ES2255106T3 - Tratamiento terapeutico para enfermedades cardiovasculares. - Google Patents

Tratamiento terapeutico para enfermedades cardiovasculares.

Info

Publication number
ES2255106T3
ES2255106T3 ES97931034T ES97931034T ES2255106T3 ES 2255106 T3 ES2255106 T3 ES 2255106T3 ES 97931034 T ES97931034 T ES 97931034T ES 97931034 T ES97931034 T ES 97931034T ES 2255106 T3 ES2255106 T3 ES 2255106T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
protein kinase
inhibitor
independently
heart failure
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES97931034T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael R. Jirousek
William Francis Heath, Jr.
Douglas Kirk Ways
Lawrence E. Stramm
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2255106T3 publication Critical patent/ES2255106T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/1745—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings having more than one ether bound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1785—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups having more than one ether bound
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

SE PRESENTA UN PROCEDIMIENTO PARA TRATAR LAS DISFUNCIONES DE LAS CELULAS ENDOTELIALES, TALES COMO LAS ASOCIADAS CON LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES, PARTICULARMENTE UTILIZANDO EL INHIBIDOR DE LA PKC SELECTIVO A LAS ISOENZIMAS, SAL DE HIDROCLORURO DE (S)-3,4-[N,N''-1,1''-((27"-ETOXIDO)-3''"(O)-4''"(N,N-DIMETILAMINO)-BUTANO)-BIS-(3,3''INDOLIL)]-1(H)-PIRROLA-2,5DIONA.

Description

Tratamiento terapéutico para enfermedades cardiovasculares.
1. Ámbito de la invención
La presente invención está dirigida de manera amplia a un procedimiento para el tratamiento de la disfunción de la célula endotelial vascular, especialmente la disfunción inducida por la hiperglucemia. La presente invención está particularmente dirigida al uso de una clase particular de inhibidores de proteína quinasa C (PKC) selectivos de isozimas para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva, especialmente la insuficiencia cardíaca congestiva asociada con la disfunción de la célula endotelial vascular.
2. Descripción de la técnica relacionada
La lesión o disfunción del endotelio vascular es una característica común compartida por muchos estados que predisponen a un individuo al desarrollo acelerado de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Un factor de los más prevalentes que causa la disfunción de la célula endotelial es la hiperglucemia. La evidencia sugiere que la hiperglucemia es directamente tóxica para las células endoteliales. Usando técnicas tal como la vasodilatación inducida por acetilcolina como un indicador de la función de la célula endotelial, múltiples estudios han demostrado que la disfunción de la célula endotelial es obvia en modelos no humanos de diabetes. Diversos estudios en humanos han demostrado que existe una disfunción similar del endotelio en humanos con diabetes. Aunque ciertos tipos de diabetes están acompañados con otros factores de riesgo cardiovascular tal como la obesidad, hipertensión y dislipidemias, estos factores de riesgo concomitantes no cuentan para el riesgo incrementado de desarrollo de manifestaciones clínicas de aterosclerosis observadas en pacientes diabéticos.
Diversos grupos han sugerido que la incidencia de la microalbuminuria, tanto en pacientes diabéticos como no diabéticos, refleja un empeoramiento generalizado de su función celular endotelial. En pacientes diabéticos, la aparición de la microalbuminuria está asociada con un gran incremento en el riesgo de mostrar las manifestaciones clínicas de la enfermedad macrovascular aterosclerótica que es independiente de otros factores de riesgo cardiovasculares convencionales. En las poblaciones no diabéticas, la aparición de la microalbuminuria está asociada con el riesgo de desarrollar la enfermedad de aterosclerosis macrovascular y cardiovascular. De acuerdo con ello, la disfunción de la célula endotelial difusa asociada con la aparición de la microalbuminuria, se corresponde fuertemente con un incremento dramático en la enfermedad cardiovascular. Estos hallazgos sugieren que la disfunción de la célula endotelial vascular puede ser la etiología que explica el incremento en la enfermedad cardiovascular observada tanto en pacientes diabéticos como no diabéticos con la microalbuminuria. Además, el tratamiento de la microalbuminuria ha sido asociado con una reducción de lípidos en sangre y de presión sanguínea.
Además de la predisposición de un paciente a las complicaciones crónicas de la aterosclerosis, la disfunción de la célula endotelial vascular está igualmente asociada con secuelas agudas de la aterosclerosis tal como la lesión por reperfusión isquémica. Tanto los pacientes diabéticos como no diabéticos se encuentran ante un riesgo incrementado de muerte súbita debido fundamentalmente a causas cardiovasculares. Los pacientes diabéticos tienen igualmente una proporción de mortalidad incrementada después de un infarto de miocardio. La tasa de mortalidad incrementada después de un infarto de miocardio y la incidencia incrementada de muerte súbita en pacientes diabéticos puede estar relacionada con un mayor grado de disfunción endotelial vascular impartida por la hiperglucemia, además de la disfunción de la célula endotelial intrínseca asociada con la lesión por reperfusión
isquémica.
Las poblaciones sin diabetes manifiesta, pero que muestran elevaciones más moderadas en sus niveles de glucosa, se encuentran igualmente en un riesgo incrementado para el desarrollo de las manifestaciones clínicas de aterosclerosis, p. ej., enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, estados isquémicos de miocardio, y muerte súbita. Las poblaciones con tolerancia a la glucosa descompensada, tienen una prevalencia más alta de enfermedades ateroscleróticas.
Los datos obtenidos en diversos estudios demuestran que la predisposición al desarrollo de la aterosclerosis tal como por la hipertensión y la hipercolesterolemia está asociada con un endotelio disfuncional y, que la inversión de estos factores que predisponen al paciente a la aterosclerosis, mejora la disfunción de la célula endotelial. En correlación con la mejora en la función de la célula endotelial, observada con la reducción de la hipercolesterolemia, existe una reducción en los episodios cardiovasculares. De acuerdo con ello, los tratamientos que mejoran la función de la célula endotelial suelen reducir el riesgo de desarrollo de manifestaciones clínicas de enfermedad cardio-
vascular.
La activación de la proteína quinasa C se produce durante la reperfusión por isquemia en modelos animales no diabéticos y ha sido implicada en la patogénesis de la lesión de miocardio que ocurre en el modelo de reperfusión por isquemia. En modelos no diabéticos de lesión por reperfusión por isquemia que simulan los procesos patológicos que ocurren durante la isquemia de miocardio agudo, se produce la disfunción de la célula endotelial y está implicada en el empeoramiento del daño cardíaco después de esta lesión. La protección contra el daño de la célula endotelial en este modelo, reduce la lesión del miocardio después del daño inducido por reperfusión por
isquemia.
Dado que el modelo de lesión de miocardio por reperfusión por isquemia está pensado para reflejar los procesos que ocurren durante los estados isquémicos de miocardio agudos, tal como infarto de miocardio, el tratamiento de pacientes no diabéticos que sufren de isquemia de miocardio aguda con un inhibidor de PKC, se espera que muestren una reducción en la lesión de miocardio y las secuelas relacionadas con esta lesión (p. ej., arritmia, muerte súbita, tamaño incrementado del infarto, insuficiencia cardíaca congestiva, isquemia recurrente, etc.).
La naturaleza omnipresente de las isozimas de proteína quinasa C y sus importantes papeles en fisiología, proporciona los incentivos para producir inhibidores de PKC altamente selectivos. Dada la evidencia que demuestra la unión de ciertas isozimas a estados de enfermedad, es razonable suponer que los compuestos inhibidores que son selectivos para una o dos isozimas de proteína quinasa C con relación a otras isozimas de PKC y otras proteína quinasas, son agentes terapéuticos superiores. Dichos compuestos suelen demostrar una mayor eficacia y una menor toxicidad debido a su especificidad.
Hasta el presente, existen medios limitados para tratar la disfunción de la célula endotelial y las enfermedades asociadas con ella.
Resumen de la invención
Un objeto de la presente invención es el de proporcionar un procedimiento para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva. En particular, un procedimiento para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva asociada con la disfunción de la célula endotelial vascular.
Otro objeto aún de la invención es el de proporcionar un procedimiento para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva asociada con la hiperglucemia.
Otro objeto de la invención es el de proporcionar un procedimiento para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva asociada con la lesión por reperfusión isquémica.
Otro objeto todavía de la invención es el de proporcionar un procedimiento para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva asociada con la lesión de miocardio.
Otro objeto aún de la invención es el de proporcionar un procedimiento para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva asociada con la ateroesclerosis.
Estos y otros aspectos de la invención se proporcionan mediante una o más de las realizaciones descritas más adelante.
La invención proporciona el uso de un inhibidor de proteína quinasa C particular en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva.
En una realización preferida, la invención proporciona el uso de un inhibidor de proteína quinasa C particular en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva asociada con la disfunción de la célula endotelial vascular.
En otra realización preferida, la invención proporciona el uso de un inhibidor de proteína quinasa C particular en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva asociada con la hiperglucemia.
En otra realización preferida, la invención proporciona el uso de un inhibidor de proteína quinasa C particular en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva asociada con la lesión por reperfusión isquémica.
En otra realización preferida, la invención proporciona el uso de un inhibidor de proteína quinasa C particular en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva asociada con la lesión de miocardio.
En otra realización preferida, la invención proporciona el uso de un inhibidor de proteína quinasa C particular en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva asociada con la aterosclerosis.
La presente invención proporciona la técnica con compuestos que son profilácticos y eficaces en el tratamiento de la disfunción de la célula endotelial vascular. En consecuencia, los compuestos pueden usarse para tratar o inhibir la aparición de la insuficiencia cardíaca congestiva.
Descripción detallada de la invención
Es un descubrimiento de la presente invención que, usando una clase particular de inhibidores de proteína quinasa C, se reduce la disfunción de la célula endotelial vascular. En consecuencia, dichos compuestos pueden usarse terapéuticamente para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva.
Esta invención usa los compuestos inhibidores de proteína quinasa C selectivos de isozimas de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
W es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CO-, alquileno de C_{2}-C_{6}, alquileno substituido, alquenileno de C_{2}-C_{6}, -arilo-,
-aril(CH_{2})_{m}O-, -heterociclo-, -heterociclo-(CH_{2})_{m}O-, -bicíclico fusionado-, -bicíclico fusionado-(CH_{2})_{m}O-,
-NR^{3}-, -NOR^{3}-, -CONH-, o -NHCO-;
X e Y son independientemente alquileno de C_{1}-C_{4}, alquileno substituido, o conjuntamente X, Y y W se combinan para formar -(CH_{2})_{n}-AA-;
los R^{1} son hidrógeno o hasta cuatro substituyentes opcionales independientemente seleccionados entre halo, alquilo de C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{4}, haloalquilo, nitro, NR^{4}R^{5}, o -NHCO(alquilo de C_{1}-C_{4});
R^{2} es hidrógeno, CH_{3}CO-, NH_{2}, o hidroxi;
R^{3} es hidrógeno, (CH_{2})_{m}arilo, alquilo de C_{1}-C_{4}, -COO(alquilo de C_{1}-C_{4}), -CONR^{4}R^{5}, -(C=NH)NH_{2}, -SO(alquilo de C_{1}-C_{4}), -SO_{2}(NR^{4}R^{5}), o -SO_{2}(alquilo de C_{1}-C_{4});
R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}), fenilo, bencilo, o se combinan con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado;
AA es un resto de aminoácido;
m es independientemente 0, 1, 2, ó 3; y
n es independientemente 2, 3, 4, ó 5 o una sal aceptable farmacéuticamente o un solvato de la misma.
Estos compuestos, y los procedimientos para su preparación, son conocidos y han sido descritos por Heath y otros, en la publicación EP 0 657 458 Al.
Los compuestos preferidos para uso en esta invención son los de la fórmula I, en los que las partes -X-W-Y- contienen 4 a 8 átomos, los cuales pueden estar substituidos o no substituidos. Lo más preferiblemente, las partes -X-W-Y- contienen 6 átomos.
Otros compuestos preferidos para uso en esta invención son los de la fórmula I, en los que R^{1} y R^{2} son hidrógeno; y W es un alquileno substituido, -O-, -S-, -CONH-, -NHCO- o -NR^{3}-. Los compuestos particularmente preferidos son los compuestos de la fórmula Ia:
2
en la que Z es -(CH_{2})_{p}- o -(CH_{2})_{p}-O-(CH_{2})_{p}; R^{4} es hidroxi, -SH, alquilo de C_{1}-C_{4}, (CH_{2})_{m}arilo, -NH(arilo),
-N(CH_{3})(CF_{3}), -NH(CF_{3}), o -NR^{5}R^{6}; R^{5} es hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{4}; R^{6} es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4} o bencilo; p es 0, 1, ó 2; y m es independientemente 2 ó 3 o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma. Los compuestos los más preferidos de la fórmula Ia son aquellos en los que Z es -CH_{2}; y R^{4} es -NH_{2}, -NH(CF_{3}), o -N(CH_{3})_{2}.
Otros compuestos preferidos para uso en la presente invención son compuestos en los que W en la fórmula I es -O-, Y es un alquileno substituido, y X es un alquileno. Estos compuestos preferidos están representados por la fórmula Ib:
3
en la que Z es -(CH_{2})_{p}-; R^{4} es -NR^{5}R^{6}, -NH(CF_{3}), o -N(CH_{3})(CF_{3}); R^{5} y R^{6} son independientemente H o alquilo de C_{1}-C_{4}; p es 0, 1, ó 2; y m es independientemente 2 ó 3 o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma. Los compuestos los más preferidos de la fórmula Ib son aquellos en los que p es 1; y R^{5} y R^{6} son metilo.
Debido a que contienen una parte básica, los compuestos de fórmula I, Ia y Ib pueden igualmente existir como sales de aadición de ácido aceptables farmacéuticamente. Los ácidos comúnmente usados para formar dichas sales incluyen ácidos inorgánicos tal ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico, así como ácidos orgánicos tales como ácido para-toluenosulfónico, metanosulfónico, oxálico, para-bromofenilsulfónico, carbónico, succínico, cítrico, benzóico, acético, y ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados. De acuerdo con ello, dichas sales aceptables farmacéuticamente incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, 2-butino-1,4-dioato, 3-hexino-2,5-dioato, benzoato, clorobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, hipurato, \beta-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato
y similares.
Además de las sales aceptables farmacéuticamente, pueden existir igualmente otras sales. Estas pueden servir como intermediarios en la purificación de los compuestos, en la preparación de otras sales, o en la identificación y caracterización de los compuestos o intermediarios.
Las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de las fórmulas I, Ia y Ib, pueden existir igualmente como diversos solvatos, tal como con agua, metanol, etanol, dimetilformamida, acetato de etilo y similares. Pueden prepararse igualmente mezclas de dichos solvatos. La fuente de dicho solvato puede ser a partir del disolvente de cristalización, inherente en el disolvente de preparación o cristalización, o extraño a dicho disolvente.
Se admite que pueden existir diversas formas estereoisómeras de los compuestos de las fórmulas I, Ia y Ib; por ejemplo, W puede contener un átomo de carbono quiral en la parte alquileno substituida. Normalmente, los compuestos se preparan como racematos y pueden de manera conveniente usarse como tales. Como alternativa, ambos enantiómeros individuales pueden aislarse o sintetizarse mediante técnicas convencionales, si así se desea. Dichos racematos y enantiómeros individuales y mezclas de los mismos forman parte de los compuestos usados en los procedimientos de la presente invención.
La síntesis de diversos derivados de bis-indol-N-maleimida está descrita por Davis y otros en la Patente de EE.UU. 5.057.614, y la síntesis de los compuestos preferidos adecuados para uso en esta invención están descritos en la publicación de EP 0 657 458 de Heath y otros previamente identificada y en la publicación de EP 0 657 411 A1 de Faul y otros.
Un inhibidor de proteína quinasa C particularmente preferido para uso en el procedimiento de esta invención, es el compuesto descrito en el Ejemplo 5s (sal clorhidrato de (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2''-etoxi)-3'''(O)-4'''-(N,N-dimetilamino)-butano)-bis-(3,3'-indolil)]-1(H)-pirrol-2,5-diona) de la publicación de EP 0657 458 A1 anteriormente mencionada. Este compuesto es un potente inhibidor de proteína quinasa C. Es selectivo para la proteína quinasa C sobre otras quinasas y es altamente selectivo de isozimas, es decir, es selectivo para las beta-1 y beta-2 isozimas. Este compuesto se muestra que normaliza la disfunción de la célula endotelial en modelos animales de diabetes a dosis predictivas para inhibir selectivamente la PKC-\beta. Los datos han sido informados por Hideriro y otros, en Science, vol. 272, págs. 728-731, (1996).
En roedores diabéticos a estreptozotocina y aloxana, este compuesto normalizó los cambios inducidos por la diabetes en el flujo sanguíneo retinal y en la actividad Na/K-ATPasa vascular. Los cambios en el flujo sanguíneo retinal reflejan anormalidades inducidas por hiperglucemia en la regulación del flujo sanguíneo de la célula endotelial. La disminución de la actividad Na/K-ATPasa es una indicación de una función anormal de la célula endotelial (Gupta y otros, J. Clin. Invest., vol. 90, págs. 727-732, (1991)). La capacidad de este compuesto para normalizar estas anormalidades inducidas por la diabetes demuestra su efecto protector sobre el endotelio en estados hiperglucémicos. Además, este compuesto bloqueó la microalbuminuria, un marcador de la disfunción de la célula endotelial difusa. De acuerdo con ello, en el modelo roedor de diabetes, este compuesto reduce la toxicidad de la célula endotelial mediada por la glucosa e inhibió la disfunción de la célula endotelial que está asociada con el desarrollo de la enfermedad macrovascular ateroesclerótica.
La disfunción de la célula endotelial vascular está fuertemente asociada con la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica en pacientes diabéticos y no diabéticos. Los compuestos de esta invención, al ser activos en la normalización de las disfunciones de la célula endotelial vascular así como al ser útiles para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva, son igualmente particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, p. ej., angina estable, angina inestable, angina variante, isquemia cardiovascular, muerte súbita, e infarto de miocardio, especialmente las enfermedades cardiovasculares asociadas con la hiperglucemia. Además de la predisposición de los individuos a las complicaciones crónicas de la ateroesclerosis, la disfunción de la célula endotelial está igualmente asociada con las secuelas agudas de la ateroesclerosis tales como la lesión por reperfusión isquémica (Ku, Science, vol. 218, págs. 576-578, (1982); Van Benthuysen y otros, J. Clin. Inves., vol. 79, págs. 265-274, (1987); Mehta y otros, Cir. Res., vol. 64, págs. 43-54, (1989)). Los compuestos útiles en el procedimiento de esta invención son igualmente eficaces terapéuticamente para la reducción de la disfunción de la célula endotelial que se produce después de un episodio isquémico y sobre la reducción de las secuelas clínicas asociadas con esta anormalidad, p. ej., muerte súbita y una mayor tasa de mortalidad después de un infarto de miocardio.
Los compuestos usados en esta invención pueden igualmente usarse para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular observada en personas que muestran hiperglucemia. Un intervalo normal de nivel de glucosa en plasma es de 75 a 105 mg/dl (4,2 a 5,8 mmol por litro) en estado de ayuno y hasta 140 mg/dl (hasta 7,8 mmol por litro) dos horas después de comer. De acuerdo con ello, estos compuestos pueden usarse profilácticamente para tratar pacientes en los que los niveles de glucosa están dentro del nivel normal superior y en paciente que muestran tolerancia a la glucosa descompensada, hipertensión, hipercolesterolemia, y diabetes.
El término "tratamiento" tal como aquí se usa, describe el control y cuidado de un paciente con el fin de combatir la enfermedad, estado, o trastorno, e incluye la administración de un compuesto de la presente invención para prevenir la aparición de los síntomas o complicaciones (usos profilácticos), aliviar los síntomas o complicaciones, o eliminación de la enfermedad, estado, o trastorno.
El término "selectivo de isozima" indica la inhibición preferente de la isozima beta-1 o beta-2 de proteína quinasa C sobre las isozimas de proteína qinasa C, alfa, gamma, delta, épsilon, zeta y eta. En general, los compuestos útiles en la invención demuestran un mínimo de un diferencial de ocho veces (preferiblemente un diferencial de diez veces) en la dosificación requerida para inhibir la isozima beta-1 y beta-2 de PKC y la dosificación requerida para igual inhibición de la isozima alfa de proteína quinasa C, tal como se ha medido en el ensayo de PKC. Los compuestos demuestran este diferencial a lo largo del intervalo de inhibición y se ejemplifican en el IC_{50}, es decir, una inhibición del 50%. De acuerdo con ello, los compuestos selectivos de la isozima inhiben las isozimas beta-1 y beta-2 de la proteína quinasa C a concentraciones mucho más bajas con menor toxicidad debido a su inhibición mínima de las otras isozimas de PKC.
Un experto en la técnica reconocerá que una cantidad eficaz terapéuticamente, p. ej., una cantidad inhibidora de la disfunción de la célula endotelial, del inhibidor de proteína quinasa C de la presente invención, es una cantidad suficiente como para inhibir la disfunción de la célula endotelial o para inhibir el desarrollo de la enfermedad cardiovascular, y que esta cantidad varía, inter alia, dependiendo del tamaño de tejido afectado, la concentración del compuesto en la formulación terapéutica, y el peso corporal del paciente. Generalmente, una cantidad de inhibidor de proteína quinasa C a administrar como un agente terapéutico para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva, y para la inhibición de la aparición de ella tal como se ha expuesto aanteriormente, vendrá determinada, en base a cada caso, por el médico que le atienda. Como pauta, la extensión de las disfunciones de las células endoteliales vasculares, el peso corporal, y la edad del paciente entrarán en consideración cuando se establezca una dosis apropiada.
Generalmente, una dosis adecuada es una que da como resultado una concentración del inhibidor de proteína quinasa C en el sitio de tratamiento dentro del intervalo de 0,5 nM a 200 \muM, y más usualmente 0,5 nM a 200 nM. Se da por supuesto que las concentraciones de suero de 0,5 nM a 10 nM suelen ser suficientes en la mayoría de las circunstancias.
Para obtener estas concentraciones de tratamiento, un paciente que necesite de tratamiento probablemente se le administrará entre aproximadamente 0,001 mg por día por kg de peso corporal y 50,0 mg por día por kg. Usualmente, no será necesario más de aproximadamente 10,0 mg por día por kg de peso corporal de inhibidor de proteína quinasa C. Tal como se ha indicado anteriormente, las cantidades anteriores pueden variar en base a cada caso.
Igualmente, un experto en la técnica reconocerá que una cantidad eficaz profilácticamente del inhibidor de proteína quinasa C de la presente invención, es una cantidad suficiente como para inhibir o reducir el riesgo de aparición de insuficiencia cardíaca congestiva. Esta cantidad varía dependiendo de los grados de los factores de riesgo mostrados. Generalmente, una cantidad de inhibidor de proteína quinasa C a administrar como un agente profiláctico para la insuficiencia cardíaca congestiva, vendrá determinada en base a cada caso por los médicos que le atiendan. Como pauta, una dosis adecuada se determina sobre la dosis de los inhibidores de PKC usados como agentes terapéuticos. Normalmente, el intervalo variará desde 50%-150% de la dosificación terapéutica anteriormente expuesta.
Los compuestos de fórmula I, y los compuestos preferidos de las fórmulas Ia y Ib, se formulan preferiblemente antes de la administración. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas se preparan mediante procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. En la realización de las composiciones adecuadas para uso en el procedimiento de la presente invención, el ingrediente activo se mezcla usualmente con un vehículo, o se diluye mediante un vehículo, o se encierra dentro de un vehículo que puede presentarse en la forma una cápsula, bolsita, papelillo u otro envase. Cuando el vehículo sirve como un diluyente, este puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. De acuerdo con ello, las composiciones pueden presentarse en la forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, jarabes, aerosol (como un sólido o en un medio líquido), cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles, tanto para aplicación oral como
tópica.
Algunos ejemplos de vehículos, excipientes y diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, mannitol, almidones, goma arábiga, fosfatos de calcio, alginato, goma tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, metil celulosa, metil y propilhexahidrobenzoatos, talco, estearato magnésico y aceite mineral. Adicionalmente, las composiciones pueden contener agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes.
Las composiciones de la invención pueden formularse de manera que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de administración al paciente. Preferiblemente, las composiciones se formulan en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación desde aproximadamente 0,05 mg hasta aproximadamente 3 g, más usualmente aproximadamente 750 mg del ingrediente activo. No obstante, se entiende que la dosificación terapéutica administrada será determinada por el médico a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la severidad del estado a tratar, la elección del compuesto a administrar y la vía elegida de administración. Por ello, los intervalos de dosificación anteriores no están destinados a limitar de ninguna manera el alcance de la invención. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades discretas físicamente adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un vehículo farmacéutico adecuado.
Además de las formulaciones anteriores, de las cuales la mayoría pueden administrarse oralmente, los compuestos usados en el procedimiento de la presente invención pueden igualmente ser administrados tópicamente. Las formulaciones tópicas incluyen ungüentos, cremas y geles.
Generalmente, los ungüentos se preparan usando o bien (1) una base oleaginosa, es decir, una formada por aceites fijos o hidrocarburos, tal como vaselina o aceite mineral, o bien (2) una base absorbente, es decir, una formada por una substancia o substancias anhidra(s) que puede absorber agua, por ejemplo lanolina anhidra. Usualmente, después de la formulación de la base, ya sea oleaginosa o absorbente, se agrega el ingrediente activo (compuesto) hasta a una concentración que proporcione la concentración deseada.
Las cremas son emulsiones en aceite/agua. Están formadas por una fase aceite (fase interna) que comprende típicamente aceites fijos, hidrocarburos, y similares, tal como ceras, petrolato, aceite mineral, y similares, y una fase acuosa (fase continua) que comprende agua y cualquier substancia soluble en agua, tal como sales agregadas. Las dos fases se estabilizan mediante el uso de un agente emulsificante, por ejemplo, un agente tensioactivo, tal como lauril sulfato sódico; coloides hidrófilos, tal como goma arábiga, arcillas coloidales, goma uve, y similares. Durante la formación de la emulsión, el ingrediente activo (compuesto) usualmente se agrega en una cantidad como para alcanzar la concentración deseada.
Los geles están formados por una base seleccionada entre una base oleaginosa, agua, o una base en emulsión/sus-
pensión. A la base se agrega un agente gelificante, el cual forma una matriz en la base, incrementando su viscosidad. Ejemplos de agentes gelificantes son la hidroxipropil celulosa, polímeros de ácido acrílico, y similares. Usualmente, el ingrediente activo (compuesto) se agrega a la formulación a la concentración deseada en un punto anterior a la adición del agente gelificante.
La cantidad de compuesto inhibidor de PKC incorporado dentro de una formulación tópica no es crítica; la concentración suele estar dentro de un intervalo suficiente como para permitir la fácil aplicación de la formulación al área de tejido afectado, en una cantidad que suministre la cantidad adecuada de compuesto al sitio de tratamiento
deseado.
La cantidad usual de una formulación tópica a aplicar a un tejido afectado dependerá del tamaño del tejido afectado y de la concentración del compuesto en la formulación. Generalmente, la formulación se aplicará al tejido afectado en una cantidad que proporcione desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 \mug de compuesto por cm^{2} de un tejido afectado. Preferiblemente, la cantidad aplicada de compuesto variará desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 300 \mug/cm^{2}, más preferiblemente, desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 200 \mug/cm^{2}, y, lo más preferiblemente, desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 100 \mug/cm^{2}.
Los ejemplos de formulación siguientes son a modo de ilustración de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación 1
Se prepararon cápsulas de gelatina dura usando los siguientes ingredientes:
Cantidad (mg/cápsula)
Agente activo 250
Almidón, seco 200
Estearato magnésico 10
Total 460 mg
Los ingredientes anteriores se mezclaron y se usaron para rellenar cápsulas de gelatina dura en cantidades
de 460 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación 2
Se preparó un comprimido usando los ingredientes que figuran a continuación:
Cantidad (mg/comprimido)
Agente activo 250
Celulosa microcristalina 400
Dióxido de silicio, ahumado 10
Ácido esteárico 5
Total 665 mg
Los componentes se mezclaron y comprimieron para formar comprimidos de un peso unitario de 665 mg.
Formulación 3
Se obtuvieron comprimidos conteniendo cada uno 60 mg de ingrediente activo tal como se indica a continuación:
Cantidad (mg/comprimido)
Agente activo 60,0 mg
Almidón 45,0 mg
Celulosa microcristalina 35,0 mg
Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua) 4,0 mg
Carboximetil almidón sódico 4,5 mg
Estearato magnésico 0,5 mg
Talco 1,0 mg
Total 150,0 mg
El ingrediente activo, almidón y celulosa se pasaron a través de un tamiz de 355 \mum de abertura (malla U.S. No. 45) y se mezclaron intensamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcló con los polvos resultantes, los cuales, a continuación, se pasaron a través de un tamiz de 1,4 mm de abertura (malla U.S. No. 14). Los gránulos así producidos se secaron a 50ºC y se pasaron a través de un tamiz de 1,0 mm de abertura (malla U.S. No. 18). A continuación, el carboximetil almidón sódico, estearato magnésico y talco, previamente pasados a través de un tamiz de 250 \mum de abertura (malla U.S. No. 60), se agregaron a los gránulos, los cuales, después de mezclados, se comprimieron en una máquina de empastillado, proporcionado comprimidos con un peso unitario de 150 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación 4
Se obtuvieron cápsulas conteniendo cada una 80 mg de medicamento tal como se indica a continuación:
Cantidad (mg/cápsula)
Agente activo 80 mg
Almidón 59 mg
Celulosa microcristalina 59 mg
Estearato magnésico 2 mg
Total 200 mg
El ingrediente activo, celulosa, almidón y estearato magnésico se mezclaron, se pasaron a través de un tamiz de 355 \mum de abertura (malla U.S. No. 45), y se usaron para rellenar cápsulas de gelatina dura en cantidades de 200 mg.

Claims (9)

1. El uso de un inhibidor de proteína quinasa C en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva en un mamífero, en el que el inhibidor de proteína quinasa C tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
W es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CO-, alquileno de C_{2}-C_{6}, alquileno substituido, alquenileno de C_{2}-C_{6}, -arilo-,
-aril(CH_{2})_{m}O-, -heterociclo-, -heterociclo-(CH_{2})_{m}O-, -bicíclico fusionado-, -bicíclico fusionado-(CH_{2})_{m}O-,
-NR^{3}-, -NOR^{3}-, -CONH-, o -NHCO-;
X e Y son independientemente alquileno de C_{1}-C_{4}, alquileno substituido, o conjuntamente X, Y y W se combinan para formar -(CH_{2})_{n}-AA-;
los R^{1} son hidrógeno o hasta cuatro substituyentes opcionales independientemente seleccionados entre halo, alquilo de C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{4}, haloalquilo, nitro, NR^{4}R^{5}, o -NHCO(alquilo de C_{1}-C_{4});
R^{2} es hidrógeno, CH_{3}CO-, NH_{2}, o hidroxi;
R^{3} es hidrógeno, (CH_{2})_{m}arilo, alquilo de C_{1}-C_{4}, -COO(alquilo de C_{1}-C_{4}), -CONR^{4}R^{5}, -(C=NH)NH_{2}, -SO(alquilo de C_{1}-C_{4}), -SO_{2}(NR^{4}R^{5}), o -SO_{2}(alquilo de C_{1}-C_{4});
R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}), fenilo, bencilo, o se combinan con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado;
AA es un resto de aminoácido;
m es independientemente 0, 1, 2, ó 3; y
n es independientemente 2, 3, 4, ó 5;
o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
2. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que el inhibidor de proteína quinasa C tiene la fórmula si-
guiente:
5
en la que:
Z es -(CH_{2})_{p}- o -(CH_{2})_{p}-O-(CH_{2})_{p}; R^{4} es hidroxi, -SH, alquilo de C_{1}-C_{4}, (CH_{2})_{m}arilo, -NH(arilo), -N(CH_{3})(CF_{3}), -NH(CF_{3}), o -NR^{5}R^{6}; R^{5} es hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{4}; R^{6} es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4} o bencilo; p es 0, 1, ó 2; y m es independientemente 2 ó 3;
o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
3. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que el inhibidor de proteína quinasa C tiene la fórmula siguiente:
6
en la que:
Z es -(CH_{2})_{p}-; R^{4} es -NR^{5}R^{6}, -NH(CF_{3}), o -N(CH_{3})(CF_{3}); R^{5} y R^{6} son independientemente H o alquilo de C_{1}-C_{4}; p es 0, 1, ó 2; y m es independientemente 2 ó 3;
o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
4. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1 ó 3, en el que el inhibidor de proteína quinasa C comprende
(S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2''-etoxi)-3'''(O)-4'''-(N,N-dimetilamino)-butano)-bis-(3,3'-indolil)]-1(H)-pirrol-2,5-diona o su sal de ácido.
5. El uso de un inhibidor de proteína quinasa C de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, en el que la insuficiencia cardíaca congestiva está asociada con la hiperglucemia.
6. El uso de un inhibidor de proteína quinasa C de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en el que la insuficiencia cardíaca congestiva está asociada con la lesión por reperfusión isquémica.
7. El uso de un inhibidor de proteína quinasa C de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en el que la insuficiencia cardíaca congestiva está asociada con la disfunción de la célula endotelial vascular.
8. El uso de un inhibidor de proteína quinasa C de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en el que la insuficiencia cardíaca congestiva está asociada con la lesión de miocardio.
9. El uso de un inhibidor de proteína quinasa C de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en el que la insuficiencia cardíaca congestiva está asociada con la aterosclerosis.
ES97931034T 1996-06-13 1997-06-12 Tratamiento terapeutico para enfermedades cardiovasculares. Expired - Lifetime ES2255106T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/662,623 US5723456A (en) 1993-12-07 1996-06-13 Therapeutic treatment for cardiovascular diseases
US662623 1996-06-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2255106T3 true ES2255106T3 (es) 2006-06-16

Family

ID=24658463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES97931034T Expired - Lifetime ES2255106T3 (es) 1996-06-13 1997-06-12 Tratamiento terapeutico para enfermedades cardiovasculares.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5723456A (es)
EP (1) EP0954308B1 (es)
JP (1) JP2000512293A (es)
KR (1) KR20000016625A (es)
AT (1) ATE315933T1 (es)
AU (1) AU725582B2 (es)
BR (1) BR9709727A (es)
CA (1) CA2257693A1 (es)
CZ (1) CZ406798A3 (es)
DE (1) DE69735134T2 (es)
EA (1) EA005035B1 (es)
ES (1) ES2255106T3 (es)
HU (1) HUP0003679A3 (es)
IL (1) IL127524A0 (es)
NO (1) NO318193B1 (es)
NZ (1) NZ333341A (es)
PL (1) PL189253B1 (es)
UA (1) UA49025C2 (es)
WO (1) WO1997047298A1 (es)
YU (1) YU57398A (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6147109A (en) * 1997-10-14 2000-11-14 The General Hospital Corporation Upregulation of Type III endothelial cell Nitric Oxide Synthase by HMG-CoA reductase inhibitors
US6180597B1 (en) * 1998-03-19 2001-01-30 Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors
US6127401A (en) * 1998-06-05 2000-10-03 Cephalon, Inc. Bridged indenopyrrolocarbazoles
US6423751B1 (en) 1998-07-14 2002-07-23 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of type III endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization
US6303646B1 (en) 1999-08-09 2001-10-16 Zhimin Lu Cancer treatment with Gö 6976
WO2005027629A2 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Children's Hospital Medical Center Regulation of cardiac contractility and heart failure propensity
GB0329667D0 (en) 2003-12-22 2004-01-28 King S College London Core 2 GlcNAc-T inhibitor
US20080182801A1 (en) 2003-12-22 2008-07-31 Btg International Limited Core 2 glcnac-t inhibitors
GB0513881D0 (en) 2005-07-06 2005-08-10 Btg Int Ltd Core 2 GLCNAC-T Inhibitors III
DE102004019413A1 (de) * 2004-04-19 2005-11-24 Phenos Gmbh Hemmung der Proteinkinase C epsilon zur Behandlung von Krankheiten
CN1274303C (zh) * 2004-07-09 2006-09-13 吕志民 一种化合物及其衍生物在制备防治癌症药物中的应用
GB0513888D0 (en) 2005-07-06 2005-08-10 Btg Int Ltd Core 2 GLCNAC-T Inhibitors II
WO2007143119A2 (en) * 2006-06-01 2007-12-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of preventing progression of hypertension-induced heart failure with pkc peptides

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0699311B2 (ja) * 1986-11-06 1994-12-07 旭化成工業株式会社 抗血管レン縮剤および血管弛緩剤
US4785085A (en) * 1986-11-21 1988-11-15 Bristol-Myers Company Rebeccamycin analogs
US4808613A (en) * 1986-11-21 1989-02-28 Bristol-Myers Company Rebeccamycin derivative containing pharmaceutical composition
DE3752123T2 (de) * 1987-03-09 1998-05-14 Kyowa Hakko Kogyo Kk Derivate des physiologisch aktiven mittels k-252
JPH07113027B2 (ja) * 1987-12-24 1995-12-06 協和醗酵工業株式会社 Ｋ−２５２誘導体
DE3803620A1 (de) * 1988-02-06 1989-08-17 Goedecke Ag Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US5438050A (en) * 1988-02-06 1995-08-01 Godecke Aktiengesellschaft Indolocarbazole derivatives, processes for their preparation and compositions containing them
NZ227850A (en) * 1988-02-10 1991-11-26 Hoffmann La Roche Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders
MC2096A1 (fr) * 1989-02-23 1991-02-15 Hoffmann La Roche Pyrroles substitues
US5380746A (en) * 1989-05-05 1995-01-10 Goedecke Aktiengesellschaft Bis-(1H-indol-3-YL)-maleinimide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
DE3914764A1 (de) * 1989-05-05 1990-11-08 Goedecke Ag Maleinimid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
IL94274A0 (en) * 1989-05-05 1991-03-10 Goedecke Ag Maleinimide derivatives,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
DE3924538A1 (de) * 1989-07-25 1991-01-31 Goedecke Ag Indolocarbazol und dessen verwendung
DE3942296A1 (de) * 1989-12-21 1991-06-27 Goedecke Ag Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE4005969A1 (de) * 1990-02-26 1991-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue trisubstituierte pyrrole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE4005970A1 (de) * 1990-02-26 1991-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue trisubstituierte maleinimide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US5292747A (en) * 1990-08-07 1994-03-08 Hoffman-La Roche Inc. Substituted pyrroles
CA2046801C (en) * 1990-08-07 2002-02-26 Peter D. Davis Substituted pyrroles
JPH04187687A (ja) * 1990-11-21 1992-07-06 Fuji Photo Film Co Ltd フルオラン化合物の製造方法
JPH06503837A (ja) * 1991-04-11 1994-04-28 シェリング・コーポレーション 抗腫瘍および抗乾癬薬
GB9123396D0 (en) * 1991-11-04 1991-12-18 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of substituted maleimides
US5461146A (en) * 1992-07-24 1995-10-24 Cephalon, Inc. Selected protein kinase inhibitors for the treatment of neurological disorders
AU5100393A (en) * 1992-09-25 1994-04-26 Schering Corporation Diindolo compounds and pharmaceutical compositions containing them
DE4243321A1 (de) * 1992-12-21 1994-06-23 Goedecke Ag Aminosäurederivate von Heterocyclen als PKC-Inhibitoren
AU678435B2 (en) * 1993-05-10 1997-05-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrroles
US5624949A (en) * 1993-12-07 1997-04-29 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
AU687909B2 (en) * 1993-12-07 1998-03-05 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5559228A (en) * 1995-03-30 1996-09-24 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmaleimides
UA54427C2 (uk) * 1996-05-01 2003-03-17 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування очних захворювань, які пов'язані з фактором васкулярного ендотеліального росту

Also Published As

Publication number Publication date
KR20000016625A (ko) 2000-03-25
YU57398A (sh) 2000-10-30
NO318193B1 (no) 2005-02-14
ATE315933T1 (de) 2006-02-15
JP2000512293A (ja) 2000-09-19
NO985808L (no) 1999-02-12
EP0954308A4 (en) 2001-06-06
NZ333341A (en) 2000-05-26
EA005035B1 (ru) 2004-10-28
DE69735134D1 (de) 2006-04-06
PL189253B1 (pl) 2005-07-29
IL127524A0 (en) 1999-10-28
CA2257693A1 (en) 1997-12-18
EP0954308B1 (en) 2006-01-18
US5723456A (en) 1998-03-03
WO1997047298A1 (en) 1997-12-18
HUP0003679A3 (en) 2002-09-30
BR9709727A (pt) 1999-08-10
AU725582B2 (en) 2000-10-12
PL330604A1 (en) 1999-05-24
AU3476397A (en) 1998-01-07
EA199900025A1 (ru) 1999-06-24
NO985808D0 (no) 1998-12-11
HUP0003679A2 (hu) 2001-04-28
EP0954308A1 (en) 1999-11-10
UA49025C2 (uk) 2002-09-16
CZ406798A3 (cs) 1999-08-11
DE69735134T2 (de) 2006-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2255106T3 (es) Tratamiento terapeutico para enfermedades cardiovasculares.
US6486179B2 (en) Use of protein kinase C inhibitors to enhance the clinical efficacy of oncolytic agents and radiation therapy
US20080221145A1 (en) Pyrroloquinoline quinone drugs for treatement of cardiac injury and methods of use thereof
US6093740A (en) Therapeutic treatment for skin disorders
US6107327A (en) Therapeutic treatment for HIV infection
ES2285814T3 (es) Bis-indolilmaleimidas para el tratamiento terapeutico de la disfuncion renal.
EP0990442A1 (en) Therapeutic treatment for chronic myeloid leukemia and active lymphoid leukemia
EP0940143A2 (en) Use of PKC-inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of asthma
MXPA99001962A (es) Uso de inhibidores de pkc para la fabricacion deun medicamento para el tratamiento de aids
CZ52299A3 (cs) Použití PKC inhibitorů pro výrobu léčiva pro léčení HTLV-1 infekcí
US5962446A (en) Therapetutic treatment for human T cell lymphotrophic virus type 1 infection
MXPA99001961A (es) Uso de inhibidores de pck para la manufactura deun medicacmento de infecciones por htvl-1
WO1998008510A1 (en) Use of inhibitors of pkc for the manufacture of a medicament for the treatment of central nervous system diseases associated with hiv infection
MXPA99001960A (es) Uso de inhibidores de pkc para la manufactura deun medicamento para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central asociadas con infeccion por vih
KR20000035863A (ko) Ｈｉｖ 감염과 관련된 중추 신경계 질환 치료용 약제를 제조하기 위해 ｐｋｃ의 억제제를 사용하는 방법
CZ52199A3 (cs) Použití PKC inhibitorů pro výrobu léčiva pro léčbu nemocí centrálního nervového systému spojených s HIV infekcí