化合物を、一般式V▲数式、
化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿５，Ｒ＿６，Ｒ＿７，Ｒ＿８及びｎは前に
定義したとおりでありＺは塩素、臭素または沃素原子か
らなる脱離性基を表わす）のアルキルアミンと反応させ
ることを特徴とする方法。 ７ 一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２及びＲ＿６は各々水素原子を表
わし、Ｒ＿３，Ｒ＿４，Ｒ＿７及びＲ＿８は各々メトキ
シ基を表わし、Ｒ＿５は水素原子を表わし、ｍは１を表
わしそしてｎは３を表わす〕の新規フエニルエチルアミ
ン及びその無機または有機酸との生理学的に許容できる
酸付加塩の製造方法において、一般式VI （式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２，Ｒ＿３，Ｒ＿４、ｍ及びｎは
前に定義したとおりである）のアルデヒドまたはそのア
セタールを、接触的に活性化された水素の存在下一般式
III▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿５〜Ｒ＿８は前に定義したとおりである）
のアミンと反応させることを特徴とする方法。 ８ 一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２及びＲ＿６は各々水素原子を表
わし、Ｒ＿３，Ｒ＿４，Ｒ＿７及びＲ＿８は各々メトキ
シ基を表わし、Ｒ＿５は水素原子またはメチル基を表わ
し、ｍは１を表わしそしてｎは３を表わす〕の新規フエ
ニルエチルアミン及びその無機または有機酸との生理学
的に許容できる酸付加塩の製造方法において、一般式V
II ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２，Ｒ＿３，Ｒ＿４，Ｒ＿５，ｍ
及びｎは前に定義したとおりである）のアミンを、一般
式VIII （式中、Ｒ＿６，Ｒ＿７及びＲ＿８は前に定義したとお
りであり、そしてＺは塩素、臭素または沃素原子からな
る脱離性基を表わす）のアルアルキル化合物と反応させ
ることを特徴とする方法。 ９ 一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２及びＲ＿６は各々水素原子を表
わし、Ｒ＿３，Ｒ＿４，Ｒ＿７及びＲ＿８は各々メトキ
シ基を表わし、Ｒ＿５は水素原子またはメチル基を表わ
し、ｍは１を表わしそしてｎは３を表わす〕の新規フエ
ニルエチルアミン及びその無機または有機酸との生理学
的に許容できる酸付加塩の製造方法において、一般式X ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿４及びｍは前に定義したとおりで
あり、そしてＺは塩素、臭素、または沃素原子からなる
脱離性基を表わす）のアルアルキル化合物を一般式XI▲
数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿５〜Ｒ＿８及びｎは前に定義したとおりで
ある）のアミンと反応させ、そして得られた１−イミノ
化合物を加水分解することを特徴とする方法。 １０ 一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２及びＲ＿６は各々水素原子を表
わし、Ｒ＿３，Ｒ＿４，Ｒ＿７及びＲ＿８は各々メトキ
シ基を表わし、Ｒ＿５は水素原子またはメチル基を表わ
し、ｍは１を表わしそしてｎは３を表わす〕の新規フエ
ニルエチルアミン及びその無機または有機酸との生理学
的に許容できる酸付加塩の製造方法において、一般式X
II ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿４及びｍは前に定義したとおりで
あり、Ｚは塩素、臭素または沃素原子からなる脱離性基
を表わし、そしてＹは塩素、臭素または沃素原子からな
る脱離性基を表わす）のアルアルキル化合物を、一般式
XI ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿５〜Ｒ＿８及びｎは前に定義したとおりで
ある）のアミンと反応させることを特徴とする方法。 １１ 一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２及びＲ＿６は各々水素原子を表
わし、Ｒ＿３，Ｒ＿４，Ｒ＿７及びＲ＿８は各々メトキ
シ基を表わし、Ｒ＿５は水素原子を表わし、ｍは１を表
わしそしてｎは３を表わす〕の新規フエニルエチルアミ
ン及びその無機または有機酸との生理学的に許容できる
酸付加塩の製造方法において、一般式XIV ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿６〜Ｒ＿８は前に定義したとおりである）
のカルボニル化合物あるいはそのアセタールまたはケタ
ールを、接触的に活性化された水素の存在下、一般式V
II▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿５，ｍ及びｎは前に定義したとお
りである）のアミンと反応させることを特徴とする方法
。 １２ 一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２及びＲ＿６は各々水素原子を表
わし、Ｒ＿３，Ｒ＿４，Ｒ＿７及びＲ＿８は各々メトキ
シ基を表わし、Ｒ＿５は水素原子を表わし、ｍは１を表
わしそしてｎは３を表わす〕の新規フエニルエチルアミ
ン及びその無機または有機酸との生理学的に許容できる
酸付加塩の製造方法において、一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿４，Ｒ＿６〜Ｒ＿８，ｍ及びｎは
前に定義したとおりであり、Ｒ＿５はベンジル基を表わ
す）の化合物を脱ベンジル化することを特徴とする方法
。 １３ 一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２及びＲ＿６は各々水素原子を表
わし、Ｒ＿３，Ｒ＿４，Ｒ＿７及びＲ＿８は各々メトキ
シ基を表わし、Ｒ＿５はメチル基を表わし、ｍは１を表
わしそしてｎは３を表わす〕の新規フエニルエチルアミ
ン及びその無機または有機酸との生理学的に許容できる
酸付加塩の製造方法において、一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿４，Ｒ＿６〜Ｒ＿８，ｎ及びｍは
前に定義したとおりであり、そしてＲ＿５は水素原子を
表わす）の化合物をメチル化することを特徴とする方法
。
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