EA005035B1 - Способ лечения застойной сердечной недостаточности - Google Patents
Способ лечения застойной сердечной недостаточности Download PDFInfo
- Publication number
- EA005035B1 EA005035B1 EA199900025A EA199900025A EA005035B1 EA 005035 B1 EA005035 B1 EA 005035B1 EA 199900025 A EA199900025 A EA 199900025A EA 199900025 A EA199900025 A EA 199900025A EA 005035 B1 EA005035 B1 EA 005035B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- mammal
- protein kinase
- endothelial cell
- cell dysfunction
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 title abstract description 28
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 title abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 11
- -1 -SH Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 101710175516 14 kDa zinc-binding protein Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 39
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 29
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 22
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 17
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 16
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 16
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 15
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 9
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 8
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 7
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 7
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 6
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 102000015766 Protein Kinase C beta Human genes 0.000 description 2
- 108010024526 Protein Kinase C beta Proteins 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- KIWODJBCHRADND-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-4-[1-[3-(1-imidazolyl)propyl]-3-indolyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C=2C3=CC=CC=C3N(CCCN3C=NC=C3)C=2)=C1NC1=CC=CC=C1 KIWODJBCHRADND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010050276 Protein Kinase C-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 102100024923 Protein kinase C beta type Human genes 0.000 description 1
- 101710094033 Protein kinase C beta type Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000009325 Variant Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N butynedioic acid Chemical compound OC(=O)C#CC(O)=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
- C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
- C07C43/1745—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings having more than one ether bound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
- C07C43/1785—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups having more than one ether bound
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Способ лечения застойной сердечной недостаточности у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении терапевтически эффективного количества ингибитора протеинкиназы С формулы Ia или Ib, в частности, введения селективного ингибитора изофермента ПКС, (S)-3,4-[N,N'-l,l'-((2"-этокси)-3'''(О)-4'''-(N,N-диметиламино)бутан)-бис-(3,3'-индолил)]-1(Н)-пиррол-2,5-диона или его кислой соли.
Description
Эта заявка является заявкой в частичное продолжение заявки США № 08/643 706, Неа1й с1 а1., поданной 6 мая 1996г., которая является выделенной из заявки США № 08/413 735, Неа1й е1 а1., поданной 30 марта 1995 г., которая является заявкой в частичное продолжение заявки США № 08/316 973, Неа1й е1 а1., поданной 3 октября 1994 г., которая является заявкой в частичное продолжение заявки США № 08/163 060, Неа1й е1 а1., поданной 7 декабря 1993 г.
Предпосылки к созданию изобретения
1. Область изобретения.
Настоящее изобретение в широком смысле относится к способу лечения дисфункции эндотелиальных клеток сосудов, особенно, дисфункции, индуцированной гипергликемией.
Настоящее изобретение, в частности, относится к применению конкретного класса селективных ингибиторов изофермента протеинкиназы С (ПКС) для лечения состояний, связанных с атеросклерозом, особенно сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с дисфункцией эндотелиальных клеток сосудов.
2. Описание предшествующего уровня.
Повреждение или дисфункция эндотелия сосудов является распространенной чертой, присущей многим состояниям, которое предрасполагает организм к ускоренному развитию атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания. Одним из наиболее распространенных факторов, которые вызывают дисфункцию эндотелиальных клеток, является гипергликемия. Наблюдения наводят на мысль о том, что гипергликемия является непосредственно токсичной по отношению к эндотелиальным клеткам. С помощью экспериментальных методик, таких как индуцированная ацетилхолином вазодилатация, множество исследований показало, что дисфункция эндотелиальных клеток является очевидной на модели диабета у экспериментальных животных. Несколько исследований на человеке показали, что сходная дисфункция эндотелия существует и у людей, страдающих диабетом. Несмотря на то, что некоторые типы диабета сопровождаются другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, такими как ожирение, гипертензия и дислипидемии, эти сопутствующие факторы риска не являются ответственными за повышенный риск развития клинических проявлений атеросклероза, наблюдаемых у пациентов, страдающих диабетом.
Несколько исследовательских групп высказали предположение о том, что наличие микроальбуминурии у пациентов, как страдающих, так и не страдающих диабетом, отражает общее ухудшение функции их эндотелиальных клеток. У пациентов, страдающих диабетом, начало микроальбуминурии связано со значительным повышением риска появления клинических проявлений атеросклеротического макроваскулярного заболевания, который не зависит от других общепринятых сердечно-сосудистых факторов риска. В популяциях людей, не страдающих диабетом, начало микроальбуминурии связано с повышением риска развития макроваскулярного атеросклероза и сердечно-сосудистого заболевания. Так, распространенная дисфункция эндотелиальных клеток, связанная с началом микроальбуминурии, сильно коррелирует с резким возрастанием сердечно-сосудистых заболеваний. Эти открытия предполагают, что нарушение функций эндотелиальных клеток кровеносных сосудов могут представлять из себя этиологический фактор, объясняющий возрастание частоты сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдающееся у пациентов как страдающих, так и не страдающих диабетом, если у них имеется микроальбуминурия. Более того, лечение микроальбуминурии было связано со снижением уровня липидов крови и кровяного давления.
Дисфункция эндотелиальных клеток кровеносных сосудов, помимо того, что она предрасполагает пациента к хроническим осложнениям, связана также с острым осложнением атеросклероза, таким как ишемическореперфузионное повреждение. Пациенты как страдающие, так и не страдающие диабетом, относятся к группе повышенного риска внезапной смерти вследствие, главным образом, сердечно-сосудистых причин. Пациенты, страдающие диабетом, также имеют повышенный коэффициент смертности после инфаркта миокарда. Повышенный коэффициент смертности после инфаркта миокарда и повышенная частота внезапной смерти у пациентов, страдающих диабетом, может быть связана с более высокой степенью дисфункции эндотелия кровеносных сосудов, вызванного гипергликемией, помимо присущей инфаркту дисфункции эндотелиальных клеток, связанной с ишемическореперфузионным повреждением.
Популяции, не имеющие явного диабета, но демонстрирующие более легкие повышения уровней глюкозы, также находятся в группе повышенного риска развития клинических проявлений атеросклероза, например, цереброваскулярных заболеваний, заболеваний периферических сосудов, ишемических состояний миокарда и внезапной смерти. В популяциях с нарушенной толерантностью к глюкозе атеросклеротические заболевания распространены шире.
Данные, полученные для нескольких заболеваний, показывают, что предрасположенность к развитию атеросклероза, такая как гипертензия и гиперхолестеринемия, связана с дисфункцией эндотелия, а устранение этих факторов, предрасполагающих к развитию атеросклероза у пациента, улучшает дисфункцию эндотелия. С улучшением функции эндотелиальных клеток, которое наблюдается со снижением гиперхолестеринемии, коррелирует снижение частоты сердечно-сосудистых эпизодов. Так, лечение, улучшающее функцию эндотелиальных клеток кровеносных сосудов, должно снижать риск развития клинических проявлений сердечнососудистых заболеваний.
При моделировании ишемии-реперфузии на экспериментальных животных, не страдающих диабетом, наблюдается активация протеинкиназы С, которая участвует в патогенезе повреждения миокарда на модели ишемииреперфузии. На моделях ишемии-реперфузии при отсутствии диабета это повреждение, которое стимулирует патологические процессы, наблюдающиеся при острой ишемии миокарда, наблюдается дисфункция эндотелиальных клеток, которая усугубляет разрушение сердечной мышцы после этого повреждения. Защита от повреждения эндотелиальных клеток на этой модели уменьшает поражение миокарда после повреждения, вызванного ишемиейреперфузией.
Допуская, что модель повреждения миокарда при ишемии-реперфузии отражает процессы, наблюдающиеся при острых ишемических состояниях миокарда, таких как инфаркт миокарда, лечение пациентов, не имеющих диабета и страдающих острой ишемией миокарда, с помощью ингибитора ПКС, как ожидается, будет демонстрировать уменьшение повреждения миокарда и осложнений, связанных с этим повреждением (например, аритмий, внезапной смерти, увеличения размеров инфаркта, застойной сердечной недостаточности, повторной ишемии и т.п.).
Убиквитарная природа изоферментов протеинкиназы С и их важная роль в физиологии дают толчок к поиску высокоселективных ингибиторов ПКС. Принимая во внимание данные, свидетельствующие о связи определенных изоферментов с болезненными состояниями, можно сделать вывод о том, что ингибирующие соединения, селективные по отношению к одному или двум изоферментам протеинкиназы С по сравнению с другими изоферментами ПКС и другими протеинкиназами, являются превосходными терапевтическими агентами. Такие соединения должны демонстрировать более высокую эффективность и более низкую токсичность благодаря своей специфичности.
В настоящее время существуют ограниченные средства лечения дисфункции эндотелиальных клеток и болезненных состояний, связанных с атеросклерозом, особенно связанных с ними сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, существует потребность внедрения новых терапевтических агентов для лечения болезненных состояний, связанных с атеросклерозом, особенно сердечно-сосудистых заболеваний.
Краткое описание существа изобретения
Целью настоящего изобретения является создание способа лечения застойной сердечной недостаточности.
Цель настоящего изобретения проиллюстрирована одним или более вариантами осуществления, описанными ниже.
В варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ лечения застойной сердечной недостаточности, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества ингибитора конкретной протеинкиназы С.
Настоящее изобретение обеспечивает данную область медицины соединениями, которые являются профилактическими и эффективными при лечении дисфункции эндотелиальных клеток кровеносных сосудов. Следовательно, эти соединения могут применяться для лечения или ингибирования начала болезненных состояний, связанных с атеросклерозом, особенно, сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с дисфункцией эндотелиальных клеток кровеносных сосудов.
Подробное описание изобретения
Открытием настоящего изобретения является тот факт, что применение определенного класса ингибиторов протеинкиназы С уменьшает дисфункцию эндотелиальных клеток сосудов, связанную с атеросклеротическими болезненными состояниями, и, в частности, с дисфункцией эндотелиальных клеток, индуцированной гипергликемией. Следовательно, такие соединения могут применяться в терапевтических целях, для лечения множества атеросклеротических болезненных состояний, особенно сердечно-сосудистых заболеваний, а также профилактически, для ингибирования развития таких заболеваний.
Способ настоящего изобретения использует селективные ингибирующие протеинкиназу С соединения формулы 1а:
где Ζ представляет -(СН2)р- или -(СН2)р-О(СН2)р-; Я4 представляет гидрокси, -8Н, С1-С4 алкил, (СН2)тарил, -ЛН(арил), -Л(СН3)(СР3), -ЛН(СР3) или -ЛЯ5Я6; Я5 представляет водород или С1-С4 алкил; Я5 представляет водород, С1-С4 алкил или бензил; р представляет 0, 1 или 2; и т независимо представляет 2 или 3, или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сложные эфиры. Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения формулы 1а, в которых Ζ представ ляет -СН2; а К4 представляет -ΝΗ2, -ЫН(СЕ3) или -Ы(СН3)2 и соединения формулы 1Ь
где Ζ представляет -(СН2)р-; К4 представляет -ΝΚ5Κ6; -ΝΗ(ί.Τ3) или -№СН3)(СЕ3), К5 и К6 независимо представляют Н или С1-С4алкил; и р представляет 0, 1 или 2; и т независимо представляет 2 или 3, или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сложные эфиры. Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения формулы (1Ь), в которых р равно 1, а К5 и К6 представляют метил.
Эти соединения и способы их получения известны и описаны Нса111 с1 а1., ЕР публикация 0657458 А1, которая включена в настоящий документ в качестве ссылки.
Поскольку соединения формулы 1а и 1Ь содержат основную часть, они могут существовать также в форме фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот. Кислоты, которые широко применяются для получения таких солей, включают неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная, бромистоводородная, иодисто-водородная, серная и фосфорная кислота, а также органические соли, такие как паратолуолсульфоновая, метансульфоновая, щавелевая, парабромфенилсульфоновая, угольная, янтарная, лимонная, бензойная, уксусная кислота и родственные им неорганические и органические кислоты. Такие фармацевтически приемлемые соли включают, следовательно, сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, однозамещенный фосфат, двузамещенный фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, 2-бутин-1,4-диоат, 3-гексин-2,5-диоат, бензоат, хлорбензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, гиппурат, β-гидроксибутират, гликолят, малеат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2сульфонат, манделат и т.п.
Помимо фармацевтически приемлемых солей могут существовать также и другие соли. Они могут служить промежуточными соединениями при очистке этих соединений, при получении других солей или при идентификации и изучении свойств этих соединений или промежуточных соединений.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы 1а и 1Ь могут существовать также в форме различных сольватов, таких как сольваты с водой, метанолом, этанолом, диметилформамидом, этилацетатом и т.п. Могут изготавливаться также смеси таких сольватов. Источник такого сольвата может быть из растворителя кристаллизации, свойственный растворителю получения или кристаллизации, или побочный по отношению к такому растворителю.
Установлено, что могут существовать различные стереоизомерные формы соединений формул 1а и 1Ь.
Эти соединения обычно получают в виде рацематов и могут использоваться в качестве таковых. При необходимости, можно выделять или синтезировать оба отдельных энантиомера с помощью обычных методик. Такие рацематы и отдельные энантиомеры, а также их смеси образуют части соединений, используемых в способах настоящего изобретения.
Соединения, используемые в настоящем изобретении, включают также фармацевтически приемлемые пролекарства соединений формул 1а и 1Ь. Пролекарство представляет собой лекарство, которое было химически модифицировано и может быть биологически неактивным по отношению к месту своего действия, но которое может распадаться или модифицироваться посредством одного или более ферментативных процессов или других ίη νίνο процессов до родительской биологически активной формы. Это пролекарство, вполне вероятно, может иметь отличный от родительской формы фармакокинетический профиль, который обеспечивает более легкое всасывание через эпителий слизистых оболочек, более хорошее образование соли или лучшую растворимость и/или более высокую системную стабильность (например, увеличение биологического полупериода существования в плазме). В типичном случае такие химические модификации включают следующее:
1) сложноэфирные или амидные производные, которые могут расщепляться эстеразами или липазами;
2) пептиды, которые могут распознаваться специфичными или неспецифичными протеазами; или
3) производные, которые накапливаются в месте действия посредством мембранной селекции пролекарственной формы или модифицированной пролекарственной формы; или любая комбинация от 1 до 3, см. выше. Стандартные методики отбора и изготовления подходящих пролекарственных производных описаны, например, Н. Випбдаагб. Эскщп οί Ргобгидк, (1985).
Синтез различных бис-индол-Н-малеимидных производных описан ^аν^κ с1 а1. в патенте США № 5 057 614, а синтез предпочтительных для применения по настоящему изобретению соединений описан в публикации Неа111 е! а1. ЕР 0657458 и в публикации Раи1 е! а1. ЕР 0657411 А1, включенных в настоящий документ в качестве ссылок.
Один особенно предпочтительный для применения по настоящему изобретению ингибитор протеинкиназы С является соединением, описанным в примере 5к, ((8)-3,4-[Ν,Ν'-1,1'-((2''этокси)-3'''(О)-4'''(М,М-диметиламино)бутан)бис-(3,3'-индолил)] -1 (Н)-пиррол-2,5-дионгидрохлорид), вышеупомянутой публикации ЕР 0 657 458 А1. Это соединение является эффективным ингибитором протеинкиназы С. Оно является селективным в отношении протеинкиназы С по сравнению с другими киназами, также высокоселективным в отношении изофермента, т.е. оно селективно в отношении изоферментов бета-1 и бета-2. Было показано, что это соединение нормализует дисфункцию эндотелиальных клеток на модели диабета у экспериментальных животных в дозах, прогнозировавшихся в отношении ингибирования ПКС-β. Эти данные представлены в публикации НгбеЫго е! а1., 8с1епсе, том 272, стр. 728-731, 1996, и включены в настоящее описание в качестве ссылки.
У грызунов с диабетом, получавших стрептозотоцин и аллоксан, это соединение нормализовало изменения кровотока в сетчатке и активности сосудистой Nа/Κ-АТФазы, вызванные диабетом. Изменения сетчаточного кровотока отражают патологию регуляции кровотока эндотелиальными клетками, вызванную гипергликемией. Снижение активности
Nа/Κ-АТФазы является показателем дисфункции эндотелиальных клеток (6цр1а, е! а1., 1. С1ш. 1пуек1.. 90:727-732 (1991)). Способность этого соединения нормализовать эти отклонения, вызванные диабетом, демонстрирует его защитный эффект в отношении эндотелия при гипергликемических состояниях. Помимо этого, это соединение блокировало микроальбуминурию, маркер широко распространившейся дисфункции эндотелиальных клеток. Так, у грызунов с диабетом это соединение снижало опосредованную глюкозой токсичность в отношении эндотелиальных клеток и ингибировало дисфункцию эндотелиальных клеток, связанную с развитием атеросклеротической макроваскулярной болезни.
Дисфункция эндотелиальных клеток кровеносных сосудов в большой степени связана с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием у пациентов с диабетом и без диабета. Соединения настоящего изобретения, будучи активными в отношении нормализации нарушений функций эндотелиальных клеток кровеносных сосудов, являются особенно полезными для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, например, стабильной стенокардии, нестабильной стенокардии, вариантной стенокардии, сердечно-сосудистой ишемии, внезапной смерти и инфаркта миокарда, особенно сер дечно-сосудистых заболеваний, связанных с гипергликемией. Нарушение функций эндотелиальных клеток кровеносных сосудов, помимо того, что оно предрасполагает пациента к хроническим осложнениям атеросклероза, связано также с острым осложнением атеросклероза, таким как ишемическо-реперфузионное повреждение (Ки, 8с1епсе, 218:576-578 (1982); Уап ВепЛиукеп, е! а1., 1. С1ш. 1пуек1.. 79:265-274 (1987); Ме1па. е! а1., СИ. Век., 64:43-54 (1989)). Эти соединения, полезные для способа настоящего изобретения, являются терапевтически эффективными в отношении снижения дисфункции эндотелиальных клеток, которая наблюдается после ишемического эпизода, и в отношении уменьшения клинических последствий, связанных с этой патологией, например, внезапной смерти и более высокого коэффициента смертности после инфаркта миокарда.
Соединения настоящего изобретения могут применяться также для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с гипергликемией. Нормальный диапазон уровней глюкозы натощак составляет от 75 до 105 мг/дл (4,2 - 5,8 ммоль/л) и до 140 мг/дл (до 7,8 ммоль/л) через два часа после приема пищи. Таким образом, эти соединения могут применяться профилактически для лечения пациентов, у которых уровни глюкозы находятся около верхней границы нормы, а также пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе, гипертензией, гиперхолестеринемией и диабетом.
Термин лечение, используемый в настоящем документе, описывает уход и лечение пациента с целью борьбы с заболеванием, состоянием или нарушением и включает введение соединения настоящего изобретения для предупреждения появления симптомов или осложнений (профилактическое использование), облегчения этих симптомов или осложнений или устранения заболевания, состояния или нарушения.
Термин селективный в отношении изофермента означает ингибирование изофермента протеинкиназы С бета-1 или бета-2, предпочтительное по сравнению с другими изоферментами протеинкиназы С, альфа, гамма, дельта, эпсилон, зета и эта. В общем, соединения, пригодные для настоящего изобретения, демонстрируют минимум восьмикратную разницу (предпочтительно, десятикратную) между дозировками, требующимися для ингибирования изофермента ПКС бета-1 или бета-2, и дозировками, требующимися для такого же ингибирования изофермента протеинкиназы С альфа, по измерениям анализов ПКС. Эти соединения демонстрируют эту разницу на протяжении целого диапазона ингибирования, а в качестве примеров приводятся величины 1С50, т.е. 50% ингибирование. Таким образом, селективные в отношении изофермента соединения ингибируют изоферменты протеинкиназы С бета-1 и бета-2 при значительно более низких концентрациях и более низкой токсичности, благодаря минимальному ингибированию других изоферментов ПКС.
Для опытного специалиста будет очевидно, что терапевтически эффективное количество, например, количество, ингибирующее дисфункцию эндотелиальных клеток, ингибитора протеинкиназы С по настоящему изобретению представляет собой количество, достаточное для ингибирования дисфункции эндотелиальных клеток или для ингибирования развития сердечно-сосудистого заболевания, и что это количество может варьировать, 1п(сг а11а, в зависимости от размеров участка поврежденной ткани, концентрации соединения в фармацевтической композиции и веса тела пациента. В целом, количество ингибитора протеинкиназы С, которое необходимо ввести в качестве терапевтического агента для лечения сердечнососудистого заболевания и для ингибирования начала сосудистого заболевания, как обсуждалось выше, будет определяться лечащим врачом конкретно для каждого случая. В качестве руководства при определении соответствующей дозы следует принимать во внимание распространенность дисфункции эндотелиальных клеток, вес тела и возраст пациента.
В целом, подходящей дозой является такая доза, которая обеспечивает концентрацию ингибитора протеинкиназы С в участке, подвергаемом лечению, в пределах от 0,5 нМ до 200 мкМ, чаще от 0,5 нМ до 200 нМ. Ожидается, что концентрации в сыворотке в пределах от 0,5 нМ до 10 нМ будут достаточны для большинства случаев.
Чтобы получить эти терапевтические концентрации, пациенту, нуждающемуся в таком лечении, по всей видимости, надо будет вводить дозы приблизительно от 0,001 мг/кг веса тела в день до 50,0 мг/кг веса тела в день. Обычно требуется не более чем около 10,0 мг/кг веса тела в день ингибитора протеинкиназы С. Как отмечалось выше, вышеупомянутые количества могут изменяться в зависимости от конкретного случая.
Для опытного специалиста будет также очевидно, что профилактически эффективное количество ингибитора протеинкиназы С по настоящему изобретению представляет собой количество, достаточное для ингибирования или снижения риска появления сердечно-сосудистого заболевания. Это количество варьирует в зависимости от степени воздействия факторов риска. В целом, количество ингибитора протеинкиназы С, которое необходимо ввести в качестве профилактического агента для предупреждения сердечно-сосудистого заболевания, будет определяться лечащим врачом конкретно для каждого случая. В качестве руководства при определении соответствующей дозы следует брать за основу дозу ингибиторов ПКС при их использовании в качестве терапевтических агентов. Обычно она будет находиться в пределах от 50 до 150% от обсуждавшейся выше терапевтической дозировки.
Из соединений формул 1а и 1Ь, перед введением изготавливаются готовые лекарственные формы. Подходящие фармацевтические готовые формы изготавливаются известными способами с использованием хорошо известных и доступных ингредиентов. При изготовлении композиций, подходящих для применения в способе настоящего изобретения, активный ингредиент обычно будет смешиваться с носителем или разбавляться носителем, или помещаться внутрь носителя, который может быть в форме капсулы, саше, бумажного пакетика или другого контейнера. Когда носитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым и жидким материалом, который действует как носитель, наполнитель или среда для активного ингредиента. Так, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, пастилок, саше, облаток.
Claims (2)
1. Способ лечения застойной сердечной недостаточности у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества ингибитора протеинкиназы С формулы 1а или 1Ь, где в формуле 1а
Ζ представляет -(СН2)р- или -(СН2)р-О-(СН2)р-; Л4 представляет гидрокси, -8Н, С1-С4алкил, (СН2)тарил, -ХН(арил). -Ы(СНз)(СБз), -ХН(СЛ) или -ХЛ5Л6; Л5 представляет водород или С1-С4 алкил; Л6 представляет водород, С1-С4алкил или бензил; р представляет 0, 1 или 2; и т независимо представляет 2 или з;
и в формуле 1Ь
Ζ представляет -(СН2)р-; Л4 представляет -Х1Л5Л6, -ХН(СБ3) или -ХГ(СН3)(СЕ3); Л5 и Л6 независимо представляют Н или С1-С4алкил; р представляет 0, 1 или 2; и т независимо представляет 2 или 3, или их фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сложного эфира.
2. Способ лечения застойной сердечной недостаточности у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффектив ного количества ингибитора протеинкиназы С (8)-3,4-[Ν,Ν'-1,1 '-((2''-этокси)-3'''(О)-4'''(Н^диметиламино)бутан)-бис-(3,3'-индолил)] -1(Н)пиррол-2,5-диона или его кислой соли.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/662,623 US5723456A (en) | 1993-12-07 | 1996-06-13 | Therapeutic treatment for cardiovascular diseases |
| PCT/US1997/009661 WO1997047298A1 (en) | 1996-06-13 | 1997-06-12 | Therapeutic treatment for cardiovascular diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199900025A1 EA199900025A1 (ru) | 1999-06-24 |
| EA005035B1 true EA005035B1 (ru) | 2004-10-28 |
Family
ID=24658463
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199900025A EA005035B1 (ru) | 1996-06-13 | 1997-06-12 | Способ лечения застойной сердечной недостаточности |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5723456A (ru) |
| EP (1) | EP0954308B1 (ru) |
| JP (1) | JP2000512293A (ru) |
| KR (1) | KR20000016625A (ru) |
| AT (1) | ATE315933T1 (ru) |
| AU (1) | AU725582B2 (ru) |
| BR (1) | BR9709727A (ru) |
| CA (1) | CA2257693A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ406798A3 (ru) |
| DE (1) | DE69735134T2 (ru) |
| EA (1) | EA005035B1 (ru) |
| ES (1) | ES2255106T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0003679A3 (ru) |
| IL (1) | IL127524A0 (ru) |
| NO (1) | NO318193B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ333341A (ru) |
| PL (1) | PL189253B1 (ru) |
| UA (1) | UA49025C2 (ru) |
| WO (1) | WO1997047298A1 (ru) |
| YU (1) | YU57398A (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6147109A (en) * | 1997-10-14 | 2000-11-14 | The General Hospital Corporation | Upregulation of Type III endothelial cell Nitric Oxide Synthase by HMG-CoA reductase inhibitors |
| US6180597B1 (en) * | 1998-03-19 | 2001-01-30 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors |
| US6127401A (en) * | 1998-06-05 | 2000-10-03 | Cephalon, Inc. | Bridged indenopyrrolocarbazoles |
| US6423751B1 (en) | 1998-07-14 | 2002-07-23 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Upregulation of type III endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization |
| US6303646B1 (en) | 1999-08-09 | 2001-10-16 | Zhimin Lu | Cancer treatment with Gö 6976 |
| JP2007505628A (ja) * | 2003-09-19 | 2007-03-15 | チルドレンズ ホスピタル メディカル センター | 心収縮能及び心不全傾向の調節 |
| GB0513881D0 (en) | 2005-07-06 | 2005-08-10 | Btg Int Ltd | Core 2 GLCNAC-T Inhibitors III |
| GB0329667D0 (en) | 2003-12-22 | 2004-01-28 | King S College London | Core 2 GlcNAc-T inhibitor |
| US20080182801A1 (en) | 2003-12-22 | 2008-07-31 | Btg International Limited | Core 2 glcnac-t inhibitors |
| DE102004019413A1 (de) * | 2004-04-19 | 2005-11-24 | Phenos Gmbh | Hemmung der Proteinkinase C epsilon zur Behandlung von Krankheiten |
| CN1274303C (zh) * | 2004-07-09 | 2006-09-13 | 吕志民 | 一种化合物及其衍生物在制备防治癌症药物中的应用 |
| GB0513888D0 (en) | 2005-07-06 | 2005-08-10 | Btg Int Ltd | Core 2 GLCNAC-T Inhibitors II |
| WO2007143119A2 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-13 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of preventing progression of hypertension-induced heart failure with pkc peptides |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0699311B2 (ja) * | 1986-11-06 | 1994-12-07 | 旭化成工業株式会社 | 抗血管レン縮剤および血管弛緩剤 |
| US4785085A (en) * | 1986-11-21 | 1988-11-15 | Bristol-Myers Company | Rebeccamycin analogs |
| US4808613A (en) * | 1986-11-21 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Rebeccamycin derivative containing pharmaceutical composition |
| US4923986A (en) * | 1987-03-09 | 1990-05-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derivatives of physiologically active substance K-252 |
| JPH07113027B2 (ja) * | 1987-12-24 | 1995-12-06 | 協和醗酵工業株式会社 | Ｋ−２５２誘導体 |
| US5438050A (en) * | 1988-02-06 | 1995-08-01 | Godecke Aktiengesellschaft | Indolocarbazole derivatives, processes for their preparation and compositions containing them |
| DE3803620A1 (de) * | 1988-02-06 | 1989-08-17 | Goedecke Ag | Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| IL89167A (en) * | 1988-02-10 | 1994-02-27 | Hoffmann La Roche | Substituted pyrroles, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| MC2096A1 (fr) * | 1989-02-23 | 1991-02-15 | Hoffmann La Roche | Pyrroles substitues |
| DE3914764A1 (de) * | 1989-05-05 | 1990-11-08 | Goedecke Ag | Maleinimid-derivate und deren verwendung als arzneimittel |
| CA2015996C (en) * | 1989-05-05 | 2001-08-28 | Hartmut Osswald | Bis-(1h-indol-3-yl)-maleinimide derivatives and their use as pharmaceuticals |
| US5380746A (en) * | 1989-05-05 | 1995-01-10 | Goedecke Aktiengesellschaft | Bis-(1H-indol-3-YL)-maleinimide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3924538A1 (de) * | 1989-07-25 | 1991-01-31 | Goedecke Ag | Indolocarbazol und dessen verwendung |
| DE3942296A1 (de) * | 1989-12-21 | 1991-06-27 | Goedecke Ag | Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE4005970A1 (de) * | 1990-02-26 | 1991-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue trisubstituierte maleinimide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| DE4005969A1 (de) * | 1990-02-26 | 1991-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue trisubstituierte pyrrole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| US5292747A (en) * | 1990-08-07 | 1994-03-08 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| CA2046801C (en) * | 1990-08-07 | 2002-02-26 | Peter D. Davis | Substituted pyrroles |
| JPH04187687A (ja) * | 1990-11-21 | 1992-07-06 | Fuji Photo Film Co Ltd | フルオラン化合物の製造方法 |
| MX9201643A (es) * | 1991-04-11 | 1992-10-01 | Schering Corp | Agentes contra tumores y anti-psoriasicos. |
| GB9123396D0 (en) * | 1991-11-04 | 1991-12-18 | Hoffmann La Roche | A process for the manufacture of substituted maleimides |
| US5461146A (en) * | 1992-07-24 | 1995-10-24 | Cephalon, Inc. | Selected protein kinase inhibitors for the treatment of neurological disorders |
| AU5100393A (en) * | 1992-09-25 | 1994-04-26 | Schering Corporation | Diindolo compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| DE4243321A1 (de) * | 1992-12-21 | 1994-06-23 | Goedecke Ag | Aminosäurederivate von Heterocyclen als PKC-Inhibitoren |
| AU678435B2 (en) * | 1993-05-10 | 1997-05-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted pyrroles |
| JP3581731B2 (ja) * | 1993-12-07 | 2004-10-27 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | プロテインキナーゼｃ阻害物質 |
| US5624949A (en) * | 1993-12-07 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| US5559228A (en) * | 1995-03-30 | 1996-09-24 | Eli Lilly And Company | Synthesis of bisindolylmaleimides |
| UA54427C2 (ru) * | 1996-05-01 | 2003-03-17 | Елі Ліллі Енд Компані | Способ лечения заболеваний глаз, связанных с фактором роста эндотелия сосудов |
-
1996
- 1996-06-13 US US08/662,623 patent/US5723456A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-06-12 NZ NZ333341A patent/NZ333341A/xx unknown
- 1997-06-12 EA EA199900025A patent/EA005035B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-12 KR KR1019980710221A patent/KR20000016625A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-06-12 HU HU0003679A patent/HUP0003679A3/hu unknown
- 1997-06-12 EP EP97931034A patent/EP0954308B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-12 PL PL97330604A patent/PL189253B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-12 UA UA99010154A patent/UA49025C2/ru unknown
- 1997-06-12 BR BR9709727A patent/BR9709727A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-06-12 WO PCT/US1997/009661 patent/WO1997047298A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-06-12 AU AU34763/97A patent/AU725582B2/en not_active Ceased
- 1997-06-12 CZ CZ984067A patent/CZ406798A3/cs unknown
- 1997-06-12 JP JP10501674A patent/JP2000512293A/ja not_active Withdrawn
- 1997-06-12 YU YU57398A patent/YU57398A/sh unknown
- 1997-06-12 ES ES97931034T patent/ES2255106T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-12 AT AT97931034T patent/ATE315933T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-12 CA CA002257693A patent/CA2257693A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-12 DE DE69735134T patent/DE69735134T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-12 IL IL12752497A patent/IL127524A0/xx unknown
-
1998
- 1998-12-11 NO NO19985808A patent/NO318193B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69735134D1 (de) | 2006-04-06 |
| UA49025C2 (ru) | 2002-09-16 |
| NZ333341A (en) | 2000-05-26 |
| DE69735134T2 (de) | 2006-08-17 |
| EA199900025A1 (ru) | 1999-06-24 |
| CZ406798A3 (cs) | 1999-08-11 |
| IL127524A0 (en) | 1999-10-28 |
| NO985808L (no) | 1999-02-12 |
| ATE315933T1 (de) | 2006-02-15 |
| NO318193B1 (no) | 2005-02-14 |
| KR20000016625A (ko) | 2000-03-25 |
| US5723456A (en) | 1998-03-03 |
| PL330604A1 (en) | 1999-05-24 |
| PL189253B1 (pl) | 2005-07-29 |
| NO985808D0 (no) | 1998-12-11 |
| AU725582B2 (en) | 2000-10-12 |
| EP0954308A1 (en) | 1999-11-10 |
| YU57398A (sh) | 2000-10-30 |
| BR9709727A (pt) | 1999-08-10 |
| WO1997047298A1 (en) | 1997-12-18 |
| HUP0003679A2 (hu) | 2001-04-28 |
| ES2255106T3 (es) | 2006-06-16 |
| HUP0003679A3 (en) | 2002-09-30 |
| EP0954308B1 (en) | 2006-01-18 |
| AU3476397A (en) | 1998-01-07 |
| CA2257693A1 (en) | 1997-12-18 |
| JP2000512293A (ja) | 2000-09-19 |
| EP0954308A4 (en) | 2001-06-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2237785B1 (en) | Triarylmethane analogs and their use in treating cancers | |
| US6288053B1 (en) | Use of protein kinase C inhibitors to enhance the clinical efficacy of radiation therapy | |
| EA005035B1 (ru) | Способ лечения застойной сердечной недостаточности | |
| NZ538109A (en) | Therapeutic treatment for vegf related occular diseases | |
| US6093740A (en) | Therapeutic treatment for skin disorders | |
| US6107327A (en) | Therapeutic treatment for HIV infection | |
| WO1999026609A2 (en) | Therapeutic treatment for chronic myeloid leukemia and acute lymphoid leukemia | |
| US6225301B1 (en) | Therapeutic treatment for renal dysfunction | |
| WO1999044606A1 (en) | Use of pkc-inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of asthma | |
| US5962446A (en) | Therapetutic treatment for human T cell lymphotrophic virus type 1 infection | |
| MXPA99001962A (en) | Use of pkc inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of aids | |
| EP0834313A1 (en) | Therapeutic treatment for central nervous system diseases associated with HIV infection | |
| CZ52299A3 (cs) | Použití PKC inhibitorů pro výrobu léčiva pro léčení HTLV-1 infekcí | |
| MXPA99001961A (en) | Use of pkc inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of htlv-1 infections | |
| MXPA99001960A (en) | Use of inhibitors of pkc for the manufacture of a medicament for the treatment of central nervous system diseases associated with hiv infection | |
| MXPA98009051A (en) | Use of protein cinase c inhibitors to increase the clinical efficacy of oncolithic agents and radiac therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |