JP2001500478A - 性機能障害の治療的治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 性機能障害治療法、特にイソ酵素選択的PKC阻害剤、(S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-エトキシ)-3'''(O)-4'''-(N,N-ジメチルアミノ)-ブタン)-ビス-(3,3'-インドリル)]-1(H)ピロール-2,5-ジオン、特にその塩酸塩またはメシル化塩を用いた治療法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 性機能障害の治療的治療 本出願は1996年８月22に提出された米国暫定出願番号第60/023,425号からの優 先権を主張するものである。発明の背景 １．発明の分野 本発明は、内皮依存的血管拡張、平滑筋弛緩、特に性機能、例えば陰茎勃起、 陰核充血および勃起に関連する事象を誘発する方法に広く向けられる。本発明は 特に、性機能障害、例えば糖尿病男性における性的不能ならびに女性における覚 醒およびオルガスム障害の治療に、特定のクラスのイソ酵素選択的蛋白質キナー ゼC（PKC）阻害剤を用いることに向けられる。 ２．関連技術の説明 糖尿病男性における性的不能の発生率は50％もの高率であると報告されている 。糖尿病の神経および血管合併症が、関連する勃起機能障害の原因であると考え られている。ヒトでの試験と共に糖尿病の動物モデルでの試験により、陰茎動脈 の病理学的変化、自律神経の形態学的変化、および陰茎海綿体内部の神経伝達物 質の枯渇が明らかになった。 陰茎海綿体の血管拡張および平滑筋弛緩により陰茎は勃起する。陰窩間隙を還 流する細動脈の拡張およびこれらの間隙を取り巻く海綿体平滑筋の弛緩により、 海綿体の充血が起こる。海綿体を被う白膜に向かって陰窩間隙が膨張すれば、膜 下細静脈の圧迫を引き起こし、血流を制限し、そして海綿体内圧が平均全身動脈 圧に近い値まで増加する。このように、海綿体の血管拡張と平滑筋弛緩メカニズ ムが損なわれると、性的不能となる可能性があると思われる。 陰茎海綿体平滑筋の弛緩は、陰窩間隙に存在し、内皮由来弛緩因子を放出する 血管内皮によって調節されるのみならず、コリン作動性および非アドレナリン作 動性、非コリン作動性の神経伝達物質を放出する神経によって局所的に調節され る。交感神経は、αアドレナリン作動性メカニズムによって陰茎海綿体平滑筋の 収縮を引き起こし、直立した陰茎の腫脹減退を媒介する。 アンドロゲンによる内科的療法は、性腺機能が低下した男性を除いてプラセボ 以上の利益を生じない。外科療法は、大動脈閉塞に関連した性機能低下の治療に 有用となる可能性があるが、陰茎を支配する自律神経が不注意により損傷を受け ている場合には、性機能は、大動脈手術後に改善するよりもむしろ消失しうる。 このような合併症は、動脈内膜切除を行えば、または移植技法において、遠位末 端の再構築を外腸骨動脈の起点上で行えば、最小となりうる。海綿体バイパスの ようなバイパス技法によって持続勃起症を外科的に早期に軽減すれば、その後の 性的不能が防止される可能性がある。 糖尿病性ニューロパシー患者のような難治性患者における性機能改善を目的と したもう一つの外科療法は、陰茎補綴物の植え込み、すなわち海綿体内部に小さ い鈍体の棒状シリコンを挿入することである。しかし、完全な勃起は得られず、 この補綴物は、性交時に陰茎の座屈を防止するに過ぎない。さらに、ある一連の 試験では合併症発生率が高い。または、海綿体のそれぞれの側部に植え込むため の可膨張性人口補綴物が考案されている。その後、この材料の接続リザーバーを 小胞周囲間隙に置き、陰嚢にポンプを配置する。これらのポンプによって、陰茎 は、適切な時期にほぼ完全に勃起し、性交後は弛緩することができるようになる 。 認識できるように、性的不能、特に糖尿病男性の性的不能の現在利用できる治 療は、十分に満足のゆくものではない。当技術分野には、性的不能、特に糖尿病 男性における性的不能を治療する改善された方法を開発する必然性がなお存在す る。 女性の性機能は、いくつかの広い領域、すなわち性欲、覚醒、およびオルガス ムに分けることができる。女性の63％までが性的活動の覚醒またはオルガスム段 階のいずれかに機能障害を示すことが、試験から示された（フランクら（Frank E.）、1978、N Engl J Med 299：111）。性交不快症および膣痙のような性障害 は、女性の性的機能の覚醒期を低下させる。陰核応答障害は、オルガスム障害と なりうる。女性の性機能障害発生率は年齢と共に増加する（ゴールドスタイン＆ テン（Goldstein M and Teng N.）1991 Clin Geriatr Med 7：41；サーラウェ イら（Thirlaway K）、1996 Quality of Life Res．5：81；スロブら（Slob A） 、1990 J Sex Martial Ther 16：59）。冠動脈疾患の血管危険因子もまた、閉経 後女 性における性機能障害の発生率を増加させる（サデギ・ネヤドら（Sadeghi-Neja d H）、1996 J．Urol 155：677A）。 女性の性機能障害は、内皮依存型血管拡張および平滑筋弛緩の障害に起因する ことがあり、これが今度は性機能に関連する血管依存的事象の障害となりうる。 性的覚醒期では、膣血流の増加が起こり、これが次に膣伸反応および膣液の産生 過剰に至る。陰核血流の増加は覚醒期に起こり、これによって陰核の充血と勃起 が起こる。これらの血管依存的事象の障害により、女性の性機能の覚醒期におけ る膣の潤滑性の障害および／または膣肥大の減退が起こりうる。これらの血管依 存的事象の異常により、性機能の覚醒期および／またはオルガスム期の障害が起 こりうる。 ニュージーランド系雌性ウサギにおけるアテローム性動脈硬化症の前臨床モデ ルにより、アテローム性動脈硬化症病変が骨盤神経刺激膣充血および陰核勃起を 減少させることが示された（パークら（Park K.）、1997 Int．J Impot Res．9 ：27）。このように、内皮細胞機能障害、例えばアテローム性動脈硬化症に関連 した血管機能障害を予防または治療する薬剤は、性的覚醒に対する膣および陰核 の応答を改善する可能性がある。そのような治療化合物により次に、性機能の覚 醒およびオルガスム期に関連する性機能障害の減少が得られるであろう。さらに 、性欲も同時に減退している女性では、性機能の覚醒およびオルガスム期での異 常を緩和すれば、性欲を増強しうるであろう。発明の概要 本発明の目的は、性機能に関連した平滑筋弛緩の誘導法を提供することである 。 本発明のもう一つの目的は、性機能に関連した血管拡張の誘導法を提供するこ とである。 本発明のさらにもう一つの目的は、男性の性機能障害の治療法を提供すること である。 本発明のさらにもう一つの目的は、女性の性機能障害の治療法を提供すること である。 本発明のこれらおよび他の目的は、下記の態様の１つ以上によって提供される 。 本発明の一つの態様において、性機能障害に関連した平滑筋弛緩を誘導する方 法であって、特定のクラスの蛋白質キナーゼC阻害剤の治療的有効量をそのよう な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。 本発明のもう一つの態様において、性機能障害に関連した血管拡張を誘導する 方法であって、特定のクラスの蛋白質キナーゼC阻害剤の治療的有効量をそのよ うな治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。 本発明のさらにもう一つの態様において、男性における性機能障害を治療する 方法であって、蛋白質キナーゼC阻害剤の治療的有効量をそのような治療を必要 とする患者に投与することを含む方法を提供する。 本発明のさらにもう一つの態様において、女性における性機能障害を治療する 方法であって、蛋白質キナーゼC阻害剤の治療的有効量をそのような治療を必要 とする患者に投与することを含む方法を提供する。 本発明は、ヒトにおける性機能障害の治療に有効な化合物を特定する。発明の詳細な説明 特定のクラスの蛋白質キナーゼC阻害剤、すなわち蛋白質キナーゼCのβイソ酵 素阻害剤、特にPKCのβイソ酵素選択的阻害剤を治療的に用いると、血管拡張、 平滑筋弛緩、特に性機能に関連した事象が誘発されることは本発明の発見である 。したがって、そのような化合物は性障害、例えば陰茎勃起障害、糖尿病男性に おける性的不能ならびに女性における覚醒およびオルガスム障害の治療に対して 、治療的に用いることができる。 本発明の方法は、βイソ酵素を有効に阻害する蛋白質キナーゼC阻害剤を利用 することが好ましい。化合物の１つの適したグループは、ビスインドリルマレイ ミド、または大環状ビスインドリルマレイミドとして先行技術において一般的に 記述されている。先行技術において十分に認識されているビスインドリルマレイ ミドは、全て本明細書に参照として組み入れられる米国特許第5,621,098号、第5 ,552,396号、第5,545,636号、第5,481,003号、第5,491,242号および第5,057,614 号に記述されている。大環状ビスインドリルマレイミドは特に式Iの化合物によ って示される。これらの化合物、およびその調製法は、本明細書に参照として組 み入 れられる米国特許第5,552,396号に開示されている。これらの化合物は性機能関 連血管拡張および平滑筋弛緩を誘導するために、または性機能障害を治療するた めに、ヒトに治療的有効量で投与される。これらの化合物はまた、上記疾患のリ スクを有する患者に予防的に投与することも可能である。 本発明において用いられる化合物の１つの好ましいクラスは、以下の式（I） で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは そのエステルである： 式中、Wが-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-CO-、C₂〜C₆アルキレン、置換アルキレン 、C₂〜C₆アルケニレン、-アリール-、-アリール(CH₂)_mO-、-複素環-、-複素環-( CH₂)_mO-、-融合二環状-、-融合二環状-(CH₂)_mO-、-NR³-、-N0R³-、-CONH-、もし くは-NHCO-であり； XおよびYが独立してC₁〜C₄アルキレン、置換アルキレン、もしくはX、Y、およ びWが共に-(CH₂)_n-AA-を形成し； R¹が、水素または、ハロ、C₁〜C₄アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、 ハロアルキル、ニトロ、-NR⁴R⁵-、もしくは-NHCO(C₁〜C₄アルキル)から独立して 選択される４つまでの選択的置換基であり； R²が水素、CH₃CO-、-NH₂、もしくはヒドロキシであり； R³が水素、-(CH₂)_mアリール、-C₁〜C₄アルキル、-COO(C₁〜C₄アルキル)、-CON R⁴R⁵、-(C=NH)NH₂、-SO(C₁〜C₄アルキル)、-SO₂(NR⁴R⁵)、もしくは-SO₂（C₁〜C₄ アルキル）であり； R⁴およびR⁵が、独立して水素、C₁〜C₄アルキル、フェニル、ベンジルである、 または共に窒素と結合して飽和もしくは不飽和の５員環もしくは６員環を形成し ； AAがアミノ酸残基であり； mが独立して０、１、２、もしくは３であり；かつ nが独立して２、３、４、もしくは５である。 本発明において用いられるより好ましいクラスの化合物は、-X-W-Y-部分が置 換されていても、置換されていなくてもよい原子４〜８個を含む式Iで示される 。最も好ましくは-X-W-Y-部分は原子６個を含む。 本発明の方法において用いられる他の好ましい化合物は、R¹およびR²が水素で あり；Wが置換アルキレン、-O-、-S-、-CONH-、-NHCO-または-NR³-である式Iの 化合物である。本発明において用いられる特に好ましい化合物は、式Iaで示され る化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはエステルで ある： 式中、Zが-(CH₂)_p-もしくは-(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-；R⁴がヒドロキシ、-SH、C₁〜C₄ アルキル、-(CH₂)_mアリール、-NH(アリール)、-N(CH₃)(CF₃)、-NH(CF₃)、もしく は-NR⁵R⁶であり；R⁵が水素、もしくはC₁〜C₄アルキル；R⁶が水素、C₁〜C₄アルキ ル、もしくはベンジルであり；pが０、１、もしくは２であり；かつmが独立して ２、もしくは３である。最も好ましい式Iaの化合物は、ZがCH₂；およびR⁴が-NH₂ 、-NH(CF₃)、もしくは-N(CH₃)₂である化合物、またはその薬学的に許容される塩 、プロドラッグもしくはエステルである。 本発明の方法において用いられる他の好ましい化合物は、式IのWが-O-、Yが置 換アルキレン、およびXがアルキレンである化合物である。これらの好ましい化 合 物は、下記の式Ibによって示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、 プロドラッグ、もしくはエステルである： 式中、Zが-(CH₂)_p-；R⁴が-NR⁵R⁶、-NH(CF₃)、もしくは-N(CH₃)(CF₃)であり；R⁵ およびR⁶が、独立して水素もしくはC₁〜C₄アルキルであり；pが０、１、もしく は２であり；かつmが独立して２、もしくは３である。最も好ましい式Ibの化合 物はpが１で；R⁵およびR⁶がメチルである化合物である。 それらは、塩基性部分を含んでいるため、式I、Ia、およびIbの化合物は薬学 的に許容される酸付加塩として存在してもよい。そのような塩を形成するために 一般的に用いられる酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸および燐酸 のような無機酸と共に、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸 、パラブロモフェニルスルホン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸 、酢酸のような有機酸ならびに関連する無機および有機酸が含まれる。そのよう な薬学的に許容される塩にはこのように、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫 酸塩、亜硫酸水素塩、燐酸塩、燐酸一水素塩、燐酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ 燐酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デ カン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソブチル酸塩、ヘプタン酸 塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、ス バシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、2-ブチン-1,4-ジオエート（dioate） 、3-ヘキシン-2、5-ジオエート、安息香酸塩、塩化安息香酸塩、ヒドロキシ安息 香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢 酸塩 、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブチル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ヒプル 酸塩、βヒドロキシブチル酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ タンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフ タレン-2-スルホン酸塩、マンデル酸塩等が含まれる。特に塩酸塩およびメシル 化塩を用いる。 薬学的に許容される塩に加えて、その他の塩があってもよい。それらは、化合 物の精製、その他の塩の調製、または化合物もしくは中間体の同定および特徴付 けにおける中間体として扱ってもよい。 式I、Ia、およびIbの化合物の薬学的に許容される塩は、水、メタノール、エ タノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル等との様々な溶媒和化合物として も存在してもよい。そのような溶媒和化合物の混合物も調製してもよい。そのよ うな溶媒和化合物は、結晶化の溶媒から得てもよく、調製または結晶化の溶媒に 固有のものであってもよく、そのような溶媒に二次的なものであってもよい。 式I、Ia、およびIbの化合物には、様々な立体異性体型が存在する可能性があ ると理解される；例えば、Wは置換アルキレン部分にキラルな炭素原子を含んで もよい。化合物は通常、ラセミ体として調製し、ラセミ体として便利に用いるこ とができる。または、必要に応じて、従来の技法によって双方の個々のエナンチ オマーを単離または合成してもよい。そのようなラセミ体、個々のエナンチオマ ーおよびその混合物は、本発明の方法において用いられる化合物の一部となる。 本発明において用いられる化合物はまた、式I、IaおよびIbの薬学的に許容さ れるプロドラッグを含む。プロドラッグは、化学修飾されていて、その作用部位 で生物学的に不活性であってもよいが、１つ以上の酵素的またはその他のインビ ボプロセスによって分解または修飾を受けて親生物活性型となってもよい薬剤で ある。このプロドラッグは、粘膜上皮への吸収がより容易な、塩形成および溶解 性がより良好な、および／または全身での安定性を改善（例えば、血漿半減期の 増加）する、親化合物とは異なる薬物動態プロフィールを有してもよい。典型的 に、そのような化学修飾は以下を含む： 1) エステラーゼまたはリパーゼによって開裂される可能性があるエステルまた はアミド誘導体 2) 特異的または非特異的プロテアーゼによって認識される可能性があるペプチ ド；または 3) プロドラッグ型または修飾されたプロドラッグ型の膜選択を通じて活性部位 に蓄積する誘導体；または前記１〜３までの組み合わせ。適したプロドラッグ誘 導体の選択および調製に用いられる従来の技法は、例えば、バンガード（H．Bun dgaard）「プロドラッグのデザイン（Design of Prodrugs）」（1985）に記述 されている。 様々なビス-インドール-N-マレイミド誘導体の合成は、デービスら（Davis） の米国特許第5,057,614号に記述されており、本発明での使用に適した好ましい 化合物の合成は、その全てが参照として本明細書に組み入れられる、先に述べた 米国特許第5,552,396号、およびファウルら（Faul）の欧州特許第0 657 411 A1 号に記述されている。 本発明の方法において用いられる１つの特に好ましい蛋白質キナーゼ-β阻害 剤は、前記米国特許第5,552,396号の実施例５gにおいて記述される化合物である ((S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-エトキシ)-3'''(O)-4'''-(N,N-ジメチルアミノ)-ブ タン)-ビス-(3,3'-インドリル)]-1(H)-ピロール-2,5-ジオン塩酸塩である。この 化合物は強力な蛋白質キナーゼC阻害剤である。これは、他のキナーゼと比べて 蛋白質キナーゼCに選択的で、非常にイソ酵素選択的、すなわちβ-1およびβ-2 イソ酵素に選択的である。この化合物のその他の塩もまた好ましく、特にメシル 化塩が好ましいであろう。 好ましいメシル化塩は、下記の式IIの化合物： を非反応性有機溶媒中、好ましくは有機溶媒／水混合液、および最も好ましくは 水-アセトン中で、メタンスルホン酸と反応させることによって調製することが できる。メタノール、アセトン、酢酸エチルのようなその他の溶媒およびその混 合物も利用できる。水に対する溶媒の比は重要ではなく、一般に試薬の溶解性に よって左右される。好ましい溶媒対水の比は一般に、容積比で0.1：１〜100：１ である。好ましくは、比は１：１〜20：１であり、最も好ましくは５：１〜10： １である。最適な比は選択する溶媒に依存し、好ましくはアセトンを溶媒対水比 ９：１で用いる。 その他の比、特にメタンスルホン酸が過剰量存在する場合も操作可能であるが 、反応は通常、２つの試薬のおおよそ等モル量を含む。メタンスルホン酸を加え る速度は反応には重要でなく、急速（＜５分）に加えても、または６時間以上か けて徐々に加えてもよい。反応は０℃から還流するまでの温度で実施する。反応 混合液は、X線粉末回折によって判断して塩の形成が完全に起こるまで攪拌する が、５分〜12時間を要することがある。 本発明の塩は、結晶型として調製することが好ましくしかも容易である。塩の 三水和物型は、乾燥または20〜60％相対湿度に暴露すると一水和物に容易に変換 される可能性がある。この塩は明確な融点、複屈折、およびX線回折パターンを 示す実質的な結晶である。一般に、結晶のアモルファス固体の含量は10％未満で あり、好ましくは５％未満、およびアモルファス固体の含量が１％未満であるこ とが最も好ましい。 メシル化塩は、当技術分野で認められる濾過またはその他の分離技法によって 単離され、50％〜100％の範囲の収率で反応混合物から直接単離される。望まし ければ、当技術分野で既知の再結晶およびその他の精製技法を用いて、塩をさら に精製してもよい。 本出願者らは、内皮が血管拡張および平滑筋弛緩に関連した性機能に関係して いると考えている。例えば、アテローム性動脈硬化症患者において見られる内皮 依存型血管拡張障害は、性交不快症に関連する膣の乾燥およびオルガスム機能障 害に関連する陰核勃起能の低下の原因である可能性がある。PKC阻害剤、特にPKC -β阻害剤は性機能に関連する内皮細胞機能障害を減弱または阻害するために用 い ることができ、したがって、性機能に関連した血管拡張および平滑筋弛緩の誘導 に治療的有効となりうる。 本発明によって同定された化合物は、陰茎勃起障害、糖尿病男性における性的 不能、女性における覚醒およびオルガスム障害、例えば性交不快症および膣痙を 含む様々な性機能障害の臨床症状の治療に用いることができる。化合物は、例え ば、糖尿病、高コレステロール血症、高血圧症、および加齢のような性障害の危 険因子を有する人に予防的に投与することも可能である。 当業者は、本発明の蛋白質キナーゼC阻害剤の治療的有効量が、性機能関連血 管拡張および平滑筋の弛緩を誘発するために十分な量、または陰茎の勃起、覚醒 およびオルガスムの誘発に十分な量であることを理解するであろう。そのような 量は、とりわけ治療剤形中の化合物濃度、患者の体重および適用方法に応じて変 化する。 一般に、蛋白質キナーゼC阻害剤の治療剤としての投与量は、主治医が症例毎 に決定するであろう。ガイドラインとして、適当な用量を設定する場合には、性 的不能の程度、覚醒およびオルガスムにおける障害の程度、性障害の期間、他の 疾患、例えば糖尿病との関連、患者の体重と年齢、投与様式等が検討されるであ ろう。参考にして検討すべきその他の要因は、患者の高血圧症、喫煙習慣、およ び総合的な血管疾患である。 一般に、適した用量は治療部位での蛋白質キナーゼC阻害剤濃度が0.5nM〜200 μＭの範囲、通常0.5nM〜20μＭの範囲、およびより通常約0.5nM〜200nMの範囲 となる用量である。0.5nM〜20nMの血清濃度であれば、多くの状況において十分 であると予想される。 これらの治療濃度を得るために、治療を必要とする患者は約0.001mg/kg体重〜 50.0mg/day/kgを投与される。通常、蛋白質キナーゼC阻害剤の約10.0mg/day/kg 体重を超える量が必要とされることは通常ない。上記のように、上記量は症例毎 に変化してもよい。 本発明における方法の治療効果は、齧歯類の糖尿病モデルにおいて内皮依存型 血管拡張に及ぼすPKCイソ酵素選択的阻害剤の効果を調べることによって評価す ることができる。特に、式Iの化合物および式IaおよびIbの好ましい化合物が糖 尿病 ラットの大動脈のアセチルコリン誘発血管拡張に及ぼす効果を調べることができ る。糖尿病ラットにおけるアセチルコリン誘発血管拡張が改善すれば、女性の性 機能における内皮依存型血管拡張が正の応答をすること、および糖尿病の男性に おける海綿体平滑筋が正の応答をすることが予測される。性機能に及ぼす化合物 の作用は、食事または糖尿病によって誘発したアテローム性動脈硬化症のマウス またはブタモデルにおける血管の組織学的形状から決定することができる。アテ ローム性動脈硬化症病変部の組織学的形状の減少は、性機能に関連する血管拡張 および平滑筋弛緩に及ぼす化合物の有用な作用に直接相関する。 糖尿病の性的不能男性における勃起機能に及ぼす化合物の治療効果を調べる臨 床試験は、勃起の程度と回数を測定する夜間の陰茎腫脹試験を用いて定量（quan itated）することができるであろう。さらに、勃起機能に及ぼす化合物の効果は 、エロティックなビデオを観ている間の陰茎腫脹を測定することによって勃起機 能に及ぼす化合物の効果を定量することができるであろう。 女性の性的障害に及ぼす化合物の治療効果を調べる臨床試験は、覚醒期での膣 血流を測定することによって実施することができる。そのような臨床試験は、性 機能障害、糖尿病、またはアテローム性動脈硬化症の多数の危険因子を有する患 者について実施することができる。膣血流は、フォトフェチスモグラフィー（ph otophethysmography）によって、または酸素温度電極を用いて性的覚醒期に測定 することができるであろう。覚醒期の血流の増加は、これらの患者集団における 血管および性機能の改善を示唆するであろう。患者の性機能を報告する有効な質 問書は、女性の性機能障害の治療および／または予防における化合物の臨床有効 性を直接測定するであろう。 式Iの化合物、ならびに式IaおよびIbの好ましい化合物は、投与前に製剤化す ることが好ましい。適した薬学的製剤は、周知で容易に利用できる成分を用いて 、既知の方法によって調製する。本発明の方法での使用に適した組成物を調製す る場合、活性成分は通常担体と混合する、または担体で希釈する、またはカプセ ル、サシェ、紙、もしくはその他の容器の形であってもよい担体の中に封入され るであろう。担体が希釈剤として作用する場合には、それは活性成分のための溶 媒、賦形剤、または培地として作用する固体、半固体または液体材料であっても よ い。このように、組成物は錠剤、丸剤、粉剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤 、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液、シロップ剤、エアロゾル（固体としてま たは液体培地中で）、軟および硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射液、および 経口または局所適用用滅菌封入粉末の形状をとることができる。 適した担体、賦形剤、および希釈剤のいくつかの例には、乳糖、デキストロー ス、蔗糖ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、燐酸カルシウ ム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶セルロー ス、ポリビニルピロリドン、セルロース、水性シロップ、メチルセルロース、メ チルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸塩、タルク、ステアリン酸マグネシウム および鉱油が含まれる。製剤はさらに、潤滑剤、湿潤剤、乳化および懸濁剤、保 存剤、甘味料、または香料を含むことができる。本発明の組成物は、患者に投与 後に活性成分を速やかに、持続的に、または遅れて放出するよう製剤化してもよ い。好ましくは組成物は単位投与剤形で製剤し、それぞれの用量は約0.05mg〜約 ３gを含み、より通常は活性成分約５〜15mgを含む。しかし、投与する治療量は 、治療すべき疾患の重症度、投与すべき化合物の選択および選択した投与経路を 含む関連条件を考慮した上で医師が決定するであろう。したがって、上記用量範 囲はいずれにせよ本発明の範囲を制限するつもりはない。「単位投与剤形」とい う用語は、各単位が望ましい治療効果を生じるよう計算された活性材料の既定量 を適した薬学的担体と共に含む、ヒト被験者およびその他の哺乳動物にとって単 位用量として適した物理的に個別の単位を指す。 上記製剤はそのほとんどが経口投与してもよいがそれに加えて、本発明の方法 において用いられる化合物はまた、局所投与してもよい。局所製剤には軟膏、ク リームおよびゲルが含まれる。好ましい態様において、化合物の平滑筋への海綿 体内注射を用いる。 軟膏は一般に、（１）油性基剤、すなわち白色ワセリンまたは鉱油のような固 定油または炭化水素を含むもの、または（２）吸収性基剤、すなわち無水物質ま たは水を吸収することができる物質、例えば無水ラノリンを含むもの、のいずれ かを用いて調製する。通例、油性であれ、吸収性であれ、基剤を形成した後に、 望ましい濃度が得られるように活性成分（化合物）を加える。 クリームは油／水乳剤である。それらは、典型的にロウ、ワセリン、鉱油等の 固定油、炭化水素等を含む油相（内部相）と、水および付加塩のような水溶性物 質を含む水相（連続相）を含む。２つの相は乳化剤、例えばラウリル硫酸ナトリ ウムのような界面活性剤；アカシアコロイド状粘土のような疎水性コロイド、ビ ーガム（veegum）等を用いることによって安定化する。乳剤を形成した後、活性 成分（化合物）を通例望ましい濃度を得られる濃度で加える。 ゲルは油性基剤、水または乳剤懸濁剤基剤から選択される基剤を含む。基剤中 でマトリクスを形成して、その粘度を増加させるゲル化剤をこの基剤に加える。 ゲル化剤の例はヒドロキシプロピルセルロース、アクリル酸ポリマー等である。 通例、活性成分（化合物）は、ゲル化剤を加える前の時点で望ましい濃度を製剤 に加える。 局所製剤に組み入れる化合物の量は重要でない；濃度は、望ましい治療部位に 化合物の望ましい量を輸送するような量の製剤を罹患組織領域に容易に適用でき るよう十分な範囲内でなければならない。 罹患組織に適用する局所製剤用の通例的な量は、製剤中の化合物濃度に依存す ると考えられる。一般に製剤は、約１〜約500μｇ化合物/cm²を罹患組織に与え る量で、作用を発揮すべき組織に適用される。好ましくは化合物の適用量は約30 〜約300μｇ/cm²の範囲、より好ましくは約50〜約200μｇ/cm²の範囲内、および 最も好ましくは約60〜約100μｇ/cm²の範囲内であると考えられる。 以下の処方例は、説明するためであって、本発明の範囲をいずれにせよ制限す るものではない。 処方例１ 硬ゼラチンカプセルは以下の成分を用いて調製する： 量（mg/カプセル） 活性剤 5 乾燥デンプン 200 ステアリン酸マグネシウム 10 計 215mg 上記成分を混合して容量460mgの硬ゼラチンカプセルに充填する。処方例２ 錠剤は以下の成分を用いて調製する： 量（mg/カプセル） 活性剤 15 セルロース、微結晶 10 二酸化珪素、燻煙 10 ステアリン酸 5 計 40mg 成分を混和し、圧縮して各重量665mgの錠剤に成型する。 処方例３ 活性成分60mgを含む錠剤は以下のように作製する： 量（mg/錠剤） 活性剤 60mg デンプン 45mg 微結晶セルロース 35mg ポリビニルピロリドン （10％水溶液として） 4mg カルボキシメチルナトリウムデンプン 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg タルク 1mg 計 150mg 活性成分、デンプンおよびセルロースは、45番メッシュのU.S.ふるいを通過さ せて、十分に混合した。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と混合し、次 に14番メッシュのU.S.ふるいを通過させた。このようにして得られた顆粒を50℃ で乾燥させ、18番メッシュのU.S.ふるいを通過させた。次に、予め60番メッシュ のU.S.ふるいを通過させたカルボキシメチルナトリウムデンプン、ステアリン酸 マグネシウムおよびタルクを顆粒に加えて、混合後、打錠装置で圧縮して各重量 が150mgの錠剤を成型する。 本発明の原理、好ましい態様および操作様式は、前記明細書に記述されている 。しかし、本明細書により保護されるものである本発明は、開示された特定の形 態に制限されるものではなく、それらの特定の形態は制限よりむしろ説明的なも のであると見なされるべきである。当業者は、本発明の精神から逸脱することな く変更および改変を行うことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 498/22 Ｃ０７Ｄ 498/22 513/22 513/22 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ストラム ローレンス イー. アメリカ合衆国 インディアナ州 インデ ィアナポリス ハドウェイ ドライブ 9143

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．性機能に関連した平滑筋弛緩を誘導する方法であって、蛋白質キナーゼCの βイソ酵素阻害剤の治療的有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投 与することを含む方法。 ２．蛋白質キナーゼCのβイソ酵素阻害剤が、ビスインドリルマレイミドまたは 大環状ビスインドリルマレイミドである、請求項１記載の方法。 ３．阻害剤がβイソ酵素選択的で、イソ酵素選択性がβ-1およびβ-2イソ酵素か らなる群より選択される、請求項１記載の方法。 ４．蛋白質キナーゼC阻害剤が以下の式で表される化合物、または薬学的に許容 されるその塩、プロドラッグ、もしくはそのエステルである、請求項３記載の方 法： 式中、Wが-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-CO-、C₂〜C₆アルキレン、置換アルキレン、 C₂〜C₆アルケニレン、-アリール-、-アリール(CH₂)_mO-、-複素環-、-複素環-(CH₂ )_mO-、-融合二環式-、-融合二環式-(CH₂)_mO-、-NR³-、-NOR³-、-CONH-、もしく は-NHCO-であり； XおよびYが独立してC₁〜C₄アルキレン、置換アルキレン、またはX、Y、および Wが共に-(CH₂)_n-AA-を形成するものであり； R¹が、水素または、ハロ、C₁〜C₄アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、 ハロアルキル、ニトロ、-NR⁴R⁵-、もしくは-NHCO(C₁〜C₄アルキル)から独立して 選択される４つまでの選択的置換基であり； R²が水素、CH₃CO-、-NH₂、もしくはヒドロキシであり； R³が水素、-(CH₂)_mアリール-、-C₁〜C₄アルキル、-COO(C₁〜C₄アルキル)、-CO NR⁴R⁵ 、-(C=NH)NH₂-、-SO(C₁〜C₄アルキル)、-SO₂(NR⁴R⁵)、または-SO₂（C₁〜C₄アル キル）であり； R⁴およびR⁵が、独立して水素、C₁〜C₄アルキル、フェニル、ベンジルであるか 、または共に窒素と結合して飽和もしくは不飽和の５員環もしくは６員環を形成 するものであり； AAがアミノ酸残基であり； mが独立して０、１、２、もしくは３であり；かつ nが独立して２、３，４、もしくは５である。 ５．蛋白質キナーゼC阻害剤が以下の式Iaで示される化合物、またはその薬学的 に許容される塩、プロドラッグ、もしくはエステルである、請求項４記載の方法 ： 式中、Zが-(CH₂)_p-もしくは-(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-；R⁴がヒドロキシ、-SH、C₁〜C₄ アルキル、-(CH₂)_mアリール、-NH(アリール)、-N(CH₃)(CF₃)、-NH(CF₃)、もしく は-NR⁵R⁶であり；R⁵が水素、もしくはC₁〜C₄アルキルであり；R⁶が水素、C₁〜C₄ アルキル、もしくはベンジルであり；pが０、１、もしくは２であり；かつmが独 立して２もしくは３である。 ６．蛋白質キナーゼC阻害剤が以下の式Ibによって示される化合物、またはその 薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはエステルである、請求項４記載 の方法：式中、Zが-(CH₂)_p-であり；R⁴が-NR⁵R⁶、-NH(CF₃)、もしくは-N(CH₃)(CF₃)であ り；R⁵およびR⁶が、独立して水素もしくはC₁〜C₄アルキルであり；pが０、１、 もしくは２であり；かつmが独立して２もしくは３である。 ７．蛋白質キナーゼC阻害剤が(S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2''-エトキシ)-3'''(O)-4' ''-(N,N-ジメチルアミノ)-ブタン)-ビス-(3,3'-インドリル)]-1(H)-ピロール-2, 5-ジオンまたはその薬学的に許容される酸性塩を含む、請求項４記載の方法。 ８．薬学的に許容される酸性塩が塩酸塩およびメシル化塩から選択される、請求 項７記載の方法。 ９．性機能に関連した血管拡張を誘導する方法であって、蛋白質キナーゼCのβ イソ酵素阻害剤の治療的有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与 することを含む方法。 10．男性の性機能障害を治療する方法であって、蛋白質キナーゼCのβイソ酵素 阻害剤の治療的有効量を、そのような治療を必要とする男性に投与することを含 む方法。 11．性機能障害が陰茎勃起障害である請求項10記載の方法。 12．男性が糖尿病である請求項10記載の方法。 13．女性の性機能障害を治療する方法であって、蛋白質キナーゼCのβイソ酵素 阻害剤の治療的有効量を、そのような治療を必要とする女性に投与することを含 む方法。 14．性機能障害が性交不快症および膣痙からなる群より選択される、請求項13記 載の方法。 15．阻害剤が(S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2''-エトキシ)-3'''(O)-4'''(N,N-ジメチル アミノ)-ブタン)-ビス-(3,3'-インドリル)]-1(H)-ピロール-2,5-ジオンのメシル 化塩である、請求項９記載の方法。 16．阻害剤が(S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2''-エトキシ)-3'''(O)-4'''-(N,N-ジメチ ルアミノ)-ブタン)-ビス-(3,3'-インドリル)]-1(H)-ピロール-2,5-ジオンのメシ ル化塩である、請求項10記載の方法。 17．阻害剤が(S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2''-エトキシ)-3'''(O)-4'''-(N,N-ジメチ ルアミノ)-ブタン)-ビス-(3,3'-インドリル)]-1(H)-ピロール-2,5-ジオンのメシ ル化塩である、請求項12記載の方法。 18．阻害剤が(S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2''-エトキシ)-3'''(O)-4'''-(N,N-ジメチ ルアミノ)-ブタン)-ビス-(3,3'-インドリル)]-1(H)-ピロール-2,5-ジオンのメシ ル化塩である、請求項13記載の方法。