NO318193B1 - Anvendelse av en proteinkinase C-inhibitor til behandling av kongestiv hjertesvikt - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse er generelt rettet mot anvendelse av en proteinkinase C-inhibitor til fremstilling av et medikament for behandling av kongestiv hjertesvikt, spesielt forbundet med vaskulær endotelcelle dysfunksjon, dysfunksjon indusert av hyperglykemi, iskemi-reperfusjonsskade, myokardskade og/eller arterosklerose. Foreliggende oppfinnelse er således rettet mot anvendelsen av en bestemt klasse av isozymselektive inhibitorer for proteinkinase C (PKC).

Skade eller dysfunksjon i det vaskulære endotel er et vanlig trekk som er felles for mange tilstander som predisponerer et individ for fremskyndet utvikling av ateroisk, kardiovaskulær sykdom. Én av de mest fremende faktorer som forårsaker endotelcelledysfunksjon, er hyperglykemi. Bevismateriale tyder på at hyperglykemi er direkte toksisk for endotelceller. Ved å anvende slike teknikker som acetylcholinindusert vasodilasjon som en indikator for endotelcellefunksjon, har flere undersøkelser vist at endotelcelledysfunksjon er åpenbar i ikke-humanmodeller på sukkersyke. Flere undersøkelser hos mennesker har vist at en lignende dysfunksjon i endotelet foreligger hos mennesker ved sukkersyke. Selv om visse typer sukkersyke er ledsaget av andre kardiovaskulære risikofaktorer, slik som fedme, hypertensjon og dyslipidemier, medfører disse ledsagende risikofaktorer ikke den forøkte risiko for utvikling av de kliniske manifestasjonene på aterosklerose som ses hos sukkersykepasienter.

Flere grupper har antydet at fremkomsten av mikroalbuminuri både hos sukkersyke- og ikke-sukkersykepasienter gjenspeiler en generalisert forverring av deres endotelcellefunksjon. Hos sukkersykepasienter er utbruddet av mikrominuri forbundet med en stor økning i risikoen for å oppvise de kliniske manifestasjonene på aterosklerotisk, makro lær sykdom som er uavhengig av andre vanlige kardiovaskulre risikofaktorer. Hos ikke-diabetiske populasjoner er utbruddet av mikroalbuminuri forbundet med en økning i risikoen for å utvikle makrovaskulær aterosklerose og kardiovaskulr sykdom. Den utbredte endotelcelledysfunksjon som er forbundet med utbruddet av mikroalbuminuri, korrelerer således sterkt med en dramatisk økning i kardiovaskulær sykdom. Disse funnene tyder på at vaskulær endotelcelledysfunksjon kan være etiologien som forklarer økningen i kardiovaskulær sykdom som ses både hos sukkersyke- og ikke-sukkersykepasienter med mikroalbuminuri. Behandlingen av mikroalbuminuri er dessuten blitt forbundet med en reduksjon i blodlipider og blodtrykk.

I tillegg til å predisponere en pasient for kroniske komplikasjoner ved aterosklerose, er vaskulær endotelcelledysfunksjon også forbundet med akutt følgesykdom av aterosklerose, slik som iskemi-reperfusjonsskade. Både ikke-sukkersyke- og sukkersykepasienter har forøkt risiko for plutselig død hovedsakelig på grunn av kardiovaskulære årsaker. Sukkersykepasienter har også en forøkt dødelighetsrate etter et hjerteinfarkt. Den forøkte dødelighetsrate etter et hjerteinfarkt og den forøkte hyppighet av plutselig død hos sukkersykepasienter kan relateres til en høyere grad av vaskulær endotel-dysfunksjon tilført ved hyperglykemi, i tillegg til den iboende endotelcelledysfunksjon forbundet med iskemi- eller perfusjonsskade.

Populasjoner uten åpenbar sukkersyke, men som oppviser svakere forhøyelser i glukosenivåer, har også en forøkt risiko for utvikling av de kliniske manifestasjonene på aterosklerose, for eksempel cerebrovaskulær sykdom, perifer vaskulær sykdom, iskemiske hjertemuskeltilstander og plutselig død. Populasjoner med forstyrret glukosetoleranse har en større tilbøyelighet til aterosklerotiske sykdommer.

Data oppnådd ved flere sykdommer viser at predisponering for utviklingen av aterosklerose, slik som hypertensjon og hyperkolesterolemi, er ledsaget av et dysfunksjonelt endotel, og reversering av disse faktorene som predisponerer pasienten for aterosklerose, lindrer endotelcelledysfunksjonen. Korrelering med forbedringen i endotelcellefunksjon, som ses med reduksjon av hyperkolesterolemi, er en reduksjon i kardiovaskulære hendelser. Behandlinger som forbedrer vaskulær endotelcellefunksjon, burde således redusere risikoen for å utvikle kliniske manifestasjoner på kardiovaskulær sykdom.

Aktivering av proteinkinase C inntrer under iskemi-reperfusjon hos ikke-diabetiske dyremodeller, og har vært implisert i patogenesen for myokardskade som inntrer i iskemi-reperfusjonsmodellen. Hos ikke-diabetiske modeller på iskemi-reperfusjonsskade som simulerer de patologiske prosessene som inntrer under akutt myokardiskemi, oppstår det endotelcelledysfunksjon som er involvert i forverring av hjerteødeleggelse etter denne skaden. Beskyttelse mot endotelcelleskade i denne modellen reduserer myokardskade etter iskemi-reperfusjonsindusert skade.

Forutsatt at iskemi-reperfusjonsmyokardmodellen anses for å gjenspeile prosessene som oppstår under akutte myokardiskemiske tilstander, slik som hjerteinfarkt, forventes behandling av ikke-sukkersykepasienter som lider av akutt myokardiskemi, med en PKC-inhibitor å utvise en reduksjon i myokardskade og følgesykdommen som er relatert til denne skaden (for eksempel arytmi, plutselig død, forøkt infarktstørrelse, kongestiv hjertesvikt, tilbakevendende iskemi etc).

Den allestedsnærværende natur av proteinkinase C-isozymene og deres viktige roller innen fysiologi oppmuntrer til fremstilling av svært selektive PKC-inhibitorer. På bak-grunn av bevismaterialet som demonstrerer forbindelse mellom visse isozymer og sykdomstilstander, er det rimelig å anta at inhibitorforbindelser som er selektive for ett eller to proteinkinase C-isozymer i forhold til de øvrige PKC-isozymene og andre proteinkinaser, er utmerkede terapeutiske midler. Slike forbindelser burde oppvise større virkningsfullhet og lavere toksisitet i kraft av deres spesifisitet.

For tiden fins det begrensede midler for å behandle vaskulær endotelcelledysfunksjon og de aterosklerotiske sykdomstilstandene, spesielt kardiovaskulære sykdommer forbundet med den. Det er således et behov innen teknikken for å anvende nye terapeutiske midler for å behandle aterosklerotiske sykdomstilstander, spesielt kardiovaskulære sykdommer.

Det er et annet formål ved oppfinnelsen å tilbringe et medikament for behandling av kongestiv hjertesvikt.

Dette og andre formål er tilveiebrakt ved hjelp av oppfinnelsen slik den er definert i kravene.

Foreliggende oppfinnelse omfatter således anvendelse av en proteinkinase C-inhibitor til fremstilling av et medikament for behandling av kongestiv hjertesvikt hos et pattedyr, hvori proteinkinase C-inhibitoren har den følgende formel:

hvor Z er -(CH2)ps R<4> er -NR5R<6>, -NH(CF3) eller -N(CF3); R5 og R<6> er uavhengig av hverandre H eller Cl-C4-alkyl; p er 0,1 eller 2; og m er uavhengig av hverandre 2 eller 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.

Kongestiv hjertesvikt kan være forbundet med hyperglykemi, iskemisk-reperfusjonsskade, vaskulær emdotelcelledysfunksjon, myokardskade og/eller arterosklerose.

Foreliggende oppfinnelse forsyner teknikken med forbindelser som er profylaktiske og effektive når det gjelder å behandle vaskulær endotelcelledysfunksjon. Følgelig kan forbindelsene anvendes til å behandle eller inhibere utbruddet av aterosklerotiske sykdomstilstander, spesielt kardiovaskulære sykdommer forbundet med vaskulær endoteldys funksjon.

Det er ved foreliggende oppfinnelse funnet at anvendelse av en bestemt klasse proteinkinase C-inhibitorer reduserer vaskulær endotelcelledysfunksjon forbundet med aterosklerotiske sykdomstilstander, og særlig endoteldysfunksjonen indusert av hyperglykemi. Slike forbindelser kan følgelig anvendes terapeutisk for å behandle mange forskjellige aterosklerotiske sykdomstilstander, spesielt kardiovaskulære sykdommer, og profylaktisk til å inhibere utviklingen av slike sykdommer.

Ved foreliggende oppfinnelse benyttes fortrinnsvis den isozymselektive proteinkinase C-inhibitorforbindelsen (S)-3,4-[N,N'-1,1 '-((2* '-etoksy)-3' * '(0)-4"*-(N,N-dimetylamino)-butan)-bis-(3,3'-indolyl)]-lH-pyrrol-2,5-dion eller dets syresalt.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og fremgangsmåtene for deres fremstilling er kjent og er blitt beskrevet av Heath et al., EP-publikasjon 0 657 458 Al. Disse forbindelsene administreres i en terapeutisk effektiv mengde, for eksempel en mengde som inhiberer vaskulær endotelcelledysfunksjon, til et pattedyr for å behandle endotelcelledysfunksjon. Endoteldysfunksjonen kan induseres ved hjelp av mange forskjellige faktorer, for eksempel hyperglykemi, hypertensjon, hyperkolesterolemi og iskemi-reperfusjonsskade.

Slik endotelcelledysfunksjon kan være forbundet med aterosklerotiske sykdomstilstander, inkludert cerebrovaskulære sykdommer, for eksempel sentral iskemihjeme-skade, cerebrovaskulre ulykker og forbigående iskemiske anfall; perifere vaskulære sykdommer, for eksempel ikke-traumatiske amputasjoner og uregelmessig halting, og kardiovaskulære sykdommer, for eksempel stabil angina, ustabil angina, varierende angina, plutselig død, hjerteinfarkt, restenose og iskemi-reperfusjonsskade.

Forbindelsene kan også administreres i en profytisk effektiv mengde til pasienter med risiko for å utvikle aterosklerotiske sykdomstilstander, spesielt kardiovaskulære sykdommer, slik som pasienter med hyperglykemi, hypertensjon eller hyperkolesterolemi, som et profylaktikum.

Ettersom de inneholder en basisk rest, kan forbinsene med formlene I, Ia og Ib også foreligge som farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Syrer som vanligvis anvendes til å danne slike salter, omfatter slike uorganiske syrer som saltsyre, hydro-bromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre og fosforsyre, samt slike organiske syrer som paratoluensulfonsyre, metansulfonsyre, oksalsyre, parabromfenylsulfonsyre, karbon-syre, ravsyre, sitronsyre, benzosyre, eddiksyre og beslektede uorganiske og organiske syrer. Slike farmasøytisk akseptable salter omfatter således sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfitt, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyrofosfat, klorid, bromid, jodid, acetat, propionat, dekanoat, kaprylat, akrylat, formiat, isobutyrat, heptanoat, propiolat, oksalat, malonat, suksinat, suberat, sebakat, fumarat, maleat, 2-butyn-l,4-dioat, 3-heksyn-2,5-dioat, benzoat, klorbenzoat, hydroksybenzoat, metoksy-benzoat, ftalat, xylensulfonat, fenylacetat, fenylpropionat, fenylbutyrat, sitrat, laktat, hippurat, (-hydroksybutyrat, glykolat, maleat, tartrat, metansulfonat, propansulfonat, naftalen- 1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, mandelat og lignende.

I tillegg til farmasøytisk akseptable salter kan det også foreligge andre salter. De kan tjene som mellomprodukter ved rensingen av forbindelsene, ved fremstillingen av andre salter eller ved identifikasjonen og karakteriseringen av forbindelsene eller mellom-produktene.

De farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel Ib kan også foreligge som forskjellige solvater, slik som med vann, metanol, etanol, dimetylformamid, etylacetat og lignende. Blandinger av slike solvater kan også fremstilles. Kilden for et slikt solvat kan være fra oppløsningsmidlet for krystallisasjon, iboende i oppløsningsmidlet for fremstilling eller krystallisasjon, eller i tillegg til slikt oppløsningsmiddel.

Det erkjennes at forskjellige stereoisomere former av forbindelsene med formel Ib kan foreligge. Forbindelsene fremstilles normalt som racemater og kan passende anvendes som sådanne. Alternativt kan begge individuelle enantiomerer isoleres eller syntetiseres ved hjelp av vanlige teknikker om det er ønsket. Slike racemater og individuelle enantiomerer og blandinger derav utgjør en del av forbindelsene som anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse.

Syntesen av forskjellige bis-indol-N-maleimidderivater er beskrevet av Davis et al., US patentskrift nr. 5 057 614, og syntesen av de foretrukne forbindelser som er egnet for anvendelse ved denne oppfinnelsen, er beskrevet i den tidligere identifiserte Heath et al., EP patentpublikasjon nr. 657 458, og i Faul et al., EP patentpublikasjon nr. 0 657 411 Al.

Én særlig foretrukket proteinkinase C-inhibitor for anvendelse ifølge denne oppfinnelsen er forbindelsen beskrevet i eksempel 5s, ((S)-3,4-[N,N'-l,r-((2"-etoksy)-3,"(0)-4,"-(N,N-dimetylamino)-butan)-bis-(3,3,-indolyl)]-1 (H)-pyrrol-2,5-dionhydrokloridsalt), i den ovenfor nevnte EP patentpublikasjon nr. 0 657 458 Al. Denne forbindelsen er en sterk proteinkinase C-inhibitor. Den er selektiv for proteinkinase C i forhold til andre kinaser og svært isozymselektiv, det vil si at den er selektiv for beta-1 - og beta-2-isozymene. Denne forbindelsen er vist å normalisere endotelcelledysfunksjon i dyremodeller for sukkersyke ved doser som kan forutsis å selektivt inhibere PKC-p. Dataene er rapportert av Hidehiro et al., Science, vol. 272, s. 728-731.

Hos streptozotocin- og alloksandiabetiske gnagere normaliserte denne forbindelsen endringer indusert ved sukkersyke i retinablodstrømning og vaskulær Na/K-ATPase-aktivitet. Endringer i retinablodstrømning gjenspeiler hyperglykemisk induserte unormaliteter i endotelcelleregulering av blodstrømning. Reduksjoner i Na/K-ATPase-aktivitet er en indikasjon på unormal endotelcellefunksjon (Gupta et al., J. Clin. In vest., 90:727-732 (1991)). Denne forbindelses evne til å normalisere disse diabetisk induserte unormaliteter viser dens beskyttende effekt på endotelet ved hyperglykemiske tilstander. I tillegg blokkerte denne forbindelsen mikroalbuminuri, en markør for omfattende endotelcelledysfunksjon. I gnagermodellen for sukkersyke reduserer således denne forbindelsen den glukoseformidlede endoteltoksisitet og inhiberte endotelcelledysfunksjonen som er forbundet med utviklingen av aterosklerotisk, makrovaskulær sykdom.

Vaskulær endotelcelledysfunksjon er sterkt forbundet med aterosklerotisk, kardiovaskulær sykdom hos diabetiske og ikke-diabetiske pasienter. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er, ettersom de er aktive når det gjelder å normalisere vaskulære endotelcelledysfunksjoner, særlig anvendbare til behandling av kardiovaskulære sykdommer, for eksempel stabil angina, ustabil angina, varierende angina, kardiovaskulær iskemi, plutselig død og hjerteinfarkt, spesielt de kardiovaskulære sykdommene som er forbundet med hyperglykemi. I tillegg til å predisponere individer for kroniske komplikasjoner ved aterosklerose, er endotelcelledysfunksjon også forbundet med akutt følgesykdom av aterosklerose, slik som iskemi-reperfusjonsskade (Ku, Science, 218:576-578 (1982); Van Benthuysen et al., J. Clin. Invest., 79:265-274

(1987); Mehta et al., Cir. Res., 64:43-54 (1989)). Forbindelsene som kan anvendes ved fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelsen, er terapeutisk effektive når det gjelder å redusere endotelcelledysfunksjon som opptrer etter en iskemisk episode, og for å redusere den kliniske følgesykdom forbundet med denne unormaliteten, for eksempel plutselig død og en større dødelighetsrate etter et hjerteinfarkt. Den forøkte dødelighets-rate etter et hjerteinfarkt.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er effektive ved behandling av hjerteinfarkt.

Nedenfor er det angitt observasjoner fra flere viktige kliniske studier av effekten til ruboxistaurin-mesylat, som er en forbindelse som er omfattet av formel (Ib), på forskj el lige di abeteskomp] ikasj oner.

Ruboxistaurin-mesylat har følgende strukturformel:

En kort oppsummering av de kliniske forsøksobservasjonene er som følger:

De følgende avsluttede kliniske forsøkene av ruboxistaurin-mesylat ble undersøk med hensyn på kongestive hjertesvikthendelser: MBBM, MBBK, MBBS, MBBQ, MBBO, MBCC og MBCI. Disse forkortelsene er betegnelser for kliniske studieprotokoller. Disse forsøkene ble valgt fordi de hadde en varighet på minst 6 måneder. Kun alvorlige ugunstige hendelser (hendelser som krever sykehusinnleggelse) ble undersøkt, ut i fra teorien om at disse hendelsene sannsynligvis ville være klinisk signifikante. 24 alvorlig ugunstige hendelser ble rapportert av forskere som "kongestiv hjertesvikt". Ved sammenligning av placebo- og 32 mg ruboxistauirn-grupper, var det flere signifikante hendelser i placebogruppen (p = 0,015). Dette er videre vist i tabell 1 nedenfor.

Tabell 1: Kongestive hjertesvikthendelser rapportert som alvorlig ugunstige hendelser i studiene MBBM, MBBK, MBBS, MBBQ, MBBO, MBCC og MBCI (hvorav alle er proteinkinase C-studier på minst 6 måneders varighet)

Tabellen, samt observasjonene som er omtalt over, viser en statistisk signifikant forbedring av kongestive hjertesvikthendelser.

Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan også anvendes til å redusere risikoen for kardiovaskulær sykdom som ses hos personer med hyperglykemi. Et normalt område for plasmaglukosenivå er 75-105 mg/dl (4,2-5,8 mmol pr. liter) i fastende tilstand og opptil 140 mg/dl (opptil 7,8 mmol pr. liter) 2 timer etter middag. Forbindelsene kan således anvendes profylaktisk til å behandle pasienter hvor glukosenivåer er i det øvre området av det normale, og hos pasienter som har forstyrret glukosetoleranse, hypertensjon, hyperkolesterolemi og sukkersyke.

Mikroalbuminuri og makrolær endotelcelledysfunksjon gjenspeiler en generalisert forverring av vaskulær endotelcellefunksjon hos diabetiske og ikke-diabetiske pasienter. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes terapeutisk til å behandle disse tilstandene.

Uttrykket "behandle" beskriver, slik det her er brukt, håndteringen og pleien av en pasient for det formål å bekjempe sykdommen, tilstanden eller forstyrrelsen, og om fatter administreringen av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse for å forhindre utbruddet av symptomene eller komplikasjonene (profylaktiske anvendelser), lindring av symptomene eller komplikasjonene, eller eliminering av sykdommen, tilstanden eller forstyrrelsen.

Uttrykket "isozymselektiv" betyr den fortrinnsvise inhibering av proteinkinase C-beta-1- eller -beta-2-isozym i forhold til proteinkinase C-isozymer, alfa, gamma, delta, epsilon, zeta og eta. Generelt oppviser forbindelsene som kan anvendes ved oppfinnelsen, et minimum på en åtte gangers forskjell (fortrinnsvis en ti gangers forskjell) i doseringen som trengs for å inhibere PKC-beta-1- eller -beta-2-isozym og doseringen som er påkrevd for lik inhibering av alfa-proteinkinase C-isozymet målt i PKC-analysen. Forbindelsene oppviser denne forskjellen over inhiberingsområdet og er eksemplisert ved IC50, det vil si en 50 % inhibering. Isozymselektive forbindelser inhiberer således beta-1- og beta-2-isozymene for proteinkinase C ved mye lavere konsentrasjoner med lavere toksisitet i kraft av deres minimale inhibering av de øvrige PKC-isozymer.

Fagfolk innen teknikken vil erkjenne at en terapeutisk effektiv mengde, for eksempel en endotelcelledysfunksjonsinhiberende mengde, av proteinkinase C-inhibitoren ifølge foreliggende oppfinnelse er en tilstrekkelig mengde til å inhibere endotelcelledysfunksjonen eller inhibere utviklingen av kardiovaskulær sykdom, og at denne mengden varierer blant annet avhengig av størrelsen på angrepet ved, konsentrasjonen av forbindelsen i det terapeutiske preparat og kroppsvekten til pasienten. Generelt vil en mengde proteinkinase C-inhibitor som skal administreres som et terapeutisk middel for behandling av kardiovaskulær sykdom, og for å inhibere utbrudd av kardiovaskulær sykdom som omtalt ovenfor, bli bestemt fra tilfelle til tilfelle av den behandlende lege. Som en retningslinje vil omfanget av de vaskulære endotelcelledysfunksjoner, kroppsvekten og alderen til pasienten bli vurdert når det fastlegges en passende dose.

En egnet dose er generelt en som resulterer i en konsentrasjon av proteinkinase C-inhibitoren på behandlingsstedet i området 0,5 nM til 200 (M, og mer vanlig 0,5 nM til 200 nM. Det forventes at serumkonsentrasjoner på 0,5 nM til 10 nM bør være tilstrekkelig under de fleste omstendigheter.

For å oppnå disse behandlingskonsentrasjonene vil en pasient som trenger behandling, sannsynligvis få administrert mellom ca. 0,001 mg pr. dag pr. kg kroppsvekt og 50,0 mg pr. dag pr. kg. Vanligvis behøver det ikke å være behov for mer enn ca. 10,0 mg pr. dag pr. kg kroppsvekt av proteinkinase C-inhibitor. Som angitt ovenfor, kan de ovenfor nevnte mengder variere fra tilfelle til tilfelle.

Fagfolk innen teknikken vil også erkjenne at en profylaktisk effektiv mengde av proteinkinase C-inhibitoren ifølge foreliggende oppfinnelse er en mengde som er til kelig til å inhibere eller redusere risikoen for utbrudd av kardiovaskulær sykdom. Denne mengden varierer, avhengig av gradene av risikofaktorer som oppvises. Generelt vil en mengde av proteinkinase C-inhibitor som skal administreres som et profylaktisk middel for kardiovaskulær sykdom, bli bestemt fra tilfelle til tilfelle av de behandlende leger. Som en retningslinje bestemmes en egnet dose etter den dose av PKC-inhibitorene som anvendes som terapeutiske midler. Den vil normalt variere fra 50 til 150 % av den terapeutiske dosering omtalt ovenfor.

Forbindelsene med formel Ib formuleres fortrinnsvis før administrering. Egnede farmasøytiske preparater fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter under anvendelse av velkjente og lett tilgjengelige bestanddeler. Ved fremstilling av preparatene som er egnet for anvendelse ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, vil den aktive bestanddel vanligvis bli blandet med en bærer, eller fortynnet med en bærer, eller innelukket i en bærer som kan være i form av en kapsel, liten pose, papir eller annen beholder. Når bæreren tjener som et fortynningsmiddel, kan den være et fast, halvfast eller flytende materiale som virker som et vehikkel, en eksipiens eller et medium for den aktive bestanddel. Preparatene kan således være i form av tabletter, piller, pulvere, sugetabletter, små poser, kapsler med pulver, eliksirer, suspensjoner, emulsjoner, oppløsninger, siruper, aerosol (som et fast stoff eller i et flytende medium), myke og harde gelatinkapsler, suppositorier, sterile, injiserbare opp løsninger og sterile, emballerte pulvere enten for oral eller topisk applikasjon.

Noen eksempler på egnede bærere, eksipienser og fortynningsmidler omfatter laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol, stivelser, gummi akasie, kalsiumfosfater, alginat, tragant, gelatin, kalsiumsilikat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, vann, sirup, metylcellulose, metyl- og propylhydroksybenzoater, talkum, magnesiumstearat og mineralolje. Preparatene kan i tillegg omfatte smøremidler, fuktemidler, emulgeringsmidler og oppslemmingsmidler, konserveringsmidler, søtningsmidler eller smaksmidler.

Preparatene ifølge oppfinnelsen kan formuleres for å gi hurtig, langvarig eller forsinket frigjørelse av den aktive bestanddel etter administrering til pasienten. Preparatene formuleres fortrinnsvis i en enhetsdoseringsform, idet hver dosering inneholder fra ca. 0,05 mg til ca. 3 g, mer vanlig ca. 750 mg, av den aktive bestanddel. Det vil imidlertid forstås at den terapeutiske dosering som administreres, vil bli bestemt av legen i lys av de relevante omstendigheter, inkludert alvorligheten av tilstanden som skal behandles, valget av forbindelse som skal administreres og den valgte administreringsvei. De ovenfor nevnte doseringsområder er derfor ikke ment å begrense omfanget av oppfinnelsen på noen måte. Uttrykket "enhetsdoseringsform" henviser til fysikalsk atskilte enheter som er egnet som enhetsdoseringer for menneskeindivider og andre pattedyr, hvor hver enhet inneholder en forutbestemt mengde aktivt materiale beregnet til å gi den ønskede terapeutiske effekt, sammen med en egnet farmasøytisk bærer.

I tillegg til preparatene ovenfor, som for de flestes tilfelle kan administreres oralt, kan forbindelsene som anvendes ved fremgangsmten ifølge foreliggende oppfinnelse, administreres topisk. Topiske preparater omfatter salver, kremer og geler.

Salver fremstilles generelt ved å anvende enten (1) en oljeholdig base, det vil si en som består av faste oljer eller hydrokarboner, slik som hvit vaselin eller mineralolje, eller (2) en absorberende base, det vil si en som består av et vannfritt stoff eller stoffer som kan absorbere vann, for eksempel vannfri lanolin. Etter dannelse av basen, enten den er oljeholdig eller absorberende, tilsettes vanligvis den aktive bestanddel (forbindelse) inntil en mengde som gir den ønskede konsentrasjon.

Kremer er olje-/vannemulsjoner. De består av en oljefase (indre fase) som omfatter vanlige faste oljer, hydrokarboner og lignende, slik som vokser, vaselin, mineralolje og lignende, og en vannfase (kontinuerlig fase) som omfatter vann og eventuelle vannopp-løselige stoffer, slik som tilsatte salter. De to fasene stabiliseres ved anvendelse av et emulgeringsmiddel, for eksempel et overflateaktivt middel, slik som atriumlaurylsulfat; hydrofile kolloider, slik som kolloidale akasieleirestoffer, "veegum" og lignende. Etter dannelse av emulsjonen tilsettes vanligvis den aktive bestanddel (forbindelse) i en slik mengde at den ønskede konsentrajon oppnås.

Geler omfatter en base valgt fra en oljeholdig base, vann eller en emulsjonssuspensjons-base. Til basen tilsettes et geldannelsesmiddel som danner en matriks i basen, hvorved dens viskositet økes. Eksempler på geldannelsesmidler er hydroksypropylcellulose, akrylsyrepolymerer og lignende. Vanligvis tilsettes den aktive bestanddel (forbindelser) til preparatet ved den ønskede konsentrasjon på et tidspunkt før for tilsetning av geldannelsesmidlet.

Mengden av PKC-inhibitorforbindelse inkorporert i et topisk preparat er ikke av avgjørende betydning; konsentrasjonen bør være innenfor et område som er tilstrekkelig til å muliggjøre lettvint applikasjon av preparatet til det angrepne vevsområdet i en mengde som vil avlevere den ønskede mengde fordelse til det ønskede behandlingssted. Den vanlige mengde av et topisk preparat som skal appliseres til et angrepet vev, vil avhenge av angrepet vevsstørrelse og konsentrasjon av forbindelse i preparatet. Generelt vil preparatet bli applisert til det angrepne vev i en mengde som gir fra ca. 1 til ca. 500 (g forbindelse pr. cm<2> av det angrepne vev. Den appliserte mengde forbindelse vil fortrinnsvis variere fra ca. 30 til ca. 300 (g/cm<2>, mer foretrukket fra ca. 50 til ca. 200 (g/cm<2>, og mest foretrukket fra ca. 60 til ca. 100 (g/cm<2>).

De følgende formuleringseksempler er bare illlustrerende og er ikke ment å begrense omfanget av oppfinnelsen på noen måte.

Preparat 1

Hardgelatinkapsler fremstilles ved å anvende de følgende bestanddeler:

Bestanddelene ovenfor blandes og fylles i harde gelatinkapsler i mengder på 460 mg.

Preparat 2

En tablett fremstilles ved å anvende bestanddelene nedenunder:

Komponentene blandes og presses til tabletter som hver veier 665 mg.

Preparat 3

Tabletter som hver inneholder 60 mg aktiv bestanddel, lages på følgende måte:

Den aktive bestanddel, stivelsen og cellulosen sendes gjennom en sikt med 354 um store åpninger og blandes grundig. Oppløsningen av polyvinylpyrrolidon blandes med de resulterende pulvere, som så sendes gjennom en sikt med 1,41 mm store åpninger. De derved fremstilte granuler tørkes ved 50 °C og sendes gjennom en sikt med 1,00 mm store åpninger. Natriumkarboksymetylstivelsen, magnesiumstearatet og talkumen, som på forhånd er sendt gjennom en sikt med 250 fim store åpninger, tilsettes så til granulene som etter blanding presses på en tablettmaskin, hvorved man får tabletter som hver veier 150 mg.

Preparat 4

Kapsler som hver inneholder 80 mg medikament, lages på følgende måte:

Den aktive bestanddel, cellulosen, stivelsen og magnesiumstearatet blandes, sendes gjennom en sikt med 354 um store åpninger og fylles i hardgelatinkapsler i mengder på 200 mg.

Claims (7)

1. Anvendelse av en proteinkinase C-inhibitor til fremstilling av et medikament for behandling av kongestiv hjertesvikt hos et pattedyr, hvori proteinkinase C-inhibitoren har den følgende formel: hvor Z er -(CH2)P-; R<4> er -NRSR<6>, -NH(CF3) eller -N(CH3)(CF3); R<5> og R<6> er uavhengig av hverandre H eller Cl-C4-alkyl; p er 0,1 eller 2; og m er uavhengig av hverandre 2 eller 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori proteinkinase C-inhibitoren omfatter (S)-3,4-[N,N'-l,r-((2"-etoksy)-3,,,(0)-4,"-(N,N-dimetylamino)-butan)-bis-(3,3,-indolyl)]-lCH)-pyrrol-2,5-dion eller dets syresalt.

3. Anvendelse av en proteinkinase C-inhibitor ifølge et hvilket som helst av kravene 1 og 2, hvor tilstanden som skal behandles er forbundet med hyperglykemi.

4. Anvendelse av en proteinkinase C-inhibitor ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor tilstanden som skal behandles er forbundet med iskemi-reperfusjonsskade.

5. Anvendelse av en proteinkinase C-inhibitor ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor kongestiv hjertesvikt er forbundet med vaskulær endotelcelledysfunksjon.

6. Anvendelse av en proteinkinase C-inhibitor ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor kongestiv hjertesvikt er forbundet med myokardskade.

7. Anvendelse av en proteinkinase C-inhibitor ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor kongestiv hjertesvikt er forbundet med aterosklerose.