CN1225012A - 心血管疾病的治疗 - Google Patents
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Abstract
公开了治疗内皮细胞机能障碍、例如与心血管疾病有关的内皮细胞机能障碍的方法,包括使用同功酶选择性PKC抑制剂(S)－3,4－[N,N′－1,1′－((2″－乙氧基)－3″′(O)－4″′－(N,N－二甲氨基)－丁烷)－二－(3,3′－吲哚基)]－(1H)－吡咯－2,5－二酮盐酸盐。
Description
本申请是Heath等1996年5月6日递交的美国专利申请号08/643706的部分接续申请，而US08/643706是Heath等1995年3月30日递交的美国专利申请号08/413735的一部分，而US08/413735又是Heath等1994年10月3日递交的美国专利申请号08/316973的部分接续申请，而US08/316973又是Heath等1993年12月7日递交的美国专利申请号08/163060的部分接续申请。
概括地讲，本发明涉及治疗血管内皮细胞机能障碍、特别是由高血糖所引起的机能障碍的方法。具体地讲，本发明涉及一种特定类型的同功酶选择性蛋白激酶C(PKC)抑制剂用于治疗动脉粥样硬化疾病、特别是与血管内皮细胞机能障碍有关的心血管疾病的用途。
血管内皮损伤或机能障碍是促使个体动脉粥样硬化性心血管疾病加速发展的许多病症的共同特点。造成血管内皮细胞机能障碍的一个最重要的因素是高血糖。有证据表明高血糖会直接对内皮细胞产生毒性。采用例如乙酰胆碱诱导的血管舒张作为内皮细胞功能的指标，许多研究均证实了在非人类的糖尿病模型中出现了内皮细胞机能障碍。对人类进行的许多研究已证实了在患有糖尿病的人中存在着同样的内皮机能障碍。尽管某些类型的糖尿病伴随着其它心血管危险因素如肥胖、高血压和血脂异常，但这些伴随的危险因素并不会造成在糖尿病患者中出现动脉粥样硬化临床症状的危险性增加。
许多研究小组认为，在糖尿病和非糖尿病患者中出现微蛋白尿(microalbuminuria)反映了他们内皮细胞功能的广泛变坏。在糖尿病患者中，微蛋白尿的出现伴随着发生与其它常规的心血管危险因素无关的动脉粥样硬化性大血管疾病临床症状的危险性大大增加。在非糖尿病人群中，微蛋白尿的出现伴随着发生大血管动脉粥样硬化和心血管疾病的危险性增加。因此，伴随着微蛋白尿出现的广泛的内皮细胞机能障碍与心血管疾病的大量增加有着密切联系。这些发现表明，血管内皮细胞机能障碍可能是在有微蛋白尿的糖尿病及非糖尿病患者中心血管疾病增加的病因。此外，对微蛋白尿的治疗伴随着血脂和血压的下降。
除了使患者易患动脉粥样硬化的慢性并发症外，血管内皮细胞机能障碍还与动脉粥样硬化的急性后遗症如缺血-再灌注损伤有关。非糖尿病和糖尿病患者猝死的可能性都在增加，这主要是由于心血管的原因。糖尿病患者还由于心肌梗塞而导致死亡率的增加。糖尿病患者中，心肌梗塞后死亡率的增加以及猝死事件的增加可能与高血糖所引起的高度血管内皮机能障碍以及缺血-再灌注损伤所引起的内皮细胞机能障碍有关。
在没有明显的糖尿病但表现出葡萄糖水平稍微升高的人群中，出现动脉粥样硬化临床症状如脑血管疾病、外周血管疾病、心肌缺血以及猝死的危险性也增加了。葡萄糖耐量受损的人群中，动脉粥样硬化疾病的发病率很高。
从多种疾病得到的数据表明，促进动脉粥样硬化发展的病症如高血压和高胆固醇血症均伴随着内皮机能障碍，逆转这些使患者易患动脉粥样硬化的因素使内皮细胞机能障碍得到了改善。随着内皮细胞功能的改善(可以在降低血胆固醇中观察到)，心血管事件减少了。因此，改善血管内皮细胞机能的治疗应当可以降低出现心血管疾病临床症状的危险性。
在非糖尿病动物模型的局部缺血-再灌注过程中，蛋白激酶C被激活，该蛋白激酶C的激活与局部缺血-再灌注模型中出现的心肌缺血性损伤的发病有关。在局部缺血-再灌注损伤(该损伤刺激在急性心肌缺血过程中出现的病理过程)的非糖尿病中，出现内皮细胞机能障碍并导致在该损伤后心脏的受损更加严重。在该模型中防止内皮细胞的损伤可以减少局部缺血-再灌注损伤后的心肌损伤。
假设局部缺血-再灌注心肌损伤模型反映了在急性心肌缺血状态如心肌梗塞中出现的过程，预期用PKC抑制剂治疗患有急性心肌缺血的非糖尿病患者可以减少心肌损伤以及与该损伤有关的后遗症(例如心律失常、猝死、梗塞面积增加、充血性心力衰竭、复发的缺血等)。
蛋白激酶C同I酶的广泛存在及其在生理学中的重要作用促使人们来生产高选择性的PKC抑制剂。由于有证据表明某些同功酶与疾病状态有关，因此有理由推断，相对于其它的PKC同功酶和其它的蛋白激酶而言对一种或两种蛋白激酶C具有选择性的抑制剂是更优越的治疗剂。由于其特异性，这些化合物应当具有更高的效力和更低的毒性。
目前仅有有限的方法可以治疗血管内皮细胞机能障碍和动脉粥样硬化性疾病、特别是与其相关的心血管疾病。因此，本领域需要采用新的治疗剂来治疗动脉粥样硬化性疾病、特别是心血管疾病。
本发明的目的是提供治疗血管内皮细胞机能障碍的方法。
本发明的第二个目的是提供治疗心血管疾病的方法。
本发明的第三个目的是提供抑制心血管疾病发作的方法。
本发明的第四个目的是提供治疗微蛋白尿的方法。
本发明的第五个目的是提供治疗中枢缺血性脑损伤的方法。
本发明的第六个目的是提供治疗再狭窄的方法。
本发明的第七个目的是提供治疗动脉粥样硬化的方法。
本发明的第八个目的是提供治疗充血性心力衰竭的方法。
通过下述的一个或多个实施方案可以达到本发明的目的。
在本发明的一个实施方案中，提供了治疗血管内皮细胞机能障碍的方法，该方法包括将所述血管内皮细胞与细胞机能障碍抑制量的特定的蛋白激酶C抑制剂接触。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗心血管疾病的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的特定的蛋白激酶C抑制剂。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在哺乳动物中抑制心血管疾病发作的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的特定的蛋白激酶C抑制剂。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗微蛋白尿的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的特定的蛋白激酶C抑制剂。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗中枢缺血性脑损伤的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的特定的蛋白激酶C抑制剂。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗再狭窄的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的特定的蛋白激酶C抑制剂。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗动脉粥样硬化性疾病的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的特定的蛋白激酶C抑制剂。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗充血性心力衰竭的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的特定的蛋白激酶C抑制剂。
本发明提供了可以预防和有效地治疗血管内皮细胞机能障碍的化合物。该化合物可用于治疗或抑制动脉粥样硬化性疾病、特别是与血管内皮细胞机能障碍有关的心血管疾病的发作。
本发明的发现在于，使用特定类型的蛋白激酶C抑制剂可以减少与动脉粥样硬化性疾病有关的血管内皮细胞机能障碍，特别是由高血糖引起的内皮细胞机能障碍。因此，该化合物可用于治疗各种动脉粥样硬化性疾病、特别是心血管疾病，并可预防性地抑制所述疾病的发展。
本发明的方法优选使用式Ⅰ的同功酶选择性蛋白激酶C抑制剂化合物或其可药用盐、前药或酯：
其中：
W是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C6亚烷基、取代的亚烷基、C2-C6亚烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-杂环-、-杂环-(CH2)mO-、-稠合的二环-、-稠合的二环-(CH2)mO-、-NR3、-NOR3、-CONH-或-NHCO-；
X和Y彼此独立地是C1-C4亚烷基、取代的亚烷基，或X、Y和W合在一起形成-(CH2)n-AA-；
R1是氢或最多4个选择性的取代基，所述取代基彼此独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、硝基、NR4R5或-NHCO(C1-C4烷基)；
R2是氢、CH3CO-、NH2或羟基；
R3是氢、(CH2)m芳基、C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-(C=NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(NR4R5)或-SO2(C1-C4烷基)；
R4和R5彼此独立地是氢、C1-C4烷基、苯基、苄基或与它们所连接的氮合在一起形成一个饱和或不饱和的5或6元环；
AA是氨基酸残基；
m是0、1、2或3；
n是2、3、4或5。
这些化合物及其制备方法是已知的并记载于Heath等，EP0657458A1，该文献引入本文作为参考。这些化合物以治疗有效量、例如血管内皮细胞机能障碍抑制量施用于哺乳动物以治疗内皮细胞机能障碍。所述内皮细胞机能障碍可由各种因素所引起，例如高血糖、高血压、高胆固醇血症和局部缺血-再灌注损伤。
所述内皮细胞机能障碍可与多种动脉粥样硬化性疾病有关，所述动脉粥样硬化性疾病包括脑血管疾病，例如中枢缺血性脑损伤、脑血管意外和短暂局部缺血性发作；外周血管疾病，例如非创伤性切断术、间歇性跛行和心血管疾病，例如稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、变异型心绞痛、猝死、心肌梗塞、再狭窄和局部缺血-再灌注损伤。因此，这些化合物可用于治疗各种动脉粥样硬化性疾病、特别是上述心血管疾病。
还可将该化合物作为预防剂以预防有效量施用给有形成动脉粥样硬化性疾病、特别是心血管疾病危险性的患者，特别是患有高血糖、高血压或高胆固醇血症的患者。
用于本发明优选化合物是，其中的-X-W-Y-部分含有4-8个原子，并且所述-X-W-Y-部分可以是取代或未取代的式Ⅰ化合物。首选-X-W-Y-部分含有6个原子。
用于本发明的其它优选化合物是其中R1和R2是氢；W是取代的亚烷基、-O-、-S-、-CONH-、-NHCO-或-NR3的式Ⅰ化合物。首选-X-W-Y-部分含有6个原子。特别优选的化合物是式Ⅰa化合物或其药用盐，前药或酯：
其中Z是-(CH2)p-或-(CH2)p-O-(CH2)p-；R4是羟基、-SH、C1-C4烷基、-(CH2)m芳基、-NH(芳基)、-N(CH3)(CF3)、-NH(CF3)或-NR5R6；R5是氢或C1-C4烷基；R6是氢、C1-C4烷基或苄基；p是0、1或2；m彼此独立地是2或3。首选的式Ia化合物是其中Z是-CH2；R4是-NH2、-NH(CF3)或-N(CH3)2的化合物。
用于本发明的其它优选化合物是其中式Ⅰ中的W是-O-,Y是取代的亚烷基，X是亚烷基的化合物。这些优选的化合物或其可药用的盐、前药或酯由式Ⅰb表示：
其中Z是-(CH2)p；R4是-NR5R6、-NH(CF3)或-N(CH3)(CF3)；R5和R6彼此独立地是氢或C1-C4烷基；p是0、1或2；m彼此独立地是2或3；。首选的式Ⅰb化合物是其中p是1,R5和R6是甲基的化合物。
由于含有碱性部分，式Ⅰ、Ⅰa和Ⅰb的化合物可以以可药用酸加成盐的形式存在。用于形成所述盐的常用酸包括无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸以及其它的无机酸和有机酸。因此，所述可药用盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、2-丁炔-1,4-二酸盐、3-己炔-2,5-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马尿酸盐、β-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、杏仁酸盐等。
除可药用盐外，还可以存在其它的盐。这些盐可以在纯化化合物、制备其它盐或识别和鉴定化合物和中间体时作为中间体。
式Ⅰ、Ⅰa和Ⅰb化合物的可药用盐还可以以各种溶剂化物的形式存在，例如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等形成的溶剂化物。还可以制备所述溶剂化物的混合物。所述溶剂化物可以来自结晶用的溶剂，所述溶剂可以是制备或结晶中固有的溶剂，或是后来加入到所述溶剂中的溶剂。
可以理解，可以存在式Ⅰ、Ⅰa和Ⅰb化合物的各种立体异构体；例如，W可以在取代的亚烷基部分含有手性碳原子。该化合物通常以外消旋体的形式制得并通常以该形式使用。或者，如果需要，可以通过常规的技术分离或合成各个单独的对映体。所述外消旋体和单独的对映体以及它们的混合物构成了本发明方法所用化合物的一部分。
本发明所用的化合物还包括式Ⅰ、Ⅰa和Ⅰb化合物的可药用前药。前药是经过化学修饰的药物，该前药在其作用位点可能是无活性的，但可以在体内被一种或多种酶或其它物质降解或修饰而加工成母体的生物活性形式。该前药可能与母体化合物有不同的药物动力学，可以更容易通过粘膜上皮吸收、有更好的成盐能力或溶解度、和/或改进的系统稳定性(例如血浆半衰期增加)。通常，所述化学修饰包括：
1)可以通过酯酶或脂酶裂解的酯或酰胺衍生物；
2)可被特异性或非特异性蛋白酶识别的肽；
3)可以通过膜选择性聚集在作用位点的前药形式或修饰的前药形式的衍生物；或上述1-3的任意组合。选择和制备适宜前药衍生物的常规方法记载于H.Bundgaard，前药的设计，(1985)。
各种二-吲哚-N-马来酰亚胺衍生物的合成记载于Davis等，美国专利5057614，适用于本发明的优选化合物的合成记载于Heath等，EP公开0657458和Faul等，EP公开0657411A1，以上两篇文献均引入本文作为参考。
用于本发明方法的一种特别优选的蛋白激酶C抑制剂是上述EP公开0657458A1的实施例5s记载的化合物((S)-3,4-[N,N′-1,1′-((2″-乙氧基)-3(O)-4-(N,N-二甲氨基)-丁烷)-二-(3,3′-吲哚基)]-(1H)-吡咯-2,5-二酮盐酸盐)。该化合物是强效蛋白激酶C抑制剂。该化合物对蛋白激酶C的选择性高于其它激酶并且是高度同功酶选择性的，即，对β-1和β-2同功酶具有选择性。在糖尿病动物模型中，该化合物在预期的可以选择性抑制PKC-β的剂量下可以使内皮细胞机能障碍正常化。该数据报道于Hidehiro等，科学(Science),272卷，728-731页，1996，该文献引入本文作为参考。
在链脲霉素和四氧嘧啶糖尿病啮齿动物中，该化合物使因糖尿病诱发的视网膜血流和血管Na/K-ATPase活性改变正常化。视网膜血流中的改变反映了血流内皮细胞调节中高血糖诱导的异常。Na/K-ATPase活性的降低表明了内皮细胞功能异常(Gupta等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.),90:727-732(1991))。该化合物能够使这些糖尿病诱导之异常正常化的能力说明了在高血糖状态，其对内皮的保护作用。另外，该化合物可以阻断微蛋白尿，所述微蛋白尿是内皮细胞广泛机能障碍的一种标志。因此，在啮齿动物的糖尿病模型中，该化合物降低了葡萄糖介导的内皮细胞毒性并抑制了与动脉粥样硬化性大血管疾病发展有关的内皮细胞机能障碍。
血管内皮细胞机能障碍与糖尿病和非糖尿病患者中的动脉粥样硬化性心血管疾病有很大的关系。本发明化合物由于具有使血管内皮细胞机能障碍正常化的活性，因此对于治疗心血管疾病例如稳定型心绞痛，不稳定型心绞痛，变异型心绞痛，心血管缺血，猝死和心肌梗塞，特别是与高血糖有关的心血管疾病是特别有用的。除使个体容易患与动脉粥样硬化的慢性并发症外，内皮细胞机能障碍还与动脉粥样硬化的后遗症如局部缺血-再灌注损伤有关(Ku，科学，218:576-578(1982)；VanBenthuysen等，临床研究杂志，79:265-274(1987)；Mehta等，循环研究(Cir.Res.),64:43-54(1989))。用于本发明方法的化合物对于降低局部缺血发作后发生的内皮细胞机能障碍和减少与该异常有关的临床后遗症例如猝死以及降低心肌梗塞后的高死亡率在治疗上是非常有效的。
还可将本发明化合物用于降低在高血糖人中所见到的心血管疾病的危险。在禁食条件下，正常的血浆葡萄糖水平为75-105mg/dl(4.2-5.8mmol/l)并在食后2小时达到140mg/dl(达75.8mmol/l)。因此，可将所述化合物预防性地用于治疗葡萄糖水平高于正常值上限的患者以及表现出受损的葡萄糖耐量、高血压、高胆固醇血症和糖尿病的患者。
微蛋白尿和大血管内皮细胞机能障碍反映了糖尿病和非糖尿病患者中血管内皮细胞功能的普遍恶化。可将本发明化合物用于治疗这些疾病。
本文所用术语“治疗”，指为了达到战胜疾病的目的而对患者进行的管理和护理，包括施用本发明化合物以抑制症状或并发症的发作(预防性用途)，缓解症状或并发症，或消除疾病。
术语“同功酶选择性”指与蛋白激酶C同功酶α、γ、δ、ε、ζ和η相比，优先抑制蛋白激酶C的β-1或β-2同功酶。总之，当用PKC试验测量时，可用于本发明的化合物抑制PKCβ-1或β-2同功酶所需的剂量与同样抑制α蛋白激酶C同功酶所需的剂量相差至少8倍。所述化合物在抑制作用范围表现出差异并可以用IC50、即50％抑制作用来举例说明。因此，由于同功酶选择性化合物对其他PKC同功酶抑制作用非常小，所以在很低的浓度就可抑制蛋白激酶C的β-1和β-2同功酶，而且毒性很低。
本领域技术人员可以识别本发明蛋白激酶C抑制剂的治疗有效量，例如内皮细胞机能障碍抑制量是足以抑制内皮细胞机能障碍或足以抑制心血管疾病的发展的量，而且所述量特别是随待作用的组织大小、治疗制剂中化合物的浓度以及患者的体重而变化。总之，用于治疗心血管疾病和用于抑制上述心血管疾病发作的、作为治疗剂待施用的蛋白激酶C抑制剂的量由临床医生根据不同的情况来决定。作为一种指导，在确定适宜剂量时，应考虑血管内皮细胞机能障碍的程度、患者的体重和年龄。
一般来说，适宜的剂量是使蛋白激酶C抑制剂在治疗位点的浓度达到0.5nM-200μM，优选0.5nM-200nM的剂量。预期在大多数情况下，0.5nM-10nM的血清浓度应是足够的。
为了达到这些治疗浓度，需要所述治疗的患者其可能的给药量为约0.001mg/天/kg体重至50.0mg/天/kg体重。通常，需要不超过约10.0mg/天/kg体重的蛋白激酶C抑制剂。如上所述，上述剂量可因具体情况而有所不同。
本领域技术人员还可以识别本发明蛋白激酶C抑制剂的预防有效量是足以抑制或降低心血管疾病发作危险的量。所述量随表现出的危险因素程度而不同。一般来说，用于心血管疾病的作为预防剂待施用的蛋白激酶C抑制剂的量由临床医生根据具体情况来确定。作为指导，根据用作治疗剂的PKC抑制的量来确定适宜的剂量。所述剂量通常为上述治疗剂量的50％-150％。
在施用前，优选将式Ⅰ化合物和优选的式Ⅰa和Ⅰb化合物配成制剂。可以通过已知方法使用熟知并易得的成分制备适宜的药物制剂。在制备适用于本发明方法的组合物时，通常将活性成分与载体混合，或通过用载体稀释，或包封在可以是胶囊、小药囊，纸或其他容器形式的载体中。当载体作为稀释剂时，所述载体可以是作为载体、赋形剂或活性成分的介质的固体、半固体或液体材料。因此，所述组合物可以是以下形式：片剂、丸剂、粉末、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆、气雾剂(作为固体或液体介质)、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和用于口或局部给药的无菌包装粉。
适宜载体、赋形剂和稀释剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。制剂还可包括润滑剂、湿润剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。
可将本发明组合物加以配制以便在给患者施用后，提供快速释放、缓释或延迟释放的活性成分。优选将所述组合物配制成单位剂量形式，每剂量含约0.05mg-3g，优选约750mg的活性成分。但是，应理解，所施用的治疗剂量应由医生根据有关情况，包括待治疗疾病的严重程度、所选择的待施用化合物和所选的给药途径来确定。因此，上述剂量范围不以任何方式限制本发明范围。术语“单位剂量形式”指用于人和其他哺乳动物的适宜作为单元剂量的物理分散的单位，每单位含预定量的经计算可产生所需治疗作用的活性物质，以及适宜的药物载体。
除上述大多数可经口施用的制剂外，还可以局部施用本发明方法所用的化合物。局部制剂包括软膏、乳膏和凝胶。
软膏通常可用下列物质来制备：(1)油质基质，即由固定凡士林油或烃如白凡士林或矿物油组成的软膏，或(2)吸附基质，即由可吸附水的无水物质，例如无水羊毛脂组成的软膏。习惯上，基质，无论是油质的还是吸附性的基质形成后，可将活性成分(化合物)以提供所需浓度的量加入。
乳膏是油/水乳剂。它们由油相(内相)和水相(连续相)组成，油相通常包括固定油、烃等，例如蜡、凡士林、矿物油等，水相包括水和任何水溶性物质，如加成盐。利用乳化剂，例如表面活性成分如十二烷基磺酸钠；亲水胶体如阿拉伯胶胶体粘土、硅酸镁铝等来稳定所述两相。在乳剂形成后，习惯上将活性成分(化合物)以可达到所需浓度的量加入。
凝胶包括选择油质、水或乳剂-悬浮剂基质的基质。向所述基质中加入在基质中形成介质的胶凝剂，提高其粘度。胶凝剂的实例是羟丙基纤维素、丙烯酸等。习惯上，在加入胶凝剂前，以所需浓度将活性成分(化合物)加到制剂中。
掺入到局部制剂中的PKC抑制剂化合物的量并不重要；浓度应在一定的范围内，在该范围内可以很容易地将制剂以一定的量应用到患病组织，所述的制剂量可向所需的治疗位点传递所需量的化合物。
应用到患病组织的局部制剂的常规用量取决于患病组织的大小和制剂中化合物的浓度。一般来说，将制剂以提供约1至500μg化合物/cm2患病组织的量应用到患病组织。优选化合物的应用量为约30至约300μg/cm2，更优选约50至约200μg/cm2，最佳为约60至约100μg/cm2。
下列制剂实施例仅仅是说明性的，不以任何方式构成对本发明的限制。
制剂1
用下列成分制备硬明胶胶囊：
量(mg/胶囊)
活性成分 250
干淀粉 200
硬脂酸镁 10
总量 460mg
将上述成分混合并填充到硬明胶胶囊中，胶囊中量为460mg。
制剂2
用下列成分制备片剂：
量(mg/胶囊)
活性成分 250
微晶纤维素 400
二氧化硅，发烟的 10
硬脂酸 5
总量 665mg
将所述组分混合并将其压制成重量为665mg的片剂。
制剂3
按如下制备每片含60mg活性成分的片剂：
量 量(mg/胶囊)
活性成分 60mg
淀粉 45mg
微晶纤维素 35mg
聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4mg
羧甲基淀粉钠 4.5mg
硬脂酸镁 0.5mg
滑石 1mg
总量 150mg
使活性成分、淀粉和纤维素通过美国45号筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后通过美国14号筛。将所产生的颗粒在50℃干燥并通过美国18号筛。将预先通过美国60号筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加到上述颗粒中，混合后，在制片机上压片，制得每片重150mg的片剂。
制剂4按如下方法制备每片含80mg药物的胶囊：
量(mg/胶囊)
活性成分 80mg
淀粉 59mg
微晶纤维素 59mg
硬脂酸镁 2mg
总量 200mg
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合并通过美国45号筛，然后以200mg的量填充到硬明胶胶囊中。
已经在前文说明书中描述了本发明的原理、优选实施方案和操作方式。但是，在本文中希望保护的本发明不对公开的具体形式构成限制，因为它们只是说明性的而不是限制性的。在不偏离本发明精神的条件下，本领域技术人员可以加以改变。
Claims (50)
1．在哺乳动物中治疗血管内皮细胞机能障碍的方法，包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗细胞机能障碍抑制量的蛋白激酶C抑制剂，其中的蛋白激酶C抑制剂或其可药用盐、前药或酯具有如下结构式：
其中：
W是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C6亚烷基、取代的亚烷基、C2-C6亚烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-杂环-、-杂环-(CH2)mO-、-稠合的二环-、-稠合的二环-(CH2)mO-、-NR3、-NOR3、-CONH-或-NHCO-；
X和Y彼此独立地是C1-C4亚烷基、取代的亚烷基，或X、Y和W合在一起形成-(CH2)n-AA-；
R1是氢或最多4个选择性的取代基，所述取代基彼此独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、硝基、NR4R5或-NHCO(C1-C4烷基)；
R2是氢、CH3CO-、NH2或羟基；
R3是氢、(CH2)m芳基、C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-(C=NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(NR4R5)或-SO2(C1-C4烷基)；
R4和R5彼此独立地是氢、C1-C4烷基、苯基、苄基或与它们所连接的氮合在一起形成一个饱和或不饱和的5或6元环；
AA氨基酸残基；
m是0、1、2或3；
n是2、3、4或5。
2．权利要求1的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂或其可药用的盐、前药或酯具有如下结构式：
其中Z是-(CH2)p-或-(CH2)p-O-(CH2)p-；R4是羟基、-SH、C1-C4烷基、-(CH2)m芳基、-NH(芳基)、-N(CH3)(CF3)、-NH(CF3)或-NR5R6；R5是氢或C1-C4烷基；R6是氢、C1-C4烷基或苄基；p是0、1或2；m彼此独立地是2或3。
3．权利要求1的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂或其可药用的盐、前药或酯具有如下结构式：
其中Z是-(CH2)p；R4是-NR5R6、-NH(CF3)或-N(CH3)(CF3)；R5和R6彼此独立地是氢或C1-C4烷基；p是0、1或2；m彼此独立地是2或3。
4．权利要求1的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂包括(S)-3,4-[N,N′-1,1′-((2″-乙氧基)-3(O)-4-(N,N-二甲氨基)-丁烷)-二-(3,3′-吲哚基)]-(1H)-吡咯-2,5-二酮或其酸加成盐。
5．权利要求1的方法，其中的内皮细胞机能障碍与高血糖有关。
6．权利要求1的方法，其中的内皮细胞机能障碍与局部缺血-再灌注损伤有关。
7．治疗心血管疾病的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的蛋白激酶C抑制剂，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：
其中：
W是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C6亚烷基、取代的亚烷基、C2-C6亚烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-杂环-、-杂环-(CH2)mO-、-稠合的二环-、-稠合的二环-(CH2)mO-、-NR3、-NOR3、-CONH-或-NHCO-；
X和Y彼此独立地是C1-C4亚烷基、取代的亚烷基，或X、Y和W合在一起形成-(CH2)n-AA-；
R1是氢或最多4个选择性的取代基，所述取代基彼此独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、硝基、NR4R5或-NHCO(C1-C4烷基)；
R2是氢、CH3CO-、NH2或羟基；
R3是氢、(CH2)m芳基、C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-(C=NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(NR4R5)或-SO2(C1-C4烷基)；
R4和R5彼此独立地是氢、C1-C4烷基、苯基、苄基或与它们所连接的氮合在一起形成一个饱和或不饱和的5或6元环；
AA是氨基酸残基；
m是0、1、2或3；
n是2、3、4或5；或其可药用的盐、前药或酯。
8．权利要求7的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：
其中Z是-(CH2)p-或-(CH2)p-O-(CH2)p-；R4是羟基、-SH、C1-C4烷基、-(CH2)m芳基、-NH(芳基)、-N(CH3)(CF3)、-NH(CF3)或-NR5R6；R5是氢或C1-C4烷基；R6是氢、C1-C4烷基或苄基；p是0、1或2；m彼此独立地是2或3；或其可药用的盐、前药或酯。
9．权利要求7的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：
其中Z是-(CH2)p；R4是-NR5R6、-NH(CF3)或-N(CH3)(CF3)；R5和R6彼此独立地是氢或C1-C4烷基；p是0、1或2；m彼此独立地是2或3；或其可药用的盐、前药或酯。
10．权利要求7的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂包括(S)-3,4-[N,N′-1,1′-((2″-乙氧基)-3(O)-4-(N,N-二甲氨基)-丁烷)-二-(3,3′-吲哚基)]-(1H)-吡咯-2,5-二酮或其酸加成盐。
11．权利要求7的方法，其中的心血管疾病选自稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、变异型心绞痛、心血管局部缺血、局部缺血-再灌注损伤、猝死和心肌梗塞。
12．权利要求7的方法，其中的心血管疾病与高血糖有关。
13．在哺乳动物中抑制心血管疾病发作的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用预防有效量的蛋白激酶C抑制剂，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：
其中：
W是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C6亚烷基、取代的亚烷基、C2-C6亚烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-杂环-、-杂环-(CH2)mO-、-稠合的二环-、-稠合的二环-(CH2)mO-、-NR3、-NOR3、-CONH-或-NHCO-；
X和Y彼此独立地是C1-C4亚烷基、取代的亚烷基，或X、Y和W合在一起形成-(CH2)n-AA-；
R1是氢或最多4个选择性的取代基，所述取代基彼此独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、硝基、NR4R5或-NHCO(C1-C4烷基)；
R2是氢、CH3CO-、NH2或羟基；
R3是氢、(CH2)m芳基、C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-(C=NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(NR4R5)或-SO2(C1-C4烷基)；
R4和R5彼此独立地是氢、C1-C4烷基、苯基、苄基或与它们所连接的氮合在一起形成一个饱和或不饱和的5或6元环；
AA是氨基酸残基；
m是0、1、2或3；
n是2、3、4或5；或其可药用的盐、前药或酯。
14．权利要求13的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：
其中Z是-(CH2)p-或-(CH2)p-O-(CH2)p-；R4是羟基、-SH、C1-C4烷基、-(CH2)m芳基、-NH(芳基)、-N(CH3)(CF3)、-NH(CF3)或-NR5R6；R5是氢或C1-C4烷基；R6是氢、C1-C4烷基或苄基；p是0、1或2；m彼此独立地是2或3；或其可药用的盐、前药或酯。
15．权利要求13的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：
其中Z是-(CH2)p；R4是-NR5R6、-NH(CF3)或-N(CH3)(CF3)；R5和R6彼此独立地是氢或C1-C4烷基；p是0、1或2；m彼此独立地是2或3；或其可药用的盐、前药或酯。
16．权利要求13的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂包括(S)-3,4-[N,N′-1,1′-((2″-乙氧基)-3(O)-4-(N,N-二甲氨基)-丁烷)-二-(3,3′-吲哚基)]-(1H)-吡咯-2,5-二酮或其酸加成盐。
17．治疗微蛋白尿的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的蛋白激酶C抑制剂，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：
其中：
W是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C6亚烷基、取代的亚烷基、C2-C6亚烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-杂环-、-杂环-(CH2)mO-、-稠合的二环-、-稠合的二环-(CH2)mO-、-NR3、-NOR3、-CONH-或-NHCO-；
X和Y彼此独立地是C1-C4亚烷基、取代的亚烷基，或X、Y和W合在一起形成-(CH2)n-AA-；
R1是氢或最多4个选择性的取代基，所述取代基彼此独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、硝基、NR4R5或-NHCO(C1-C4烷基)；
R2是氢、CH3CO-、NH2或羟基；
R3是氢、(CH2)m芳基、C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-(C=NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(NR4R5)或-SO2(C1-C4烷基)；
R4和R5彼此独立地是氢、C1-C4烷基、苯基、苄基或与它们所连接的氮合在一起形成一个饱和或不饱和的5或6元环；
AA是氨基酸残基；
m是0、1、2或3；
n是2、3、4或5；或其可药用的盐、前药或酯。
18．权利要求17的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：
其中Z是-(CH2)p-或-(CH2)p-O-(CH2)p-；R4是羟基、-SH、C1-C4烷基、-(CH2)m芳基、-NH(芳基)、-N(CH3)(CF3)、-NH(CF3)或-NR5R6；R5是氢或C1-C4烷基；R6是氢、C1-C4烷基或苄基；p是0、1或2；m彼此独立地是2或3；或其可药用的盐、前药或酯。
19．权利要求17的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：其中Z是-(CH2)p；R4是-NR5R6、-NH(CF3)或-N(CH3)(CF3)；R5和R6彼此独立地是氢或C1-C4烷基；p是0、1或2；m彼此独立地是2或3；或其可药用的盐、前药或酯。
20．权利要求17的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂包括(S)-3,4-[N,N′-1,1′-((2″-乙氧基)-3(O)-4-(N,N-二甲氨基)-丁烷)-二-(3,3′-吲哚基)]-(1H)-吡咯-2,5-二酮或其酸加成盐。
21．权利要求17的方法，其中的微蛋白尿与糖尿病有关。
22．治疗中枢缺血性脑损伤的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的蛋白激酶C抑制剂，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：
其中：
W是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C6亚烷基、取代的亚烷基、C2-C6亚烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-杂环-、-杂环-(CH2)mO-、-稠合的二环-、-稠合的二环-(CH2)mO-、-NR3、-NOR3、-CONH-或-NHCO-；
X和Y彼此独立地是C1-C4亚烷基、取代的亚烷基，或X、Y和W合在一起形成-(CH2)n-AA-；
R1是氢或最多4个选择性的取代基，所述取代基彼此独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、硝基、NR4R5或-NHCO(C1-C4烷基)；
R2是氢、CH3CO-、NH2或羟基；
R3是氢、(CH2)m芳基、C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-(C=NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(NR4R5)或-SO2(C1-C4烷基)；
R4和R5彼此独立地是氢、C1-C4烷基、苯基、苄基或与它们所连接的氮合在一起形成一个饱和或不饱和的5或6元环；
AA是氨基酸残基；
m是0、1、2或3；
n是2、3、4或5；或其可药用的盐、前药或酯。
23．权利要求22的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：
其中Z是-(CH2)p-或-(CH2)p-O-(CH2)p-；R4是羟基、-SH、C1-C4烷基、-(CH2)m芳基、-NH(芳基)、-N(CH3)(CF3)、-NH(CF3)或-NR5R6；R5是氢或C1-C4烷基；R6是氢、C1-C4烷基或苄基；p是0、1或2；m彼此独立地是2或3；或其可药用的盐、前药或酯。
24．权利要求22的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：
其中Z是-(CH2)p；R4是-NR5R6、-NH(CF3)或-N(CH3)(CF3)；R5和R6彼此独立地是氢或C1-C4烷基；p是0、1或2；m彼此独立地是2或3；或其可药用的盐、前药或酯。
25．权利要求22的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂包括(S)-3，4-[N,N′-1,1′-((2″-乙氧基)-3(O)-4-(N,N-二甲氨基)-丁烷)-二-(3,3′-吲哚基)]-(1H)-吡咯-2,5-二酮或其酸加成盐。
26．治疗再狭窄的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的蛋白激酶C抑制剂，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：
其中：
W是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C6亚烷基、取代的亚烷基、C2-C6亚烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-杂环-、-杂环-(CH2)mO-、-稠合的二环-、-稠合的二环-(CH2)mO-、-NR3、-NOR3、-CONH-或-NHCO-；
X和Y彼此独立地是C1-C4亚烷基、取代的亚烷基，或X、Y和W合在一起形成-(CH2)n-AA-；
R1是氢或最多4个选择性的取代基，所述取代基彼此独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、硝基、NR4R5或-NHCO(C1-C4烷基)；
R2是氢、CH3CO-、NH2或羟基；
R3是氢、(CH2)m芳基、C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-(C=NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(NR4R5)或-SO2(C1-C4烷基)；
R4和R5彼此独立地是氢、C1-C4烷基、苯基、苄基或与它们所连接的氮合在一起形成一个饱和或不饱和的5或6元环；
AA是氨基酸残基；
m是0、1、2或3；
n是2、3、4或5；或其可药用的盐、前药或酯。
27．权利要求26的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：
其中Z是-(CH2)p-或-(CH2)p-O-(CH2)p-；R4是羟基、-SH、C1-C4烷基、-(CH2)m芳基、-NH(芳基)、-N(CH3)(CF3)、-NH(CF3)或-NR5R6；R5是氢或C1-C4烷基；R6是氢、C1-C4烷基或苄基；p是0、1或2；m彼此独立地是2或3；或其可药用的盐、前药或酯。
28．权利要求26的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：其中Z是-(CH2)p；R4是-NR5R6、-NH(CF3)或-N(CH3)(CF3)；R5和R6彼此独立地是氢或C1-C4烷基；p是0、1或2；m彼此独立地是2或3；或其可药用的盐、前药或酯。
29．权利要求26的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂包括(S)-3,4-[N,N′-1,1′-((2″-乙氧基)-3(O)-4-(N,N-二甲氨基)-丁烷)-二-(3,3′-吲哚基)]-(1H)-吡咯-2,5-二酮或其酸加成盐。
30．治疗动脉粥样硬化性疾病的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的蛋白激酶C抑制剂，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：
其中：
W是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C6亚烷基、取代的亚烷基、C2-C6亚烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-杂环-、-杂环-(CH2)mO-、-稠合的二环-、-稠合的二环-(CH2)mO-、-NR3、-NOR3、-CONH-或-NHCO-；
X和Y彼此独立地是C1-C4亚烷基、取代的亚烷基，或X、Y和W合在一起形成-(CH2)n-AA-；
R1是氢或最多4个选择性的取代基，所述取代基彼此独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、硝基、NR4R5或-NHCO(C1-C4烷基)；
R2是氢、CH3CO-、NH2或羟基；
R3是氢、(CH2)m芳基、C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-(C=NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(NR4R5)或-SO2(C1-C4烷基)；
R4和R5彼此独立地是氢、C1-C4烷基、苯基、苄基或与它们所连接的氮合在一起形成一个饱和或不饱和的5或6元环；
AA是氨基酸残基；
m是0、1、2或3；
n是2、3、4或5；或其可药用的盐、前药或酯。
31．权利要求30的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：其中Z是-(CH2)p-或-(CH2)p-O-(CH2)p-；R4是羟基、-SH、C1-C4烷基、-(CH2)m芳基、-NH(芳基)、-N(CH3)(CF3)、-NH(CF3)或-NR5R6；R5是氢或C1-C4烷基；R6是氢、C1-C4烷基或苄基；p是0、1或2；m彼此独立地是2或3；或其可药用的盐、前药或酯。
32．权利要求30的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：其中Z是-(CH2)p；R4是-NR5R6、-NH(CF3)或-N(CH3)(CF3)；R5和R6彼此独立地是氢或C1-C4烷基；p是0、1或2；m彼此独立地是2或3；或其可药用的盐、前药或酯。
33．权利要求30的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂包括(S)-3,4-[N,N′-1,1′-((2″-乙氧基)-3(O)-4-(N,N-二甲氨基)-丁烷)-二-(3,3′-吲哚基)]-(1H)-吡咯-2,5-二酮或其酸加成盐。
34．权利要求30的方法，其中的动脉粥样硬化性疾病选自：脑血管疾病、外周血管疾病和心血管疾病。
35．在哺乳动物中治疗充血性心力衰竭的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的蛋白激酶C抑制剂，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：
其中：
W是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C6亚烷基、取代的亚烷基、C2-C6亚烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-杂环-、-杂环-(CH2)mO-、-稠合的二环-、-稠合的二环-(CH2)mO-、-NR3、-NOR3、-CONH-或-NHCO-；
X和Y彼此独立地是C1-C4亚烷基、取代的亚烷基，或X、Y和W合在一起形成-(CH2)n-AA-；
R1是氢或最多4个选择性的取代基，所述取代基彼此独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、硝基、NR4R5或-NHCO(C1-C4烷基)；
R2是氢、CH3CO-、NH2或羟基；
R3是氢、(CH2)m芳基、C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-(C=NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(NR4R5)或-SO2(C1-C4烷基)；
R4和R5彼此独立地是氢、C1-C4烷基、苯基、苄基或与它们所连接的氮合在一起形成一个饱和或不饱和的5或6元环；
AA是氨基酸残基；
m是0、1、2或3；
n是2、3、4或5；或其可药用的盐、前药或酯。
36．权利要求35的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：
其中Z是-(CH2)p-或-(CH2)p-O-(CH2)p-；R4是羟基、-SH、C1-C4烷基、-(CH2)m芳基、-NH(芳基)、-N(CH3)(CF3)、-NH(CF3)或-NR5R6；R5是氢或C1-C4烷基；R6是氢、C1-C4烷基或苄基；p是0、1或2；m彼此独立地是2或3；或其可药用的盐、前药或酯。
37．权利要求13的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：其中Z是-(CH2)p；R4是-NR5R6、-NH(CF3)或-N(CH3)(CF3)；R5和R6彼此独立地是氢或C1-C4烷基；p是0、1或2；m彼此独立地是2或3；或其可药用的盐、前药或酯。
38．权利要求35的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂包括(S)-3,4-[N,N′-1,1′-((2″-乙氧基)-3(O)-4-(N,N-二甲氨基)-丁烷)-二-(3,3′-吲哚基)]-(1H)-吡咯-2,5-二酮或其酸加成盐。
39．在哺乳动物中治疗与血管内皮细胞机能障碍有关的充血性心力衰竭的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的蛋白激酶C抑制剂，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：
其中：
W是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C6亚烷基、取代的亚烷基、C2-C6亚烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-杂环-、-杂环-(CH2)mO-、-稠合的二环-、-稠合的二环-(CH2)mO-、-NR3、-NOR3、-CONH-或-NHCO-；
X和Y彼此独立地是C1-C4亚烷基、取代的亚烷基，或X、Y和W合在一起形成-(CH2)n-AA-；
R1是氢或最多4个选择性的取代基，所述取代基彼此独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、硝基、NR4R5或-NHCO(C1-C4烷基)；
R2是氢、CH3CO-、NH2或羟基；
R3是氢、(CH2)m芳基、C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-(C=NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(NR4R5)或-SO2(C1-C4烷基)；
R4和R5彼此独立地是氢、C1-C4烷基、苯基、苄基或与它们所连接的氮合在一起形成一个饱和或不饱和的5或6元环；
AA是氨基酸残基；
m是0、1、2或3；
n是2、3、4或5；或其可药用的盐、前药或酯。
40．权利要求39的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：
其中Z是-(CH2)p-或-(CH2)p-O-(CH2)p-；R4是羟基、-SH、C1-C4烷基、-(CH2)m芳基、-NH(芳基)、-N(CH3)(CF3)、-NH(CF3)或-NR5R6；R5是氢或C1-C4烷基；R6是氢、C1-C4烷基或苄基；p是0、1或2；m彼此独立地是2或3；或其可药用的盐、前药或酯。
41．权利要求39的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：
其中Z是-(CH2)p；R4是-NR5R6、-NH(CF3)或-N(CH3)(CF3)；R5和R6彼此独立地是氢或C1-C4烷基；p是0、1或2；m彼此独立地是2或3；或其可药用的盐、前药或酯。
42．权利要求39的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂包括(S)-3,4-[N,N′-1,1′-((2″-乙氧基)-3(O)-4-(N,N-二甲氨基)-丁烷)-二-(3,3′-吲哚基)]-(1H)-吡咯-2,5-二酮或其酸加成盐。
43．在哺乳动物中治疗与心肌损伤有关的充血性心力衰竭的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的蛋白激酶C抑制剂，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：
其中：
W是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C6亚烷基、取代的亚烷基、C2-C6亚烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-杂环-、-杂环-(CH2)mO-、-稠合的二环-、-稠合的二环-(CH2)mO-、-NR3、-NOR3、-CONH-或-NHCO-；
X和Y彼此独立地是C1-C4亚烷基、取代的亚烷基，或X、Y和W合在一起形成-(CH2)n-AA-；
R1是氢或最多4个选择性的取代基，所述取代基彼此独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、硝基、NR4R5或-NHCO(C1-C4烷基)；
R2是氢、CH3CO-、NH2或羟基；
R3是氢、(CH2)m芳基、C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-(C=NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(NR4R5)或-SO2(C1-C4烷基)；
R4和R5彼此独立地是氢、C1-C4烷基、苯基、苄基或与它们所连接的氮合在一起形成一个饱和或不饱和的5或6元环；
AA是氨基酸残基；
m是0、1、2或3；
n是2、3、4或5；或其可药用的盐、前药或酯。
44．权利要求43的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：
其中Z是-(CH2)p-或-(CH2)p-O-(CH2)p-；R4是羟基、-SH、C1-C4烷基、-(CH2)m芳基、-NH(芳基)、-N(CH3)(CF3)、-NH(CF3)或-NR5R6；R5是氢或C1-C4烷基；R6是氢、C1-C4烷基或苄基；p是0、1或2；m彼此独立地是2或3；或其可药用的盐、前药或酯。
45．权利要求43的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：其中Z是-(CH2)p；R4是-NR5R6、-NH(CF3)或-N(CH3)(CF3)；R5和R6彼此独立地是氢或C1-C4烷基；p是0、1或2；m彼此独立地是2或3；或其可药用的盐、前药或酯。
46．权利要求43的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂包括(S)-3,4-[N,N′-1,1′-((2″-乙氧基)-3(O)-4-(N,N-二甲氨基)-丁烷)-二-(3,3′-吲哚基)]-(1H)-吡咯-2,5-二酮或其酸加成盐。
47．在哺乳动物中治疗与动脉粥样硬化有关的充血性心力衰竭的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的蛋白激酶C抑制剂，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：
其中：
W是-O-、-S-、-SO、-SO2-、-CO-、C2-C6亚烷基、取代的亚烷基、C2-C6亚烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-杂环-、-杂环-(CH2)mO-、-稠合的二环-、-稠合的二环-(CH2)mO-、-NR3、-NOR3、-CONH-或-NHCO-；
X和Y彼此独立地是C1-C4亚烷基、取代的亚烷基，或X、Y和W合在一起形成-(CH2)n-AA-；
R1是氢或最多4个选择性的取代基，所述取代基彼此独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、硝基、NR4R5或-NHCO(C1-C4烷基)；
R2是氢、CH3CO-、NH2或羟基；
R3是氢、(CH2)m芳基、C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-(C=NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(NR4R5)或-SO2(C1-C4烷基)；
R4和R5彼此独立地是氢、C1-C4烷基、苯基、苄基或与它们所连接的氮合在一起形成一个饱和或不饱和的5或6元环；
AA是氨基酸残基；
m是0、1、2或3；
n是2、3、4或5；或其可药用的盐、前药或酯。
48．权利要求47的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：
其中Z是-(CH2)p-或-(CH2)p-O-(CH2)p-；R4是羟基、-SH、C1-C4烷基、-(CH2)m芳基、-NH(芳基)、-N(CH3)(CF3)、-NH(CF3)或-NR5R6；R5是氢或C1-C4烷基；R6是氢、C1-C4烷基或苄基；p是0、1或2；m彼此独立地是2或3；或其可药用的盐、前药或酯。
49．权利要求47的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂具有如下结构式：
其中Z是-(CH2)p；R4是-NR5R6、-NH(CF3)或-N(CH3)(CF3)；R5和R6彼此独立地是氢或C1-C4烷基；p是0、1或2；m彼此独立地是2或3；或其可药用的盐、前药或酯。
50．权利要求47的方法，其中的蛋白激酶C抑制剂包括(S)-3,4-[N,N′-1,1′-((2″-乙氧基)-3(O)-4-(N,N-二甲氨基)-丁烷)-二-(3,3′-吲哚基)]-(1H)-吡咯-2,5-二酮或其酸加成盐。
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|---|---|---|---|
| CN 97196421 CN1225012A (zh) | 1996-06-13 | 1997-06-12 | 心血管疾病的治疗 |
Applications Claiming Priority (2)
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| CN (1) | CN1225012A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1950502B (zh) * | 2003-09-19 | 2011-07-27 | 儿童医院医学中心 | 心肌收缩性和心力衰竭倾向的调节 |
-
1997
- 1997-06-12 CN CN 97196421 patent/CN1225012A/zh active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN1950502B (zh) * | 2003-09-19 | 2011-07-27 | 儿童医院医学中心 | 心肌收缩性和心力衰竭倾向的调节 |
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