PL189253B1 - Zastosowanie inhibitora kinazy białkowej C do wytwarzania leku do leczenia zastoinowej niewydolności serca u ssaków - Google Patents
Zastosowanie inhibitora kinazy białkowej C do wytwarzania leku do leczenia zastoinowej niewydolności serca u ssakówInfo
- Publication number
- PL189253B1 PL189253B1 PL97330604A PL33060497A PL189253B1 PL 189253 B1 PL189253 B1 PL 189253B1 PL 97330604 A PL97330604 A PL 97330604A PL 33060497 A PL33060497 A PL 33060497A PL 189253 B1 PL189253 B1 PL 189253B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- protein kinase
- inhibitor
- use according
- dysfunction
- atherosclerosis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 title description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 16
- 101710175516 14 kDa zinc-binding protein Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 23
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 18
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 12
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 10
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 8
- -1 2-ethoxy Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-O dimethylaminium Chemical compound C[NH2+]C ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 42
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 27
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 13
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 102000015766 Protein Kinase C beta Human genes 0.000 description 2
- 108010024526 Protein Kinase C beta Proteins 0.000 description 2
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- KIWODJBCHRADND-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-4-[1-[3-(1-imidazolyl)propyl]-3-indolyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C=2C3=CC=CC=C3N(CCCN3C=NC=C3)C=2)=C1NC1=CC=CC=C1 KIWODJBCHRADND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048849 Myocardial haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 108010050276 Protein Kinase C-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 102100024923 Protein kinase C beta type Human genes 0.000 description 1
- 101710094033 Protein kinase C beta type Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 102400000827 Saposin-D Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940031955 anhydrous lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 201000002676 cerebral atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-L dithionate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 230000032297 kinesis Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
- C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
- C07C43/1745—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings having more than one ether bound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
- C07C43/1785—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups having more than one ether bound
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie inhibitora kinazy bialkowej C do wytwarzania leku do leczenia zasto- inowej niewydolnosci serca u ssaków, przy czym inhibitor kinazy bialkowej C ma nastepu- jacy wzór (I) w którym: Z oznacza -(CH2)p-; R4 oznacza -NR5R6, -NH(CF3) lub -N(CH3 ) (CF3 ); R 3 i R6 niezaleznie oznaczaja H lub C1-C4 alkil; p oznacza 0, 1 lub 2; a m niezaleznie oznacza 2 lub 3; albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy zastosowania inhibitora kinazy białkowej C do wytwarzania leku do leczenia zastoinowej niewydolności serca u ssaków.
Ogólnie wynalazek szeroko odnosi się do leczenia zaburzenia funkcji komórek śródbłonka naczyń, szczególnie zaburzenia funkcji wywołanego przez hiperglikemię. Wynalazek jest szczególnie ukierunkowany na zastosowanie inhibitorów PKC wybiórczych wobec konkretnej klasy izozymu do leczenia miażdżycy, szczególnie chorób układu sercowonaczyniowego związanych z zaburzeniem funkcji komórek śródbłonka naczyń.
Częstą cechą, którą dzieli ze sobą wiele stanów predysponujących do osobniczego przyspieszenia rozwoju miażdżycy układu sercowo-naczyniowego jest uszkodzenie lub zaburzenie
189 253 funkcji śródbłonka naczyń. Jednym z częstszych czynników powodujących zaburzenia funkcji komórek śródbłonka jest hiperglikemia. Dowody wskazują na to, że hiperglikemia jest bezpośrednio toksyczna dla komórek śródbłonka. Wiele badań wykorzystując takie metody jak rozszerzenie naczyń pod wpływem acetylocholiny jako wskaźnika ftinkcji śródbłonka wykazało, ze zaburzenie funkcji komórek śródbłonka naczyń jest częste w zwierzęcych modelach cukrzycy. Wiele badań na ludziach pokazało, ze podobne zaburzenie funkcji komórek śródbłonka jest obecne u ludzi chorych na cukrzycę. Jednakże, odrębnym typom cukrzycy towarzyszą inne czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego takie jak otyłość, nadciśnienie i zaburzenia gospodarki lipidowej, te współistniejące czynniki ryzyka nie powodują zwiększenia ryzyka rozwoju klinicznych objawów miażdżycy obserwowanej u chorych z cukrzycą.
Wiele grup sugerowało, ze wystąpienia mikroalbuminurii zarówno u pacjentów z cukrzycą, jak i nie chorujących na cukrzycę jest odbiciem uogólnionego pogorszenia funkcji komórek śródbłonka. U pacjentów chorujących na cukrzycę wystąpienie mikroalbuminurii jest związane ze znacznym zwiększeniem ryzyka pojawienia się klinicznych objawów miażdżycy dużych naczyń, która jest innym, standardowym, niezaleznym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. W populacji nie chorującej na cukrzycę, początek wystąpienia mikroalbuminurii jest związany ze zwiększeniem ryzyka pojawienia się miażdżycy dużych naczyń chorób sercowo-naczyniowego. Tak więc uogólnione zaburzenie funkcji komórek śródbłonka związane z wystąpieniem mikroalbuminurii silnie koreluje z dramatycznym wzrostem częstości chorób układu sercowo-naczyniowego. Te odkrycia sugerują, że zaburzenie funkcji komórek śródbłonka może być etiologią wyjaśniającą wzrost zachorowań na choroby układu krążenia obserwowany u chorych z mikroalbuminurią zarówno chorujących na cukrzycę jak i nie. Następnie leczenie mikroalbumurii wiąże się z obniżeniem poziomu lipidów we krwi i obniżeniem ciśnienia tętniczego.
Oprócz predysponowania pacjentów cierpiących na cukrzycę na przewlekłe komplikacje związane z miażdżycą zaburzenie funkcji komórek śródbłonka naczyń również wiąże się z ostrymi następstwami miażdżycy takimi jak uszkodzenie reperfuzyjne. Zarówno u chorujących na cukrzycę jak i nie istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nagłej śmierci spowodowanej przede wszystkim przyczynami sercowo-naczyniowymi. Pacjenci z cukrzycą również mają zwiększoną śmiertelność po zawale serca. Zwiększona śmiertelność po zawale serca i zwiększona częstość nagłej śmierci u pacjentów z cukrzycą może być związana z wysokim stopniem zaburzenia funkcji komórek śródbłonka spowodowanym przez hiperglikemię i dodatkowo wewnątrzkomórkowym zaburzeniem funkcji komórek śródbłonka związanym z uszkodzeniem reperfuzyjnym.
Populacja osób z jawną cukrzycą, lecz wykazująca łagodny wzrost poziomów glukozy jest również wykazuje podwyższone ryzyko rozwoju klinicznych manifestacji miażdżycy, np. miażdżycy naczyń mózgowych, miażdżycy naczyń obwodowych, niedokrwienie mięśnia serca i nagłej śmierci. Populacja osób z nietolerancją glukozy ma większą częstość występowania miażdżycy. Dane uzyskane z wielu chorób wskazują na to, ze do rozwoju miażdżycy predysponuje nadciśnienie i hipercholesterolemia, które są związane z zaburzeniem funkcji komórek śródbłonka, a odwrócenie tych predysponujących do rozwoju miażdżycy czynników poprawia zaburzoną funkcję śródbłonka. Zmniejszenie epizodów sercowo-naczyniowych koreluje z poprawą funkcji komórek śródbłonka, obserwowaną przy zmniejszeniu poziomu cholesterolu. Tak więc leczenie poprawiające funkcję komórek śródbłonka naczyń zmniejsza ryzyko rozwoju klinicznych objawów chorób układu sercowo-naczyniowego. Aktywacja kinazy białkowej C pojawia się w czasie uszkodzenia reperfuzyjnego w nie-cukrzycowych modelach zwierzęcych i nawiązuje do patogenezy uszkodzenia mięśnia sercowego w modelu niedokrwienie-reperfuzja. W nie-cukrzycowych modelach uszkodzenia reperfuzyjnego, które naśladują patologiczne procesy zachodzące w trakcie ostrego niedokrwienia miokardium, pojawia się zaburzenie funkcji komórek śródbłonka nasilające pogorszenie zniszczenia serca po tym uszkodzeniu. Ochrona przed zniszczeniem komórek śródbłonka w tym modelu zmniejsza zniszczenie miokardium po wywołującym je uszkodzeniu reperfuzyjnym.
Zakładając, ze model reperfuzyjnego uszkodzenia miokardium odzwierciedla procesy pojawiające się w trakcie ostrych stanów niedokrwiennych takich jak zawał serca, oczekuje się, ze leczenie pacjentów nie chorujących na cukrzycę cierpiących z powodu ostrego niedo4
189 253 krwienia miokardium inhibitorami PKC zmniejsza uszkodzenie miokardium i następstwa związane z tym uszkodzeniem (np. zaburzenia rytmu, nagła śmierć, rozszerzenie obszaru zawału, zastoinowa niewydolność krążenia, nawracające niedokrwienie itd.)
Powszechne występowanie izozymów kinazy białkowej C i ich ważne fizjologiczne role stanowią zachętę do produkcji wysoce wybiórczych inhibitorów PKC. Podając dowody wskazujące na połączenie konkretnych izozymów z konkretnymi stanami chorobowymi ma podstawy twierdzenie, że związki hamujące wybiórczo w stosunku do jednej lub dwóch izozymów kinazy białkowej względnie do innych izozymów PKC i innych kinaz białkowych są doskonałymi czynnikami terapeutycznymi. Takie związki powinny wykazywać większą skuteczność i mniejszą toksyczność z racji swojej swoistości.
Obecnie jest ograniczona liczba środków do leczenia zaburzeń funkcji komórek śródbłonka naczyń i miażdżycy, szczególnie związanych z nimi chorób układu sercowonaczyniowego.
Twórcy niniejszego wynalazku odkryli, że stosowanie konkretnej klasy inhibitorów kinazy białkowej C zmniejsza dysfunkcję śródbłonka naczyń towarzyszącą chorobie miażdżycowej tętnic, a zwłaszcza dysfunkcję śródbłonka naczyń wywołaną przez hiperglikemię. W konsekwencji, takie związki mogą być stosowane w celach terapeutycznych do leczenia różnych stanów chorobowych związanych z miażdżycą naczyń, a zwłaszcza chorób sercowonaczyniowych, oraz w celach profilaktycznych do hamowania rozwoju takich chorób.
Wynalazek polega na zastosowaniu inhibitora kinazy białkowej C do wytwarzania leku do leczenia zastoinowej niewydolności serca u ssaków, przy czy inhibitor kinazy białkowej C ma następujący wzór (I)
I
R4 w którym:
Z oznacza -(CHity-; R4 oznacza -NR5R6, -NH(CF3) lub -N(CH3) (CF3); R5 i R6 niezaleznie oznaczają H lub C1-C4 alkil; p oznacza 0, 1 lub 2; a m niezaleznie oznacza 2 lub 3; albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat.
Jednym ze szczególnie korzystnych związków do zastosowania jest związek opisany w przykładzie 5s (chlorowodorek (S)-3,4-[N,N'-l ll'((2--etoksy)-3'((')--4'-(N.N-dimetylo-amino)-butano)-bis-(3,3'-indolilo)]-l(H)-pirolo-2,5-dionu) wymienień w publikacji EP 0 657 458 Al. Związek ten jest silnym inhibitorem kinazy białkowej C. Jest on selektywny w stosunku do kinezy białkowej C w porównaniu z innymi kinazami i jest wysoce selektywny wobec izozymu, tj. jest selektywny wobec izozymów beta-1 i beta-2. Wykazano, ze związek ten normalizuje dysfunkcję komórek śródbłonka w modelach zwierzęcych cukrzycy w dawkach przewidzianych do selektywnego hamowania PKC-β. Dane przedstawione przez Hidehiro i in., w Science vol. 272, strony 728-731, 1996 powołano tutaj jako literaturę.
U gryzoni, u których cukrzycę wywołano stosując streptozotocynę i alloksan związek ten normalizował zmiany przepływu krwi przez siatkówkę i aktywność ATP-azy Na/K wywołane przez cukrzycę. Zmiany przepływu siatkówkowego są odbiciem nieprawidłowości regulacji przepływu krwi przez komórki śródbłonka. Zmniejszona aktywność ATP-azy sodowopotasowej wskazuje na zaburzenia funkcji komórek śródbłonka (Gupta i in., J Clin Invest,
189 253
90:727-732 (1991)). Zdolność tego związku do poprawy nieprawidłowości wywołanych przez cukrzycę dowodzi jego ochronnego wpływu na komórki śródbłonka w trakcie hiperglikemii. Dodatkowo, związek hamuje mikroalbuminurię, która jest markerem rozległego zaburzenia funkcji komórek śródbłonka. Tak więc, w przypadku modelu cukrzycy u gryzoni, związek zmniejsza toksyczny wpływ glukozy na komórki śródbłonka i hamuje zaburzoną funkcję komórek śródbłonka, która jest związana z rozwojem miażdżycy dużych naczyń.
Szczególnie korzystnie powyższe związki stosuje się do wytwarzania leku do leczenia schorzenia związanego z hiperglikemią lub z uszkodzeniami wskutek niedokrwienia-reperfuzji.
Również korzystnie powyzsze związki stosuje się do wytwarzania leku do leczenia zastoinowej niewydolności serca związanej z dysfunkcją komórek śródbłonka naczyń, z uszkodzeniem mięśnia sercowego lub z miażdżycą naczyń.
Związki o wzorze I mogą również występować w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, ponieważ zawierają resztę zasadową. Kwasy stosowane zwykle do tworzenia takich soli obejmują kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy i fosforowy, jak również kwasy organiczne, takie jak para-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, szczawiowy, para-bromofenylosulfonowy, karbonowy, bursztynowy, cytrynowy, benzoesowy, octowy i podobne kwasy nieorganiczne i organiczne. Tak więc, farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują siarczan, pirosiarczan, wodorosiarczan, siarczyn, wodorosiarczyn, fosforan, monowodorofosforan, diwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, chlorek, bromek, jodek, octan, propionian, dekanian, kaprylan, akrylan, mrówczan, izomaślan, heptanian, propiolan, szczawian, malonian, bursztynian, suberynian, sebacynian, fumaran, maleinian, 2-butyno-l,4-dioan, 3-heksyno-2,5-dioan, benzoesan, chlorobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan, ffalan, ksyleno-sulfonian, fenylooctan, fenylopropionian, fenylomaślan, cytrynian, mleczan, hipurynian, β-hydroksymaślan, glikolan, winian, metanosulfonian, propanosulfonian, naftaleno-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian, migdalan itp.
Oprócz soli dopuszczalnych farmaceutycznie mogą również istnieć inne sole. Mogą one służyć jako produkty pośrednie do oczyszczania związków, do wytwarzania innych soli lub do identyfikacji i charakteryzacji związków lub produktów pośrednich.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze I mogą również występować w postaci różnych solwatów, takich jak solwaty z wodą, metanolem, etanolem, dimetyloformamidem, octanem etylu itp. Można również wytwarzać mieszaniny takich solwatów. Źródło takiego solwatu może pochodzić z rozpuszczalnika do krystalizacji, może być obecne w rozpuszczalniku do wytwarzania lub krystalizacji lub może być niezalezne od takiego rozpuszczalnika.
Związki o wzorze I mogą występować w postaci różnych stereoizomerów; przykładowo W może zawierać chiralny atom węgla w podstawionej reszcie alkilenowej. Związki wytwarza się normalnie w postaci racematów i w takiej postaci korzystnie je się stosuje. Alternatywnie, w razie potrzeby, stosując konwencjonalne techniki można wyodrębnić lub zsyntetyzować obydwa pojedyncze enancjomery. W zakres wynalazku wchodzą zarówno racematy, jak i pojedyncze enancjomery i ich mieszaniny stosowane w sposobach według wynalazku.
Stosować również można farmaceutycznie dopuszczalne proleki związków o wzorze I. Prolekiem jest lek, który został zmodyfikowany chemicznie i może on być biologicznie nieaktywny w miejscu działania, ale może zawierać rozłozony lub zmodyfikowany do postaci bioaktywnego związku macierzystego sposobami enzymatycznymi lub w innych procesach in vivo. Taki prolek może mieć inny profil farmakokinetyczny niż związek macierzysty, wykazywać lepszą absorpcję przez śluzówkę nabłonka, lepsze tworzenie soli lub rozpuszczalność, i/lub poprawioną stabilność układową (na przykład wzrost okresu półtrwania w osoczu). Takie modyfikacje chemiczne obejmują zwykle następujące:
pochodne estrowe lub amidowe, które mogą być rozszczepione przez esterazy lub lipazy; peptydy, które mogą być rozpoznawane przez specyficzne lub niespecyficzne proteazy;
albo pochodne, które akumulują się w miejscu działania przez powinowactwo do błony proleku lub modyfikowanego proleku; lub dowolną kombinację powyzszych punktów 1 do 3.
189 253
Konwencjonalne sposoby doboru i wytwarzania odpowiednich proleków opisano, na przykład w H. Bungaard, Design of Prodrugs, (1985).
Davis i in., patent USA 5,057,614 opisali syntezę różnych pochodnych bis-indolo-N-maleimidu, zaś synteza korzystnych związków do stosowania według wynalazku jest opisana w wymienionej juz publikacji Heath i in., EP 657 458 oraz w Faul i in., publikacja EP o657 411 Al, które powołano tu jako literaturę.
Zaburzenie funkcji komórek śródbłonka naczyń jest ściśle związane z miażdżycą u pacjentów cierpiących z powodu cukrzycy i nie chorujących na tę chorobę.
Omawiane związki są skuteczne w normalizacji zaburzeń funkcji komórek śródbłonka naczyń są szczególnie przydatne do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego np. stabilnej choroby wieńcowej, niestabilnej choroby wieńcowej, choroby Prinzmetala, niedokrwienia układu sercowo-naczyniowego, nagłej śmierci sercowej i zawału serca, szczególnie gdy choroby układu sercowo-naczyniowego są związane z hiperglikemią. Dodatkowo u osobników predysponowanych do przewlekłych komplikacji związanych z miażdżycą, zaburzenie funkcji komórek śródbłonka naczyń jest związane z ostrymi następstwami miażdżycy takimi jak uszkodzenie reperfuzyjne (Ku, Science, 218:576-578 (1982); Van Betaauaien i in., J Clin Invest., 79:265-274 (1987); Metha i in., Cir. Res., 64:43-54 (1989)). Związki są terapeutycznie skuteczne w zmniejszaniu zaburzenia funkcji komórek śródbłonka pojawiającej się po epizodach niedokrwiennych i w zmniejszaniu klinicznych następstw związanych z tymi nieprawidłowościami tj. nagłej śmierci sercowej i wyższej śmiertelności po zawale serca.
Związki mogą być również skuteczne w zmniejszaniu ryzyka chorób układu sercowonaczyniowego u osób, u których występuje hiperglikemia. Prawidłowe poziomy glukozy w surowicy na czczo to od 75 do 105 mg/dl (4,2 do 5,8 mmol na litr) i w dwie godziny po posiłku do 140 mg/dl (do 7,8 mmol na litr). Tak więc związki mogą być wykorzystane w profilaktycznym leczeniu pacjentów z poziomami glukozy powyżej prawidłowych zakresów i u pacjentów z upośledzoną tolerancją glukozy, z nadciśnieniem, aipercholeiterolemią i cukrzycą.
Mikroalbuminuria i zaburzenie funkcji komórek śródbłonka dużych naczyń jest odbiciem uogólnionego pogorszenia funkcji komórek śródbłonka naczyń u pacjentów z cukrzycą i nie chorujących na nią. Tak więc, związki mogą być wykorzystane w profilaktycznym leczeniu tych pacjentów.
Termin „laczenia” w sposób tu użyty oznacza postępowanie i opiekę nad pacjentami w celu zwalczenia choroby, stanów i zaburzeń z niej wynikających i obejmuje podawanie związku w celu zapobiegania wystąpienia objawów lub komplikacji (zastosowanie profilaktyczne), złagodzenia objawów lub komplikacji albo wyeliminowania choroby, stanów i zaburzeń z niej wynikających.
Termin „wybiórczy w stosunku do izozymu” oznacza uprzywilejowane hamowanie izozymu beta-1 lub beta-2 kinazy białkowej C nad izozymami alfa, gamma, delta, epsilon, zeta i eta kinazy białkowej C. Ogólnie przydatne są związki, które wykazują ośmiokrotną różnicę (korzystnie dziesięciokrotną różnicę) dawkowania wymaganym do zahamowania izozymu beta-1 lub beta-2 PKC i dawkowania wymaganego do identycznego zahamowania izozymu alfa kinazy białkowej C co jest mierzone testem PKC. Związki wykazują krzyżową różnicę zakresu hamowania co można wykazać na przykładzie IC50 tj., 50% zahamowania. Tak więc związki wybiórcze w stosunku do izozymu hamują izezyma beta-1 lub beta-2 kinazy białkowej C w duzo mniejszym stężeniu z mniejszą toksycznością z racji ich minimalnego hamowania innych izozymów PKC.
Specjalista zauwazy, że ilość skuteczna terapeutycznie tj. ilość hamująca dysfunkcję komórek śródbłonka inhibitorów kinazy białkowej C zastosowanych według wynalazku jest ilością skuteczną do zahamowania wzrostu komórek śródbłonka albo zahamowania rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego, i że ilość ta różni się między innymi, zależnie od wielkości zajętej tkanki, stężenia związku w kompozycji terapeutycznej oraz ciężaru ciała pacjenta. Generalnie, ilość inhibitora kinazy białkowej C podawanego jako środek terapeutyczny do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego i zahamowania wystąpienia choroby układu sercowo-naczyniowego jak omówiono powyżej określana jest w każdym przypadku przez
189 253 lekarza prowadzącego. Przy określaniu prawidłowej dawki należy brać pod uwagę jako wytyczne dysfunkcje komórek śródbłonka naczyń, ciężar ciała i wiek pacjenta.
Generalnie, odpowiednią dawką jest taka, która wywołuje w miejscu leczenia stężenie inhibitora kinazy białkowej C w zakresie od 0,5 nM do 200 liM, zaś zwykle od 0,5 nM do 200 nM. Oczekuje się, ze stężenia w surowicy równe od 0,5 nM do 10 nM powinno być odpowiednie w większości przypadków.
W celu uzyskania tych stężeń leczniczych, potrzebującemu leczenia pacjentowi powinno podawać się od około 0,001 mg na dzień na kg ciężaru ciała do 50,0 mg na dzień na kg ciężaru ciała. Zwykle, nie powinno być konieczne dawkowanie wyższe niż od 1,0 do 10,0 mg inhibitora kinazy białkowej C na dzień na kg ciężaru ciała. Jak zaznaczono wyżej, powyższe ilości mogą się zmieniać w zależności od przypadku.
Specjalista w dziedzinie również rozpozna, ze ilość skuteczna profilaktycznie inhibitora kinazy białkowej C jest ilością wystarczającą do zahamowania lub zmniejszenia ryzyka wystąpienia choroby układu sercowo-naczyniowego. Ilość ta różni się zależnie od stopnia występujących czynników ryzyka. Ogólnie ilość inhibitora kinazy białkowej C podawanego jako czynnik profilaktyczny wystąpienia choroby układu sercowo-naczyniowego może być określona w zależności od przypadku przez prowadzącego lekarza. Odpowiednia dawka jest określana w zależności od dawki inhibitora PKC zastosowanego do leczenia. Zwykle waha się od 50% do 150% omawianej wyżej dawki leczniczej.
Związki o Wzorze I przed podaniem są korzystnie formułowane. Przydatne kompozycje farmaceutyczne wytwarza się znanymi procedurami stosując dobrze znane i łatwo dostępne składniki. Przy wytwarzaniu kompozycji przydatnych do zastosowania składnik czynny zwykle miesza się z nośnikiem albo rozcieńcza się nośnikiem, albo zamyka się w nośniku, który może być w postaci kapsułki, saszetki, papieru albo innego pojemnika. Gdy nośnik służy jako rozcieńczalnik, może być substancją stałą, półstałą albo płynną, która służy jako nośnik, zaróbka albo ośrodek substancji czynnej. Tak więc, kompozycje mogą mieć postać tabletek, pigułek, proszków, drażetek, saszetek, opłatków, eliksirów, zawiesin, emulsji, roztworów, syropów, aerozoli (jako substancje stałe albo w ośrodku płynnym), kapsułek z miękkiej albo twardej żelatyny, czopków, sterylnych roztworów do wstrzyknięć i sterylnie pakowanych proszków do podawania doustnego albo miejscowego. Niektóre przykłady odpowiednich nośników, zarobek i rozcieńczalników obejmują laktozę, dekstrozę, sacharozę, sorbitol, mannitol, skrobie, gumę arabską, fosforany wapnia, alginiany, tragakant, żelatynę, krzemian wapnia, celulozę mikrokrystaliczną, poliwinylopirolidon, celulozę, syrop wodny, metylocelulozę, hydroksybenzoesan metylu i propylu, talk, stearynian magnezu i olej mineralny. Formulacje mogą dodatkowo zawierać środki poślizgowe, środki zwilżające, środki emulgujące i zawieszające, środki konserwujące, środki słodzące i smakowe.
Kompozycje można wytwarzać w taki sposób aby zapewnić szybkie, przedłuzone albo opóźnione uwalnianie składnika czynnego po podaniu pacjentowi. Kompozycje są korzystnie formułowane w postaci dawek jednostkowych, przy czym każda zawiera od około 0,05 mg do około 3 g, zwykle około 750 mg składnika czynnego. Jednakże, należy rozumieć, ze podawana dawka terapeutyczna określona zostanie przez lekarza w świetle odpowiednich okoliczności w tym ciężkości leczonego stanu, doboru podawanego związku i wybranej drogi podania. Określenie „jednostkowa dawka” dotyczy fizycznie osobnych jednostek przydatnych jako pojedyncze dawki dla osobników ludzkich i innych ssaków, przy czym każda zawiera określoną ilość składnika czynnego obliczoną tak, aby wywoływała pożądany efekt terapeutyczny w połączeniu z odpowiednim nośnikiem farmaceutycznym.
Oprócz powyższych kompozycji, z których większość może być podawana doustnie, związek można również podawać miejscowo. Kompozycje miejscowe obejmują maści, kremy i zele.
Maści generalnie wytwarza się stosując albo (1) podłoże olejowe, tj. zawierające ciekłe tłuszcze albo węglowodory, takie jak wazelina biała albo olej mineralny, albo (2) podłoże absorbentowe, tj. składające się z bezwodnej substancji albo substancji, które absorbują wodę, przykładowo bezwodną lanolinę. Zwykle, po wytworzeniu podłoża, olejowego albo absorbentowego, składnik czynny (związek) dodaje się w ilości zapewniającej pożądane stężenie.
189 253
Kremy są emulsjami oleju w wodzie. Zawierają one fazę olejową (faza wewnętrzna) obejmującą zwykle ciekłe tłuszcze, węglowodory itp., takie jak woski, wazelina, olej mineralny itp. oraz fazę wodną (faza stała) obejmującą wodę i substancje rozpuszczalne w wodzie takie jak dodane sole. Dwie fazy stabilizuje się przez zastosowanie środka emulgującego, przykładowo, środka powierzchniowo czynnego, takiego jak sól sodowa siarczanu laurylu, koloidy hydrofilowe, takie jak guma arabska, glinka koloidalna, Żywica itp. Po wytworzeniu emulsji, składnik czynny (związek) dodaje się zwykle w ilości odpowiedniej do otrzymania pożądanego stężenia.
Zele obejmują podłoże wybrane z grupy obejmującej podłoże olejowe, wodę albo podłoże będące emulsją-zawiesiną. Do podłoża dodaje się środka żelującego, który tworzy matrycę w podłożu zwiększając jego lepkość. Przykładami środków żelujących jest hydroksypropyloceluloza, polimery kwasu akrylowego itp. Zwykle, składnik czynny (związek) dodaje się do kompozycji w pożądanym stężeniu w momencie poprzedzającym dodanie środka żelującego.
Ilość związku inhibitora PKC włączonego do kompozycji miejscowej nie jest kluczowa; stężenie powinno zawierać się w granicach odpowiednich do umożliwienia łatwego zastosowania kompozycji na zajętą tkankę w ilości, która dostarczy pożądaną ilość związku do pożądanego miejsca leczenia.
Zwykle, ilość kompozycji miejscowej nakładanej na zajętą tkankę zależy od wielkości zajętej tkanki i stężenia związku w kompozycji. Ogólnie, kompozycję nakłada się na zajętą tkankę w ilości zapewniającej od 2 około 1 do około 500 [ig związku na cm2 zajętej tkanki. Korzystnie, nakładana ilość związku zawiera się od około 30 do około 300 pg/cm2, korzystniej od około 50 do około 200 |ig/cm“ i najkorzystniej, od około 60 do około 100 pg/cm2.
Ponizsze przykłady kompozycji są podane jedynie w celu zilustrowania i nie ograniczają w żaden sposób wynalazku.
Kompozycja 1
Kapsułki z twardej żelatyny wytwarza się stosując następujące składniki:
Ilość (mg/kapsułkę)
Składnik czynny 2250 skrobia, sucha 200 stearynian magnezu 10 w sumie 460 mg
Powyższe składniki miesza się i napełnia nimi kapsułki z twardej żelatyny w ilości 460 mg. Kompozycja 2
Tabletki wytwarza się stosując poniższe składniki:
Ilość (mg/kapsułkę)
Składnik czynny 250 celuloza mikrokrystaliczna 400 krzemionka koloidalna 10 kwas stearynowy 5 w sumie 460 mg
Składniki miesza się i prasuje w postaci tabletek ważących po 665 mg. Kompozycja 3
Tabletki zawierające 60 mg przygotowuje się następująco:
Ilość (mg/kapsułkę)
Składnik czynny 60 mg skrobia 45 mig celuloza mikrokrystaliczna 35 mg
189 253 poliwinylopirolidon (jako 10% roztwór wodny) sól sodowa karboksymetyloskrobii talk w sumie mg 0,5 mg
150 mg
Składnik czynny, skrobię i celulozę przepuszcza się przez sito o wymiarach oczek 0,295 mm (nr 45 mesh US) i miesza się dokładnie. Roztwór poliwinylopirolidonu miesza się w powstałym proszkiem, który następnie przepuszcza się przez sito o wymiarach oczek 1,282 mm (nr 14 mesh US). Wytworzone w ten sposób granulki suszy się w 50°C i przepuszcza przez sito o wymiarach oczek 1,080 mm (nr 18 mesh US). Następnie, do granulek dodaje się przepuszczone uprzednio przez sito o wymiarach oczek 0,227 mm (nr 60 mesh US) sól sodową karboksymetyloskrobii, stearynian magnezu i talk po ich zmieszaniu, po czym całość prasuje się w tabletkarce otrzymując tabletki po 150 mg.
Kompozycja 4
Kapsułki zawierające 80 mg leku wytwarza się w sposób następujący:
Składnik czynny skrobia celuloza mikrokrystaliczna stearynian magnezu w sumie
Ilość (mg/kapsułkę) mg 59 nm 59 mm 2
200 nm
Składnik czynny, skrobię i celulozę przepuszcza się przez sito o wymiarach oczek 0,295 mm (nr 45 mesh US), miesza się dokładnie i wypełnia twarde kapsułki żelatynowe w ilości 200 mg.
Claims (7)
1. Zastosowanie inhibitora kinazy białkowaj C do wytwarzania leku do lecdenia zastoinowej niewydolności serca u ssaków, przy czym inhibitor kinazy białkowej C ma następujący wzór (I)
R4 w którym: _
Z oznacza -(CH2)p-; R4 oznacza -NR5R6, -NH(CF3) lub -N(CHp (CF3); R3 i R6 niezależnie oznaczają H lub C1-C4 alkil; p oznacza 0, 1 lub 2; a m niezależnie oznacza 2 lub 3; albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym jako inhibitor kinazy białkowej C stosuje się (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2-etoksy)-3'(O)-4'-(N,N-dimetyloammn)-butano)-bis-(3,3'-indoii-in))]-i-(H)-pirnln-2,5-dinn lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól z kwasem.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, w którym leczone schorzenie związane jest z hiperglikemią.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, w którym leczone schorzenie związane jest z uszkodzeniami wskutek niedokrwienia-reperfuzji.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, w którym zastojowa niewydolność serca związana jest z dysfunkcją komórek śródbłonka naczyń.
6. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, w którym zastoinowa niewydolność serca związana jest z uszkodzeniem mięśnia sercowego.
7. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, w którym zastoinowa niewydolność serca związana jest z miażdżycą naczyń.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/662,623 US5723456A (en) | 1993-12-07 | 1996-06-13 | Therapeutic treatment for cardiovascular diseases |
PCT/US1997/009661 WO1997047298A1 (en) | 1996-06-13 | 1997-06-12 | Therapeutic treatment for cardiovascular diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL330604A1 PL330604A1 (en) | 1999-05-24 |
PL189253B1 true PL189253B1 (pl) | 2005-07-29 |
Family
ID=24658463
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL97330604A PL189253B1 (pl) | 1996-06-13 | 1997-06-12 | Zastosowanie inhibitora kinazy białkowej C do wytwarzania leku do leczenia zastoinowej niewydolności serca u ssaków |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5723456A (pl) |
EP (1) | EP0954308B1 (pl) |
JP (1) | JP2000512293A (pl) |
KR (1) | KR20000016625A (pl) |
AT (1) | ATE315933T1 (pl) |
AU (1) | AU725582B2 (pl) |
BR (1) | BR9709727A (pl) |
CA (1) | CA2257693A1 (pl) |
CZ (1) | CZ406798A3 (pl) |
DE (1) | DE69735134T2 (pl) |
EA (1) | EA005035B1 (pl) |
ES (1) | ES2255106T3 (pl) |
HU (1) | HUP0003679A3 (pl) |
IL (1) | IL127524A0 (pl) |
NO (1) | NO318193B1 (pl) |
NZ (1) | NZ333341A (pl) |
PL (1) | PL189253B1 (pl) |
UA (1) | UA49025C2 (pl) |
WO (1) | WO1997047298A1 (pl) |
YU (1) | YU57398A (pl) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6147109A (en) * | 1997-10-14 | 2000-11-14 | The General Hospital Corporation | Upregulation of Type III endothelial cell Nitric Oxide Synthase by HMG-CoA reductase inhibitors |
US6180597B1 (en) * | 1998-03-19 | 2001-01-30 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors |
US6127401A (en) | 1998-06-05 | 2000-10-03 | Cephalon, Inc. | Bridged indenopyrrolocarbazoles |
US6423751B1 (en) | 1998-07-14 | 2002-07-23 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Upregulation of type III endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization |
US6303646B1 (en) | 1999-08-09 | 2001-10-16 | Zhimin Lu | Cancer treatment with Gö 6976 |
EP1664294A2 (en) * | 2003-09-19 | 2006-06-07 | Children's Hospital Medical Center | Regulation of cardiac contractility and heart failure propensity |
US20080182801A1 (en) | 2003-12-22 | 2008-07-31 | Btg International Limited | Core 2 glcnac-t inhibitors |
GB0329667D0 (en) | 2003-12-22 | 2004-01-28 | King S College London | Core 2 GlcNAc-T inhibitor |
GB0513881D0 (en) | 2005-07-06 | 2005-08-10 | Btg Int Ltd | Core 2 GLCNAC-T Inhibitors III |
DE102004019413A1 (de) * | 2004-04-19 | 2005-11-24 | Phenos Gmbh | Hemmung der Proteinkinase C epsilon zur Behandlung von Krankheiten |
CN1274303C (zh) * | 2004-07-09 | 2006-09-13 | 吕志民 | 一种化合物及其衍生物在制备防治癌症药物中的应用 |
GB0513888D0 (en) | 2005-07-06 | 2005-08-10 | Btg Int Ltd | Core 2 GLCNAC-T Inhibitors II |
WO2007143119A2 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-13 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of preventing progression of hypertension-induced heart failure with pkc peptides |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0699311B2 (ja) * | 1986-11-06 | 1994-12-07 | 旭化成工業株式会社 | 抗血管レン縮剤および血管弛緩剤 |
US4785085A (en) * | 1986-11-21 | 1988-11-15 | Bristol-Myers Company | Rebeccamycin analogs |
US4808613A (en) * | 1986-11-21 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Rebeccamycin derivative containing pharmaceutical composition |
US4923986A (en) * | 1987-03-09 | 1990-05-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derivatives of physiologically active substance K-252 |
JPH07113027B2 (ja) * | 1987-12-24 | 1995-12-06 | 協和醗酵工業株式会社 | K−252誘導体 |
DE3803620A1 (de) * | 1988-02-06 | 1989-08-17 | Goedecke Ag | Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
US5438050A (en) * | 1988-02-06 | 1995-08-01 | Godecke Aktiengesellschaft | Indolocarbazole derivatives, processes for their preparation and compositions containing them |
NZ227850A (en) * | 1988-02-10 | 1991-11-26 | Hoffmann La Roche | Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders |
MC2096A1 (fr) * | 1989-02-23 | 1991-02-15 | Hoffmann La Roche | Pyrroles substitues |
US5380746A (en) * | 1989-05-05 | 1995-01-10 | Goedecke Aktiengesellschaft | Bis-(1H-indol-3-YL)-maleinimide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
PT93947B (pt) * | 1989-05-05 | 1996-11-29 | Goedecke Ag | Processo para a preparacao de novos derivados de maleinimidas e de composicoes farmaceuticas que os contem |
DE3914764A1 (de) * | 1989-05-05 | 1990-11-08 | Goedecke Ag | Maleinimid-derivate und deren verwendung als arzneimittel |
DE3924538A1 (de) * | 1989-07-25 | 1991-01-31 | Goedecke Ag | Indolocarbazol und dessen verwendung |
DE3942296A1 (de) * | 1989-12-21 | 1991-06-27 | Goedecke Ag | Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
DE4005969A1 (de) * | 1990-02-26 | 1991-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue trisubstituierte pyrrole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
DE4005970A1 (de) * | 1990-02-26 | 1991-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue trisubstituierte maleinimide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
US5292747A (en) * | 1990-08-07 | 1994-03-08 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
CA2046801C (en) * | 1990-08-07 | 2002-02-26 | Peter D. Davis | Substituted pyrroles |
JPH04187687A (ja) * | 1990-11-21 | 1992-07-06 | Fuji Photo Film Co Ltd | フルオラン化合物の製造方法 |
JPH06503837A (ja) * | 1991-04-11 | 1994-04-28 | シェリング・コーポレーション | 抗腫瘍および抗乾癬薬 |
GB9123396D0 (en) * | 1991-11-04 | 1991-12-18 | Hoffmann La Roche | A process for the manufacture of substituted maleimides |
US5461146A (en) * | 1992-07-24 | 1995-10-24 | Cephalon, Inc. | Selected protein kinase inhibitors for the treatment of neurological disorders |
US5589472A (en) * | 1992-09-25 | 1996-12-31 | Vice; Susan F. | Diindolo compounds and pharmaceutical compositions containing them |
DE4243321A1 (de) * | 1992-12-21 | 1994-06-23 | Goedecke Ag | Aminosäurederivate von Heterocyclen als PKC-Inhibitoren |
AU678435B2 (en) * | 1993-05-10 | 1997-05-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted pyrroles |
UA44690C2 (uk) * | 1993-12-07 | 2002-03-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Макроциклічна сполука іміду біс-індол-малеїнової кислоти, спосіб її одержання та фармацевтична композиція, макроциклічні сполуки іміду біс-індол-малеїнової кислоти та біс-індол-малеїнового ангідриду, спосіб одержання (варіанти) |
US5624949A (en) * | 1993-12-07 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
US5559228A (en) * | 1995-03-30 | 1996-09-24 | Eli Lilly And Company | Synthesis of bisindolylmaleimides |
UA54427C2 (uk) * | 1996-05-01 | 2003-03-17 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб лікування очних захворювань, які пов'язані з фактором васкулярного ендотеліального росту |
-
1996
- 1996-06-13 US US08/662,623 patent/US5723456A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-06-12 EP EP97931034A patent/EP0954308B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-12 WO PCT/US1997/009661 patent/WO1997047298A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-06-12 JP JP10501674A patent/JP2000512293A/ja not_active Withdrawn
- 1997-06-12 CZ CZ984067A patent/CZ406798A3/cs unknown
- 1997-06-12 IL IL12752497A patent/IL127524A0/xx unknown
- 1997-06-12 HU HU0003679A patent/HUP0003679A3/hu unknown
- 1997-06-12 PL PL97330604A patent/PL189253B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-12 NZ NZ333341A patent/NZ333341A/xx unknown
- 1997-06-12 BR BR9709727A patent/BR9709727A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-06-12 DE DE69735134T patent/DE69735134T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-12 ES ES97931034T patent/ES2255106T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-12 UA UA99010154A patent/UA49025C2/uk unknown
- 1997-06-12 KR KR1019980710221A patent/KR20000016625A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-06-12 AT AT97931034T patent/ATE315933T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-12 CA CA002257693A patent/CA2257693A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-12 EA EA199900025A patent/EA005035B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-12 AU AU34763/97A patent/AU725582B2/en not_active Ceased
- 1997-06-12 YU YU57398A patent/YU57398A/sh unknown
-
1998
- 1998-12-11 NO NO19985808A patent/NO318193B1/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL127524A0 (en) | 1999-10-28 |
JP2000512293A (ja) | 2000-09-19 |
YU57398A (sh) | 2000-10-30 |
WO1997047298A1 (en) | 1997-12-18 |
US5723456A (en) | 1998-03-03 |
CZ406798A3 (cs) | 1999-08-11 |
EP0954308B1 (en) | 2006-01-18 |
EP0954308A4 (en) | 2001-06-06 |
AU3476397A (en) | 1998-01-07 |
EA199900025A1 (ru) | 1999-06-24 |
NO318193B1 (no) | 2005-02-14 |
NO985808L (no) | 1999-02-12 |
HUP0003679A2 (hu) | 2001-04-28 |
DE69735134T2 (de) | 2006-08-17 |
NZ333341A (en) | 2000-05-26 |
EA005035B1 (ru) | 2004-10-28 |
CA2257693A1 (en) | 1997-12-18 |
HUP0003679A3 (en) | 2002-09-30 |
EP0954308A1 (en) | 1999-11-10 |
BR9709727A (pt) | 1999-08-10 |
AU725582B2 (en) | 2000-10-12 |
PL330604A1 (en) | 1999-05-24 |
DE69735134D1 (de) | 2006-04-06 |
ATE315933T1 (de) | 2006-02-15 |
UA49025C2 (uk) | 2002-09-16 |
NO985808D0 (no) | 1998-12-11 |
KR20000016625A (ko) | 2000-03-25 |
ES2255106T3 (es) | 2006-06-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5393772A (en) | Use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds for inhibition of smooth muscle migration and proliferation | |
US5643939A (en) | Use of, and method of treatment using, carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation | |
US6313131B1 (en) | Method of kidney treatment | |
PL189253B1 (pl) | Zastosowanie inhibitora kinazy białkowej C do wytwarzania leku do leczenia zastoinowej niewydolności serca u ssaków | |
CZ303433B6 (cs) | Použití ramiprilu, ramiprilátu nebo jejich farmaceuticky prijatelných derivátu | |
US6423719B1 (en) | Method for treating benign prostate hyperplasia | |
JP2814600B2 (ja) | 排尿障害治療剤 | |
EA007952B1 (ru) | Применение ирбесартана для изготовления лекарств, которые пригодны для предупреждения или лечения лёгочной артериальной гипертензии | |
US6107327A (en) | Therapeutic treatment for HIV infection | |
US6225301B1 (en) | Therapeutic treatment for renal dysfunction | |
US20060258750A1 (en) | Use of bicyclo[2.2.1]heptane derivatives for the preparation of neuroprotective pharmaceutical compositions | |
JP3748697B2 (ja) | 糖尿病合併症予防薬又は治療薬 | |
JP4397875B2 (ja) | 糖尿病合併症予防薬又は治療薬 | |
WO1999044606A1 (en) | Use of pkc-inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of asthma | |
CA2604584C (en) | Pharmaceutical composition comprising a 1-(3-chlorophenyl)-3-alkylpiperazine for treating apetite disorder | |
ES2262515T3 (es) | R-hidroxinefazodona. | |
US5962446A (en) | Therapetutic treatment for human T cell lymphotrophic virus type 1 infection | |
CN1225012A (zh) | 心血管疾病的治疗 | |
MXPA99001962A (en) | Use of pkc inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of aids | |
CZ52299A3 (cs) | Použití PKC inhibitorů pro výrobu léčiva pro léčení HTLV-1 infekcí | |
JP2003146907A (ja) | アンジオテンシンii受容体拮抗剤を含有する医薬組成物 | |
EP0834313A1 (en) | Therapeutic treatment for central nervous system diseases associated with HIV infection |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060612 |