CZ20014033A3 - Aromatická sulfonhydroxamová kyselina jako inhibitor metaloproteázy - Google Patents

Aromatická sulfonhydroxamová kyselina jako inhibitor metaloproteázy Download PDF

Info

Publication number
CZ20014033A3
CZ20014033A3 CZ20014033A CZ20014033A CZ20014033A3 CZ 20014033 A3 CZ20014033 A3 CZ 20014033A3 CZ 20014033 A CZ20014033 A CZ 20014033A CZ 20014033 A CZ20014033 A CZ 20014033A CZ 20014033 A3 CZ20014033 A3 CZ 20014033A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
aryl
heteroaryl
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ20014033A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas E. Barta
Daniel P. Becker
Louis J. Bedell
Terri L. Boehm
Jeffery N. Carroll
Gary A. Decrascenzo
Yvette M. Fobian
John N. Freskos
Daniel P. Getman
Joseph J. Mcdonald
Susan L. Hockerman
Susan C. Howard
Stephen A. Kolodziej
Madeleine Hui Li
Deborah A. Mischke
Joseph G. Rico
Nathan W. Stehle
Michael B. Tollefson
William F. Vernier
Clara I. Villamil
Original Assignee
G. D. Searle & Co. Corporate Patent Department
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by G. D. Searle & Co. Corporate Patent Department filed Critical G. D. Searle & Co. Corporate Patent Department
Publication of CZ20014033A3 publication Critical patent/CZ20014033A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

Aromatická sulfonhydroxamová kyselina jako inhibitor metaloproteázy
Oblast techniky
Vynález je zaměřen na inhibitory proteinázy (proteázy) a konktétně na použití sloučenin aromatické sulfonhydroxamové kyseliny, které jsou mezi jiným selektivní inhibitory matričních metaloproteináz v procesu léčení stavů spojených s patologickou aktivitou matriční metaloproteinázy, samotných selektivních inhibitorů, kompozic inhibitorů proteinázy, meziproduktů pro syntézu inhibitorů proteinázy a způsobů pro přípravu inhibitorů proteinázy.
Dosavadní stav techniky
Pojivové tkáně, složky mezibuněčné matrice a základní membrány jsou nezbytné komponenty všech savců. Tyto komponenty jsou biologické materiály, které rozhodují o tuhosti, diferenciaci, připojení a v některých případech o elasticitě biologických soustav včetně lidských bytostí a jiných savců. Složky pojivové tkáně zahrnují například kolagen, elastin, proteoglykany, fibronektin a laminin. Tyto biochemikálie tvoří nebojsou složkami struktur, jako je pokožka, kosti, zuby, šlachy, chrupavky, základní membrány, krevní řečiště, rohovka a sklovina.
Za normálních podmínek jsou procesy obměny pojivové tkáně a nebo její opravy kontrolovány a jsou v rovnováze. Ztráta této rovnováhy z jakékoliv příčiny vede k řadě chorobných stavů. Inhibice enzymů odpovědných za ztrátu rovnováhy poskytuje kontrolní mechanismus pro tento rozklad tkání a tedy k léčení těchto nemocí. K degradaci pojivové tkáně nebo složek pojivové tkáně dochází účinkem enzymů proteinázy uvolňovaných z residentních buněk tkáně a nebo z invazních buněk zánětu nebo buněk tumoru. Hlavní třída enzymů majících tuto funkci jsou metaloproteinázy (metaloproteázy) zinku.
i
Enzymy metaloproteázy se dělí do tříd, přičmž některé členy mají více všeobecně užívaných různých názvů. Příklady jsou: kolagenáza I (MMP-1, kolagenáza fibroblastu, EC 3.4.24.3), kolagenáza II (MMP-8, kolagenáza neutrofilu, EC 3.4.24.34), kolagenáza III (MMP-13), stromelysin 1 (MMP-3, EC 3.4.24.17), stromelysin 2 (MMP-10, EC 3.4.24.22), proteoglykanáza, matrilysin (MMP-7), želatináza A (MMP-2, 72 kDa želatináza, kolagenáza základní membrány, EC 3.4.24.24), želatináza B (MMP-9, 92 kDa želatináza, EC 3.4.24.35), stromelysin 3 (MMP-11), metaloelastáza (MMP-12, HME, elastáza lidského makrofágu) a membránová MMP (MMP-14). MMP je zkratka či akronym představující výraz matriční
4 · ·
• · • · · · · · metaloproteáza s připojenými číslovkami tvořícími rozdíly mezi specifickými členy skupiný MMP
Nekontrolovaný rozpad pojivové tkáně metaíoproteázami je rysem řady patologických stavů. Příklady zahrnují revmatickou artritidu, osteoartritidu, septickou artritidu, komeální, epidermální či žaludeční vředovitost, metastázy, invazi nebo angiogenesi tumorů, nemoc okostice, proteinurii, Alzheimerovu nemoc, koronární trombózu a nemoc kostí. Také může docházet k defektním opravným procesům při poranění. To může vyvolat nesprávné hojení ran vedoucí k slabým opravám, adhesím a zjizvení. Takové defekty mohou později vést k znetvoření a nebo trvalému zneschopnění jako při pooperačních adhesích.
Metaloproteázy se také účastní biosyntézy faktoru nekrózy tumoru (TNF). Inhibice produkce nebo činnosti TNF a příbuzných sloučenin je důležitým mechanismem klinického léčení nemoci. Například TNF-α je cytokin, o kterém se nyní předpokládá, že je nejprve produkován jako 28 kDa molekula spojená s buňkou. Uvolňuje se jako aktivní 17 kDa forma, která může zprostředkovat velký počet zhoubných účinků in vitro a in vivo. Například TNF může způsobit anebo přispívat k účinkům zánětů, revmatické artritidy, autoimunní nemoci, mnohonásobné sklerózy, odmítání štěpů, fibrotické nemoci, rakoviny, infekčních nemocí, malárie, mykobakteriální infekce, meningitidy, horečky,· psoriázy, kardiovaskulárních/plicních účinků, jako je poischemické reperfusní poranění, návalové selhání srdce, krvácení, koagulace, hypertoxické alveolámí poranění, radiační poškození a odpovědi akutní fáze, jak jsou vidět při infekcích a sepsích a během šoku, jako je septický šok a hemodynamický šok. Chronické uvolňování aktivního TNF může způsobit kachexii a anorexii. TNF může být smrtelný a TNF může pomáhat při kontrole růstu buněk tumoru.
TNF-a konvertáza je metaloproteázou účastnící se tvorby rozpustného TNF-α. Inhibice TNF-α konvertázy (TÁCE) inhibuje produkci aktivního TNF-α. Sloučeniny, které inhibují jak aktivitu MMP, tak produkci TNF-α, byly popsány ve WIPO mezinárodních publikacích čísel WO 94/24140, WO 94/02466 a WO 97/20824. Bylo ukázáno, že sloučeniny, které inhibují MMP, jako jsou kolagenáza, stromelysin a želatináza, také inhibují uvolňování TNF (Gearing a kol., Nátuře 376, 555-557 (1994), McGeehan a kol., Nátuře 376, 558-561 (1994)). Trvá tedy potřeba účinných inhibitomích činidel pro TNF-α konvertázu.
MMP se také účastní jiných biochemických procesů u savců. Zahrnuta je kontrola ovulace, děložní post-partum involuce, možná implantace, štěpení APP (prekursní protein β-amyloidu) na amyloidní plak a inaktivace inhibitoru a^proteázy (a^PI). Inhibice těchto metaloproteáz umožňuje kontrolu plodnosti a léčení nebo prevenci Alzheimerovy nemoci. Mimo • · • ·
to zvýšení a udržování úrovní přirozeného nebo podaného jako lék inhibitoru proteázy šeřinu, nebo biochemikálie, jako je c^-PI, podporuje léčení a prevenci nemocí, jako jsou rozedma, plicní nemoci, zánětlivé nemoci a nemocí stárnutí, jako jsou ztráta napětí a resilience pokožky nebo orgánů.
Inhibice vybraných MMP také může být žádoucí v jiných případech. Léčení rakoviny a/nebo inhibice metastáz a/nebo inhibice angiogenese jsou příklady přístupů k léčení nemocí, kde selektivní inhibice stromelysinu, želatinázy A nebo B nebo kolagenázy III, se zdá být relativně nejdůležitějším enzymem nebo enzymy pro inhibici, zvláště ve srovnání s kolagenázou I (MMP-1). Lék, který neinhibuje kolagenázu I, může mít lepší terapeutický profil.
Osteoartritida, jiná převažující nemoc, o které se domnívají, že degradace chrupavek v zanícených kloubech je alespoň částečně působena MMP-13 uvolňovanou z buněk, jako jsou stimulované chrondrocyty, může být nejlépe léčena podáváním léků, jejichž jedním způsobem účinku je inhibice MMP-13. Viz například Mitchel a kol., J. Clin. Invest., 97, 761-768 (1996) a Reboul a kol., J. Clin. Invest., 97, 2011-2019 (1996).
Inhibitory metaloproteáz jsou známé. Příklady zahrnují přírodní biochemikálie, jako jsou tkáňové inhibitory metaloproteinázy (TIMP), a2-makroglobulin a jejich analogy nebo deriváty. Tyto endogenní inhibitory jsou molekuly proteinu s vysokou molekulovou hmotností, které tvoří neaktivní komplexy s metaloproteázami. Byla popsána řada menších sloučenin podobných peptidům, které inhibují metaloproteázy. Merkaptoamidové peptidylové deriváty ukázaly ACE inhibici in vitro a in vivo. Enzym konvertující angiotensin (ACE) pomáhá při produkci angiotensinu II, silné tlakové látky u savců. Inhibice tohoto enzymu vede ke snížení krevního tlaku.
Inhibitory metaloproteázy (MMP) s thiolovou skupinou obsahující amid nebo peptidylamid jsou známé, jak je například ukázáno v WO 95/12 389, WO 96/11 209 a US 4 595 700. Inhibitory MMP obsahující hydroxamátovou skupinu jsou popsány v řadě publikovaných patentových přihlášek, jako jsou WO 95/29 892, WO 97/24 117, WO 97/49 679 a EP 0 780 386, které popisují sloučeniny s uhlíkovou kostrou a WO 90/05 719, WO 93/20 047, WO 95/09 841 a WO 96/06 074, které popisují hydroxamáty mající peptidylové kostry nebo peptidomimetické kostry, jako i v článku Schwartz a kol., Progr. Med. Chem., 29:271-334 (1992) a také v Rasmussen a kol., Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997) a Denis a kol., Invest. New. Drugs, 15(3): 175-185 (1997).
Jedním možným problémem spojeným se známými inhibitory MMP je to, že takové sloučeniny často vykazují stejné nebo podobné inhibiční účinky proti každému z MMP enzymů.
····
Například se uvádí, že peptidomimetický hydroxamát známý jako batimastat vykazuje ICJ0 hodnoty od asi 1 do asi 20 nanomolů (nmol) proti každému z ΜΜΡ-Ί, MMP-2, MMP-3, MMP-7 a MMP-9. Bylo uvedeno, že marimastat, jiný peptidomimetický hydroxamát, je inhibitorem MMP s širokým spektrem, s inhibičním spektrem velmi podobným batimastatu, pouze s tím rozdílem, že marimastat vykazuje IC5Q hodnoty proti MMP-3 230 nmol. Rasmussen a kol., Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997).
Meta analýza dat ze studií fází I/II s použitím marimastatu u pacientů s pokročilými, rychle postupujícími a obtížně léčitelnými pevnými tumorovými rakovinami (tlustého střeva, pankreatu, vaječníků, prostaty) naznačila snížení závislé na dávce zvyšování antigenů specifických pro rakovinu jako náhradních značkovačů biologické aktivity. Ačkoliv marimastat vykazoval nějakou míru účinnosti s těmito značkovači, zaznamenaly se toxické vedlejší účinky. Nejobvyklejší toxicitou marimastatu spojenou s lékem v těchto klinických pokusech byla bolest a tuhost svalů a kostí, často počínající v malých kloubech rukou, rozšiřující se do paží a ramen. Krátká přestávka v dávkování 1-3 týdny s následujícím snížením dávky dovoluje pokračovat v léčení, Rasmussen a kol., Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997). Domnívají se, že tento jev může působit nedostatek specifiky inhibičního účinku mezi MMP.
Mezinárodní přihláška WO 98/38 163, publikovaná 3. září 1998, popisuje širokou skupinu hydroxamátových inhibitorů MMP a TÁCE. Sloučeniny z WO 98/38 163 obsahují jeden nebo dva substituenty blízko hydroxamové funkční skupiny a substituent, kterým může být aromatická sulfonylová skupina, v blízkosti jednoho nebo obou těchto substituentů.
Mezinárodní přihláška WO 98/37 877, publikovaná 3. září 1998, popisuje sloučeniny, které obsahují 5- až 7-členný heterocyklický kruh v blízkosti hydroxamové funkční skupiny a mohou obsahovat aromatickou sulfonylovou skupinu v blízkosti heterocyklicého kruhu.
Ačkoliv mnohé ze známých inhibitorů MMP, jako je batimastat, marimastat a hydroxamáty z WO 98-37 877 a WO 98-38 163 vykazují široké spektrum aktivity proti MMP, tyto sloučeniny nejsou zvláště selektivní ve své inhibiční aktivitě. Tento nedostatek selektivity může být příčinou bolesti a tuhosti svalů a kostí pozorované při jejich použití. Mimo to může být terapeuticky výhodné používat lék, který je selektivní ve své aktivitě ve srovnání s všeobecně aktivním materiálem, takže léčení se může blíže přizpůsobit patologickému stavu vyskytujícímu se u hostitelského savce. Následující popis popisuje způsob pro léčení hostitelského savce majícího stav spojený s patologickou aktivitou matriční metaloproteázy, který využívá sloučeninu selektivně inhibující jeden nebo více MMP, zatím co vykazuje menší aktivitu alespoň proti MMP-1.
Podstata vynálezu
Tento vynález je zaměřen na způsob léčebný proces, který zahrnuje podávání zamýšleného inhibitoru metaioproteázy aromatické sulfonhydroxamové kyseliny v účinném množství hostitelskému savci, jehož stav je spojen s patologickou aktivitou matriční metaioproteázy. Zamýšlená molekula mezi jiným vykazuje výtečnou inhibiční aktivitu proti jednomu nebo více enzymům matriční metaloproteinázy (MMP), jako je MMP-2, MMP-9 a MMP-13, zatím co obecně vykazuje podstatně menší inhibici alespoň MMP-1. „Podstatně menší“ znamená, že zamýšlená sloučenina vykazuje poměr IC50 hodnoty proti jednomu nebo více z MMP-2, MMP-9 a MMP-13 ve srovnání s ICJ() hodnotou proti MMP-1, například IC50 MMP-2:IC50 MMP-1, která je menší než 1:10, s výhodou menší než 1:100 a nejlépe menší než 1:1000 v in vitro inhibičním testu používaném dále. Vynález také zamýšlí zvláštní sloučeniny, které selektivně inhibují aktivitu jednoho nebo více z MMP-2, MMP-9 a MMP-13, zatím co vykazují podstatně menší inhibici alespoň MMP-1 a také kompozic obsahující takový inhibitor MMP jako aktivní složku. Podobně jsou zamýšleny zvláštní sloučeniny, jako jsou v příkladech 16, 498, 667, 672 a 684, které selektivně inhibují aktivitu jednoho nebo více z MMP-2, MMP-9 a MMP-13, zatím co vykazují podstatně menší inhibici alespoň MMP-7 a také kompozice obsahující takový inhibitor MMP jako aktivní složku. Vynález dále zamýšlí meziprodukty při přípravě zamýšlené molekuly aromatické sulfon hydroxamové kyseliny a způsob pro přípravu molekuly aromatické sulfon hydroxamové kyseliny.
Stručně lze říci, že jedno provedení tohoto vynálezu je zaměřeno na proces léčení, který zahrnuje podávání zamýšleného inhibitoru metaioproteázy aromatické sulfon hydroxamové kyseliny, který selektivně inhibuje aktivitu matriční metaioproteázy, jak bylo uvedeno dříve, v účinném množství hostitelskému savci, jehož stav je spojen s patologickou aktivitou matriční metaioproteázy. Podávaný inhibitor enzymu odpovídá struktuře dále uvedeného obecného vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli:
O
HONH-C^/\^SO2
R1 R2 I kde
R1 a R2 jsou oba hydrido, nebo R1 a R2 spolu s atomy, ke kterým jsou připojené tvoří 5-členný až 8-členný kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy v kruhu, kterými jsou kyslík, síra nebo dusík, R3 v obecném vzorci I je volitelně substituovaný aryl nebo volitelně
substituovaný heteroarylový radikál. Když R3 je substituovaný aryl nebo substituovaný heteroarylový radikál, zamýšlený substituent je vybrán ze skupiny tvořené arylem, heteroarylem, aralkylem, heteroaralkylem, aryloxy, arylthio, aralkoxy, heteroaralkoxy, aralkoxyalkylem, aryloxyalkylem, aralkanoylalkylem, arylkárbonylalkylem, aralkylarylem, aryloxyalkylarylem, arylazoarylem, arylhydrazinoarylem, alkylthioarylem, arylthioalkylem, alkylthioaralkylem, aralkylthioaralkylem, aralkylthioararylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z thiosubstituentů a strukturou spojeného kruhu obsahující dva nebo více 5-členných nebo 6-členných kruhů vybraných ze skupiny tvořené arylem, heteroarylem, karbocyklem nebo heterocyklem.
Substituent vázaný k arylové nebo heteroarylové skupině, ze které se skládá samotná R3 skupina, může být substituovaný jedním nebo více substituenty, například substitující substituent je případně substituovaný. Když arylová nebo heteroarylová skupina je substituovaná a samotná substituční skupina (substituent nebo radikál) je sama substituovaná, posledně jmenovaný substituent je nezávisle vybrán ze skupiny tvořené kyano, perfluoralkylem, trifluormethoxy, trifluormethylthio, haloalkylem, trifluormethylalkylem, aralkoxykarbonylem, arylkoxykarbonylem, hydroxy, halo, alkylem, alkoxylem, nitro, thiolem, hydroxykarbonylem, aryloxy, arylthio, aralkylem, arylem, arylkarbonylamino, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroaralkylem, cykloalkylem, heterocyklooxy, heterocyklothio, heterocykloamino, cykloalkyloxy, cykloalkylthio, heteroaralkyloxy, heteroaralkylthio, aralkyloxy, aralkylthio, aralkylamino, heterocyklo, heteroaryl, arylazo, hydroxykarbonylalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, alkanoylem, arylkarbonylem, aralkanoylem, alkanoyloxy, aralkanoyloxy, hydroxyalkylem, hydroxyalkoxy, alkylthio, alkoxyalkylthio, alkoxykarbonylem, aryloxyalkoxyarylem, arylthioalkylthioarylem, aryloxyalkylthioarylem, arylthioalkoxyarylem, hydroxykarbonylalkoxy, hydroxykarbonylalkylthio, alkoxykarbonylalkoxy, alkoxykarbonylalkylthio, amino, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem, heteroarylem, aralkylem, cykloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkoxykarbonylem, arylkarbonylem, aralkanoylem, heteroarylkarbonylem, heteroaralkanoylem a alkanoylovou skupinou, nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující žádný až dva další heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo síra a kde samotný kruh je (a) nesubstituovaný nebo (b) substituovaný jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny tvořené arylem, alkylem, heteroarylem, aralkylem, heteroaralkylem, hydroxy, alkoxylem, alkanoylem, cykloalkylem, heterocykloalkylem, alkoxykarbonylem, hydroxyalkylem, trifluormethylem, benzo spojeným heterocykloalkylem, hydroxyalkoxyalkylem, aralkoxykarbonylem, hydroxykarbonylem,
aryloxykarbonylem, benzo spojeným heterocykloalkoxy, benzo spojeným cykloalkylkarbonylem, heterocykloalkylkarbonylem a cykloalkylkarbonylem, karbonylamino, kde karbonylaminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) je zreagovaný amin amino kyseliny nebo (iii) je substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené alkylem, hydroxyalkylem, hydroxyheteroaralkylem, cykloalkylem, aralkylem, trifluormethylalkylem, heterocykloalkylem, benzo spojeným heterocykloalkylem, benzo spojeným cykloalkylem a Ν,Ν-dialkylsubstituovanou alkylamino-alkylovou skupinou, nebo (iv) karboxaminový dusík a dva substituenty k němu připojené spolu tvoří 5-členný až 8-členný heterocyklický, heteroarylový nebo benzo spojený heterocykloalkylový kruh, který je samotný nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny tvořené alkylem, alkoxykarbonylem, nitro, heterocykloalkylem, hydroxy, hydroxykarbonylem, arylem, aralkylem, heteroaralkylem a aminovou skupinou, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem a heteroarylem nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh a aminoalkylová skupina kde aminoalkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené alkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkoxykarbonylem a alkanoylovou skupinou, nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-Členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh.
Subsituent R3 je s výhodou Ph-Q-A-R-E-Y, kde Ph je fenyl substituovaný na 4-poloze relativně k nakreslené SO2 skupině a Q-A-R-E-Y je substituent, ve kterém Q je 5-členný až 7-členný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva dusíkové atomy, jeden z nich je vázán k zobrazené fenylové skupině a jehož zbývající členy jsou definované dále pro substituent G-A-R-E-Y.
1 2
Sloučenina obecného vzorce (I) je sloučenina obecnějšího vzorce (A), kde R , R a R jsou, jak bylo definováno dříve a R20je definován dále.
···· /
····
Subsituent R20 je (a) -0-R21, kde R21 je vybraný ze skupiny tvořené hydrido, Cj-C6-alkylem, arylem, ar-Cj-C6-alkylovou skupinou a farmaceuticky přijatelným kationtem, (b) -NH-O-R22, kde R22 je selektivně odstranitelná chránící skupina, jako je 2-tetrahydropyranyl, benzyl, p-methoxybenzyl (MOZ), karbonyl-C1-C6-alkoxy, trisubstituovaná silylová skupina nebo o-nitrofenylová skupina, pryskyřice pro syntézu peptidů a podobně, kde trisubstituovaná silylová skupina je substituovaná C,-C6-alkylem, arylem nebo ar-Cj-C^-alkylem nebo jejich směsí, (c) -NH-O-R14, kde R14 je hydrido, farmaceuticky přijatelný kationt nebo C(W) R25, kde W je O (oxo) nebo S (thioxo) a R25 je vybrané ze skupiny tvořené Cj-C6-alkylem, arylem, Cj-C6-alkoxy, heteroaryl-Cj-Cg-alkylem, C3-C8-cykloalkyl-Cj-C6-alkylem, aryloxy, ar-Cj-Cg-alkoxy, ar-Cj-C6-alkylem, heteroarylem a amino Cj-Cg-alkylovou skupinou, kde amino Cj-C6-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-C6-alkylem, arylem, ar-C^-Cg-alkylem, C3-Cg-cykloalkyl-C1-C6-alkylem, ar-Cj-Cg-alkoxykarbonylem, Cj-Cg-alkoxykarbonylem a Cj-Cg-alkanoylem nebo (iii) kde amino-Cj-Cg-alkylový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh nebo (d)-N R R ,kdeR aR jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, C^C^-alkylem, amino C^Cg-alkylem, hydroxy Cj-C6-alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylem, nebo R26 aR27 spolu se zobrazeným atomem dusíku tvoří 5-členný až 8-členný kruh obsahující žádný nebo jeden další heteroatom, kterým je kyslík, dusík nebo síra. Když se používá v zamýšleném procesu nebo způsobu, R20 je -NH-O-R22, jak bylo definováno dříve.
Ve výhodném použití R1 a R2 spolu s atomy, ke kterým jsou připojené tvoří 6-členný kruh.
Skupina R3 má s výhodou délku větší než pentylová skupina [řetězec -(CH2)4CH3)] a výhodněji délku větší než hexylová skupina [řetězec -(CHjj.CHJ a nejlépe délku větší než oktylová skupina [řetězec -(CH2)?CH3]. Skupina R3 má s výhodou délku menší než icosylová skupina [řetězec -(CH2)19CH3] a výhodněji délku menší než stearylová skupina [řetězec -(CH2)17CH3], Skupina R3 s výhodou obsahuje dva nebo více 5-členných nebo 6-členných kruhů.
····
Zamýšlená skupina R3, když se otáčí okolo osy nakreslené k SO2 vázané 1-poloze a k substituentu připojenému k 4-poloze 6-členného kruhu nebo k SO2 vázané 1-poloze a substituentu připojenému k 3 nebo 4-poloze 5-členného kruhu, definuje trojrozměrný objem, jehož nejširší rozměr má šířku v příčném směru k ose rotace asi jednoho furanylového kruhu až asi dvou fenylových kruhů.
Také je výhodné, aby skupinou R3 byla arylová nebo heteroarylová skupina s jediným kruhem, která je 5-členná nebo 6-členná a je sama substituovaná ve své vlastni 4-poloze, když je to 6-členný kruh a ve své vlastní 3- nebo 4-poloze, když je to 5-členný kruh, případně substituovaným substituentem vybraným ze skupiny složené z jiné arylové nebo heteroarylové skupiny s jediným kruhem, C3-CJ4 alkylové skupiny, N-piperidinylové skupiny, N-piperazylové skupiny, fenoxy skupiny, thiofenoxy skupiny, 4-thiopyridilové skupiny, fenylazo skupiny a benzamino skupiny. Substituent 5-členné nebo 6-členné arylové nebo heteroarylové skupiny může být sám substituovaný, jak bylo uvedeno dříve.
Výhodná sloučenina pro použití v zamýšleném procesu má strukturu, která odpovídá obecnému vzorci (II) dále nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli:
G-A-Rkde
R14 je hydrido, farmaceuticky přijatelný kation nebo C(W)R13, kde W je O nebo S a R13 je vybrán ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, arylem, Cj-C6-alkoxy, heteroaryl-Cj-C6-alkylem; C3- Cg-cykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, aryloxy, ar-Cj-C6-alkoxy, ar-Cj-C6-alkylem, heteroarylem, a amino Cj-C6-alkylovou skupinou, kde aminoalkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené C -C6-alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylem, C3-Cg-cykloalkyl-C1-C6-alkylem, ar-Cj-C6-alkoxykarbonylem, Cj-Cg-alkoxykarbonylem a C1-C6-alkanoylovou skupinou, nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh, m je nula, 1 nebo 2, ···· • · .
n je nula, 1 nebo 2, p je nula, 1 nebo 2, součet m + n + p = 1, 2, 3 nebo 4, (a) jedno z X, Y a Z je vybrané ze skupiny tvořené C(O), NR6, O, S, S(O), S(O)2 a NS(O)2R7 a zbývající dvě X, Y a Z jsou CR8R9 a CR1ORU nebo (b) X a Z nebo Z a Y spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny tvořené NR6C(O), NR S(O), NR6S(O)2, NR6S, NR6O, NRS6(O), SS, NR6NR6 a OC(O), jednu zbývající X, Y a Z tvoří CR8R9, nebo (c) n je nula a X, Y a Z spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny tvořené
kde vlnovky jsou vazby k atomům naznačeného kruhu, ····
R6 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, formylem, sulfonovaným C,-C6-alkylem, C1-C6-alkoxykarbonyl-C1-C6-alkylem, hydroxykarbonyl-C^Cg-alkylem, Cj-C6-alkylkarbonyl-Cí-C6-alkylem, R8R9-aminokarbonyl-C1-C6-alkylem, C^Cg-alkoxykarbony 1-Cj-C6-alkylkarbonylem, hydroxykarbonyl-Cj-Cg-alkylkarbonylem, C^C^alkylkarbonyl-Cj-C^ -alkylkarbonylem, C1-C()-alkoxy karbony 1 karbony lem, hydroxykarbonylkarbonylem, C,-Cg-alkylkarbonylkarbonylem, R8R9-aminokarbonylkarbonylem, Cj-Cg-alkanoylem, aryl-C^Cg-alkylem, aroylem, bis(C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl)-C1-C6-alkylem, C^Cg-alkylem, Cj-C6-haloalkylem, Cj-Cg-perfluoralkylem, C^Cg-trifluormethy laiky lem, Cj-Cg-perfluoralkoxy-Cj-Cg-alkylem, C^Cg-alkoxy-C^Cg-alkylem, C3-C6-cykloalkylem, heteroarylkarbonylem, heterocyklokarbonylem, C3-Cg-heterocykloalkylem, C3-Cg-heterocykloalkylkarbonylem, arylem, C5-C6-heterocyklo, C5-C6-heteroarylem, Cj-Cg-cykloalkyl-C^Cg-alkylem, aryloxy-Cj-Cg-alkylem, heteroaryloxy-C 3-C6-alkylem, heteroaryl-Cj -Cg-alkoxy-C} -C6-alkylem, heteroarylthio-Cj-Cg-alkylem, arylsulfonylem, Cj-Cg-alkylsulfonylem, C5-C6-heteroarylsulfonylem, karboxy-Cj-Cg-alkylem, C^C^alkoxykarbonyl-Cj-Cg-alkylem, aminokarbonylem, Cj-Cg-alky^R^iminokarbonylem, aryl(R8N)iminokarbonylem, C5-C6-heterocyklo(R8N)iminokarbonylem, arylthio-Cj-Cg-alkylem, C^Cg-alkylthio-Cj-Cg-alkylem, arylthio-C3-Cg-alkenylem, Cj-C^alkylthio-C^Cg-alkenylem, C5-Cg-heteroaryl-Cj-Cg-alkylem, halo-Cj-Cg-alkanoylem, hydroxy-Cj-Cg-alkanoylem, thiol-C^Cg-alkanoylem, C3-C6-alkenylem, C3-Cg-alkynylem, C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkylem, C^Cj-alkoxykarbonylem, aryloxykarbonylem, NR8R9-(R8)iminomethylem, NR8R9-C[-C5-alkylkarbonylem, hydroxy-Cj-C--alkylem, R8R9-aminokarbonylem, R8R9-aminokarbonyl-C t-Cg-alkylkarbonylem, hydroxyaminokarbonylem, R8R9-aminosulfonylem, R^-aminosulfon-Cj-Cg-alkylem, R8R9-amino-C1-Cg-alkylsulfonylem
O Q a R R -amino-Cj-Cg-alkylovou skupinou,
R7 je vybraný ze skupiny tvořené arylalkylem, arylem, heteroarylem, heterocyklo, Cj-Cg-alkylem, C3-C6-alkynylem, C3-C6-alkenylem, Cj-Cg-karboxyalkylem a Cj-Cghydroxyalkylovou skupinou,
R8 a R9 a R10 a R11 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, hydroxy, Cj-C6-alkylem, C^Cg-alkanoylem, aroylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylem, heteroarylem, heteroar-Cj-Cg-alkylem, C2-C6-alkynylem, C2-C6-alkenylem, thiol-C^Cg-alkylem, Cj-Cg-alkylthio-C^Cg-alkylem, cykloalkylem, cykloalkyl-C^Cg-alkylem, heterocykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkoxy-C,-C6-alkylem, aralkoxy-Ct-C6-alkylem, Cj-Cg-alkoxy-C[-Cg-alkoxy-Cj-C6-alkylem, hydroxy-Cj-Cg-alkylem, hydroxykarbonyl-Cj-Cg-alkylem, hydroxykarbonylar-Cj-Cg-alkylem, aminokarbonyl-Cj-Cg-alkylem, aryloxy-Cj-Cg-alkylem, heteroaryloxy-Cj-Cg-alkylem, arylthio-Cj-Cg-alkylem, heteroarylthio-Cj-Cg-alkylem, sulfoxidem nebo su^Qxiem kteréhokoliv z ··· ··> · · * ·· ·· těchto thio substituentů, perfluor-C^-Cg-alkylem, tnfluormethyl-C^Cg-alkylem, halo-Cj-Cg-alkylem, alkoxykarbonylamino-C^Cg-alkylem a amino-C1-C6-alkylovou skupinou, kde aminoalkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené C^-Cg-alkylem, ar-C1-CŘ-alkylem, cykloalkylem a Cj-Cg-alkanoylem, nebo kde R8 a R9 nebo R10 a R11 a uhlík, ke kterému jsou připojené, tvoří karbonylovou skupinu, nebo kde R8 a R9 nebo R10 a R11, nebo R8 a R10 a atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 5-členný až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo síra, s výhradou, že pouze jeden z R8 a R9 nebo R10 a R11 je hydroxy;
R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, C^-Cg-alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylem, heteroarylem, heteroaralkylem, C2-C6-alkynylem, C2-C6-alkenylem, thiol-Cj-C6-alkylem, cykloalkylem, cykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, heterocykloalkyl-C^-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylem, aryloxy-C]-C6-alkylem, ammo-C]-C6-alkylem, C^-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylem, hydroxy-C^-Cg-alkylem, hydroxykarbonyl-Cj-Cg-alkylem, hydroxykarbonylar-Cj-Cg-alkylem, aminokarbonyl-Cj-Cg-alkylem, aryloxy-Cj-Cg-alkylem, heteroaryloxy-Cj-Cg-alkylem, C^-Cg-alkylthio-Cj-Cg-alkylem, arylthio-Cj-Cg-alkylem, heteroarylthio-C^-Cg-alkylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z těchto thio substituentů, períluor-Cj-Cg-alkylem, trifluormethyl-Cj-Cg-alkylem, halo-C^-Cg-alkylem, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylem a amino Cj-Cg-alkylovou skupinou, kde amino-C^Cg-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, ar-C^-Cg-alkylem, cykloalkylem a Cj-Cg-alkanoylem;
R je vybraný ze skupiny tvořené hydrido, benzylem, fenylem, Cj-Cg-alkylem, C2-C6-alkynylem, C2-C6-alkenylem a C^Cg-hydroxyalkylovou skupinou, a
G-A-R-E-Y je substituent, který má s výhodou délku větší než pentylová skupina a výhodněji délku větší než hexylová skupina. Substituent G-A-R-E-Y má s výhodou délku menší než icosylová skupina a výhodněji délku menší než stearylová skupina. V tomto substituentu:
G je arylová nebo heteroarylová skupina,
A je vybrané ze skupiny tvořené (1) -o-, (2) -S-, (3) -NR17-, (4) -C0-N(R17) nebo -N(R17)-C0-, kde R17 je vodík, Cj-Cg-alkyl nebo fenyl, * ·
♦ ··· ·· • · • ·· » (5) -CO-O- nebo -O-CO-, (6) -O-CO-O-, (7) -ΗΝ=ΝΗ-, ·.
(8) -NH-CO-NH-, (9) -C^C-, (10) -NH-CO-O-nebo O-CO-NH-, (11) -N=N-, (12) -NH-NH- a (13) -CS-N(R18)- nebo -N(R18)-CS-, kde R18 je vodík, Cj-C4-alkyl nebo fenyl; nebo (14) A chybí a G je vázán přímo na R,
R je skupina vybraná ze skupiny tvořené alkylem, alkoxyalkylem, arylem, heteroarylem, cykloalkylem, heterocykloalkylem, aralkylem, heteroaralkylem, heterocykloalkylalkylem, cykloalkylalkylem, cykloalkoxyalkylem, heterocykloalkoxyalkylem, aryloxyalkylem, heteroaryloxyalkylem, arylthioalkylem, heteroarylthioalkylem, cykloalkylthioalkylem a heterocykloalkylthioalkylovou skupinou, kde arylový nebo heteroarylový nebo cykloalkylový nebo heterocykloalkylový substituent je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou vybrané ze skupiny tvořené halo, alkylem, perfluoralkylem, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethylalkylem, amino, alkoxykarbonylalkylem, alkoxy, C^C^alkylen-dioxy, hydroxykarbonylalkylem, hydroxykarbonylalkylamino, nitro, hydroxy, hydroxyalkylem, alkanoylamino a alkoxykarbonylovou skupinou a R je jiný než alkyl nebo alkoxyalkyl, když A je -O- nebo -S-,
E je vybrané ze skupiny tvořené (1) -C0-N(R19) nebo -N(R19)-CO-, kde R19 je heterocykloalkylová nebo cykloalkylová skupina, (2) -CONH- nebo -NHCO-;
(3) -CO-;
(4) -SO2-NR19 nebo-R19-SO2-;
(5) -SO2-;
(6) -NH-SO2- nebo -SO2-NH-;
(Ό -S-;
(8) -NH-CO-O- nebo O-CO-NH-; nebo (9) E chybí a R je vázán přímo na Y; a ·*··
···· «4 «
·· skupina Y chybí nebo je vybraná ze skupiny tvořené hydrido, alkylem, alkoxy, haloalkylem, ary lem, aralkylem, cykloalkylem, heteroarylem, hydroxy, arylkoxy, aralkoxy, heteroarylkoxy, heteroaralkylem, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethylalkylem, alkenylem, heterocykloalkylem, cykloalkylem, trifluormethylem, alkoxykarbonylem a aminoalkylovou skupinou, kde arylová, heteroarylová nebo heterocykloalkylová skupina je (i) nesubstituovaná nebo (ii) substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené alkanoylem, halo, nitro, aralkylem, arylem, alkoxy, trifluoralkylem, trifluoralkoxy a aminovou skupinou, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané z hydrido, alkylové a aralkylové skupiny.
Zvláště preferovaná sloučenina pro použití v zamýšleném procesu odpovídá struktuře obecného vzorce (ΙΠ) níže, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli:
R kde m, η, p, X, Z, Y a R14 jsou, jak bylo definováno dříve pro vzorec II a R3 je skupina, která je definována dále a je podmnožinou dříve uvedeným G-A-R-E-Y substituentů.
R3 je tedy skupina, kterou tvoří arylová nebo heteroarylová skupina s jediným kruhem, který je 5-členný nebo 6-členný a je sám substituovaný ve své vlastní 4-poloze, když je to 6-členný kruh a ve své 3- nebo 4- poloze, když je to 5-členný kruh, substituentem vybraným ze skupiny tvořené thiofenoxy, 4-chlorfenoxy, 3-chlorfenoxy, 4-methoxyfenoxy, 3-benzodioxol-5-yloxy, 3,4-dimethylfenoxy, 4-fluorfenoxy, 4-fluorthiofenoxy, fenoxy, 4-trifluormethoxyfenoxy, 4-trifluormethylfenoxy, 4-(trifluormethylthio)-fenoxy, 4-(trifluormethylthio)-thiofenoxy, 4-chlor-3-fluorfenoxy, 4-isopropoxyfenoxy, 4-isopropylfenoxy, (2-methyl-l,3-benzothiazol-5-yl)oxy, 4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy, 4-chlor-3-methylfenoxy, 3-methylfenoxy, 4-ethoxyfenoxy, 3,4-difluorfenoxy, 4-chlor-3-methylfenoxy, 4-fluor-3-chlorfenoxy, 4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)fenoxy, 3,5-difluorfenoxy, 3,4-dichlorfenoxy, 4-cyklopentylfenoxy, 4-brom-3-methylfenoxy, 4-bromfenoxy, 4-methylthiofenoxy, 4-fenylfenoxy, 4-benzylfenoxy, 6-chinolinyloxy, 4-amino-
-3-methylfenoxy, 3-methoxyfenoxy, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyloxy, 3-hydroxymethylfenoxy, N-piperidyl, N-piperazinyl a 4-benzyloxyfenoxy skupinami.
Zvláště výhodná sloučenina pro použití v zamýšleném procesu odpovídá struktuře obecného vzorce (IV), který je uveden dále nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli:
kde R3 je, jak bylo definováno dříve pro vzorec I a výhodněji, jak bylo definováno pro vzorec II (kde tato skupina R3 je G-A-R-E-Y substituent) a ještě výhodněji, jak bylo definováno pro vzorec III a
Z je vybrané ze skupiny tvořené O, S, NR6, SO, SO, a NSO,R7, í 2 kde R6 je vybrané ze skupiny tvořené hydrido, Cj-C^alkylem, C^C.-alkanoylem, benzylem, benzoylem, C3-C5-alkynylem, C3-C5-alkenylem, C^Cj-alkoxy-C^C^alkylem, C3-C6-cykloalkylem, heteroaryl-C^-C^-al kýlem, Cj-C^-hydroxy alky lem, Cj-Cj-karboxyalkylem, C^ -C5-alkoxy C^Cj-alkylkarbonylem a NR8R9-Cj-C5-alkylkarbonylem nebo NR8R9-Cj-C5-alkylem, kde R8 a R9 jsou nezávisle hydrido, Cj-C5-alkyl, Cj-C.-alkoxykarbonyl nebo aryl-Cj-C.-alkoxykarbonyl, nebo NR8R9 spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 5 atomů až 8 atomů v kruhu, a
R7 je vybraný ze skupiny tvořené arylalkylem, arylem, heteroarylem, heterocyklo, Ct-C6-alkylem, C3-C6-alkynylem, C3-C6-alkenylem, C[-C6-karboxyalkylem a Cj-Cg-hydroxyalkylovou skupinou.
Výhodněji odpovídá skupina sloučenin pro použití v zamýšleném procesu struktuře obecného vzorce (V), který je uveden dále, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli:
Z je, jak bylo definováno dříve, pro vzorec (IV),
W a Q jsou nezávisle kyslík (O), NR6 nebo síra (S) a R6 je, jak bylo definováno v obecném vzorci IV a q je nula nebo jedna, takže když q je nula, trifluoralkylová skupina je vázaná přímo na zobrazený fenylový kruh.
Další sloučeniny obecného vzorce A jsou také výhodné. Jedna skupina těchto sloučenin odpovídá struktuře obecného vzorce B (včetně vzorců B, B-A, B-l, B-l A, B-2, B-2A, B-3 a B-3 A), obecného vzorce VIC a podrobněji obecného vzorce VIC-1 a obecného vzorce VIC-2 a obecného vzorce Vlil níže. V těchto vzorcích kruhová struktura Q je substituent zobrazeného fenylového kruhu a může být sám substituovaný. Substituent Q včetně zobrazeného atomu dusíku je heterocyklický kruh obsahující 5 nebo 7 členů, výhodně 6 členů a může obsahovat žádný nebo jeden další atom dusíku. Substituenty Q,jako A-R-E-Y, R-E-Y a E-Y jsou, jak byly definovány dříve a takový substituent je vázán v 4-poloze relativně k zobrazenému atomu dusíků, když Q je 6- nebo 7-členný kruh a v 3- nebo 4-poloze relativně k zobrazenému atomu dusíku, když Q je 5-členný kruh. Zbylé členy takového substituentu u Q (například A-R-E-Y) jsou zde definovány pro substituent G-A-R-E-Y. Mimo to R20 X, Z, Y, m, n a p kruhové soustavy a g jsou, jak byly definovány dříve. Z je výhodně O nebo NR6.
• · • · · • ·· ··
Sloučeniny vzorců IX, IX-1, IX-2, X, XI, XI-1, XI-2 a XII níže jsou výhodnější mezi sloučeninami vzorce VIC, vzorce VIC-1, vzorce VIC-2 a vzorce VIH. V těchto pozdějších vzorcích je Z, jak bylo popsáno dříve. Z je výhodně O nebo NR6 a substituent Q je 6-členný kruh, jak je ukázáno. Skupina A kruhového substituentu Q A-R-E-Y (například vzorce B nebo B-l) výhodně chybí v některých provedeních, jako u sloučenin vzorců XI až ΧΠ, zatím co obě skupiny A a B této substituční skupiny chybí u sloučenin vzorců IX až X. Skupiny A, R, E a Y substituční skupiny A-R-E-Y jsou, jak byly definovány pro substituent G-A-R-E-Y.
X
Když se použije sloučenina vzorců A, B a I-V, VI, VIC, VIC-1, VIC-2, VTTT IX, IX-1, IX-2, X, XI. XI-1, XI-2 a XII v zamýšleném dříve uvedeném procesu, R20 je s výhodou -NH-0-R , jak bylo definováno dříve a taková sloučenina také může být přítomná jako farmaceuticky přijatelná sůl. Mimo to, když se tak použije, g je 2 ve vzorcích B, VIC, VIC-1, VIC-2 a VII. Sloučeniny vzorců A, B a I-V, VI, VIC, VIC-1, VIC-2, VH, IX, IX-1, IX-2, X, XI, XI-1, XI-2 a XII a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou zamýšlené sloučeniny tohoto vynálezu.
Tento vynález také zamýšlí prekurzor nebo meziprodukt, který je vhodný pro přípravu sloučenin vzorců I-X. Takový meziprodukt odpovídá struktuře obecného vzorce VI dále
kde m, η, p, X, Z a Y jsou, jak byly definovány dříve pro vzorec (Π), g je nula, 1 nebo 2 a R24 je R3, jak bylo definováno ve vzorcích I, III nebo IV a je to G-A-R-E-Y substituent obecného vzorce II (vzorec VIA) nebo R3 je arylová nebo heteroarylová skupina, která je substituovaná spojovacím substituentem reaktivním pro spojení s jinou skupinou (vzorec VIB), jako je nukleofilně vytěsnitelná opouštějící skupina D.
R
VIA (CH2)n-Z^
X \ (CH2) <CH2>P
S(O)
VIB .R“
Příklady nukleofilně vytěsnitelných opouštějících skupin D zahrnují halo (fluor, chlor, brom či jod), nitro, azido, fenylsulfoxido, aryloxy, C]-C6-alkoxy, Cj-C^alkylsulfonovou nebo i
««·
arylsulfonovou skupinu a trisubstituovanou aminovou skupinu, ve které tři substituenty jsou nezávisle aryl, ar-Cj-Cg-alkyl nebo Cj-Cg-alkyl.
=-21 21
R“ je -O-R , kde R 1 je vybraný ze skupiny tvořené hydrido, C^Cg-alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylovou skupinou a farmaceuticky přijatelným kationtem, (b) -NH-O-R22, kde R22 je selektivně odstranitelná chránící skupina, jako je 2-tetrahydropyranyl, benzyl, p-methoxybenzyl (MOZ), karbonyl-Cj-Cg-alkoxy, trisubstituovaná silylová skupina nebo o-nitrofenylová skupina, pryskyřice pro syntézu peptidů a podobně, kde trisubstituovaná silylová skupina je substituovaná Cj-Cg-alkylem, arylem nebo ar-Cj-Cg-alkylem nebo jejich směsí, (c) -NH-O-R14, kde R14 je hydrido, farmaceuticky přijatelný kationt nebo C(W) R25, kde W je O (oxo) nebo S (thioxo) a R25 je vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, arylem, Cj-Cg-alkoxy, heteroaryl-Cj-Cg-alkylem, Gj-Cg-cykloalkyl-C^-Cg-alkylem, aryloxy, ar-Cj-Cg-alkoxy, ar-C^Cg-alkylem, heteroarylem a amino Cj-Cg-alkylovou skupinou, kde amino Cj-Cg-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené C^-Cg-alkylem, arylem, ar-C^Cg-alkylem, C3-C8-cykloalkyl-C1-C6^alkylem, ar-Cj-Cg-alkoxykarbonylem, Cj-Cg-alkoxykarbonylem a C^Cg-alkanoylem nebo kde amino-Cj-Cg-alkylový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří· 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh nebo (d) -N R26 R27, kde R26 aR27 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, Cj-Cg-alkylem, amino C^Cg-alkylem, hydroxy C -Cg-alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylem, nebo R26 aR27 spolu se zobrazeným atomem dusíku tvoří 5-členný až 8-členný kruh obsahující žádný nebo jeden další heteroatom, kterým je kyslík, dusík nebo síra.
Zvláště výhodným prekurzomím meziproduktem k meziproduktu obecného vzorce VI je meziprodukt obecného vzorce VH
O vn kde m, n, p, g, X, Z, Y, D a R20 jsou, jak byly definovány dříve pro vzorec VI. Výhodou vynálezu je mezi jiným také to, že poskytuje sloučeniny a kompozice účinné jako inhibitory aktivity matriční metaloproteinázy, poskytuje takové sloučeniny a kompozice, ·· » « ·· ·· ····
které jsou účinné při inhibici metalopróteináz působících při nemocích a chorobách zahrnujících nekontrolovaný rozpad pojivové tkáně.
Zvláštní výhodou vynálezu je to, že poskytuje sloučeniny a kompozice účinné pro selektivní inhibici určitých metaloproteináz, jako jsou jedna nebo více z MMP-2, MMP-9 a MMP-13, spojených s patologickými stavy, jako jsou například revmatická artritida, osteoartritida, septická artritida, komeální, epidermální či žaludeční vředovitost, metastázy tumorů, invaze nebo angiogenese, nemoc okostice, proteinurie, Alzheimerova nemoc, koronární trombóza a nemoc kostí. Výhodou vynálezu je to, že poskytuje sloučeniny, kompozice a způsoby účinné pro léčení takových patologických stavů selektivní inhibici metaloproteinázy, jako je MMP-2, MMP-9 a MMP-13, spojených s takovými podmínkami, s minimálními postranními účinky vyvolanými inhibici jiných metaloproteináz, jako je MMP-1, jejichž aktivita je nutná nebo žádoucí pro normální funkci těla.
Další výhodou vynálezu je poskytnutí způsobu pro přípravu takových sloučenin.
Další výhodou je poskytnutí způsobu pro léčení patologického stavu spojeného s abnormální aktivitou matriční metaloproteinázy.
Další výhodou vynálezu je poskytnutí procesu pro přípravu takových komposic.
Ještě další výhody tohoto vynálezu budou odborníkům zřejmé z následujícího popisu.
V souladu s tímto vynálezem bylo zjištěno, že jisté aromatické sulfon hydroxamové kyseliny (hydroxamáty) jsou účinné pro inhibici matričních metaloproteináz (MMP), o kterých se předpokládá, že jsou spojené s nekontrolovaným nebo jinak patologickým rozpadem pojivové tkáně. Zejména se zjistilo, že tyto určité aromatické sulfon hydroxamáty jsou účinné pro inhibici jednoho nebo více enzymů, jako jsou MMP-2, MMP-9 a MMP-13, které mohou být zvláště destruktivní pro tkáně, pokud jsou přítomné nebo se vytváří v abnormálních množstvích či koncentracích a tak vykazují patologickou aktivitu. Mezi tyto patologické aktivity je zahrnuje podpora tumorů a buněk tumorů při procesu průniku základní membránou a rozvoj nového nebo zlepšeného zásobování krví, například angiogenese.
Mimo to bylo zjištěno, že tyto aromatické sulfon hydroxamáty jsou selektivní při inhibici jednoho nebo více z MMP-2, MMP-9 a MMP-13, bez nadbytečné inhibice jiných kolagenáz, které jsou potřebné pro normální funkci těla, jako je obměna a oprava tkání. Podrobněji bylo zjištěno, že když zamýšlený aromatický sulfon hydroxamát tohoto vynálezu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl je zvláště aktivní při inhibici jednoho nebo více z MMP-2, MMP-9 a ··. » « ·« ·* ·«··
MMP-13 v in vitro testu, je pravděpodobná také aktivita in vivo, Mimo to, zatím co je selektivní projeden nebo více z MMP-2, MMP-9 a MMP-13, zamýšlený aromatický sulfon hydroxamát tohoto vynálezu nebo jeho sůl má omezený nebo minimální in vitro inhibiční účinek na MMP-1.
Existuje tedy podstatný rozdíl v aktivitě sloučeniny použité v zamýšleném procesu proti jednomu nebo více z MMP-2, MMP-9 a MMP-13 a MMP-1. Tento podstatný rozdíl je testován pomocí in vitro inhibičního testu diskutovaného v příkladech. Podstatný rozdíl v aktivitě odpovídá sloučenině vykazující IC50 hodnotu proti jednomu nebo více z MMP-2, MMP-9 a MMP-13, která je asi 0,1 hodnoty sloučeniny proti MMP-1, výhodněji 0,01 hodnoty proti MMP-1 a nejlépe 0,001 hodnoty proti MMP-1 nebo více. Některé sloučeniny vskutku vykazují rozdíl selektivity měřený IC50 hodnotami, které překračují hranice testu 100000 krát. Tyto selektivity jsou osvětleny níže v inhibičních tabulkách.
Uvedeno jinak,,zamýšlená sloučenina může inhibovat aktivitu MMP-2 ve srovnání s MMP-9 nebo MMP-13 a MMP-1. Podobně zamýšlená sloučenina může inhibovat aktivitu MMP-13 a MMP-2, zatím co vykazuje menší inhibici proti MMP-1 a MMP-9. Mimo to zamýšlená sloučenina může inhibovat aktivitu MMP enzymu, zatím co má menší účinek na uvolňování faktoru nekrózy tumoru. 1
Výhody selektivity zamýšlené sloučeniny mohou být vyhodnoceny, aniž bychom se chtěli vázat teorií, úvahou o terapeutickém použití sloučenin. Například inhibice MMP-1 se považuje za nežádoucí vzhledem k její úloze při obhospodařování enzymu, což pomáhá udržovat normální obrat pojivové tkáně a její opravu. Inhibice MMP-1 může vést k toxicitám a k vedlejším účinkům, jako je zhoršení kloubů nebo pojivové tkáně a bolest. Na druhé straně se naznačovalo, že MMP-13 je bezprostředně zapojena do destrukce složek kloubů v nemocích, jako je osteoartritida. Tedy silná a selektivní inhibice MMP-13 ve srovnání s inhibici MMP-1 je velmi žádoucí, protože inhibitor MMP-13 může mít pozitivní účinek ná postup nemoci u pacienta vedle toho, že má protizánětlivý účinek.
Inhibice MMP-2 a MMP-9 může být žádoucí pro inhibici růstu tumoru, metastázy, invaze anebo angiogenese. Profil selektivní inhibice MMP-2 a MMP-9 ve srovnání s MMP-1 může poskytnout terapeutickou výhodu.
Ještě další výhodou zamýšlené sloučeniny je selektivita s ohledem na uvolňování faktoru nekrózy tumoru a nebo uvolňování receptoru faktoru nekrózy tumoru, která poskytuje lékaři ještě další faktor na pomoc při výběru nejlepšího léku pro daného pacienta. Aniž bychom se chtěli vázat teorií, věříme, že existuje více faktorů tohoto typu selektivity, se kterými se musí počítat. , ' ·· ·· • · · · ···· ···· ·· ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ····
Prvým je, že přítomnost faktoru nekrózy tumoru může být žádoucí pro kontrolu rakoviny v organizmu, pokud TNF není přítomný v toxickém přebytku. Tedy nekontrolovaná inhibice uvolňování TNF může být kontraproduktivní a ve skutečnosti se může považovat za nepříznivý vedlejší účinek i u pacientů s rakovinou. Mimo to selektivita s ohledem na uvolňování receptoru faktoru nekrózy tumoru může být také žádoucí. Přítomnost tohoto receptoru může být žádoucí pro udržování kontrolované úrovně nekrózy tumoru u savce vázáním přebytku TNF.
Zamýšlená sloučenina pro selektivní inhibici MMP užitečná při zamýšleném procesu se může podávat různými cestami a zajistit adekvátní terapeutické úrovně enzymaticky aktivního inhibitoru v krvi. Sloučenina se může podávat například orálně (IG, PO) nebo intravenózně (IV). Orální podávání je výhodné, pokud je pacient ambulantní, není hospitalizovaný, je fyzicky schopný a dostatečně odpovědný, aby přijímal lék v požadovaných intervalech. To platí, i když je osoba léčena více než jedním lékem na jednu či více nemocí. Na druhé straně intravenózní podávání je výhodné v nemocničním prostředí, kde se může dobře kontrolovat dávka a tedy hladiny v krvi. Zamýšlený inhibitor se také může formulovat pro IM podávání, pokud je to žádoucí. Tato cesta podávání může být žádoucí pro podávání léčiv nebo pravidelné dodávání léku pacientům, kteří jsou buď fyzicky slabí nebo mají špatné záznamy o disciplině nebo ívyžadují stálé hladiny léku v krvi.
Jedno provedení vynálezu je tedy zaměřeno na léčebný proces, který zahrnuje podávání zamýšleného inhibitoru metaioproteázy, aromatické sulfon hydroxamové kyseliny, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v účinném množství hostitelskému savci, jehož stav souvisí s patologickou aktivitou matriční metaioproteázy. Zamýšlená inhibiční sloučenina aromatické sulfon hydroxamové kyseliny vhodná pro použití v tomto procesu inhibuje aktivitu jednoho nébo více z MMP-2, MMP-9 a MMP-13 a vykazuje podstatně menší inhibiční aktivitu alespoň proti MMP-1 v in vitro inhibičním testu uvedeném shora a podrobně diskutovaném dále. Inhibiční sloučenina aromatické sulfon hydroxamové kyseliny pro použití v zamýšleném procesu odpovídá struktuře obecného vzorce (I) dále.
O
HONH-
I
R3
V jednom provedení R?a R2 jsou oba hydrido. V jiném provedení R*a R2 spolu s atomy, ke kterým jsou připojené tvoří 5- až 8-členný kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy v kruhu, kterými jsou kyslík, síra nebo dusík.
·»·· «« »r*· · · »· »·€·
Dává se přednost, aby R?a R2 spolu s atomy, ke kterým jsou připojené tvořily pěti- až osmi-členný kruh, který obsahuje jeden nebo dva heteroatomy v kruhu, ačkoliv R‘a R2 spolu s atomy, ke kterým jsou připojené tvoří 5-členný až 8-členný kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy v kruhu. Heterocyklický kruh může sám být substituovaný až šesti Cj-C6-alkylovými skupinami nebo skupinami, které obsahují jiný 5-členný až 8-členný karbocyklický kruh nebo heterocyklický kruh, aminovou skupinu nebo obsahují jednu nebo dvě oxo (karbonyl) skupiny.
R3 v obecném vzorci I je případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heteroarylový radikál. Tento R3 radikál je vybrán ze skupiny tvořené arylem, heteroarylem, aralkylem, heteroaralkylem, araloxy, heteroaralkoxy, aralkoxyalkylem, aryloxyalkylem, aralkanoylalkylem, arylkarbonylalkylem, aralkylarylem, aryloxyalkylarylem, aralkoxyarylem, arylazoarylem, arylhydrazinoarylem, alkylthioarylem, arylthioalkylem, alkylthioaralkylem, aralkylthioalkylem, aralkylthioarylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z thio substituentů a strukturou spojeného kruhu obsahující dva nebo více 5-členných nebo 6-členných kruhů vybraných ze skupiny tvořené arylem, heteroarylem, karbocyklem nebo heterocyklem.
Substituent, v kterém R3 je obsažen, je sám nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené kyano, perfluoralkylem, trifluormethylalkylem, hydroxy, halo, alkylem, alkoxylem, nitro, thiolem, hydroxykarbonylem, aryloxy, arylthio, aralkylem, arylem, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroaralkylem, cykloalkylem, heterocyklooxy, heterocyklothio, heterocykloamino, cykloalkyloxy, cykloalkylthio, heteroaralkoxy, heteroaralkylthio, aralkoxy, aralkylthio, aralkylamino, heterocyklo, heteroarylem, arylazo, hydrokarbonylalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, alkanoylem, arylkarbonylem, aralkanoylem, alkanoyloxy, aralkanoyloxy, hydroxyalkylem, hydroxyalkoxy, alkylthio, alkoxyalkylthio, alkoxykarbonylem, aryloxyalkoxyarylem, arylthioalkylthioarylem, aryloxyalkylthioarylem, arylthioalkoxyarylem, hydroxykarbonylalkoxy, hydroxykarbonylalkylthio, alkoxykarbonylalkoxy, alkoxykarbonylalkylthio, amino, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem, heteroarylem, aralkylem, cykloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkoxykarbonylem, arylkarbonylem, aralkanoylem, heteroarylkarbonylem, heteroaralkanoylem a alkanoylovou skupinou, nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující žádný až dva další heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo síra a kde samotný kruh je (a) nesubstituovaný nebo (b) substituovaný jednou ¢-/
J· • · '
nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny tvořené arylem, alkylem, heteroarylem, aralkylem, heteroaralkylem, hydroxy, alkoxy, alkanoylem, cykloalkylem, heterocykloalkylem, alkoxy karbony lem, hydroxyalkylem, trifluormethylem, benzo spojeným heterocykloalkylem, hydroxyalkoxyalkylem, aralkoxykarbonylem, hydroxykarbonylem, aryloxykarbonylem, benzo spojeným heterocykloalkoxy, benzo spojeným cykloalkylkarbonylem, heterocykloalkylkarbonylem a cykloalkylkarbonylem, karbonylamino, kde karbonylaminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) je zreagovaný amin amino kyseliny nebo (iii) je substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny tvořené alkylem, hydroxyalkylem, hydroxyheteroaralkylem, cykloalkylem, aralkylem, trifluormethylalkylem, heterocykloalkylem, benzo spojeným heterocykloalkylem, benzo spojeným cykloalkylem a Ν,Ν-dialkylsubstituovanou alkylamino-alkylovou skupinou, nebo (iv) karboxaminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5-členný až 8-členný heterocyklický, heteroarylový nebo benzo spojený heterocykloalkylový kruh, který je samotný nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny tvořené alkylem, alkoxykarbonylem, nitro, heterocykloalkylem, hydroxy, hydroxykarbonylem, arylem, aralkylem, heteroaralkylem a aminovou skupinou, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem a heteroarylem nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh a aminoalkylová skupina, kde aminoalkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené alkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkoxykarbonylem a alkanoylovou skupinou, nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh. Sloučenina obecného vzorce I se také může použít ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
Skupina R3 má délku větší než pentylová skupina (řetězec -(CH2)4CH3) a je výhodněji větší než délka hexylové skupiny (řetězec -(CH )5CHj) a nejvýhodněji větší než délka oktylové skupiny (řetězec -(CH2)?CH3). Skupina R3 má délku menší než icosylová skupina (eicosyl, řetězec -(CH2)19CH3) a výhodněji délku menší než stearylová skupina (řetězec -(CH2)1?CH3). Když se otáčí okolo osy nakreslené polohou 1 spojenou s SO2 a substituentem vázaným k poloze 4 u 6-členného kruhu nebo polohou 1 spojenou s SO2 a polohou 3 nebo 4 u 5-členného kruhu, ·· ···· ► · · » · · ft · ·* ··· · ·« zamýšlená skupina R3 definuje tří-rozměmý objem, jehož nejširší rozměr má šířku v příčném směru k ose rotace asi jednoho furanylového kruhu až asi šířku dvou fenylových kruhů.
Sloučenina obecného vzorce (I) je sloučenina obecnějšího vzorce (A), kde R3, R1 a R2 jsou, jak bylo definováno dříve a R20 je definován níže.
A
Subsituent R20 je (a) -O-R21, kde R21 je vybraný ze skupiny tvořené hydrido, Cj-Cg-alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylovou skupinou a farmaceuticky přijatelným kationtem, (b) -NH-O-R22, kde R22 je selektivně odstranitelná chránící skupina, jako je 2-tetrahydropyranyl, benzyl, p-methoxybenzyl (MOZ), karbonyl-Cr-Cg-alkoxy, trisubstituovaná silylová skupina nebo o-nitrofenylová skupina, pryskyřice pro syntézu peptidů a podobně, kde trisubstituovaná silylová skupina je substituovaná Cj-Cg-alkylem, arylem nebo ar-Cj-C6-alkylem nebo jejich směsí, (c) -NH-O-R14, kde R14 je hydrido, farmaceuticky přijatelný kationt nebo C(W) R25, kde W je O (oxo) nebo S (thioxo) a R25 je vybrané ze skupiny tvořené C^-Cg-alkylem, arylem, Cj-Cg-alkoxy, heteroaryl-Cj-C6-alkylem, C3-C8-cykloalkyl-C1-Cg-alkylem, aryloxy, ar-Cj-Cg-alkoxy, ar-C[-Cg-alkylem, heteroarylem a amino Cj-Cg-alkylovou skupinou, kde amino Cj-Cg-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj~Cg-alkylem, arylem, ar-C^Cg-alkylem, C3-C8-cykloalkyl-C1-Cg-alkylem, ar-Cj-Cg-alkoxy karbony lem, C1-Cg-alkoxykarbonylem a C1-Cg-alkanoylem nebo (iii) kde amino-C1-Cg-alkylový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh nebo (d) -N R26 R27, kde R26 aR27 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, C^-Cg-alkylem, amino Cj-Cg-alkylem, hydroxy Cj-Cg-alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylem, nebo R26 a R27 spolu se zobrazeným atomem dusíku tvoří 5-členný až 8-členný kruh obsahující žádný nebo jeden další heteroatom, kterým je kyslík, dusík nebo síra.
Řada příkladů skupin R1 a R2, které dohromady tvoří zamýšlený heterocyklický kruh, je ukázaná v tabulkách, které následují dále a také v popisech těchto 5-členných až 8-členných kruhů a ve specifických příkladech, jako je řada zamýšlených sloučenin aromatické sulfon hydroxamové kyseliny.
• · • · · ·
Výhodněji tvoří R1 á R2 obecného vzorce I nebo obecného vzorce A spolu s atomem, ke kterému jsou vázány 5-členný až 8-členný kruh, který obsahuje jeden, dva nebo tři heteroatomy. Tento kruhje nejlépe 6-členný a obsahuje jeden heteroatom umístěný v 4-poloze relativně k poloze, ve které je vázaná skupina SO2. Jiné sloučeniny pro použití v zamýšleném procesu jsou s výhodou ty, které odpovídají struktuře jednoho nebo více ze vzorců Π, ΙΠ, IV nebo V, které se diskutují dále.
V jednom příkladu provedení má sloučenina, použitá v zamýšleném procesu, s výhodou strukturu, která odpovídá obecnému vzorci II dále.
r14o-
Rkde
R14 je hydrido, farmaceuticky přijatelný kation nebo C(W)R15, kde W je O nebo S a R15 je vybrán ze skupiny tvořené Cj-C6-alkylem, arylem, Cj-C6-alkoxy, heteroaryl-C^Cg-alkylem, C3-C8-cykloalkyl-Cj-C6-alkylem, aryloxy, ar-Cj-C6-alkoxý, ar-Cj-C6-alkylem, heteroarylem a amino Cj-Cg-alkylovou skupinou, kde aminoalkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené C1-C6-alkylem, arylem, ar-Cj-C6-alkylem, C3-C8-cykloalkyl-Cj-C6-alkylem, ar-C^Cg- ’ -alkoxykarbonylem, Cj-C6-alkoxykarbonylem a Cj-C6-alkanoylovou skupinou, nebo (iii) kde aminový Cj-Cg-alkylový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh, m je nula, 1 nebo 2, n je nula, 1 nebo 2, * p je nula, 1 nebo 2, součet m + η + p - 1, 2, 3 nebo 4, (a) jedno z X, Y a Z je vybrané ze skupiny tvořené C(O), NR6, O, S, S(O), (O)2 a NS(O)2R7 a zbývající dvě X, Y a Z jsou CR8R9 a CR10Rn, nebo • · · · · · (b) X, Y a Z spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny tvořené NR6C(O), NR6S(0),
NR6S(O)2, NR6S, NR6O, NRS6(O), SS, NR6NR6 a OC(O), jednu zbývající X, Y a Z tvoří CR8R9, nebo (c) n j e nula a X, Y a Z spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny tvořené
kde vlnovky jsou vazby k atomům naznačeného kruhu,
R6 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, formylem, sulfonovaným Cj-C6-alkylem, C j-C6-alkoxykarbonyl-C j-C6-alkylem, hydroxykarbonyl-C t -C6-alky lem, C j-C6-alkylkarbonyl-C1-C6-alkylem, R^-aminokarbonyl-C^-alkylem, C1-C6-alkoxykarbonyl-C]-C6-alkylkarbonylem, hydroxykarbonyl-C t -C6-alkylkarbonylem, C ,-C6-alkylkarbonyl-C -C -alkylkarbonylem, C1-C6-alkoxykarbonylkarbonylem, hydroxykarbonylkarbonylem, C}-C6-alkylkarbonylkarbonylem, R8R9-aminokarbonylkarbonylem, C1-C6-alkanoylem, aryl-Cj-C6··♦·
-alkylem, aroylem, bisíCj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylj-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-haloaíkylem, C^Cg-perfluoralkylem, C1-C6-trifluormethylalkylem, Cj-Cg-perfluoralkoxy-Cj-C6-alkylem, C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkylem, C3-Cg-cykioaikylem, heteroarylkarbonylem, heterocyklokarbonylem, C3-Cg-heterocykloalkylem, C3-Cg-heterocykIoalkylkarbonylem, arylem, C5-C6-heterocyklo, C5-C6-heteroarylem, Cj-Cg-cykloalkyl-C^Cg-alkylem, aryloxy-C;-C6-alkylem, heteroaryloxy-C1-C6-alkylem, heteroaryl-Cj-Cg-alkoxy-C^Cg-alkylem, heteroarylthio-Cj-Cg-alkylem, arylsulfonylem, C^Cg-alkylsulfonylem, C5-Cfi-heteroarylsulfonylem, karboxy-C j-Cg-alkylem, C,-C4-alkoxy karbony 1-Cj-Cg-alkylem, aminokarbonylem, Cj-Cg-alky^R^jiminokarbonylem, aryl(R8N)iminokarbonylem, C5-Cg-heterocyklo(R8N)iminokarbonylem, ary lthio-C j-Cg-alky lem, C j -Cg-alkylthio-C t -C6-alkylem, arylthio-C3-C6-alkenylem, Cj-C4-alkylthio-C3-C6-alkenylem, C5-C6-heteroaryl-G1-C6-alkylem, halo-Cj-Cg-alkanoylem, hydroxy-Cj-Cg-alkanoylem, thiol-Cj-Cg-alkanoylem, C3-C6-alkenylem, C3-C6-alkynylem, C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkylem, Cj-Cj-alkoxykarbonylem, aryloxykarbonylem, NR8R9-(R8)iminomethylem, NR8R9-C1-C5-alkylkarbonylem, hydroxy-Cj-Cj-alkylem, R8R9-aminokarbonylem, R8R9-aminokarbonyl-C ^Cg-alkylkarbonylem, hydroxyaminokarbonylem, R8R9-aminosulfonylem, R8R9-aminosulfon-Cj-Cg-alkylem, R8R9-amino-Cj-Cg-alkylsulfonylem a R8R9-amino-Cj-C6-alkylovou skupinou, . .
R je vybraný ze skupiny tvořené arylalkylem, arylem, heteroarýlem, heterocyklo, C -Cg-alkylem, C3-C6-alkynylem, C3-C6-alkenylem, C^Cg-karboxyalkylem a C^Cghydroxyalkylovou skupinou,
R8 a R9 a R10 a R11 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, hydroxy, Cj-C6-alkylem, Cj-Cg-alkanoylem, aroylem, arylem, ar-C^Cg-alkylem, heteroarylem, heteroar-Cj-C6-alkylem, C2-C6-alkynylem, C2-C6-alkenylem, thiol-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkylthio-Cj-C6-alkylem, cykloalkylem, cykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, heterocykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, Cj-C6-alkoxy-Cj-Cg-alkylem, aralkoxy-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkoxy-C^Cg-alkoxy-C^Cg-alkylem, hydroxy-Cj-Cg-alkylem, hydroxykarbonyl-C ^Cg-alkylem, hydroxykarbonylar-C^Cg-alkylem, aminokarbonyl-Cj-Cg-alkylem, aryloxy-C^Cg-alkylem, heteroaryloxy-C^Cg-alkylem, arylthio-Ct-C6-alky lem, heteroary lthio-C ,-Cg-al kýlem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z těchto thio substituentů, perfluor-C^Cg-alkylem, trifluormethyl-C^Cg-alkylem, halo-Cj-Cg-alkylem, alkoxykarbonylamino-C,-Cg-alkylem a amino-Cj-Cg-alkylovou skupinou, kde aminoalkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené C^Cg-alkylem, ar-Cj-Cg-alkylem, cykloalkylem a C^Cg-alkanoylem, nebo kde R8 a R9 nebo R10 a R11 a uhlík, ke kterému jsou připojené, tvoří karbonylovou skupinu, nebo kde R8 a R9 nebo R10 a R11, nebo R8 a R10 a atomy, • · ke kterým jsou připojené, tvoří 5-členný až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo síra, s výhradou, že pouze jeden z R8 a Rs nebo R10 a R11 je hydroxy;
R12 a R12 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, Cj-Cg-alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylem, heteroarylem, heteroaralkylem, C2-C6-aljkynylem, C2-C6-alkenylem, thiol-C)-C6-alkylem, cykloalkylem, cykloalkyl-C^Cg-alkylem, heterocykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, Cj-C6-alkoxy-Cj-Cg-alkylem, aryloxy-C^-C^-alkylem, amino-C^C^alkylem, Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkoxy-C j -C6-alkylem, hydroxy-C t -C6-alkylem, hydroxykarbonyl-C t -C6-alkylem, hydroxykarbonylar-Cj-Cg-alkylem, aminokarbonyl-C,-C6-alkylem, aryloxy-Cj-Cg-alkylem, heteroaryloxy-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkylthio-Cj-Cg-alkylem, arylthio-Cj-C6-alkylem, heteroarylthio-C^Cg-alkylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z těchto thio substituentů, perfluor-Cj-C^-alkylem, trifluormethyl-C^-C^-alkylem, halo-Cj-C6-alkylem, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylem a amino Cj-Cg-alkylovou skupinou, kde amino-Cj-C6-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-C6-alkylem, ar-Cj-Cg-alkylěm, cykloalkylem a Čj-Cg-alkanoylem; “ ' ,
R je vybraný ze skupiny tvořené hydrido, benzylem, fenylem, Cj-Cg-alkylem, C2-C6-s -alkynylem, C2-C6-alkenylem a Cj-C6-hydroxyalkylovou skupinou; a \ ·
G-A-R-E-Y je substituent, který má výhodně délku větší než pentylóvá skupina a výhodněji délku větší než hexylová skupina. Substituent G-A-R-E-Y má výhodně délku menší než icosylová skupina a výhodněji délku menší než stearylová skupina. V tomto substituentu:
G je arylová nebo heteroarylová skupina, .
A je vybrané ze skupiny tvořené (1) -o-, (2) -S-, (3) -NR17-, (4) -C0-N(R17) nebo -N(R17)-C0-, kde R17 je vodík, C1-C6-alkyl nebo fenyl, . (5) CO-O-nebo-0-C0-, . .
. (6) -0-C0-0-, (7) -HN=NH-, .' ‘ (8) -NH-CO-NH-, (9) -C-C-, (10) -NH-CO-O- nebo 0-C0-NH-, ·· ··*·
• · · ♦ · · · • · · · · · » · · · · · · • ·'· · · · · · «· 4« ·· ···· (11) -Ν=Ν-, .
(12) -NH-NH-a (13) -CS-N(R18)- nebo -N(R18)-CS-, kde R*” je vodík, Cj-C^-alkyl nebo fenyl; nebo (14) A chybí a G je vázán přímo na R,
R je skupina vybraná ze skupiny tvořené alkylem, alkoxyalkylem, arylem, heteroarylem, cykloalkylem, heterocykloalkylem, aralkylem, heteroaralkylem, heterocykloalkylalkylem, cykloalkylalkylem, cykloalkoxyalkylem, heterocykloalkoxyalkylem, aryloxyalkylem, heteroaryloxyalkylem, arylthioalkylem, heteroarylthioalkylem, cykloalkylthioalkylem a heterocykloalkylthioalkylovou skupinou, kde arylový nebo heteroarylový nebo cykloalkylový nebo heterocykloalkylový substituent je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou vybrané ze skupiny tvořené halo, alkylem, perfluoralkylem, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethylalkylem, amino, alkoxykarbonylalkylem, alkoxy, Cj-C2-alkylen-dioxy, hydroxykarbonylalkylem, hydroxykarbonylalkylamino, nitro, hydroxy, hydroxyalkylem, alkanoylamino a alkoxykarbonylovou skupinou a R je jiný než alkyl nebo alkoxyalkyl, když Aje-O-nebo-S-, “
E je vybrané ze skupiny tvořené (1) -CO-N(R19) nebo -N(R19)-CO-, kde R19 je heterocykloalkylová nebo cykloalkylová skupina, (2) -CONH- nebo -NHCO-;
(3) -CO-;
(4) -SO2-NR19 nebo -R19-SO2-;
(5) -SO2-;
(6) -NH-SO2-nebo-SO2-NH-;
(7) -S-;‘ (8) -NH-CO-O- nebo O-CO-NH-; nebo (9) E chybí a R je vázán přímo na Y; a skupina Y chybí nebo je vybraná ze skupiny tvořené hydrido, alkylem, alkoxy, haloalkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, heteroarylem, hydroxy, arylkoxy, aralkoxy, heteroarylkoxy, heteroaralkylem, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethylalkylem, alkenylem, heterocykloalkylem, cykloalkylem, trifluormethylem, alkoxykarbonylem a aminoalkylovou skupinou, kde arylová, heteroarylová nebo heterocykloalkylová skupina je (i) nesubstituovaná nebo (ii) substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené alkanoylem, halo, nitro, aralkylem, arylem, alkoxy, trifluoralkylem, trifluoralkoxy a
999 9
9.
aminovou skupinou, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané z hydrido, alkylové a aralkylové skupiny.
G-A-R-E-Y substituent s výhodou obsahuje dva až čtyři karbocyklické nebo heterocyklické kruhy, včetně arylové a heteroarylové skupiny G. Výhodněji je každý z těchto kruhů 6-členný. Další oddělené preference pro sloučeninu obecného vzorce II zahrnují: (a) že A je -O- nebo -S-, (b) R je arylová, heteroarylová, cykloalkylová nebo heterocykloalkylová skupina, (c) E chybí a (d) Y je vybrané ze skupiny tvořené hydrido, alkylem, alkoxy, perfluoralkoxy a perfluoralkylthio skupinou.
Výhodněji odpovídá sloučenina pro použití v zamýšleném procesu struktuře obecného vzorce III níže:
kde R3 je arylová nebo heteroarylová skupina s jediným kruhem, který je 5-členný nebo 6-členný a je sám substituovaný ve své vlastní 4-poloze, když je to 6-členný kruh a ve své 3nebo 4- poloze, když je to 5-členný kruh, substituentem vybraným ze skupiny tvořené thiofenoxy, 4-chlorfenoxy, 3-chlorfenoxy, 4-methoxyfenoxy, 3-benzodioxol-5-yJoxy, 3,4-dimethylfenoxy, 4-fluorfenoxy, 4-fluorthiofenoxy, fenoxy, 4-trifluormethoxyfenoxy, 4-trifluormethylfenoxy, 4-(trifluormethylthio)fenoxy, 4-(trifluormethylthio)thiofenoxy, 4-chlor-3-fluorfenoxy, 4-isopropoxyfenoxy, 4-isopropylfenoxy, (2-methyl-l,3-benzothiazol-5-yl)oxy, 4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy, 4-chlor-3-methylfenoxy, 3-methylfenoxy, 4-ethoxyfenoxy, 3,4-difluorfenoxy, 4-chlor-3-methylfenoxy, 4-fluor-3-chlorfenoxy, 4-(lH-1,2,4-triazol-1 -yljfenoxy, 3,5-difluorfenoxy, 3,4-dichlorfenoxy, 4-cyklopentylfenoxy, 4-brom-3-methylfenoxy, 4-bromfenoxy, 4-methylthiofenoxy, 4-fenylfenoxy, 4-benzylfenoxy, 6-chinolinyloxy, 4-amino-3-methylfenoxy, 3-methoxyfenoxy, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyloxy, 3-hydroxymethylfenoxy a 4-benzyloxyfenoxy skupina;
R14 je hydrido, farmaceuticky přijatelný kation nebo C(W)R15, kde W je O nebo S a R15 je vybrán ze skupiny tvořené C^-C^-alkylem, arylem, Cj-C6-alkoxy, heteroaryl-Cj-Cg-alkylem,* C3-C8-cykloalkyl-C ^Cg-alkylem, aryloxy, ar-C,-C6-alkoxy, heteroarylem a amino Cj-Cg-alkylovou skupinou, kde aminoalkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávislé vybranými ze skupiny tvořené Cj-C6-alkylem, aryíem/ar-Cj-Cg-alkylem, C3-Cg-cykioalkyl-C1-C6-alkylem, ar-Cj-C6-alkoxykarbony lem, Cj-C6-alkoxykarbonylem a Cj-C6-alkanoylovou skupinou, nebo (iii) kde C,-C6-alkyl aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroárylový kruh;
m je nula, 1 nebo 2; ? .
n je nula, 1 nebo 2;
p je nula, 1 nebo 2;
součetm + n + p= l,2, 3 nebo 4;
(a) jedno z X, Y a Z je vybrané ze skupiny tvořené C(O), NR6, O, S, S(O), S(O)2 a NS(O)2R7 a zbývající dvě X, Y a Z jsou CR8R9 a CR1ORU’nebo (b) X a Z nebo Z a Y spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny tvořené NR6G(O), NR(’S(O), NR6S(O)2, NR6S, NR6O, SS, NR6NR6 a OC(O), jednu zbývající X, Y a Z tvoří CR8R9, nébo (c) n je nula a X,Ύ a Z spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny tvořené
kde vlnovky jsou vazby k atomům naznačeného kruhu,
R6 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, formylem, sulfonováným C -C6-alkylem, C1-C6-alkoxykarbonyl-C1-C6-alkylem,-hydroxykarbonyl-C1-C6-alkylem, Cj-C6-álkylkarbonyl-Cj-Cg-alkylem, R8R9-aminokarbonyl-C1-C6-alkylem, Cj-Cg-alkoxykarbonyl-Cj-C6-alkylkarbonylem, hy droxy karbony 1-C^-Cg-alkylkarbony lem, Cj-Cg-alkylkarbonyl-Cj-Cg-alkylkarbonylem, Cj-Cg-alkoxykarbonylkarbonylem, hydroxykarbonylkarbonylem, Cj-Cg-alkylkarbonylkarbonylem, R8R9-aminokarbonylkarbonylem, C^Cg-alkanoylem, aryl-Cj-Cg-alkylem, aroylem, bis(C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl)-C1-C6-alkylem, C^Cg-alkylem, Cj-Cg-haloalkylem, C^Cg-perfluoralkylem, Cj-Cg-trifluormethylalkylem, Cj-Cg-perfluoralkoxy-Cj-C6-alkylem, Cj-Cg-alkoxy-C^-Cg-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem, heteroarylkarbonylem, heterocyklokarbonylem, C3-Cg-heterocykloalkylem, C3-C8-heterocykloalkylkarbonylem, arylem, C5-C6-heterocyklo, C5-C6-heteroarylem, C3-Cg-cykloalkyl-C1-C6-alkylem, aryloxy-Cj-C6-alkylem, heteroaryloxy-Cj-Cg-álkylem, heteroaryl-C^Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylem, heteroarylthio-Cj-Cg-alkylem, arylsulfoňylem, C^-Cg-alkylsulfonylém, C5-C6-heteroarylsulfonylem, karboxy-C^-Cg-alkylem, C^-C^-alkoxykarbonyl-C^Cg-alkylem, aminokarbonylem, C^-Cg-alkyl^Njiminokarbonylem, aryl(R8N)imiriokarbonylem,. C5-Cg-heterocyklo(R8N)Íminokarbonylem, arylthio-C^Cg-alkylem, Cj-Cg-alkylthio-Cj-Cg-alkylem, arylthio-C3-Cg-alkenylem, C^-C^-alkylthio-Cj-Cg-alkenylem, C5-Cg-heteroaryl-Cj-Cg-alkylem, halo-Cj-Cg-alkanoylem, hydroxy-Cj-Cg-alkanoylem, thiol-Cj-Cg-alkanoylem, C3-C6-alkenylem, C3-Cg-alkynylem, C1-C4-alkoxy-C1-C -alkylem, Cj-CL-alkoxykarbonylem, aryloxykarbonylem, NR8R9-(R8)iminomethylem, NR^-Cj-C.-alkylkarbonylem, hydroxy-Cj-CL-alkylem, R8R9-aminokarbonylem, R8R9-aminokarbonyl-C1-C6-alkylkarbonylem, hydroxyaminokarbonylem, 'h
R8Ř9-aminosulfonylem, R8R9-aminosulfon-ČI-C6-alkylem? R^-amino-C^Cg-alkylsulfonylem a R^-amino-Cj-Cgr-alkylovou skupinou; ’ T .
R je vybraný ze skupiny tvořené arylalkylem, arylem, heteroarylem, heterocyklo, C^Cg-alkylem, C3-C6-alkynylem, C3-C6-alkenylem, Cj-Cg-karboxyalkylem a Cj-Cghydroxyalkylovou skupinou; ,
R8 a R9 a R10 a R11 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, hydroxy, Cj-C6-alkylem, C^Cg-alkanoylem, aroylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylěm, heteroarylem, heteroar-Cj-Cg-alkylem, C2-C6-alkynylem, C2-C6-alkenylem, thiol-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkylthio-Cj-Cg-alkylem, cykloalkylem, cykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, heterocykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylem, aralkoxy-C^Cg-alky lem, Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylem, hydroxy-Cj-Cg-alkylem, hydroxykarbonyl-Cj-Cg-alkylem, hydroxykarbonylar-C^Cg-alkylem, aminokarbonyl-Cj-Cg-aíkýlem, aryloxy-C^Cg-alkylem, heteroaryloxy-C^-Cg-alkylem, arylthio- ‘ -Cj-Cg-alkylem, heteroarylthio-Cj-Cg-alkylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z těchto thio substituentů, perfluor-Cj-Cg-alkylem, trifluorméthyl-Cj-Cg-alkylem, halo-C,-C6-alkylem, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylem a amino-C^Cg-alkylovou skupinou, kde ' aminoalkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené C^Cg-alkylěm, ar-C^Cg-alkylem, ' cykloalkylem a C^Cg-alkanoylem, nebo kde R8 a R9 nebo R10 a R11 a uhlík, ke kterému jsou ; r připojené, tvoří karbonylovou skupinu, nebo kde R8 a R9 nebo R10 a R11, nebo R8 a R1“ a atomy, * ke kterým jsou připojené, tvoří 5- až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5- až 8-člénný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo síra, s výhradou, že pouze jeden z R8 a R9 nebo R10 a R11 je hydróxy;
R12 a R12 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, C(-C6-alkylem, arylem, ar-C^Cg-alkylem, heteroarylem, heteroaralkylem, C2-C6-alkynylem, C2-C6-alkenylem, thiol-C^-Cg-alkylem, cykloalkylem, cykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, heterocykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, Cj-C6-alkoxy-Cj-Cg-alkylem, aryloxy-Cj-Cg-alkylem, amino-Cj-Cg-alkylem, C^Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkoxy-Cj-C6-alkylem, hydroxy-C^Cg-alkylem, hydroxykarbonyl-C,-C6-alkylem, hydroxykarbonylar-Cj-Cg-alkylem, aminokarbonyl-C(-C6-alkylem, aryloxy-C^Cg-alkýlem, heteroaryloxy-C^Cg-alkylem, Cj-Cg-alkylthio-Cj-Cg-alkylem, arylthio-Cj-Cg-alkylem, heteroarylthio-Cj-Cg-alkylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z těchto thio substituentů, perfluor-Cj-Cg-alkylem, trifluormethyl-Cj-Cg-alkylem, halo-Cj-Cg-alkylem, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylem a amino-C,-C6-alkylovou skupinou, kde aminoalkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou
nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, ar-C]-C6-alkylem/cykloalkylem a Cj-Cg-alkanoylem;
'3 *
Rl je vybraný ze skupiny tvořené hydrido, benzylem, fenylem, C t-C6-alkylem, C2-C6-alkynylem, C2-C6-alkenylem a C j-Cg-hydroxy alky lovou skupinou. Opět se zamýšlí použití sloučeniny obecného vzorce III jako farmaceuticky přijatelné soli.
Výhody sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, které také platí pro sloučeninu obecného vzorce II zahrnují s výhodou následující, které jsou nezávisle výhodné: (a) součet m + η + p = 1 nebo 2 a výhodněji 2; (b) Z je -0-, -S- nebo NR6; (c) R6 je vybrané ze skupiny tvořené C3-C6-cykloalkylem, Cj-Cg-alkylem, C3-C6-alkenylem, C3-C6-alkynylem, Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylem, amino-Cj-Cg-alkylem, aminosulfonylem, heteroaryl-Cj-Cg-alkylem, aryloxykarbonylem a Cj-Cg-alkoxykarbonylem; a (d) m = n = nula, p = 1 a Y je NR6. Další výhodou sloučenin obou vzorců II a ΠΙ je, že R14 je hydrido nebo že W z C(W)R15 prekursomí formy léku je O a R15 je Cj-Cg-alkyl, aryl, Cj-Cg-alkoxy, heteroaryl-Cj-Cg-alkyl, C3-Cg-cykloalkyl-C^-Cg-alkyl nebo skupina aryloxy.
Sloučenina pro použití v zamýšleném procesu odpovídá výhodněji struktuře obecného vzorce IV dále: ,
kde R3 je, jak bylo definováno dříve, pro obecné vzorce I, ΠΓ a výhodněji, jak bylo definováno pro vzorec II (kde skupina R3 je G-A-R-E-Y substituent), Nejlépe R3 je, jak bylo definováno pro vzorec ΙΠ.
Z je vybrané ze skupiny tvořené O, S, NR6, SO, S02 a NSO2R7, kde R6je vybrané ze skupiny tvořené hydrido, Cj-C5-alkylem, Cj-C^-alkanoylem, benzylem, benzoylem, C3-C5-alkynylem, C3-C5-alkenylem, Cj-C3-alkoxy-Cj-C4-alkylem, C3-Cg-cykloalkylem, heteroaryl-Cj-Cg-alkylem, Cj-C5-hydroxy alky lem, C,-C5-karboxyalkylem, C(-Cj-alkoxy-Cj-Ck-alkylkarbonylem a NR^-Cj-Cj-alkylkarbonylem nebo NR8R9-C1-CJ-alkylem, kde R8 a R9 jsou nezávisle hydrido, Cj-C5-alkyl, Cj-C5-alkoxykarbonyl nebo aryl-Cj-
-C5alkoxykarbonyl, nebo NR8R9 spolu tvoří heťerocyklický kruh obsahující 5- až 8- atomů v kruhu a
R7 je vybraný ze skupiny tvořené arylalkýlem, arylem, heteroarylem, heterocyklo, C^Cg-alkylem, C3-Cg-alkynylem, C3-C6-alkenylem, Cj-Cg-karboxyalkylem a Cj-C6-hydroxyalkylovou skupinou. Nejvýhodněji Z je O nebo NR6. Také zde se zamýšlí použití sloučeniny obecného vzorce IV jako farmaceuticky přijatelné soli.
Skupina zamýšlených sloučenin pro použití v zamýšleném procesu výhodněji odpovídá struktuře obecného vzorce V níže:
Z je, jak bylo definováno shora pro vzorec IV,
W a Q jsou nezávisle kyslík (O), NR6 nebo síra (S) a R6 je, jak bylo definováno v obecném vzorci IV a q je nula nebo jedna, takže když q je nula, Q chybí a trifluoralkylová skupina je vázaná t
přímo na zobrazený fenylový kruh. Také zde še zamýšlí použití sloučeniny obecného vzorce V jako farmaceuticky přijatelné soli.
t · ' ·>
Další sloučeniny obecného vzorce A jsou také zvláště výhodné. Jedna skupina těchto sloučenin odpovídá struktuře obecného vzorce B, obecného vzorce VIC a podrobněji obecného vzorce VIC-1 a obecného, vzorce VIC-2 a obecného vzorce VHI níže. V těchto vzorcích kruhová struktura Q včetně zobrazeného atomu dusíku je heterocyklický kruh obsahující 5 nebo 7 členů, výhodně 6 členů a může obsahovat žádný nebo jeden další atom dusíku navíc k zobrazenému. Členy substituentu -A-R-E-Y (nebo -R-E-Y a -E-Y) jsou, jak byly definovány dříve v definici členů substituentu G-A-R-E-Y. Mimo to substituent -A-R-E-Y (nebo substituent -R-E-Y a -E-Y) je vázán v 4-poloze relativně k zobrazenému atomu dusíku, když Q je 6-členný nebo 7-člennýkruh a v 3- nebo 4-poloze relativně k zobrazenému atomu dusíku, když Q je 5-členný kruh. Mimo to R20 X, Z, Y, m, n a p kruhové soustavy a g jsou, jak byly definovány dříve. Z je výhodně O nebo NR6.
·» +'·: ·· ···· • » !· » .· : '1 ···· ·· • « · * · ·
f
VIC-l
Sloučeniny vzorců IX, IX-1, IX-2, X, XI, XI-1, XI-2 a XII níže jsou výhodnější mezi sloučeninami vzorce VIC, vzorce VIC-1, vzorce VIC-2 a vzorce VIII, kde Z je, jak bylo popsáno dříve a členy substitutuční skupiny -E-Y a -R-E-Y jsou, jak byly definovány pro substituent G-A-R-E-Y.
X • 4 »>
·ν » · » · • » · ···· ·.· • · φ· * · · • < « 4 '·· ··
« · 4 .· · ·· ····
Použití sloučenin vzorců A, I-V, VI, VIC, VIC-1, V1C-2, Vlil, IX, IX-1, IX-2 a X nebo farmaceuticky přijatelné soli jedné z těchto sloučenin se zamýšlí v dříve popsaném procesu. Mimo to sloučeniny těchto vzorců a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou , zamýšlené sloučeniny tohoto vynálezu. '
Zvláště výhodně sloučeniny ve skupině definované obecným vzorcem B mají strukturní vzorce uvedené dále:
• ·
Řada zvláště výhodných sloučenin, jejichž struktury odpovídají vzorcům I až XII je osvětlena v tabulkách a příkladech dále uvedených.
Jak bylo uvedeno dříve, sloučeniny vzorců I-XII a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou samy zamýšlené sloučeniny tohoto vynálezu. ' e e
Skupina R3 spojená s S02 je s výhodou arylová nebo heteroarylová skupina, kterou je 5-členný nebo 6-členný jediný kruh, který je sám substituovaný jinou arylovou nebo heteroarylovou skupinou s jediným kruhem, alkylovou nebo alkoxy skupinou mající délku řetězce od 3 do asi 16 uhlíkových atomů (a výhodněji délku až do 14 uhlíkových atomů), fenoxy skupinou, thiofenoxy skupinou (C6H5-S-), fenylazo skupinou (C6H5-N -), N-piperidylovou skupinou (C5HwN-), N-piperazylovou skupinou (NC4H9N-) nebo benzamido skupinou (-NHC(O)C6H5). Zde arylová nebo heteroarylová skupina R3 s jediným kruhem je substituovaná ve své vlastní 4-poloze, když je to 6-členný kruh a ve své 3- nebo 4- poloze, když je to 5-členný kruh.
Arylová nebo heteroarylová skupina skupiny R3 spojená s SO2 je s výhodou sama substituovaná ve své vlastní 4-poloze, když je to 6-členný kruh a ve své 3- nebo 4- poloze, když je to 5-členný kruh. Zvláště výhodný substituent je arylová nebo heteroarylová skupina s jediným kruhem, fenoxy, thiofenoxy, fenylazo, N-piperidyl, N-piperazyl nebo benzamido skupina, která je nesubstituovaná nebo může být sama substituovaná.
4- a 3-polohy kruhů zde diskutované se číslují od poloh vazeb substituentu ve srovnání s formalizovaným číslováním poloh kruhu používaného v nomenklatuře heteroarylů, jak se diskutuje dále. Zde se preferují jednotlivé atomy, jako halogeny (fluor, chlor, brom či jod) nebo substituenty obsahující řetězec délky jeden až pět atomů jiných než vodík, skupiny jako je fenyl, C1-C4 alkyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, trifluorthiomethyl nebo karboxyethyl, ačkoliv delší substituenty se mohou přizpůsobit celkové délce icosylové skupiny.
Příklady zvláště výhodných substituovaných skupin R3 spojených s SO2 zahrnují 4-(fenyl)fenyl (bifenyl), 4-[(4‘-methoxyfenyl)fenyl, 4-(fenoxy)fenyl, 4-(thiofenyl)fenyl, [4-(fenylthío)fenyl], 4-(azofenyl)fenyl, 4-[(4‘-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl, 4-[(4‘-trifluormethylthio)thiofenyl]fenyl, 4-[(4‘-trifluormethyl)fenoxy]fenyl, 4-[(4‘-trifluormethyl)thiofenyl]fenyl, 4-[(4‘-trifluormethoxy)fenoxy]fenyl, 4-[(4‘-trifluormethoxy)thiofenyl]fenyl, 4-[(4‘-fenyl)-N-piperidyl]fenyl, 4-[(4‘-acetyl)-N-piperazyljfenyl a 4-(benzamido)fenyl.
Poněvadž zamýšlený arylový nebo heteroarylový radikál skupiny R3 je sám výhodně substituovaný 6-členným kruhem, používají se zde společně dvě nomenklaturní soustavy pro usnadnění pochopení poloh substituentů. Prvá soustava používá číslování poloh pro kruh přímo spojený k SO2 skupině, zatím co druhá soustava používá orto, meta nebo para pro polohu jednoho nebo více substituentů 6-členného kruhu spojeného k arylové nebo heteroarylové skupině spojené k SO2. Ačkoliv orto, meta a para polohová nomenklatura se normálně nepoužívá
pro alifatické kruhové soustavy, považují se za snadněji srozumitelné pro popis daných sloučenin, když se používá ve spojení s číselnou soustavou pro prvý kruh spojený k SO2 skupině. Kde substituent R3 je jiný než 6-členný kruh, polohy substituentů se číslují od polohy vazby aromatického nebo heteroaromatického kruhu. Pro pojmenování jednotlivých sloučenin se používá formální chemická nomenklatura.
Tedy 1-poloha shora diskutovaného arylu nebo heteroarylu spojeného k SO2 je poloha, ve které se SO2 skupina váže ke kruhu. 4- a 3-polohý kruhů se zde číslují od poloh substituentu vázaného od SO2 vazby ve srovnání s formalizovaným číslováním poloh kruhu používaného v nomenklatuře heteroarylů.
Když se studuje podél svého nejdelšího řetězce, substituent R3 včetně svého vlastního substituentu má celkovou délku větší než nasycený řetězec pěti uhlíkových atomů (pentylová skupina) a výhodně má délku větší než nasycený řetězec šesti uhlíkových atomů (hexylová skupina), například délkuheptylověhořetězce nebo delší. Substituent R3 má také délku menší než je nasycený řetězec asi 20 uhlíkových atomů (icosylová skupina, icosyl se dříve nazýval eicosyl) a výhodněji délku asi 18 uhlíkových atomů (stearylová skupina). Nejvýhodněji je délka R asi 8 až asi 12 uhlíkových atomů, i když může být přítomno mnohem více atomů v kruhových strukturách nebo substituentech. Tento požadavek na délku se diskutuje dále. ‘ *:
’ Nahlíženo obecněji a odhlédnuto od specifických skupin, ze kterých je konstruován, substituent R3 (radikál, skupina nebo oblast) má délku, která je větší než pentylové skupiny. · Takový substituent R3 má také délku, která je menší než icosylové (didecýlové) skupiny. Tím se , říká, že R3 je substituent mající minimální délku větší nasycený řetězec pěti uhlíkových atomů a preferovaněji délku větší než hexylová skupina, ale kratší než nasycený řetězec dvaceti uhlíkových atomů a preferovaně délku kratší než řetězec osmnácti uhlíkových atomů.
Nej výhodněj i R3 má délku, která je větší než oktylová skupina a menší než laurylová skupina.
Konkrétněji, skupina R3 má minimální délku hexylové skupiny pouze, když se substituent skládá ze dvou kruhů, které mohou být spojené nebo jednoduše kovalentně spolu svázané exocyklickou vazbou. Když R3 neobsahuje dva spojené nebo svázané kruhy, například když skupina R3 obsahuje alkyl nebo druhý, třetí nebo čtvrtý kruhový substituent, R3 má délku, která je větší než hexylové skupiny. Příklady takových skupin R s dvěma kruhy jsou 2-naftylová skupina nebo 2-chinolinylová skupina (každá s délkou řetězce šesti uhlíkových atomů) a 8-purinylová skupina (s délkou řetězce pěti uhlíkových atomů). Aniž bychom se chtěli vázat teorií, věříme, že přítomnost mnohočetných kruhů v R3 zvyšuje selektivitu enzymatické aktivity a profil inhibitoru.
* ·>
Délka řetězce skupiny se měří podél nejdelšího lineárního řetězce atomů ve skupině sledováním kosterních atomů okolo kruhů, kde je to potřeba. Každý atom v řetězci, například uhlíku, kyslíku nebo dusíku, se považuje za atom uhlíku, aby se usnadnil výpočet.
Takové délky lze snadno určit podle potřeby s použitím publikovaných úhlů vazeb, délek vazeb a atomových poloměrů, aby se nakreslil a změřil žádaný řetězec, obvykle složený, nebo postavením modelů s použitím komerčně dostupných souprav, jejichž úhly vazeb, délky a atomové poloměry jsou v souladu s přijatými publikovanými hodnotami. Délky skupin (substituentů) lze také určit trochu méně přesně za předpokladu, že všechny atomy mají délky vazeb nasyceného uhlíku, že nenasycené a aromatické vazby mají stejné délky jako nasycené vazby a že úhly vazeb pro nenasycené vazby jsou stejné jako u nasycených vazeb, ačkoliv se dává přednost shora zmíněným způsobům měření. Například fenylová nebo pyridylová skupina má délku řetězce čtyř uhlíků, jako má propoxy skupina, zatím co bifenylová skupina má délku řetězce asi osmi uhlíků s použitím takového způsobu měření.
Mimo to substituent R3, když se otáčí okolo osy položené polohou 1 spojenou s SO2 a polohou 4 u 6-členného kruhu nebo polohou spojenou s SO2 a 3- nebo 4-polohou 5-členného kruhu, definuje tří-rozměrný objem, jehož nej širší rozměr má šířku asi jednoho furanylového kruhu až asi šířku dvou feny lových kruhů v příčném směru k ose rotace.
Když se použije toto kritérium na rotační šířku a také dříve diskutované kritérium, substituent 2-naftyl nebo substituent 8-purinyl jsou skupinou R3 s vhodným rozměrem. Na druhé straně 1-naftylová skupina nebo 7- či 9-purinylová skupina jsou příliš široké při rotaci a je vyloučené, aby byly skupinou R3.
Jako důsledek těchto požadavků na délku a šířku substituenty Ř3 jako 4-(fenyl)fenyl (bifenyl), 4-(4‘-methoxyfenyl)fenyl), 4-(fenoxy)fenyl, 4-(thiofenyl)fenyl, [4-(fenylthio)fenyl], 4-(azofenyl)fenyl, 4-[(4‘-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl, 4-[(4‘-trifluormethylthio)thiofenyl]fenyl, 4-[(4‘-trifluormethyl)fenoxy]fenyl, 4-[(4‘-trifluormethyl)thiofenyl]fenyl, 4-[(4‘-trifluormethoxy)fenoxy]fenyl, 4-[(4‘-trifluorméthoxy)thiofenyl]fenyl, 4-[(4‘-fenyl)-N-piperidyl]fenyl, 4-[(4‘- acetyl)-N-piperazyljfenyl a 4-(benzamido)fenyl jsou zvláště preferované R3 substituenty. Tyto substituenty mohou být samy také substituované na druhém kruhu od skupiny SO2 v meta nebo para poloze nebo obou jediným atomem nebo substituentem obsahujícím nejdelší délku řetězce, která je výhodně až pět uhlíkových atomů, vyjma vodíku.
Aniž bychom se chtěli vázat teorií, věříme, že délka skupiny R3 substituentu vázaného ke skupině, SO2 hraje roli v celkové aktivitě zamýšlené inhibiční sloučeniny obecně proti MMP « ·
enzymům. Délka substituční skupiny R3 se také zdá hrát roli v selektivní aktivitě sloučeniny inhibitoru proti zvláštním MMP enzymům.
Ve zvláště výhodné praxi R3 je skupina PhR23, kde Ph je fenyl. Fenylový kruh (Ph) skupiny PhR23 je substituovaný ve své para poloze (poloha 4) skupinou R23, kterou může být jiná arylová nebo heteroarylová skupina s jediným kruhem, piperidylová skupina, piperazylová skupina, fenoxy skupina, thiofenoxy skupina (C6H5-S-), fenylazo skupina (C6H5-N2-), nebo benzamido skupina (-NHC(O)C6H5).
V jednom provedení zvláště preferované aromatické sulfon hydroxamátové inhibiční sloučeniny substituent R23 je fenoxy a je sám substituovaný ve své vlastní para poloze skupinou, která je vybraná ze skupiny tvořené halogenem, Cj-C4-alkoxy skupinou, Cj-C4-alkylovou skupinou, dimethylaminovou skupinou, karboxyl C1-C3-alkylenovou skupinou, Cj-C4-alkoxy karbonyl Ct-C3-alkylenovou skupinou, trifluormethylthio skupinou, trifluormethoxy skupinou, trifluormethyl skupinou a karboxamido C(-C3-alkylenovou skupinou. Rozumí se, že kterýkoliv substituent R23 může být substituovaný skupinou ze seznamu shora. Taková substituce je výhodná v para poloze.
Tento vynález také zamýšlí sloučeninu, která odpovídá struktuře obecného vzorce VI níže a je užitečná pro přípravu sloučeniny .vzorců I-V a také jako aktivní sloučenina inhibuj ící MMP a jako předchůdce inhibitoru
R20 je (a) -O-R21, kde R21 je vybraný ze skupiny tvořené hydrido, Cj-Cg-alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylovou skupinou a farmaceuticky přijatelným kationem, (b) -NH-O-R22, kde R22 je selektivně odstranitelná chránící skupina, jako je 2-tetrahydropyranyl, benzyl, p-methoxybenzyl (MOZ), karbonyl-Cj-Cg-alkoxy, trisubstituovaná silylová skupina nebo o-nitrofenylová skupina, pryskyřice pro syntézu peptidů a podobně, kde trisubstituovaná silylová skupina je substituovaná Ο,-Cg-alkylem, arylem nebo ar-C^Cg-alkylem, nebo jejich směs, (c) -NH-O-R14, kde R14 je ··
hydrido, farmaceutický přijatelný kationt nebo C(W) R25, kde W je O (oxo) nebo S (thioxo) a R25 je vybrané ze skupiny tvořené Cj-C^alkylem» arylem, Cj-Cg-alkoxy, heteroaryl-Cj-C6-alkylem, Q-Q-cvkloalkyl-Cj-C^alkylem, aryloxy, ar-C^-C^alkoxy, ar-CfC6-alkylem, heteroarylem a amino Cj-C6-alkylovou skupinou, kde ámino Cj-C^-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-C6-alkylem, arylem, ar-C^Cg-alkylem, C3-C8-cykloalkyl-CrC6-alkylem, ar-C^Cg-alkoxy karbony lem, C^C^alkoxy karbony lem a C]-C6-alkanoylem nebo kde amino C1-C6-alkylový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh nebo (d) -N R26 R27, kde R26 aR27 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, Cj-C6-alkylem, amino Cj-Č6-alkylem, hydroxy Cj-C6-alkylem, arylem, ar-C^-C^-alkýlem, nebo R26 a R27 spolu se zobrazeným atomem dusíku tvoří 5až 8-členný kruh obsahující žádný nebo jeden další heteroatom, kterým je kyslík, dusík nebo síra; ‘ . _ · ' ’ . ' · 'Λ:’ ' V1-’ f.
m je nula, 1 nebo 2, n je nula, 1 nebo 2, p je nula, 1 nebo 2, ‘ . ., L, ' součet m + n + p = 1, 2, 3 nebo 4, s , ý (a) jedno z X, Y aZ je vybrané ze skupiny tvořené C(O), NR6,0,S, S(O), S(O)2 a
NS(O)2R7 a zbývající dvě X, YaZ jsou CR8R9a CRI0R11 nebo ' 5 . (b) X, YaZ spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny tvořené NR6C(O), NR6S(O),
NR6S(O)2, NR6S, NR6O, SS, NR6NR? a OC(O), jednu zbývající X, Y a Z tvoří CR*R9, nebo · (c) n je nula aX, YaZ spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny tvořené
kde vlnovky jsou vazby k atomům naznačeného kruhu,
R6 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, formylem, sulfonovaným Cj-C6-alkylem, Ct-C6-alko xykarbonyl-Cj-Cg-alkylem, hydroxykarbonyl-C j-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkyíkarbonyl-Cj- -C6-alkylem, R^-aminokarbonyl-Cj-Cg-alkyiem, Cj-Cg-alkoxykarbonyl-Cj-Cg- -alkylkarbonylem, hydroxykarbonyl-C^-Cg-alkylkar bony lem, Cj-Cg-alkylkarbonyl-Cj-Cg-alkylkarbonylem, C,-C6-alkoxykarbonylkarbonylem, hydroxykarbonylkarbonylem, Cj-C6-álkylkarbonylkarbonylem, R8R9-aminOkarbonylkarbonyIem, C^-Cg-alkanoylem, aryl-C-Cg-alkylem, aroylem, bisíCj-Cg-alkoxy-C^Cg-alkylj-Cj-Cg-alkylem, Cj-C6-alkylem, C,-C6-haloalkylem, Cj-Cg-perfluoralkylem, Cj-Cg-ťrifluormethylalkylem, Cj-Cg-perfluoralkoxy-Cj-C6-alkylem, Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylem, C3-C6-cykloalkylem, heteroarylkarbonylem, heterocyklokarbonylem, C3-C8-heterocykloalkylem, C3-C8-heterocykloalkylkarbonylem, arylem, C5-C6-heterocyklo, C5-C6-heteroarylem, Cj-Cg-cykloalkyl-Cj-Gg-alkýlem, aryloxy-Cj-C6-alkylem, heteroaryloxy-C j -C6-alkylem, heteroaryl-C j -C6-alkoxy-Cj -C6-alkylem, heteroarylthio-Cj-Cg-alkylem, arylsulfonylem, Cj-Cg-alkylsulfonylem, C5-C6-heteroarylsulfonylem, karboxy-C^Cg-alkylem, Cj-C^alkoxykarbonyl-Cj-Cg-alkylem, aminokarbonylem, Cj-Cg-alky^R^iminokarbonylem, aryl(R8N)iminokarbonylem, C5-C6-heterocyklo(R8N)iminokarbonylem, arylthio-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkylthio-Cj-Cg-alkylem, arylthio-C3-C6-alkenylem, Cj-C4-alkylthio-C3-C6-alkenylem, Cj-Cg-heteroaryl-CpCg-alkylem, halo-Cj-Cg-alkanoylem, hydroxy-C^Cg-alkanoylem, thiol-Cj-Cg-alkanoylem, C3-C6-alkenylem, , C3-C6-alkynylem, C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkylem, C,-C5-alkoxykarbonylem, aryloxykarbonylem, NR8R9-(R8)iminomethylem, NR8R9-Cl-C5-alkylkarbonylem, hydroxy-C^-CL-alkylem, R8R9-aminokarbonylem, R8R9-aminokarbonyl-C j-Cg-alkylkarbonylem, hydroxyaminokarbonylem,
R8R9-aminosulfonylem, R8R9-aminosulfon-C1-C6-alkylem, R^-amino-Cj-Cg-alkylsulfonylem
9·' * * a R R -ammo-Cj-Cg-alkylovou skupinou,
R7 je vybraný ze skupiny tvořené arylalkylem, arylem, heteroarylem, heterocyklo, Cj-C6-alkylem, C3-C6-alkynylem, C3-C6-alkenylem, Cj-Cg-karboxyalkylem a Cj-C6hydroxyalkylovou skupinou, ř ,
R8 a R9 a R10 a R11 jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, hydroxy, C,-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkanoylem, aroylem, arylem, ar-C;-C6-alkylem, heteroarylem, heteroar-Cj-C6-alkylem, C2-Cg-alkynylem, C2-C6-alkenylem, thiol-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkylthio-Cj-Cg-alkylem, cykloalkylem, cykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, heterocykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylem, aralkoxy-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylem, hydroxy-C t-Cg-alkylem, hydroxykarbony l-Cj-C6-alkýlem, hydroxykarbonylar-Cj-Cg-alkylem, aminokarbonyl-Cj-Cg-alkylem, aryloxy-Cj-Cg-alkylem, heteroaryloxy-Cj-Cg-alkylem, arylthio-Cj-Cg-alkylem, heteroarylthio-Cj-Cg-alkylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z těchto thio substituentů, perfluor-Cj-Cg-alkylem, trifluormethyl-Cj-Cg-alkýlem, halo-Cj-C6-alkylem, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylem a amino-Cj-Cg-alkylovou skupinou, kde aminoalkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma' substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené Cj-Cg-alkylem, ar-Ct-Cg-alkylem, cykloalkylem a Cj-Cg-alkanoylem, nebo kde R8 a R9 neboR10 aR11 a uhlík, ke kterému jsou připojené, tvoří karbonylovou skupinu, nebo kde R8 a R9 nebo Rl° a Ru, nebo R8 a R10 a atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří 5- až 8-ělenný karbocyklický kruh nebo 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo síra, s výhradou, že pouze jeden z R8 aR9 nebo R10 aR11 je hydroxy;
R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené hydrido, Cj-C6-alkylem, arylem, ar-Cj-Cg-alkylem, heteroarylem, heteroaralkylem, C2-C6-alkynylem, C2-C6-alkenylem, thiol-Cj-C6-alkylem, cykloalkylem, cykloalkyl-Cj-Cg-alkylem, heterocykloalkyl-C^Cg-alkylem, Cj-C6- alko xy-C]-Cg-alky lem, aryloxy-Cj-Cg-alkylem, amino-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkoxy-C f -C6-alkylem, hydroxy-C 3 -C6-alkylem, hydroxykarbonyl-C j -Cg-alkylem, hydroxykarbonylar-Cj-Cg-alkylem, aminokarbonyl-C^Cg-alkylem, aryloxy-Cj-Cg-alkylem, hetěroaryloxy-Cj-Cg-alkylem, Cj-Cg-alkylthio-Cj-Cg-alkylem, arylthio-Cj-C6-alkylem, heteroarylthio-Cj-Cg-alkylem, sulfoxidem nebo sulfonem kteréhokoliv z těchto thio substituentů, perfluor-Cj-Cg-alkylem, trifluormethyl-Cj-Cg-alkylem, halo-Cj-Cg-alkylem, alkoxy karbony lamino-Cj-C6-alkylem a amino Cj-C6-alkylovou skupinou, kde amino-Cj-C6-alkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, • 4
které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené C^Cg-alkylem, ar-C^-C^-alkylem, cykloalkýlem’ a Cj-Cg-alkanoylem; 1
R13 je vybraný ze skupiny tvořené hydrido, benzyíem, fenylem; C,-C6-alkylem, C2-C6-alkynylem, C2-C6-alkenylem a Cj-C^-hydroxyalkýlovou skupinou, a
R24 je R3, jak byla definována ve vzorcích I, ΙΠ, IV nebo je to G-A-Ř-E-Y substituent obecného vzorce II (vzorec VLA). Alternativně R24 je R3‘, arylová nebo heteroarylová skupina, která je substituovaná spojovacím substituentem reaktivním pro spojení s jinou skupinou (vzorec VIB), jako je nukleofilně vytěsnitelná opouštějící skupina D
R
3’
VIB
Příklady nukleofilně vytěsnitelných opouštějících skupin D zahrnují halo (fluor, chlor, brom či jod), nitro, azido, fenylsulfoxido, aryloxy, Cj-C6-alkoxy, C^Cg-alkylsulfonovou nebo arylsulfonovou skupinu a trisubstituovanou aminovou skupinu, ve které tři substituenty jsou nezávisle aryl, ar-C1-C6-alkyl nebo Cj-Cg-alkyl. Další spojovací substituenty zahrnují bez omezení hydroxylovou skupinu a aminovou skupinu, která může být spojena se skupinami obsahujícími karbonyl, aby, se vytvořily estery, uretany, karbonáty, amidy a močoviny. Podobně lze použít karboxylové spojovací substituenty, aby se vytvořil ester, thioester nebo amid. Tedy spojovací substituent je užitečný pro konverzi spojovacího substituentu obsahujícího arylovovou nebo heteroarylovou skupinu na substituent, jako je G-A-R-E-Y substituent, uvedený dříve, tvorbou kovalentní vazby.
Sloučenina obecného vzorce VI se může spojit s jinou skupinou na spojovacím substituentu R3, aby se vytvořila sloučenina, jejíž nově vytvořená skupina R3 odpovídá vzorcům I, III, IV nebo G-A-R-E-Y. Příklady takových spojení jsou nukleofilní vytěsnění, aby se vytvořily ethéry.a thioethéry a také tvorba esteru, amidu, močoviny, karbonátu, uretanu a podobných spojení.
Podrobněji, když R20 je -O-R21, kde R21 je vybraný ze skupiny tvořené hydrido, Cj-C6-alkylem, arylem, ar-Cj-C6-alkylovou skupinou a farmaceuticky přijatelným kationtem, je
prekursomí sloučenina karboxylové kyseliny nebo esteru definována tak, aby se snadno transformovala na hydroxamovou kyselinu, jak je osvětleno v četných následujících příkladech.
Kde R20 je -NH-O-R22, kde R22 je selektivně odstranitelná chránící skupina, jako je 2-tetrahydropyranyl, benzyl, p-methoxybenzyl (MOZ), karbonyl-C^Cg-alkoxy, trisubstituovaná silylová skupina, o-nitrofenylová skupina nebo pryskyřice pro syntézu peptidů a podobně, je definován typický syntetický meziprodukt. V těchto sloučeninách trisubstituovaná silylová skupina je substituovaná C^-C^-alkylem, arylem, ar-C^C^alkylem nebo jejich směsí, jako je skupina trimethylsilyl, dimethyisopropylsilyl, triethylsilyl, trifenylsilyl, terc-butyldifenylsilyl, difenylmethylsilyl, tribenzylsilyl a podobně. Příklady trisubstituovaných silylových chránících skupin a jejich použití se diskutují na řadě míst v Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, 2 vydání, John Wiley & Sons, lne., New York (1991).
Zamýšlená pryskyřice pro syntézu peptidů na pevné podložce je také známá jako Memfieldova pryskyřice pro peptidy, která je přizpůsobena pro syntézu peptidů a selektivní uvolňování derivátů hydroxamové kyseliny, jak je komerčně dostupná od Sigma Chemical Co., St. Louis, MO. Příklady takto přizpůsobené pryskyřice pro syntézu a jejího použití pro syntézu derivátů hydroxamové kyseliny se diskutují v Floyd a kol., Tetrahedron Let., 37 (44): 8048-8048 (1996).
Zvláště preferovanou chránící skupinou selektivně odstranitelnou je 2-tetrahydropyranyl (THP): Zamýšlenou ΊΉΡ-chráněnou hydroxamátovou sloučeninou obecného vzorce VII lze připravit reakcí prekursomí karboxylové kyseliny obecného vzorce VII [kde R20 je -O-R21, kde R21 je skupina hydrido] ve vodě s O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-hydroxylaminem v přítomnosti N-methylmorfolinu, hydrátu N-hydroxybenzotriazolu a ve vodě rozpustného karbodiimidu, jako je hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu. THP chránící skupina se snadno odstraní roztokem vodné kyseliny, jako je p-toluensulfonová kyselina nebo HC1 a acetonitril nebo methanol. Ilustrativní THP-chráněná sloučenina odpovídá struktuře obecného vzorce VIIB níže, kde m, n, p, g, X, Z, Y a D jsou, jak byly definovány dříve.
Kde R20je -N R26 R27, kde R26 aR27 jsou, jak byly definovány dříve, amidová sloučenina je definována tak, že se může použít jako prekurzomí meziprodukt a překvapivě jako inhibiční sloučenina MMP. R26 aR27 jsou obě výhodně hydrido.
' Kde R20skupinaje -NH-O-R14, kde R14 je hydrido, farmaceuticky přijatelný kationt, je definována aktivní hydroxamová kyselina nebo hydroxamát. Kde R20 skupinaje -NH-O-R14, kde R14 je skupina C(W)R25, jak byla definována dříve, je definována přechodná forma hydroxamové
kyseliny nebo hydroxamátu, která může tvořit inhibični formu hydroxamové kyseliny nebo hydroxamátu in šitu.
Zvláště výhodným prekurzomím meziproduktem k meziproduktu obecného vzorce VI je meziprodukt obecného vzorce VII dále
O vn kde m, n, p, g, X, Z, Y, D a R20 jsou, jak byly definovány dříve pro vzorec VI. '
S ohledem na sloučeninu každého ze vzorců VI a VH, se používá písmeno dolního indexu „g“, aby se ukázal oxidační stav atomu síry. Kde g je nula, šíraje neoxidovaná a zobrazená sloučenina je typicky sulfidový reakční produkt síru obsahujícího sýntonu, jak je dále ukázáno v příkladech. Kde g je 1, šíraje oxidovaná na sulfoxid, zatím co když g je 2, šíraje oxidovaná na sulfon, jak je také dále ukázáno. Sloučeniny vzorců VI nebo VII kde g je nula nebo 1 jsou samy typicky meziprodukty při tvorbě podobné sloučeniny kde g je 2 a meziprodukt je s výhodou sulfon.
Meziprodukt tedy s výhodou odpovídá struktuře obecného vzorce VIIA níže, kde R20, X, Y, Z, m, n, p a D a jsou, jak byly definovány dříve
O
VIIA
V psaných zápisech molekul a skupin se mohou kombinovat zápisy molekul tak, aby daly slova nebo věty popisující strukturní skupiny, nebo se kombinují tak, aby popisovaly strukturní skupiny. Takové zápisy jsou použity v tomto dokumentu. Všeobecné osvětlující příklady zahrnují takové výrazy jako aralkyl (nebo arylalkyl), heteroaralkyl, heterocykloalkyl, cykloalkylalkyl, aralkoxyalkoxykarbonyl a podobně. Konkrétním příkladem takového zápisu sloučeniny dříve uvedené jako aralkoxyalkoxykarbonyl je C6H5-CH2-CH2-O-CH2-O(C=O)-, kde CgH5-je fenyl.
Také je třeba poznamenat, že strukturní skupina může mít v oboru více než jedno deskriptivní slovo nebo větu, například heteroaryloxyalkylkarbonyl se také může nazývat heteroaryloxyalkanoyl. Takové kombinace se zde používají při popisu procesů, sloučenin a kompozic tohoto vynálezu a další příklady jsou popsány dále. Následující seznam není zamýšlen jako vyčerpávající, ale poskytuje příklady, které , osvětlují slova nebo věty (výrazy), které jsou zde používány.
Zde použitý pojem alkyl, samotný nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu s přímým řetězcem nebo rozvětveným,řetězcem obsahující od 1 do asi 12 uhlíkových atomů, s výhodou od 1 do asi 10 uhlíkových atomů a výhodněji od 1 do asi 6 uhlíkových atomů. Příklady takových skupin zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, terc-butyl, pentyl, izo-amyl, hexyl, oktyl a podobně.
Pojem alkenyl, samotný nebo v kombinaci, znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem mající jednu nebo více dvojných vazeb a obsahující od 2 do asi 12 uhlíkových atomů, s výhodou od 2 do asi 10 uhlíkových atomů a výhodněji od 2 do asi 6 uhlíkových atomů. Příklady vhodných v:
·* Brf··
-- ... *· t· >5 · · « · · * ·· • · · · · • · · - .♦ · ···· ·· ·· alkenylových skupin zahrnují ethenyl (vinyl), 2-propenyl, 3-propényl, 1,4-pentadienyl, 1,4-butadienyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, decenyl a podobně.
Pojem álkynyl, samotný nebo v kombinaci, znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým řetězcem mající jednu nebo více trojných vazeb a obsahující od 2 do asi 12 uhlíkových atomů, s výhodou od 2 do asi 10 uhlíkových atomů a výhodněji od 2 do asi 6 uhlíkových atomů. Příklady alkynylových skupin zahrnují ethynyl, 2-propynýl, 3-propynyl, decynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl a podobně.
Pojem karbonyl nebo oxo, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu .-(C=O)-, kde zbylé dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituované. Pojem karbonyl má také zahrnovat hydratovanou karbonylovou skupinu -C(OH)2-.
Pojem thiol nebo sulfhydryl, sám nebo v kombinaci, znamená -SH skupinu. Pojem thio nebo thia, ,sám nebo v kombinaci, znamená thiaeterovou skupinu, například éterovou skupinu, kde eterový kyslík je nahrazen atomem síry.
Pojem amino, samotný nebo v kombinaci, znamená amin nebo NH2 skupinu, zatím co termín mono-substituovaný amino, samotný nebo v kombinaci, znamená substituovanou amino -N(H)(substituent) skupinu, kde jeden vodíkový atom je nahrazen sub stituentem, a di-substituovaný amino znamená -N(substituent)2, kde oba vodíkové atomy amino skupiny jsou nahrazeny nezávisle vybranými substituenty.
Aminy, amirtó skupiny a amidy jsou sloučeniny, které mohou být označeny jako primární (1°), sekundární (11°) nebo terciární (ΠΙΟ), či nesubstituované, mono-substituóvané nebo Ν,Ν-disubstituované V závislosti na stupni substituce amino dusíku. Kvartemí amin (amonium) (IV°) znamená dusík se čtyřmi substituenty [-N4·(subštituent)4], který je positivně nabit a doprovázen protiiontem, zatím co N-oxid znamená, že jeden substituent je kyslík a skupina je představena jako [-TST(substituent)3O ], například náboje jsou vnitřně kompenzované.
Pojem kyano, samotný nebo v kombinaci, znamená -G-trojná vazba-N (-C=N) skupinu. Pojem azido, samotný nebo v kombinaci, znamená -C-N-trojná vazba-N (skupina -N=N). Pojem hydroxyl, samotný nebo v kombinaci, znamená -OH skupinu. Pojem nitro, samotný nebo v kombinaci, znamená -NO2 skupinu. Pojem azo, samotný nebo v kombinaci, znamená -N=N- skupinu, kde vazby v koncových polohách nezávisle mohou být substituované.
: ** · · * · • ·· , · · • · · ···♦ ·· ·» · *« ·· • « · « • · * • · · ♦ · · »« »c·· .
Pojem hydrazino, samotný nebo v kombinaci, znamená -NH-NH- skupinu, kde zobrazené zbylé dvě vazby (válence) mohou být nezávisle substituované. Vodíkové atomy hydrazino skupiny mohou být nezávisle nahrazeny substituenty a atomy dusíku mohou tvořit kyselé adiční soli nebo být kvartemizované. Pojem sulfonyl, samotný nebo v kombinaci, znamená -S(O)2- skupinu, kde zobrazené zbylé dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituované. Pojem sulfoxid, samotný nebo v kombinaci, znamená -SO- skupinu, kde zbylé dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituované.
Pojem sulfon, samotný nebo v kombinaci, znamená -SO2 skupinu, kde označené zbylé dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituované. Pojem sulfenamid,, samotný nebo v kombinaci, znamená -SON= skupinu, kde zbylé tři zobrazené vazby (valence) mohou být nezávisle substituované. Pojem sulfoxido, samotný nebo v kombinaci, znamená -SO- skupinu, kde zbylé dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituované. Pojem sulfenamid, samotný nebo v kombinaci, znamená -SON= skupinu, kde zbylé tři označené vazby (valence) mohou být nezávisle substituované. Pojem sulfid, samotný nebo v kombinaci, znamená -Sskupinu, kde zbylé dvě vazby (valence) mohou být nezávisle substituované. >
Pojem alkoxy, sám nebo v kombinaci, znamená alkyl eterickou skupinu, kde’ termín alkyl byl definován shora. Příklady vhodných alkyl eterických skupin zahrnují methoxy, ethoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izo-butoxy, sec-butoxy, terc-butoxy a podobně.
Pojem cykloalkyl, sám nebo v kombinaci, znamená cyklickou alkylovou skupinu, která obsahuje 3 do asi 8 uhlíkových atomů. Pojem cykloalkylalkyl znamená alkylovou skupinu, jak byla definována shora, která je substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až asi 8, výhodně 3 až asi 6 uhlíkových atomů. Příklady takových cykloalkylových skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně.
Heterocyklická (heterocyklo) nebo heterocyklo část heterocyklokarbonylové, heterocyklooxykarbonylové, heterocykloalkoxykarbonylové, heterocykloalkylové skupiny a podobně, je nasycený či částečně nenasycený monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocykl, který obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybráných z dusíku, kyslíku a síry. Heterocyklo sloučeniny zahrnují benzo spojené • · * · ··
heterocyklické sloučeniny, jako je benzo-1,4-dioxan. Taková skupina může být případně substituována na jednom či více atomech kruhu halogenem, hydroxy, hydroxykarbonylem, alkylem, alkoxy, oxo a podobně, a nebo na sekundárním dusíkovém atomu (například -NH-) kruhu alkylem, aralkoxykarbonylem, alkanoylem, arylem nebo arylalkylem, nebo na terciárním dusíkovém atomu (například -N-) oxido skupinou, která je připojena přes atom uhlíku. Terciární dusíkový atom s třemi substituenty také může být připojen, aby tvořil skupinu N-oxidu (=N(O)-).
Pojem aryl, sám nebo v kombinaci, znamená 5-člennou nebo 6-člennou karbocyklickou aromatickou skupinu obsahující kruh nebo spojenou kruhovou soustavu obsahující dva nebo tři kruhy, které mají všechny uhlíkové atomy v kruhu, například karbocyklickou arylovou skupinu. Příklady karbocyklických arylových skupin zahrnují fenylovou, indenylovou a naftylovou skupinu.
Pojem heteroaryl, sám nebo v kombinaci, znamená 5-člennou nebo 6-člennou aromatickou skupinu obsahující kruh nebo spojenou kruhovou soustavu (skupinu) obsahující dva nebo tři kruhy, které mají uhlíkové atomy a také jeden nebo více heteroatomů v kruhu (kruzích), jako jsou síra kyslík, nebo dusík. Příklady takových heterocyklických nebo heteroarylových skupin jsou pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, pyrrolyl, imidazolyl (například imidazol-4-yl, benzyloxykarbonylimidazol-4-yl a podobně), pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyí, oxadiažolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, indolyl (například 2-indolyl a podobně), chinolinyl (například 2-chinolinyl, 3-chinolinyl, l-oxido-2-chinolinyl a podobně), izochinolinyl (například 1-izochinolinyl, 3-izochinolinyl a podobně), tetrahydrochinolinyl (například l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinyl a podobně), 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl (například 1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-chinolinyl a podobně), chinoxalinyl, β-karbolinyl, 2-benzofurankarbonyl, benzothiofenyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolyl a podobné skupiny.
Když arylová nebo heteroarylová skupina je substituentem (skupina, substituent nebo radikál), může být sama substituovaná, posledně jmenovaný substituent je nezávisle vybrán ze skupiny tvořené kyano, perfluoralkylem, trifluonnethoxy, trifluormethylthio, haloalkylem, trifluormethylalkylem, aralkoxykarbonylem, arylkoxykarbonylem, hydroxy, halogenem, alkylem, alkoxylem, nitro, thiolem, hydroxykarbonylem, aryloxy, arylthio, aralkylem, arylem, • · arylkarbonylamino, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroaralkylem, cykloalkylem, heterocyklooxy, heterocyklothio, heterocykloamino, cykloalkyloxy, cykíoalkylthio, heteroaralkyloxy, heteroaralkylthio, aralkyloxy, aralkylthio, aralkylamino, heterocyklo, heteroarylem, arylazo, hydrokarbonylalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, alkanoylem, arylkarbonylem, aralkanoylem, alkanoyloxy, aralkanoyloxy, hydroxyalkylem, hydroxyalkoxy, alkylthio, alkoxyálkylthio, alkoxykarbonylem, aryloxyalkoxyarylem, arylthioalkylthioarylem, aryloxyalkylthioarylem, arylthioalkoxyarylem, hydroxykarbonylalkoxy, hydroxykarbonylalkylthio, alkoxykarbonylalkoxy, alkoxykarbonylalkylthio, amino, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem, heteroarylem, aralkylem, cýkloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkoxykarbonylem, arylkarbonylem, aralkanoylem, heteroarylkarbonylem, heteroaralkanoylem a alkanoylovou skupinou, nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující žádný až dva další heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo síra, a kde samotný kruh je (a) nesubstituovaný nebo (b) substituovaný jednou nebó dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny tvořené arylem, alkylem, heteroarylem, aralkylem, heteroaralkylem, hydroxy, alkoxy, alkanoylem, cýkloalkýlem, . .
heterocykloalkylem, alkoxykarbonylem, hydroxyalkylem, trifluormethylem, benzo spojeným heterocykloalkylem, hydroxyalkoxyalkylem, aralkoxykarbonylem, hydroxykarbonylém, ařyloxykarbonylem, benzo spojeným heterocykloalkoxy, benzo spojeným cykloalkylkarbonyleni, heterocykloalkylkarbonylem a cykloalkylkarboňylem, karbonylamino, kde karbonylaminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) je zreagovaný amin amino kyseliny nebo (iii) je substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené alkylem, hydroxyalkylem, hydroxyheteroaralkylem, cykloalkylem, aralkylem, trifluormethylalkylem, heterocykloalkylem, benzo spojeným heterocykloalkylem, benzo spojeným heterocykloalkylem, benzo spojeným cykloalkylem a N,N-dialkylsubstituovanou alkylaminoalkylovou skupinou, nebo (iv) karboxaminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5-členný až 8-členný heterocyklický, heteroarylový nebo benzo spojený heterocykloalkylový kruh, který je samotný nesubstituovaný nebo • · • · · · substituovaný jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny tvořené alkylem, alkoxykarbonylem, nitro, heterocykloalkylem, hydroxy, hydroxykarbonylem, arylem, aralkylem, heteroaralkylem a aminovou skupinou, kde aminový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny tvořené alkylem, arylem a heteroarylem nebo (iii) kde aminový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh a i * aminoalkylová skupina, kde aminoalkylový dusík je (i) nesubstituovaný nebo (ii) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny tvořené alkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, aralkoxykarbonylem, alkoxykarbonylem a alkanoyloyou skupinou, nebo (iii) kde aminoalkylový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh.
Pojem aralkyl, sám nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu, jak byla definována shora, ve které jeden vodíkový atom je nahrazen arylovou skupinou, jak byla definována shora, jako je benzyl, 2-fenylethyl a podobně.
Pojem aralkoxykarbonyl, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu vzorce aralkyl-C(O)-O-, ve kterém výraz aralkyl má shora uvedený význam. Příkladem aralkoxykarbonylové skupiny je benzyloxykarbonyl.
• Pojem aryloxy znamená skupinu vzorce aryl-Ο-, ve kterém výraz aryl má shora daný význam. Skupina fenoxy je příkladem aryloxy skupiny.
Pojmy heteroaralkyl a heteroaryloxy znamenají skupiny strukturně podobné aralkylu a aralkoxy, které se tvoří z heteroarylových skupin. Příklady skupin zahrnují 4-pikolinyl a 2-pyrimidinoxy.
Pojmy alkanoyl nebo alkylkarbonyl samotné nebo v kombinaci, znamenají acylovou skupinu odvozenou od alkankarboxylové kyseliny. Příklady skupin zahrnují formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, 4-methylvaleryl a podobně.
Pojem cykloalkylkarbonyl znamená acylovou skupinu odvozenou od monocyklicklické nebo přemostěné cykloalkankarboxylové kyseliny, jako je cyklopropankarbonyl, cyklohexankarbonyl, adamantankarbonyl a podobně, nebo od benzo spojené cykloalkankarboxylové kyseliny, která je případně substituovaná • · · · r A · * · · · · ' * · » .· 1 OU . .. ··>»·· · · · · · ·» «····· · * *······ například alkanoylamino, jako je l,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl, 2-acetamido-l,2,3,4-tetrahydro-2- naftoyl. , - .
Pojmy aralkanoyl nebo aralkylkarbonyl znamenají acylovou skupinu odvozenou od alkankarboxylové kyseliny substituované arylem, jako jsou fenylacetyl, 3-fenylpropionyl (hydrocinamoyl), 4-fenylbutyryl, (2-naftyI)acetyl, 4-chlorhydrocinamoyl, 4-aminohydrocinamoyl, 4-methoxyhydrocinamoyl a podobně.
Pojmy aroyl nebo arylkarbonyl znamenají acylovou skupinu odvozenou od aromatické karboxylové kyseliny. Příklady takových skupin zahrnují aromatické karboxylové kyseliny, případně substituovanou benzoovou nebo naftoylovou kyselinu, jako je benzoyl, 4-chlorbenzoyl, 4-karboxybenzoyl, 4-(benzyloxykarbonyl)benzoyl, 1-naftoyl, 2-naftoyl, 6-karboxy-2-naftoyl, 6-(benzyloxykarbonyl)-2-náftoyl, 3-benzyloxy-2-naftoyl, 3-hydroxy-2-naftoyl, 3-(benzyloxyformamid)-2-naftoyl a podobně.
Pojem cykloalkylalkoxykarbonyr1 znamená acylovou skupinu vzorce cykloalkylalkyl-O-CO-, kde cykloalkylalkyl má shora uvedený význam. Výraz aryloxyalkanoyl znamená acylovou skupinu vzorce aryl-O-alkanoyl; kde aryl a alkanoyl mají shora uvedený význam. Výraz .heterocykloxykarbonyl znamená acylovou skupinu vzorce heterocykl-O-CO-, kde heterócykl byl definován shora.
Pojem heterocyklohydroalkanoyl je acylová skupina vzorce heterocyklo substituovaná alkankarboxylová kyselina, kde heterocyklo má shora daný význam. Výraz heterocykloalkoxykarbonyl znamená acylovou skupinu vzorce heterocyklosubstituovaný alkan-O-CO-, kde heterocyklo má shora daný význam. Výraz heteroaryloxykarbonyl znamená acylovou skupinu představovanou vzorcem heteroařyl-O-CO-, kde heteroaryl má shora uvedený význam.’
Pojem aminokarbonyl (karboxamid), samotný nebo v kombinaci, znamená karbonylovou (karbamoylovou) skupinu odvozenou aminu, který reagoval s karboxylovou kyselinou, kde aminová skupina (amidový dusík) je nesubstituovaná (-NH2) nebo substituovaná primární nebo sekundární aminová skupina obsahující jeden nebo dva substituenty vybrané z vodíku, alkylových, arylových, aralkylových, cykloalkylových a cykloalkylalkylových skupin a podobně, jak bylo uvedeno. Hydroxamát je N-hydroxykarboxamid.
· »» »»” ·'·<· ···· ♦· ··..
Á1 '······ ..· · · · · · · · -· * ♦ .· · · '' · • , · » ····.····· · ··»· ·· ·· ·· ·· ····
Pojem aminoalkanoyl znamená acylovou skupinu odvozenou od alkankarboxylóvé kyseliny substituované aminem, kde aminová skupina může být primární nebo sekundární aminová skupina obsahující substituenty nezávislevybrané z vodíku, alkylových, arylových, aralkylových, cykloalkylových, cykloalkylalkylových skupin a podobně. <
Pojem halogen znamená fluor, chlor, brom či jod. Výraz haloalkyl znamená alkylovou skupinu mající význam definovaný dříve, kde jeden či více vodíků je nahrazeno halogenem. Příklady takových haloalkylových skupin zahrnují chlormethyl, 1-bromethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 1,1,1-trifluorethyl a podobně.
Pojem perfluoralkyl znamená alkylovou skupinu, kde každý vodíkový atom byl nahrazen atomem fluoru. Příklady takových perfluoralkylových skupin, navíc k trifluormethylu shora, jsou perfluorbutyl, perfluorizopropyl, perfluordodecyl a -perfluordecyl.
Pojem perfluoralkoxy, samotný nebo v kombinaci, znamená perfluoralkylovou eterickou skupinu, kde výraz perfluoralkyl je, jak býl definován shora. Příklady takových perfluoralkoxylových skupin, navíc k trifluormethoxy (F3C-O-), jsou perfluorbutoxy, perfluorižopropoxy, perfluořdodecoxy a perfluordecoxy.
Pojem perfluoralkylthio, samotný nebo v kombinaci, znamená perfluoralkyl thioeterickou skupinu, kde výraz perfluoralkyl je, jak byl definován shora. Příklady takových perfluoralkylthio skupin, navíc k trifluormethylthio (F3C-S-), jsou perfluorbutylthio, perfluorizopropylthio, perfluordodecylthio a perfluordecylthio.
Pojem aromatický kruh v kombinacích jako substituovaný aromatický kruh sulfon, nebo substituovaný aromatický kruh sulfoxid znamená aryl nebo heteroaryl, jak byly definovány shora.
Pojem farmaceuticky přijatelný se zde používá jako adjektivum. Znamená, že podstatné jméno k němuž se váže, je vhodné pro použití jako farmaceutický produkt. Farmaceuticky přijatelné kationty zahrnují kovové ionty a organické ionty. Výhodněji zahrnují kovové ionty, ale nejsou na ně omezeny, vhodné soli alkalických kovů (skupina Ia), soli alkalických zemin (skupina Ha) a jiné fyziologicky přijatelné ionty kovů. Příklady iontů zahrnují hlinitý, vápenatý, lithný, horečnatý, draselný, sodný a zinečnatý v jejich obvyklých valencích. Organické ionty s výhodou zahrnují • ·· · protonované terciární aminy a kvartémí amoniové kationty, z části včetně trimethylaminu, diethylaminu, Ν,Ν'-dibénzylethylendiaminu, chlorprokainu, cholinu, diethanolaminu, ethylendiaminu, megluminu (N-methylglukaminu) a prokainu. Příklady farmaceuticky přijatelných kyselin zahrnují bez omezení kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu octovou, kyselinu mravenčí, kyselinu vinnou, kyselinu maleovou, kyselinu malovou, kyselinu citrónovou, kyselinu izocitronovou, kyselinu jantarovou, kyselinu mléčnou, kyselinu glukonovou, kyselinu glukuronovou, kyselinu pyrohroznovou, kyselinu šťavelovou, kyselinu oxaloctovou, kyselinu propipnovou, kyselinu aspartovou, kyselinu glutamovou,.kyselinu benzoovou a podobně.
M používané v reakčních schématech, které následují, představuje : opouštějící skupinu, jako je halogen, fosfátový ester nebo sulfátový ester.
Příprava vhodných sloučenin
Schémata A až C a schémata 1 až 19 zde níže ukazují chemické.procesy, které mohou být vhodné pro přípravu sloučenin vhodných pró použití vé vynálezu, ;. například sloučeniny vzorců I, Π, III, IV a V a podobných cyklických inhibitorů. Mimo to se ukazuje příprava sloučenin vzorce VI a vzorce VII. .Sloučeniny vzorce VI a vzorce VII se mohou použít jako meziprodukty pro přípravu sloučenin vzorců I, II, III, IV a V nebo předchůdců léků nebo MMP inhibitorů.
Ve schématech A až C symbol J nezávisle představují R20 nebo jiné synteticky užitečné skupiny, jako jsou amidy, chloridy kyselin, smíšené anhydridy a podobně.
Ve schématu C n je 0, 1 nebo 2 a je výhodně 1 nebo 2 . V těchto schématech n odpovídá g ve vzorcích VI a VII a je 0, 1 nebo 2. Symbol m je 1 nebo 2. Symbol r je nezávisle 1,2 nebo 3. Symbol P představuje chránící skupinu, která také může být členem skupiny R6. Ve schématu A pro jednoduchost a jasnost osvětlení jsou polohové izomery uvedeny s vazbou přes kruh standardním způsobem. Další Schémata uvádí typicky pouze jeden polohový izomer, ale polohové izomery jsou těmito strukturami a reakcemi reprezentovány způsobem, který odpovídá vzorcům I, II, ΙΠ, IV, V, VI a VH dříve uvedeným. Symbol B podobně představuje O, S, SO, SO2 a NR6. Symboly C a C‘ jsou nezávisle elektrofilní skupiny nebo skupiny schopné . účasti na kondenzační reakci. Zde je třeba poznamenat, že šestičlenný kruh je uveden
pro účely ilustrace, ale procedury a nebo činidla jsou použitelné, abý reprezentovaly kombinace dovolující přípravu 5-členných až 8-členných kruhů. ,
Struktury ve schématech 1 až 19 jsou také uvedeny se sloučeninami, které reprezentují jiné sloučeniny vynálezu. Aromatický kruh ve schématu C je aryl nebo heteroaryl. Skupiny -A-R-E-Y- jsou definovány jako dříve. Uvedené reakce vyžadující spiroheterocyklický dusíkový atom nemusí být použitelné pro tyto sloučeniny se sírou nebo kyslíkem.
• · • · ···.··» · · *· ♦ • · · . · '· * t · ' *
ÁJ · · ;♦ · '· · · · t ‘ , φ Φ · · · · '· * · · ··>· .·· ·· ···' ·· .····
SCHÉMA A ....... ' ’ ;-------------
Schéma A ukazuje v kroku 1 redukci heteroarylové sloučeniny na karboxylový derivát. Obecně je prvým produktem aminový heterocykl obsahující vodík, když výchozím materiálem je aromát nebo heterocykl obsahující R6, když výchozím materiálem je částečně nenasycený heterocykl.
Sloučenina 2 může reagovat různými cestami podle potřeb chemika. V kroku 2 lze chránit dusík přípravou například karbobenzoxylového (Z) nebo terc-butoxykarbonylového derivátu. Takové acylace lze provádět způsoby dobře známými v oboru, zejména v oboru amino kyselin a syntézy peptidů. Proces acylace s činidly obsahujícími aktivovanou karboxylovou skupinu nebo aktivovanou sulfonylovou . skupinu, aby se připravily zamýšlené sloučeniny, se provádí stejným způsobem. Příklady takových acylačních skupin jsou karbonyl azidy, halogenidy, anhydridy, smíšené anhydridy, karbodiimidové deriváty nebo jiné méně tradiční aktivované esterové skupiny, jako je hydroxybenzotriazolový derivát. Tyto acylace mohou probíhat v přítomnosti báze, včetně mírných bází, jako je triethylamin nebo N-ethylmorfolin, pokud je to zapotřebí. Příprava některých aktivovaných esterových činidel a jejich použití k přípravě jiných sloučenin užitečných v tomto vynálezu je uvedeno dále. Je třeba poznamenat, že skupiny tvořící P a sloužící jako selektivně odstranitelná chránící skupina také mohou být zařazeny jako část skupiny R6.
Krok 4 v schématu A ukazuje alkylaci nebo acylaci sloučeniny 2, aby vznikla sloučenina 5. Procesy alkylace a acylace jsou, jak je zde uvedeno. V kroku 5 se může změnit skupina J, pokud je to zapotřebí. Příkladem takové změny je náhrada esteru při konverzi THP-chráněného hydroxamátu na ΊΉΡ-chráněný hydroxamátový iont nebo konverze kyseliny na chráněný hydroxamát a podobně.
Kroky 3,7 a 8 ukazují přípravu derivátů zamýšlených sloučenin obsahujících síru nebo meziproduktů těchto sloučenin. Výchozí materiál pro tyto kroky (například sloučeniny 2, 5 a 6) může reagovat s bází, aby se deprotonoval uhlík alfa ke karbonylové funkční skupině. Tento anion může reagovat se simým elektrofilem, aby vznikl sulfon, sulfoxid nebo sulfid. Takové elektrofily mohou mít například formu R24S-SR24, R24SO2C1, R24SOC1, R24SC1, R24SC1, R24S(O)-SR24 a podobně, kde R24 je, jak bylo definováno dříve, nebo je to arylový nebo heteroarylový materiál obsahující síru a obsahující spojovací substituent R3‘, který se může použít, aby se připravila jedna ze skupin obsahujících R24. Příprava aniontu vyžaduje bázi a může být potřebná silná báze, jako jsou amidy, hydridy nebo alkyly kovů, jak se zde diskutují.
···· • _ - ., · » · · * *···;!··· * .· .··. - : · . . . · » ·’ · · ·..·*.·'· ···· ·· ··
Rozpouštědla jsou aprotická. Dává se přednost dipolárně aprotickým rozpouštědlům spolu s inertní atmosférou. Následující schémata obvykle užívají R3 pro R24 skupinu pro usnadnění ilustrace.
Je třeba poznamenat, že tyto procesy produkují sulfidy (thioestery), sulfoxidy nebo sulfony v závislosti na výchozím materiálu. Mimo to se sulfidy mohou oxidovat na sulfoxidy nebo sulfony a sulfoxidy se mohou oxidovat na jejich odpovídající sulfonové deriváty. Výběr polohy v syntetické sekvenci, aby se změnil oxidační stav síry, a také rozhodnutí o změně oxidačního stavu je pod kontrolou zkušeného chemika. Způsoby oxidace síry jsou uvedeny dále.
Schéma A, kroky 6, 9, 10 a 12, nezávisle osvětlují vzájemnou konverzi skupin uvnitř J. Příklady takových konverzí zahrnují záměnu esteru hydroxamové kyseliny nebo derivátu hydroxamové kyseliny na aktivovaný derivát hydroxamové kyseliny, konverzi karboxylové kyseliny na aktivovaný derivát karbonylové kyseliny nebo na derivát hydroxamové kyseliny (prekursor léku nebo chráněný derivát) nebo odstranění chránící skupiny z derivátu hydroxamátu. Příprava aktivovaných karbonylových sloučenin jejich reakcí s nukleofily, jako je hydroxamová kyselina, chráněný hydroxamát nebo prekursor léku z hydroxamové kyseliny jsou uvedeny dále jako konverze chráněných derivátů hydroxamové kyseliny na hydroxamové kyseliny. Je . zde uvedena například příprava produktů odvozených od hydroxybenzotriazol/karbodiimidu. Příprava nébo hydrolýza esterů, amidů, derivátů amidů, chloridů kyselin, anhydridů kyselin, smíšených anhydridů a podobně jsou syntetické metody dobře známé v oboru a nejsou zde podrobně diskutovány. Krok 6 osvětluje konverzi sloučeniny 4 na sloučeninu 9, aniž by se nejdříve konvertovala na sloučeninu 7.
SCHÉMAB
Schéma B ukazuje alternativní způsob přípravy zamýšlených sloučenin. Činidlo označené šipkou v kroku 1 je činidlo se dvěma aktivními skupinami pro adici k heteroatomům (B) uvedeným dříve. Zde bylo opět dané uvedené činidlo vybráno *
tak, aby bylo možno jasně ilustrovat reakci, ale má také představovat činidla, která '·/ ·· · i· * dovolují přípravu polohy heteroatomů a sloučenin s 5-členným, 7-členným a 8-členným kruhem. Tato činidla odborník snadno vybere.
• C a C‘ v tomto kroku 1 jsou nezávisle elektrofil nebo skupina, kterou lze na elektrofil převést. Takové skupiny zahrnují halogenidy, estery sulfonové kyseliny, epoxidy, thioepoxidy, hydroxylové skupiny a podobně. Toto činidlo reaguje » s nukleofilním aniontem karbonylové skupiny obsahujícím síru, jako je například ' sloučenina 1. Anion se tvoří deprotonací sloučeniny 1 a příklady bází vhodnýchpro takovou deprotonací jsou uvedeny dále. Reakce s dříve uvedeným elektrofilním činidlem se provádí za alkylujících podmínek dobře známých v oboru, které jsou zde uvedeny. Produktem této reakce může být buď sloučenina 2 nebo sloučenina 3, například reakci lze provádět podle potřeby v jedné baňce nebo jako dvojstupňový •proces.-
Krok 3 ukazuje vzájemnou konverzi skupin J, pokud je zapotřebí, jak bylo uvedeno dříve pro Schéma A. Krok 4 používá činidlo, kde G například představuje nukleofil, jak bylo uvedeno dříve, a C‘ představuje elektrofil nebo nukleofil, jako je hydroxyl, thiol nebo R6-amino. Je třeba uvést, že C‘ může být nezávisle nukleofil nebo elektrofil, když m je 2, například skupiny C‘ nemusí být stejné, když m jé 2.
Když m je 2, reakce s druhým molem báze poskytuje zkušenému chemikovi alternativní přípravu sloučeniny 5. Když C‘ je hydroxyl, thiol nebo R6-amino a m je 2, ' odborník může kondenzovat sloučeninu 4 například s aldehydem nebo ketonem za redukčních podmínek nebo s následující redukcí pro vytvoření zamýšlené sloučeniny. Jak bylo uvedeno dříve, sloučenina, kde m je 2, může být vytvořena v jednom kroku (proces s jednou baňkou) nebo ve dvou krocích, což dovoluje chemikovi výběr činidla(činidel) tak, aby byly stejné (jedna baňka) nebo různé (dva kroky).
Schéma B také osvětluje vzájemné konverze skupin uvnitř J, oxidační stav síry a skupin na dusíku, například skupin R6 pro získání zamýšlené sloučeniny. Tyto metody a způsoby byly uvedeny dříve pro reakce ve schématu A.
Schéma C
Schéma C ukazuje nukleofilní vytěsnění skupiny D, jak je zde definovaná. Tato reakce se provádí podobným způsobem jako zde uvedená reakce vytěsnění. Výběr oxidační stavu síry provede odborník, ale s výhodou se jedná o sulfoxidové nebo sulfonové skupiny a nejlépe sulfon. Vytěsnění lze provádět buď před.nebo za methylenem u karbonylové skupiny, která reaguje, aby se vytvořila špiro heterocýklická skupina. .. ·
Kroky f 2 a 3 také ukazují, že ačkoliv je možné nukleofilní vytěsnění provádět s jedním nukleofilem (Nu), produkt této reakce se může modifikovat způsoby dobře známými v oboru a zde uvedenými pro získání skupiny -A-R-E-Y-, jak je definovaná dříve.
Neomezující ilustrace takového procesu je dána, když D je fluorid. Fluoridová opouštějící skupina se může přímo nahradit aniontem 4-trifluormethylfenolu, 4-trifluormethoxyfenolu, 4-trifluormethylthiofenolu a podobně, aby se vytvořila zamýšlená sloučenina. To je proces s jednou baňkou ze sloučeniny 4. Jiné sloučeniny zahrnuté v -A-R-E-Y- lze připravit vytěsněním fluoridové opouštějící skupiny amoniakem, aby se získal amin, který se pak může acylovat způsoby zde diskutovanými, například s 4-trifluormethylbenzoyl chloridem, aby se vytvořila jiná forma sloučeniny zamýšleného produktu.
’ w w * * A • «Α · ’ '* .· : : ·: : · ’ »··· .,'·-· *· ♦· ·· · • · » · · · · <
Funkční skupina R6 se může změnit a nebo dále modifikovat na sloučeniny nebo v krocích ve schématech podle potřeb odborníka tak, aby bylo možno připravit zamýšlené sloučeniny. Vzájemná konverze funkčních skupin s dvojím účelem, jako jsou krátkodobé a dlouhodobé chránící skupiny na jiné skupiny R6 byla již zmíněna. Rada jiných rutinních a/nebo vhodných konverzí, včetně přípravy syntetických meziproduktů je velmi dobře známá v oboru. Několik neomezujících příkladů takových konverzí nebo reakcí zahrnuje, redukce, nukleofilní vytěsnění/ substituční reakce, výměnu nebo přípravu karboxylových nebo sulfonových kyselin, amidů, esterů, halogenidů kyselin, smíšených anhydridů a podobně, elektrofilní vytěsnění/ substituční reakce, oxidace, konverze kruh/řetězec, reakce otevření kruhu, kondenzační reakce včetně těch, které zasahují sulfonové nebo karbonylové skupiny a nebo vazby uhlík-vodík ovlivněné buď jednou nebo oběma těmito skupinami. Výběr preparativních metod nebo konverzních metod zamýšlených sloučenin a pořadí reakcí provádí odborník. Předpokládá se, že v případě, že by se daná sekvence nebo metoda ukázala jako nežádoucí, bude vybrána a použita alternativa. Do výběru jsou zahrnuty · ' způsoby pro přípravu či přidání skupin v jediném kroku s použitím konvergentní inhibiční strategie nebo příprava konečné skupiny R6 se sledováním strategie po - ,· krocích. .
Obecně se tedy výběr výchozího materiálu a reakčních podmínek může měnit, jak je dobře známé odborníkům. Obvykle není omezující žádná jednotlivá množina podmínek, poněvadž mohou být aplikovány podle potřeby variace. Podmínky mohou být také vybrány dle potřeby tak, aby vyhovovaly specifickému účelu, jako j sou preparace v malém měřítku nebo preparace ve velkém měřítku. V obou případech se obvykle minimalizuje použití méně bezpečných materiálů nebo materiálů méně šetrných k okolí. Příklady takových materiálů jsou diazomethan, diethyl eter, soli ‘ těžkých kovů, dimethyl sulfid, chloroform, benzen a podobně.
Tyto reakce se mohou provádět pod suchou inertní atmosférou, jako je dusík nebo argon, pokud je to zapotřebí. Vybrané reakce známé odbomíkůmse mohou provádět pod suchou atmosférou, jako je suchý vzduch, zatím co jiné syntetické kroky, například vodná kyselá nebo bazická hydrolýza esteru nebo amidu, se mohou provádět pod laboratorním vzduchem. Mimo to některé procesy těchto syntéz se mohou provádět v tlakových zařízeních při tlacích nad, rovných a pod atmosférickým tlakem. Použití takového zařízení pomáhá kontrolovat plynná činidla jako je vodík, /1 • , «··· ·· » « » « • · amoniak, trimethylamin, methylamin, kyslík a podobně a také mohou pomáhat zabránit pronikání vzduchu nebo vlhkosti do probíhající reakce. Uvedené údaje nejsou zamýšleny jako vyčerpávající a je zřejmé, že odborník může určit a použít další nebo alternativní metody, podmínky, reakce a soustavy.
Uvedené reakce se obvykle provádí při teplotě mezi -25 °C a teplotou refluxu rozpouštědla v inertní atmosféře, jako je dusík nebo argon. Rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel se může široce měnit v závislosti na činidlech a jiných podmínkách a mohou zahrnovat polární nebo dipolámí aprotická rozpouštědla, jak jsou vypočteny, nebo směsi těchto rozpouštědel. Reakce lze provádět při nižších teplotách, jako je teplota suchého ledu/acetonu nebo kapalného dusíku, pokud se vyžaduje provádění takových reakcí jako jsou metalace nebo tvorby aniontu s použitím silné báze.
V některých případech mohou sloužit aminy, jako jsou trimethylamin, pyridin a jiné neréaktivní báze, jako činidla a/nebo rozpouštědla a/nebo jako korozpouštědla.
V některých případech se mohou v těchto reakcích a jiných reakcích těchto schémat použít chránící skupiny, aby se udržely nebo zachovaly skupiny v jiných částech molekuly (molekul) v polohách, které nejsou žádoucími reakčními centry. Příklady takových skupin, které odborník může udržet nebo zachovat, zahrnují aminy, jiné hydroxyly, thioly, kyseliny a podobně. Takové chránící skupiny mohou zahrnovat acylové skupiny, aralkýlové skupiny, karbamoylové skupiny, etery, alkoxyalkylové etery, cykldalkoxy etery, arylalkylové skupiny, silylové skupiny včetně trišubstituovaných silylových skupin, esterové skupiny a podobně. Příklady takových chránících skupin zahrnují acetyl, trifluoracetyl, tetrahydropyran (THP), benzyl, terc-butoxykárbonyl (BOC nebo TBOC), benzyloxykarbonyl (Z nebo CBZ) terc-butyldimethýlsilyl (TBDMS) nebo skupinu methoxyethoxymethylen (MEM). Příprava takových chráněných sloučenin a také jejich odstranění je dobře známá v oboru. Chránící skupiny mohou být také použity jako substituenty v zamýšlených sloučeninách, které j sou vhodné spíše jako lék než meziprodukt.
Rada reakcí nebo procesů zahmuhe báze, které mohou působit jako reaktanty, činidla, deprotonující činidla, zhášeče kyselin, činidla tvořící soli, rozpouštědla, korozpouštědla a podobně. Báze, které se mohou použít, zahrnují například hydroxidy kovů, jako hydroxid sodný, draselný, lithný, česný či hóřečnatý, oxidy, jako oxid sodný, draselný, lithný, vápenatý či hóřečnatý, uhličitany kovů, jako uhličitan sodný, draselný, lithný, česný, vápenatý či hóřečnatý, hydrogenuhličitany kovů, jako řý > · ·**:.’
I · · · · O · ·· ·· ·· ·»»· hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, primární (Γ), sekundární (II) či terciární (III) organické aminy, jako alkyl aminy, arylalkyl aminy, alkylarylalkyl aminy, heterocyklické aminy nebo heteroaryl aminy, hydroxidy amonné nebo kvartémí hydroxidy amonné. Jako neomezující příklady takových aminů lze zahrnout triethylamin, trimethylamin, diizopropylamin, methyldiizopropylamin, diazabicyklononan, tribenzylamin, dimethylbenzylamin, morfolin, N-methylmorfolin, Ν,Ν'-dimethylpiperazin, N-ethylpiperidin, 1,1,5,5-tetramethylpiperidin, dimethylaminopyridin, pyridin, chinolin, tetramethylendiamin a podobně. Neomezující příklady hydroxidů amonných, obvykle připravených z aminů a vody, mohou zahrnovat hydroxid amonný triethylamonium hydroxid, trimethylamonium hydroxid, methyldiizopropylamonium hydroxid, tribenzylamonium hydroxid, dimethylbenzylamonium hydroxid, morfolinium hydroxid, N-methylmorfolinium hydroxid, Ν,Ν'-dimethylpiperazinium hydroxid, N-ethylpiperidinium hydroxid a podobně. Neomezující příklady kvartémích hydroxidů amonných mohou zahrnovat tetraethylamonium hydroxid, tetramethylamonium hydroxid, diměthyldiizopropylamonium hydroxid, benzylmethyldiizopropylamonium hydroxid, methyldiazabicyklononylamonium hydroxid, methyltribenzylamonium hydroxid, Ν,Ν-dimethylmorfolinium hydroxid, Ν,Ν,Ν'Ν'-tetramethylpiperazinium hydroxid a N-ethyl-N'-hexylpiperidinium hydroxid a podobně.
Kovové hydridy, amidy nebo alkoholáty, jako je hydrid vápenatý, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid lithný, hydrid hlinitý, diizobutylaluminium hydrid (DIBAL), methoxid sodný, terc-butoxid draselný, ethoxid vápenatý, ethoxid hořečnatý, amid sodný, diizopropyl amid draselný a podobně, také mohou být vhodnými činidly. Organokovová deprotonační činidla jako alkyl nebo aryl lithiová činidla, jako jsou methyl lithium, fenyl lithium, terc-butyl lithium, lithium acetylid nebo butyl lithium, Grignardova činidla, jako methylmagnesiumbromid nebo methylmagnesiumchlorid, organokadmiová činidla, jako dimethylkadmium a podobně, také mohou sloužit jako báze působící tvorbu solí nebo katalyzující reakci. Kvartémí hydroxidy amonné nebo smíšené soli jsou také vhodné jako pomoc při spojení přenosem fází, nebo aby sloužily jako činidla přenosu fází. Farmaceuticky přijatelné báze mohou reagovat s kyselinami, aby se připravily zamýšlené farmaceuticky přijatelné soli. Je také třeba poznamenat, že opticky aktivní báze
Λ* « *4 · *· • · · · · ···· 4»
4«. ·*»»·
4' 4 , · · * • .· · ♦ · · · «4 **
4· 4 a · 4 * • · Ř • 4 * * « 4 · «· ··*· mohou být použity pro přípravu opticky aktivních solí, které mohou být použity pro optické rozdělení.
Reakční prostředí může být obecně složeno z jediného rozpouštědla, smíšených rozpouštědel stejné nebo různých tříd, nebo rozpouštědlo může sloužit jako činidlo v jednotném nebo smíšeném rozpouštědlovém systému. Rozpouštědla mohou být protická, aprotická nebo dipolárně aprotická. Neomezující příklady protických rozpouštědel zahrnují vodu, methanol (MeOH), denaturovaný nebo čistý 95% nebo absolutní ethanol, izopropanol a podobně. Typická aprotická rozpouštědla zahrnují aceton, tetrahydrofuran (THF), dioxan, diethyl eter, terc-butylmethyl eter (TBME), aromáty, jako je xylen, toluen nebo benzen, ethyl acetát, methyl acetát, butyl acetát, trichlorethan, methylenchlorid, ethylendichlorid (EDC), hexan, heptan, izooktan, cyklohexan a podobně. Dipolámí aprotická rozpouštědla zahrnují sloučeniny jako dimethylformamid (DMF), dimethylacetámid (DMAc), acetonitril, DMSO, hexamethylfosfor ťriámid (HMPA), nitromethan, tetramethyl močovina,
N-methylpyrrolidon a podobně. Neomezújící příklady činidel, která lze použít jako rozpouštědla nebo jako část smíšeného rozpouštědlového systému, zahrnují organické nebo anorganické mono- nebo multiprotické kyseliny nebo báze, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina citrónová, kyselina jantarová, triethylamin, morfolin, N-methylmorfolin, piperidin, pyrazin, piperazin, pyridin, hydroxid draselný, hydroxid sodný, alkoholy nebo aminy pro tvorbu esterů nebo amidy nebo thioly pro přípravu zamýšlených produktů a podobně.
Příprava zde zamýšlených sloučenin může vyžadovat oxidaci dusíku nebo síry na deriváty N-oxidu nebo sulfoxidy či sulfony. Činidla pro tento proces mohou zahrnovat jako neomezující příklady peroxoxymonosulfát (OXON®), peroxid vodíku, meta-chlorperbenzoovou kyselinu, perbenzoovou kyselinu, peroctovou kyselinu, permléčnou kyselinu, terc-butyl hydroperoxid, terc-butyl chlornan, chlornan sodný, kyselinu chlornou, meta-peijodát sodný, kyselinu perjodnou a podobně. Slabší činidla jsou nej vhodnější pro přípravu sulfonů a sulfoxidů. Lze vybrat protická, aprotická, dipolárně aprotická rozpouštědla, buď čistá nebo smíšená, například methanol/voda.
Oxidaci lze provádět při teplotě od asi -78 °C do asi 50 °C a běžně je teplota vybrána v rozpětí -10 °C až asi 40 °C. Sulfoxid se nejlépe připraví s použitím jednoho ekvivalentu oxidačního činidla. V případě aktivnějších oxidačních činidel může být ···· žádoucí, ne však nutné, aby se reakce prováděly v atmosféře inertního plynu s odplyněnými rozpouštědly nebo bez nich. Je třeba poznamenat, že oxidaci sulfoxidu na sulfon lze provádět v jenom kroku nebo ve dvou krocích přes sulfoxid, podle potřeb chemika.
Redukce je dobře známý proces a užitečným způsobem je hydřogenace.
V takových případech (katalytická redukce) zde může být kovový katalyzátor, jako je Rh, Pd, Pt, Ni a podobně, s přídavným nosičem nebo bez něj, jako je uhlík, uhličitan barnatý a podobně. Rozpouštědla mohou být protická nebo aprotická čistá rozpouštědla nebo smíšená rozpouštědla, jak je zapotřebí. Redukce lze provádět za atmosférického tlaku až k tlaku mnoha násobků atmosférického tlaku, s výhodným atmosférickým tlakem až tlakem asi 276 kPa, nebo při velmi vysokých tlacích ve speciálním hydrogenačním zařízení dobře známým v oboru.
Redukční alkylace aminů nebo aktivních methylenových sloučenin je také vhodným způsobem přípravy sloučenin. Takové alkylace lze provádět za podmínek redukční hydřogenace s použitím například aldehydů nebo ketonů. Činidla pro přenos vodíku, jako jsou kyanoborohydrid sodný, hydrid hlinitý, lithiumaluminium hydrid, boran, borohydrid sodný, diizobutylaluminium hydrid a podobně, také mohou být vhodná jako činidla pro redukční alkylaci. Acylové skupiny mohou být redukovány podobným způsobem pro získání substituovaných aminů.
Alternativními metodami alkylace uhlíku nebo dusíku jsou přímé alkylace. Taková alkylace je dobře známá v oboru a může být prováděna reakcí aktivovaného uhlíku obsahujícího alespoň jeden vodík s bází tak, aby se vytvořil odpovídající anion, přidáním elektrofílního činidla a umožněním průběhu reakce SN2. Amin, který se má alkylovat, reaguje podobně, pouze nemusí být nutná deprotonaCe. Elektrofily zahrnují halogenové deriváty, šulfonátové estery, epoxidy a podobně.
Báze a rozpouštědla pro alkylační reakce jsou ty, které byly uvedeny dříve. Báze jsou s výhodou ty, které jsou chráněné, takže soutěž s elektrofilem je minimalizovaná. Další báze jsou s výhodou kovové hydridy, anionty amidů nebo organokovové báze, jako je n-butyllithium. Uvedená rozpouštědla, směsi rozpouštědel nebo směsi rozpouštědlo/činidlo jsou vyhovující, ale aprotická nebo dipolárně aprotická rozpouštědla, jako je aceton, acetonitril, DMF a podobně, jsou příklady výhodných tříd.
V mnoha reakcích během různých syntéz se používají kyseliny. Příkladem je odstranění THP chránící skupiny, aby vznikla hydroxamová kyselina. Kyselinou může být mono-, di- nebo tri- protonová organická kyselina nebo anorganická kyselina. Příklady kyselin zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu octovou, kyselinu mravenčí, kyselinu citrónovou, kyselinu jantarovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu fluorovodíkovou, kyselinu uhličitou, kyselinu fosforitou, kyselinu p-toluen sulfonovou, kyselinu trifluormethan sulfonovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu difluoroctovou, kyselinu benzoovou, kyselinu methan sulfonovou, kyselinu benzen sulfonovou, kyselinu 2,6-dimethylbenzen sulfonovou, kyselinu trichloroctovou, kyselinu nitrobenzoovou, kyselinu dinitrobenzoovou, kyselinu trinitrobenzoovou a podobně. Mohou to také být Lewisovy kyseliny, jako je chlorid hlinitý, fluorid boritý, fluorid antimoničný a podobně. Kyseliny v protickém rozpouštědle se také mohou použít pro hydrolýzu esterů, amidů a podobně, a také ke katalýze výměnných reakcí.
Vhodná je konverze karboxylové kyseliny chráněné jako ester nebo amid na hydroxamovou kyselinu nebo derivát hydroxamové kyseliny, jako je '' ' 4· * .
O-arylalkyleterická nebo O-cykloalkoxyalkyleterická skupina. V případě, že je použit hydroxylamin, reakce esteru nebo amidu s jedním nebo více ekvivalenty hydroxylamin hydroxylchloridu při teplotě místnosti nebo nad ní v rozpouštědle nebo rozpouštědlech, obvykle protických nebo částečně protických, jako jsou vypočtené shora, může dát hydroxamovou kyselinu přímo. Tento výměnný proces se může dále .katalýzovat přidáním další kyseliny. Alternativně může být použito jako rozpouštědlo pro tvorbu hydroxylaminu z hydroxylaminhydroxylchloridu in šitu báze, jako je sůl 1 X ' .-1 alkoholu, například methoxid sodný v methanolu, který se může vyměnit s esterem nebo amidem. Jak bylo uvedeno dříve, výměnu lze provádět s chráněným hydroxyl aminem, jako je tetrahydropyranylhydroxylamin (THPONH2), benzylhydroxylamin (BnONH2) a podobně. V tomto případě jsou produkty sloučeniny, jak je uvedeno ve schématech A, B a C, to jest tetrahydropyranylové (THP) nebo benzylové (Bn) deriváty hydroxamové kyseliny. Odstranění chránící skupiny, pokud je to zapotřebí, například po další transformaci v jiné části molekuly nebo po skladování, je dosaženo standardními metodami, dobře známými v oboru, jako jenapříklad kyselá hydrolýza THP skupiny, jak bylo uvedeno dříve nebo redukční odstranění benzylové skupiny • · vodíkem a kovovým katalyzátorem, jako je například paládium, platina, paladium na uhlíku nebo nikl.
V případě, kde R20 je hydroxyl, například kde meziprodukt je karboxylová kyselina, lze použít standardní spojovací reakce. Například kyselinu lze konvertovat na chlorid kyseliny, smíšený anhydrid nebo aktivovaný ester, jako je hydroxybenzotriazol, a nechat reagovat s hydroxylaminem nebo chráněným hydroxylaminem v přítomnosti nekompetitivní báze na sloučeninu acylovanou na dusíku. To je týž produkt, jak byl uveden dříve. Spojení tohoto typu jsou dobře známá v oboru a zejména v oboru peptidů a chemie aminokyselin.
Amid podle vynálezu, ať je použit jako lék nebo chránící skupina, se připraví reakcí halogenidu kyseliny, anhydridu, smíšeného anhydridu nebo aktivovaného esteru s primárním aminem, sekundárním aminem nebo amoniakem či jejich ekvivalenty. Tyto standardní spojovací reakce jsou dobře známé v oboru a diskutují se zde na jiných místech. Alternativním způsobem přípravy amidů je výměna například alkoxy karbony lové (esterové) nebo aminokarbonylové (amidové) skupiny za amin nebo jiný amin, podle potřeby. Procesy výměny esteru jsou zvláště vhodné při použití méně chráněných aminů, včetně amoniaku pro přípravu odpovídajících amidů podle vynálezu. ,
Dále lze připravit amidy z hydroxamóvé kyseliny nebo sloučenin chráněné hydroxamové kyseliny katalytickými redukcemi nebo enzymatickými procesy in vivo či in vitro. Například je známo, že katalytická redukce sloučenin
O-benzylhydroxamové kyseliny dává různé poměry amidu a hydroxamové kyseliny v závislosti na použitém katalyzátoru a také jiných reakčních podmínkách, jako jsou rozpouštědlo, teplota, tlak plynného vodíku a podobně.
Sloučeniny zde zamýšlené mohou mít jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů a mohou tedy existovat ve formě optických izomerů, enantiomerů, diastereomerů a také ve formě racemických nebo neracemických směsí. Sloučenina také může existovat v jiných izonierních formách, jako jsou orto, meta nebo para izomery, cis a trans izomery, syn a anti izomery, E a Z ižomery, tautořnerní izomery, alfa a beta izomery, axiální a ekvatoriální izomery a izomery v důsledku zabráněné rotace. Izomer může existovat v rovnováze s jinými izomery v savčích nebo testovacích soustavách. Taková sloučenina také může existovat jako izomemí
rovnovážná soustava s rozpouštědlem nebo vodou, například jako hydratovaný keton nebo aldehyd, jak je dobře známé v oboru. Všechny izomery jsou zahrnuty jako sloučeniny tohoto vynálezu. f
Dříve popsané chemické reakce jsou obecně popsány ve smyslu jejich nej širšího uplatnění pro přípravu sloučenin vhodných podle vynálezu. Někdy tyto · reakce nemusí být použitelné, jak je popsáno, pro každou sloučeninu zahrnutou do v _ ' rozsahu nároků. Sloučeniny, u nichž k tomu dojde, odborníci snadno poznají. Ve všech takových případech lze buď provést reakce úspěšně pomocí konvenčních modifikací, které jsou odborníkům dobře známé, například vhodnou ochranou rušících skupin, záměnou alternativních konvenčních činidel, rutinní modifikací v1 reakčních podmínek a podobně, nebo jinými zde popsanými reakcemi či jinak konvenčními reakcemi, které jsou použitelné pro přípravu odpovídajících sloučenin, které se zamýšlí.
/78
HS
SCHÉMA 1
4> ·
NaOMq.
MeOH
SCHÉMA 2
SCHÉMA 3 ·· ····
i
SCHÉMA 6 ·· ·· • · · · • ·· * » « • · « • · · · · · ·· ····
SCHÉMA 7
• · « · · .·> · · ' · · · · · z*. · * .83 t i ‘ ’ Ž· · ’ · * ·* > · ···· ·· ·» ·· ·» ····
SCHÉMA 8
oxon, THF, voda nebo oxon, CH3OH, voda
O 6
SCHÉMA 9
'·· ·· ·· ···· ·· -··· > .· · · ' · .··.*· .· ;· .·· . · 4 * ·'· ’ . · oc ·····* ····.· ··'·· ;·· ·· ·· . , ·* ··'··
SCHÉMA 10 .
86
SCHÉMA 11 .«· . ·· «· ···· v · · · · · · /». .·. ·· · · · ' ·· » - -· · · · * • · :* · · · · ···· ·· ·· '.·· ·· ····
lZBlg(67%í
S^HOH
i?·;
_·· ·· . . ..
* ϊ’·/ · · ·*' · · ' ’ ’····'* * · · · * * • · · · ' · · · · · · ···· ·· ·· ··♦ ·· ···«
SCHÉMA 12
I
5<
ΧΐΧ
BOCgO
«.» ·« «« ·<·· *· ·» • · · · · · · ·.··.»·.
• · β. »,· ». * '· • · « · · · ··· · » • · · .-.«->·· · * · ' · · ··»· ·· ·· ·· ·· ··»·
SCHÉMA 13
OH Ρ
ΗΟΗΝ <·* . *· ♦· »··· »· ·.*· · · · · · * · Α · · · · w ® 9 • · · · · ·.’.··· · · ·«· ♦ »····· ···· ·· ·· »· .*· ··♦·
SCHÉMA 14
a · · * ·
» · · • · · · · ·
SCHÉMA 15
i ncHsSo^ci,
B3N
1) H2SO*90C
2) NaOH,CH3OH
KCN nebo NaCN DMSO nebo
HCl.HOAclOOC
Zjaq-NHzOH
SCHÉMA 16
R 3)8rX.DMFJC^OO}
l)UO{WI/AcCN
é. -———. s.
Z) EDCHOBTJJMF HjNOH s™* f
• * »· ·· ···· ·· i · · » · · · * ;
» ·· · » » *
SCHÉMA 17
NHg NHs ze schématu 3
2)liOHjHj(VAcCN
I' • ♦ · ♦ « » β 5 • · · · · • * « · > · . · ·' · ' · ’· ···· · · ··
SCHEMA18 ff’’·'
separace
; i
SCHÉMA 19
í) HjSO*. 80 c 2)NaOH,CHaOH nebo *
HCtHOAclOOC
O
2)aq. NhfeOH
Tabulka 1 až tabulka 165 dále ukazují řadu zamýšlených aromatických inhibičních sloučenin sulfon hydroxamové kyseliny nebo strukturní vzorce, které osvětlují substituční skupiny. Každá skupina sloučenin je osvětlena obecným vzorcem nebo vzorci, následovaným sérií skupin s výhodou tvořících různé substituenty, které lze připojit v poloze jasně uvedené v obecném vzorci. Symboly substituentů, například RR2 a R3, jsou uvedeny v každé tabulce a nejsou typicky stejné s dříve použitými. Jedna nebo dvě vazby (vlnovka) jsou uvedeny s těmito substituenty, aby se naznačily příslušné polohy připojení v uváděné sloučenině. Tato soustava je dobře
známá v chemických sděleních a široce se používá ve vědeckých publikacích a . presentacích. Například v tabulce 2 R1 aR2 spolu s atomy,ke kterým jsou připojené, tvoří proměnnou skupinu se strukturními celky, které se mohou substituovat za R1 a R2, jsou spolu uvedeny v této tabulce.. *
Tabulka!
N(CH2)4CH3 #♦·».
• ·* ··
Tabulka 2
NC(O)CH2CH2CHtCH3
··' . ···· ·· ·· «··· ·· ····
Tabulka 3
^R3
Tabulka 5
ch3
Ox^CH3 jy ^°^CF,
O>^/\^CF3
Ml·
s
• · · · ·
100
Ί» · .· · · · · ·
CH,I
COOH
CH2a 18χτν ch2f %_X-^CH2OH xr
Η
Ν.
Ο Νγσι3 12 -ťr 19
N
Η ny-ch3 ‘Ο
Η
Ο
Η νΊΤρ»
Ο
H
NyCF3 26 O
CC^Et 27
.S ch3.
H ^Νχ^ΟΗ3
Ο
Q^A*jq-CH3
Η
N.~CH3 <5b
Ο
O^A^Ph Η
W H.C
Η
Ν,ς-Ph
ÓO
Β
V 'n^ch3 Η 3 30ΛΚ^ο ř
·· ·» • · · <.· . · · ·♦ * .· ··· · · ·
101 · <·· ···* ·· ··'♦ '·· ·· .·> · · Vě '· » ?>· · · • · · .· · ····
Tabulka 7
102,:.
'•I . · · ♦ ’· ' · · :’· (· '· '·♦,· ····
·« i·
Tabulka 8 <··
'· '· ' > · ί š'· «
'· • · · ·
103.:.
•I'·*· ·♦··
Tabulka 9
Z
··. · · ♦ 1
104” <·'· ♦ · · • i ·· · '· • ·.· ·· ·.· '·· ··< · · ♦ • · · • · · • · · ·· ····
• · ,♦· icM’·
1 9 16
Xr
3 10 17 Xr
^-3 , ' 4 jy~X 18 * Xr
X)
Sx^CH, 'CHi
S^Ph
r«p· ,*·..··. .··.··*:
. : : . ··· · · · .
»!·· »· ·· ·· ·· ··*·
107
c xr ch3 í
ch3
CH, 10 xr· ch2i
CH2OH
CH2a
CH,F
COOH
H
H
Νγ0*3 19 f/p “X/P*’
Nx/\^CH3 o O
H
N,
CH,
K-CH3 g-CHj
O—x^-^yCH3
H
N^CH, Ó O
Xr (kJř.
Ph
CO2H 27^£^NYx-'CH3
H
Nx^Ph /XPh -^ΛΑ»
H
A\>
'#· •,. · ' ·
108 ···· • ' * ·· • · t • · *· ·· »···
·· • · ♦
·· ·· « Ο · · • · * • ♦ · ’ • · · ·« ·»· ·
Tabulka 14
·· * 1 A
&
ť ·· · · * *
110*··· k*·
Tabulka 16 1
‘ 13 20
. ·· ···· ·· * · · « '· · · • · · 111···· ·· ·'· #· • ο ·<»· ·
Tabulka 17
^r3
Ο • · · 0 ·· ·♦ í · · ·· ···· © . · · : : *.
•, · · ·· »· •· ····
’· · -'4 4 >♦· '· · · • ··
Β ·
4 ·
4«4 ··
4 '· ., « .ιφ · # • · ,« ·
4 4 ♦· 44·4
113
CH, η
,o^ch3
Ph
CH,
S^CH,
S^Ph
XT0'-'». aa
xr0^. 13 I^N AX^ 20
Xr^Ph A>^ 21
jX^Ph 15 Λ ΑΧ 22 |^N AX^
« ,· 4 · '4 ·
’. · · . 4 · '· • 4 4 · 4· 4 ·
114
Tabulka 20
ry cooh
H n^,cf3 o
^xCC^H
Χτρ-1
···«'
115
.·· ' ti - ·· ···· ·· ·· ' · · 9 · · -· * ♦ · <
β · · · ,· -· · l Λ . ··,«·'· * · · · · .« · '« '· · · _ '· · '· · ···· ·· ·· »· ·« ····
116
Tabulka 22
11.7
·» ·' '4 ·
4. \· · « • ·· ne ,.· : :
···· ·· ♦'· '·<
• ·'· ···· ··, '·· , • e '· * « • % !· '· · * · <« · * .
• !· '· · · ·» <» ····
119 ·« r· » i· · « • »· k···· ·· • I· ' · · >· * · l»· ·· · ·
Tabulka 25
^R3
» « ·>· ···· «
t
120
Ph
CH,
11. N
Ov^CHj
Ph
S^^Ph
0\x~s
CF,
M
0^^CF3
N
‘Ph
£r
<O^xPh jy
N'
CK^/x
Ph
u5
»« ·· ·· • ,0 · · * ·♦ ' '· 0' · '* · · ♦' ‘· ·· . · , |· *· · . · · · · · ♦ · < l··’ · * .« · . · · · · · · '· .0 ···· · ·' ·· '·· ♦» ··*·
121
Tabulka 27
v^CH3 ch3 ch2i
ČH, 10
CHjBr ,·.αCH2F %XX^CH2OH
O
CH,
'·♦ »· * '·ι»· · '· ··
Λ* ' t···· ·· ·· ···· ·· '<··' * · Í9 · í* * * l> .·Λ· '· !♦ \|· '9 '· ' (9 f’9 · if· · - 9 '· . · · /· .'· í· ,9 • 9 ’♦· '' ·· ····
122
·· , ··, ···· : 4:»'» · - 9 3» · *'· .'·· (.· ·)*· i*' ' · 9 ' · ’· > ' '9 9 .,(< '· ‘ί· /·' . '· · · '· '«.'«·· '··'» ·'· ·<· 124 '··
'· »' ·>·' ····
Tabulka 30
jR3
1· ·
126 3·· ►
·· ζ
/* - Μ : ί· V »ι<· <
···« «
<· •t;
Ι>· · • ··
Ά * ·· ····
OxxCFj
O^Ph
Ph
Tabulka 32 ;
·♦, (·· ί<» /· ' · ' · (· · · <· . '· <· '· .·
129 *”* ·· ··. '····
Ε· <· ♦
Γ· '.· ' - I·' · · · '· ν· · ι·
9 {9 9 ·:· '·· · · « '· · ,9 ' >· · . ·
-· 9 9 99 9
-Γ*3
I · '·« . ··· · ·· ·· <· · · '· · --· * '· · * s· '·« · * ;« f> · « • > · ·;> · · . ·· * .·· • . i·... <>···· .· ·* · ^•««· ·· ·* .·· ·· ···♦
130
Tabulka 36
131 ·· ·· » · · « • ·· ··»· ··
Tabulka 37 ·· ··
O ι
132 ·«·· »· »· ··*♦ ♦ · · • · · • · · • ·· · ·· »· ·· »· • ·· · · · • · · • · · € « · *· ·»··
Tabulka 38
XX
O
s.
xň
H
ΝγΝ^
L
CH,
JO
,· ·· .·*.···; .*·«.'*· • .·>·:.: ί · ·: : .·· ··»···»· ·· ··*·
133
Tabulka 39 νη2
ΝΧ ΝΗ
HO
S
02 ο
Ph
S\xx^z-CH3
. 19
CHq
-S./Ph
jj
13 r^N Xr^ 20
14 ΝΊ Xr^ XrXO
χΰ jy 22 j^N ΧΧ^
·.· > ·· · · i3*r··
ch3
CH3
yr ch3
CH2Br
COOH
.CH2C1
CH2F
H
H
N^CH3
T o.
H h -o-M* í.jCtV *ΧΛ>.
řk/^CH3 o O
12<
H
N.
H N^CH3
CH,
O^0,CH·
CQjH 27 zN.
H ,N^CH3
ÓO
28XrN^ph
H3i
H
N-C-Pb Λ o o
N CH3 H
Ν'
H
Ph 30X\>
H , · ·
135
·· ···· • · '· *··· ··
136 » · 4 * ó .· · * • · · * ·· · · • » · ♦.
• » * ,· β 4 * · « ·· ····
Tabulka 42
V NH
N>
H
137
* * · · · • * ·
♦. * * ···» ·»
..!·· #···· : · ·' · · :· > · f, · <· '9 ·· ··
·» ····
138
Tabulka 44
- ^/s&rS&ěk!
• ♦ * i. ’ · ' ? * ·· ·· '9 · · · · · {·': 9 t I «··· ' «;«. .·'·» ¥-· . «· ·.€·-, * A · S > > . * í# ,· · •V ··· ·
140
Xr
Os^<CH3
’νθ·—
CF,
Xr
O^CF3
Xk^Ph
'Ck^/X.
Ph
CH3
141 .ií#
,, ···.· . ··-... *9 .
» ' * ,« * * - ♦.
i · · - ·' *.
• · < 41· » · > · » t. · ·..
i »:* » r> ♦ ·»·
CH3
CH3
ch2i
143 ·· ·* ♦·»· *φ ·· ·> '· · · ' ’ · · '· · * φ · · ··' [· '· · ϊ· ·· * ·- « · <Λ· tí · φ « · >
:<· '· .· . '4» · · '· Ι· '» ·
Φ·»Λ ♦.·' φ · <ίφ Φ· ··'·*'
Tabulka 49
ΜΧ
Μ “
144 í»» ·» ·» «*>· -«<« ·· φ ·· · . 9 '9 ' 9 '9 · 9 9 '· 9 9 ’ 1'· !· · » · <# ♦ .· * * i? · • · I ♦» ·«
Tabulka 50
V
χΛ> χχ·η
N:·
Cl
145 í·· · '··
IL» · '· ♦ » * * • ’ 'J· ·· ···· · · řfc « í
h
Tabulka 51
^R3
o
o
146
• 4 .
'· ' ♦ _ ·99'9
...ť» • * · · ”ř:
£ <Λ 9 .·· ř4 4 • »' •
•'4 * 4
t
147 i· ·· ·· . ·t··
- ’· ·'» ···· ··
148 ~Λ·
CH,
CH,
CH2C1 ry-013 10 i8yX>VcH2F
24'
H %'COOH
H
CH, ^V319 j^rY*3 “ XXY“1
CH,
N
^.S
COzH 27
H N\^CH3 θ^^^Ο'^Η3
O θχ/^'Ν'^^3 H
15·
I Ύ°'-ΛΠ'μ
H
NyPh
ÓO ^rT s N CH, H 3
Λ\>
•ιλο* -4¼ 4 '· ·« :· /· * ’·>
149 <ě. ·· ,· ?'· '· . 1:· '· 9) ·' -·-.· ·Η· > · ·'·' ··' f··. ·“· *· * · . .*· 5· /4 ·
Tabulka 54,
XX Ι0CH,I 17
CH2F
H jXcooh
CH,
Η
VNvCH3
Χ0Ύ*3
ΧΛ“3 i9»V3 w*
14 c°2h 27
H
Nx^Pb o o jXrph x
X
S' N 'CH3 \=/
150
V» , '·* .99 ·*·♦.·' ·♦· *4 í»t#> · '9 ' ·>* *· < * £·) * «’ u*.··. .$ £ ‘· *^· » ji*1 i1'· ' Λ 9 .κ· *1· !ř* ·;
'·»·· ·» * '·'· <·* <· 9.999
Tabulka 56
151 .'· ι·Μ·
Ιί· Τ0 ίί· .5 J'· · a .♦<
• ·· · ·
Tabulka 57
Λ·'
. 152 *·, r;·*. r * ·· : ’'· -* / .· (· í· • · .<· ··«« ·'· . ' + ' ·
- í’.'> „i· '·
'.*&· W ·
1# K· * *· • ' i··' ♦;·
* * > ·· · ·
Tabulka 58
153 ' -/· >· <·· •ť·' f
7·
K řřt
I ;· ' .'·.· Tabulka 59 P
H0‘
s
R3
ΐ
- ·», »···'
154
Χ^ΧΧ°
155 ť
'.· ·· · · ,·.'· ·. '· ί<· ι· · :· ···· ι· · ·<*' ···· ··' '·· '· ’ ' ί* '· ♦ · · • ί· ί· ' '· ».?· -· · • ,· 9 · Κ· '-· · (*· ·· ·'· ··· ·
1 AP
17X>
isjy
11 JJ
H 12 -íW1’3 3 0 19XX
CH2C1
CHzF
H
NyCF3 26
O
H
H ch3
CH,
Η
Ν.
CH-.
C02H 27
H ^txN^x\xCH3
O
Μ
Η ;N^CH3 °^Ν· Η ,15
Η %xN^CH3
jyrph
CH3
H •N^xPh 0 o
s N CH3 H 3
156 ·,· ·.· • ·· · ···· » - <* · • · · <· <· * ···· ·· ·« ·· • -· · · • · · • · · ·· ····
158 «· ·· • · 4 · • ·4 • · · · • '4 · ···· ·4 »· ···· • · · • 4 · • · · • · · · ·4 •4 ····
159
160
Tabulka 66
HO'
O
R3 ·<· » « • · · N^CH3 s--r3
O2 j·
161 ·· ·· ···» ·· ·· ·'.··'· · · · * * · » <* . · · ·· ···♦
Tabulka.67
2.
CH,
Ph
N*
δ'^χ'Χ»
CH,
, ^S^CHa „
CF,
w
>S^Ph
O^xCF3
'Ph ^xO^Ph
N'
•UO
·· ··
162
163 ·* ·· »· ···· • · · · *· · · ·' · ».··..·· «··· ·'· ·· ·· «·
999 9
Tabulka 69
,
• 4 ·««·
165 •'4 4 4 4 · * »4 4···
Tabulka 71
166 ·· • · · «« ·♦·* 'Ό • ·· ·
Tabulka 72
·♦· · ·· ·*
... 168 fr »··
·· ···· <'z%!^Qxxz\x'CH3
Ph
S\^X^CH3
XX
ch3
Ph
Xr
CH, ^%jZOxzXzCF3
O\^CF3
N
N ; ‘18
. 19
S^CH, 'Ph
169
CH, jy^^ xy^310
CH2Br ·· ··*· 5» · ·
I *· Ί· n^Q^ci ,CH2F
H jy*™
CH2OH
6- -I
N,
Vch3 (Χγθ^Ν*0113
Λ> H
CH,
XrV3' xft?
cOjH 27
O
J^°^iíPh
170 • fc ♦ · ·· ··,♦· · · · '* Λ , * . '· · · ·'· •Ι’· *· • · ··>.'·*# · • · · * ·♦ · · .«··· ».·· ·'· ,9 · « « · ·· ··«
171 '00 ·♦ ··»· · 0 0 0 . · •a .,00- 1'· /· <·
0 0 0 ι1· · ·
0 . 0 ' :0 '0 0' '0
0000 '0.0 '·· ...0·
10 0 '01 0 0 0
Ί0 0 0
Í0 -<0 0
0000
172 ·· ♦#· ·♦ ·♦·· '· ·; ·· '· ^·· ‘· • ‘· · ,« · · · * · ···· ·ί· <·- i !·· * · * <·,·
Ι· · ·· · ·
Tabulka 77
173 ř»» ·· ···♦·;
'*··· * * , ·
... .. t. <· <· • · » ·ι '· * * .· · * · * · · «·«· »·'. >·· • 4 '··
4 · * • ·'♦ *
-4 '· 4 • '·· · »4 ····
Tabulka 79
174 »« · . '· ·· · * « 9 * «··· ·.·
9 ·♦*» .· '9 *'· !ί· ♦ ·- 9 '9 9 <· · ·· í· · .
9 9 9
Tabulka 80
/
N
H
OH
1'
Tabulka 81
/
N
H
OH
Xr
Ox^zCHj
CF, k^CF3 .O^CF3
Xr'
Ph
Xr
Ph
Xr
—^CH3
CH, 18 ' '· \ ’’x
S>^.CH3 .Ph
Ph
176 ’·· • · · ί· 't • · 0 · ··»· '
ch3
9 . ·9 (· [(·· ·,9 · ♦ •V· u ·
·.· !.· · i» .'· '·
GHgCl
CH2F
H
H
ch2oh ,^ΟΟΟΗ
15 ' J ó?o
H
N^CH3 19
NyCF3 26
CO2H 27
H
N.eCH3
N
H ’Nx^*^s^zCH3
O
H .......
NY^Ph
H
N^Ph A '°s>z^n-CH3 η
H
-¾ I
CH3
H '^č° > 00
177 ·· ··.
«·· — ♦ · * <· (·· • · « » ·· ’ »»·· '·· • <♦«· • · z ’· ''· L· ί· '>♦ · · • <· « « ί· « · · . '··* Γ··
• · , · » · ·
Tabulka 83
·· ♦· ··. ·♦·· <·,(·,· </· * • « « «· ;> * ··’ :» ,»J '» · ·· * >'·· ·«·· *·· <9 9 -9 9;, '9 9· <9 9 ί· ;· '· ♦' |· *· · • .'· '· · 9 \9 '· ··· ·· ····
178
Ν«
··· · (·
179
/
OH
R3 j-
cf3
181 ·· *·Λ •’· ι· · .· · · • · · ···· ·· ··. ···· • · ·· .'· · ,· - » .
'·· · '· .·.:*· · • · ·· • · ·. (· · • · · · ;· · · • .· · ;· · · ·· ·>«·
Tabulka 87
V
L • ·» · · - * . Λ Λ Λ · · ' 182. .* :·: : · · · ·, ···· ·· ·· ·* · • ··*·
Tabulka 88 %/·
O\/CH3 yy yy
yy θχ.χ'^χ^-CF3 ^°x/x'CF3
Ox/CF3
Ν'
M
S^CH,
S^Ph
Ck^Ph
.cXr .JO yy “Ph yy
Ph
M
yy yy
183
«.« ·· <· · W 4
O . · * • · · · · · ···· *· ··· ·· · ' · • · • · · • · 9 9 ·· ·· ♦ · *» « ♦ · · · · · ♦
9 9 ·« ··*·
CH,
CH2a
H 10jA^ 18 ^x^X\^CH2OH
Xr^“3 ^J^j^COOH η “^ύήί ^^^jxNvx<\xCH3 θ
H „N,
CH3 19
CH2F
H nvch3
ΧΟί
XrV*26&
CH,
2,G
Os^Sq*CH3
XT““
COjH 27^Jj'^^N'y'’^s'“z'C^3
oA
H 4.
Ó O
H.....
,.ΓΎΝΥ^ΡΗ O bk^CHj ckA^ph H
H
π
CH3
X
Ό
• ·· ·· ··· • · I » · · ·
185
Tabulka 91
N>
H S\^N
X?
·· ··· ·
186··
Tabulka 92
• '··
9,·
A»4'·· '*·
187
Tabulka 93
H0‘
O
O
O β© ί> · · · «· ···· ► « · » 9 * ’··· · ' ··
188 >·· · · * «
Tabulka 94
se • β
·· ····
O^xCHj
XX
XX
Ck^Ph
Ph
CH3 •A
190,·
4· ···'·
CH3
CH3- 10
moH
27
28^θ^Νγ^ΡΚ
Λ>
o e · © · · · * . · · ► * · · * * « á · · · · * • * . · '·
«. 9 « · · «
192
Tabulka 99
HO .6
,Ό\
Ο
OCH3
19&« ο· ···· • * l(4
Tabulka 102
y χ^·
Xr^
II I
CH,
CH3
COOH
CHjOH ch2ci
H
CH2F
H-
CH,
O v^xqrVcn,
H ťrY
12CH3 19
H
Νχχ^,
VCH3
CH,
θχ-χ^0'^Κ3 oJv·
N'^
H
H
N.^CH3 > °°
O
*£n
Y^Ph
H
Nx^Ph &
O
N^CHa H 3
*···
·. .-·
·<*.
• · ;· '· '·'··· ' ·· <· '· k *>
'· ’· >· »'*'
· ·
ία
Tabulka 106
HO'
201.“ . .“.
. .,4 «·· • '4 · . · ·· · 44 4 4 4 4
Tabulka 108
R3 '4 4' > '· .14 '· >4 4
202
Tabulka 109
1 XXPh
X^“· 3 ' ·. . 10 X^
XX®3 4 j^ojO 12 ' Ω. Xs
XXCT· XX 13 ΓΊ
XX^
XXPh 14 ΝΊ XX^
}X X
203,. ?V\<
.·<·· · · .
·♦·· ·· «ο · '· » • · >· · • ····
A3
ch3
CH2a
CH, /%rx\xCH2Br 10 AJ tó ch2f
COOH
H
w^^-NyCH3 19
H
NyCF3 26 O
'ch3
ργθ^^σ013 *Lch3
H
H
CH,
H
H
CH, . jy rH
N^x\^CH3 'YPh
O_ ...
’Xx„, ^zN^CH3 ó o oji 15 J&
O^A^CHs H
H
N.^Ph O O £S řTPh H
H
.0'© . '·« ±··<Λ
ΠΛ í( ι· · · · 4© * 204 „.· ·· · · .·· ,· -· · · · · · • · · · · « ···· ·· '··* ·· ·· ·· <9 · © <
• · • · «· ····
Tabulka 111
206 «· ·· » · · β • to .· * · • · · ···to ··
I · · 1 toto ·· • to »· to · * · • · · • · · to · to «· ····
Tabulka 113
207* ·· • ·· » * · · « · · · ·»·· ·· • V ··*· • · • · • * • · · • 4 ♦ · » · · * • · « • · · • · · »· ·*··
Tabulka 114 pi3
• e · · • «ο o • ·« · o » . * a « O e
208 . J : .· ·· ··· · · * · · a • '· * ί*φβ*·«·* ·· ···· ···· ·· ·· ··
20&'··. Z*
Tabulka 116 <fH3
1 . . . 9 ^jX^x\^Ph
ΧΧ' ch3
Ph
CH,
Oxx^X^CF3
X
s^.ch3
<τ3 o^cf3
,N>
Ox^Ph
UO
Ο^χχ.
Ph
N.
S^xPh
‘Ph
N ~ T^N sju
<:··♦' · «9
2ΐσ • · -» · • · · ···· · · « · · · · • · • · « « • · · • · « • · · • · · · · ·
Tabulka 117
•CH2I
XJ
CH, 10
H.
ch3
CH2Br
211
« β • · e e · » · *
Tabulka 118
U.
• » * a
Λ ' · ® Λ · ' ·' · < a
212 · ·· · 2 ·. ··· · · ··, »» • « ·
213
Tabulka 120
-φ
• ' · ···· ··
17 Η <Υσ
215.
Τ»
Tabulka 122
Ox^-CHj xx
XX^ XX
Ph
CH,
XX
Jy xx xx
XX
N
S>^.CH3
VA/''' cf3
M
19,
---Ph:
Ox-zxCF3
XX
XX 'Ph <K/Ph
UO
N
UX
Ph
Nx
XX
CH-.
216 ·· ·♦ • '· ·
• ·· ·· • β 9 Ο di.l
CH,
ch2f
Η
NyCHa
Ο
!6ϋΤ”>
27^θχΝΥ^εΗ3
Η 2SJ^fNO‘ph
217 ·· ·♦ • ·'· · '· · 9 • · • · ' ···· ··
I · · « ··. ·· ·· ·· β © © • · · 9 · · • · · ·· ····
Tabulka 124
218 ·· .’·♦ e · * · . · '·· • ·. * • · * ···· . ··' ·· ··« ·
Tabulka 125
219 β· ·· • · « ‘ · ·'·
99 9
220/·. /% · «· ··»· ···· ·· .
....
Tabulka 127
CH3
N
CH,
Ί,
a
CF3
CF,
i.
221
4· ·β«· ··
Tabulka 128
444*
Ο · 4 4 ♦ 4 · €· «4 **
4 · · · *
4 · · « · •4 4·<€
222
223
Tabulka 130
224 • . · - β.: © ® » ·· · ·* · · · · * • · · · » ..··.«··· · » · · · · · · k a .... » ·
°~O
•f^SOaCHa
-wC-—CH3
»wC—H
7/5 U
II 25 II *wC—ch2nh2 /CH3
-cAh, h2
225
CH3
—----
«^C—H o
II 25 J *^C—CH2NH2 /CH3
H, 3
226 · · ···· ·· ·· ·· · ·
—C/N\h3 h2 3 . 227 • ·
Tabulka 134
OOQ ť·* ·· 1 £40 « ♦· * · ► · · · ·· ·· »· «··♦
V_/~5~V/ SCTiCTj
S—\ a CH2CH2CF3 y θ v /-^X · /—OCH2CF3
229 • · k 4 • · • · · ·
Tabulka 136
«
230 ·· ♦·
0 * · • í> 0 *>
0 · •» 0000
—θ-ίτ-θ-οΡ,σ,
vr zCF3 yz ·σ, <=\ /T3
CFj
OCFjCFj ™o~ •O—-SCFjCFa
icf2cf3 ~s~~~
231 i
♦ ··· ·· '· · ♦
« ·
9 '9 9 <·' · .
»-·· . ···· e * '<ř ·
Tabulka 138
’ Vzr5 v
232 ··..·· '4 · • 44 • · • . · »·'··' '4 4 ·· ····
44 • 4 . ·· • ť* 4 '«
14 ·
444·
~~0_<>_0-oa':cF> ~\D~°~Qy-sce^
O^-O-0 cf2cf3
sch2cf3
233 '·· » « ··
Tabulka 140
234 • '· '· ·· ··♦· ·· «
.· ·· ···· *· ♦· -·· » ·'· * · β · » · · • · · ·· »···
Tabulka 141
235 '«'· » · ♦ · · * ·· ·· ···· • 4 .·· » r '· e .e • ι · · · · · · · • · · · ι· · '· ··· ·«·· ·· ·· ·· ·· ··'··
236
y-S-\ /-CHjCHzOCHj S“\ CHŽCHí-tOGFj
237 •4 ···· • 4 » « ·· • 4 ···· » · » ···« ··
Tabulka 144
-s238 ·« • · • ·· · β·
·· ♦ « »· •· ·· > e « <
VZ s—V_/a'^aij
« ···» »« »· • » < β ., 9 * ♦
4
239 · :*,.· :
» · · · · ~ « ·!·«3··* *··* ·« ·· · i· · . : · : : .·
Tabulka 146
240 • · >
• · » ·· • · · « • * · · • · · · · · • · * • · · • · · · · a
í
241 • · ··“·
-. 4
Tabulka 148
242 .· · . » · ·♦· · ·
A a · · · · · · · · ϋ ........
Tabulka 149
243
I · · © · · » · · e · · · ·· ·· ·· ·«
Tabulka 150
2CH2OCH3
244 ♦ · ···· »« ♦·*
Tabulka 151
245
4i
ΝΜβ2
ΝΜθ2
NMea
ΝΜβζ Γ-Αγ'ΝΜθ2 58 66
NMejMej,
NMej
246 ♦
*
Tabulka 153
COjH
247 '♦* . ♦· » * * · • ·’· «*·» ·« •·’ ···· ·· < « « · « « · • ♦ ·' · ··' '4 · 4 '4 · > 4.,.4 • 4 4«
cf3
Ν OCF,
132
248 '· ·
Tabulka 155
CN
249 ·'· . ·'· · · <* • ·· ’· ·· 4 • · · «··· ·· <· · · « · · ·» ·*.
« . ».
·' ' · · . »' . · » * ··. · · · <'« »· ·.···
Tabulka 156
OCF,
OMe
250
251 ··
Tabulka 158
252 >· ··’ ···· ·· '·*
J ·· · · · · · · • · ·♦ »U«| · · « '· '· · • ’ · · - · · · · > .. * «·»· ·· ♦· ·· ·* ····
Tabulka 159
F>
253
Tabulka 160
CN ‘••5 ·
254 • to ·.·. to’f ·· · '9 · '· {· ···* !'·>· to·'1* /♦··· • · <· • to ·♦ to . «· · · • to ‘A··.
·« ·· ť«? · · toto ·. · · «
Tabulka 161
OCF,
OMe “”ί
255 ·· '·· >* ’··♦· · « ·· '· · !· V· « « · ···· · · • 9 '·«►·· ’· · '9 Ψφ ·· •· ’· · • · 9 ·
Φ'Φ ·'* <·· ί> · ,· ·
• ·
I · '· · ···9
Tabulka 162
256 ζ· (·
C '· '· ’ '· (·
Tabulka 163
COíCHa
104 'COjCHj
•·· . ··' '· 4
257 ' <4 í ·· ♦ >4 ·'« ;·
4444
Tabulka 164
258 j1· >(· ···· ·*
TABULKA 165
168
-V
CO2H
COCH3
160
259 · · · ♦ · · · • · ·
I'· 9 9
9 9
Způsob léčení
Zamýšlená inhibiční sloučenina se používá pro léčení hostitelského savce, jako například myši, krysy, králíka, psa, koně, primáta, jako jsou například opice, šimpanz nebo člověk, jehož stav je spojený s patologickou aktivitou matriční metaloproteázy.
Také se zamýšlí použití zamýšlené inhibiční sloučeniny metaloproteázy pro léčení chorobného stavu, který může být ovlivněn aktivitou metaloproteázy, jako je ΤΝΈ-α konvertáza. Příklady takových chorobných stavů jsou odpovědi v akutní fázi šoku a sepse, koagulační odpovědi, krvácení a kardiovaskulární účinky, horečka a záněty, anorexie a kachexie.
v260 ·· ··· » · * « • ·'· ·« ·»·· ···· ··
Při léčeni chorobného stavu spojeného s patologickou aktivitou matriční metaloproteinázy se zamýšlená MMP inhibični sloučenina může použít ve formě aminové soli odvozené od anorganické nebo organické kyseliny. Příklady solí kyselin zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, následující: acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, máselnan, kamforát, kamforsulfonát, diglukonát, cyklopentanpropionát, dodečyl sulfát, ethansulfonát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, palmoleát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, jantaran, vinan, thiokyanát, tosylát, mesylát a undekanoát.
Basická skupina obsahující dusík se také může kvartemizovat s takovými činidly, jako jsou nižší alkyl halogenidy, jako jsou methyl, ethyl, propyl a butyl chloridy, bromidy a jodidy, dialkylsulfáty, jako dimethyl, diethyl, dibutyl a diamyl sulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem, jako jsou decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy, aralkyl halogenidy, jako jsou benzyl a fenetyl bromidy, a jiné, aby bylo dosaženo zvýšené rozpustnosti ve vodě. Produkty rozpustné ve vodě nebo oleji mohou tak být získány podle potřeby. Soli se tvoří spojením bazických sloučenin s žádanou kyselinou.
Jiné sloučeniny vhodné pro použití ve vynálezu, které jsou kyseliny, také mohou tvořit soli. Příklady zahrnují soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako jsou například sodík, draslík, vápník nebo hořčík nebo s organickými bázemi nebo basickými kvartémími amonnými solemi.
V některých případech mohou být také použity soli jako pomůcka při izolaci, čištění nebo znovurozpuštění sloučenin tohoto vynálezu.
Celková denní dávka podávaná hostitelskému savci v jedné nebo rozdělených dávkách může být například v množství od 0,001 do 30 mg/kg tělesné hmotnosti denně a obvykleji 0,01 do 10 mg. Dávkové jednotkové kompozice mohou obsahovat taková množství nebo jejich podíly, aby daly denní dávku. Vhodná dávka se může podávat denně v několika poddávkách. Více dávek denně také může zvýšit celkovou denní dávku, pokud to žádá osoba předepisující lék.
Dávkový režim pro léčení chorobného stavu sloučeninou a/nebo kompozicí tohoto vynálezu je vybrán podle rozmanitých faktorů, včetně typu, věku, hmotnosti, pohlaví, diety a medicínského stavu pacienta, závažnosti nemoci, cestě podávání, farmaceutickými úvahami, jako je aktivita, účinnost, farmakokinetické a toxikologické profily dané použité
261 ·« » « ·· • t» sloučeniny, zda se použije systém podávání léku a zda se sloučenina podává jako část kombinace léků. Dávkový režim, který je skutečně použit, se tedy může široce lišit a tak se odlišovat od výhodného dávkového režimu naznačeného dříve.
Sloučenina podle vynálezu může být formulována jako farmaceutická kompozice. Taková kompozice pak může být podávána orálně, parenterálně, inhalačním sprejem, rektálně nebo topicky v jednotkových dávkových formulacích obsahujících konvenční netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a přísady podle přání. Místní podávání také může vyžadovat použití transdermálního podávání, jako jsou transdermální náplasti nebo iontoforézní přístroje. Pojem parenterálně, jak se zde používá, zahrnuje podkožní injekce, intravenosní, intramuskulární, intrastemámí injekce nebo infuzní techniky. Formulace léků se diskutují například v Hoover, John. E., Remingtonů Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co., Easton, Pensylvania, 1975 a v Liberman, H. A. a Lachman, L. Eds., Pharmaceutical Dosage Forms. Marcel Decker, New York, N. Y., 1980.
Injiktovatelné přípravky, například sterilní injikovatelné vodné a olejové suspenze, lze formulovat podle známé techniky s použitím vhodných dispergačních nebo smáčecích činidel a suspendujících látek. Sterilním injikovatelným preparátem také může být sterilní injikovatelný roztok nebo suspenze v netóxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelnými přísadami a rozpouštědly, které lze použít, jsou voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Mimo to se používají konvenčně jako rozpouštědla nebo suspendující media sterilní fixované oleje. K tomuto účelu lze použít jakýkoliv jemný fixovaný olej, včetně syntetických mono- a diglyceridů. Mimo to při přípravě injektovatelných preparátů lze použít mastné kyseliny, jako je kyselina olejová. Lze použít dimethylacetamid, povrchově aktivní látky včetně ionických a neionických detergentů i polyethylenglykolů. Směsi rozpouštědel a smáčivých činidel, jak jsou uvedeny dříve, jsou též vhodné.
Čípky pro rektální podávání léku lze připravit smícháním léku s vhodným nedráždivým excipientem, jak jsou kokosové máslo, syntetické mono-, di- nebo triglyceridy, mastné kyseliny a polyethylenglykoly, které jsou pevné při obyčejné teplotě, ale kapalné při rektální teplotě a tedy v rektu roztají a uvolní lék.
Pevné dávkové formy pro orální podávání mohou zahrnovat kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových pevných dávkových formách sloučeniny tohoto vynálezu jsou obvykle kombinovány s jedním či více nosiči vhodnými pro naznačenou cestu podávání. Pokud jsou podávány per os, zamýšlená inhibiční sloučenina, aromatický ··©· a
··
262 ©· ·* • · · · * ·· • « » · • · <
©··<·> ·»<© • 9 • » • * ·*
4· • σ • · • · • t® sulfon hydroxamát, může být smíchána s laktózou, cukrem, škrobovým práškem, estery celulózy alkanoových kyselin, alkylovými estery celulózy, mastkem, kyselinou stearovou, stearátem horečnatým, oxidem horečnatým, sodnými a vápenatými solemi kyselin fosforu a síry, želatinou, akáciovou gumou, alginátem sodným, polyvinylpyrrolidinem anebo polyvinylalkoholem, a pak tabletována nebo zapouzdřena pro pohodlné podávání. Takové kapsle nebo tablety mohou obsahovat formulaci pro řízené uvolňování, což lze zajistit disperzí aktivní sloučeniny v hydroxypropylmethyl celulóze. V případě kapslí, tablet a pilulek dávkové formy mohou také obsahovat pufrová činidla, jako jsou například citrát sodný, uhličitan nebo dvojuhličitan hořečnatý či vápenatý. Tablety a pilulky lze navíc připravit s enterickými povlaky.
Pro terapeutické účely formulace pro parenterální podávání mohou být ve formě vodných nebo nevodných izotonických sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí. Tyto roztoky a suspenze lze připravit ze sterilních prášků nebo granulí majících jeden či více nosičů nebo ředidel zmíněných pro použití pro orální podávání. Zamýšlená inhibiční sloučenina, aromatický sulfon hydroxamát, může být rozpuštěna ve vodě, polyethylen glykolu, propylen glykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, bavlníkovém oleji, podzemnicovém oleji, sezamovém oleji, benzyl alkoholu, chloridu sodném a/nebo v různých pufřech. Jiné pomocné látky a způsoby podávání jsou dobře a široce známé ve farmacii.
Kapalné dávkové formy pro orální podávání mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla obecně užívaná ve farmacii, jako je například voda. Takové kompozice také mohou zahrnovat pomocné látky, jako například smáčecí činidla, emulgující a suspendující látky a sladidla, ochucovadla a vůně.
Množství aktivní složky, které lze kombinovat s nosičovými materiály za vzniku jednotkové dávkové formy, se mění v závislosti na ošetřovaném hostitelském savci a daném způsobu podávání.
Příklady provedení vynálezu
Předpokládá se, že odborník může podle předcházejícího popisu využít vynález v plném rozsahu bez toho, že by bylo třeba uvádět další podrobnosti. Následující konkrétní výhodné příklady provedení vynálezu jsou tedy uvedeny pouze pro osvětlení, nemají však omezovat přihlášku jakýmkoliv způsobem.
263
V následujících příkladech se často používají zkratky pro činidla a rozpouštědla. Tyto zkratky jsou následující:
BOC - terc.butoxykarbonyl DEAD = diethyl azodikarboxylát DMF = dimethylformamid
DMPU = l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon ' * i . ’
EtOAc = ethylacetát
EDC = l-ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]karbodiimid hydrochlorid v
Et2O = diethyl ether
HOBT = 1-hydroxybenzotriazol
MeOH = methanol
MeCl2 = dichlormethan MsCl = methansulfonyl chlorid NMM — N-methylmorfolin
THF = tetrahydrofuran .< « ·. · . . ' ‘
TsCl = toluensulfonyl chlorid ' Γ ·
THP-O-hydroxylamin = 0-tetrahydropyran-hydroxylamin a O-tetrahydro-2H-pyranyl-hydroxylamin ·'
Přípravy sloučenin vhodných přo syntézu sloučenin podle vynálezu jsou zde uvedeny dále v příkladech přípravy I až XI. .
264
Přiklad přípravy I
Příprava 1,1-dimethylethylesteru 4-[(N-hydroxyamino)-karbonyl]-4- [(fenoxyfenyl)-sulfonyl]-1-piperidinkarboxylové kyseliny
Část A: Roztok 4-(fenoxy)benzenthiolu (2,03 g, 10,0 mmol) v DMSO (20 ml) byl zahřát na teplotu 65 C po dobu 5 hodin. Roztok zůstal při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Roztok byl extrahován ethylacetátem a spojené organické vrstvy byly promyty H2O a nasyceným NaCl a vysušeny nad síranem hořečnatým. Zakoncentrováním ve vakuu byl získán disulfid jako žlutý olej (2,3 g, kvantitativní výtěžek).
Část B: K roztoku ethylizonipecotátu (15,7 g, 0,1 mol) v THF (100 ml) byl přidáván po kapkách během 20 minut roztok di-terc.butyl dikarbonátu (21,8 g, 0,1 mol) v THF (5 ml). Roztok byl míchán přes noc (asi po dobu 18 hodin) při teplotě okolí a zákoncentrován ve vakuu, což dalo lehký olej. Olej byl přefiltrován přes silikagel (7:3 ethylacetát/hexany) a zákoncentrován ve vakuu. Vznikla BOC-piperidinová sloučenina (26,2 g, kvantitativní výtěžek) jako jasný bezbarvý olej.
Část C. K roztoku diisopropylaminu (2,8 ml, 20 mmol) v THF (30 ml) ochlazenému na -78°C bylo přidáno po kapkách n-butyl lithium (12,5 ml, 20 mmol). Po 15 minutách byla přidána po kapkách BOC-piperidinová sloučenina z části B (2,6 g, 10 mmol) v THF (10 ml). Po 1,5 hodině byl roztok ochlazen na -60 °C a byl přidán disulfid z části A (2,0 g, 10 mmol) v THF (7 ml). Roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Roztok byl zředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyla H2O a nasyceným NaCl a vysušena nad síranem hořečnatým. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala sulfid jako olej (1,8 g, 40 %).
Část D: K roztoku sulfidu z části C (1,8 g, 3,95 mmol) v dichlormethanu (75 ml) ochlazenému na 0°C byla přidána m-chlorperbenzoová kyselina (1,7 g, 7,9 mmol). Roztok byl míchán po dobu 1,5 hodiny. Pak následovalo zředění H2O a extrakce
dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta 10% Na2SO4, H2O a nasyceným NaCl a vysušena nad síranem hořečnatým, Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dála sulfon jako pevnou látku (1,15 g, 59 %).
Část E: K roztoku sulfonu z části D (800 mg, 1,63 mmol) v THF (9 ml) a ethanolu (9 ml) byl přidán NaOH (654 mg, 16,3 mmol) v H2O (3 ml). Roztok byl zahřát na teplotu 65 °C na dobu 18 hodin. Roztok byl zakoncenrován ve vakuu a zbytek se rozpustil v H2O
Po okyselení s 2N HC1 na pH 4 se roztok extrahoval ethylacetátem a organická vrstva byla promyta nasyceným NaCl a byla vysušena nad síranem hořečnatým. Koncentrace ve vakuu dala kyselinu jako bílou pěnu (790 mg, kvantitativní výtěžek). Analýza vypočtena pro C23H27NO7S: C, 59,86, H, 5,90, N, 3,04, S, 6,95. Nalezeno: C, 59,49, H, 6,37, N,
2,81, S, 6,59.
Část F: K roztoku kyseliny z části E (730 mg, 1,58 mmol) v DMF (9 ml) byl přidán HOBT (256 mg, 1,90 mmol) a pak EDC (424 mg, 2,21 mmol), 4-methylmorfolin (0,521 ml, 4,7 mmol) a 50% vodný hydroxylamin (1,04 ml, 15,8 mmol). Roztok byl míchán po dobu po dobu 20 hodin a byl přidán další hydroxybenzotriazof H2O (256 mg),
EDC (424 mg) a 50% vodný hydroxylamin (1,04 ml). Po dalších 24 hodinách míchání byl roztok zředěn H2O a bseyl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným NaCl a vysušena nad síranem hořečnatým. Chromatografie v reverzní fázi (na silice, acetonitril/H2O) dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (460 mg, 61%). HPLC čistota: přes 99 %. Analýza vypočteno pro C23H28N2O7S: C, 57,97, H, 5,92, N, 5,88, S, 6,73. Nalezeno: C, 57,95, H, 6,02, N, 5,81, S, 6,85.
Příklad přípravy II: Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-4-[(4-fenylthiofenyl)sulfonyl]-l-(2-propynyl)-4-piperidinkarboxamidu
HC1 N\^ch • ·
266
Část A: K roztoku ethyl izonipecotátu (15,7 g, 0,1 mol) v THF (100 ml) se přidával po kapkách během 20 minut roztok di-terc-butyl dikarbonátu (21,8 g, 0,1 mol) v THF (5 ml). Roztok byl míchán přes noc (po dobu asi 18 hodin) při teplotě okolí a byl zakoncenrtován ve vakuu, což dalo lehký olej. Olej byl přefiltrován přes silikagel (ethylacetát/hexany) a byl zakoncenrtován ve vakuu. To dalo BOC-piperidinovou sloučeninu (26,2 g, kvantitativní výtěžek) jako jasný bezbarvý olej.
Část B: Roztok 4-fluorthiofenolu (50,29 g, 390 mmol) v DMSO (500 ml) byl zahříván na teplotu 65 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs byla vlita do vlhkého ledu a vzniklá pevná látka byla vytěžena vakuovou filtrací, což dalo disulfid jako bílou pevnou látku (34,4 g, 68,9%).
Část C: K roztoku BOC-piperidinové sloučeniny z části A (16 g, 62 mmol) v THF (300 ml) ochlazenému na -50 °C byl přidán diisopropylamid lithný (41,33 ml, 74 mmol) a roztok byl míchán po dobu 1,5 hodiny při teplotě 0 °C. K tomuto roztoku byl přidán disulfid z části B (15,77 g, 62 mmol) a vzniklý roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu po dobu 20 hodin. Reakce byla ukončena přidáním H2O a roztok byl zakoncenrován ve vakuu. Vodný zbytek byl extrahován ethylacetátem a organická vrstva byla promyta 0,5N KOH, H2O a nasyceným NaCl. Chromatografie (na silice, hexan/ethylacetát) dala sulfid jako olej (18,0 g, 75%).
Část D: K roztoku sulfidu z části C (16,5 g, 43 mmol) v dichlormethanu (500 ml) ochlazenému na 0 °C byla přidána 3-chlorperbenzoová kyselina (18,0 g, 86 mmol). Roztokbylmíehánpřiteplotěokolípodobupodobu20hodin.RoztokbylzředěnH2Ga byl extrahován dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta 10% Na2SO4, H2O a nasyceným NaCl a byla vysušena nad síranem hořečnatým.· Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala sulfon jako pevnou látku (10,7 g, 60%).
Část E: K roztoku sulfonu z části D (10 g, 24,0 mmol) v ethylacetátu (250 ml) byl přidáván plynný HC1 po 10 minut, pak byla směs míchána při teplotě okolí po dobu 4 hodin. Koncentrace ve vakuu dala hydrochlorid aminu jako bílou pevnou látku (7,27 g, 86%).
Část F: K roztoku hydrochloridu aminu z části E (5,98 mg, 17,0 mmol) v DMF (120 ml) byl přidán uhličitan draselný (4,7 g, 34,0 mmol) a pak propargyl bromid (2,02 g, 17,0 mmol) a roztok byl míchán po dobu 4 hodin při teplotě okolí. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a H2O Organická vrstva byla promyta H2O a nasyceným NaCl a byla ···*
vysušena nad síranem hořečnatým. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala propargýl amin jako žlutý olej (5,2 g, 86%).
Část G: K roztoku propargýl aminu z části F v DMF (15 ml) byl přidán thiofenol (0,80 ml, 7,78 mmol) a CsCO3 (2,79 g, 8,56 mmol) a roztok byl zahříván na 70 °C po dobu 6 hodin. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a H,O. Organická vrstva byla promyta H2O a nasyceným NaCl a byla vysušena nad síranem hořečnatým. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala S-fenoxyfenylovou sloučeninu jako olej (1,95 g, 56%).
Část Η: K roztoku S-fenoxyfenylu z části G (1,81 g, 4,06 mmol) v ethanolu (21 ml) a H2O byl přidán KOH (1,34 g, 24,5 mmol) a roztok byl zahříván na 105 °C po 4,5 hodiny. pH roztoku bylo upraveno koncentrovaným roztokem HC1 na hodnotu 1 a pak byl zakoncenrován, což dalo kyselinu jako žlutý zbytek, který byl použit bez dalšího čištění (1,82 g).
Část I: K roztoku kyseliny z části H (1,82 g, 4;06 mmol) v acetonitrilu (20 ml) byl přidán O-tetrahydro-2H-pyran-2-yl hydroxylamin (723 mg, 6,17 mmol) a triethylamin (0,67 ml, 4,86 mmol). K tomuto míchanému roztoku byl přidán ÉDC (1,18 g, 6,17 mmol) a roztok byl míchán po dobu 18 hodin. Roztok byl rozdělen mezi H2O a ethylacetát. Organická vrstva byla promyta H2O, nasyceným NaHCO3 a nasyceným NaCl a byla · vysušena nad síranem hořečnatým. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala * chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (1,32 g, 63%).
Část J: K roztoku chráněného hydroxamátu z části I (9,65 g, 18,7 mmol) v methanolu . (148 ml) ochlazenému na 0 °C byl přidán acetyl chlorid (4,0 ml, 56,2 mmol) a roztok byl míchán při teplotě okolí 45 minut. Koncentrace ve vakuu následovaná třením s ethyl etherem dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (8,10 g, 94%) MS(CI) MH_ vypočteno pro C2JH22N2O4S2: 431, nalezeno 431.
Příklad přípravy III: Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-4-[(4-fenoxyfenyl)sulfonyl]-l-(2-propynyl)-4-piperidinkarboxamidu
268
Část A: Roztok 4-(fenoxy)benzenthiolu (2,03 g, 10,0 mmól) v DMSO (20 ml) byl zahříván na 65 °C po dobu 5 hodin. Roztok zůstal při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Roztok byl extrahován ethylacetátem a spojené organické vrstvy byly promyty H2O a nasyceným NaCl a vysušeny nad síranem hořečnatým. Koncentrace ve vakuu dala disulfid jako žlutý olej (2,3 g, kvantitativní výtěžek).
Část Β: K roztoku ethyl isonipecotátu (15.7 g, 0,1 mol) v THF (100 ml) byl přidáván po kapkách během 20 minut roztok di-terc-butyl dikarbonátu (21,8 g, 0,1 mol) v THF (5 ml). Roztok byl míchán přes noc při teplotě okolí a byl zakoncenrtován ve vakuu, což dalo lehký olej. Olej byl přefiltrován přes silikagel (ethylacetát/hexan) a byl zakoncenrtován ve vakuu. To dalo BOC-piperidinovou sloučeninu jako jasný bezbarvý olej (26,2 g, kvantitativní výtěžek).
Část C: K roztoku diisopropylaminu (2,8 ml, 20 mmol) v THF (30 ml) ochlazenému na -78 °C byl přidáno po kapkách n-butyl lithium (12,5 ml, 20 mmol). Po 15 minutách byla přidána po kapkách BOC-piperidinová sloučenina z části B (2,6 g, 10 mmol) v THF (10 ml). Po 1,5 hodině byl roztok ochlazen na -60 °C a byl přidán disulfid z části A (2,0 g, 10 mmol) v THF (7 ml). Roztok byl míchán při teplotě okolí 2 hodiny. Roztok byl zředěn H2O a byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta H2O a nasyceným NaCl a byla vysušena nad síranem hořečnatým. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala sulfid jako olej (1,8 g, 40 %).
Část D: K roztoku sulfidu z části C (1,8 g, 3,95 mmol) v dichlormethanu (75. ml) ochlazenému na 0 °C býla přidáha m-chlóřperbenzoová kyselína (T,7^~7~9 mmol) Roztok byl míchán po dobu 1,5 hodiny. Pak následovalo zředění H2O a extrakce dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta 10% Na2SO4, H2O a nasyceným NaCl a byla vysušena nad síranem hořečnatým. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala sulfon jako pevnou látku (1,15 g, 59%).
Část E: K roztoku sulfonu z části D (3,56 g, 7,0 mmol) v ethylacetátu (100 ml) ochlazenému na 0°C byl přidáván plynný HC1 po dobu 5 minut. Koncentrace ve vakuu následovaná třením dala hydrochloridovou sůl aminu jako bílou pevnou látku (3,5 g, kvantitativní výtěžek). MS(CI) MH' vypočteno pro C2()H23NO.S: 390, nalezeno 390.
Část F: K roztoku hydrochloridové soli aminu z části E (2,6 g, 6 mmol) a K2CO3 (1,66 g, 12 mmol) v DMF (50 ml) byl přidán propargylbromid (892 mg, 6 mmol) a roztok byl míchán při teplotě okolí 4 hodiny. Roztok byl zředěn H2O a byl extrahován ethylacetátem.
··
269
Kombinované organické vrstvy byly promyty nasyceným NaCl a vysušeny nad síranem horečnatým. Chromatografíe (na silice, ethylacetát/hexan) dala propargylamin jako bílou pevnou látku (2,15 g, 82%).
Část G: K roztoku propargylaminu z části F (2,15 g, 5 mmol) v THF (30 ml) a ethanolu (30 ml) byl přidán NaOH (2,0 g, 50 mmol) a roztok byl zahříván na 65 °C po dobu 48 hodin. Roztok byl zakoncenrován ve vakuu a vodný zbytek se okyselil na pH hodnotu 5. Vakuová filtrace vzniklé sraženiny dala kyselinu jako bílou pevnou látku (2,04 g, kvantitativní výtěžek).
Část Η: K roztoku kyseliny z části G (559 mg, 1,4 mmol) v dichlormethanu (5 ml) byl přidán triethylamin (0,585 ml, 4,2 mmol), 50% vodný hydroxylaminT(0,925 ml, 14,0 mmol) a pak bromtris(pyrrolidino)fosfonium hexafluorfosfát (PyBroP, 718 g, 1,54 mmol). Roztok byl míchán po dobu 4 hodin při teplotě okolí. Roztok byl zředěn H2O a byl extrahován dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta nasyceným NaCl a byla vysušena nad síranem hořečnatým. Chromatografíe v reverzní fázi (na silice, acetonitril/H2O) dala hydroxamát jako bílou pevnou látku (140 mg, 25%). Analýza vypočteno pro C^H^N^S: C, 60,85, N, 5,37, N, 6,76, S, 7,74. Nalezeno: C, 60,47, N, 5,35, N, 6,61, S, 7,46.
Část I: K roztoku hydroxamátu z části H (121 mg, 0,292 mmol) v methanolu (2 ml) ochlazenému na 0 °C byl přidán acetyl chlorid (0,228 ml, 0,321 mmol) v methanolu (1 mi). Po 30 minutách míchám při teplotě okolí se roztok koncentroval v proudu N : Tření s éthyΓ ethéremdaiotitulní sloučeninu jakobíloupevnou látku (107 mg, 81%)7 Analýza vypočteno pro C21H22N2O5S.HC1.0,3H2O: C, 55,27, H, 5,21, N, 6,14. Nalezeno: C, 54,90, H, 5,37, N, 6,07.
Příklad přípravy IV: Příprava 4-[(4-fluorfenyl]sulfonyl]-tetrahydro-N-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-2H-pyran-4-karboxamidu
Část A: V suchém zařízení pod dusíkem byl přidán kovový sodík (8,97 g, 0,39 mol) do methanolu (1000 ml) při teplotě 2 °C. Reakční směs byla míchána 45 minut při teplotě
Μ»*
270 okolí, kdy se sodík rozpustil. Roztok byl ochlazen na teplotu 5 °C a byl přidán p-fluorthiofenol A 'tfjt (41,55 ml, 0,39 mol) a potom methyl 2-chloracetát (34,2 ml, 0,39 mol). Reakční směs byla a míchána při teplotě okolí po dobu 4 hodin, přefiltrována a zakoncentrována ve vakuu, coz dalo ·' i sulfid jako jasný bezbarvý olej (75,85 g, 97%). ,
Část B: K roztoku sulfidu z části A (75,85 g, 0,38 mol) v methanolu (1000 ml) byly přidány H2O (100 ml) a Oxone (720 g, 1,17 mol) při 20 °C. Byla zaznamenána exotermní reakce na 67 °C. Po 2 hodinách byla reakční směs přefiltrována a koláč byl dobře promyt methanolem. Filtrát byl zakoncenrován ve vakuu. Zbytek byl převeden do ethylacetátu a promyt solankou, vysušen nad síranem hořečnatým, přefiltrován a byl zakoncenrtován ve vakuu. To dalo sulfon jako krystalickou pevnou látku (82,74 g, 94%). | i I
Část C: K roztoku sulfonu z části B (28,5 g, 0,123 mol) v N,N-dimethylacetamidu (200 ml) s byly přidány uhličitan draselný (37,3 g, 0,27 mol), bis-(2-bromethyl)ether (19,3 ml, 0,147 mol), 4-dimethylaminopyridin (0,75 g, 6 mmol) a tetrabutylamonium bromid (1,98 g, 6 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc (po dobu asi 18 hodin) při teplotě okolí. Reakční směs byla pomalu vlita do 1N HC1 (300 ml). Vzniklá pevná látka byla přefiltrována a koláč byl dobře promyt hexany. Pevná látka rekrystalizovala z ethylacetát/hexanů. To dalo ;
sloučeninu pyranu jako béžovou pevnou látku (28,74 g, 77%). MS (ES+) MH+ vypočteno pro CjjH^OjSjFj: 303, nalezeno 303.
i
Část D: V suchém zařízení pod dusíkem byla sloučenina pyranu z části C (8,0 g, 26,5 , j mmol) rozpuštěna v suchém tetrahydrofuranu (250 ml) a byl přidán roztok trimethylsilonátu draselného (10,2 g, 79,5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml) při teplotě okolí. Po 90 ?
minutách byla přidána voda (100 ml) a roztok byl zakoncenrován ve vakuu. Zbytek byl i převeden do vody a byl extrahován ethylacetátem, aby se odstranil nezreagovaný výchozí materiál. Vodný roztok reagoval s 6N HC1 do pH = 1. Suspenze byla extrahována ethylacetátem a spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny nad Na2SO4, přefiltrovány a f zakoncentrovány ve vakuu. Zbytek byl zahříván s diethyl etherem, pevné látky byly přefiltrovány a vysušeny. To dalo karboxylovou kyselinu jako krystalickou pevnou látku (5,78 j í
g, 76%). HRMS (ES-) M-H vypočteno pro C^H^C^SjFj: 287,04, nalezeno 287,04.
Část E: V suchém zařízení pod dusíkem byla karboxylová kyselina z části D (9,1 g, 31,6 mmol) rozpuštěna v suchém N,N-dimethylformamidu (70 ml) a zbylá činidla byla přidána k roztoku v následujícím pořadí: hydrát N-hydroxybenzotriazolu (5,1 g, 37,9 mmol), N-methylmorfolin (10,4 ml, 94,8 mmol), O-tetrahydro-2H-pyran-2-yl
271
-hydroxylamin (11,5 g, 98 mmol) a l-(-3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (8,48 g, 44,2. mmol). Po 3 hodinách při teplotě okolí byla reakční směs zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl převeden do ethylacetátu a promyt vodou, 5% vodným KHSO4, nasyceným NaHCO3, solankou, vysušen nad Na2SO4, přefiltrován a zakoncenrtován ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexany) dala titulní sloučeninu jako krystalickou pevnou látku (9,7 g, 80%). HRMS (ES+) vypočteno pro Čj^jNOgSjFj: 388,12, nalezeno 388,12.
Příklad přípravy V: Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4-{[4-((4-trifluormethoxy)-fenoxy)fenyl]sulfonyl}-2H-pyran-4-karboxamidu
Část A. K roztoku titulní sloučeniny z příkladu přípravy IV (3,1 g, 8 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (20 ml) byl přidán uhličitan česný (8,8 g, 27 mmol) a p-(trifluormethoxy)fenol (2,1 g, 16 mmol). Suspenze byla míchána po dobu 19 hodin při teplotě 95 °C. Reakční směs byla zakoncenrována ve vakuu. Zbytek byl převeden do ethylacetátu, promyt solankou, vysušen nad Na2SO4, přefiltrován a zakoncenrtován ve vakuu: Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexany) dala substituovaný THP-chráněný, hydroxamát jako bílou pěnu (4,2 g, 96%). HRMS (ES+) MH+ vypočteno pro C24H26N1O8S1F3: 546,14, nalezeno 546,14. ‘ V . <
Část B: K suspenzi THP-chráněného hydroxamátu z části A (4,0 g, 7,3 mmol) v dioxanu (20 ml) byl přidán 4N roztok HC1 v dioxanu (20 ml) a methanol (20 ml). Po 15 minutách při teplotě okolí byla reakční směs zředěna ethylacetátem, promyta vodou, vysušena nad Na2SO4, přefiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Produkt rekrystalizoval (aceton/hexany). To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (2,2 g, 65%). HRMS (ES+) M+NH4 vypočteno proC^H^jC^S^: 479,11, nalezeno 479,11.
Příklad přípravy VI: Příprava monohydrochloridu l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-{[ 4-(2-fenoxyethoxy)fenyÍ]sulfonyl}-4-piperidinkarboxamidu
Část A: K roztoku produktu z příkladu přípravy II, část E (14,36 g, 40 mmol) v methanolu (50 ml) byla přidána octová kyselina (24,5 g, 400 mmol), dávka (asi 2 g) 4-Ángstrom molekulárních sít, (l-ethoxycyklopropyl)-oxytrimethyl silan (25,8 ml, 148 mmol) a kyanoborohydrid sodný (7,05 g, 112 mmol). Roztok byl zahříván při refluxu 8 hodin. Pevná sraženina byla odstraněna filtrací a filtrát byl zakoncenrován ve vakuu.
Zbytek byl zředěn H2O (400 ml) a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným NaCl a vysušena nad MgSO4, přefiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Pevná látka byla přefiltrována a promyta H2O/diethyl etherem, což dalo žádaný cyklopropylamin{ethyl-4-[(4-fluorfenylsulfonyl)]-l-cyklopropyl-4-piperidinkarboxylát} jako bílou pevnou látku (11,83 g, 81,5%). MS MÍT vypočteno pro Ci7H22NO4SF: 356, nalezeno: 356,
Část B: Roztok cyklopropyl aminu z části A (2,0 g, 5,6 mmol), ethylenglykol fenyl etheru (2,8 ml, 23 mmol) a uhličitanu česného (7,3 g, 23 mmol) v DMAC (10 ml) byl zahříván při teplotě 125 až 135 stupňů Celsia po dobu 18 hodin pod atmosférou dusíku.
Směs byla zakoncenrována ve vakuu, zředěna vodou a extrahována ethylacetátem.
Spojené ethylacetátové vrstvy byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad síranem_________ fiořečnafým, zakoncentrovány ve vakuu, rozpuštěny v diethyletheru, vy sráženy jako chlorovodíková sůl a vysušeny při teplotě 40 °C ve vakuové sušárně. Pevná látka byla rozpuštěna ve směsi vody, ačetonitrilu a ethanolu a pak bylo pH upravena na 12 1N roztokem NaOH. Směs byla zakoncenrována ve vakuu, aby se odstranil ethanol a acetonitril. Pevná látka byla izolována filtrací, promyta vodou a vysušena při teplotě 50 °C ve vakuové sušárně, což dalo ether jako bílou pevnou látku (1,8 g, 68%): MS+ vypočteno pro C25H31NO6S 474, nalezeno 474. Analýza vypočteno pro C25H31NO6S: C, 63,40; H,
6,60; N, 2,96; S, 6,77. Nalezeno: C, 63,35; H, 6,59; N, 2,99; S, 6,61.
Část C: Směs etheru z části B (1,8 g, 3,7 mmol) a 50% vodného roztoku NaOH (3,0 g, 37 mmol) v THF (32 ml), EtOH (32 ml) a H2O (16 ml) byla zahřívána při teplotě 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Materiál byl zakoncenrován ve vakuu a třen diethyletherem, což dalo pevnou látku. Žlutohnědá pevná látka byla rozpuštěna ve směsi vody, ethanolu a THF, vysrážena úpravou pH na 3 koncentrovanou
273 • 4 ·· » · · « ·»·· ·· ·· ·♦·* chlorovodíkovou kyselinu, zakoncentrována ve vakuu, třena s vodou a vysušena při teplotě 50 °C ve vakuové sušárně, což dalo surovou bílou pevnou látku kyseliny (2,3 g).
Směs surové bílé pevné kyseliny (2,3 g), N-hydroxybenzotriazolu (1,9 g, 14 mmol), 4-methylmorfolinu (1,6 ml, 14 mmol), O-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-hydroxylaminu (1,1 g, 9,4 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu (2,7 g, 14 mmol) v DMF (90 ml) byla míchána při teplotě okolí pod dusíkovou atmosférou po dobu 2 dnů. Směs byla zakoncenrována ve vakuu, zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta s 1N roztokem NaOH, vodou a solankou, byla vysušena nad síranem hořečnatým, zakoncentrována ve vakuu a přečištěna mžikovou chromatografií (20:80 na 40:60 ethylacetát/toluen), což dalo chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku: (0,43 g, 21%): MS MH+ vypočteno pro C28H36N2O7S 545, nalezeno 545. Analýza vypočteno pro C28H36N2O7S: C, 61,74; H, 6,66; N, 5,14; S, 5,89. Nalezeno: C, 61,72; H, 6,75; N, 5,06; S, 5,91.
Další sloučenina byla izolována okyselením vodné vrstvy na pH 3, sebráním pevné látky filtrací a sušením, což dalo bílou pevnou látku (0,80 g).
Část D: K roztoku acetylchloridu (0,31 ml, 4,4 mmol) v methanolu (11 ml) pod dusíkovou atmosférou byl přidán při teplotě okolí chráněný hydroxamát z části C (0,80 g, 1,5 mmol). Po míchání po 2,5 hodiny byla sraženina sebrána filtrací, promyta diethyl etherem a byla vysušena při teplotě 45 °C ve vakuové sušárně, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,58 g, 79%); MS MH+ vypočteno pro C23H28N2O6S 461, nalezeno 461. Analýza vypočteno pro C23H28N2O6S.1,5HC1: C, 53,62; H, 5,77; N, 5,44;
S, 6,22. Nalezeno: C, 53,47; H, 5,79; N, 5,41; S, 6,16. --------------------------Příklad přípravy VII: Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-l-(2-methoxy-ethyl)-4-{[4-[4-(trifluorethoxy)fenoxy]fenyl]sulfonyl}-4-piperidinkarboxamidu
HOHN
Část A: K roztoku produktu z preparativního příkladu II části D (30 g, 161 mmol) v dichlormethanu (50 ml) ochlazenému na 0 °C byla přidána trifluroctová kyselina (25 ml) a roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Koncentrace ve vakuu dala
trifluoracetát aminu jako světle žlutý gel. K roztoku trifluoroctové soli a K2CO3 (3,6 g, 26 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) ochlazenému na 0 stupňů Celsia byl přidán 2-bromethylmethyl ether (19 ml, 201 mmol) a roztok byl míchán při teplotě okolí 36 hodin. Pak se odpařil Ν,Ν-dimethylformamid ve vysokém vakuu a zbytek byl zředěn ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a byla vysušena nad MgSO4. Koncentrace ve vakuu dala methoxyethylamin jako světle žlutý gel (26,03 g, 86,8%).
Část B: K roztoku methoxyethylaminu (6,0 g, 16,0 mmol) z části A a práškového K2CO3 (4,44 g, 32 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) byl přidán 4- ·
-(trifluormethoxy)fenol (5,72 g, 32 mmol) při teplotě okolí a roztok byl zahříván při devadesáti stupních Celsia po dobu 25 hodin. Roztok byl zakoncenrován ve vysokém vakuu a zbytek rozpuštěn v ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta s 1N NaOH, H2O a byla vysušena nad MgSO4. Chromatografie na silice s elucí ethylacetát/hexanem dala trifluormethoxy fenoxyfenyl sulfon jako světle žlutý gel (7,81 g, 91,5%).
Část C: K roztoku trifluormethoxy fenoxyfenyl sulfonu z části B (7,81 g, 14,7 mmol) v ethanolu (14 ml) a tetrahydroíuranu (14 ml) byl přidán NaOH (5,88 g, 147 mmol) v H2O (28 ml) přidávací nálevkou při teplotě okolí. Roztok byl pak zahříván při šedesáti stupních Celsia po dobu 18 hodin. Roztok byl zakoncenrován ve vakuu a zředěn vodou. Vodná vrstva byla extrahována etherem a pH upraveno na hodnotu 2. Vakuová filtrace bílé sraženiny dala kyselinu jako bílou pevnou látku (5,64 g, 73,3%).
Část D: K roztoku kyseliny z části C (5,64 g, 10,8 mmol), N-methyl morfolinu (4,8 ml, 43,1 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (4,38 g, 32,4 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxyl aminu (2,5 g, 21,6 mmol) v N.N-dimethylformamidu (50 mlY byl přidán 1-13—-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (6,2 g, 32,4 mmol) a roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Roztok byl zakoncenrován ve vysokém vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným NaHCO3, H2O a byla vysušena nad MgSO4. Koncentrace ve vakuu a chromatografie na silice s elucí ethylacetát/hexanem dala tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát jako bílou pěnu (6,65 g, kvantitativní výtěžek).
Část E: Do roztoku 4N HC1 v dioxanu (28 ml, 110 mmol) byl přidán roztok tetrahydropyranyl-chráněného hydroxamátu z části D (6,65 g, 11,03 mmol) v methanolu (3 ml) a dioxanu (9 ml) a míchán při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Zakoncentrování ve vakuu a tření s diethyl etherem daly titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (4,79 g, 78,2%). Analytická kalkulace pro C22H25N2O7SF3.HC1.0,5 H2O. C, 46,85; H, 4,83; N; 4,97; S, 5,69. Nalezeno: C, 46,73; H, 4,57; N, 4,82; S, 5,77.
Příklad přípravy VIII: Příprava dihydrochloridu N-hydroxy-l-[2-(4-morfolinyl)-ethyl]-4-{[4-[4- (trifluormethyl)fenoxy]-fenyl]sulfonyl}-4-piperidinkarboxamidu
N 2HCI
Cfš
Část A: K suspenzi 4-brompiperidin hydrobromidu (107,0 g, 0,436 mol) v tetrahydrofuranu (1 1) byl pomalu přidáván triethylamin (122 ml, 0,872 mol), potom di-terc-butyl dikarbonát (100 g, 0,458 mol), který byl přidán ve více dávkách. Výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 22 hodin, pak byla přefiltrována a zakóncentrována ve vakuu. Pevné látky byly promyty hexany a pak vytěženy filtrací, což dalo Boc-piperidin sloučeninu jako jantarový olej (124 g, >100 %).
Část B: K roztoku 4-fluorfenolu (50,0 g, 0,390 mol) v acetonu (400 ml) odplyněného N2 byl přidán CS2CO3 (159 g, 0,488 mol). Vzniklá směs byla odplyněnaN2 během 5 minut a byla přidána Boc-piperidinová Sloučenina z části A (85,9 g, 0,325 mol). Výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 18 hodin a pak byl přefiltrována vrstvou Celíte® s promýváním acetonem. Filtrát byl zakoncenrován ve vakuu, což dalo —sulfid jako žlutohnědý zbytek (98,5 g, 97%)--- —--—---—
Část C: K roztoku sulfidu z části B (8,00 g, 25,7 mmol) v dichlormethanu (90 ml) a methanolu (15 ml) byl přidán hexahydrát hořečnaté soli monoperoxyftalové kyseliny (19,1 g, 38,6 mmol) ve dvou dávkách. Výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny a pak přefiltrována. Filtrát byl promyt nasyceným NaHCO3 a pak nasyceným NaCl. Spojené vodné vrstvy byl extrahovány dichlormethanem (100 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad Na2SO4 a pak byl zakoncenrovány ve vakuu. Výsledné pevné látky byly promyty hexany, pak rozpuštěny v dichlormethanu a přefiltrovány přes vrstvu Celíte® s promýváním dichlormethanem. Filtrát byl zakoncenrován ve vakuu a rekrystalizace z ethylacetátu dala sulfon jako bílou krystalickou pevnůu látku (4,45 g, 50%).
Část D: K roztoku sulfonu z části C (7,00 g, 20,4 mmol) v N,N-dimethylformamidu (40 ml) byl přidán Cs2CO3 (19,9 g, 61,2 mmol) a α,α,α-trifluor-p• · · toto * to » <····'·> · · · · * • · · · · · to · · · . toto·· ·· “>· · · · * · · · ·
-kresol (3,97 g, 24,5 mmol). Výsledná směs byla zahřívána na 80 stupňů Celsia 16 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byla reakční směs zakoncentrována ve vakuu. Výsledný zbytek reagoval s H2O a pevné látky byly získány filtrací. Pevné látky byly pak promyty hexany, pak methanolem, což dalo biarylether jako žlutohnědou pevnou látku (8,60 g, 87%).
Část E: K roztoku biaryletheru z části D (8,59 g, 17,7 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml), ochlazenému na 0 °C, byl pomalu přidáván lithium bis(trimethylsilyl)amid (22,0 ml, l,0M v tetrahydrofuranu, 22,0 mmol) takovou rychlostí, že teplota reakce nikdy nepřekročila jeden stupeň Celsia. Výsledná směs byla míchána při 0 stupních Celsia po dobu 1 hodiny, pak byl pomalu přidán roztok methyl chlormravenčanu (2,05 ml, 26,6 mmol) v tetrahydrofuranu (5,0 ml) takovou rychlostí, že teplota reakce nikdy nepřekročila 4 stupně Celsia. Po skončení přidávání se směs pomalu nechala ohřát na teplotu okolí. Byl přidán nasycený NH4CI (50 ml) a tetrahydrofuran byl odstraněn ve vakuu. Voda (50 ml) byla přidána do zbytku, který se pak extrahoval ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným NaCl a vysušeny nad Na2SO4. Rekrystalizace z methanolu dala methyl ester jako bledě žlutou krystalickou pevnou látku (7,66 g, 80%).
Část F: K roztoku methyl esteru z části E (7,66 g, 14,1 mmol) v dioxanu (30 ml) a methanolu (10 ml) byl přidán roztok 4M HC1 v dioxanu (10 ml, 40 mmol). Po míchání při teplotě okolí po dobu 2 hodin byl přidán další 4M HC1 v dioxanu (10 ml, 40 mmol). Po míchání při teplotě okolí po dobu 2,5 hodiny byla reakční směs zakoncentrována ve vakuu, což dalo amin jako bělavou pevnou látku (6,80 g, >100%).
Část G: K suspenzi aminu z části F (3,00 g, 6,25 mmol) v acetonitrilu (20 ml),byl přidán K2CO3 (3,46 g, 25,0 mmol), 4-(2-chlorethyl)morfolin hydrochlorid (1,22 g, 6,56 mmol) a katalytické množství Nal. Výsledná směs byla zahřívána při refluxu 22 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byla reakční směs přefiltrována přes vrstvu Celíte®, s promýváním ethylacetátem. Filtrát byl zakoncenrován ve vakuu, což dalo morfolinyl ethyl amin jako žlutohnědou pevnou látku (3,45 g, >100%).
Část Η: K roztoku morfolinylethylaminu z části G (3,45 g, 6,25 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml) byl přidán trimethylsilanolát draselný (1,60 g, 12,50 mmol). Po míchání při teplotě okolí po 25 hodin byla přidána H2O. Reakční směs byla pak neutralizována (pH 7) pomocí 1N HC1. Tetrahydrofuran byl odstraněn ve vakuu a vzniklé sraženiny získány filtrací a promyty diethyletherem, což dalo amino kyselinu jako bělavou pevnou látku (2,87 g, 85%).
Část I: K suspenzi aminokyseliny z části H (2,87 g, 5,29 mmol) v dichlormethanu (25 ml) byly přidány N-methylmorfolin (1,74 ml, 15,9 mmol), O-(tetrahydropyranyl)
277 • · hydroxylamin (0,682 g, 5,82 mmol) a PyBroP® (2,96 g, 6,35 mmol). Po míchání při teplotě okolí po dobu 19 hodin byly přidány další N-methylmorfolin (0,872 ml, 7,94 mmol), Ó-(tetrahydropyranyl) hydroxylamin (0,310 g, 2,65 mmol) a PyBroP® (1,48 g, 3,17 mmol). Výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 3 hodin a pak byla zakoncenrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a H2O. Organické vrstvy byly promyty nasyceným NaCl vysušeny nad Na2SO4. Chromatografie (na silice, methanol/chloroform) dala chráněný hydroxamát jako bělavou pevnou látku (2,62 g, 77%).
Část J: K roztoku chráněného hydroxamátu z části I (2,62 g, 4,08 mmol) v dioxanu (9 ml) a methanolu (3 ml) byl přidán roztok 4N HC1 v dioxanu (10 ml, 40,0 mmol). Výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 2 hodin a pak byl přidán diethyl ether (20 ml). Výsledné pevné látky byly získány filtrací, což dalo titulní sloučeninu jako bělavou pevnou látku (2,31 g, 90%). MS ΜΗΓ vypočteno.pro C25H31O6N3SF3: 558, nalezeno 558.
Příklad přípravy IX: Příprava monohydrochloridu l-cyklopropyl-N-hydroxy-4- {[4- [4-(trifluormethoxy)fenoxy ] fenyl] sulfonyl} -4-piperidin-karboxamidu
HCl
Část A: K roztoku produktu z příkladu přípravy VI části A (6,97 g, 19,6 mmol) v DMF (500 ml) byl přidán K2CO3 (3,42 g, 18,0 mmol) a 4-(trifluormethoxy)fenol (3,7 g, 24,8 mmol). Roztok byl míchán při devadesáti stupních Celsia po dobu 40 hodin. Roztok byl zředěn s H2O (600 ml) a byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, nasyceným NaCl a byla vysušena nad MgSO4 přefiltrována a zakoncentrována ve vakuu, což dalo žádaný diarylether jako olej (8,5 g, kvantitativní výtěžek). HRMS MH vypočteno pro C24H26NSO6F3. 514,1511. Nalezeno 514,1524.
Část B: K roztoku diaryletheru z části A (8,4 g, 16,4 mmol) v ethanolu (50 ml) a tetrahydrofuranu (50 ml) byl přidán roztok NaOH (6,54 g, 164 mmol) ve vodě (20 ml) a roztok byl zahříván při šedesáti stupních Celsia po dobu 18 hodin. Roztok byl zakoncenrován ve vakuu, aby se odstranila většina organických rozpouštědel a vodný zbytek byl upraven na pH = 4,0. Výsledná sraženina byla přefiltrována, což dalo žádaný
278 • · • · · · · ·
hydrochlorid jako bílou pevnou látku (5,01 g, 63%). HRMS MH’ vypočteno pro C22H22NSO6F3: 486,1198, nalezeno 486,1200.
Část C: K roztoku hydrochloridu z části B (5,0 g, 10,3 mmol) v DMF (80 ml) byly přidány 1-hydroxybenzotriazol (1,65 g, 12,3 mmol), N-methyl morfolin (3,4 ml, 30,9 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxylamin monohydrochlorid (1,8 g, 15,4 mmol) a potom l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (1,60 g, 12,3 mmol). Roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 42 hodin. Roztok byl zředěn s H2O (400 ml) a byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným NaCl a byla vysušena nad MgSO4, zfiltrovala se a zakoncentrována ve vakuu. Chromatografie na silikagelu s elucí s 30% ethylacetát/hexanem dala žádaný tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (5,41 g, 89%).
Část D: K roztoku tetrahydropyranyl-chráněného hydroxamátu z části C (5,4 g, 9,2 mmol) v dioxanu (80 ml) a methanolu (20 ml) byl přidán 4 HCl/dioxan (50 ml). Reakce byla míchána při teplotě okolí po dobu 2,5 hodiny a roztok byl zakoncenrován ve vakuu. Tření s diethyl etherem dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (4,02 g, 81%). HRMS MH+ vypočteno pro C22H23N2SO6F3: 501,1307, nalezeno 501,1324.
Příklad přípravy X: Příprava monohydrochloridu l-cyklopropyl-N-hydroxy-4- {[ 4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]fenyl] sulfonyl} -4-piperidinkarboxamidu
Část A: K roztoku produktu z preparativního příkladu VI části A (5,96 g, 15,0 mmol) v DMF (100 ml) byl přidán K2CO3 (12,34 g, 38,0 mmol) a α.α.α-trifluormethyl fenol (3,65 g, 22,5 mmol). Roztok byl míchán při devadesáti stupních Celsia 28 hodin. Roztok byl zředěn s H2O (400 ml) a byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, nasyceným NaCl a byla vysušena nad MgSOzt, přefiltrována a zakoncentrována ve vakuu, což dalo žádaný arylether jako olej (7,54 g, kvantitativní výtěžek).
Část B: K roztoku aryl etheru z části A (7,54 g, 15,0 mmol) v ethanolu (40 ml) a tetrahydroíuranu (40 ml) byl přidán roztok NaOH (6,06 g, 151,0 mmol) ve vodě (20 ml) a
279
• · · ·· ··»· ·· ·/ · roztok byl zahříván při šedesáti stupních Celsia po dobu 18 hodin. Roztok byl zakoncenrován ve vakuu a vodný zbytek upraven na pH = 2,0. Výsledná sraženina byla přefiltrována, což dalo žádaný hydrochlorid jako bílou pevnou látku (7,98 g, kvantitativní výtěžek). MS MH vypočteno pro C22H22NSO5F3: 470, nalezeno 470.
Část C. K roztoku hydrochloridu z části B (7,60 g, 15,0 mmol) v DMF (100 ml) byly přidány 1-hydroxybenzotriazol (2,44 g, 18,0 mmol), N-methyl morfolin (3,4 ml, 30,9 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxylamin hydrochlorid (2,63 g, 22,5 mmol) a potom 1-3-(dimethylamino)propyl-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (4,02 g, 21,0 mmol). Roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 96 hodin. Roztok byl zředěn H2O (400 ml) a byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným NaCl a byla vysušena nad MgSO4, přefiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Chromatografie na silice s elucí 30% ethylacetát/hexanem dala žádaný tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (5,93 g, 69%).
Část D: K roztoku tetrahydropyranyl-chráněného hydroxamátu z části C (3,8 g,
6,7 mmol) v dioxanu (100 ml) byl přidán 4 HCl/dioxan (30 ml). Reakce byla míchána při teplotě okolí po dobu 2 hodin, potom byl roztok zákoncentrován ve vakuu. Tření s diethyl etherem dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (3,33 g, 96%). MS ΜΤΓ vypočteno pro C22H23N2SO5F3: 485, nalezeno 485.
Příklad přípravy XI: Příprava pryskyřice II: Krok 1: Připojení sloučeniny z preparativního příkladu IV k pryskyřici I __ jLO-QjnLbaňka-S-kulatým-dnem-byla-naplněna pryskyřicí TfFloyd et&\ , Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8045-8048] (8,08 g, 9,7 mmol) a l-methyl-2-pyrrolidinonem (50 ml). Byla přidána tyčinka magnetického míchání a suspenze pryskyřice byla pomalu míchána. Oddělený roztok sloučeniny z preparativního příkladu IV (5,58 g, 19,4 mmol) v 1-methyl-2-pyrrolidinonu (35 ml) byl přidán k suspenzi, potom byl přidán benzotriazol-l-yl-oxy-tris-pyrrolidino-fosfonium hexafluorfosfát (10,1 g, 19,4 mmol) vjedné dávce. Jakmile se hexafluorfosfátová sůl rozpustila, 4-methylmorfolin (4, 26 ml, 39 mmol) byl přidán po kapkách. Reakční suspenze byla míchána při teplotě místnosti po dobul 24 hodin, pak byla pryskyřice sebrána v nálevce se sintrovaným diskem a promyla N,N-dimethylformamidem, methanolem, dichlormethanem a diethyl etherem (3x30 ml každého rozpouštědla). Pryskyřice byla vysušena ve vakuu, což dalo 10,99 g hydroxymátu vázaného na polymer jako žlutohnědé polymerní pevné látky. Teoretická nálož na polymeru byla 0,91 mmol/g. FTIR mikroskopie ukázala pásy při 1693 a 3326 cm'1 ukazující hydroxamátový karbonyl a napětí dusík-vodík, v tomto pořadí.
280 «· ··'
Krok 2: Příprava pryskyřice III: Reakce pryskyřice II s nukleofily
Pryskyřice II (50 mg, 0,046 mmol) byla navážena do 8 ml skleněné zkumavky a do zkumavky byl přidán 0,5 M roztok nukleofilu v l-methyl-2-pyrrolidinonu (1 ml).
V případě fenolových a thiofenolových nukleofilů byl přidán uhličitan česný (148 mg, 0,46 mmol) a v případě substituovaných piperazinových nukleofilů byl přidán uhličitan draselný (64 mg, 0,46 mmol). Zkumavka byla uzavřena a zahřívána při 70 až 155 stupních Celsia po dobu 24 až 48 hodin, pak byla ochlazena na teplotu místnosti. Pryskyřice byla vysušena a promta l-methyl-2-pyrrolidinonem, l-methyl-2-pyrrolidinonem/vodou (1:1), vodou, 10% octovou kyselinou/vodou, methanolem, dichlormethanem (3x3 ml každého rozpouštědla).
Příprava pryskyřice lila ve velkém měřítku
Pryskyřice II (5 g, 0,91 mmol) byla navážena do tříhrdlé baňky s kulatým dnem sušené v sušárně, vybavené měřením teploty, vrchním míchadlem a přívodem dusíku. Bezvodý l-methyl-2-pyrrolidinbn (35 ml) byl přidán do baňky, potom ethyl isonipecotát (7,0 ml, 45,5 mmol). Suspenze pryskyřice byla míchána pomalu horním míchadlem a směs byla zahřívána na 80 stupňů Celsia zahřívacím pláštěm 65 hodin. Baňka byla pak ochlazena na teplotu místnosti.
Pryskyřice byla sebrána do nálevky se sintrovaným skleněným diskem a promyta Ν,Ν-dimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem (3x30 ml každého rozpouštědla). Pryskyřice byla vysušena ve vakuu, což dalo 5,86 g pryskyřice lila jako ' bělavé perličky pryskyřice. Teoretická nálož polymeru byla 0,81 mmol/g. TFA štěpení provedeně na 50 mg pryskyřice lila, jak je popsáno v kroku 3, dalo 10,4 mg bělavé pevné látky spektroskopicky nerozlišitelné reakčního produktu s použitím ethyl isonipecotátu že známého příkladu.
Krok 3: Odštěpení hydroxamových kyselin z polymerního nosiče
Pryskyřice III reagovala se směsí trifluoroctová kyselina/ voda (19:1, 1 ml) 1 hodinu při teplotě místnosti. Během této doby pryskyřice dostala tmavě červenou barvu. Pryskyřice byla pak osušena a promyta trifluoroctovou kyselinou/vodou (19:1) a dichlormethanem (2x1 ml každého rozpouštědla), se sbíráním spojených filtrátů v odvážené zkumavce. Těkavé látky byly odstraněny ve vakuu, pak byla přidána ke zbytku směs toluen/dichlormethan (2 ml každého). Směs byla opět zakoncentrována ve vakuu. Produkt byl charakterizován elektrorozprašovací hmotnostní spektroskopií.
Krok 4: Hydrolýza polymerně vázaného esteru: Příprava pryskyřice IVa
Pryskyřice lila (5,8 g, 4,5 mmol) byla navážena do tříhrdlé baňky s kulatým dnem
281
4
• « 4 4 4» vybavené vrchním míchadlem. 1,4-Dioxan byl přidán do baňky a suspenze pryskyřice byla míchána 15 minut. Pak byl přidán 4 M roztok KOH (5 ml, 20 mmol) a směs byla míchána po dobu 44 hodin. Pryskyřice pak byla sebrána do nálevky se sintrovaným skleněným diskem a promyta dioxan/voda (9:1), vodou, 10% octová kyselina/voda, methanolem a dichlormethanem (3x30 ml každého rozpouštědla). Pryskyřice byla vysušena ve vakuu, což dalo 5,64 g pryskyřice IVa jako bělavé polymerní perličky. FTIR mikroskopie ukázala pásy u 1732 a 1704 cm'1 a široký pás u 2500-3500 cm'1. Teoretická nálož k polymeru vázané kyseliny byla 0,84 mmol/g.
Příklad 1
Příprava l-(2-methoxyethyl)-4-{[4-[4-(triflurmethoxy)fenoxy]fenyl]-sulfonyl} -N-hydroxy-piperidinkarboxamidu
HZN
Část A: K roztoku produktu z preparativního příkladu II části D (30 g, 161 mmol) v dichlormethanu (50 ml) ochlazenému na 0 stupňů Celsia byla přidána trifluroctová kyselina (25 ml) a roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Koncentrace ve vakuu dala trifluoroctovou sůl aminu jako světle žlutý gel. K roztoku trifluoroctové soli a K2CO3 (3,6 g, 26 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) ochlazenému na 0 °C byl přidán 2-bromethylmethylether (19 ml, 201 mmol) a roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 36 hodin. Pak se Ν,Ν-dimethylformamid odpařil ye vysokém vakuu a zbytek byl zředěn ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a byla vysušena nad
Mg2SO4. Koncentrace ve vakuu dala methoxyethylamin jako světle žlutý gel (26,03 g, 86,8%).
Část B: K roztoku methoxyethyl aminu z části A (6,0 g, 16,0 mmol) a práškového
K2CO3 (4,44 g, 32 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) byl přidán 4-(triflurmethoxy)fenol (5,72 g, 32 mmol) při teplotě okolí a roztok byl zahříván při
282
devadesáti stupních Celsia po dobu 25 hodin. Roztok byl zakoncenrován ve vysokém vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta IN NaOH, H2O a byla vysušena nad MgSO4. Chromatografie na silice s elucí ethylacetát/hexanem dala žádaný triflurmethoxy fenoxyfenyl sulfon jako světle žlutý gel (7,81 g, 91,5%).
Část C: K roztoku triflurmethoxyfenoxyfenylsulfonu z části B (7,81 g, 14,7 mmol) v ethanolu (14 ml) a tetrahydrofuranu (14 ml) byl přidán NaOH (5,88 g, 147 mmol) v H2O (28 ml) přidávací nálevkou při teplotě okolí. Roztok byl pak zahříván při šedesáti stupních Celsia po dobu 18 hodin. Roztok byl zakoncenrován ve vakuu a zředěn vodou. Vodná vrstva byla extrahována etherem a upravena na pH = 2. Vakuová filtrace bílé sraženiny dala karboxylovou kyselinu jako bílou pevnou látku (5,64 g, 73,3%).
Část D: K suspenzi karboxylové kyseliny z části C (200 mg, 0,397 mmol) v dichlormethanu (4 ml) byl přidán oxalylchlorid (101 mg, 0,80 mmol). Po patnácti minutách při teplotě okolí byly těkavé látky odstraněny ve vakuu. Pevný zbytek byl znovu suspendován v dichlormethanu (4 ml) a suspenzí procházel plynný amoniak. Byl přidán triethylamin (81 mg, 0,80 mmol) a proud amoniaku reakční směsí pokračoval 1 minutu. Koncentrace ve vakuu dala pevnou látku, která byla podrobena chromatografii (silika Cis s revesní fází s elucí gradientem 30% acetonitril/voda až 100% acetonitril), což dalo žádaný primární amid jako bezbarvý prášek (6 mg, 3 mg). MS Mff vypočteno pro C22H25N2F3O6S: 503, nalezeno 503. HRMS MH vypočteno pro C22H25N2F3O6S: 503,1464, nalezeno 503,1472.
Příklad 2
Příprava 4-[(4-fenylthiofenyl)sulfonyl]-l-(2-propynyl)-4-piperidinkarboxamidu------
Směs kyseliny příkladu přípravy II části II (1,29 g, 2,85 mmol), N-hydroxybenzotriazolu (1,15 g, 8,54 mmol), 4-methylmorfolinu (0,94 ml, 14 mmol) a l-[3-(dimethylamino)propyl]-3’ethylkarbodiimid hydrochloridu (1,64 g, 8,54 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) byla míchána po dobu 20 hodin při teplotě okolí. Směs byla zakoncenrována ve vakuu, zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným NaHCO3, vodou a solankou, byla vysušena nad MgSO4 a
283 '·· · ·* .· · · · ’·. * ; * * zakoncentrována ve vakuu. Chromatografie (na silice, MeOH/CHCl3 ) dala titulní amid jako bílou pevnou látku (143 mg, 12%). Analytická kalkulace pro C21H22N2O3S2. C, 60,84; H, 5,35; N, 6,76; S, 15,47. Nalezeno: C, 60,74; H, 5,31; N, 6,74; S, 15,43.
Příklady 3-58
Následující sloučeniny byly připraveny paralelní syntézou (syntéza na pryskyřici, automatická syntéza) s použitím paralelní syntézy z pryskyřice IVa, jak bylo popsáno dříve v příkladu přípravy XI:
R
Q
Příklad Amin R MS (M+H)
-> J 3,5-dimethy lpiperidin 508
4 N-methylpropargylamin 464
5 ~ N-methylallylamin 466
6 1-(1-fenylethyl)piperazin 585 .
7 1 -(2-fenylethyl)piperazin 585
8 1 -(2-chlorofenyl)-piperazin ř-o-p Cl 591
284 « » · '* .1» · · .«· '+· ·»' 4···'
9 l-(4-methoxyfenyl)-2- < -methylpiperazin -q-cv 585
10 1 -(5-chlor-2-methylfenyl)-piperazin 605
Π 1 -(2-methoxyfenyl)-piperazin - 587
12 1-acetylpiperazin 523
13 1 -(2.4-dimethy lfeny l)-piperazin 585
14 1 -(2-hydroxyethyl)-piperazin S-t/'Ί-ν TFA V-OH 525
15 1 -(ethoxykarbonylmethyl)-piperazin TFA 567
16--- 1 -(2-fluorfenyl)-piperazin------- sop F 575
17 l-(2-furoyl)-piperazin 575
18 1 -(cyklopentyl)-piperazin —K TFA-. >-0-0 523
19 1 -(2-propyl)-piperazin 'taZTFAA 523
285 .,
20 N-(2-( 1 -piperazino)-acetyl)pyrrolidin i-Oyt, TPA 592
21 1-(3 -dimethylaininopropyl)-piperazin >-00- 566
22 l-(2-methoxyethyl)-piperazin z 0 539
23 1 -(2-dimethylaminoethyl)- piperazin 601
24 1 1 -(2-ethoxyfenyl)-piperazin v 601
25 1 -(4-fluorfenyl)-piperazin 575
26 1 -(2-pyridyl)-piperazin >-O-Q 558
27 2-(l -piperazinyl)-pyrimidin 599
28 4-piperazino-acetofenon 599
29 ' 1-(4-nitrofenyl)-piperazin ΚΧΚ 602
30 l-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-piperazin α í’C“0 α 626
31 4-(2-methoxyfenyl)-pipéridin — 0 586
32 N-(2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl)- -piperazin -°λ 670
33 N-[3-(trifluormethyl)-pyrid-2- yl]-piperazin 626
34 cis-3,5-dimethylmorfolin * 510
35 N-propylcyklopropanmethylamin v 1 508
36 1 -(2,4-difluorfenyl)-piperazin 593
•37 l-(4-pyridyl)-piperazin j-O-O 558
38 1 -(4-trifluormethylfenyl)-piperazin 625
39 1-allylpiperazin 1 f V V-N M-Z 521
40 l-(2-pyrazinyl)-piperazin 559
41 1 - [3 -chlor- 5 -(trifluormethyl)-py rid-2- Cl 660
^yl]-piperazin
42 l-(2-(4-morfolino)-2-ethyl)piperazin 594
43 3-chlorofenýl-piperazin 591
44 4-(hydroxymethyl)-pipěridin < 510
45 diisobutylamin < 524
46 cis-2,6-dimethyl-piperazin TFA 509
47 3-methylpiperidin >-q 494
48 N,N-diallylamin < 492
49 1 -[4-(trifluormethylfenyl)-2- -pyrimidyl]-piperazin >W 627
50 l-[4-(trifluormethylfenyl)-2-pyridyl]- -piperazin 626
51 N,N,N‘-trimethylethylendiamin 497
52 (4-ethylaminomethyl)-pyridin . r— TFA Í-VQ 531
53 N-methylcyklopropylamin 466
54 3,5 -dimethylpiperidin 508
55 3,5-dimethylpiperidin 508
56 isobutylamin 468
57 propylamin NH 454
288 ·· >·· ···· «·»· ··
58 N-methylisobutylamin 482
Příkladv 59-78
Krok 5: Příprava pryskyřice V
Do fritované reakční nádoby byla navážena pryskyřice IVa (100 mg, 0,083 mmol) a nádoba byla uzavřena pod dusíkem a byla ochlazena na 0 °C. 1,0 M roztok 2-chlor-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazinu v dichlormethanu (0,4 ml, 0,4 mmol) byl přidán, potom 1,0 M roztok N-methylmorfolinu v dichlormethanu (0,6 ml, 0,6 mmol). Roztoky byly míchány po dobu 4 hodin při 0 °C a zahřátý na teplotu okolí. Byl přidán 0,7 M roztok vhodného aminu, který měl reagovat v dichlormethanu (0,4 ml, 0,28 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 24 hodin. Potom byla pryskyřice vysušena a promyta l-methyl-2-pyrrolidinonem a dichlormethanem (4x 3 ml každého rozpouštědla). Reakce se opakovala s použitím stejných množství reagentů popsaných shora. Reakční směs byla po aktivačním kroku míchána po dobu 4 hodiny při 0 °C a při teplotě okolí po dobu 24 hodin po přidání roztoku aminu. Po 24 hodinách byla pryskyřice vysušena a promyta 1-methyl-2-pyrrolidinonem, 1:1 l-methyl-2-pyrrolidinon/voda, 1:1 kyselina octová/voda, methanolem a dichlormethanem (3x 3 ml každého rozpouštědla).
Následující hydroxamové kyseliny byly syntetizovány s použitím uvedené kyseliny vázané na polymer a uvedeného aminu v kroku 5, potom uvolněním z polymeru s použitím kroku 3 ják bylo uvedeno dnve:
Příklad Amin R MS (M+H)
59 anilin «'O 488
60 N-methylanilin 502
289 .. .. ·· ·*·· ·· ·· ♦ · · > '· '· · * · '· ·Α Ί· · χ· * '· , * . * · ·, -'· · · · <·'· * *
61 4-(trifluormethyl)-anilin 556
62 4-aminopyridin 489
63 2-(trifluormethoxy)anilin 572
64 2-chloranilin 4H~Ó 522
65 2-fluoranilin 506
66 o-anisol Z 518
67 2-(methylamino)pyridin 503
68 3 -(trifluormethoxy)anilin 572
69 3 -(trifluormethy l)anilin 556
70 3-chloranilin 522
71 3-fluoranilin 506
72 m-anisol 518
73 4-(trifluormethoxy)anilin <£>v 572
74 4-aminopyrimidin ti* 490
75 · 4-fluoranilin 4b-Q-f 506
76 p-anisol 518
77 N,N-dimethyl-1,3 -fenylendiamin /»* TFA H/~£y 531
78 N,N-dimethyl-p-fenylendiamin 531
Příklady 79-88
Krok 12: Další příprava pryskyřice ΙΠ:
Pryskyřice II (200 mg, 0,18 mmol) a uhličitan česný (0,98 g, 3 mmol) (u piperidinových a. pynOlidinových nukleofilů nebyl použit žádný uhličitan česný) byly -— dány do 8 ml skleněné zkumavky. Byl přidán jeden ml 1,8M roztoku nukleofilu, který měl reagovat v l-methyl-2-pyrrolidinonu (1,8 mmol) a zkumavka byla uzavřena a zahřívána při teplotě 100 stupních Celsia po dobu 30 hodin. Pak byla nádoba ochlazena na teplotu místnosti a pryskyřice byla osušena a promyta l-methyl-2-pyrrolidinonem, 1-methyl-2-pyrrolidinonem/vodou (1:1), vodou, 1:9 octovou kyselinou/vodou, methanolem, dichlormethanem (3x3 ml každého rozpouštědla).
Následující hydroxamové kyseliny syntetizovaly z pryskyřice ΠΙ s použitím kroku 11 s uvedenými aminy s následujícím uvolněním z polymeru s použitím reakčních podmínek kroku 3.
291 ·· ·· ·· ····
Příklad Amin R MS (M+H)
79 1 -(2-methoxyfenyl)-piperidin 0 475
80 4-(4-methoxybenzoyl)-piperidin o— 503
81 pyrrolidin >-o 355
82 1 -(4-methoxyfenyl)-2-piperazin 490
83 1 -(2-fluorfenyl)piperazin F 464
84 1 -(2,4-dimethylfenyl)piperazin Χφ- 474
85 1 -(2-methoxyethyl)piperazin κιρ 476
86 1 -(4-trifluormethylfenyl)piperazin 514
87 1 -(2,4-difluorfenyl)piperazin F 482
70? ·* ·« ·· ···· ·· ** ** · · · 9 · 9 9 ·9 · • .♦· · · · · · · » 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 9999
88 1-(2-chlorfenyl)piperazin -o-p 480
Cl
Příklad 89
Příprava N-hydroxy-4- {[4-(4-trifluormethoxyfenoxy)feny 1] sulfonyl} -1 -(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-4-piperidinkarboxamidu
•Ν' ι
Fmoc
K roztoku 4- {[4-(4-trifluormethoxyfenoxy)fenyl] sulfonyl}-1-(1,1 -dimethyl-ethoxykarbonyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny (6,25 g, 11,5 mmol), připravené technikami zde na jiném místě diskutovanými, byl přidán 50% roztok trifluoroctové kyseliny v dichlormethanu (100 ml) a směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno, což dalo 9,91 g oleje. Olej byl rozpuštěn v acetonitrilu (50 ml) a vodě (50 ml). K roztoku byl přidáván uhličitan sodný k pH 9-10, potom roztok N-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)sukcinimidu (3,88 g, 11,5 mmol) v acetonu (25 ml). Hodnota pH roztoku byla upravena na 9 až 10 uhličitanem sodným. Reakční směs byla míchána 16 hodin. K reakční směsi byla přidala 2M vodná kyselina ____chlorovodíková k hodnotě pH asiB. -Roztok byl extrahován dičhlórmethanem (3x100 ml).
Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad nad síranem hořečnatým, přefiltrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. To dalo N-hydroxy-4-{[4-(4-trifluormethoxyfenoxy)fenyl]sulfonyl}-l-(9-fluorenylmethoxy-karbonyl)-4-piperidinkarboxamid jako žlutý olej (8,15 g). MS (ES) m/z 668 (M+H)~.
Příklad 90 Příprava N-hydroxy-4-{[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]sulfonyl}-l-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-4-piperidinkarboxamidu
293 • · ·
·· ♦ · • · ·
S použitím metody příkladu 89 byla připravena N-hydroxy-4-{[4-(4-trifluormethyl-fenoxy)fenyl]sulfonyl}-l-(9-fluorenyl-methoxykarbonyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina z 4-{[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]sulfonyl)-I-[(l,l-dimethylethoxykarbonyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny, která byla sama připravena s použitím technik zde na jiném místě diskutovaných. MS (ES) m/z 652 (M+H)+.
Příklad 91
Příprava N-hydroxy-4- {[4-(4-trifluormethoxyfenoxy)feny 1] sulfonyl) -1 -(1 -feny lkarbony l)-4-piperidinkarboxamidu
HOHN
Krok 1: Příprava pryskyřice MT-I: K roztoku N-hydroxy-4-{[4-(4-trifluormethoxyfenoxy)fenyl] sulfonyl) -1 -(9-fluorenylmethoxy-karbonyl)-4-piperidinkarboxamidu z příkladu 89 (11,5 mmol) v dimethylformamidu (75 ml) byla přidána pryskyřice I [Floyd et al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8045-8048] (7,0 g, 7,67 mmol), pyBOP (8,0 g) a N-methylmórfolin (5,05 ml) a směs byla míchána horním míchadlem po dobu 4 dnů. Pryskyřice byla přefiltrována a promyta dimethylformamidem (3x50~ml), methandlěm (3x50 mí), dichlormethanem (3x50 ml) a etherem (3x50 mí). Pryskyřice byla sušena ve vakuu, což dalo pryskyřici MT-I.
Krok 2: Zbavení ochrany Fmoc pryskyřice MT-I: Pryskyřice MT-I nabobtnala s dimethylformamidem (2x100 ml) a obyla vysušena. K nabobtnalé pryskyřici byl přidán 20% roztok piperidinu v dimethylformamidu (100 ml). Po 1 hodině byla pryskyřice osušena a znovu reagovala s 20% piperidinem v dimethylformamidu (100 ml). Po 15 minutách byla pryskyřice přefiltrována a promyta dimethylformamidem (3x100 ml), methanolem (3x100 ml), dichlormethanem (3x100 ml) a etherem (3x100 ml). Pryskyřice byla vysušena ve vakuu, což dalo pryskyřici MT-II (7,23 g).
Krok 3: Příprava N-hydroxy-4-{[4-(4-trifluormethoxyfenoxy)-fenyl]- sulfonyl) -l-(l-fenylkarbonyl)-4-piperidinkarboxamidu z pryskyřice MT-II: K suspenzi pryskyřice MT-II (250 mg) v dichlormethanu (2 ml) byl přidán diisopropylethylamin (165 μΐ) a benzoyl chlorid (110 μΐ) a směs byla míchána po dobu 3 hodin. Pryskyřice byla
294 přefiltrována a promyta dichlormethanem (2xÍ0 ml) a methanolem (2x10 ml). K pryskyřici byl přidán 95% roztok trifluroctové kyseliny ve vodě a směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Pryskyřice byla osušena a promyta methanolem (1x2 ml) a dichlormethanem (1x2 ml). Filtrát byl odpařen. Zbytek byl přečištěn RPHPLC. To dalo N-hydroxy-4- {[4-(4-trifluormethoxyfenoxy)fenyl] sulfonyl} -1 -(1 -fenylkarbonyl)-4-piperidinkarboxamid (9,8 mg) jako pevnou látku. MS (ES) m/z 565 (M+H)+.
Příklad 92
Příprava N-hydroxy-4- {[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl] sulfonyl} -1 -(1 -fenylkarbonyl)-4-piperidinkarboxamidu
N-hydroxy-4- {[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl] sulfonyl} -1 -(1 -fenylkarbonyl)-4-piperidinkarboxamid byl připraven metodou příkladu 91 z N-hydroxy-4- {[4-(4-trifluormethy lfenoxy)fenyl] sulfonyl} -1 -(9-fluorenylmethoxy- karbonyl)-4-piperidinkarboxamidu (produkt příkladu 90). MS (ES) m/z 549 (M+H)+.
Příklad 93
Příprava N-(2-tetrahydropyranoxy)-4- {[4-(4-trifluormethoxyfenoxy)-fenyl] sulfonyl} -4-piperidinkarboxamidu
Krok 1: Zbavení ochrany Boc ethyl 4-{[4-(4-trifluormethoxyfenoxy)fenyl]sulfonyl}-l-(l,l-dimethylethoxykarbonyl)-4-piperidinkarboxylátu. K roztoku 4-{[4-(4-trifluormethoxyfenoxy)fenyl] sulfonyl} -1 -(1,1 -dimethylethoxykarbonyl)-4-piperidinkarboxylátu (12,58 g, 19,1 mmol), viz příklad 89, v dichlormethanu (50 ml)
295 ' byla přidána trifluoroctová kyselina (50 ml) a směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs byla odpařena, což dalo bledě žlutý olej.
Krok 2: Cbz ochrana kroku 1. Materiál z kroku 1 byl rozpuštěn v dichlormethanu (200 ml). K tomuto roztoku byl přidán diisopropylethylamin (33,3 ml) a benzoyl chlormravenčan (5,5 ml) a směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. K reakční směsi byla přidána 2M vodná kyselina chlorovodíková k hodnotě pH asi 1. Proběhla extrakce dichlormethanem (2x100 ml). Spojené organické vrstvy byly promyly 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (lx 100 ml) a solankou (lx 100 ml), vysušeny nad síranem horečnatým, přefiltrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. To dalo bledě žlutý olej.
Krok 3: Hydrolýza produktu z kroku 2. Materiál připravený v kroku 2 byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (100 ml) a ethanolu (50 ml). K tomuto roztoku byl přidán 1M vodný hydroxid sodný (50 ml) a 50% vodný hydroxid sodný (10 ml) a směs byla míchána po dobu 16 hodin. K roztoku byl přidán 50% vodný hydroxid sodný (10 ml) a směs byla míchána po dobu dalších 24 hodin. Tetrahydrofuran a ethanol byly odpařeny. pH hodnota roztoku byla upravena na pH asi 1 koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem (2x100 ml), promyta solankou (1x100 ml), byla vysušena nad síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, což dalo bledě žlutý olej.
__Krok 4: Zbavení Cbz ochrany z kroku 3. Materiál připravený v kroku 3 byl rozpuštěn v ethanolu (100 ml). K tomuto roztoku bylo přidáno 10% paládium na uhlíku (1,0 g). Roztok byl dán pod 310 kPa vodíku na dobu 2,5 hodiny. Po 6 hodinách byl přidán další katalyzátor (1,75 g) a po 20 hodinách (1,0 g 4% Pd/C). Po 48 hodinách byla reakční směs přefiltrována vrstvou celitu. Filtrát byl odpařen a třen etherem, což dalo N-(2-tetrahydropyranoxy)-4- {[4-(4-trifluormethylfenoxy)-fenyl] sulfonyl} -4-piperidinkarboxamid (4,47 g) jako bílou pevnou látku. MS (ES) m/z 545 (M+H)+. Příklad 94 Příprava N-(2-tetrahydropyranoxy)-4-{[4-(4-trifluormethylfenoxy)-fenyl] sulfonyl} -4-piperidinkarboxamidu
296
N-(2-tetrahydropyranoxy)-4- {[4-(4-trifluormethylfenoxy)- fenyl]sulfonyl} -4-piperidinkarboxamid byl připraven metodou příkladu 93 vycházeje z ethyl 4-{[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl] sulfonyl} -1-[(1,1 -dimethylethoxy- karbony l)-4-piperidinkarboxylátu (viz příklad 90). MS (ES) m/z 529 (M+H)+.
Příklad 95 Příprava N-hydroxy-4-{[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]sulfonyl}-1-(2-íluorfeny ljkarbonyl} -4-piperidinkarboxamidu
K roztoku N-(2-tetrahydropyranoxy)-4- {[4-(4-trifluormethoxyfenoxy)fenyl]sulfonyl} -4-piperidinkarboxamidu, produktu z příkladu 94 (50 mg), rozpuštěnému v dichlormethanu (2,5 ml) byl přidán PS-NMM (135 mg, Argonaut) a 2-fluorbenzoyl chlorid (12,1 μΐ) a směs byla míchána po dobu 2 hodin. K reakční směsi byl přidán PS-trisamin (50 mg, Argonaut) a směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla přefiltrována a promyta dichlormethanem (2x2 ml) a methanolem (1x2 ml). Spojené organické vrstvy byly odpařeny, což dalo N-hydroxy-4-{[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]sulfonyl) -1 -(2-fluorfenyl]karbonyl} -4-piperidin- karboxamid (53,5 mg) jako bílou pevnou látku. MS (EŠ) m/z 583 (M+H)+.
Příklady 96 až 124
Následující hydroxamové kyseliny byly připraveny s použitím metody příkladu 95 s použitím vhodného acylačního činidla.
Příklad R Acylační činidlo MS (ES) m/z
96 3-fluorfenyl 3-ťluorbenzoyl chlorid 583 (M+H)+
29Ί ···· · ·· 9 9 9
97 4-fluorfenyl 4-fluorbenzoyl chlorid 583 (M+H)+
98 2-trifluormethylfenyl 2-trifluormethylbenzoyl chlorid 633 (M+H)+
99 3 -trifluormethylfeny 1 3-trifluormethylbenzoyl chlorid 633 (M+H)+
100 fenylmethyl fenylacetyl chlorid 579 (M+H)+
Příklad R Acylační činidlo MS (ES) m/z
101 2-tolyl 2-toluoyl chlorid 579 (M+H)+
102 4-tolyl 4-toluoyl chlorid 579 (M+H)+
103 4-methoxykarbonyl- fenyl methyl 4-chlorkarbonyl benzoát ’ 623 (M+H)+
104 4-methoxyfenyl 4-anisoyl chlorid 595 (M+H)+
105 2-thienyl 4-thiofenkarbonyl chlorid 571 (M+H)+
106 2-furyl 2-furoyl chlorid 555 (M+H)+
107 3-pyridyl nikotinoyl chlorid 566 (M+H)+
108 4-pyridyl isonikotinoyl chlorid 566 (M+H)+
109 c-propyl cykopropankarbonyl chlorid 529 (M+H)+
110 trichlormethyl anhydrid kyseliny trichloroctové 622 (M+H)+
τη------ trifluormethyl * anhydrid kyseliny trifluoroctové —— •574 (M+H)+ -
112 pentafluorfenyl pentafluorbenzoyl chlorid 655 (M+H)+
Π3 4-nitrofenyl 4-nitrobenzoyl chlorid 610 (M+H)+
114 4-trifluormethylfenyl 4-trifluormethylbenzoyl chlorid 633 (M+H)+
115 4-trifluormethoxy- -fenyl 4-trifluormethoxybenzoyl chlorid 649 (M+H)+
116 4-methoxy- -fenylmethyl 4-methoxyfenylacetyl chlorid 609 (M+H)+
117 3-methoxyfenyl 3-anisoyl chlorid 595 (M+H)+
118 2-methoxyfenyl 2-anisoyl chlorid 595 (M+H)
298 ·· ·· ·· ···· ·· ··
44 4.4 4 · · *4 ·
444 444 4 4 4 « 4 4 ·* 4 4 4 ..4 · · . ·
119 3,5 -dimethoxy feny 1 3,5-dimethoxybenzoyl chlorid 625 (M+H)+
120 3,4-dimethoxy fenyl 3,4-dimethoxybenzoyl chlorid 625 (M+H)+
121 2,5-difluorfenyl 2,5-difluorbenzoyl chlorid 601 (M+H)+
Příklad R Acylační činidlo MS (ES) m/z
122 methoxykarbonyl- methyl methyl malonyl chlorid 561 (M+H)+
123 4-dimethylamino- fenyl 4-dimethylaminobenzoyl chlorid 608 (M+H)+
124 1,1-dimethylethyl pivaloyl chlorid 545 (M+H)+
Příklady 125 až 138
Následující hydroxamové kyseliny byly připraveny s použitím metody příkladu 95 s použitím vhodného isokyanátu jako acylačního činidla.
Příklad RNCO Isokyanát MS (ES) m/z
125 · Q-*» fenyl isokyanát 580 (M+H)+
126 4-fluorfenyl isokyanát 598 (M+H)+
127 4-methoxybenzyl isokyanát 624 (M+H)
128 Ý^NOO ethyl isokyanát 532 (M+H)
129 X O-00 3-trifluormethylfenyl isokyanát 648 (M+H)
299 • · • · • · · · · · '.· · · · · · · · · » · · · · · ···· ·· ·· ·· ···«
130 0 HO^^NCO 3-isokyanát propionová kyselina 576 (M+H)+
131 Q-noo 3-pyridyl isokyanát 581 (M+H)+
132 o-Q-m» 4-chlorfenyl isokyanát 614 (M+H)+
133 3-fluorfenyl isokyanát 598 (M+H)+
134 4-acetylfenyl isokyanát 622 (M+H)+
135 ζ^-ΝΟΟ 2-fluorfenyl isokyanát 598 (M+H)+
136 v-O-*» 4-(methylthio)fenyl isokyanát 626 (M+H)+.
137 θ'-'ΝΟΟ benzyl isokyanát 598 (M+H)+
138 3-kyanofenyl isokyanát 605 (M+H)+
Příklady 140 až 143
Následující hydroxamové kyseliny byly připraveny s použitím metody příkladu 95 s použitím vhodného acylačního činidla (elektrofilu), vycházeje z N-(2-tetrahydropyranoxy)-4- {[4-(4-trifluormethylfenoxy)-fenyl] sulfonyl} -4-piperidinkarboxamidu, produktu příkladu 94.
300
Příklad RNCO Isokyanát MS (ES) m/z
140 Αχ 4-trifluormethoxybenzoyl chlorid 633 (M+H)+
141 4-trifluormethylfenyl isokyanát 632 (M+H)+
142 Vo, 4-trifluormethylfenyl thioisokyanát 648 (M+Hf
143 Αχ 4-trifluormethylbenzensulfonyl chlorid 653 (M+H)+
Příklad 144
Příprava N-hy droxy-4- {[4-(trifluormethylfenoxy)fenyl] sulfonyl} -1 -(4-aminofenyl]-karbonyl}-4-piperidinkarboxamidu
K roztoku N-hydroxy-4- {[4-(trifluormethylfenoxy)fenyl] sulfonyl} -1 -(4-nitro-fenyl]karbonyl}-4-piperidinkarboxamidu, produktu z příkladu 113 (56,0 mg), rozpuštěnému v kyselině octové (2,5 ml) bylo přidáno 4% paládium na uhlíku (20 mg). Roztok byl dán pod 310 kPa vodíku na 2,5 hodiny. Reakční směs byla přefiltrována vrstvou celitu. Rozpouštědlo bylo odpařeno, což dalo N-hydroxy-4-{[4301 • «« · ·-'·· · · · · · 1' · © • · · · · * · · * 9 9 9 9 · '· · · : · © ·9 9 9 9 9 9 9 '9 9 9
999 9 9 9 9 9 '9 9 9 9 99 9 9
-(trifluormethylfenoxy)fenyl]sulfonyl} -1 -(4-aminofenyl]karbonyl}-4-piperidin-karboxamid (50,2 mg) jako bledě žlutou pevnou látku. MS (ES) m/z 580 (M+H)+. Příklad 145
Příprava N-hydroxy-4- {[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]sulfonyl} -1 -(4-karboxyfenylkarbonyl)-4-piperidinkarboxamidu
K roztoku produktu z příkladu 103 (57 mg), rozpuštěnému v tetrahydrofuranu (1 ml) a ethanolu (1 ml) byl přidán 1M vodný roztok hydroxidu sodného (1 ml) plus 50% vodný hydroxid sodný (50 μΐ) a reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin. pH hodnota reakční směsi byla upravena na 1 6M chlorovodíkovou kyselinou. Roztok byl extrahován ethylacetátem. Organické látky byly vysušeny nad síranem sodným, přefiltrovány byl a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl přečištěn RPHPLC. To dalo kyselý N-hydroxy-4- {[4-(trifluormethylfenoxy)fenyl]- sulfonyl} -1 -(4-karboxyfenylkarbonyl)-4-piperidinkarboxamid (12,8 mg). MS (ES) m/z 631 (M+NH
Příklad 146
Příprava N-hydroxy-4-{[4-(4-methoxyfenoxy)fenyl]sulfonyl}-4-thiankarboxamidu
Krok 1: Hydrolýza methyl 4-{[4-(4-methoxyfenoxy)fenyl]sulfonyl}-4-thiankarboxylátu. K roztoku methyl 4-{[4-(4-methoxyfenoxy)fenyl]sulfonyl}-4-thiankarbonylátu (10,0 g, 31 mmol), rozpuštěnému v tetrahydrofuranu (150 ml) byl přidán trimethylsilanolát draselný (12,1 g,) a směs byla míchána po dobu 2 hodin. Do reakční směsi byla přidána voda a proběhla extrakce ethylacetátem (2x100 ml). pH
hodnota vodné vrstvy byla upravena na 2 2M chlorovodíkovou kyselinou a extrahována ethylacetátem (2x100 ml). Tyto organické látky byly promyty solankou, vysušeny nad síranem hořečnatým, přefiltrovány a rozpouštědlo byl odpařeno. To dalo bledě žlutou pevnou látku (8,20 g).
Krok 2: Naložení pryskyřice. Sloučenina získaná v kroku 1 (4,0 g, 13,1 mmol) (5,58 g, 19,4 mmol) byla rozpuštěna v l-methyl-2-pyrrolidinonu (15 ml) a přidána k suspenzi pryskyřice I (6,0 g, 6,6 mmol, preparativní příklad XI) v l-methyl-2' -pyrrolidinonu (40 ml). K tomuto roztoku byl přidán pyBOP (6,85 g) a N-methylmorfolin (2,9 ml) a směs byla míchána horním míchadlem po dobu 16 hodin. Pryskyřice byla přefiltrována a promyta dimethylformamidem (3x50 ml), methanolem (3x50 ml), dichlormethanem (3x50 ml) a etherem (3x50 ml). Pryskyřice byla vysušena ve vakuu, což dalo pryskyřici MT-III (6,79 g).
Krok 3: Vytěsnění pryskyřice ΜΤ-ΙΠ aryl fluoridem: Suspenze pryskyřice ΜΤ-ΙΠ (200 mg, 0,17 mmol), l-methyl-2-pyrrolidinonu (2 ml), uhličitanu česného (560 mg) a 4-methoxyfenylu (306 mg) byla míchána při 105 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs byla ochlazena a pryskyřice byla přefiltrována. Pryskyřice byla promyta dimethylformamidem (3x5 ml), methanolem (3x5 ml), 10% octovou kyselinou (3x5 ml), methanolem (3x5 ml) a dichlormethanem (3x5 ml). K pryskyřici byla přidána 95% trifluoroctová kyselina a reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Pryskyřice byla osušena a promyta dichlormethanem (2x1 ml). Rozpouštědlo byl odpařeno. Zbytek byl přečištěn RPHPLC. To dalo N-hydroxy-4-{[4-(4-methoxyfenoxy)fenyl]sulfonyl}-4-thiankarboxamid (17,9 g) jako bledě žlutý olej.----------------—--------------------------- ------ -------------------Příklady 147 až 151
Následující hydroxamové kyseliny byly připraveny s použitím metody příkladu 146 s použitím vhodného alkoholu.
HOHN
Příklad R Alkohol MS (ES) m/z
147 4-trifluormethoxyfenyl 4-trifluormethoxyfenol 495 (M+NH4)
303 ···« ·· >'·· *· «· e··*
148 4-isopropylfenyl 4-isopropylfenol 453 (M+NH4)+
149 ’ 3-pyridyl 3-hydroxypyridin 395 (M+H)+
150 3,4-dimethoxyfenyl 3,4-dimethoxyfenol 471 (M+NH4/
151 4-pyridyl 4-hydroxypyridin 395 (M+H)+ .
Příklady 152 až 155
Následující hydroxamové kyseliny byly připraveny s použitím metody příkladu 146 s použitím vhodného aminu.
HOHN
Příklad R . , 7 ' Amin MS (ES) m/z
152 4-(4-fluorbenzoyl)piperidyl 4-(4-fluorbenzoyl)piperidin 507 (M+H)+
153 4-(2-methoxyfenyl)piperidyl 4-(2-methoxyfenyl)- piperidin 491 (M+H)+
154 Z N-cyklopropyl-methyl-N- _ 496 (M+Hf
0 -methyl-4-pyridin
155 pyrrolidinyl pyrrolidin 371 (M+H)+
Příklad 156
Příprava N-hydroxy-4- {[4-(4-methoxyfenoxy)fenyl]sulfonyl}-4-thiankarboxamid-1,1-dioxidu
HOHN
304
44 ·· 4444 ·· 44 • 4 4 4 4 '4ι '4' 4' 4· 4 4 • 44 '.· '· * 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4
Krok 1: Oxidace pryskyřice MT-III. Suspenze pryskyřice ΜΤ-ΙΠ (2,0 g, 1,72 mmol), m-chlorperbenzoové kyseliny (4,37 g) a dichlormethanu (25 ml) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Pryskyřice byla přefiltrována a promyta dichlormethanem (3x25 ml), dimethylformamidem (3x25 ml), methanolem (3x25 ml),
1M vodným dvojuhličitanem sodným (3x25 ml), methanolem (3x25 ml), dichlormethanem (3x25 ml) a etherem (3x25 ml). Pryskyřice byla vysušena ve vakuu. To dalo pryskyřici MT-IV (2,16 g).
Krok 2: Vytěsnění pryskyřice MT-IV aryl fluoridem. N-hydroxy-4-{[4-(4-methoxyfenoxy)fenyl]sulfonyl)-4-thiankarboxamid 1,1-dioxid byl připravil s použitím metody příkladu 146 s použitím pryskyřice MT-IV místo pryskyřice ΜΤ-ΠΙ. MS (ES) m/z 473 (M+NHX
Příklady 156 až 160
Následující hydroxamové kyseliny byly připraveny s použitím metody příkladu 156 s použitím vhodného alkoholu.
Os
Příklad R Alkohol MS (ES) m/z
157 4-trifluormethoxyfenyl 4-trifluormethoxyfenol 527 (M+NHX
158 4-isopropylfenyl 4-isopropylfenol 485 (M+NHX
159 3-pyridyl 3 -hydroxypyridin 427 (M+H)+
160 4-pyridyl 4-hydroxypyridin 427 (M+H)
Příklad 161
Následující hydroxamové kyseliny byly připraveny s použitím metody příkladu 156 s použitím vhodného aminu.
aGS ·· ·· ♦ · ···· ·· ·· · * A · -«ř, · « '« · · • ·· 9 ’· '· · · 4 » · · '· 4 · · · '· «
9 9 9 9 · 9 4 4« • 44» ·· ·· 44 4» ««··
Příklad R Alkohol MS (ES) m/z
161 4-(4-fluorbenzoyl)piperidyl 4-(4-fluorbenzoyl)piperidin 539 (M+H)+
Příklad 162
Příprava N-hydroxy-4- {[4-(4-[(3,5-dimethylpiperidyl)karbonyl]-piperidyl)-fenyl]sulfonyl}-4-thiankarboxamidu
Krok 1: Vytěsnění pryskyřice ΜΤ-ΙΠ aryl fluoridem. K suspenzi pryskyřice MT-III (4,06 g, 3,4 mmol) v 1 -methy 1-2-pyrrolidinonu (40 ml) byl přidán ethyl isonipecotát (5,25 ml) a směs byla zahřívána na teplotu 100 C° po dobu 16 hodin. Ochlazená reakční směs byl přefiltrována a pryskyřice byla promyta methanolem (3x25 ml), dichlormethanem (1x10 ml) a etherem (3x25 ml). Pryskyřice byla vysušena ve vakuu. To dalo pryskyřici MT-V (4,21 g).
. Krok 2: Hydrolýza pryskyřice MT-V. K suspenzi pryskyřice MT-V (4,13 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán 4M vodný hydroxid draselný (10 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5 dní. Pryskyřice byla přefiltrována a promyta methanolem (3x25 ml), dichlormethanem (3x25 ml) a etherem (3x25 ml). Pryskyřice byla vysušena ve vakuu. To dalo pryskyřici MT-VI.
Krok 3: Konverze na amid. K suspenzi pryskyřice MT-VI (268 mg) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (2 ml) byly přidány 3,5-dimethylpiperidin (299 μΐ), pyBOP (587 mg) a diisopropylethyl amin (393 mlpl) a směs byla míchána po dobu 40 hodin. Pryskyřice byla
přefiltrována a promyta dimethylformamidem (3x2 ml), methanolem (3x2 ml), 10% vodnou octovou kyselinou (3x2 ml), methanolem (3x2 ml), dichlormethanem (3x2 ml) a ledovou octovou kyselinou (1x2 ml). Pryskyřice reagovala s 95% vodnou trifluoroctovou kyselinou (2 ml) a míchána po dobu 1 hodiny. Pryskyřice byla promyta dichlormethanem (2 ml) a methanolem (2 ml). Filtrát byl odpařen. Zbytek byl přečištěn RPHPLC. To dalo N-hydroxy-4-{[4-(4-[(3,5-dimethylpiperidyl)karbonyl]piperidyl)fenyl]sulfonyl}-4-thiankarboxamid (7,5 mg). MS (ES) m/z 524 (M+H)+.
Příklad 163
Příprava N-hydroxy-4- {[4-(4-[(3,5-dimethylpiperidyl)karbonyl]-piperidyl)fenyl]sulfonyl}-4-thiankarboxamidu
N-hydroxy-4-{[4-(4-[(3,5-dimethylpiperidyl)karbonyl]piperidyl)fenyl]- sulfonyl} -4-thiankarboxamid byl připravil metodou použití cis-2,6-dimethylmorfolinu jako aminu. MS (ES) m/z 526 (M+H)+.
Příklad 164
Příprava N-hydroxy-4- {[(4-[4-(4-fluorfenyl)methoxy]piperidyl)-feny 1]sulfonyl} -1 -tetrahydropyrankarboxamidu
Krok 1: Příprava aminu 4-(4-fluorofenyl)methoxy piperidinu. 95% suchý hydrid sodný byl navážen do 25 ml zkumavky. Boc-(4-hydroxy)piperidin (1 g, 4,97 mmol) v 10 ml dimethyl formamidu byl přidán a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 minut, byl přidán 4-fluorbenzyl bromid (1,4 g, 7,5 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, pak byla reakce zastavena vodou a zředěna ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta solankou, pak vysušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu s elucí ethylacetát:hexan 1:10. Boc-chráněný amin byl rozpuštěn v 3 ml dichlormethanu a 3 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno, což dá 1,8 g 4-(4-fluorofenyl)methoxy piperidinu. MS: M+H = 210,1319.
307,.·· • · 41 rr« · « <· · · '· · • · · · · ·
Krok 2: Příprava N-hydroxy-4-{[(4-[4-(4-fluorofenyl)methoxy]piperidyl) fenyl] sulfonyl}-1 -tetrahydropyrankarboxainidu. K roztoku N-tetrahydropyranoxy-4-fluorofenylsulfonyl-1-tetrahydropyrankarboxainidu (100 mg, 0,26 mmol) v 1,5 ml DMA byly přidány amin z kroku 1 (0,52 mmol, 2 ekvivalenty) a uhličitan česný (420 mg, 1,29 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě 100 °C po dobu 48 hodin. Reakční směs reagovala s vodou a byla přefiltrována vrstvou Celitu s promýváním dichlormethanem Rozpouštědlo byl odpařeno a zbytek byl rozpuštěn v 2 ml 4M HC1 v dioxanu. Směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a byl přidán 1 ml methanolu. Po 15 minutách míchání při teplotě místnosti bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl přečištěn RPHPLC s promýváním 10% až 90% acetonitril/voda. To dalo N-hydroxy-4-{[(4-[4-(4-fluorofenyl)methoxy]piperidyl)fenyl]sulfonyl) -1 -tetrahydropyrankarboxamid. MS: M+H = 493,1792.
Příklady 165 až 181
Následující hydroxamové kyseliny byly syntetizovány postupem příkladu 164:
Příklad Výchozí halogenidový materiál R HIRES MS M+H
165 benzyl bromid 475,1913
166 ethyl jodid 413,1764
167 4-fluorbenzyl bromid 493,1792
168 jodpropan 427,1918
308 ·· «· ·· ···· ··, ·· » · · · · '* · * ř · s • ·· · · ·. . ϊ í .*
169 3,5-dimethylbenzyl bromid 144,1391
170 4-chlorbenzyl bromid 509,1515
171 3-methylbenzyl bromid *σ 489,2059
172 4-methylbenzyl bromid 489,2074
Příklad Výchozí halogenidový materiál R HIRES MS M+H
173 3 -trifluormethoxybenzyl bromid v·'· 559,1738
174 2-trifluormethylbenzyl bromid 543,1780
175 4-trifluormetoxybenzyl bromid X,·. 559,1730 .............
176 3,4-dichlorbenzyl bromid 543,1155
177 3 -trifluormethylbenzy 1 bromid 543,1779
178 3,5-dimethoxybenzyl bromid V 535,2120
179 3,4-difluorbenzyl bromid xx: 511,1705
180 4-kyanobenzyl bromid 500,1835
181 2-fenylbenzyl bromid ~Š 551,2196
Přiklad 182
N-hydroxy-4-{[(4-[(3-(4-fluorfenyl)methoxy]piperidyl)fenyl]sulfonyl}-l-tetra-hydropyrankarboxamid
N-hydroxy-4- {[(4-[(3(4-fluorfenyl)methoxy]piperidyl)fenyl]sulfonyl} -1 -tetrahydropyrankarboxamid byl připraven metodou příkladu 164 vycházeje z Boc-(3-hydroxy)-piperidinu v kroku 1.
Příklady 183 až 184
Následující hydroxamové kyseliny byly syntetizovány s použitím postupu podobného příkladu 182:
Příklad Výchozí halogenidový materiál R HIRES MS M+H
183 4-fluorbenzyl bromid 475,1913
184 benzyl bromid 551,2196
310 '44 •444 44 *9 4 4 44 4 4 4 <4 4 '4 · '4 4 '· 4 « '4 Í4 4 4 <4 L4-· y4 .4 .4 4 4 4 4
4 4 '4 .4 4 4
44 44 4444
Příklad 185
N-hydroxy-4-{[(4-(4-fenoxy)piperidyl)fenyl]sulfonyl}-l-tetrahydropyrankarboxamid
O Op
N-hy droxy-4- {[(4-(4-fenoxy)piperidyl)fenyl]sulfonyl} -1 -tetrahydropyran->ř>
-karboxamid byl připravil metodou příkladu 164 vycházeje z 4-fenoxypiperidinu v kroku 2.
Příklady 186 až 187
Následující hydroxamové kyseliny byly syntetizovány s použitím postupu podobného příkladu 185:
Příklad Výchozí aminový materiál R HIRES MS M+H
186 H 464,1749
187 3,5-dimethyl 489,2065
Příklad 188
Příprava N-hydroxy-4- {[(4-[(3-trifluormethyl)fenyl)karbamoxy]-piperidyl)-fenyl]sulfonyl} -1 -tetrahydropyrankarboxamidu
Krok 1: Roztok N-tetrahydropyranoxy-4-fluorfenylsulfonyl- 1-tetrahydropyrankarboxamidu (1 g, 2,58 mmol), 4-hydroxypiperidinu (392 mg, 3,87 mmol) a uhličitanu česného (2,52 g, 7,74 mmol) v 20 ml NMP byl míchán při teplotě 100 °C po dobu 48 hodin. Reakční směs reagovala s vodou a byla neutralizována na pH 4 5% vodnou HC1. Vodná vrstva byl dvakrát extrahována ethylacetátem. Spojená organická vrstva byla vysušena s použitím síranu hořečnatého a zakoncentrována ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn mžikovou kolonovou chromatografií na silikagelu s elucí ethylacetát: hexan 1:10. To dalo N-tetrahydropyranoxy-4-{[(4-hydroxy-peridyl)fenyl]sulfonyl}-l-tetrahydropyrankarboxamid. MS: M+Na = 491,2.
Krok 2: K roztoku alkoholu N-tetrahy dropyranoxy-4-{[(4-hydroxy-piperidyl)fenyl]sulfonyl}-l-tetrahydropyrankarboxamidu (50 mg, 0,107 mmol) v 2 ml dichlormethanu byl přidán alfa,alfa,alfa-trifluor-m-tolyl izokyanát (21 mg, 0,112 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a bylo přidáno 21 mg alfa,alfa,alfa-trifluor-m-tolyl izokyanátu. Směs byla míchána při teplotě místnosti pó dobu 48 hodin a reagovala s vodou. Rozpouštědlo byl odpařeno a zbytek byl rozpuštěn v 2 ml 4M HC1 vdioxanu.Směs byla míchána podobulhodinypři teplotě místnosti a byl přidán 1 ml methanolu. Po 15 minutách míchání při teplotě místnosti bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl přečištěn RPHPLC s elucí 10% až 90% acetonitril/voda. To dalo N-hydroxy-4- {[(4-[(3 -trifluormethyl)fenyl)karbamoxy]- piperidyl)feny 1] sulfonyl} -1 -tetrahydropyrankarboxamid. MS: M+Na = 594,1.
Příklady 189 až 191,
Následující hydroxamové kyseliny byly syntetizovány s použitím postupu podobného příkladu 188:
HOHN
.n i
312 ·· ·· >·ζ ··'·· ·· ·· · · .· · Β Β · · · >·
Příklad Výchozí aminový materiál R MS
189 alfa,alfa, alfa-trifluor-m-tolyl isokyanát CFS •íO M+Na= 594,1
190 4-ethoxyfenyl isokyanát M+Na= 570,2
191 4-ethoxyfenyl isokyanát ^O~f M+H= 522,1742
Příklad 192
Příprava N-hydroxy-4- {[4-(4-trifluormethoxy fenoxy)fenyl] sulfonyl} -1 - {[(2-trifluormethoxy)feny 1] sulfonyl} -4-piperidinkarboxamidu
N-hydroxy-4- {[4-(4-trifluormethoxyfenoxy)fenyl] sulfonyl} -1 - {[(2-trifluormethoxy)fenyl]sulfonyl}-4-piperidinkarboxarnidmůže_býtpřipravenmetodou-~— příkladu 93 vycházeje z 2-trífluormethoxybenzen sulfonyl chloridu.
Příklady 193 až 197
Následující hydroxamové kyseliny byly syntetizovány s použitím postupu podobného příkladu 192:
HOHN
313 t* ·· ·· ···· 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 · · · · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ' 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 9999
Příklad Výchozí sulfonylchloridový materiál R MS
193 2-trifluormethoxybenzen sulfonylchlorid -S M+NHU = 702,1003
194 benzensulfonylchlorid M+NH4 = 618,1216
195 alfa-toíuensulfonylchlorid M+NH4 = 632,1337
196 3 -trifluormethylbenzen sulfonylchlorid -ď M+NH4 = 686,1027
197 3-trifluormethan sulfonylchlorid -^CF3 M-H = 591,1
Příklad 198
N-hydroxy-4- {[4-(4-trifluormethoxyfenoxy)fenyl] sulfonyl} -1 -(N-methylthiomočovina)-4-piperidinkarboxamid byl připraven metodou příkladu 192 vycházeje z methylisothiokyanátu. M+H = 534,0977.
Příklady 199 až 202
Následující hydroxamové kyseliny byly syntetizovány s použitím postupu podobného příkladu 198:
314 ·· ·♦··
Příklad Výchozí sulfonyl chloridový materiál R MSM+H
199 2-morfolinoethyl isothiokyanát 633,1643
200 2-piperidinoethyl isothiokyanát T/ 653,1694
201 pyridin-3-isothiokyanát 597,1094
202 4-dimethylaminofenyl isothiokyanát XH 639,1526,
Příklad 203
Příprava 1,1 -dimethylethyl-3,6-dihydro-4-[2-(trifluormethyl)-fenyl]- l(2H)piperidinkarboxylátu
Část A: 1,01 baňka vysušená v sušárně, vybavená teploměrem a přívodem dusíku byla naplněna .55 ml 2M roztoku lithium diisopropylamidu v tetrahydrofuranu a 50 ml tetrahydrofuranu. Baňka byla ponořena do lázně suchý led/aceton. Když teplota roztoku byla menší než -70 °C, byl přidán po kapkách roztok terc-butoxykarbonylpiperidinonu (20,0 g, 0,1 mol) v 100 ml tetrahydrofuranu při udržováni teploty pod -65 °C. Po skončení přidávání byla baňka míchána s chlazením 20 minut. Pak byl přidán po kapkách roztok N-trifluormethansulfoimidu (38,2 g, 0,107 mol) při udržování teploty pod -65 °C. Po skončení přidávání byla lázeň suchý led/aceton nahrazena lázní led/voda. Reakce byla
315 .« »4 ·* »*·· t · « · · « • ·· 9 9 9
9 9 9 9 9 · • · · · · . · ·«·· ·« »» 99 «* • 4» · * • · · . · · >
• · · ·· ·*«· míchala přes noc (asi 18 hodin) při pomalém ohřívání na teplotu místnosti. Po 16 hodinách bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií na neutrální alumině, což dalo 26,53 g produktu jako žlutý olej. Elektrorozprašovací??? hmotnostní spektroskopie ukázala m/z 332 (M+H).
Část B: 15 ml tříhrdlá baňka s kulatým dnem byla naplněna produktem z části A (6 g, 18,1 mmol), o-trifluorbenzenboronovou kyselinou (4,94 g, 26 mmol), chloridem lithným (2,34 g, 55 mmol), 2M uhličitanem sodným (26 ml, 52 mmol) a ethylen glykol dimethyl etherem (60 ml). Roztokem byl probubláván 10 minut dusíkem, pak byl přidán paladium tetrakistrifenylfosfin (1,06 g, 0,92 mmol). Směs byla zahřívána na reflux po dobu 1,5 hodiny, pak byla ochlazena na teplotu místnosti. Rozpouštědlo byloodstraněno ve vakuu. Zbytek byl pak rozdělen mezi 100 ml dichlormethanu a 100 ml 2M uhličitanu sodného s 3 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Vodná vrstva byla extrahována dalšími 100 ml dichlormethanu a pak byly spojené organické vrstvy vysušeny nad síranem hořečnatým a zakoncentrovány, což dalo 8,42 g surového produktu jako tmavě hnědého oleje. Čistění mžikovou kolonovou chromatografií (10% ethylacetát/ hexany) dalo 2,76 g čistého produktu jako žlutý olej. Elektrorozprašovací hmotnostní spektroskopie ukázala m/z 328 (M+H).
Příklad 204
Příprava 1,2,3,6-tetrahydro-4-[2-(trifluormethyl)fenyl]piridinu
Titulní sloučenina z příkladu 203 (300 mg, 0,92 mmol) byla rozpuštěna v dichlormethanu (5 ml) v 15 ml tříhrdlé baňce s kulatým dnem a bylo přidáno po kapkách 5 ml trifluoroctové kyseliny. Po 15 minutách bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi 20 ml ethylacetátu a 20 ml 2M uhličitanu sodného. Organická vrstva byla promyta dalším 2M uhličitanem sodným, byla vysušena nad síranem hořečnatým a zakóncentrována ve vakuu, což dalo 195 mg čistého produktu jako bezbarvého oleje. ???Elektrorozprašovací hmotnostní spektroskopie ukázala m/z 228 (M+H).
fe:'
316
Příklad 205
Příprava 4-[2-(trifluormethyl)fenyl]pyridinu
Část A: Roztok titulní sloučeniny z příkladu 203 (2,3 g, 7 mmol) v 20 ml ethanolu byl přidán do hydrogenační láhve obsahující 1 g 4% paládia na uhlíku (0,38 mmol). Směs byla dána pod 689,5 kPa vodíku a zahřívána na teplotu 50 C° po dobu 5 hodin. Pak byla *
směs ochlazena na teplotu místnosti a přefiltrována vrstvou celitu. Filtrát byl zakoncentrován ve vakuu, což dalo 2,27 g čistého produktu jako bezbarvého oleje. ???Elektrorozprašovací hmotnostní spektroskopie ukázala m/z 330 (M+H).
Část B: Produkt z části A shora (2,24 g, 6,8 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (100 ml) a bylo přidáno po kapkách Í00 ml trifluoroctové kyseliny. Po 15 minutách bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi 100 ml ethylacetátu a 100 ml 2M uhličitanu sodného, Organická vrstva byla promyta dalším 2M uhličitanem sodným, byla vysušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu, což dalo 1,12 g čistého produktu jako bezbarvého oleje. Elektrorozprašovací hmotnostní spektroskopie ukázala m/z 230 (M+H).
Příklad 206
Obecný popis přípravy hydroxamových kyselin vytěsněním arylfluoridu aminy
Část A: 3,8 ml zkumavka byla naplněna arylfluorovou sloučeninou z příkladu přípravy IV (170 mg, 0,44 mmol), 1 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu, uhličitanem česným ‘ (360 mg, 1,1 mmol) a 0,66 mmol aminu. Byla přidána tyčinka magnetického míchání a zkumavka byla uzavřena a dána do Pierce Reactiterm™ při teplotě 115 °C. Postup reakce byl sledován analytickou HPLC. Když reakce byla úplná víc než na 90 %, zkumavka byla .ochlazena na teplotu místnosti. Reakční směs byla zředěna 5 ml vody, pak byla přidána po kapkách směs 1,2 ml 5% chlorovodík/voda. Pak byla celá směs vlila na kolonu Celitu. Kolona byla promyta důkladně ethylacetátem (30-40 ml) a filtrát byl sebrán a zakoncentrován, což dalo surové produkty.
Část B: Dříve uvedený produkt byl rozpuštěn v dioxanu (2 ml) a methanolu (2 ml) v, 7,6 ml zkumavce s tyčinkou magnetického míchání. K reakční směsi byl opatrně . 317 • 9 » · ···· ·· ·· přidáván roztok 4M chlorovodíku v 1,4-dioxanu a směs byla míchána po dobu 2 hodin. Pak bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek byl přečištěn preparativní HPLC v reverzní fázi.
Příklady 207 až 214
Následující hydroxamové kyseliny byly připraveny s použitím postupu popsaného dříve v příkladu 106 s aminem uvedeným jako výchozím materiálem.
Příklad Amin R m/z z elektrorozprašovací hmotnostní spektroskopie
207 produkt příkladu 205 i-cxb 513,3 (M+H)
208 produkt příkladu 204 511,2 (M+H) -
________——-------------------- — ----------------------------- --------------------- -........ - —
209 piperidin i-O 369,2 (M+H)
210 tetrahydropiperidin +O 367,2 (M+H)
211 4-(2-ketobenzimid- azolinyl)piperidin 501 (M+H)
318
212 hexamethylenimin 383,2 (M+H)
213 1-methylhomo- -piperazin θ' 398,2 (M+H)
214 l,2,3-trimethyl-6- -azabicyklo-[3.2.1] oktan 437,3 (M+H)
Příklady 215 až 223
S použitím postupů naznačených v příkladech 203, 204 a 206 a jiných metod naznačených shora byly připraveny následující analogy z ukázaných boronových kyselin:
a.
Příklad Boronová kyselina | R
215
215
319 ···· . · ·· • ·
• · • ·· · ·· • «
Příklad Boronová kyselina R
320
Příklad 224
Příprava tetrahydro-N-hydroxy-4- {[4-(pentafluoroxy)fenyl]-sulfonyl} -2H-thiopyran-4-piperidinkarboxamidu ‘
Část A: K roztoku produktu z příkladu přípravy IV (2,5 g, 6 mjnol) v dimethylformamidu (50 ml) byl přidán 4-pentafluorethyloxyfenol (2,0 g, 6 mmol) a poté uhličitan česný (5 g, 12 mmol). Reakce byla zahřáta na teplotu 80 °C po dobu 12 hodin. Odstripování dimethylformamidu ve vakuu dalo hnědou pevnou látku (5,5 g). Produkt byl rozpuštěn v ethylacetátu (150 ml) a byl extrahován vodou, solankou a vysušen nad síranem hořečnatým. JH NMR, MS a HPLC byly konzistentní s žádanou sloučeninou.
Část B: K produktu z části A, surovému THP-chráněnému hydroxamátu rozpuštěnému v acetonitrilu/vodě (40 ml), byla pomalu přidána 10% vodná HC1 (10 ml). Po 2 hodinách míchání byl acetonitril odstupován. Vzniklá sraženina byla sebrána, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (2,1 g). Ή NMR, MS a HPLC byly konzistentní s žádanou sloučeninou. Tato pevná látka byla rekrystalizována z ethylacetátu a hexanů (1,8 g). Ή NMR, MS a HPLC byly konzistentní s žádanou sloučeninou. MS (CT)-M+H-vypočteno*proC23H2BrNO6Sr5H7 náleženo”51T
Příklad 225
Příprava tetrahydro-4-{[4-(pentafluoroxy)fenyl]-sulfonyl}-2H-thiopyran-4-karboxamidu
Část A: Produkt z příkladu přípravy V (2,5 g) byl rozpuštěn v methanolu (60 ml).
K tomuto roztoku byl přidán mravenčan amonný (3 g) a poté katalyzátor 20% Pd na uhlíku. Směs byla zahřáta na reflux ppo dobu 24 hodin. Po skončení reakce byla směs
321 ·!··· ochlazena, přefiltrována vrstvou Celitu a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. To dalo čistý amid (1,7 g). 'H NMR, MS a HPLC byly konzistentní s žádanou sloučeninou. MS (Cl) M+H vypočteno pro C^H^BrNOgS: 445, nalezeno 445.
Příklad 226
Příprava hydrochloridu 4-(4-pyridyloxy)thiofenolu
HS'
Část A: Fenol (1500 g, 15,9 mol) a 4-chlorpyridin hydrochlorid byly smíchány v tavenině při teplotě 150 C° pod atmosférou dusíku. Po 15 hodinách byla reakční směs rozpuštěna v 3N roztoku hydroxidu sodného (5400 ml) a extrahována dichlormethanem (4x). Organické extrakty byly spojeny, promyly IN roztokem hydroxidu sodného, vodou
I a solankou, vysušeny nad Na2SO4, přefiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu Izolovaný olej byl rozpuštěnv hexanech (1000 ml) a ochlazen na -60 °C. Sraženina byla sebrána a vysušena ve vakuu. To dalo 452 g (38%) 4-fenoxypyridinu jako bílé pevné látky.
Část B. Roztok 4-fenylpyridinu z části A (400 g, 2,3 mol) v 1,2-dichlorethanu (1250 ml) byl ochlazen ledovou lázní a reagoval s chlorsulfonovou kyselinou (400 ml, 6,0 mol). Reakční teplota byla během přidávání udržována pod 12 °C. Pak byla reakce zahřívána na ~tepfótu45 oC po dobu l5 hodin. Standardní zpracování dalo 270 g (40%) žádané 4-[(pyrid-4-yl)oxy]benzensulfonové kyseliny.
Část C: Suspenze sulfonové kyseliny z části B (420 g, 1,5 mol) v acetonitrilu (2500 ml) a DMF (40 ml) byla zahřáta na teplotu 75 C° pod atmosférou dusíku a reagovala s thionyl chloridem (243 ml, 3,3 mol) přidaným po kapkách během 3 hodin. Po jedno a půl hodinovém míchání standardní zpracování dalo 483 g (100%) žádaného hydrochloridu 4-[(pyrid-4-yl)oxy]benzensulfonyl chloridu.
Část D: Roztok trifenylfosfinu (65,6 g, 250,28 mmol) v suchém dichlormethanu (240 ml) byl ochlazen na 0 °C v lázni led/voda a pak reagoval s dimethylformamidem (3,4 ml, 3,2 g, 43,40 mmol). Reakční směs pak reagovala s sulfonyl chloridem z části C (25,5 g, 83,43 mmol) přidaným jako pevná látka během půl hodiny. Po 2 hodinách v ledové lázni reakční směs reagovala s 1M vodným roztokem chlorovodíkové kyseliny (150 ml) a intenzivně byla míchána 1 hodinu. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla
322 • ·
extrahována dichlormethanem (lx). Vodná vrstva byla zakoncenrována ve vakuu, což dalo 17,9 g (90%) hydrochloridu 4-(4-pyridyloxy)thiofenolu jako žlutohnědou pevnou látku, m/z = 204 (M+H).
Příklad 227
Příprava
o
Část A: Roztok 4-(4-pyridyloxy)thiofenolu (2,0 g, 8,34 mmol) a terc-butylbromacetátu (1,2 ml, 1,6 g, 8,34 mmol) v suchém methanolu (30 ml) byl ochlazen na 0 °C a reagoval s triethylaminem (2,4 ml, 1,8 g, 17,52 mmol). Přidávání probíhalo rychlostí, která udržovala reakční teplotu pod 10 °C. Ledová lázeň byla odstraněna a po 2 hodinách při teplotě okolí byla reakční směs zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a nasycený dvojuhličitan sodný, vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2x). Organické extrakty byly spojeny, promyty ' vodou a solankou, vysušeny nad Na2SO4, přefiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu. To dalo 2,3 g terc-butyl esteru sulfidové kyseliny vhodného pro další krok.
Část B : K roztoku terc-butyl esteru sulfidové kyseliny z části A (2,3 g, 7,25 mmol) v šucKěňalíušolu (8,5 ml, 8,1 g, 74,67 mmol) byla přidána trifluoroctová kyselina (25,5 ml, 37,7 g, 330,6 mmol). Po 1,5 hodině při teplotě okolí byla reakční směs zakoncetrována ve vakuu. To dalo 3,7 g TFA soli sulfidové kyseliny vhodné pro další krok.
Část C: K roztoku TFA soli kyseliny získané z části B (2,7 g, 7,19 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) byly přidány hydrát N-hydroxybenzotriazolu (1,5 g, 10,79 mmol), N-methylmorfolin (4,7 ml, 4,4 g, 43,16 mmol) O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroxylamin (2,5 g, 21,58 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-karbodiimid hydrochlorid (1,8 ml, 9,38 mmol). Po 16 hodinách při teplotě okolí byla reakční směs zakoncetrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a nasycený dvojuhličitan sodný, vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3x). Organické extrakty byly spojeny, promyty solankou, vysušeny nad Na2SO4, přefiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu. Chromatografie (na silice, methanol-ethylacetát/hexany) dala 2,1 g (81%) THP sulfidového hydroxamátu jako suché bílé pěny, m/z = 361 (Μ + H).
323
4« ·· • «· »' ···· ·· •,9 9 • 9 4 • * · <
Část D: Do roztoku THP sulfidového hydroxamátu z části C (2,1 g, 5,83 mmol) v methanolu/vodě (13 ml/2 ml) bylo přidáno tetrabutylamonium Oxone (5,8 g, 61,29 mmol). Po 2 dnech při teplotě okolí byla reakční směs zakoncetrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a nasycený dvojuhličitan sodný, vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (6x). Organické extrakty byly spojeny, promyty vodou a solankou, vysušeny nad Na2SO4, přefiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu. Chromatografie (na silice, methanol- ethylacetát/hexany) dala 0,9 g (40%) THP sulfonového hydroxamátu jako suchá bílá pěna, m/z = 393 (Μ + H).
Část E: Do suspenze THP sulfonového hydroxamátu z části D (0,9 g, 2,29 mmol) v methanolu (0,6 ml) byl přidán 4M roztok HC1 v dioxanu (6 ml). Po T hodině při teplotě okolí byla reakční směs pomalu vlita do diethyletheru (200 ml). Filtrace dala 0,6 g (78%) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, m/z = 309 (Μ + H).
Příklad 228
Příprava
Část A: Roztok 4-(4-pyridyloxy)thiofenolu (18,0 g, 75,08 mmol) a terc-butylbromacetátu (10,5 ml, 13,9 g, 71,33 mmol) v suchém methanolu (250 ml)' byl_____ ochlazen na 0 °C a reagoval s triethylaminem (22,0 ml, 16,0 g, 157,68 mmol). Přidávání probíhalo rychlostí, která udržovala reakční teplotu pod 1 °C. Ledová lázeň byla odstraněna a po 1,5 hodině při teplotě okolí byla reakční směs zakoncetrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a nasycený dvojuhličitan sodný, vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byl extrahována ethylacetátem (2x). Organické extrakty byly spojeny, promyty vodou a solankou, vysušeny nad Na2SO4, přefiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu. To dalo 21,7 g terc-butyl esteru sulfidové kyseliny vhodného pro další krok.
Část B. K roztoku terc-butyl esteru sulfidové kyseliny z části A (21,7 g, 68,37 mmol) v suchém anisolu (76,5 ml, 76,1 g, 704,12 mmol) byla přidána trifluoroctová kyselina (240 ml, 355 g, 3,117 mol). Po 1 hodině při teplotě okolí byla reakční směs zakoncetrována ve vakuu. To dalo 34,7 g TFA soli sulfidové kyseliny vhodné pro další krok.
Část C: K roztoku TFA soli sulfidové kyseliny získané z části B (34,7 g, 68,27 mmol) v suchém methanolu (100 ml) byl přidán thionylchlorid (7,5 ml, 12,2 g, 102,5 mmol). Po 12 hodinách při teplotě okolí byla reakční směs zakoncetrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a nasycený dvojuhličitan sodný, vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3x). Organické extrakty byly spojeny, promyty vodou a solankou, vysušeny nad Na2SQ4, přefiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu, což dalo 18,7 g methyl esteru sulfidové kyseliny vhodného pro další krok.
Část D: K roztoku methyl esteru sulfidové kyseliny získaného z části C (18,7 g,
67,92 mmol) v dichlormethanu (325 ml) byl přidán tetrabutylamonium Oxone (193 g,
543,4 mmol). Po 2 dnech při teplotě okolí byla reakční směs zakoncetrována ve vakuu.
Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a nasycený dvojuhličitan sodný, vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byl extrahována ethylacetátem (9x). Organické extrakty byl spojeny, promyty vodou a solankou, vysušeny nad Na2SO4, přefiltrovány byl a zakoncentrovány ve vakuu. Chromatografie (na silice, methanol- ethylacetát/hexany) dala 3,7 g (35%) methyl esteru sulfonové kyseliny jako suché bílé pěny, m/z = 308 (M + H).
Část E: Do suspenze methyl esteru sulfonové kyseliny získaného v části D (2,7 g,
8,79 mmol) v suchém dimethylformamidu (20 ml) byl přidán 18-crown-6 ether (0,5 g,
1,90 mmol) a uhličitan draselný (4,9 g, 35,14 mmol). Reakční suspenze reagovala s bis-(2-bromethyl)etherem (1,1 ml, 2,0 g, 8,79 mmol) a pak byla zahřáta na 60 °C. Po 15 hodinách při teplotě 60 °C byla reakční směs zakoncetrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu, vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována--------ethylacetátem (3x). Organické extrakty byly spojeny, promyty solankou (3x), vysušeny nad Na2SO4, přefiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu. Chromatografie (na silice, NH3 -methanol/ethylacetát/hexany) dala 1,6 g (48%) THP sulfonového methyl esteru jako žlutohnědé pevné látky, m/z = 378 (Μ + H).
Část F. Do roztoku THP sulfonového methyl esteru z části E (1,6 g, 4,24 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán trimethylsilanolát draselný (1,6 g, 12,72 mmol). Po 5 hodinch při teplotě okolí byla reakční směs zakoncetrována ve vakuu. To dalo draselnou sůl THP sulfonové kyseliny jako žlutohnědou pevnou látku vhodnou pro použití v dalším kroku.
Část G: Do suspenze draselné soli THP sulfonové kyseliny získané z části F (1,7 g,
4,24 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) byly přidány hydrát N-hydroxybenzotriazolu (1,1 g, 8,48 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-karbodiimid hydrochlorid (1,6 g,
8,48 mmol). Po 1,5 hodině zahřívání reakční směsi na 40 °C byly přidány N325
-methylmorfolin (1,4 ml, 1,3 g, 12,72 mmol) a O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yljhydroxylamin (1,0 g, 8,48 mmol). Po 15 hodinách zahřívání na teplotu 45 °C byla reakční směs zakoncetrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a 10% uhličitan draselný, vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (13x). Organické extrakty byly spojeny, promyty byl vodou a solankou, vysušeny nad Na2SO4, přefiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu. Chromatografie (na silice, 2M amoniak v methanol-ethylacetát/hexany) dala 0,7 g (35%) THP-chráněného sulfonového hydroxamátu jako suché bílé pěny, m/z = 436 (Μ + H).
Část H: Do suspenze THP-chráněného sulfonového hydroxamátu z části G (0,7 g, 1,43 mmol) v methanolu (0,4 ml) byl přidán 4M roztok HC1 v dioxanu (4 ml). Po 30 minutách při teplotě okolí byla reakční směs pomalu vlila do diethyl etheru (200 ml) a míchána po dobu 15 minut. Filtrace dala 0,5 g (83%) titulní sloučeniny jako HC1 sůl, m/z = 379 (M + H).
Příklad 229
Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-4-{[4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy) fenyl] sul fonyl} -4-piperidinkarboxamidu
Část A: K suspenzi hydrochloridu ethyl 4-(4-fluorfenylsulfonyl)-4-piperidinkarboxylátu z preparativního příkladu II (2,56 g, 7,28 mmol) v H2O (50 ml) byl přidán 1,25N NaOH (pH = 9,0). Vodná vrstva byla extrahována diethyl etherem (2 x 75 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným NaCl a vysušeny nad Na2SO4. Koncentrace ve vakuu dala volný amin jako bělavou pevnou látku (1,72 g). K roztoku volného aminu (1,70 g, 5,39 mmol) v toluenu (25 ml) byl přidán Cs2CO3 (2,34 g, 7,19 mmol) a roztok 4-bromtoluenu (0,877 g, 5,13 mmol) v toluenu (5 ml). Potom následovalo přidání tris(dibenzylídenaceton)-dipaládium(0) (0,047 g, 0,0513 mmol) a BINAP (0,096 g, 0,154 mmol). Výsledná směs byla pak zahřívána na 100 stupňů Celsia 17 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byla reakční směs přefiltrována vrstvou Celíte® s promýváním
326 • ·
ethylacetátem, a filtrát byl zakoncenrován ve vakuu. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala anilin jako žlutý olej (1,59 g, 76%).
Část B: K roztoku anilinu z části A (1,56 g, 3,85 mmol) v N,N-dimethylformamidu (8,0 ml) byl přidán K2CO3 (1,06 g, 7,70 mmol) a 4-(triflurmethoxy)fenol (0,823 g, 4,62 mmol). Vzniklá směs byla zahřívána při devadesáti stupních Celsia 19 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi H2O a diethylether. Organická vrstva byla promyta nasyceným NaCl a byla vysušena nad Na2SO4. Koncentrace ve vakuu dala biarylový ether jako hnědý olej (2,42 g, >100%).
Část C: K roztoku biarylového etheru z části B (2,42 g, 3,85 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a H2O (10 ml) byl přidán NaOH (1,54 g, 38,50 mmol) v H2O (5,0 ml). Směs byla zahřívána při šedesáti stupních Celsia po dobu 6 hodin, pak byla ochlazena na teplotu okolí. Směs byla pak upravena na (pH =7) IN HCl. Pevné látky byly vytěženy filtrací, pak suspendovány v acetonitrilu a zakoncentrovány ve vakuu. To dalo kyselinu jako žlutohnědou pevnou látku (1,95 g, 95%).
Část D: K suspenzi kyseliny z části C (1,95 g, 3,64 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) byl přidán 1-hydroxybenzotriazol (0,596 g, 4,37 mmol), N-methyl morfolin (1,19 ml, 10,92 mmol), O-tetrahydropyrányl hydroxyl amin (1,28 g, 10,92 mmol) a l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,977 g, 5,10 mmol). Výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 16 hodin, pak byla zakoncenrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi H2O a ethylacetát. Spojené organické vrstvybylypromyty H2O, nasyceným vodným NaHCCh. nasyceným NaCl a vysušeny nad Na2SO4. Chromatografie (na silice, methanol/ ethylacetát) dala chráněný hydroxamát jako bledě žlutou pěnu (1.90 g, 83%).
Část E: K chráněnému hydroxamátu z části D (1,89 g, 3,00 mmol) byl přidán 4N HCl v dioxanu (7,50 ml, 30,0 mmol). Výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 2 hodin, pak byl přidán diethyl ether (5 ml) a sraženina byla vytěžena filtrací, což dalo titulní sloučeninu jako jemnou bílou pevnou látku (1,56 g, 89%). MS MH1- vypočteno pro C26H25O6N2S1F3: 551, nalezeno 551.
Příklad 230
Příprava hydrochloridu N-hydroxy-l-(2-hydroxyethyl)-4-{[4-(4-trifluormethoxyfenoxy)feny 1] sulfonyl} -4-piperidinkarboxamidu
327
Část A: Hydrochlorid ethyl 4-(4-fluorfenylsulfonyl)-4-piperidinkarboxylátu z preparativního příkladu II (3,95 g, 11,3 mmol), práškový uhličitan draselný (3,45 g, 25 mmol) a N,N-dimethylformamid (11,3 ml) byly spojeny. 2-(2-bromethoxy)-tetrahydro-2H-pyran (1,85 ml, 12 mol) byl přidán a směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 48 hodin. Reakční směs byla zředěna vodou (100 ml) a extrahována ethylacetátem (100 ml, pak 50 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem hořečnatým, zakoncentrovány byly podrobeny chromatografii. To dalo žádaný tetrahydropyranylový ether jako olej (4,44 g, 88%).
Část B: Tetrahydropyranylový ether z části A byl míchán po dobu 20 hodin při teplotě 110 °C v přítomnosti práškového uhličitanu draselného (2,07 g, 15 mmol), 4-(triflurmethoxy)fenolu (2,67 ml, 15 mmol) a N,N-dimethylformamidu (5 ml). Směs byla zředěna nasyceným dvojuhličitanem sodným (50 ml) a extrahována ethylacetátem (150 ml, pak 50 ml). Spojené organické vrstvy byl vysušeny nad síranem hořečnatým, zakoncentrovány a chromatografovány. To dalo žádaný arylový ether jako olej (5,72 g, kvantitativní výtěžek).
Část (l· Arylový ether z části B (1,28 g,2,1 mmol) refluxoval v^přítomnosti_________ hydroxidu draselného (954 mg, 16,8 mmol), ethanolu (9 ml) a vody (3 ml). Po 2 hodinách byla reakční nádoba ochlazena na 0 °C. Po kapkách byla přidána koncentrovaná chlorovodíková kyselina a pH roztoku tak bylo upraveno na 4,0. Upravená reakční směs byla zakoncetrována, azeotrovala s acetonitrilem a byla vysušena ve vakuu, což dalo surovou karboxylovou kyselinu, která byl použita přímo v části D.
Část D: Karboxylová kyselina z části C byl konvertovala na O-tetrahydropyranyl hydroxamát s použitím O-tetrahydropyranyl hydroxy laminu (351 mg, 3 mmol), N-methyl morfolinu (0,5 ml), N-hydroxybenzotriazolu (405 mg, 3 mmol) a l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu (573 mg, 3 mmol) v N,N-dimethylformamidu (9 ml). Tetrahydropyranylový hydroxamát (855 mg, 60%) byl získán jako olej.
Část E: Tetrahydropyranylový hydroxamát (855 mg, 1,26 mmol) byl rozpuštěn v absolutním methanolu (10 ml). Během 2 až 3 minut byl přidán acetylchlorid (0,78 ml, 11
328 ·· ·* ,·*.*”· ·**· · ·'♦ ’ ’·’··..:: .: : *
............
mmol). Po 4 hodinách byly obě tetrahydropyranylové skupiny odštěpeny. Reakční směs byla zakoncetrována, azeotrovala s chloroform/acetonitrilem a byla vysušena ve vakuu, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pěnu (676 mg, 98%). MS (El) MET vypočteno pro C21H23O7N2SF3. 505, nalezeno 505.
Příklad 231
Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-4- {[4-(4-[(trifluormethyl)-thio]fenoxy)fenyl]-sulfonyl} -4-piperidinkarboxamidu
Část A: K roztoku hydrochloridu N-terc-butoxykarbonyl-ethyl 4-(4-fluorfenylsulfonyl)-4-piperidinkarboxylátu, sloučeniny z příkladu přípravy Π, (1,50 g, 3,61 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byl přidán uhličitan česný (2,94 g, 9,03 mmol) a (4-trifluormethylthio)fenol (1,05 g, 5,41 mmol) a roztok byl zahříván na teplotu 100 °C po dobu 24 hodin. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a byla vysušena nad síranem sodným. Filtrace přes silikagel (ethylacetát) dala fenoxyfenolovou sloučeninu jako olej (2,35 g, kvantitativní výtěžek).
——MS (El) MH vypočteno pro C26H30O7NS2F3. 590, nalezeno 590.
Část B: K roztoku fenoxyfenolové sloučeniny z části A (2,35 g, <3,61 mmol) v tetrahydroíuranu (10 ml) a ethanolu (10 ml) byl přidán hydroxid sodný (1,44 g, 3 6,1 mmol) ve vodě (5 ml). Roztok byl zahříván při šedesáti stupních Celsia po dobu 20 hodin. Roztok byl zakoncenrován v proudu dusíku pro odstranění rozpouštědla a zbytek byl rozpuštěn ve vodě a byl upraven na pH = 1 10% chlorovodíkovou kyselinou. Roztok byl extrahován ethylacetátem a promyt nasyceným chloridem sodným a vysušen nad síranem hořečnatým. Koncentrace ve vakuu dala karboxylovou kyselinu jako olej (2,0 g, kvantitativní výtěžek).
Část C: K roztoku karboxylové kyseliny z části B (2,0 g, <3,61 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byl přidán hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (586 mg, 4,33 mmol), 4-methylmorfolin (1,19 ml, 10,8 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxylamin (634 mg, 5,41 mmol) a roztok byl míchán 30 minut. Byl přidán l-[3-(dimethylamino)propyl]329 ···· • 4 ·
4. 4 '· • 4
4 «
9 9
-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (969 mg, 5,05 mmol) a roztok byl míchán sedm dní. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem sodným. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala chráněný hydroxamát jako jasný bezbarvý olej (1,07 g, 45% výtěžek). MS (Cl) MNa+ vypočteno pro C29H35N2O8S2F3: 683, nalezeno 683.
Část D: K roztoku chráněného hydroxamátu z části C (1,05 g, 1,60 mmol) v 1,4-dioxanu (10 ml) byla přidána 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (10 ml) a roztok byl míchán 1,5 hodiny. Roztok byl zředěn ethyletherem a vzniklá bílá sraženina byla sebrána vakuovou filtrací, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (330 mg, 40% výtěžek). MS (El) MET vypočteno pro C19H19O5N2S2F3. 477, nalezeno 477. HRMS vypočteno pro C19H19O5N2S2F3: 477,0766, nalezeno 477,0766. Analýza vypočteno pro C19H19O5N2S2 HC1: C, 44,49; H, 3,93; N, 5,46; S, 6,91. Nalezeno: C, 44,51; H, 3,90; N, 5,38; S, 6,95.
Příklad 232 '
Příprava monohydrochloridu 1 - {4-[(cyklopropyl-4-[(hydroxyamino)-karbonyl]-4-piperidinyl)sulfonyl]fenyl}-N-methyl-N-(fenylmethyl)-4-piperidinkarboxamidu
Část A: K roztoku ethyl N-cyklopropyl-4-(4-fluorfenylsulfonyl)-4-piperidinkarboxylátu (preparativní příklad VI, část A) (2,0 g, 5,11 mmol) v dimethylacetamidu (10 ml) byl přidán methyl isonipecotát (1,03 ml, 7,66 mmol) a uhličitan česný (4,16 g, 12,78 mmol) a směs byla zahřívána na teplotu 110 stupňů Celsia po dobu 18 hodin. Roztok byl ochlazen na teplotu okolí a rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala fenylamin jako olej (1,81 g, 74%). MS (Cl) MFT vypočteno pro C24H34O6N2S: 479, nalezeno 479.
Část B: K roztoku fenylaminu z části A (1,79 g, 3,74 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán trimethylsilanolát draselný (960 mg, 7,49 mmol) a vzniklý roztok byl
330 ·· ···· ·>· , míchán 18 hodin při teplotě okolí: Roztok byl zakoncentrován ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve vodě. Roztok byl upraven 3M chlorovodíkovou kyselinou ná pH - 3. Vzniklá sraženina byla sebrána a promyta ethyletherem, což dalo kyselinu jako světle žlutou pevnou látku (1,09 g, 63%). MS (Cl) MřT vypočteno pro C23H32O6N2S: 465, nalezeno 465.
Část C: K roztoku kyseliny z části B (500 mg, 1,08 mmol) v dichlormethanu (10 ml) byl přidán hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (160 mg, 1,19 mmol), triethylamin (0,15 ml, 1,19 mmol) a N-benzylmethylamin (0,33 ml, 2,38 mmol). Po 30 minutách byl přidán l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimíd hydrochlorid a roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 20 hodin. Roztok byl zředěn ethylacetátem a promyt vodou a nasyceným chloridem sodným a vysušen nad síranem sodným. Chromatografie (na silice, ethylacetát) dala amid jako jako bílou pevnou látku (480 mg, 78%). MS (Cl) MH+ vypočteno pro C31H41O5N3S: 568, nalezeno 568.
Část D: K roztoku amidu z části C (400 mg, 0,71 mmol) v ethanolu (5 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán hydroxid sodný (282 mg, 7,1 mmol) ve vodě (3 ml). Roztok byl zahříván při šedesáti stupních Celsia po dobu 24 hodin. Roztok byl zakoncenrován v proudu dusíku a zbytek byl zředěn vodou a byl upraven na pH = 2 3N kyselinou chlorovodíkovou. Roztok byl zakoncenrován, což dalo surovou bílou pevnou, látku, která byl použita bez dalšího čistění v příštím kroku. MS (Cl) MFT vypočteno pro C29H37O5N5S: 540, nalezeno 540.
Část E: K roztoku surové kyseliny z části D (<0,71 mmol) v N,N__-dimethylformamidu (10 ml) byly přidány hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (115 mg, 0,85 mmol), 4-methylmorfolin (0,39 ml) a O-tetrahydropyranyl hydroxylamin (124 mg, 1,06 mmol). Po 30 minutách byl přidán l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (190 mg, 0,99 mmol) a roztok byl míchán po dobu 18 hodin. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem sodným. Chromatografie (na silice, ethylacetát) dala chráněný hydroxamát jako olej (184 mg, 41%). MS (Cl) MFT vypočteno pro C34H46N4O6S: 639, nalezeno 639.
Část F: K roztoku chráněného hydroxamátu z části E (180 mg, 0,28 mmol) v dioxanu (10 ml) byla přidána 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (10 ml) a roztok byl míchán po dobu 1 hodiny. Tření (ethylether) a vakuová filtrace daly titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (96,5 mg, 58%). MS (Cl) MFT vypočteno pro C29H38N4O5S: 555, nalezeno 555. HRMS vypočteno pro C29H38N4O5S: 555,2641, nalezeno 555,2644.
Příklad 233: Příprava monohydrochloridu 4-{[4-(4-[(3,5-dimethyl-l-piperidinyl)331
-karbonyl]-1 -piperidinyl)fenyl]sulfonyl} -N-hydroxy-1 -(2-methoxyethyl)-4-piperidinkarboxamidu
Část A: K roztoku izonipecotové kyseliny (5,8 g, 44,9 mmol) ve vodě (200 ml) byl přidán uhličitan sodný (4,62 g, 44,9 mmol) a pak po kapkách di-terc-butyl dikarbonát (10,1 g, 46,3 mmol) v dioxanu (40 ml). Po 4 hodinách bylo rozpouštědlo zakoncentrováno ve vakuu a roztok byl extrahován ethýl etherem. Vodná vrstva byla upravena 3N chlorovodíkovou kyselinou na pH = 2. Roztok byl extrahován ethyletherem a organická vrstva byla promyta nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem hořečnatým. Koncentrace ve vakuu dala N-Boc-isonipecotovou kyselinu jako bílou pevnou látku (9,34 g, 90%).
Část B. K roztoku Boc-isonipecotové kyseliny z části A (1,0 g, 4,37 mmol) v dichlormethanu (10 ml) byl přidán l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (853 mg, 4,45 mmol), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (620 mg, 4,59 mmol), 3,5-dimethylpiperidin (0,67 ml, 5,03 mmol) a diisopropylethylamin (1,67 ml, 9,61 mmol) a směs byla míchána po dobu 21 hodin. Roztok byl zakoncentrován ve ve vakuu. Zbytek byl zředěn ethylacetátem a promyt 1M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným dvojuhličitanem sodným a nasyceným vodným chloridem sodným a vysušen nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala amid jako jasný bezbarvý olej (1,21 g, 89%). Část C: K roztoku amidu z části B (1,20 g, 3,84 mmol) v dichlormethanu (5 ml) byla přidána trifluroctová kyselina (5 ml) a roztok byl míchán po dobu 1 hodiny. Koncentrace ve vakuu dala olej, který byl přidán přímo k roztoku sloučeniny z preparativního příkladu VII části A (956 mg, 2,56 mmol) v dimethylacetamidu (10 ml). Byl přidán uhličitan česný (2,92 g, 8,96 mmol) a roztok byl zahřát na teplotu 110 stupňů Celsia po dobu 18 hodin. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala fenylamin jako olej (1,53 g, 68%). MS (Cl) MET vypočteno pro C30H47N3O6S: 578, nalezeno 578.
332 • 4 ·« » · · 1 • ·· ·« *··· ··
Část D: K roztoku fenylaminu z části C (1,5 g, 2,6 mmol) v ethanolu (9 ml) a tetrahydrofuranu (9 ml) byl přidán hydroxid sodný (1,02 g, 26 mmol) ve vodě (5 ml). Roztok byl zahříván při šedesáti stupních Celsia po dobu 20 hodin. Roztok byl zakoncenrován a zbytek byl zředěn vodou a byl upravenna pH = 3 3N kyselinou chlorovodíkovou. Vakuová filtrace dala kyselinu jako béžovou pevnou látku (500 mg, 33%). MS (Cl) MET vypočteno pro C28H43N3O6S: 550, naleženo 550.
Část E: K roztoku kyseliny z části D (492 mg, 0,84 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byl přidány hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (136 mg, 1,01 mmol), 4-methylmorfolin (0,46 ml, 4,20 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxylamin (147 mg, 1,26 mmol). Po 1 hodině byl přidán l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (225 mg, 1,18 mmol) a roztok byl míchán po dobu 72 hodin při teplotě okolí. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala chráněný hydroxamát jako olej (524 mg, 96%). MS (Cl) MEČ vypočteno pro C33H51N4O7S: 649, nalezeno 649.
Část F: K roztoku chráněného hydroxamátu z části E (514 mg, 0,79 mmol) v 1,4-dioxanu (10 ml) byla přidána 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (10 ml) a roztok byl míchán 1,5 hodiny. Roztok byl zakoncenrován ve vakuu. Tření (ethyl ether) dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (360 mg, 76%). MS (Cl) MH vypočteno pro C28H44N4O6S: 565, nalezeno 565. HRMS vypočteno pro C28H44N4O6S: 565,3060, nalezeno 565,3070. Analýza vypočteno pro C28H44N4O6S 2HC1:2H2O: C, 49,92; H, 7,48;
N, 8,32; S, 4,76; Cl, 10,52. Nalezeno: C, 49,41; H, 7,55; N, 7,85; S, 4,53; Cl, 10,78-----------Příklad 234
Příprava 4- {[4-(4-[(3,5-dimethyl-1 -piperidinyl)karbonyl]-1 -piperidinyl)fenyl]-sulfonyl} -N-hydroxy-1 -(2-methoxyethyl)-4-piperidinkarboxamidu
Část A: Roztok hydroxamátu z příkladu 233 části F (50 mg, 0,08 mmol) ve vodě (2 ml) byl neutralizován nasyceným dvojuhličitanem sodným. Vodný roztok byl extrahován ethylacetátem. Koncentrace ve vakuu dala volnou bázi hydroxamátu jako oranžovou pevnou látku (35 mg, 75%).
Příklad 235 Příprava dihydrochloridu 1 - {4-[(4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1 -(2-methoxyethyl)-4-piperidinyl)sulfonyl]fenyl}-N-methyl-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-4-piperidinkarboxamidu
Část A: K roztoku N-Boc-isonipecotové kyseliny z příkladu 233 části A (1,0 g, 4,37 mmol) v dichlormethanu (10 ml) byl přidán l-[3-(dimethylamino)- propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (853 mg, 4,45 mmol), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (620 mg, 4,59 mmol), 2-(2-methýlaminoethyl)pyridin (0,69 ml, 5,03 mmol) a diisopropylethylamin (1,67 ml, 9,61 mmol) a směs byla míchána po dobu 21 hodin. Roztok byl zakoncentrován ve ve vakuu. Zbytek byl zředěn ethylacetátem a promyt 1M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným dvojuhličitanem sodným a nasyceným chloridem sodnýmavysušennadsíranemsodným.Koncentracevev^Mdalaamidjakojasný-------bezbarvý olej (1,03 g, 68%). MS (Cl) MET vypočteno pro C19H29N3O3: 348, nalezeno 348.
’ Část B: K roztoku amidu z části A (1,0 g, 2,88 mmol) v dichlormethanu (5 ml) byla přidána trifluroctová kyselina (5 ml) a roztok byl míchán po dobu 1 hodiny. Koncentrace ve vakuu dala olej, který byl přidán přímo k roztoku sloučeniny z preparativního příkladu VII části A (716 mg, 1,92 mmol) v dimethylacetamidu (10 ml). Byl přidán uhličitan česný (2,20 g, 6,72 mmol) a roztok byl zahřát na teplotu na 100 stupňů Celsia po dobu 18 hodin. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala fenylamin jako žlutý olej (1,20 g, kvantitativní výtěžek). MS (Cl) ΜΙΓ vypočteno pro C31H44N4O6S: 601, nalezeno 601.
Část C: K roztoku fenylaminu z části B (1,20 g, 2,00 mmol) v ethanolu (8 ml) a tetrahydrofuranu (8 ml) byl přidán hydroxid sodný (800 mg, 20 mmol) ve vodě (5 ml).
Roztok byl zahříván při šedesáti stupních Celsia po dobu 20 hodin. Roztok byl zakoncenrován a zbytek byl zředěn vodou a byl upraven na pH = 1 3N kyselinou chlorovodíkovou. Koncentrace ve vakuu dala surovou kyselinu jako olej. MS (Cl) MlT vypočteno pro C29H40N4O6S: 573, nalezeno 573.
Část D: K roztoku kyseliny z části C (<2,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byly přidány hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (324 mg, 2,04 mmol), 4-methylmorfolin (1,1 ml, 10,0 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxylamin (351 mg, 3,00 mmol). Po 1 hodině byl přidán l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (536 mg, 2,80 mmol) a roztok byl míchán po dobu 18 hodin při teplotě okolí. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem sodným. Chromatografíe v reverzní fázi (na siiice, acetonitrii/voda) dala chráněný hydroxamát jako olej (170 mg, 13% výtěžek na dva kroky). MS (Cl) MH’ vypočteno pro C34H49N5O7S: 672, nalezeno 672.
Část E: K roztoku chráněného hydroxamátu z části D (160 mg, 0,24 mmol) v dioxanu (7 ml) byla přidána 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (10 ml) a roztok byl míchán 30 minut. Vzniklá pevná látka byl sebrána vakuovou filtrací. Promytí ethyletherem dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (90 mg, 57%). MS (Cl) MH* vypočteno pro C29H37N5O6S: 588, nalezeno 588. HRMS vypočteno pro C29H37N5O6S: 558,2856, nalezeno 558,2857.
Přiklad 236
Příprava monohydrochloridu N-methyl-1 -(2-methoxyethyl)-4- {[4-(4-[(fenylámino)karbonyl]-1 -piperidinyl)fenyl] sulfonyl} -4-piperidinkarboxamidu
Část A: K roztoku N-Boc-isonipecotové kyseliny z příkladu 233 části A(1,0 g, 4,37 mmol) v dichlormethanu (4 ml) byl přidán 2-chlor-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin (752 mg, 4,28 mmol). Roztok byl ochlazen na 0 °C a byl přidán 4-methylmorfolin (0,47 ml, 4,28 ·· ·* ·**· · * · * •ws · ·::·*·.· ··· * ! ···· · ·· ··· ·. . · ·· • · · · · ·<φ ·· ···· ,»·· ·· ·· ·· mmol). Po 2 hodinách byl přidán anilin (0,39 ml, 4,28 mmol) a roztok byl míchán po' dobu 20 hodin při teplotě okolí. Roztok byl zakoncentrován ve ve vakuu. Zbytek byl zředěn ethylacetátem a promyt byl 1M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným dvojuhličitanem sodným a nasyceným chloridem sodným a vysušen byl nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala amid jako růžovou pevnou látku (1,48 mg, kvantitativní výtěžek).
Část B: K roztoku amidu z části A (1,48 g, 4,28 mmol) v dichlormethanu (5 ml) byla přidána trifluroctová kyselina (5 ml) a roztok byl míchán po dobu 1 hodiny. Koncentrace ve vakuu dala olej, který byl přidán přímo k roztoku sloučeniny z příkladu přípravy VII části A (1,06 g, 2,85 mmol) v dimethylacetamidu (10 ml). Byl přidán uhličitan česný (3,25 g, 9,97 mmol) a roztok byl zahřát na teplotu na 110 stupňů Celsia po dobu 18 hodin. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala fenylamin jako žlutý olej (1,74 g, kvantitativní výtěžek). MS (Cl) MH vypočteno pro C29H39N3O6S: 558, nalezeno 558.
Část C: K roztoku fenylaminu z části B (1,74 g, 2,85 mmol) v ethanolu (10 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán hydroxid sodný (1,14 g, 28,5 mmol) ve vodě (7 ml). Roztok byl zahříván při šedesáti stupních Celsia po dobu 20 hodin. Roztok byl zakoncenrován a zbytek byl zředěn vodou a byl upravenna pH = 1 3N kyselinou chlorovodíkovou, což dalo pevnou látku. Vakuová filtrace dala kyselinu jako béžovou pevnou látku (1,62 g, kvantitativní výtěžek). MS (Cl) MET vypočteno pro C27H35N3O6S: 530, nalezeno 530.
Část D: K roztoku kyseliny z části C (1,60 g, 2,83 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byl přidány hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (458 mg, 3,40 mmol), 4-methylmorfolin (1,56 ml, 14,2 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxylamin (497 mg, 4,24 mmol). Po 1 hodině byl přidán l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (759 mg, 3,96 mmol) a roztok byl míchán po dobu 18 hodin při teplotě okolí. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem sodným. Chromatografie (na silice, ethylacetát/methanol) dala chráněný hydroxamát jako žlutý olej (790 mg, 44%). MS (Cl) ΜΙΓ vypočteno pro C32H44N4O7S: 629, nalezeno 629.
Část E: K roztoku chráněného hydroxamátu z části D (760 mg, 1,24 mmol) v dioxanu (10 ml) byla přidána 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (10 ml) a roztok byl míchán dvě hodiny. Vzniklá pevná látka byl sebrána vakuovou filtrací. Promytí ethyl etherem dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (580 mg, 80%). MS (Cl) MET .· ··. .*%···: ♦ ; · :
• * - · '*! ® i · í®?··. . í i ·· · : .
. · · ......
···· ·· · vypočteno pro C27H36N4O6S 545, nalezeno 545. HRMS vypočteno pro C27H36N4O6S: 545,2434, nalezeno 545,2429.
Přiklad 237
Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-l-(2-methoxyethyl)-4-{[4-(4- {[(3 -fenylpropyl)amino]karbonyl) -1 -piperidinyl)fenyl]sulfonyl} -4-piperidinkarboxamidu
Část A: K roztoku N-Boc-isonipecotové kyseliny z příkladu 233 části A (1,0 g, 4,37 mmol) v dichlormethanu (10 ml) byl přidán l-[3-(dimethylamino)- propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (853 mg, 4,45 mmol), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (620 mg, 4,59 mmol), 3-fenyl-l-propylamin (0,72 ml, 5,03 mmol) a diisopropylethylamin (1,67 ml, 9,61 mmol) a směs byla míchána po dobu 18 hodin. Roztok byl zakoncentrován ve ve vakuu. -Zbytek byl zředěn ethylacetátenrapromyt byl lM kyselinoU- ' “ chlorovodíkovou, nasyceným dvojuhličitanem sodným a nasyceným chloridem sodným a vysušen nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala amid jako žlutý olej (1,4 g, 93%).
Část B: K roztoku amidu z části A (1,4 g, 4,05 mmol) v dioxanu (10 ml) byla přidána 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (10 ml) a roztok byl míchán po dobu 1 hodiny. Vzniklá pevná látka byla sebrána vakuovou filtrací a promyta ethyletherem.
Pevná látka byla přidána k roztoku sloučeniny z příkladu přípravy VII části A (1,01 g,
2,70 mmol) v dimethylacetamidu (10 ml). Byl přidán uhličitan česný (3,07 g, 9,45 mmol) a roztok byl zahřát na teplotu na 100 stupňů Celsia po dobu 18 hodin. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala fenylamin jako · ·· · oranžový olej (1,71 g, kvantitativní výtěžek). MS (Cl) ΜΉ vypočteno pro C32H45N3O6S: 600, nalezeno 600.
Část C: K roztoku fenylaminu z části B (1,70 g, 2,70 mmol) v ethanolu (10 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán hydroxid sodný (1,08 g, 27,0 mmol) ve vodě (5 ml). Roztok byl zahříván při šedesáti stupních Celsia po dobu 20 hodin, Roztok byl zakoňcenrován a zbytek byl zředěn vodou a byl upravenna pH = 1 3N kyselinou chlorovodíkovou, což dalo pevnou látku. Vakuová filtrace dala kyselinu jako bílou pevnou látku. MS (Cl) MřT vypočteno pro C30H41N3O6S: 572, nalezeno 572.
Část D: K roztoku kyseliny z části C (1,02 g, 1,68 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byl přidány hydrát. 1-hydroxybenzotriažolu (272 mg, 2,02 mmol), 4-methylmorfolin (0,92 ml, 8,4 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxylamin (295 mg, 2,52 mmol). Po 1 hodině byl přidán l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (451 mg, 2,35 mmol) a roztok byl míchán po dobu 18 hodin při teplotě okolí. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem sodným. Chromatografie (na silice, ethylacetát/methanol) dala chráněný hydroxamát jako olej (490 mg, 41%). MS (Cl) ΜΙΓ vypočteno pro C35H50N4O7S: 671, nalezeno 671.
Část E: K roztoku chráněného hydroxamátu z části D (480 mg, 0,72 mmol) v dioxanu (10 ml) byla přidána 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (10 ml) a roztok byl míchán po dobu 1 hodiny. Vzniklá pevná látka byl sebrána vakuovou filtrací. Promytí ethyletherem dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (400 mg, 90%). MS (Cl)
MH vypočteno pro Č30H42N4O6S: .587, nalezeno 587. Analýza vypočteno pro Cjott^OéS 2HC1:2H2O: C, 51,79; H, 6,95; N, 8,05; S, 4,61; Cl, 10,19. Nalezeno: C,
51,34; H, 6,72; N, 7,82; S, 4,59; Cl, 10,92.
Příklad 238
Příprava monohydrochloridu re 1-4- {[4-(4- {[(3R, 5R)-3,5-dimethyl-1 -piperidiny ljkarbonyl} -1 -piperidiny l)fenyl] sulfony 1} -N-hydroxy-4-piperidinkarboxamidu ··
Část A: K roztoku N-Boc-isonipecotové kyseliny z příkladu 233 části A (1,0 g, 4,37 mmol) v dichlormethanu (10 ml) byl přidán l-[3-(dimethylamino)- propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (853 mg, 4,45 mmol), hydrát 1-hyďróxybenzotriazolu (620 mg, 4,59 mmol), 3,5-dimethylpiperidin (0,67 ml, 5,03 mmol) a diisopropylethylamin (1,67 ml, 9,61 mmol) a směs byla míchána po dobu 21 hodin. Roztok byl zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl zředěn ethylacetátem a promyt 1M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným dvojuhličitanem sodným a nasyceným chloridem sodným a vysušen nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala amid jako jasný bezbarvý olej (1,4 g, kvantitativní výtěžek). ·
Část B: K roztoku amidu z části A (1,4 g, 4,49 mmol) v dioxanu (10 ml) byla přidána 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (10 ml) a roztok byl míchán 1 hodinu. Koncentrace ve vakuu dala pevnou látku, která byla přidána přímo k roztoku sloučeniny z preparativního příkladu II části D (1,24 g, 2,99 mmol) v dimethylacetamidu (10 ml). Byl přidán uhličitan česný (3,42 g, 10,5 mmol) a roztok. byl zahřát na teplotu-na_1.00stupňů Celsia po dobu 20 hodin. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala fenylamin jako žlutou pevnou látku (1,90 g, kvantitativní výtěžek). MS (Cl) MET vypočteno pro C32H49N3O7S. 620, nalezeno 620.
Část C: K roztoku fenylaminu z části B (1,9 g, 3,0 mmol) v ethanolu (10 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán hydroxid sodný (1,2 g, 30 mmol) ve vodě (5 ml). Roztok byl zahříván při šedesáti stupních Celsia po dobu 20 hodin. Roztok byl zakoncenrován a zbytek byl zředěn vodou a byl upravenna pH = 1 3N kyselinou chlorovodíkovou. Roztok byl extrahován ethylacetátem a promyt byl 1M kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným chloridem sodným a vysušen byl nad síranem hořečnatým. Koncentrace ve vakuu dala kyselinu jako žlutý olej (1,90 g, kvantitativní výtěžek). MS (Cl) MH- vypočteno pro C30H45N3O7S: 592, nalezeno 592.
Část D: K roztoku kyseliny z části C (1,87 g, 3,00 mmol) v N,N-dimethylform-amidu (10 ml) byly přidány hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (486 mg, 3,6 mmol), 4-methylmorfolin (1,65 ml, 15 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxylamin (526 mg, 4,5 mmol). Po 1 hodině byl přidán l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodumid hydrochlorid (805 mg, 4,2 mmol) a roztok byl míchán po dobu 18 hodin při teplotě okolí. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem sodným. Chromatografie (na silice, ethylacetát/hexan) dala chráněný hydroxamát jako olej (1,63 g, 79%).
Část E: K roztoku chráněného hydroxamátu z části D (1,61 g, 2,33 mmol) v dioxanu (10 ml) byla přidána 4M kyselina chlorovodíková v dioxana (10 ml) a roztok byl míchán po dobu 45 minut. Roztok byl zakoncenrován ve vakuu. Tření (ethyl ether) dalo bílou pevnou látku Chromatografie v reverzní fázi (na silice, acetonitril/voda(kyselina chlorovodíková)) dala frakce A, B, C a D. Koncentrace ve vakuu frakce A dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (59 mg). MS (Cl) ΜΤΓ vypočteno pro C25H38N4O5S: 507, nalezeno 507.
Příklad 239
Příprava rel-\, 1 -dimethylethyl 4- {[4-(4- {[(3R,5R)-3,5-dimethyl-1 -piperidinyl]karbonyl}-l-piperidinyl)fenyl]sulfonyl}-4-[(hydroxyamino)karbonyl]-l-piperidinkarboxylátu
Část A: Z chromatografie v reverzní fázi příkladu 238 části E byl frakce C zakoncetrována ve vakuu. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (49 mg). MS (Cl) MH~ vypočteno pro C30H40N4O7S: 607, nalezeno 607.
Přiklad 240
Příprava monohydrochloridu zť/-4-([4-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimethyí-l-piperidinyljkarbonyl} -1 -piperidiny l)fenyl]sulfonyl} -N-hydroxy-4-piperidinkarboxamidu
·· ·· · · • · _ ·
Část A: Z chromatografie v reverzní fázi příkladu 238 části E byl frakce B zakoncetrována ve vakuu. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (198 mg). MS (Cl) MET vypočteno pro CísHssN^S: 507, nalezeno 507.
Příklad 241: Příprava rel-1,1 -dimethylethyl 4- {[4-(4- {[(3R,5 S)-3,5-dimethyl-1 -piperidinyljkarbonyl} -1 -piperidinyl)fenyl] sulfonyl} -4-[(hydroxyamino)karbonyl]-1 -piperidinkarboxylátu
___Část A: Z chromatografie v reverzní fázi příkladu 238 části E byl frakce D zakoncetrována ve vakuu. To dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (242 mg). MS (Cl) MH vypočténo pro C30H46N4O7S: 607, nalezeno 607.
Příklad 242: Příprava monohydrochloridu 4-{[4-(4-{[(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-aminojkarbonyl} -1 -piperidinyl)fenyl] sulfonyl} -N-hydroxy-1 -(2-methoxyethy l)-4-piperidinkarboxamidu
Část A: K roztoku N-Boc-isonipecotové kyseliny z příkladu 233 části A (1,0 g, 4,37 mmol) v dichlormethanu (10 ml) byl přidán l-[3-(dimethylamino)- propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (853 mg, 4,45 mmol), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (620 mg, 4,59 mmol), hydrochlorid 2-aminoindanu (853 mg, 5,03 mmol) a diisopropylethylamin (1,67 ml, 9,61 mmol) a směs byla míchána po dobu 21 hodin. Roztok byl zakoncentrován ve ve vakuu. Zbytek byl zředěn ethylacetátem a promyt byl 1M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným dvojuhličitanem sodným a nasyceným chloridem sodným a vysušen nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala amid jako bílou pevnou látku (1,35 g, 90%).
Část B: K roztoku amidu z části A (1,35 g, 3,92 mmol) v 1,4-dioxanu (10 ml) byla přidána 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (10 ml) a roztok byl míchán po dobu 1 hodiny. Koncentrace ve vakuu dala pevnou látku, která byla přidána přímo k roztoku sloučeniny z preparativního příkladu VII části A (976 mg, 2,61 mmol) v dimethylacetamidu (10 ml). Byl přidán uhličitan česný (2,97 g, 9,14 mmol) a roztok byl zahřát na teplotu na 100 stupňů Celsia po dobu 18 hodin. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala fenylamin jako oranžový olej (1,65 g, kvantitativní výtěžek). MS (Cl) MFC vypočteno pro C32H43N3O6S: 598, nalezeno 598.
v
Část C: K roztoku fenylaminu z části B (1,60 g, 2,61 mmol) v ethanolu (10 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán hydroxid sodný (1,04 g, 26 mmol) ve vodě (5 ml). Roztok byl zahříván při šedesáti stupních Celsia po dobu 18 hodin Roztok byl zakoncenrován a zbytek byl zředěn vodou a byl upravenna pH = 3 3N kyselinou chlorovodíkovou. Vakuová filtrace dala kyselinu jako béžovou pevnou látku. MS (Cl) ΜΙΓ vypočteno pro C30H39N3O6S: 570, nalezeno 570.
ČástD: K roztoku kyseliny z části C (1,0 g, 1,65 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byly přidány hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (267 mg, 1,98 mmol), 4-methylmorfolin (0,91 ml, 8,25 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxylamin (289 mg, 2,48 mmol). Po 1 hodině byl přidán l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (443 mg, 2,31 mmol) a roztok byl míchán po dobu 18 hodin při teplotě okolí. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem sodným. Chromatografie (na silice, ethylacetát/methanol) dala chráněný hydroxamát jako olej (575 mg, 52%). MS (Cl) MH~ vypočteno pro C35H48N4O7S: 669, nalezeno 669.
Část E: K roztoku chráněného hydroxamátu z části D (565 mg, 0,85 mmol) v dioxanu (10 ml) byla přidána 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (10 ml) a roztok byl míchán 1,5 hodiny. Roztok byl zakoncentrován ve vakuu. Tření (ethyl ether) dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (450 mg, 86%). MS (Cl) MH* vypočteno pro C30H40N4O6S: 585, nalezeno 585. HRMS vypočteno pro C30H40N4O6S: 585,2747, nalezeno 585,2776.
Analýza vypočteno pro C30H40N4O6S 2HC1:2H2O: C, 51,94; H, 6,68; N, 8,08; S, 4,62; Cl, 10,22. Nalezeno: C, 51,66; H, 6,25; N, 7,80; S, 4,73; Cl, 10,33.
Příklad 243
Příprava monohydrochloridu l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-{[4-(4-[(fenylamino)karbonyl]-1 -piperidinyl)fenyl]sulfonyl) -4-piperidinka/boxamidu
Část A: K roztoku produktu příkladu 232 části B (562 mg, 1,12 mmol) v dichlormethanu (3 ml) byl přidán 2-chlor-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin (164 mg, 0,93 mmol) a 4-methylmorfolin (0,21 ml, 1,87 mmol). Roztok byl míchán 45 minut a by£______ přidán anilin (0,085 ml, 0,93 mmol). Roztok byl míchán po dobu 72 hodin. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala amid jako olej (434 mg, 86%). MS (Cl) MET vypočteno pro C^^NsOsS. 540, nalezeno 540.
Část B: K roztoku amidu z části A (425 mg, 0,79 mmol) v ethanolu (5 ml) a tetrahydroíuranu (5 ml) byl přidán hydroxid sodný (315 mg, 7,89 mmol) ve vodě (2 ml). Roztok byl zahříván při šedesáti stupních Celsia po dobu 18 hodin. Roztok byl zakoncenrován a zbytek byl zředěn vodou a byl upravenna pH = 1 3N kyselinou chlorovodíkovou, což dalo pevnou látku. Vakuová filtrace dala kyselinu jako béžovou pevnou látku (261 mg, 60%). MS (Cl) MH~ vypočteno pro C^I^^OsS: 512, nalezeno 512.
Část C: K roztoku kyseliny z části B (245 mg, 0,45 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byly přidány hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (73 mg, 0,54 •34$· • · ·'· ····
mmol), 4-methylmorfolin (0,25 ml, 2,25 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxylamin (79 mg, 0,68 mmol). Po 1 hodině byl přidán l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (121 mg, 0,63 mmol) a roztok byl míchán po dobu 18 hodin při teplotě okolí. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem sodným. Chromatografie (na silice, ethylacetát) dala chráněný hydroxamát jako žlutý olej (242 mg, 88%). MS (Cl) MH* vypočteno pro C32H42N4O6S: 611, nalezeno 611.
Část D: K roztoku chráněného hydroxamátu z části C (235 mg, 0,38 mmol) v dioxanu (5 ml) byla přidána 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (10 ml) a roztok byl míchán dvě hodiny. Vzniklá pevná látka byl sebrána vakuovou filtraeí. Promytí ethyl etherem dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (114 mg, 53%). MS (Cl) MET vypočteno pro C27H34N4O5S: 527, nalezeno 527. HRMS vypočteno pro C27H34N4O5S: 527,2328, nalezeno 527,2339.
Příklad 244
Příprava monohydrátu l-{4-[(4-[(hydroxyamino)karbonyl]-l-(2-methoxyethyl)-4-piperidinyl)sulfonyl]fenyl}-N-methyl-N-fenyl-4-piperidinkarboxamidu
Část A: K roztoku N-Boc-isonipecotové kyseliny z příkladu 233 části A (500 mg, 2,18 mmol) v dichlormethanu (2 ml) byl přidán 2-chlor-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin (319 mg, 1,82 mmol). Roztok byl ochlazen na 0°C a byl přidán 4-methylmorfolin (0,20 ml, 1,82 mmol). Po 2 hodinách byl přidán N-methylanilin (0,20 ml, 1,82 mmol) a roztok byl míchán po dobu 20 hodin při teplotě okolí. Roztok byl zakoncenrován byl ve vakuu. Zbytek byl zředěn ethylacetátem a promyt byl 1M kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným chloridem sodným a vysušen byl nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala amid jako růžovou pevnou látku (445 mg, 77%).
Část B: K roztoku amidu z části A (440 mg, 1,38 mmol) v 1,4-dioxanu (10 ml) byla přidána 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (10 ml) a roztok byl míchán po dobu
hodiny. Koncentrace ve vakuu dala olej, který byl přidán přímo k roztoku sloučeniny z preparativního příkladu VII části A (344 mg, 0,92 mmol) v dimethylacetamidu (10 ml).
Byl přidán uhličitan česný (1,05 g, 3,22 mmol) a roztok byl zahřát na teplotu na 110 ' stupňů Celsia po dobu 18 hodin. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala fenylamin jako žlutý olej (440 mg, 84%).
Část C: K roztoku fenylaminu z části B (440 mg, 0,77 mmol) v ethanolu (7 ml) a tetrahydrofuranu (7 ml) byl přidán hydroxid sodný (308 mg, 7,7 mmol) ve vodě (3 ml). Roztok byl zahříván při šedesáti stupních Celsia po dobu 20 hodin. Roztok byl zakoncenrován a zbytek byl zředěn vodou a byl upravenna pH = 1 3N kyselinou chlorovodíkovou, což dalo pevnou látku. Vakuová filtrace dala kyselinu jako žlutou pevnou látku, která byl přenesla do příštího kroku bez dodatečného čištění.
Část D: K roztoku kyseliny z části C (<0,77 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byly přidány hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (125 mg, 0,92 mmol), 4-methylmorfolin (0,43 ml, 3,85 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxy lamin (135 mg, 1,16 mmol). Po 1 hodině byl přidán l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (207 mg, 1,08 mmol) a roztok byl míchán 24 hodin při teplotě okolí. Roztok byl rozdělen mezi' ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem sodným. Chromatografie (na silice, ethylacetát/methanol) dala chráněný hydroxamát jako žlutý olej (150 mg, 30%). MS (Cl) MET vypočteno pro C33H46N4O7S: 643, nalezeno 643.
-----Část F.K roztoku chráněného hydroxamátu z části D (150 mg, 0,-23 mmol) v-------dioxanu (2 ml) byla přidána 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (3 ml) a roztok byl míchán dvě hodiny. Vzniklá pevná látka byl sebrána vakuovou filtrací. Promytí ethyl etherem dalo titulní sloučeninu jako žlutou pevnou látku (75 mg, 55%). MS (Cl) MET vypočteno pro C28H38N4O6S: 559, nalezeno 559. HRMS vypočteno pro C28H38N4O6S: 559,2590, nalezeno 559,2613.
Příklad 245
Příprava 1 -acetyl-N-hydroxy-4- {[4-(4-[(fenylamino)karbonyl]-1 -piperidinyl)fenyl]sulfonyl}-4-piperidinkarboxamidu • '··
345
HOHN
N
H
M.
Část A: K roztoku N-Boc-amidu z preparativního příkladu ΙΠ části B (6,9 g, 11,4 mmol) v 1,4-dioxanu (10 ml) byla přidána 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (10 ml) a roztok byl míchán po dobu 1 hodiny. Koncentrace ve vakuu dala oíej, který byl přidán přímo k roztoku produktu z preparativního příkladu Π části D (3,15 g, 7,6 mmol) v dimethylacetamidu (30 ml). Byl přidán uhličitan česný (8,65 g, 26,6 mmol) a roztok byl zahřát na teplotu na 110 stupňů Celsia po dobu 18 hodin. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala fenylamin jako žlutohnědou pevnou látku (3,92 g, 86%).
Část B. K roztoku fenylaminu z části A (3,90 g, 6,51 mmol) v methanolu (20 ml) byla přidána 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (10 ml) a roztok byl míchán 3 hodiny. Koncentrace ve vakuu následovaná třením (ethyl ether) dala hydrochloridovou sůl jako žlutou pevnou látku. (3,25 g, 93%).
Část C: K roztoku aminové hydrochloridové soli z části B (500 mg, 0,93 mmol) v dichlormethanu (5 ml) byl přidán triethylamin (0,40 ml, 2,79 mmol) následovaný acetyl chloridem (0,07 ml, 1,02 mmol). Roztok byl míchán 3 hodiny. Roztok byl zředěn ethylacetátem a promyt 1M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným dvojuhličitanem sodným a nasyceným chloridem sodným a vysušen nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala acetylovanou sloučeninu jako olej (390 mg, 77%). MS (Cl) ΜΈΓ vypočteno pro C28H35N3O6S: 542, nalezeno 542.
Část D: K roztoku acetylované sloučeniny z části C (390 mg, 0,72 mmol) v ethanolu (5 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán hydroxid sodný (58 mg, 1,44 mmol) ve vodě (1 ml). Roztok byl zahříván při šedesáti stupních Celsia po dobu 3 hodin. Roztok . byl zakoncenrován a zbytek byl zředěn vodou a byl upravenna pH = 1 3N kyselinou chlorovodíkovou. Roztok byl extrahován ethylacetátem a promyt vodou a nasyceným chloridem sodným a vysušen nad síranem hořečnatým. Koncentrace ve vakuu dala •4 44·· • · · ·..··..· ·..··;·· ·»·· ·· ·· kyselinu jako bílou pevnou látku (137 mg, 37%). MS (Cl) MH* vypočteno pro C26H31N3O6S: 514, nalezeno 514.
Část E: K roztoku kyseliny z části D (137 mg, 0,27 mmol) v N,N-dimethylformamidu (DMF) (10 ml) byl přidány hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (44 mg, 0,32 mmol), 4-methylmorfolin (0,10 ml, 1,08 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxylamin (47 mg, 0,41 mmol). Po 1 hodině byl přidán l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (72 mg, 0,38 mmol) a roztok byl míchán po dobu 24 hodin při teplotě okolí. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem sodným. Chromatografie (na silice, ethylacetát/methanol) dala chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (140 mg, 85%). MS (Cl) MET vypočteno pro C31H40N4O7S: 613, nalezeno 613.
Část F: K roztoku chráněného hydroxamátu z části E (130 mg, 0,21 mmol) v dioxanu (2 ml) byla přidána 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (3 ml) a roztok byl míchán dvě hodiny. Vzniklá pevná látka byl sebrána vakuovou filtrací. Promytí ethyl etherem dalo titulní sloučeninu jako žlutou pevnou látku (51 mg, 48%). MS (Cl) MET vypočteno pro C26H32N4O6S: 528, nalezeno 528.
Příklad 246 ·
Příprava monohydrátu 4- {[4-(4- [(2,3 -dihydro-1 H-indol-1 -y 1)-karbonyl]-1 -piperidinyl)fenyl]sulfonyl} -N-hydroxy-(2-methoxyethyl)-4-piperidinkarboxamidu----------------------------------------------------------------------------------------
Část A: K roztoku N-Boc-izonipecotové kyseliny z preparativního příkladu I části B (750 mg, 3,27 mmol) v dichlormethanu (3 ml) byl přidán 2-chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin (564 mg, 3,21 mmol). Roztok byl ochlazen na 0 °C a byl přidán 4-methylmorfolin (0,35 ml, 3,21 mmol). Po 2 hodinách byl přidán indolin (0,36 ml, 3,21 mmol) a roztok byl míchán po dobu 22 hodin při teplotě okolí .Roztok byl zakoncenrován byl ve vakuu.
« » * 4 * · ·· ·· • · « «
Zbytek byl zředěn ethylacetátem a promyt byl 1M kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným chloridem sodným a vysušen nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala amid jako růžovou pevnou látku (940 mg, 89%).
Část B: K roztoku amidu z části A (935 mg; 2,83 mmol) v 1,4-dioxanu (10 ml) byla přidána 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (10 ml) a roztok byl míchán po dobu 1 hodiny. Koncentrace ve vakuu dala olej, který byl přidán přímo k roztoku sloučeniny z preparativního příkladu VII části A (705 mg, 1,89 mmol) v dimethylacetamidu (10 ml). Byl přidán uhličitan česný (2,15 g, 6,61 mmol) a roztok byl zahřát na teplotu na 110 stupňů Celsia po dobu 18 hodin. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla výsušena nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala fenylamin jako oranžový olej (893 mg, 81%). MS (Cl) MET vypočteno pro C31H41N3O6S: 584, nalezeno 584.
Část C: K roztoku fenylaminu z části B (885 mg, 1,52 mmol) v ethanolu (10 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán hydroxid sodný (607 mg, 15,2 mmol) ve vodě (5 ml). Roztok byl zahříván při šedesáti stupních Celsia po dobu 20 hodin. Roztok byl zakoncenrován a zbytek byl zředěn vodou a byl upravenna pH = 1 3N kyselinou chlorovodíkovou, což dalo pevnou látku. Vakuová filtrace dala kyselinu jako béžovou pevnou látku (475 mg, 53%). MS (Cl) MET vypočteno pro C29H37N3O6S: 556, nalezeno 556.
Část D: K roztoku kyseliny z části C (465 g, 0,79 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byl přidány hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (128 mg, 0,95 mmol), 4-methylmorfolin (0,43 ml, 3,95 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxylamin (139 mg, 1,18 mmol). Po 1 hodině byl přidán l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (212 mg, 1,10 mmol) a roztok byl míchán po dobu 18 hodin při teplotě okolí. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem sodným. Chromatografie (na silice, ethylacetát/methanol) dala chráněný hydroxamát jako žlutý olej (305 mg, 60%). MS (Cl) MET vypočteno pro C34H46N4O7S: 655, nalezeno 655.
Část E: K roztoku chráněného hydroxamátu z části D (300 mg, 0,46 mmol) v dioxanu (5 ml) byla přidána 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (5 ml) a roztok byl míchán dvě hodiny. Vzniklá pevná látka byl sebrána vakuovou filtrací. Promytí ethyl etherem dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (260 mg, 94%). MS (Cl) MET vypočteno pro C29H34N4O6S: 571, nalezeno 571.
·» • ♦ ·
348* • · ···· •· ·»·· • 0 ·» • «
«
-9 · ·« » * <· *
Příklad 247
Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-1 -(2-methoxyethy 1)-4-( [4-(4- ([(fenylmethyl)amino]karbonyl} -1 -piperidiny l)fenyl]sulfonyl} -4-piperidinkarboxamidu
Část A: K roztoku N-Boc-izonipecotové kyseliny z preparativního příkladu I části B (750 mg, 3,27 mmol) v dichlormethanu (10 ml) byl přidaly l-[3-(dimethylamino)-propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (640 mg, 3,34 mmol), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (463 mg, 3,43 mmol) a diisopropylethylamin (1,25 ml,
7,19 mmol). Po 30 minutách byl přidán benzylamin (0,41 ml, 3,76 mmol) a roztok byl míchán 22 hodin při teplotě okolí. Roztok byl zákoncentrován ve ve vakuu. Zbytek byl zředěn ethylacetátem a promyt 1M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným dvojuhličitanem sodným a nasyceným chloridem sodným a vysušen byl nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala amid jako olej (320 mg, 31%).
___;———Zást BUK roztoku amidu-z části A (320 mgHvO mmol) v4v4-dioxanu (TO ml) byla přidána 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (10 ml) a roztok byl míchán 1 hodinu. Koncentrace ve vakuu dala olej, který byl přidán přímo k roztoku produktu z preparativního příkladu Π části D (288 mg, 0,77 mmol) v dimethylacetamidu (10 ml). Byl přidán uhličitan česný (878 mg, 2,7 mmol) a roztok byl zahřát na teplotu na 110 stupňů Celsia po dobu 18 hodin. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala fenylamin jako oranžový olej (367 mg, 83%). MS (Cl) ΜΡΓ vypočteno pro C30H41N3O6S: 572, nalezeno 572.
Část C. K roztoku fenylaminu z části B (367 mg, 0,64 mmol) v ethanolu (5 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán hydroxid sodný (257 mg, 6,4 mmol) ve vodě (2 ml). Roztok byl zahříván při šedesáti stupních Celsia po dobu 20 hodin. Roztok byl zakoncenrován a zbytek byl zředěn vodou a byl upravenna pH = 1 3N kyselinou chlorovodíkovou, což dalo pevnou látku. Vakuová filtrace dala kyselinu jako béžovou
349 . .
• · · • · pevnou látku (415 mg, kvantitativní výtěžek). MS (Cl) MET vypočteno pro C28H37N3O6S: 544, nalezeno 544,
Část D: K roztoku kyseliny z části C (415 mg, <0,64 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byl přidány hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (104 mg, 0,77 mmol), 4-methylmorfolin (0,35 ml, 3,20 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxylamin (112 mg, 0,96 mmol). Po 1 hodině byl přidán l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (172 mg, 0,90 mmol) a roztok byl míchán po dobu 18 hodin při teplotě okolí. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem sodným. Chromatografie (na silice, ethylacetát/methanol) dala chráněný hydroxamát jako žlutý olej (9 mg, 2%).
MS (Cl) MET vypočteno pro C33H46N4O7S: 643, nalezeno 643.
Část E: K roztoku chráněného hydroxamátu z části D (9 mg, 0,014 mmol) v dioxanu (1 ml) byla přidána 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (1 ml) a roztok byl míchán dvě hodiny. Vzniklá pevná látka byla sebrána vakuovou filtrací. Promytí ethyl etherem dalo titulní sloučeninu jáko bílou pevnou látku (2,5 mg, 30%). MS (Cl) MH+ vypočteno pro C28H34N4O6S: 559, nalezeno 559. ;
Příklad 248 . ,
Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-1-(2-methoxyethyl)-4-{ [4-(4- {[[4-(trifluormethoxy)fenyl]amino]karbonyl} -1 -piperidinyl)fenyl]sulfonyl} -4-piperidinkarboxamidu .
Část A: K roztoku N-Boc-izonipecotové kyseliny z preparativního příkladu I části B (750 mg, 3,27 mmol) v dichlormethanu (3 ml) byl přidán 2-chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin (564 mg, 3,21 mmol). Roztok byl ochlazen na 0°C a byl přidán 4-methylmorfolin (0,35 ml, 3,21 mmol). Po 2 hodinách byl přidán 4-(trifluormethoxy)anilin (0,43 ml, 3,21 mmol) a roztok byl míchán po dobu 22 hodin při teplotě okolí. Roztok byl zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl zředěn ethylacetátem a promyt 1M kyselinou
350 • · • ·· · • 9
chlorovodíkovou, nasyceným dvojuhličitanem sodným a nasyceným chloridem sodným a vysušen nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala amid jako jako růžovou pevnou látku (1,16 g, 93%).
Část B: K roztoku amidu z části A (1,16 g, 2,99 mmol) v 1,4-dioxanu (10 ml) byla přidána 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (10 ml) a roztok byl míchán po dobu 1 hodiny. Koncentrace ve vakuu dala olej, který byl přidán přímo k roztoku produktu z příkladu přípravy VII části A (743 mg, 1,99 mmol) v dimethylacetamidu (10 ml). Byl přidán uhličitan česný (2,26 g, 6,90 mmol) a roztok byl zahřát na teplotu na 110 stupňů Celsia po dobu 18 hodin. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušen&mad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala fenylamin jako oranžový olej (1,38 g, kvantitativní výtěžek). MS (Cl) MET vypočteno pro C30H38N3O7SF3: 642, nalezeno 642.
Část C: K roztoku fenylaminu z části B (1,38 g, 2,00 mmol) v ethanolu (10 ml) a tetrahydroíuranu (10 ml) byl přidán hydroxid sodný (800 mg, 20 mmol) ve vodě (5 ml). Roztok byl zahříván při šedesáti stupních Celsia. Roztok byl zakoncenrován a zbytek byl zředěn vodou a byl upraven na pH = 1 3N kyselinou chlorovodíkovou, což dalo pevnou látku. Vakuová filtrace dala kyselinu jako béžovou pevnou látku (536 mg, 41%). MS (Cl) MIT vypočteno pro C28H34N3O7SF3: 614, nalezeno 614.
Část D: K roztoku kyseliny z části C (536 mg, 0,83 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byly přidány hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (134 mg, 0,99 mmol), 4-methylmorfolin (0,46 ml, 4,15 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxylamin (145 mg, 1,24 mmol). Po 1 hodině byl přidán l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (223 mg, 1,16 mmol) a roztok byl míchán po dobu 18 hodin při teplotě okolí. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem sodným. Chromatografie (na silice, ethylacetát/methanol) dala chráněný hydroxamát jako žlutý olej (287 mg, 48%). MS (Cl) MH vypočteno pro C33H43N4O8SF3: 713, nalezeno 713.
Část E: K roztoku chráněného hydroxamátu z části D (280 mg, 0,39 mmol) v dioxanu (10 ml) byla přidána 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (10 ml) a roztok byl míchán dvě hodiny. Vzniklá pevná látka byl sebrána vakuovou filtrací. Promytí ethyl etherem dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (228 mg, 88%). MS (Cl) MFT vypočteno pro C28H35N4O7SF3: 629, nalezeno 629.
Příklad 249
Příprava monohydrochloridu N-hydroxy-l-(2-methoxyethyl)-4-{[4·« ··
-(4- {[[3-(trifluormethoxy)fenyl]amino]karbonyl}-1 -piperidinyl)fenyl]sulfonyl}-4- * -piperidinkarboxamidu
Část A: K roztoku N-Boc-isonipecotové kyseliny z preparativního příkladu I části B (750 mg, 3,27 mmol) v dichlormethanu (3 ml) byl přidán 2-chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin (564 mg, 3,21 mmol). Roztok byl ochlazen byl na 0 °C a byl přidán 4-methylmorfolin (0,35 ml, 3,21 mmol). Po 2 hodinách byl přidán 3-(trifluormethoxy)anilin (0,43 ml, 3,21 mmol) a roztok byl míchán 22 hodin při teplotě okolí. Roztok byl zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl zředěn ethylacetátem a promyt byl 1M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným dvojuhličitanem sodným a nasyceným chloridem sodným a vysušen byl nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala amid jako jako růžovou pevnou látku (1,20 g, 97%).
Část B: K roztoku amidu z části A (1,20 g, 3,10 mmol) v 1,4-dioxanu (10 ml) byla přidána 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (10 ml) a roztok byl míchán po dobu 1 hodiny. Koncentrace ve vakuu dala olej, který byl přidán přímo k roztoku produktu z příkladu přípravy VII části A (770 mg, 2,06 mmol) v dimethylacetamidu (10 ml). Byl přidán uhličitan česný (2,34 g, 7,21 mmol) a roztok byl zahřát na teplotu na 110 stupňů Celsia po dobu 18 hodin. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala fenylamin jako oranžový olej (1,72 g, kvantitativní výtěžek). MS (Cl) MFT vypočteno pro C30H38N3O7SF3: 642, nalezeno 642.
Část C: K roztoku fenylaminu z části B (1,72 g, <2,06 mmol) v ethanolu (10 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán hydroxid sodný (824 mg, 20,6 mmol) ve vodě (5 ml). Roztok byl zahříván při šedesáti stupních Celsia po dobu 18 hodin. Roztok byl zakoncenrován a zbytek byl zředěn vodou a byl upravenna pH = 1 3N kyselinou chlorovodíkovou. Koncentrace ve vakuu dala kyselinu jako surový hnědý olej, který byl použit bez dalšího čistění v příštím kroku.
* ·
352
V · • · · · · • ·· · • « · 4 ·
Část D: K roztoku kyseliny z části C (<2,06 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byl přidány hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (334 mg, 2,47 mmol), 4-methylmorfolin (1,13 ml, 10,3 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxylamin (361 mg, 3,09 mmol). Po 1 hodině byl přidán l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (553 mg, 2,88 mmol) a roztok byl míchán po dobu 18 hodin při teplotě okolí. Roztok byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem sodným. Chromatografie (na silice, ethylacetát/methanol) dala chráněný hydroxamát jako žlutý olej (64 mg, 4 % na dva kroky). MS (Cl) MH‘ vypočteno pro C33H43N4O8SF3: 713, nalezeno 713.
Část E: K roztoku chráněného hydroxamátu z části D (63 mg, 0,089 mmol) v dioxanu (5 ml) byla přidána 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (5 ml) a roztok byl míchán dvě hodiny. Vzniklá pevná látka byl sebrána vakuovou filtrací. Promytí ethyl etherem dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (48 mg, 81%). MS (Cl) ΜΙΓ vypočteno pro C28H35N4O7SF3: 629, nalezeno 629.
Příklad 250
Příprava monohydrochloridu l-(2-methoxyethyl)-N-hydroxy-4-{[4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl] sulfonyl} -4- piperidinkarboxamidu
Část A: K roztoku produktu z preparativního příkladu Π části D (1,0 g, 2,4 mmol) v dichlormethanu (10 ml) byla přidána trifluoroctová kyselina (10 ml) a roztok byl míchán 1 hodinu při teplotě okolí. Koncentrace ve vakuu dala trifluoroctovou sůl aminu jako světle žlutý gel. K roztoku trifluoroctové soli a uhličitanu draselného (0,99 g, 7,2 mmol) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) byl přidán 2-bromethylethyl ether (0,33 ml, 2,87 mmol) a roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 36 hodin. Pak byl odpařen N,N-dimethylformamid ve vysokém vakuu a zbytek byl zředěn ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a byla vysušena nad síranem hořečnatým. Koncentrace ve vakuu dala ethoxyethyl amin jako světle žlutý gel (0,68 g, 65,4%).
Část B: K roztoku ethoxylethylaminu (0,68 g, 1,56 mmol) z části A a práškového uhličitanu draselného (0,43 g, 3,1 mmol) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) byl přidán • 4
353
4-(trifluormethoxy)fenol (0,4 ml, 3,08 mmol) při teplotě okolí a roztok byl zahřát na teplotu devadesáti stupňů Celsia po dobu 25 hodin. Roztok byl zakoncenrován ve vysokém vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta 1N hydroxidem sodným, vodou a byla vysušena nad síranem hořečnatým, Chromatografíe na silice s elucí ethylacetát/hexanem dala žádaný trifluormethoxy fenoxyfenyl sulfon jako světle žlutý gel (1,0 g, kvantitativní výtěžek).
Část C. K roztoku trifluormethoxy fenoxyfenyl sulfonu z části B (1,0 g, 1,72 mmol) v ethanolu (2 ml) a tetrahydrofuranu (2 ml) byl přidán při teplotě okolí hydroxid sodný (688 mg, 17,2 mmol) ve vodě (4 ml). Roztok byl pak zahříván při šedesáti stupních Celsia po dobu 18 hodin. Roztok byl zakoncenrován ve vakuu a zředěn byl vodou. Vodná vrstva byl extrahována etherem a upravena na na pH - 2. Vakuová filtrace bílé sraženiny dala kyselinu jako bílou pevnou látku (0,94 g, kvantitativní výtěžek).
Část D: K roztoku kyseliny z části C (0,94 g, 1,86 mmol), N-methyl morfolinu (0,61 ml, 5,55 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,76 g, 5,59 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxyl aminu (0,33 g, 2,7 mmol) v N,N-dimethylformamidu (40 ml) byl přidán l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (1,06 g, 5,59 mmol) a roztok byl míchán při teplotě okolí 24 hodin. Roztok byl zakoncenrován ve vysokém vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným dvojuhličitanem sodným, vodou a byla vysušena nad síranem hořečnatým. Koncentrace ve vakuu a chromatografíe na silice s elucí ethylacetát/hexanem dala tetrahydropyranyl amid jako bílou pěnu (0,74 g, 66,1%).
' Část EfDbVoHbku 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (3 ml, 12 mmol) byl přidán roztok tetrahydropyranyl amidu z části D (0,74 g, 1,2 mmol) v methanolu (0,4 ml) a dioxanu (1,2 ml) a směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Filtrace a srážení daly titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (217 mg, 32,9%). Analytická kalkulace pro C22H25N2O7SF3.HC1.0,5 H2O: C, 46,85; H, 4,83; N, 4,97; S, 5,69.
Nalezeno: C, 46,73; H, 4,57; N, 4,82; S, 5,77.
Příklad 251
Příprava monomethansulfonátu (soli) N-hydroxy-l-(2-methoxyethyl)-4-{[4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl]sulfonyl}-4-piperidinkarboxamidu • ··
Část A: K ethanolickému roztoku produktu z preparativního příkladu VII části D (0,3 g, 0,5 mmol) byla přidána methansulfonová kyselina (0,042 ml, 0,65 mmol). Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti byl roztok ochlazen na 0 °C. Filtrace sráženiny dala titulní sloučeninu jako bílou krystalickou látku (105 mg, 35%). Analytická kalkulace pro C22H25N2O7SF3.CH4O3S. H2O: C, 43,67; H, 4,94; N, 4,43. Nalezeno: C, 43,96; H, 4,62;
N, 4,47.
Příklad 252
Příprava N-hydroxy-1 -(2-methoxyethyl)-4- {[4-(4-(trifluormethoxy)-fenoxy)fenyl]sulfonyl}-4- piperidinkarboxamidu
Část A: Titulní sloučenina z preparativního příkladu VII (15 g, 27 mmol) byl dělila mezi ethylacetát a nasycený roztok uhličitanu sodného. Vodná vrstva byl extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem dvojuhličitanu sodného, vodou a solankou a vysušeny nad síranem hořečnatým. Koncentrace ve vakuu a rekrystalizace z horkého toluenu daly titulní sloučeninu jako bílé krystaly (13,14 g, 93,9%). Analytická kalkulace pro C22H23N2O7SF3: C, 50,96; H, 4,86; N, 5,40; S, 6,18. Nalezeno: C, 51,33; H, 5,11; N, 5,29; S, 6,50.
Příklad 253
Příprava mono(4-methylbenzensulfonát)u (soli) N-hydroxy-1-(2-methoxyethyl)-4-{[4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl]sulfonyl}-4-piperidinkarboxamidu
355
Část A: K ethanolickému roztoku z preparativního příkladu VII (8 g, 13,32 mmol) byla přidána p-toluensulfonová kyselina (2,9 g, 15,24 mmol) a roztok byl míchán po dobu 6 hodin při teplotě okolí. Odpaření rozpouštědla a rekrystalizace z horkého ethanolu daly titulní sloučeninu jako bílé krystaly (6,58 g, 71,8%). Analytická kalkulace pro C22H25N2O7SF3.C7H8SO3: C, 50,43; H, 4,82; N, 4,06; S, 9,28. Nalezeno: C, 50,36; H, 4,95; N, 4,00; S, 9,47.
Příklad 254
Příprava sulfátu (2:1) (soli) N-hydroxy-l-(2-methoxyethyl)-4-{[4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl] sulfonyl} -4- piperidinkarboxamidu
Část A: K roztoku z příkladu přípravy VII (0,35 g, 0,58 mmol) v ethanolu (1,5 ml) byla přidána sírová kyselina (0,17 ml, 0,32 mmol) a roztok byl míchán po dobu 6 hodin při teplotě okolí. Odpaření rozpouštědla a rekrystalizace z horkého acetonitrilu daly titulní sloučeninu jako bílý prášek (180 mg, 54,6%). Analytická kalkulace pro
C22H25N2O7SF3.0,7H2SO4: C, 45,00; H, 4,53; N, 4,77; S, 9,28. Nalezeno: C, 44,77; H, 4,97; N, 4,41, S, 9,19.
Přiklad 255
Příprava fosfátu (1:1) (soli) N-hydroxy-1-(2-methoxyethyl)-4-{ [4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl]sulfonyl} -4- piperidinkarboxamidu
356 '· ‘ · » • '· ···« ··
Οχ
Část A: K ethylacetátovému roztoku (4 ml) z příkladu 252 (0,5 g, 0,9 mmol) byla přidána koncentrovaná kyselina fosforečná (85%, 0,1248 g, 1,08 mmol) a roztok byl míchán 2 hodiny při teplotě okolí. Odpaření rozpouštědla a rekrystalizace z horkého ethanolu daly titulní sloučeninu jako bílý prášek (0,4917 g, 82,7%). Analytická kalkulace pro C22H25N2O7SF3.H3PO4.H2O: C, 41,64; H, 4,77; N, 4,42. Nalezeno: C, 41,14; H, 4,64; N, 4,25. ·
Příklad 256
Příprava monoacetátu (soli) N-hydroxy- l-(2-methoxyethyl)-4-{[4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl] sulfonyl}-4- piperidinkarboxamidu
Část A: K roztoku z příkladu 252 (0,5 g, 0,9 mmol) v ethylacetátu (5 ml) byla přidána koncentrovaná kyselina octová (63,7 mg, 1,08 mmol) a roztok byl míchán 2 hodiny při teplotě okolí. Odpaření rozpouštědla a rekiystalizace z horkého ethylacetátu daly titulní sloučeninu jako bílou krystalickou látku (0,4635 g, 83,0%). Analytická kalkulace pro C22H25N2O7SF3.0,7C2H4O2: C, 50,14; H, 5,00; N, 5,00; S, 5,72. Nalezeno: C, 50,47; H, 5,09; N, 5,00; S, 6,13.
Příklad 257
Příprava 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylátu (3:1) (soli) N-hydroxy-l-(2-methoxyethyl)-4-{[4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl]sulfonyl}-4-piperidinkarboxamidu • · · · · · • ·· · · · · · · · ·
357 · · · · · |· ·· ·♦ • · ·· 1
ΗΟΗΝ
Část A: Κ roztoku z příkladu 252 (0,3 g, 0,578 mmol) v ethylacetátu (5 ml) byla přidána kyselina citrónová (41 mg, 0,21 mmol) a roztok byl míchán 2 hodiny při teplotě okolí. Odpaření rozpouštědla a rekrystalizace z horkého ethanolu daly titulní sloučeninu jako bílou krystalickou látku (0,181 g, 53,7%). Analytická kalkulace pro
C22H25N207SF3(1/3)C6H907.0,9H20: C, 48,34; H, 4,99; N, 4,70; S, 5,38. Nalezeno: C, 48,42; H, 4,99; N, 4,70; S, 5,38.
Příklad 258
Příprava monobenzensulfonátu (soli) N-hydroxy-l-(2-methoxyethyl)-4- {[4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl]sulfonyl} -4- piperidinkarboxamidu
HOHN
Část A: K roztoku z preparativního příkladu VII části D (0,4 g, 0,66 mmol) v ethanolu (2,5 ml) byla přidána benzensulfonová kyselina (0,11 g, 0,69 mmol) a roztok byl míchán 3 hodiny při teplotě okolí. Odpaření rozpouštědla a rekrystalizace z horkého ethanolu při -20 C daly titulní sloučeninu jako bílé krystaly (0,28 g, 64,3%). Analytická kalkulace pro C22H25N2O7SF3. CsHéSOj.O^^O: C, 49,44; H, 4,65; N, 4,12; S, 9,43. Nalezeno: C, 49,18; H, 4,67; N, 4,08; S, 9,75.
Příklad 259
Příprava (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandioátu (2:1) (soli) N-hydroxy-1-(2-methoxyethyl)-4- {[4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl] sulfonyl} -4-piperidinkarboxamidu
358 • ·
Část A: K roztoku z příkladu 252 (0,3, 0,578 mmol) v ethylacetátu (5 ml) byla přidána kyselina vinná (48 mg, 0,3 mmol) a roztok byl míchán 2 hodiny při teplotě okolí. Odpaření rozpouštědla a rekrystalizace z horkého ethanolu při 0 °C daly titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,2 g, 58,3%). Analytická kalkulace pro
C22H25N2O7SF3.0,5C4H6O6.l,25H2O·. C, 46,79; H, 4,99; N, 4,55; S, 5,20. Nalezeno: C, 47,17; H, 5,20; N, 4,07; S, 5,03.
Příklad 260
Příprava fosfátu (3:1) (soli) N-hydroxy-l-(2-methoxyethyl)-4-{[4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl]sulfonyl)-4- piperidinkarboxamidu
Část A. K roztoku z příkladu 252 (0,5 g, 0,9 mmol) v ethylacetátu (5 ml) byla přidána kyselina fosforečná (37 mg, 0,32 mmol) a roztok byl míchán 2 hodiny při teplotě okolí. Odpaření rozpouštědla a rekrystalizace z horkého ethanolu při 0 °C daly titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,312 g, 59%). Analytická kalkulace pro C22H25N2O7SF3.0,33.H3PO4: C, 47,18; H, 4,86; N, 5,00. Nalezeno: C, 47,15; H, 4,73; N, 4,90.
Příklad 261
Příprava dihydrochloridu N-hydroxy-l-[2-(lH-imidazol-l-yl)ethyl]-4- {[4-(4-(trifluormethoxý)fenoxy)fenyl]sulfonyl} -4- piperidinkarboxamidu
359 ·· ·<··
·. ·· » * · · • · · »·.· ··
Část A: Arylový ether z příkladu 230 části B (3,12 g, 5,2 mmol) byl rozpuštěn v absolutním methanolu (50 ml). Během 1 minuty byl přidán acetylchlorid (2,1 ml, 30 mmol). Reakční směs byl míchána 4 hodiny, zakóncentrována, azeoírovala byl s chloroform/acetonitrilem a byla vysušena ve vakuu, což dalo žádanou hydroxyethylovou sloučeninu jako bílou pevnou látku (2,75 g, 96%). Žádaný hydroxyethylový produkt byl charakterizoval NMR spektroskopií.
Část B: K dichlormethanovému roztoku hydroxyethylové sloučeniny z části A (1 g, 1,9 mmol) byl přidán thionylchlorid (3,8 mol) a reakční roztok byl míchán 12 hodin při teplotě okolí. Koncentrace ve vakuu dala chlorid jako světle žlutý gel. K roztoku chloridu a uhličitanu draselného (0,54 g, 3,8 mmol) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) byl přidán imidazol (0,4 g, 5,7 mmol) a roztok byl míchán při teplotě okolí 12 hodin. Pak byl odpařen Ν,Ν-dimethylformamid ve vysokém vakuu a zbytek byl zředěn ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a byla vysušena nad síranem hořečnatým. Koncentrace ve vakuu a chromatografie na silice s elucí ethylacetát/hexanem dala žádaný imidazol ethyl ester jako světle žlutý gel (0,82 g, 75,2%).
Část C: K roztoku imidazol ethyl esteru z části B (0,82 g, 1,44 mmol) v ethanolu (3 ml) a tetrahydrofuranu (3 ml) byl přidán při teplotě okolí hydroxid sodný (0,57 g, 14,4 mmol) ve vodě (6 ml). Roztok byl pak zahříván při šedesáti stupních Celsia po dobu 18 hodin. Roztok byl zakoncenrován ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v acetonitrilu. K okyselení zbytku na pH = 1 byl použila koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Koncentrace ve vakuu dala karboxylovou kyselinu jako produkt. K roztoku karboxylové kyseliny, N-methyl morfolinu (0,62 ml, 5,7 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,59 g, 4,3 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxyl aminu (0,34 g, 2,9 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) byl přidán l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,83 g, 5,7 mmol) a roztok byl míchán při teplotě okolí 24 hodin. Roztok byl zakoncenrován ve vysokém vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným dvojuhličitanem sodným, vodou a byla vysušena
360 ·· ·· ·· ·««· ·· • · ·· · · · • · * • · · · • · · « · ··· · nad síranem horečnatým. Koncentrace ve vakuu & chromatografie na silice s elucí ethylacetát/hexanem dala tetrahydropyranyl amid jako bílou pěnu (0,27 g, 29,7%).
Část D: Do roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (2 ml, 8 mmol) byl přidán roztok tetrahydropyranyl amidu z části C (0,27 g, 0,45 mmol) v methanolu (1 ml) a 1,4-dioxanu (3 ml) a směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 3 hodiny. Odpaření rozpouštědla a tření s ethyl etherem daly titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,179 g, 67%). Analytická kalkulace pro C24H25N4O6SF3.2HC1.1,25 H2O: C, 44,35; H, 4,57; N, 8,62. Nalezeno: C, 44j57; H, 4,36; N, 7,95.
Příklad 262
Příprava trihydrochloridu N-hydroxy-l-(2-methoxyethyl)-4-{[4-(4-(1 Η-1,2,4-triazol-1 -y 1] fenoxy)fenyl] sulfonyl} -4- piperidinkarboxamidu
Část A: K roztoku produktu z preparativního příkladu II části D (1,5 g, 3,6 mmol) a práškového uhličitanu draselného (0,99 g, 7,2 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byl přidán při teplotě okolí 4-(l,2,4-triazol-l-yl)fenol (0,87 g, 5,4 mmol) a roztok byl zahříván při devadesáti stupních Celsia po dobu 32 hodin. Roztok byl zakoncenrován ve vysokém vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu.· Organická vrstva byla promyta 1N hydroxidem sodným, vodou a byla vysušena nad síranem horečnatým. Chromatografie na silice s elucí ethylacetát/hexanem dalaN-Boc diaryl ether jako světle žlutý gel (0,907 g, 44,5%).
Část B: K roztoku N-Boc diaryl etheru z části A (0,907 g, 1,6 mmol) v dichlormethanu (3 ml) byla přidána trifluroctová kyselina (3 ml) a roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Koncentrace ve vakuu dala trifluoroctovou sůl aminu jako světle žlutý gel. K roztoku trifluoroctové soli aminu a uhličitanu draselného (0,44 g, 3,2 mmol) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) byl přidán 2-bromethyl methyl ether (0,36 ml, 3,8 mmol) a roztok byl míchán při teplotě okolí 36 hodin. Ν,Ν-dimethylformamid byl odpařen ve vysokém vakuu a zbytek byl zředěn ethylacetátem. Organická vrstva byla
361 »· ·· » · · <
• · · ·♦ ··«· promyta vodou a byla vysušena nad síranem horečnatým. Koncentrace ve vakuu dala methoxy ethyl amin jako světle žlutý gel (0,82 g, 91%).
Část C: K roztoku methoxy ethyl aminu z části B (0,80 g, 1,4 mmol) v ethanolu (3 ml) a tetrahydrofuranu (3 ml) byl přidán při teplotě okolí hydroxid sodný (0,56 g, 14 mmol) ve vodě (6 ml). Roztok byl pak zahříván při šedesáti stupních Celsia po dobu 18 hodin. Roztok byl zakoncenrován ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v acetonitrilu. K okyselení zbytku až na pH = 1 byla použila koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Koncentrace ve vakuu dala karboxylovou kyselinu jako produkt. K roztoku karboxylové kyseliny, N-methyl morfolinu (0,92 ml, 8,4 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,57 g, 4,3 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxyl aminu (0,34 g, 2,9 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) byl přidán 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,80 g, 4,2 mmol) a roztok byl míchán při teplotě okolí 24 hodin. Roztok byl zakoncenrován ve vysokém vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným dvojuhličitanem sodným, vodou a byla vysušena nad síranem hořečnátým. Koncentrace ve vakuu a chromatografie na silice s elucí ethylacetát/hexanem dala tetrahydropyranyl amid jako bílou pěnu (0,39 g, 47,6%).
Část D: Do roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (1,6 ml, 6,4 mmol) byl přidán roztok tetrahydropyranyl amidu z části C (0,39 g, 0,66 mmol) v methanolu (2 ml) a 1,4-dioxanu (6 ml) směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Odpaření rozpouštědla a třením s ethyl etherem daly titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,34 g, 83%). ESI MS vypočteno pro C23H27N5O6S: 501, nalezeno: 501.
Příklad 263
Příprava monohydrochloridu 1 -(2-methoxyethyl)-4- {[4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl] sulfonyl} -4- piperidinkarboxamidu
Část A: K methanolickému roztoku produktu z příkladu 253 (1,0 g, 1,4 mmol) a 20% paládia na uhlíku (1,5 g) byl přidán mravenčan amonný (2,4 g, 38 mmol) a reakční roztok byl zahříván na reflux po dobu 72 hodin. Reakční roztok byl přefiltrován přes Celit a filtrát byl zakoncenrován ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt nasyceným dvojuhličitanem sodným, vodou a vysušen nad síranem hořečnátým.
362
4« ♦ · • 4 4 * • · ·
4« • · · «444 44 *4 I··· • 4 · • ♦ 4 • 4 4 • « · · »4 «· • j 4« • 4 4 4 * · • 4 « · • 4 4 • 4 419·
Koncentrace ve vakuu a chromatografie na C-18 koloně s reverzní fází s elucí acetonitril/voda s kyselinou chlorovodíkovou daly titulní sloučeninu jako bílý prášek (181 mg, 23,2%). Analytická kalkulace pro C22H25N2O6SF3.HCI: C, 49,03; H, 4,86; N, 5,20. Nalezeno: C, 48,80; H, 4,93; N, 5,29.
Příklad 264
Příprava dihydrochloridu N-hydroxy-l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-4- {[4-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]fenyl]sulfony 1} -4-piperidinkarboxamidu
Část A: K roztoku produktu z příkladu přípravy II části D (15 g, 36 mmol) a práškového uhličitanu draselného (10 g, 72 mmol) v N,N-dimethylformamidu (200 ml) byl přidán při teplotě okolí 4-(trifluormethoxy)fenol (19,3 ml, 72 mol) a roztok byl zahříván při devadesáti stupních Celsia po dobu 25 hodin. Roztok byl zakoncenrován ve vysokém vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta 1N hydroxidem sodným, vodou a byla vysušena nad síranem hořečnatým. Chromatografie na silice s elucí ethylacetát/hexanem dala trifluormethoxyfenyl sulfon jako světle žlutý gel —(20 g, kvantitativní výtěžek)............ - - -- ------------------- ------- ----- --------------------Část B: K roztoku trifluormethoxyfenyl sulfonu z části A (1,0 g, 1,75 mmol) v dichlormethanu (1 ml) byla přidána trifluroctová kyselina (1 ml) a roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu jedné hodiny. Koncentrace ve vakuu dala trifluoroctovou sůl aminu jako světle žlutý gel. K roztoku trifluoroctové soli aminu a uhličitanu draselného (0,48 g, 3,5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byl přidán morfolino propyl chlorid (0,68 g, 3,5 mmol) a roztok byl míchán při teplotě 40 °C po dobu 36 hodin. N,N-dimethylformamid byl odpařen ve vysokém vakuu a zbytek byl zředěn ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a byla vysušena nad síranem hořečnatým. Koncentrace ve vakuu dala morfolino propyl amin jako světle žlutý gel (1 g, kvantitativní výtěžek).
Část C: K roztoku morfolino propyl aminu z části B (1 g, 1,6 mmol) v ethanolu (3 ml) a tetrahydrofuranu (3 ml) byl přidán při teplotě okolí hydroxid sodný (0,67 g, 16 mmol) ve vodě (6 ml). Roztok byl pak zahříván při šedesáti stupních Celsia po dobu 18 • · · ·
· •
• · · · hodin. Roztok byl zakoncenrován ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v acetonitrilu. K úpravě zbytku na pH = 1 byla použila koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Koncentrace ve vakuu dala karboxylovou kyselinu jako produkt. K roztoku karboxylové kyseliny, N-methyl morfolinu (0,18 ml, 4,8 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,45 g, 3,2 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxyl aminu (0,3 g, 2,5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) byl přidán l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,64 g, 3,2 mmol) a roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Roztok byl zakoncenrován ve vysokém vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným dvojuhličitanem sodným, vodou a byla vysušena nad síranem hořečnatým. Koncentrace ve vakuu a chrcmatografie na silice s elucí ethylacetát/hexanem dala tetrahydropyranyl amid jako bílou pěnu (0,56 g, 50%).
Část D: Do roztoku 4N chlorovodíku v dioxanu (2 ml, 8 mmol) byl přidán roztok tetrahydropyranyl amidu z části C (0,56 g, 0,83 mmol) v methanolu (3 ml) a dioxanu (8 ml) a směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Odpaření rozpouštědla a .třením s ethyl etherem daly titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,476 g, 86,5%). Analytická kalkulace pro C26H32N3O7SF3.2HC1: C, 47,28; H, 5,19; N, 6,36; S, 4,85. Nalezeno: C, 46,86; H, 5,35; N, 6,29; S, 5,09.
Příklad 265
Příprava dihydrochloridu N-hydroxy-l-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-4-{[4-(4-(trifluormethyl)fenoxy)fenyl] sulfonyl}-4- piperidinkarboxamidu
Část A: K suspenzi hydrochloridové soli z preparativního příkladu VIII části F (988 mg, 21,6 mmol) a 2-imidazolkarboxaldehydu (315 mg, 3,28 mmol) v methanolu (5 ml) byl přidán při teplotě místnosti boran pyridinový komplex (0,41 ml, 3,28 mmol). Po 18 hodinách byla reakční směs zakoncetrována v proudu dusíku. Pak byl přidán nasycený vodný dvojuhličitan sodný a směs byla extrahována ethylacetátem (3x). Spojené organické extrakty byly promyty vodou a solankou a vysušeny byl nad síranem sodným. Koncentrace dala zbytek, který byl přečištěn na silikagelu s elucí amoniak - nasycený methanol/dichlormethan (3/97), což dalo žádaný 4(5)-imidazolový derivát (1,04 g, 89,7%) jako žlutou pevnou látku. MS ΜΡΓ vypočteno pro C^H^NsOsSFs: 538, nalezeno. 538.
• ·
364 .· ,··., : : ·.. í .* • · · 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 ·· ·· ····.
Část B: Roztok hydroxidu sodného (766 mg, 19,2 mmol) ve vodě (5 ml) byl přidán k roztoku 4(5)-imidazolového derivátu z části A (1,03 g, 1,92 mmol) v tetrahydroíuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) a výsledný roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 66 hodin. Roztok byl zakoncenrován ve vakuu, což dalo zbytek, který reagoval s 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (14,4 ml, 28,8 mmol). Koncentrace dala žádanou karboxylovou kyselinu jako žlutou pěnu, která byl použita přímo bez čistění.
í
Část C: K roztoku karboxylové kyseliny z části B v dimethylformamidu (15 ml) byly postupně přidány N-methylmorfolin (1,16 g, 11,5 mmol), N-hydroxybenzotriazol (311 mg, 2,30 mmol), l-[3-(dimethylamino)-propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (478 mg, 2,50 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxylamin (303 mg, 2.6 mmol). Po 16 hodinách při teplotě okolí byla reakční směs zahřívána na 51 °C po dobu 2 hodiny, pak byla zakoncenrována ve vakuu. Byla přidán voda a pak byla směs extrahována postupně ethylacetátem a dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly promyty solankou a vysušeny byl nad síranem sodným. Koncentrace dala zbytek, který byl podroben chromatografii na silikagelu s elucí amoniak - nasycený methanol/dichlormethan (7/93), což dalo žádaný tetrahydropyranyl chráněný hydroxamát jako bělavou pěnu (0,50 g,
43%). MS MIH vypočteno pro C28H31N4O6SF3: 609, nalezeno 609.
Část D: K roztoku tetrahydropyranyl chráněného hydroxamátu z části C (500 mg,
0,82 mmol) v methanolu (1 ml) a 1,4-dioxanu (5 ml) byl přidán 4N chlorovodík/dioxan (5 ml). Po 1 hodině míchání při teplotě okolí byl roztok zakoncentrován ve vakuu. Tření s diethyl etherem dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (490 mg, kvantitativní výtěžek). HRMS vypočteno pro C23H23N4O5SF3: 525, nalezeno 525. MS MH vypočteno------pro C23H23N4O5SF3: 525, nalezeno 525.
Příklad 266
Příprava 1 -cyklopropyl-N-hydroxy-4- {[4-(4-trifluormethoxyfenoxy)-fenyl] sulfonyl} -4- piperidinkarboxamidu
Část A: K roztoku produktu z preparativního příkladu IX (2,08 g, 4,0 mmol) v teplé vodě (200 ml) byl přidáván dvojuhličitan sodný k pH = 8 a roztok byl míchán po dobu jedné hodiny. Vzniklá pevná látka byla izolována filtrací, promyta vodou a byla vysušena při 40 °C po dobu 48 hodin, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (1,82 g, 94%). Analýza vypočteno pro C22H23N2O5SF3H2O: C, 52,50; H, 5,01; N, 5,57; S, 6,38. Nalezeno: C, 52,24; H, 4,65; N, 5,46; S, 6,75.
Příklad 267
Příprava mono(4-methylbenzensulfonát)u (soli) 1-cyklopropyl-N-hydroxy-4- {[4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl]sulfonyl} -4-piperidinkarboxamidu
Část A: K roztoku produktu z příkladu 266 (550 mg, 1,10 mmol) v ethanolu (5 ml) byla přidána p-toluenšulfonová kyselina (240 mg, 1,26 mmol) a reakční směs byla míchána 3,5 hodiny. Vzniklá pevná látka byl sebrána filtrací, promyta ethanolem a byla vysušena při 40 °C po dobu 48 hodin, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (633 mg, 86%). Rekrystalizace z methanolu/vody dala titulní sloučeninu jako analyticky čistý materiál. Analytická kalkulace pro C29H31N2O9S2F3: C, 51,78; H, 4,64; N, 4,16. Nalezeno: C, 51,44; H, 4,32; N, 4,18.
Příklad 268
Příprava monomethansulfonátu (soli) l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-{[4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)feny 1] sulfonyl} -4-piperidinkarboxamidu
K roztoku produktu z příkladu 266 (550 mg, 1,13 mmol) v ethanolu (5 ml) byla přidána methansulfonová kyselina (82 μΐ) a reakční směs byla míchána 3,5 hodiny.
• 4
366
4
Koncentrace ve vakuu dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (640 mg, .97%). Rekrystalizace z methanolu dala analyticky čistou titulní sloučeninu. Analytická kalkulace pro C23H27N2Ó9S2F3: C, 46,30; H, 4,56; N, 4,70; S, 10,75. Nalezeno: C, 46,10; H, 4,71; N, 4,65; S, 10,99.
Příklad 269
Příprava 1 -cyklopropyl-N-hydroxy-4- {[4-(4-(trifluormethylfenoxy)-fenyl]sulfonyl}-4- piperidinkarboxamidu
K roztoku produktu z preparativního příkladu X (2,15 g, 4,0 mmol) v teplé vodě (200 ml) byl přidáván dvojuhličitan sodný k pH = 8. Roztok byl míchán po dobu jedné hodiny. Vzniklá pevná látka byla izolována filtrací a promyta byl vodou a byla vysušena při 40 °C po dobu 48 hodin, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (1,96 g, 98%). Analýza vypočteno pro CjjI^NjOjSFí^HjO: C, 51,26; H, 5,24; N, 5,44; S, 6,21. Nalezeno: C, 50,58; H, 4,72; N, 5,33; S, 6,04.
Příklad 270
Příprava mono(4-methylbehzensulfonát)u (soli) 1-cyklopropyl-N-hydroxy-4- {[4-(4-(trifluormethylfenoxy)fenyl] sulfonyl} -4-piperidinkarboxamidu
K roztoku produktu z příkladu 269 (550 mg, 1,13 mmol) v ethanolu (5 ml) byla přidána p-toluensulfonová kyselina (248 mg, 1,26 mmol) a roztok byl míchán 3,5 hodiny. Vzniklá pevná látka byla izolována filtrací, promyta ethanolem a byla vysušena při 40 °C po dobu 48 hodin, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (705 mg, 95%).
367
Rekrystalizace z methanolu dala analyticky čistý materiál. Analytická kalkulace pro C29H31N2O8S2F3: C, 53,04; H, 4,76; N, 4,27; S, 9,77. Nalezeno: C, 52,94; H, 4,46; N, 4,30; S, 9,99.
Přiklad 271
Příprava monomethansulfonátu (soli) l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-{[4-(4-(trifluormethylfenoxy)feny 1] sulfonyl} -4-piperidinkarboxamidu
K roztoku produktu z příkladu 269 (550 mg, 1,13 mmol) v ethanolu (5 ml) byla
V :
přidána methansulfonová kyselina (79 μΐ) a reakční směs byla míchána 3,5 hodiny. Koncentrace ve vakuu dala titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (569 mg,
87%).Analytická kalkulace pro C23H27N2O8S2F3: C, 47,58; H, 4,96; N, 4,82. Nalezeno. C, 47,15; H, 4,18; N, 4,74. Příklad 272
Příprava 1-acetyl-N-hydroxy-4-{[4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)-fenyl]sulfonyl}-4-piperidinkarboxamidu
Část A: K roztoku produktu z příkladu přípravy II části D (33,2 g, 80,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (150 ml) byl přidán uhličitan česný (65,2 g, 200 mmol) a 4-(trifluormethoxy)fenol (21,4 g, 120 mmol). Roztok byl mechanicky míchán při teplotě 60 °C po dobu 24 hodin. Roztok byl pak zředěn vodou (1 1) a byl extrahován ethylacetátem.· Organická vrstva byla promyta vodou, nasyceným vodným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem hořečnatým, pak byla přefiltrována a
zakoncentrována ve vakuu. Chromatografie na silikagelu s elucí 20% ethylacetát/hexanem dala žádaný diaryl sulfid jako bílou pevnou látku (45,0 g, kvantitativní výtěžek).
Část B: K roztoku diaryl sulfidu z části A (24 g, 42,8 mmol) v ethanolu (80 ml) a tetrahydrofuranu (80 ml) byl přidán roztok NaOH (14,8 g, 370 mmol) ve vodě (100 ml). Roztok byl zahříván při šedesáti stupních Celsia po dobu 18 hodin. Roztok byl zakoncenrován ve vaku a vodný zbytek byl byl upraven na pH - 5,0 a byl extrahován ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt nasyceným vodným chloridem sodným a vysušen byl nad síranem hořečnatým, pak byl přefiltrován a zakoncenrtován ve vakuu, což dalo žádanou karboxylovou kyselinu jako bílou pěnu (23,0 g, kvantitativní výtěžek).
Část C: K roztoku karboxylové kyseliny z části B (22,8 g, 43,0 mmol) v ethylacetátu (400 ml) ochlazenému na 0 °C byl přidáván po dobu 20 minut plynný chlorovodík. Reakční směs byla míchána při této teplotě po dobu 2,5 hodiny. Roztok byl pak zakoncentrován ve vakuu. To dalo žádanou hydrochloridovou sůl jako bílou pěnu (21,0 g, kvantitativní výtěžek).
Část D: K roztoku hydrochloridové soli (17,0 g, 35,0 mol) v acetonu (125 ml) a vodě (125 ml) byl přidán triethylamin (24 ml, 175 mmol). Reakční směs byla ochlazena , na teplotu 0 °C a byl přidán acetyl chlorid (3,73 ml, 53,0 mmol). Roztok byl pak míchán po dobu 18 hodin při teplotě okolí. Koncentrace ve vakuu dala zbytek, který byl upraven na pH = 1,0 vodnou chlorovodíkovou kyselinou a pak byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem hořečnatým, pak byla přefiltrována a zakoncentrována ve vakuu, což dalo žádáný inethánsulfonamidŤako bílou pevnouTátku (H,0 g^kvantitativní výtěžek):------Část E: K roztoku methansulfonamidu z části D (14,4 g, 29,6 mmol) v dimethylformamidu (250 ml) byly přidány 1-hydroxybenzotriazol (4,8 g, 35,5 mmol), N-methyl morfolin (12,3 ml, 88,8 mmól) a O-tetrahydropyranyl hydroxyl amin (5,2 g, 44,4 mmol) a potom l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (7,99 g,
41.4 mmol). Roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Roztok byl zředěn vodou (500 ml) a byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem hořečnatým, pak byla přefiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Chromatografie na Cl8 koloně s revesní fází s elucí acetonitril/voda dala žádaný tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (12,0 g, 71%).
Část F: Do roztoku tetrahydropyranyl-chráněného hydroxamátu z části E (12,0 g,
20.5 mmol) v dioxanu (250 ml) a methanolu (50 ml) byl přidán 4N chlorovodík/dioxan (51 ml). Po 3,5 hodinách míchání při teplotě okolí byl roztok zakoncentrován ve vakuu.
• · · ·
Tření s diethyl etherem a filtrace daly titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (8,84 g, 85%). HRMS vypočteno pro C21H21N2O7SF3: 502,1021, nalezeno 502,0979.
Příklad 273
Příprava N-hydroxy-1 -(methylsulfonyl)-4- {[4-(4-sulfonyl)-(trifluormethoxy)fenoxy]fenyl} -4- piperidinkarboxamidu
HOHN
,G'”
I
SOfiCH3
Část A: K roztoku produktu z preparativního příkladu II části D (33,2 g, 80,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (150 ml) byl přidán uhličitan česný (65,2 g, 200 mmol) a 4-(trifluormethoxy)fenol (21,4 g, 120 mmol). Roztok byl mechanicky míchán při teplotě 60 °C po dobu 24 hodin. Roztok byl pak zředěn vodou (11) a byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, nasyceným vodným chloridem sodným a byla vysušena nad síranem hořečnatým, pak byla přefiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Chromatografíe na silikagelu s elucí 20% ethylacetát/hexanem dala žádaný diaryl sulfid jako bílou pevnou látku (45,0 g, kvantitativní výtěžek).
Část B: K roztoku diaryl sulfidu z části A (24 g, 37,0 mmol) v ethanolu (80 ml) a tetrahydrofuranu(80 ml) byl přidán roztok NaOH (14,8 g, 370 mmol) ve vodě (75 ml). Roztok byl zahříván při šedesáti stupních Celsia po dobu 18 hodin. Roztok byl zakoncenrován ve vaku a vodný zbytek byl byl upravenna pH = 5,0 a pak byl extrahován ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt nasyceným vodným chloridem sodným a vysušen nad síranem hořečnatým, pak býl přefiltrován a byl zakoncenrtován ve vakuu, což dalo žádanou karboxylovou kyselinu jako bílou pěnu (19,3 g, 97%).
Část C: K roztoku karboxylové kyseliny z části B (19,3 g, 37,0 mmol) v ethylacetátu (400 ml) ochlazenému na teplotu 0°C byl přidáván plynný chlorovodík po dobu 30 minut. Reakční směs byla míchána při této teplotě 2,5 hodiny. Roztok byl pak zakoncentrován ve vakuu. To dalo žádanou hydrochloridovou sůl jako bílou pěnu (15,8 g, 93%).
Část D: K roztoku hydrochloridové soli z části C (15,8 g, 33,0 mol) v acetonu (100 ml) a vodě (100 ml) byl přidán triethylamin (23 ml, 164 mmol). Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a byl přidán methansulfonyl chlorid (5,1 ml, 66,0 mmol). Roztok byl pak míchán po dobu 18 hodin při teplotě okolí. Reakční směs byla zakoncetrována ve • · · ·
370 vakuu a upravena na na pH =1,0 vodnóu chlorovodíkovou kyselinou. Vodný zbytek byl extrahován ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou, nasyceným chloridem sodným a vysušen nad síranem hořečnatým, pak byl přefiltrován a zakoncenrtován ve vakuu, což dalo žádaný methansulfonamid karboxylové kyseliny jako bílou pevnou látku (17,6 g, kvantitativní výtěžek).
Část E: K roztoku methansulfonamidu z části D (18 g, 35 mmol) v dimethylformamidu (150 ml) byly přidány 1-hydroxybenzotriazol (5,66 g, 42,0 mmol), N-methyl morfolin (14,0 ml, 105,0 mmol) a O-tetrahydropyranyl hydroxyl amin (6,1 g, mmol) a potom l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (9,4 g, 49 mmol) a roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Roztok byl zředěn vodou (500 ml) a byl extrahován ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt nasyceným vodným chloridem sodným a vysušen byl nad síranem hořečnatým, pak byl přefiltrován a byl zakoncenrtován ve vakuu. Chromatografie na 08 koloně s revesní fází s elucí acetonitril/voda dala žádaný tetrahydropyranyl-chráněný hydroxamát jako bílou pevnou látku (8,17 g, 41%).
Část F: Do roztoku tetrahydropyranyl-chráněného hydroxamátu z části E (8,17 g, 13,0 mmol) v dioxanu (100 ml) a methanolu (100 ml) byl přidán 4N chlorovodík/dioxah (50 ml). Po 3,5 hodinách míchání při teplotě okolí byl roztok zakoncentrován ve vakuu Tření s diethyl etherem dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (6,83 g, 92%). MS vypočteno pro C20H21NO8S2F3. 539, nalezeno 539;
Následující sloučeniny byly připraveny paralelní syntézou (syntéza na pryskyřici, automatická syntězaj s výužitím poštupů reakcí jako je například acylace a nukleofilní----vytěsnění.
*·
• ··· · * ·♦ ····
44 4
Příklad 274
Příklad 275
«♦ ♦···
Příklad R1R2NH Amin MS (ES) m/z
277 ethylamin 592 (M+H)
278 3-(aminomethyl)pyridin 655 (M+H)
279 imidazol 615 (M+H)
280 HaN^zx^OH 3-aminopropanol 558 (M+H)
281 sH-h, Histamin 658 (M+H)
282 2-thiofenmethylamin 660 (M+H),
283 Oh morfolin 634 (M+H)
284 snh2 2-(aminomethyl)pyridin 655 (M+H)
285 O~Xh, 4-(aminomethyl)pyridin 655 (M+H)
286 ethanolamin 608 (M+H)
287 H Ν,Ν,Ν-trimethylendiamin 649 (M+H)
288 •O- 1-methylpiperazin 647 (M+H)
289 H ζΝχΖ^^ / N,N-dimethylendiamin 635 (M+H)
290 ΓΥ Μ\_/Ή piperazin 633 (M+H)
Příklad R1Ř2NH Amin MS (ES) m/z
291 1 0 thiomorfolin 650 (M+H)
292 Η N-propylcyklopropanmethylamin 660 (M+H)
293 aminomethylcyklopropan 618 (M+H)
•294 dimethylamin v 592 (M+H)
295 -ΥΓ' diethylamin 620 (M+H)
296 Ο piperidin 632 (M+H)
297 (R)-(-)-2-pyrrolidinmethanol 648 (M+H)
298 0 pyrrolidin 618 (M+H)
299 1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)- piperazin— 721 (M+H)
300 t HtZ COgNHa isonipecotamid 675 (M+H)
301. 2-(2-aminoethoxy)ethanol 652 (M+H)
302 N— 3,3 '-iminobis(N,N-dimethyl- propylamin) 734 (M+H)
303 \—φ”·’ bis(2-methoxyethyl)amin 680 (M+H)
304 4-hydroxypiperidin 648 (M+H)
Příklad R1R2NH Amin MS (ES) m/z
305 N-(karboethoxymethyl)piperazin 719 (M+H)
306 <ο^θΗ 1 -(2-morfolinoethyl)piperazin 746 (M+H)
307 1-(2-methoxyethýl)piperazin 691 (M+H)
308 TAQh 1 -(2-dimethylaminoethyl)piperazin 704 (M+H)
309 2-methoxyethylamin 622 (M+H)
310 5f^NH2 F 2,2,2-trifluorethylamin 646 (M+H)
311 Q- 1,2,4-triazol 616 (M+H)
312 methoxyamin 594 (M+H)
313 O ethyl isonipecotát 704 (M+H)
—— - --- ----------------------------------------- - — - ----------------- -
314 O=o 2-pyrrolidinon 632 (M+H)
315 HN^y^OH isonipecotová 676 (M+H)
Příklady 316-332
··
Příklad R1R2 NH Amin MS (ES) m/z
316 Οχ», 3-(aminomethyl)pyridin 593 (M+H)
317 imidazol 553 (M+H)
318 O piperidin '‘p 570 (M+H)
319 O morfolin 572 (M+H)
320 /=s?N V_^\h2 3-(aminomethyl)pyridin 593 (M+H)
321 ethanolamin 546 (M+H)
322 >^nh2 2,2,2-trifluorethylamin 584 (M+H)
323_______ H___________________________________ ζνγ Ν,Ν,Ν-trimethylendiamin__________________ _ 587 (M+H).......
324 «VJ1- 1-methylpiperazin 585 (M+H)
325’ CXnh2 4-(aminomethyl)pyridin 593 (M+H)
326 0 pyrrolidin 566 (M+H)
327 \—Q—— bis(2-methoxyethyl)amin 618 (M+H)
fa »· ···· • ·· • ·
376:..·..* ·· ····
Příklad R4R2NH Amin MS (ES) m/z
328 r~\ Μ\_7Η piperazin 571 (M+H)
329 4-(ethylaminomethyl)pyridin 621 (M+H)
330 / \ 1 -(2-methoxyethyl)pyridin •Φ 629 (M+H)
331 —<3 H N-propylcyklopropanmethylamin 598 (M+H)
332 2-methoxyethylamin 560 (M+H)
Příklady 333-347
Příklad R1R2NH Amin MS (ES) m/z
333 3 -(aminomethyl)pyridin 635 (M+H)
334 HO piperidin 612 (M+H)
335 cQnh morfolin 614 (M+H)
Příklad r,r2nh Amin MS (ES) m/z
336 yssrfí ÍX, 3-(aminomethyl)pyridin 635 (M+H)
337 HsN-^0 ethanolamin 588 (M+H)
338 H V Ν,Ν,Ν-trimethylendiamin «Φ 629 (M+H)
339 O- 1 -methylpiperazin 627 (M+H)
340' 4-(aminomethyl)pyridin 636 (M+H)
341 o pyrrolidin 598 (M+H)
342 Q-FW· bis(2-methoxyethyl)amin 660 (M+H)
.343 / \------------------- piperazin____________________________________________ 613 (M+H)
344 4-(ethylaminomethyl)pyridin 663 (M+H)
345 1 -(2-methoxyethyl)pyridin 671 (M+H)
346 --------<} H N-propylcyklopropanmethylamin 640 (M+H)
347 2-methoxyethylamin 602 (M+H)
» « »·
378.’ ' »£f· «« ·«*· • · ® • · · • · «
4 · « ·· 9· « « *4 • · 4 » • · · • » 4 · 9 «« ·»··
Příklady 348-942:
Následující sloučeniny byly syntetizovány způsobem podobným použitému v předcházejících příkladech. V tabulkách, které následují, je ukázána generická struktura nad tabulkou se substitučními skupinami spolu s dostupnými hmotnostními spektry.
Příklad R ' K MS (ES) m/z
348 HQ
349 κα 1 499,1131
350 Ha 583
351 Zr“1 X 580,1366
X,
352 0-0·°^ Ha. . ó 538,1282
i • ·
379
3S3 HCI 610
354 O Xxx
355 0-0^ Ha CL XQ Η ΐ 648
356 2HCI 'λ
357 xy** ΧΦ OCHs 610
358 Γί Χ,Μγ^ 2HO ’νΛμο, >
359 Xr· X<C 648
360 Όψ. 2HCI Χβλζ
361 Χφ » ϊ 616
362 οΟ^· ΛΑ ' 614
363 ΛΫ’ 616
364 ο-Ο-“* χφ Η Ίπ 648
365 χφ 614
366 ο-Ο-0^ Ο 648
367 HCl CFj
368 ΥΎ 2HQ <r
369 o 2HO <r
370 oýcž HO 0 <r -r
371 O-rO7 HO o *7
372 ó 539,1201
373 Oř-θ' HO o v
374 <rO^ 567,1120
375 .«o* 590,1174
37fi OrC? HO O
378 APF HCl *7 474,1567
379 HCf A} 555
380 o-cr* . jV“ 537,1412
381 •σό-* ó 523
382 Cup HO <r
983 ÓyÓ- HQ O v
384 O-Oř4 ó^ 547,1279
38S HO O '
386 Zr HCI i' 555,1516
387 HO á, 607,1061
388 °ϊ> HCI «·< <r •
38$ *Χθ V HCI 516
390 o-θ'“* HCI A - 539
391 o<r HCI-—--- 6u. 538,1272
392 HCt 6 538,1252
393 M* V
394 <r •
395 'τΌ·* HO ó 522,1351
396 θ^ίΧ. Λ 582,2245.
·
382
397 ΗΝ^ 532|2280
398 2HCJ >7
399 XT ho 528
400 •
401 HGAC v 515,3344
402 a™- ΗΟΛβ 582,2266
403 0-0^ HCI xo
404 HCI Λο 550
405 ΧΧ· κα 550
406 0<Τ· HCí Λ>. 555
407 •Ok, HCI &
408 Cl . TFA 600,2162
409 v 546
φφ
383
410 νό
411 <ν
412 ;ρ- Λ, . 502
413 -4? 529
414 *7 600,2141
415 πα «00
415 “ιΧ, Λ 489
417 θ'ηφ Λ 530
418 . 598,2200 » ·
419 *7 548,2013
·'
«ί^χχ
420 ό 569,2259
421 ’ίΧΌ ό· 570,2186
422 ό 635,2185
423 ό 636,2104
• · ·
384
424 Λ> 586,2059
425 V 562,1957
426 Ύχ ό 585.1968
427 Ύχ ό 586,1936
428 ό 637,2137
429 ό 638,2072
430 °+δ. ό 637,2146
431 ύ' 638,2075
432 Ύχ 602,1731
433 Q. χΧ' Λ> 654,1921
434 Ύ5, Λ> 654,1932
435 α/χ ο Α-φ 636
436 ο 596
• · ·
385
424 Λ> 586,2059 “ -
425 562,1957
426 ó 585,1968
427 ’θ’+Χ ó 586,1936 •v
428 θ+χ ó 637,2137
429 ó 638,2072
430 °ο&. ó 637,2146
431 ó'. 638,2075
432 °”'Ό, 602,1731
433 fl ηχ 654,1921
434 Ο< 654,1932
435 OvCŤ1 o A^q 636
436 ΟφΟΓ“* 0 +5 596
386 ·· » « ·· ·· ·% ft · · í
«7 OuCT TFA 5 -a 502
43 θ ΟυΟ'00“ TFA J Ό 579
439 •^OCFj Ha 411/1211
440 a~, HC? J> 480
441 a/r TFA J J> 542
442 Ha XA~ 540
443 cu wa -h 440
444 cx ó 518
.445 *χο 566
HOAc
446 HOAc ^x>**3 618
447 : HCt 616
448 ^θΊΙ HOAc ^xí^f ^x^OCHí 550.2387 .
449 G™. HOAc x*x^0CHa 616 4
·· ····
387 »· ··. ► · · · • ·· ···· ··
450 HQ ώ
451 Tu κα 580,1370
452 χχ. Λ
453 „XX, V
454 HC. 614
455 co 2HCI V 456
456 (4¼ Μ 585
457 Οχ na \ 463
458 Ώι ό V 549
κα ’
459 ΟψΟ HCr ο 532
460 -Η 574
461 „°-ó V 564
462 «α <Αα=, V 616
463 ťi CP HQ Λχ 598
464 νΎΥ°0Η> 2HCJ 514
1 Příklad R MS (ES) k/z
465 O-A-O TFA 505,1746
466 OAXX H 551 Í+Ha)
467 aL^
Ol*
468 463,1704
469 OAT 486
470 oxL 503
• 4 • ·
389 «4 4444
4 4 4 4
4 4 4
4444 44 *·
Příklad R MS fis) a/e
471 oxr1 CJ 537
472 O/A 533,2348 *
473 499,2304
474 504
475 O/„ &
476 532,2522
477 a-^
390
-· ·
Příklad & MS (SS) a/s~
478 Λ
479 ΟΧΤ' 539,0842 ·«
480 cxr 545,1595
481 οχτ CF» 574,1483
482 οχ\ 503,2238
483 0X0 515,2234
484 co 417
485 ΟΧλ 475,1910
486 ό 383
487 ^0 460
488 ο 438
• ·
99 9 ·
391
Příklad R MS (ES) b/x
4B9 O 452
490 Ar 474
491 476 np
492 383
493 472
494 ™,w9 472
495 CX “Ί 383
496 a 383
497 ^^ΊΓ TFA 517
498 γΆ^00”8 *
499 cXq 503
392 * · •» ·· ···· · · ·· .
♦ · · · « '« · · • ·· · · « · J / ·· ···· ···!.
I O · ··. « ··· «··· ·· ·· ·· . ♦· ····
Příklad R MS (88) m/z .
500 C-C. 521
501 571
502 571
503 571
504 Qmo 489,2059
505 Cr^Ck 507,1987
506 rv^n 557
507 cryr 557
508 crox 557
509 6'° 503,2226
510 6^' 521,2122
• · · · · ·
Příklad R ms <gs> w/T“
Sil ΓΌ, 571.2056
512 y 571,2054
513 y 571,1464 V
514 ;o 379,0964
515 0x0 H 504,1831
516 OxV-O 532,2105
517 CkM 470,1935
518 576,2355
519 Ον,ΧΤΟ 596,2033
520 < 518,1945
521 QX/p 538,1372
• ·· ·
394
Přiklad R MS (B8) »/e
522 X 519
523 560
524 cr 399
525 413
526 WJO 493
527 \X^XJ 581
528 tvjó 343,1742
529 399,1597
530 483
531 501
532 551
• 4 44 · ♦ 4444 · ·
Příklad R MS (W) n/«
533 407
534 xr 515
535 CX TFA 460
536 SX 460
537 ΟγΟ O 464
538 OjO 460
539 Ογ- o 412
540 495,4984
541 479,1416
542 572,2800
Příklad R HS (BS) n/s
543 X 539,2017
544 489,2049 OP
545 cvik 497
546 oxr 506
547 oco 479
548 CuX 524
549 F CUA 542
550 Cuó NO, 520
551 orr 520
I NO,
397 ··
4444
4444
444 4 44
4
Příklad R MS <BS} a/s
552 XQ MOa 506
553 oxr 476
554 CVp. 547,2525 -w
555 lXX,' 561,2692
556 °ΧΧγ 561,2679
557 576,2164
558 °-Λ. 511,1755
559. 500,1830
560 500,1888
398 ♦ ·
I « ··
9 9 99· ·· 9999
Příklad R MS (88) »/z
561 /—z n-~/ #— 577,1650
562 CC 413,1750
563 427,1903 *&
564 Cl 385,1457
565 637,2067
566 532,2448
567 cccr 529,1631
568 529,1603
UJs^i
569 oxc 574,1478
570 a 597,0849
571 574,1473
I
399
Příklad R MS (£S) tt/z
572 •cxxr ct 513,1228
573 Ck-Q'“ 509,1536
574 X5 509,1529
575 493,1803
576 493,1838
577 Ol 476,1847
TFA
578 Oú 476,1865
579 553,1057
C.
580 476,1879
i
400 ·· ·· ···· ·· ·· ί .. · · · ·.! .· ζ · ······· • ’β» ·· ·· ·· ····
Příklad * MS (BS) tt/z
581 489,2076
582 507,2016
583 -
584 Ο.ρΌ
585, 415,1559
586 401,1399
587 .κ*χ 443
588 °η. 477
589 Cu ČT 515
Příklad R MS (SS) »/z
590 O 438
591 or_ o 452
592 Ογ.,Λ O 466
593 ΟγΟ 0 472
594 o/r 502
595 ozo 5 556
596 CUx- 457
597 a.r -----------.
598 415,1911
599 Oxu. 471
600 575,2777
402 ·· ····
403 ····
Příklad 1 R MS <BS) BZŽ
610 ΟΟγχ 857,2070
611 719,2024
612 401,1746
613 581,2323
614 ¢0¾ 511,1900
615 oxr 495,1368
616 521,1980
417 CuOC 529,0962
618 oxř 505,2031
619 oxr 475,1898
620 OXk 529,1604
Příklad 621. r MS (BSJ m/c
o cu. 456,1761
622 Cc 398,1751
623 414,1690
624 434,1651
629 ΟγΟ 510
634 0X5 483,1992
635 λ λ ,..- 425
636 οχο 507,1910
637 OX£ 489,2064
638 οχο 511,1910
639 χΖο 521,1962
640 οχχ 505,2006
641 cox 513,1277
405
9 ·<«) • · · · • 99 • 99 · · • 999 99
9999
Příklad 1 R Η8 (Ββ) a/s
642 οχο^ 517,2410
643 oxr^ 519,2190
644 0X0 505
645 ο.,.,. 428,1821
646 & 428
647 Ο/Χ 503
648 506,1830
649 0 -----S24-------
650 Ζ-Χ Ο 1 Ν—SOj 524,1531
651 χχ^θζ. Isomer 2 (minor) 490,1912
Příklad » MS (BS) β/2
552 487
653 487
654 α,σ 491
655 503
656 473
658 ^'ΠΟ -
659
665 51Ο|1353
666 541,1815
« ·
Příklad R MS (ES) b/z
667 ΟΛ 475
668 αλ^γΥ Isomer 1 510,1366
669 XXorY Isomer 2 510,1358
670 CO
671 ....... 524
672 OoX _ Ob 535
673 ΟζΟ 594
674 CoX --0*. - - 524
675 oxp 578
676 Οχ,. 578
677 ΟγΐΤ 578
678 O^O~ 540
40fr\ « A · ·
PŘIKLAD 679 R KS <BS) b/x
G,XT 594
680 O-A. Ote 555
681 OXl. Ο» 528
682 αχτ' ’ 528
683 OAC 570
684 514
685 C-.d <% 516
686 CuO TFA 384,1593
688 527,1658 (M+NH4)
690 <Ί jfY“ Ote 535
691 N—ď 568
• t ·· ·· ··»♦ ·> *♦ •w · · · ' · · » · .·,«·· ♦ ? · ' ♦· · · · · * • · ® · · · * · · · * ,· · · · · Q _ · · · * ·'··· ·· *· <·* ·♦ ····
Příklad R MS (KS} a/z
692 CO 423,1946
693 Oa 441,2080
694 506,1857
695 COs, C,„. 530,1565
696 O^čo 540
697 Cocr Os 592,1401
698 axr Os 554,1659
699 o/r 608,1355
706 Isomerl (major) 490|1929
707 °XO 491
708 Οχ
li
410 ·· ·· ·· ··»· ·· ·· » · · *· ·' · o ♦ ·' · · ··**··!· '· » '· · ,· · • ” '· · ’ · e $ « · · ® ···· · · ·· ·'* · * ····
Příklad R M6 (BS) m/z
714 560,1568
720 OjO 459,1987
721 508,2019 *
722 X 480,1700
723 HCI 441,2053
724 °A 509
725 0/0. 0 557
726 0/0 557
727 o/o 541
728 oCo. o 491
f ·· 9 4 »·· · Λ • · * >
• « · # ♦
9 ’« ;β'
9»·· 9 9
9« ···♦ ·· *· !* ·' · ·
Příklad R KS <BS) tt/X
729 G 541
730 Ογά. 501
731 509 «».·
732 ΟγΟη 501
733 501
734 cýoc 517
735 ΟγΟσ 521
736 ΟγΧΧ 505
737 α/χ 501
738 cyx 559
iďi·» ·« ··. ···£
412 ... · » ·
... . » · · toto ··'♦' '· to to · · · · . · t '· to··· ·'· *· 'to1· * <t
Příklad 740 s KS (KS) to/t
Isomerl ^/θ/ΧΥη
741 - 9®»
752 θΛο HO 572
755 467
756 Αύ 453
757 oy 453
758 -........—..... 1 ' -· - 451 _
759 Άύ 451
760 c V+ 488
761 Ογν 451
413 ·· » « ·«
Příklad R KS <S8) aZs
781 444
782 'θΌ 444
784 ΟγΟΑ -rfi
786 Ογ<Χ 499
787 ΟγίΡ 499
78Β Ο 515
789 ο/Α 529
790 CuX TFA I i 516
791 Ο/Γ 517
4l4 • · ·· • · ’· • · · . · · · · '·' ·, ···· ·· ·« ···· «4 · • '· '· • '· · ·» ·'·’ .
·» ··
Příklad R US (ES) a/e
793 A
794 TFA - ~ ------ V
796 CuOO 517
797 cýX)
798 °ΤΛ
799 Ογ^
802 Γ -
807 αο
811 °^oc
·· ···<
*· ···.· ···· ·4
Příklad R 88 (88) »/36.
815 čm. ’
816 Cm
822 ΟΧς hci σ <φ
823
825 Οβ
626
827 ΟγΟ QH
828 °0
829 XV
Příklad R 88 (88) a/e
830 XXr
831
832 Cux>*. •*p
833
834 Cl v- Moce ' '
835 ιυφ
836 Cl/X'
838 °TO
841 CuCX
·· ?··. ·* »··· ·· -'·· 41** * · · ·= ♦♦ ♦, ~ A z « χ · + n· φ • « <e e r« e « ·< .e e .4 · · . · ·'* · < «· · · · ···* · * <k« ·· ····
Příklad R MS (ES) fc/x
842 TFA OK
844 CuCO 0
845 ---
846 ó/X
847 ΟγΟ^
848 G/T“ 0
850 χΰ
851 2 v
852
853
Příklad 854 R MS (BS) a/z
v Y
856 O/T' 0
857 oxr o -
858
859 OrCC. O
860 C.pí'
861 , í °τχχ
862 °ττχ
863 ΟψΟ“Λ 0
419 ···· ·· • '♦ · · »· ·· ···* • <· · ’· · '· · ·'< '· · '· ·
,.·· :· 9 '9
9 9 9 '99 *' · ·
9 0 · • · *
9 9 .9 · 9999
Příklad 864 R MS <S6) β/ζ.
867 oxx> 0
868 oxó 0
869 °ΧΧ'
872 Cup nh2
873 OjCO 0 ...
877. ar><ý
878 n 2HCI 3
• · · Β '· « ···· ··· ·· ·'*
Příklad 881 R o MS (M) w/z
882 /eH& o/x 0
883 0 v>
884 X CxCr 0
885 OyCr^ • -· ·
886
887 C\jOC
888 θψθχ.
421 ·’· '99 99 999<9 99 <99
-9 9 9 9 '· · · ’· · '9 '9 9 9 ’· '· · · · ’· ··«· 9 9 9 9 99 9 9 9999
Příklad 889 R KS (28) a/s
890 c\xr 0
891 OŮCP
892 CCOx
893 oCcr^ 0
894 o
895
899 CeO^. HO o
901 cvoc H
·· ν· ··*· ' · · '· · '· · * · ·' 42? .·,··.: : .· • · ,·· ···· |· · · ··
Příklad R Μ8 (Ββ) μ/β
902 CHS NfCHak
905 ο/χ?· **>
906 O/X?
909 ΟψζΤ ο
910 Οψοί 0
911 ^ΛΜ.
912 cuocH ο
·'· ι·· '·· ···· *· ·· • · · · · · ·'«··>
'· ·· · · · '· · · • 9 '· ί· se e '· β e « ···· ·· ·· «· 9 9 9999
Příklad H *» IBS) a/s
913 /· ,-X
914 CXaA
915 o/x:
916 0,0
920 °ΐκί
921 °x>
922
924 o
926 CýX
424 : : .· :
• 0 «000
0 0 0 '0 0 >0 ·.· ·. · Λ · · · · · «· ·· 0· 00 » «
Příklad R KS (SS) B/c
931
932 o /
939
Příklad R s MS
940 HQ
941 w HCt .....
425 • * « · • ·· • · · β . β · • · · A « · • · · • · · » · · • * « · ·· » · ·· ··»· ·· ·· • ·'· · • · · • · · • · ·
Příklad R κ MS
942 Λ. HCl
Příklad 943 Inhibice metaloproteázy in vitro
Sloučeniny připravené způsobem popsaným v dříve uvedených příkladech byly testovány na aktivitu pokusem in vitro. Podle postupu Knight a kol., Febs. Lett. 296 (3): 263 (1992). V krátkosti, MMP 4-aminofenylacetátem rtuťnatým (ΑΡΜΑ) nebo trypsinem byly inkubovány s různými koncentracemi inhibitoru po dobu 5 minut při pokojové teplotě.
Podrobněj i, rekombinantní lidské enzymy MMP-13, MMP-1, MMP-2 a MMP-9 byly připraveny v laboratořích přihlašovatele podle obvyklých laboratorních postupů. MMP-13 z celé délky cDNA klonu byl exprimován jako proenzym s použitím baculoviru, jak se diskutuje v V. A. Luckow, Insect Cell Expression Technology. Strany, 183 až 218, v Protein Engineeríng: Principles and Practice, J. L. Cleland aj., Eds., Wiley-Liss, lne., (1996). Viz také Luckow aj., J. Virol. 67: 4566-4579 (1993); O' Reilly aj., Bakulovirus Expression Vectors: A Laboratory Guide, Chapman & Halí, London (1992) pro další podrobnosti o expresním systému baculoviru. Exprimovaný enzym byl nejprve přečištěn přes kolonu heparinové agarózy a pak přes kolonu chelátujícího chloridu zinečnatého. Proenzym byl aktivován pro použití v testu pomocí ΑΡΜΑ.
MMP-1 vyjádřený v transfektovaných buňkách HT-1080 připravil dr. Howard Welgus z Washington University, St. Louis, MO. Enzym byl také aktivován s použitím ΑΡΜΑ a pak byl přečištěn přes kolonu kyseliny hydroxamové. Dr. Welgus také zajistil transfektované HT-1080 buňky, které exprimovaly MMP-9. Transfektované buňky, které exprimovaly MMP-2, zajistil Dr. Gregory Goldberg také z Washington University. Studie, které se prováděly s použitím MMP-2 v přítomnosti 0,02% 2-merkaptoethanolu, jsou uvedeny v následující tabulce pod hvězdičkou. Studie s MMP-7 byly prováděly v přítomnosti 0,02% 2-merkaptoethanolu s použitím podobných podmínek, jaké byly použity pro ostatní enzymy. Enzym byl získán z klonu E. coli expresujícího hMMP-7, což byl přínos Dr. Steven Shapiro, Washington University, St. Louis, MO. Další specifikace pro přípravu a použití těchto enzymů se mohou nalézt ve vědecké literatuře popisující enzymy. Viz například Enzyme Nomenclature, Academie Press, San Diego, Ca (1992) a citace tam uvedené a Frije aj., J. Biol. Chem., 26(24):
42<f:
» β
»*·· * 4 »4 » · ♦ « ' e *· »· ···· • ’ · ' ·
·· ··««
16766-16773 (1994). Substrátem enzymu je methoxykumarin obsahující polypeptid s následujícím řetězcem:
MC A-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2, kde MCA je methoxykumarin a Dpa je 3-(2,4-dinitrofenyl)-L-2,3-diaminopropionyl alanin. Tento substrát je komerčně dostupný od Baychem jako produkt M-1895.
Pufř použitý v testech obsahoval 100 mmol Tris-HCl, 10 mmol NaCl, 10 mmol CaCl2 a 0,05 % polyethylenglykol (23) lauryléteru při pH hodnotě 7,5. Testy byly prováděny při pokojové teplotě a pro rozpuštění inhibiční sloučeniny byl použit dimethyl sulfoxid (DMSO) při konečné koncentraci 1 procento.
Testovaná inhibiční sloučenina v roztoku DMSO/pufř byla porovnána se stejným objemem DMSO/pufř bez inhibitoru jako kontrolou s použitím Microfluor bílých desek (Dynatech). Roztok inhibitoru nebo kontroly byl udržován na desce po dobu 10 minut a pak byl přidán substrát na konečnou koncentraci 4 μΜ.
Při nepřítomnosti inhibiční aktivity se fluorogenní peptid štěpil na gly-leu peptidové ' vazbě a odděloval vysoce fluorogenní peptid od 2,4-dinitrofenylového zhášeče, což vede ke zvýšení intenzity fluorescence (excitace při 328 nm/emise při 415 nm). Inhibice se měřila snížením intenzity fluorescence jako funkce koncentrace inhibitoru s použitím odečítače desek Perkin Elmer L550. Hodnoty IC50 se z těchto hodnot vypočítaly. Výsledky jsou uvedeny v inhibiční tabulkách A a B níže ukazující hodnoty IC50 na tři platná místa, kde je to vhodné.
Inhibiční tabulka A (nmol)
Příklad číslo MMP-13 (IC5QnM) MMP-2 (IC50nM) MMP-1 (IC50nM)
1 22,7 8,5 >10 000
2 5 500 6 000 >10 000
8 15,6 2 900 >10 000
9 15,6 2 900 >10 000
10 18,1 >10 000 >10000
11 18,0 4 500 >10 000
12 50,0 2 500 >10 000
13 12,2 5 600 >10 000
14 40,0 6 000 >10 000
15 37,0 2 700 >10 000
16 6,70 1 700 >10 000
17 31,6 3 500 >10 000
18 45,0 >10 000 >10 000
19 28,0 5 500 >10 000
• · ···· ·,· ··
Příklad číslo MMP-13 (IC50nM) MMP-2 (IC50nM) MMP-1 (IC5QnM)
20 • 42,5 4 800 >10 000
21 70,0 7 000 >10 000
22 >10 000 >10 000 >10 000
23 90,0 10 000 >10 000
24 23,5 4 500 >10 000
25 6,00 1 600 >10 000
26 10,7 3 600 >10 000
27 6,40 1 600 >10 000
28 6,70 700 >10 000
29 4,00 445 >10 000
32 10,0 800 >10 000
33 20,0 4 500 >10 000
34 18,1 >10 000 >10 000 ’
35 30,0 9 000 >10 000
36 15,8 2 100 >10 000
37 30,0 1 750 >10 000
38 67,4 6 000 67,4
39 19,3 3 700 >10 000
40 26,8 900 >10 000
41 70,0 5 400 >10 000
42 · 82,5 >10 000 >10 000
43 17,9 5 000 >10 000
44 19,0 1 050 >10 000
45 360 5 000 >10 000
46 80,0 5 700 >10 000
47 11,4 6 000 >10 000
48 27,0 · ' 3 200 >10 000
49 20,0 6 500 >10 000
51 3.70 . . 7 000..... >10 000
52 90,0 1 900 >10 000
53 28,9 1 400 >10 000
54 40,0 5 700 >10 000
55 10,0 >10 000 >10 000
56 55,0 3 500 >10 000
57 80,0 2 700 >10 000
58 22,0 4 000 >10 000
59 4,00 530 >10 000
60 13,9 3 700 >10 000
61 7,00 1 500 >10 000
62 14,0 690 >10 000
63 20,0 2 900 >10 000
64 19,3 770 >10 000
65 5,00 195 >10 000
66 . 8,00 240 >10 000
68 13,0 1 800 >10 000
69 18,1 3 500 >10 000
70 10,6 700 >10 000
71 7,70 270 >10 000
• ·· ·
72 13,0 800 >10 000
73 15,4 2 000 >10 000
74 9,00 80,0 >10 000
75 11,5 500 >10 000
76 9,00 250 >10 000
77 75,0 3 400 >10 000
78 11,7 730 >10 000
79 20,0 2000 >10 000
80 4,10 562 >10 000
81 60,0 158 >10 000
82 6,70 490 >10 000
83 2,70 21,1 3 100
84 28,6 1 400 >10 000
85 130 370 >10 000 .„
86 0,6 12,1 >10 000
87 4,00 15,5 >10 000
88 · 9,00 40,0 >10 000
91 0,3 <0,1 >10 000
92 0,8 0,1 >10 000
95 0,3 <0,1 3 600
96 0,4 0,1 7 300
97 ' 0,6 <0,1 >10 000
98 1,70 0,2 >10 000
99 0,5 <0,1 6 000
101 1,10 0,8 >10 000
102 0,6 0,2 >10 000
103 1,80 0,3 >10 000
104 0,25 0,2 10 000
105 1,10 0,3 10 000
106 .0,2 0,15 >10 000
107 0,1 <0,1 8 200.................
108 0,2 <0,1 5 000
109 0,3 <0,1 >10 000
110 0,6 0,2 >10 000
111 0,8 0,15 >10 000
112 0,5 <0,1 >10 000
113 0,3 <0,1 >10 000
114 0,4 <0,1 >10 000
115 0,1 <0,1 >10 000
116 0,3 <0,1 >10 000
117 0,2 0,1 >10 000
Příklad číslo MMP-13 (IC5QnM) MMP-2 (IC50nM) MMP-1 (IC50nM)
118 - 0,2 <0,1 >10 000
119 0,3 0,3 >10 000
120 0,4 0,1 >10 000
121 0,2 0,1 5 000
122 0,2 <0,1 3 000
123 0,7 <0,1 >10 000
124 <0,1 <0,1 >10 000
• · · ·
125 0,4 <0,1 >10 000
126 0,7 <0,1 >10 000
127 2,90 0,2 >10 000
128 0,1 <0,1 3 400
129 37,2 3,00, >10 000
130 0,5 0,3 1 600
131 0,2 <0,1 8 000
132 0,5 <0,1 >10 000
133. 1,40 0,3 >10 000
134 1,80 0,3 >10 000
135 0,6 0,3 10 000
136 0,9 <0,1 >10 000
137 0,8 0,1 10 000
138 3,90 0,25 >10 000 v
140 11,4 0,8 >10 000
141 20,0 9,00 >10 000
142 12,6 10,0 >10 000
143 22,0 14,5 >10 000
144 · 0,4 0,2 10 000
145 0,4 0,2 3 700
146 0,2 0,3 3 000
147 0,4 0,2 7 700
14.8 . 2,50 3,70 >10 000
149 15,5 13,8 480
150 175 175 >10 000
151 270 290 >10 000
152 2,00 59,0 >10 000
153 50,0 5 000 >10 000
154 18,0 3 700 >10 000
155 130 240 >10 000
156 2,20 ·'··· ’ 0,45....... >10 000
157 0,5 0,2 >10 000
160 300 90,0 >10 000
161 32,6 900 >10 000
162 27,8 7 000 >10 000
163 44,5 2 500 >10 000
164 3,50 440 >10 000
Příklad číslo MMP-13 (IC50nM) MMP-2 (IC50nM) MMP-1 (IC50nM)
165 3,00 48,5 >10 000
166 32,7 240 >10 000
168 50,0 285 >10 000
169 20,0 175 >10 000
170 2,40 200 >10 000
171 5,40 186 - >10 000
172 3,80 160 >10 000
173 6,70 330 3 400
174 23,5 800 >10 000
175 ' 2,50 290 >10 000
176 4,00 250 >10 000
• · • · • ·· · • · • · · 9 9 · · ··♦ ·
177 8,80 250 >10 000
178 18,1 325, >10 000
179 20,6 170 >10 000
180 1,10 41,8 >10 000
181 190 2 300 >10 000
183 300 1 500 >10 000
184 480 1 500 >10 000
185 2,20 32,6 >10 000
187 10,0 600 >10 000
188 7,0 235 >10 000
189 7,00 235 >10 000
190 4,70 136 >10 000
191 3,50 25,1 >10 000
193 3,50 0,15 >10 000 *
194 0,3 <0,1 >7 300
195 1,00 0,2 >10000
196 1,60 <0,1 >10 000
197 2,70 <0,1 >10 000
198 0,375 0,25 7 300
199 0,2 <0,1 3 000
200 0,2 <0,1 3 000
201 0,3 0,2 >10 000
202. 0,4 0,2 >10 000
207 28,8 900 >10 000
208 110 1 000 >10 000
209 50,0 130 >10 000
210 5,40 4,50 4 000
211 . 11,4 1 200 >10 000
212 160 240 >10 000
213 1 400 2 700 >10 000 .....
214 · * 4 900 3 500 >10 000
224 <0,1 <0,1 4 500
225 180 . 41,8 >10 000
Příklad číslo MMP-13 (IC50nM) MMP-2 (IC50nM) MMP-1 (IC50nM)
227 . 28,8 21,7 >10 000
228 2 448 2 000 >10 000
229 0,18 0,1 >10 000
231 ’ 0,2 0,1 >10 000
233 43,5 2 050 >10 000
235 235 5 300 >10 000
236 9,00 400 >10 000
237 13,0 1 900 >10 000
238 •80,0 10 000 >10 000
239 9,00 8 300 >10 000
240 76,9 10000 >10 000
241 4,80 >10 000 >10 000
242 42,5 1 500 >10 000
243 11,3 420 >10 000
244 67,4 4 400 >10 000
·« ···· • · · · ·
245 20,0 800 >10 000
246 32,7 2 700 >10 000
247 34,5 1 600 >10 000
248 2,29 270 >10 000
249 13,0 235 >10 000
251 <0,1 <0,1 5 840
252 <0,1 <0,1 3 933,33
253 <0,1,0,15 3 400 <0,1
256 0,2 0,1 3 200
257 0,2 0,1 4 100
258 0,2 0,1 >10 000
260 0,1 <0,1 5 300
261 <0,1 <0,1 3 700
262 1,50 0,9 >10 000 „
264 0,2 <0,1 4 500
265 0,2 1,30, <0,1 >10 000
266 0,1 <0,1 5 500
267 0,2 0,15 10 000
268 <0,1, 0,2 4 000 <0,1
269 0,2 <0,1 >10 000
270 1,00 1,00 >10 000
271 0,3 0,17 >10 000
272 0,2 0,1 3 600
273 0,3 0,1 >10 000
274 160 >10 000 >10 000
275 70,0 >10 000 >10 000
276 37,3 >10 000 >10 000
277 70,0 >10 000 >10 000
278 19,3 >10 000 >10 000
Příklad číslo MMP-13 (IC5QnM) MMP-2 (IC50nM) MMP-1 (IC50nM)
279 ..... 20,0 7 300 >10 000
280 90,0 >10 000 >10 000
281 105 >10 000 >10 000
282 14,8 9 000 >10 000
283 13,8 >10 000 >10 000
284 130 >10 000 >10 000
285 19,3 9 000 >10 000
286 60,0 >10 000 >10 000
287 150 >10 000 >10 000
288 35,0 >10 000 >10 000
289 50,0 >10 000 >10 000
290 50,0 >10 000 >10 000
292 100 >10 000 >10 000
293 63,1 >10 000 >10 000
294 59,1 >10 000 >1 000
295 60,0 >10 000 >10 000
296 50,0 >10 000 >10 000
297 34,9 >10 000 >10 000
298 40,0 >10 000 >10 000
σν,ί
9 9 9 9-9 9 9 9 9 9 9
299 30,6 9 000 >10 000
300 37,3 >10000 >10 000
301 90,0 >10 000 >10 000
302 175 >10 000 >10 000
303 115 >10 000 >10 000
304 30,6 7 000 >10 000
305 28,6 >10 000 >10 000
306 60,0 >10 000 >10 000
307 40,0 >10 000 >10 000
308 40,0 10 000 >10 000
309 48,5 >10 000 >10 000
310 60,0 10 000 >10 000
311 120 >10 000 >10 000
312 200 >10 000 >10 000 »
313 77,0 >10 000 >10 000
314 65,0 >10 000. >10 000
315 420 >10 000 >10 000
316 0,4 0,2 >10 000
317 1,40 0,4 >10 000
318 0,3 0,1 >10 000
319 0,5 0,2 >10 000
320 12,1 4,00 >10 000
321 0,5 0,3 >10 000
322. 0,3 0,3 >10 000
323 1,30 0,4 >10 000
Příklad číslo MMP-13 (IC50nM) MMP-2 (IC-θηΜ) MMP-1 (IC50nM)
324 0,7 0,4 >10 000
325 0,9 0,2 >10 000
326 0,6 0,45 >10 000
327 0,9 0,3 >10 000
328 0,35 0,4 >10 000
329 0,9 0,4 >10 000
330 0,5 0,7 >10 000
331 0,7 0,2 >10 000
332 2,10 0,4 >10 000
333 0,8 0,2 >10 000
334 0,7 0,3 >10 000
335 0,9 0,15 >10 000
336 1,00 <0,1 >10 000
337 2,70 0,2 >10 000
338 1,90 0,2 >10 000
339 1,00 0,3 >10 000
340 0,3 <0,1 >10 000
341 0,6 0,2 >10 000
342 4,00 0,3 >10 000
343 1,70 0,8 >10 000
344 2,90 0,65 >10 000
346 1,20 0,2 >10 000
347 3,00 0,7 >10 000
• ·· 4 4 4
44 44
4 ’· · ·
4 '·
4 4 4 4
4 4 4 · 4 4 4 4
348 16,5 ’ 0,8 >10 000
349 0,2 <0,1 2 600
350 0,1 <0,1 6 000
351 — — —
352 1,4 0,3 >10 000
353 0,3 <0,1 >10 000
354 1,6 15,4
355 0,4 <0,1 7 000
356 2,4 32,6
357 0,3 0,1 >10 000
358 — — —
359 34,9 12,2 >10 000
360 10,0 5,6
361 0,5 <0,1 5 000 -
362 2,7 <0,1 >10 000
363 0,4 0,2 8 800
364 1,0 0,2 >10 000
365 0,3 0,1 >10 000
366 13,0 2,5 >10 000
367 — — —
368 0,5 7,0
Příklad číslo MMP-13 (ICsonM) MMP-2 (IC50nM) MMP-1 (IC50nM)
369 3,3 5,4
370
371 11,1 400
372 — — —
373 3,0 80,0
374 3,3 4,0 >10 000
375 16,9 15,6 >10 000
376 5,5 230
378 1,7 0,3 200
379 0,3 0,1 >10 000
380 — — -·-
381 — —
382 11,4 260
383 3,0 700 >10 000
384 — — —
385 - — —
386 0,4 0,2 2 100
387 — —
388 50,0 430
389 1,7 16,1 >10 000
390 — — —
391 0,1 <0,1 5 400
392 0,2 0,1 >10 000
393 4,5 427 >10 000
394 0,5 8,0
395 0,9 0,5 >10 000
396 4,8 330 >10 000
: *43#
397 4,4 70,0 >10 000
398 7,0 70,0 >10 000
399 1,2 0,3 >10 000
400 23,5 520
401 16,9 195 >10 000
402 15,8 340 >10 000
403 55,3 4,0 >10 000
404 0,5 0,25 >10 000
405
406
407 1,2 0,1 >10 000
408 25,1 800 >10 000
409 22,4 275 >10 000
410 0,6 0,25 >10 000 „
411 0,2 <0,1 >10 000
412 0,4 0,2 6 400
413 1,1 0,3 8 000
Příklad číslo MMP-13 (IC5QnM) MMP-2 (IC50nM) MMP-1 (IC50nM) ‘
414 50,5 1 500 >10 000
415 50,4 246 >10 000
416 0,4 0,2 3 000
417 0,7 4,5 >10 000
418 7,0 1 400 >10 000
419 4,2 400 >10 000
420 — — —
421 — — —
422 — — —
23 — — —
424 5,5 80,0 >10 000
425 20,0 1 000 >10 000
426 — —
427 — — —
428 — — —
429 — -- -
430 — — —
431 — — —
432 13,9 100 >10 000
433 13,9 3 500 >10 000
434 190 3 700 >10 000
435 5,9 1 500 >10 000
436 1,8 330 >10 000
437 18,1 800 >10 000
438 1,4 160 >10 000
439 1 070 1 600 >10 000
440 26,8 240 >10 000
441 6,0 420 >10 000
442 10,0 211 >10 000
443 90,0 2 200 >10 000
444 — —
»· ··
·♦·· • · · ·· ·· #0 ·· • · · · • · ' · • · · • · · ·· ····
445 90,0 . 1 200 >10 000
446 270 7 000 >10 000
447 23,9 155 >10000
448 2,4 540 >10 000
449 — — __
450 — — —
451 0,3 0,1 3 700
452 <0,1 <0,1
453 0,4 35,0 >10 000
454 2,1 100 >10 000
455 6,3 26,8 >10 000
456 — — . —
457 1 800 2 700 >10 000
Příklad číslo MMP-13 (IC5QnM) MMP-2 (ICsonM) MMP-1 (IC50nM)
458 210 2 100 >10 000
459 136 3 100 >10 000
460 4,0 200 >10 000
461 20,0 145 >10 000
462 2,9 80,0 >10 000
463 16,9 210 >10 000
464 120 400 >10000
465 80 370 >10 000
466 9,4 60 >10 000
467 27,6 140 >10 000
468 — — —
469 0,8 12,0 >10 000
470 140 2 000 >10 000
471 2 400 >10 000 >10 000
472 4,0 200 >10 000
473 . 160 3 300 >10 000
474 12,1 ' 300 ' >10 000
475 27,1 500 >10 000
476 25,4 140 >10 000
477 11,3 160 >10 000
478 16,4 306 >10 000
479 5,0 60,0 >10 000
480 ’ 18,6 155 >10 000
481 50,0 1 400 >10 000
482 6,0 4,0 >10 000
483 32,6 10,6 >10 000
484 240 100 >10000
485 8,0 4,2 >10 000
486 5 400 4 000 >10 000
487 140 800 >10 000
488 140 370 >10 000
489 770 1 900 >10 000
490 61,0 3 000 >10 000
491 >10 000 >10 000 >10 000
492 6 100 >10 000 >10 000
4· ·· • · · · . * 476 ·· ···· ·· ·· • 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
44 44 4444 •··· ··
493 >10 000 >10 000 >10 000
494 650 3 300 >10 000
495 14,5 21,1 >10 000
496 30,7 200 >10 000
497 50,0 8 000 >10 000
499 0,9 19,3 >10 000
500 3,0 22,0 >10 000
501 2,5 180 >10 000
502 2,5 180 >10 000
Příklad číslo MMP-13 (IC50nM) MMP-2 (IC50nM) MMP-1 (IC50nM)
503 10,0 50,0 >10 000
504 6,3 220 >10 000
505 14,0 72,0 >10 000
506 5,0 400 >10 000 T
507 15,8 210 >10 000
508 19,3 210 >10 000
509 520 >10 000 >10 000
510 7 700 >10 000 >10 000
511 9 000 6 000 >10 000
512 7 700 >10 000 >10 000
513 7 700 >10 000 >10 000
514 1,0 0,6 5 000
515 8,0 27,0 >10 000
516 14,8 300 >10 000
517 14,0 1 100 >10 000
518 11,4 350 >10 000
519 45,4 1 300 >10 000
520 22,5 250 >10 000
521 3,5 50,0 >10 000
522 2,4 94,0 >10 000
523 . 2,4 190 >10 000
524 2 700 6 400 >10 000
525 290 700 >10 000
526 >10 000 >10 000 >10 000
527 6 700 9 000 >10 000
528 7 700 >10 000 >10 000
529 8 800 >10 000 >10 000
530 20,0 60,7 >10000
531 13,0 10,0 >10 000
532 10,0 150 >10 000
533 60,0 150 >10 000
534 30,0 . 480 >10 000
535 1,9 35,0 >10 000
536 7,7 88,0 >10 000
537 70,0 55,0 5 200
538 80,0 370 >10 000
539 270 350 >10 000
540 11,4 500 >10 000
541 0,7 2,0 >10 000
toto toto • toto · .*457.
• to · toto·· toto
Λ9 ···· • · to • « · • · · • ·· · ·· to· ·· ·· ·· ··
542 — — —
543 33,7 ' 5 400 >10 000
544 35,0 3 100 >10 000
545 7,7 120 >10 000
546 2,7 18,6 >10 000
Příklad číslo MMP-13 (IC50nM) MMP-2 (IC50nM) MMP-1 (IC50nM)
547 5,0 64,7 >10 000
548 40,0 800 >10 000
549 55,3 2 900 >10 000
550 20,0 2 000 >10 000
551 9,0 140 >10 000
552 12,8 50,0 >10 000
553 12,8 50,0 >10 000
554 3,7 220 >10 000 -
556 4,5 170 >10 000
557 16,9 200 >10 000
558 4,5 66,4 >10 000
559 7,2 80,0 >10 000
560 4,5 306 >10 000
561 6,0 500 >10 000
562 1 200 6 300 >10 000
563 70,0 235 >10 000
564 150 550 >10 000
565 5,5 700 >10 000
566 15,8 57,1 >10 000
567 5,0 87,7 >10 000
568 120 4 600 >10 000
569 16,9 87,7 >10 000
570 290 >10 000 >10 000
571 28,6 140 >10 000
572 ......- 37,2 3 000 >10 000
573 11,4 235 >10 000
574 10,6 220 >10 000
575 10,7 110 >10 000
576 8,8 78,0 >10 000
577 107 2 200 >10 000
578 160 2 000 >10 000
579 2,7 100 >10 000
580 37,2 700 >10 000
581 27,0 480 >10 000
582 30,0 1 800 >10 000
583 70,0 4 700 >10 000
584 2 700 3 500 >10 000
585 1 400 3 500 >10 000
586 >10 000 >10 000 >10 000
587 1,8 1,0 >10 000
588 — — —
589 70,0 >10 000 >10 000
590 121 .80,0 . >10 000
*>♦ » · · < ·» ·· • * · · • · · • « · » » ·
«. ····
591 70,0 · 730 >10 000
Příklad číslo MMP-13 (IC5QnM) MMP-2 (IC50nM) MMP-1 (IC50nM)
592 57,0 690 >10 000
593 420 650 >10 000
594 . 570 650 >10 000
595 270 425 >10 000
596 1,1 10,6 >10 000
597 670 700 >10 000
598 25,4 145 >10 000
600 9,0 600 >10 000
601 9,0 1 300 >10 000
602 70,0 3 000 >10 000
603 15,8 2 300 >10 000
604 20,0 2 500 >10 000 τ
605 10,6 2 000 >10 000
606 3,0 77,0 >10 000
607 2,9 220 >10 000
608 3,0 250 >10 000
609 30,6 2 800 >10 000
610 425 1300 >10 000
611 139 1 800 >10 000
612 290 2 200 >10 000
613 8,0 30,7 >10 000
614 22,0 25,4 >10 000
615 3,1 11,0 >10 000
616 4,0 3,7 >10 000
617 7,0 5,7 . >10 000
618 — — —
619 4,3 5,7 >10 000
620 27,8 229 >10 000
621’ 120....... 1 500 >10 000'---------
622 500 1 600 >10 000
623 350 1 400 >10 000
624 120 940 >10 000
634 4,4 60,7 >10 000
635 13,9 260 >10 000
636 3,0 8,0 >10 000
637 3,8 22 >10 000
638 — — —
639 1,5 1,5 9 400
640 4,2 15,8 >10 000
641 4,0 13,7 >10 000
642 2,2 1,1 >10 000
643 1,8 1,2 6 000
644 1,6 3,3 8 800
645 370 1 200 >10 000
Příklad číslo MMP-13 (IC5QnM) MMP-2 (IC50nM) MMP-1 (IC50nM)
646 — 7 800 >10 000
647 6,0 160 >10 000
439
648 25,8 110 >10 000
649 130 1 400 >10 000
650 14,7 1 200 * >10 000
651 13,7 60 >10 000
652 0,4 82,0. >10 000
653 0,8 160 >10 000
654 3,2 35,0 >10 000
655 37,3 1 400 >10 000
656 3,1 120 >10 000
658 12,2 1000 >10 000
659 1,0 3,7 >10000
665 2,3 29,2 >10 000
666 48,4 330 >10 000
667 30 135 >10 000 „
668 2,0 25,8 >10 000
✓'ΖΛ 007 4,3 22,7 >10 000
670
671 6,0 130 >10 000
672 6,7 60 >10 000
673 14,8 455 >10 000
674 8,0 110 >10 000
675 13,0 88 6 000
676 7,7 90 >10 000
677 7,0 34,7 >10 000
678 5,0 50 >10 000
679
680
681
682 •
683 11,3 290 >10 000
684 · - 60 1450 >10000
685 3,0 34,7 >10 000
686 4 200 3 700, >10 000
688 17,6 110 >10 000
690 7,3 41,8 >10 000
691 - 10,0 130 >10 000
692 10,0 22,7 >10 000
693 210 1 900 >10 000
694 3,1 23,2 >10 000
695 2,0 22,7 >10 000 .
696 10,0 140 >10 000
697 18,1 1 500 >10 000
Příklad číslo MMP-13 (IC50nM) MMP-2 (IC5QnM) MMP-1 (IC50nM)
698 16,9 700 >10 000
699 50,0 455 >10 000
705 44,5 1 100 >10 000
706 4,3 40 >10 000
707 2,3 9,0 >10 000
708 114 3 000 >10 000
440
714 28,8 420 >10 000
720 4,5 . 36,9 >10 000
724 28,6 300 >10 000
725 25,1 210 >10 000
726 15,8 250 >10 000
727 34,9 240 >10 000
728 9,4 106 >10 000
729 14,8 240 >10 000
730 37 3 000 >10 000
731 1,9 35 >10 000
732 3,1 590 >10 000
733 1,6 270 >10 000
734 6,0 3 300 >10 000
735 9,0 800 >10 000 v
736 0,9 145 >10 000
737 3,0 1 280 >10 000
738 22,0 270 >10 000
740 61 175 >10 000
741 50 125 >10 000
752 14,8 271 >10 000
755 2,2 20 >10 000
756 7,0 28,8 >10 000
757 3,3 28,8 >10 000
758 5,0 34,7 >10 000
759 3,0 60,8 >10 000
760 6,0 25,4 >10 000
761 5,0 41,8 >10 000
769 5,0 0,7 >10 000
770 270 485 >10 000
771 500 >10 000 >10 000
~Π2.......... - 350 - - ·...... 4 200 - >10 000 - - -
773 6,0 2,7 >10 000
774 — —
775 120 270 >10 000
776 3,0 10,0 >10 000
777 2,5 6,5 >10 000
778 3,3 12 >10 000
779 40 210 >10 000
Příklad číslo MMP-13 (IC50nM) MMP-2 (IC50nM) MMP-1 (IC50nM)
780 17,5 80 >10 000
781 800 5 100 >10 000
782 21,1 100 >10 000
784 6,0 4 500 >10 000
786 3,7 700 >10 000
787 1,2 175 >10 000
788 3,0 445 >10 000
789 12,2 3 700 >10 000
790 4,5 700 >10 000
791 2,0 700 >10 000
a ·
441
793 4,0 23,5 >10 000
794 1 500 2 900 >10 000
796 5,7 130 >10 000
797 4,0 175 >10 000
798 20,0 210 >10 000
799 10,6 43,5 >10 000
802 2,3 10 000 >10000
807 200 1 400 >10 000
811 14,8 110 >10 000
815 140 1 400 >10000
816 1 200 >10 000 . >10 000
820 29,0' 1 400 >10 000
821 4,0 10,0 >10 000
822 10,0 210 >10 000 „
823 7,0 505 >10 000
825 11,3 70,0 >10 000
826 40,0 650
827 10,0 540 >10 000
828 1,5 . 12,8
829 6,0 22,0
830 17,9 2 100 >10 000
831 2,3 170 >10 000
832 18,1 2 000 >10 000
833 11,0 1 750 >10 000
834 150 780
835 6,0 20,0 >10 000
836 135 4 200
838 3,0 70,0 >10 000
841 285 1 900
842 5,5 45,4 >10 000
844 - — —5,0 - 4 700----------r >10 000
845 28,6 2 000
846 4,5 186 >10 000
847 20,0 1 800
Příklad číslo MMP-13 (IC50nM) MMP-2 (IC50nM) MMP-1 (IC50nM)
848 — — —
850 4,5 150 >10 000
851 3,7 42,5
852 25,0 7 3 000
853 15,8 120
854 40,0 3 300
856 1,2 250
857 1,3 120
858 3,7 600 >10 000
859 5,5 440
860 2,7 1 500 >10 000
861 2,0 34,9
862 1,7 40,0
863 --
442
864 — —
867 16,5 10 000 >10 000
868 — —
869 2,0 76,9
870 305 6 000
Příklad 944 Test angiogenese in vivo
Studium angiogenese je závislé na spolehlivém a reprodukovatelném modelu pro stimulaci a inhibici neovaskulámí odpovědi. Test komeální mikrokapsy takový model zajišťuje jako model angiogenese v myší komei. Viz: A Moa koldel ofAngiogenesis in Mouše Cornea, Kenyon, B. M. a kol., Investigative Ophtalmology and Visual Science, červenec 1996, sv. 37, číslo 8.
V tomto testu byly připraveny stejnoměrně velké pelety Hydron(TM) obsahující bFGF a sukralfát a chirurgicky implantovány do stromatální kůry myší vedle temporal limbus. Pelety byly vytvořeny přípravou suspenze 20 μΐ sterilní solanky obsahující 10 pg rekombinantní bFGF, 10 mg sukralfátu a 10 μΐ 12% Hydron(TM) v ethanolu. Suspenze byla pak uložena na 10 x 10 mm kousek sterilní nylonové tkaniny. Po vyschnutí se nylonová vlákna z tkaniny oddělila, aby se uvolnily pelety,
Komeální kapsa byla vytvořena na 7 týdnů staré myší samici C57B1/6 po anestetikaci vytažením oka klenotnickou pinzetou. Pomocí dělicího mikroskopu byla provedena centrální intrastromální lineární keratomie s délkou přibližně 0,6 mm pomocí chirurgického skalpelu číslo 15, paralelně k výstupu svalu lateral rectus. Pomocí upraveného nože na katarakt byla vyříznuta lamelámí mikrokapsa k temporálnímu limbu. Kapsa byla rozšířena až na 1,0 mm k temporálnímu limbu. Na povrch kůry byla umístěna klenotnickou pinzetou jediná peleta při základně kapsy. Peleta byla pak posunuta na temporální konec kapsy. Pak byla na oko aplikována antibiotická mast.
Myši byly denně dávkována během trvání testu. Dávkování zvířat bylo založeno na biodostupnosti a celkové potenci sloučeniny. Dávka byla například 10 nebo 50 mg/kg (mpk) bid, po. Neovaskularizace korového stromatu začíná asi třetí den a postupovala pod vlivem testované sloučeniny do pátého dne. Pátý den byl stupeň angiogenní inhibice vyhodnocen prohlédnutím neovaskulámího postupu mikroskopem s štěrbinovou lampou.
Myši byly anestetikovány a studované oko bylo opět vytaženo. Byla změřena maximální délka cévy neovaskularizace, táhnoucí se od limbal vascular plexus k peletě. Mimo to byla změřena spojitá obvodová zóna neovaskularizace jako hodiny, kde 30 stupňů obvodu se rovná jedné hodině. Plocha angiogenese byla vypočítána následovně:
443
(0,4 x hodiny x 3,14 délka cévy (v mm)
Plocha =---------------------------------------2
Pět až šest myší bylo použito pro každou sloučeninu v každé studii. Studované myši byly pak srovnány s kontrolními myšmi a rozdíl plochy neovaskularizace byl zaznamenán jako zprůměměná hodnota. Každá skupina myší takto studovaných tvoří n hodnotu jedna, takže n hodnoty větší než jedna představují řadu studií, jejichž průměrný výsledek je dán v tabulce. Zamýšlená sloučenina typicky vykazuje od asi 25 % do asi 75 % inhibice, zatím co kontrola vehikulem vykazuje nulové procento inhibice.
Příklad 350: In Vivo redukce tumoru PC-3
PC-3 lidské buňky rakoviny pankreatu (ATCC CRL 1435) byly pěstovány na 90% konfluenci v F12/MEM (Gibco) obsahujícím 7% FBS (Gibco). Buňky byly mechanicky vytěženy s použitím pryžové stěrky a pak promyty dvakrát chladným mediem. Výsledné buňky byly resuspendovány v chladném mediu s 30% matrigelem (Collaborative Research) a medium obsahující buňky bylo udržováno na ledu až do doby použití.
Balb/c nu/nu myši 7 až 9 týdnů staré byly anestetikovány avertinem [2,2,2-tribromethanol/t-amyl alkohol, (1 g/1 ml) naředěný 1:60 do fosfátového pufiru a 3-5xl06 buněk dříve uvedených v 0,2 ml media bylo injikováno do levého boku každé myši. Buňky byly injikovaly ráno, zatím co dávkování inhibitoru začalo po 18 hodině. Zvířata byla chována BID ode dne nula (den injekce buněk) do dne 25 až 30, kdy byla zvířata usmrcena a tumory byly zváženy.
Sloučeniny byly dávkovány při 10 mg/ml v 0,5% methylcelulóza/0,1% polysorbát 80, což dalo 50 mg/kg (mpk) dávku dvakrát každý den nebo byla zředěna na 10 mg/kg (mpk) dávku dvakrát každý den. Měření tumorů začalo v den 7 a pokračovalo každý třetí nebo čtvrtý den do skončení studie. Skupiny deseti myší byly použity v každé studii a devět až deset přežilo. Každá skupina myší takto tvoří n hodnotu jedna, takže n hodnoty větší než jedna představují řadu studií, jejichž průměrný výsledek je dán v tabulce. Výsledky této studie pro řadu dříve diskutovaných sloučenin jsou ukázány v tabulce.
Příklad 945: Testy faktoru nekrózy tumoru
Buněčná kultura.
Buňky použité v testu jsou linie lidských monocytů U-937 (ATCC CRL-1593). Buňky byly pěstovány v RPMI h/10% FCS a PSG dodatku (R-10) a není jim dovoleno, aby přerostly. Testy byly prováděny následovně:
• · .i ..·.····
.... .« ·· ·· ·* ····
1. Spočítat, potom sklidit buňky centrifugací. Resuspendovat pelety v R-10 dodatku na koncentraci 1,540 x 106 buněk/ml.
2. Přidání testované sloučeninu v 65 μΐ R-10 do příslušných jamek tkáňové kultivační desky s 96-jamkami s plochým dnem. Počáteční zředění z DMSO zásobního roztoku (100 mmol sloučeniny) dává 400 pmol roztok, ze kterého se provede pět dalších trojnásobných sériových zředění. Každé zředění 65 μΐ (ve třech provedeních) dává konečné koncentrace sloučeniny v testu 100 μΜ, 33,3 μΜ, 11,1 μΜ, 3,7 μΜ, 1,2 μΜ a 0,4 μΜ.
3. Spočítané promyté a resuspendované buňky (200 000 buněk/jamku) v 130 μΐ se přidají do jamek.
4. Inkubuje se po dobu 45 minut až jedné hodiny při teplotě 37 °C v nádobě s vodou nasycenou 5% CO2.
5. R-10 (65 μΐ) obsahující 160 ng/ml PMA (Sigma) se přidá na každé jamky.
6. Testovací systém se inkubuje při teplotě 37 °C v 5% CO2 přes noc (18 až 20 hodin) ve 100% vlhkosti.
7. Supematant, 150 pL, se pečlivě odstraní z každé jamky pro použití v ELISA testu.
8. Pro toxicitu 50 pL alikvot pracovního roztoku obsahujícího 5 ml R-10, 5 ml MTS roztoku [CellTiter 96 AQueous One roztok testu proliferace buněk Kat.#G3 5 8/0,1 (Promega Biotech)] a 250 μΐ PMS roztoku se přidá do každé jamky obsahující zbylý supematant a buňky se inkubují při teplotě 37 °C v 5% CO2, dokud se nevyvine barva. Systém se excituje při
570 nm a čte se při 630 nm.
Test TNF receptoru II ELISA
1. Deska 100 pL/jamku 2 pg/ml myších anti-lidských TNFrII antičástic (R&D Systems #MAB226) v 1 x PBS (pH 7,1, Gibco) na NUNC-Immuno Maxisorb desce. Inkubovat desku při teplotě 4 °C přes noc (po dobu asi 18 až 20 hodin).
2. Promýt desku s PBS-Tween (1 x PBS h/ 0,05% Tween).
3. Přidat 200 pL 5% BSA v PBS a blokovat při teplotě 37 °C ve vodou nasycené atmosféře 2 hodiny.
4. Promýt desku s PBS-Tween.
5. Přidat vzorek a kontroly (100 μΐ každé) do každé jamky. Standardy jsou 0, 50, 100, 200, 300 a 500 pg rekombinantní lidské TNFrII (R&D Systems #226-B2) v 100 pL 0,5% BSA v PBS. Test je lineární mezi 400 až 500 pg standardu.
6. Inkubovat při teplotě 37 °C v nasycené atmosféře po dobu 1,5 hodiny.
7. Promýt desku s PBS-Tween.
445 ·· ' ····
-. · ·
8. Přidat 100 pL kozí anti-lidské TNFrII polyklonální (1,5 pg/ml R&D Systems #AB226-PB v 0,5% BSA v PBS).
9. Inkubovat při teplotě 37 °C v nasycené atmosféře po dobu 1 hodiny.
10. Promýt desku s PBS-Tween.
11. Přidat 100 pL anti-kozí IgG-peroxidázy (1:50,000 v 0,5% BSA v PBS, Sigma #A5420).
11. Inkubovat při teplotě 37 °C v nasycené atmosféře po dobu 1 hodiny.
12. Promýt desku s PBS-Tween.
13. Přidat 10 pL KPL TMB vývojku, vyvíjet při pokojové teplotě (obvykle asi 10 minut), potom ukončit s fosforečnou kyselinou a excitovat při 450 nm aXíst při 570 nm. Test TNF a ELIS A
Pokrýt Immulon 2 desky s 0,1 ml/jamku lug/ml Genzyme mAb v 0,1 M NaHCO3 pH 8,0 ústoji přes noc (asi 18-20 hodin) při teplotě 4 °C, zabaleno těsně v Saran® obalu.
Odstranit pokrývající roztok a blokovat desku s 0,3 ml/jamku blokovacího pufru přes noc při teplotě 4 °C, zabaleno v Saran® obalu.
Promýt jamky pečlivě 4X promývacím pufrem a úplně odstranit všechen promývací purf. Přidat 0,1 ml/jamku buď vzorky nebo rhTNFa standardy. Zředit vzorek, pokud je to potřeba, ve vhodném ředidle (například tkáňovém kultivačním mediu). Zředit standard ve stejném ředidle. Stándardy a vzorky by měly být ve třech provedeních.
Inkubovat při teplotě 37 °C po dobu jedné hodiny ve zvlhčené nádobě.
Promýt desky jak bylo uvedeno dříve. Přidat 0,1 ml/jamku v 1:200 zředění Genzyme králičí anti-hTNFa.
Opakovat inkubaci.
Opakovat promytí. Přidat 0,1 ml/jamku 1 pg/ml Jackson kozí anti-králičí IgG (H+L)-peroxidázu.
Inkubovat při teplotě 37 °C 30 minut.
Opakovat promytí. Přidat 0,1 ml/jamku peroxid-ABTS roztok.
Inkubovat při pokojové teplotě 5-20 minut..
Číst OD při 405 nm.
Reagentyjsou:
Genzyme myší anti-lidské TNF? monoklonální (Kat.# 80-3399-01)
Genzyme králičí anti-lidské TNF? polyklonální (Kat.#EP-300)
Genzyme rekombinantní lidské TNF? (Kat.#TNF-H).
····
446
9 · · · · ·
9 · 9 · · · • · 9 · · · · · ·· 9··· · · ·
9999 99 99 ·· ·· ····
Jackson Immunoresearch peroxid-konjugované kozí anti-králičí IgG (H+L) (Kat.#l 11-035-144).
Kirkegaard/Perry peroxid ABTS roztok (Kat#50-66-01).
Immulon 2 96-jamky mikrotitrační desky.
Blokujícím roztokem je 1 mg/ml želatina v PBS s IX thimerasolem.
Promývací pufr je 0,5 ml Tween® 20 v 1 litru PBS.
Z předešlého je zřejmé, že lze provést četné modifikace a variace bez porušení ducha a rozsahu vynálezu. Rozumí se, že žádná omezení s ohledem na specifický uvedený příklad y
nejsou zamýšlena, ani by neměla být vyvozována. Popis je zamýšlen tak, aby pokryl v připojených nárocích všechny podobné modifikace.
447

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ··
    1. Použití terapeuticky účinného množství sloučeniny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčbu stavu spojeného s výskytem patologické metaloproteasové aktivity (MMP) u subjektů, které trpí, nebo jsou citlivé k tomuto stavu, kde sloučenina nebo sůl inhibuje aktivitu jednoho nebo více MMP-2, MMP-9 a MMP-13, přičemž vykazuje v podstatě nižší inhibiční aktivitu vůči MMP-1; sloučenina odpovídá struktuře obecného vzorce B nebo struktuře obecného vzorce B-3.
    R20je -NH-O-R14;
    R14 je zvolen ze skupiny sestávající z vodíku a C(W)R25;
    W je zvolen ze skupiny sestávající z O a S;
    R25 je vybrané ze skupiny sestávající z C/Cg-alkylu, arylu, C/Cg-alkoxy, heteroaryl-Cj-Cg-alkylu, C3-Cg-cykloalkyl-C1-Cg-alkylu, aryloxy, aryl-C/Cg-alkoxy, aryl-C/Cg-alkylu, heteroarylu a amino Cj-Cg-alkylu, kde aminoC/Cg-alkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z C/Cg-alkylu, arylu, aryl-C^Cg-alkylu, C3-Cg-cykloalkyl-C1-C6-alkylu, aryl-C/Cg-alkoxykarbonylu, C/Cg-alkoxykarbonylu a Cj-Cg-alkanoylu nebo amino-C1-Cg-alkylový dusík spolu se dvěma substituenty k němu připojenými tvoří 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh;
    448 gje2;
    m je nula, 1 nebo 2; n je nula, 1 nebo 2; p je nula, 1 nebo 2; součet m + n + p = l,2, 3 nebo 4;
    pro X, Y a Z platí:
    (a) jedno z X, Y a Z je vybrané ze skupiny sestávající z C(O), NR6, O, S, S(O), S(O)2 a NS(O)2R7 a zbývající dvě X, Y a Z jsou CR8R9 a CR1ORU nebo (b) X a Z nebo Z a Y spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny sestávající z NR6C(O), NR6S(O), NR6S(O)2, NR6S, NR6O, NRS6(O), SS, NRW a OC(O), přičemž jedna ze zbývajících X a Y je CR8R9, nebo (c) n je nula a X, Y a Z spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny sestávající z
    449 kde vlnovky jsou vazby k atomům popsaného kruhu;
    R6 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku, formylu, sulfonovaného Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkoxykarbonyl-Cj-Cg-alkylu, hydroxykarbonyl-Cj-Cg-alkylu, Cj-C6-alkylkarbonyl-Cj-Cg-alkylu, R^-aminokarbonyl-Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkoxykarbonyl-C^Cg-alkylkarbonylu, hydroxykarbonyl-Cj-Cg-alkylkarbonylu, Cj-Cg-alkylkarbonyl-Cj-Cg-alkylkarbonylu, Cj-Cg-alkoxykarbonylkarbonylu, hydroxykarbonylkarbonylu, Cj-Cg-alkylkarbonylkarbonylu, R8R9-aminokarbonylkarbonylu, Cj-Cg-alkanoylu, aryl-C^Cg-alkylu, aroylu, bisíCj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylj-Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-halogengenalkylu, Cj-Cg-perfluoralkylu, Cj-Cg-trifluormethylalkylu, C,-Cg-perfluoralkoxy-Cj-Cg-alkylu, C^C-alkoxy-Cj-Cg-alkylu, C3-C6-cykloalkylu, heteroarylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, 3 až 8 členného-heterocykloalkylu, 3 až 8 členného-heterocykloalkylkarbonylu, arylu, 5 až 6 členného-heterocyklo, 5 až 6 členného-heteroarylu, C3-Cg-cykloalkyl-C1-C6-alkylu, aryloxy-Cj-Cg-alkylu, heteroaryloxy-C^Cg-alkylu, heteroaryl-Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylu, heteroarylthio-Cj-Cg-alkylu, arylsulfonylu, Cj-Cg-alkylsulfonylu, 5 až 6 členného-heteroarylsulfonylu, karboxy-Cj-Cg-alkylu, C^C^alkoxykarbonyl-Cj-Cg-alkylu, aminokarbonylu, Cj-Cg-alkyl(R8N)imino-karbonylu, aryl(R8N)iminokarbonylu, 5 až 6 členného -heterocyklo(R8N)iminokarbonylu, arylthio-Cj-Cg-alkylu, C^Cg-alkylthio-C^Cg-alkylu, arylthio-C3-C6-alkenylu, Cj-C^-alkylthio-Ck-Cg-alkenylu, 5 až 6 členného-heteroaryl-C^Cg-alkylu, halogengen-C^Cg-alkanoylu, hydroxy-Cj-Cg-alkanoylu, thiol-C(-Cg-alkanoylu, C3-C6-alkenylu, C3-C6-alkinylu, C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkylu, Cj-C.-alkoxykarbonylu, aryloxykarbonylu, NR8R9450 • ·
    -(R8)iminomethylu, NR8R9-C1-C5-alkylkarbonylu, hydroxy-C]-C5-alkylu, R8R9-aminokarbonylu, R^-aminokarbonyl-Cj-Cg-alkylkarbonylu, hydroxyaminokarbonylu, R8R9-aminosulfonylu, R8R9-aminosulfon-C1-C6-alkylu, R8R9-amino-C1-C6-alkylsulfonylu a R8R9-amino-Cj-Cg-alkylu;
    R7 je vybraný ze skupiny sestávající z arylalkylu, arylu, heteroarylu, heterocyklo, Cj-C6-alkylu, C3-C6-alkinylu, C3-C6-alkenylu, Cj-Cg-karboxyalkylu a C]-C6-hydroxy alkylu;
    R8 je ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxy, Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkanoylu, aroylu, arylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, heteroarylu, heteroaryl-C1-C6-alkylu, C2-C6-alkinylu, C2-C6-alkenylu, thiol-Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkylthio-Cj-Cg-alkylu, cykloalkylu, cykloalkyl-Cj-Cg-alkylu, heterocyklo-Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkoxy-C^Cg-alkylu, arylalkoxy-Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkoxy-C j -Cg-alkoxy-C j -C6-alkylu, hydroxy-C t -Cg-alkylu, hydroxykarbonyl-C j-Cg-alkylu, hydroxykarbonylaryl-Cj-Cg-alkylu, aminokarbonyl-C1-C6-alkylu, aryloxy-Cj-Cg-alkylu, heteroaryloxy-Cj-Cg-alkylu, arylthio-C^-Cg-alkylu, heteroarylthio-C^-Cg-alkylu, sulfoxidu kteréhokoliv z uvedených thio substituentů, sulfonu kteréhokoliv z uvedených thio substituentů, perfluor-Cj-Cg-alkylu, trifluormethyl-Cj-Cg-alkylu, halogen-Cj-Cg-alkylu, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylu a amino-Cj-Cg-alkylu, kde aminoalkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z €χ-Cg-alkylu, aryl-C^-Ck-alkylu, cykloalkylu a Cj-Cg-alkanoylu, nebo
    R8 a R9 společně s uhlíkem ke kterému jsou připojené tvoří karbonylovou skupinu, 5-členný až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující jednen nebo dva heteroatomy nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry;
    pro R9 platí
    R9 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxy, Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkanoylu, aroylu, arylu, aryl-Ci-C6-alkylu, heteroarylu, heteroaryl-Ci-Cé-alkylu, C2-C6-alkinylu, C2-C6-alkenylu, thiol-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkylthio-Ci-C6-alkylu, cykloalkylu, cykloalkyl-Ci-C6-alkylu, heterocyklo-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, arylalkoxy-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy-Ci-Ce-alkoxy-Ci-Có-alkylu, hydroxy-C i-C6-alkylu, hydroxykarbonyl-Ci-C6-alkylu, hydroxykarbonylaryl-Ci-C6-alkylu, aminokarbonyl-Ci-C6-alkylu, aryloxy-Ci-C6-alkylu, heteroaryloxy-Ci-Có-alkylu, arylthio-Ci-Cé-alkylu, heteroarylthio-Ci-C6-alkylu, sulfoxidu
    451 ·· · · · • · ·
    WW - ♦··· · • · · · · · ··· ··· ·· ··· kteréhokoliv z thio substituentů definovaných výše, sulfonu kteréhokoliv z thio substituentů definovaných výše, perfluor-Cj-Cg-alkylu, trifluormethyl-Cj-C6-alkylu, halogen-Cj-Cg-alkylu, alkoxykarbonylamino-Cj-C6-alkylu a amino-Cj-Cg-alkylu, kde aminoalkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z Cj-Cg-alkylu, aryl-Cj-C6-alkylu, cykloalkylu a Cj-C6-alkanoylu, nebo
    R8 aR9 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojené, tvoří karbonylovou skupinu, 5-členný až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry;
    pro R10 platí
    R10 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxy, Ci-C(l-alkylu, Ci-Ce-alkanoylu, aroylu, arylu, aryl-Ci-Có-alkylu, heteroarylu, heteroaryl-Ci-Ce-alkylu, C2-C6-alkinylu, C2-C6-alkenylu, thiol-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkylthio-Ci-C6-alkylu, cykloalkylu, cykloalkyl-Ci-C6-alkylu, heterocyklo-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, arylalkoxy-Ci-C6-alkylu, Ci-Có-alkoxy-Ci-Ce-alkoxy-Ci-Có-alkylu, hydroxy-Ci-C6-alkylu, hydroxykarbonyl-Ci-C6-alkylu, hydroxy-karbonylaryl-Ci-C6-alkylu, aminokarbonyl-Ci-C6-alkylu, aryloxy-Ci-C6-alkylu, heteroaryloxy-Ci-Có-alkylu, arylthio-Ci-Có-alkylu, heteroarylthio-Ci-C6-alkylu, sulfoxidu kteréhokoliv z thio substituentů definovaných výše, sulfon kteréhokoliv z thio substituentů definovaných výše, perfluor-Cj-C6-alkylu, trifluormethyl-Cj-C6-alkylu, halogen-Cj-Cg-alkylu, alkoxykarbonylamino-Cj-Čg-alkylu a amino-Cj-Cg-alkylu, kde aminoalkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z Cj-C6-alkylu, aryl-Cj-C6-alkylu, Cykloalkylu a Cj-C6-alkanoylu,
    R10 a R11 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojené, tvoří karbonylovou skupinu, nebo
    R10 a Ru, nebo R8 a R10 společně s atomem (atomy), ke kterému jsou připojeny tvoří 5-členný až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry;
    pro R11 platí
    R11 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxy, Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkanoylu, aroylu, arylu, aryl-Ci-C6-alkylu, heteroarylu, heteroaryl-Ci-C6-alkylu, C2-C6-alkinylu, C2-C6-alkenylu,
    452
    000 0 0 · · · 000 00 000 00· · * ···· thiol-Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkylthio-Ci-Có-alkylu, cykloalkylu, cykloalkyl-Ci-C6-alkylu, heterocyklo-Ci-Cň-alkylu, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, arylalkoxy-Ci-Có-alkylu, Ci-C6-alkoxy-Ci-Có-alkoxy-Ci-Ce-alkylu, hydroxy-Ci-C6-alkylu, hydroxykarbonyl-Ci-C6-alkylu, hydroxykarbonylaryl-Ci-C6-alkylu, aminokarbonyl-Ci-C6-alkylu, aryloxy-Ci-C6-alkylu, het ero ary loxy-Ci-C6-alkylu, aiylthio-Ci-C6-alkylu, heteroarylthio-Ci-C6-alkylu, sulfoxidu kteréhokoliv z thio substituentů definovaných výše, sulfonu kteréhokoliv z thio substituentů definovaných výše, perfluor-Cj-Cg-alkylu, trifluormethyl-C1-C6-alkylu, halogen-C^Cg-alkylu, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylu a amino-C^Cg-alkylu, kde aminoalkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z Cj-C6-alkylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, cykloalkylu a Cj-Cg-alkanoylu, nebo
    R10 a R11 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojené, tvoří karbonylovou skupinu, 5-členný až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5-členný až 8-členný heterocýklický nebo heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry;
    R12 a R12 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestáavjící z vodíku, C^Cg-alkylu, arylu, aryl-Cj-C6-alkylu, heteroarylů, heteroaralkylu, C2-C6-alkinylu, C2-C6-alkenylu, thiol-Cj-Cg-alkylu, cykloalkylu, cykloalkyl-Cj-Cg-alkylu, heterocyklo-C^Cg-alkylu, C^Cg-alkoxy-C^Cg-alkylu, aryloxy-Cj-Cg-alkylu, amino-Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylu, hydroxy-Cj-Cg-alkylu, hydroxykarbonyl-C^Cg-alkylu, hydroxykarbonylaryl-Cj-Cg-alkylu, aminokarbonyl-Cj-Cg-alkylu, aryloxy-C^Cg-alkylu, hetero-aryloxy-Cj-Cg-alkylu, Cj-C6-alkylthio-Cj-Cg-alkylu, arylthio-Cj-Cg-alkylu, heteroarylthio-Cj-Cg-alkylu, sulfoxidu kteréhokoliv z thiosubstituentů definovaných výše, sulfon kteréhokoliv z thiosubstituentů definovaných výše, perfluor-Cj-Cg-alkylu, trifluormethyl-Cj-Cg-alkylu, halogengen-Cj-Cg-alkylu, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylu a amino-C^Cg-alkylu, kde:
    amino-Cj-Cg-alkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z Cj-Cg-alkylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, cykloalkylu a C^Cg-alkanoylu;
    R13 je vybraný z:e skupiny sestávající z vodíku, benzylu, fenylu, C^Cg-alkylu, C2-C6-alkinylu, C2-C6-alkenylu a Cj-Cg-hydroxyalkylové skupiny, a
    453
    Q je 5- až 7-členný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva dusíkové atomy, jeden z nich je vázán k zobrazené fenylové skupině a jehož substituenty jsou vázané v 4-poloze relativně k atomu dusíku vázanému na fenyl, když Q je 6-členný nebo 7-členný kruh a v 3nebo 4-poloze relativně k tomuto atomu dusíku, když Q je 5-členný kruh;
    A je vybrané ze skupiny sestávající z (1) -o-, (2) -S-, (3) -NR17-, (1) -C0-N(R17) (2) -N(R17)-C0-, (3) -CO-O(4) -0-C0-, (8) -0-C0-0-, (9) -HO CH-, (ÍO)-NH-CO-NH-, (11) -«:-, (12) -NH-CO-O(13) 0-C0-NH-, (14) -N=N-, (15) -NH-NH(16) -CS-N(R18)(17) -N(R18)-CS-, a (18) vazby;
    R17 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, Ci-C4-alkylu a fenylu;
    R18 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, Ci-C4-alkylu a fenylu; pro R platí:
    R je zvoleno ze skupiny sestávající z alkylu, alkoxyalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocyklo, arylalkylu, heteroarylalkylu, heterocykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkyloxyalkylu, heterocykloalkoxyalkylu, aryloxyalkylu, heteroaryloxyalkylu, arylthioalkylu, heteroarylthioalkylu, cykloalkylthioalkylu a heterocyklothioalkylu, kde:
    aryl, heteroaryl, cykloalkyl, nebo heterocyklo je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z halogenu, alkylu, perfluoralkylu, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethylalkylu, amino, alkoxykarbonyl454 alkylu, alkoxy, Cj-C2-alkylendioxy, hydroxykarbonylalkylu, hydroxykarbonylalkylamino, nitro, hydroxy, hydroxyalkylu, alkanoylamino a alkoxykarbonylu;
    R je jiný než alkyl nebo alkoxyalkyl, když A je -O- nebo -S-,
    E je vybrané ze skupiny sestávající z (1) -CO-N(R19) (2) -N(R19)-CO-, (3) -CONH(4) -NHCO-;
    (5) -CO-;
    (6) -SO2-NR19 (7) -R19-SO2-;
    (8) -SO2-;
    (9) -NH-SO2(10) -SO2-NH-;
    (11) -S-;
    (12) -NH-CO-O(13) -O-CO-NH-; a (14) vazby; a
    R19 je zvoleno ze skupiny sestávající z heterocykloalkylu a cykloalkylu;
    Y1 je vybrané ze skupiny sestávající z vazby, vodíku, alkylu, alkoxy, halogenalkylu, arylu, arylalkylu, cykloalkylu, heteroarylu, hydroxy, arylkoxy, arylalkoxy, heteroarylkoxy, heteroarylalkylu, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethylalkylu, alkenylu, heterocykloalkylu, cykloalkylu, trifluormethylu, alkoxykarbonylu a aminoalkylu, kde aryl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z alkylu, alkanoylu, halogenu, nitro, arylalkylu, arylu, alkoxy, trifluoralkylu, trifluoralkoxy a amino, kde:
    aminový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu a arylalkylu; a jedná se o jinou sloučeninu než uvedené:
    455
    2. Použití podle nároku 1, kde sloučenina odpovídá struktuře obecného vzorce B-l:
    HOHN (B-l).
    3. Použití podle nároku 1, kde sloučenina odpovídá struktuře obecného vzorce B-2:
    4. Použití podle nároku 1, kde součet m + η + p - 1 nebo 2.
    456
    5. Použití podle nároku 1, kde sloučenina odpovídá struktuře obecného vzorce B-3:
    kde R20 je -NH-O-R14;
    R14 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, a C(W)R25;
    W je zvoleno ze skupiny sestávající z O a S;
    R23 je vybrané ze skupiny sestávající z Cj-C6-alkylu, arylu, Cj-C6-alkoxy, heteroaryl-Cj-Cg-alkylu, C3-Cg-cykloalkyl-C1-C6-alkylu, aryloxy, aryl-Cj-Cg-alkoxy, aryl-Cj-Cg-alkylu, heteroarylu a aminoCj-Cg-alkylu; kde:
    aminoCj-Cg-alkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z Cj-Cg-alkylu, arylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, C3-Cg-cykloalkyl-Cj-Cg-alkylu, aryl-Cj-Cg-alkoxykarbonylu, Cj-Cg-alkoxykarbonylu a Cj-C6-alkanoylu nebo amino-Cj-Cg-alkyloého dusíku společně se dvěma substituenty k němu připojenými tvoří 5-členný až 8-Členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh;
    gje2;
    m je nula, 1 nebo 2;
    n je nula, 1 nebo 2;
    p je nula, 1 nebo 2;
    součet m + n + p = 1, 2, 3, nebo 4;
    pro X, Y a Z platí:
    (a) jedno z X, Y a Z je vybrané ze skupiny sestávající z C(O), NR6, O, S, S(O), S(O)2 a NS(O)2R7 a zbývající dvě X, Y a Z jsou CR8R9 a CR10Rn nebo (b) X a Z nebo Z a Y spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny sestávající z NR6C(O), NR6S(O), NR6S(O)2, NR6S, NR6O, NRS6(O), SS, NR6NR6 a OC(O), jednu zbývající X a Y tvoří CR8R9, nebo
    457 (c) n je nula a X, Y a Z spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny sestávající z kde vlnovky jsou vazby k atomům naznačeného kruhu,
    R6 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku, formylu, sulfonovaného Cj-Cg-alkylu, C^-Cg-alkoxykarbonyl-C^-Cg-alkylu, hydroxykarbonyl-Cj-Cg-alkylu, Cj-C6-alkylkarbonyl-Cj-Cg-alkylu, R8R9-aminokarbonyl-Cj-Cg-alkylu, C^Cg-alkoxykarbonyl-Cj-Cg-alkylkarbonylu, hydroxykarbonyl-Cj-Cg-alkylkarbonylu, C^Cg-alkylkarbonyl-C^Cg-alkylkarbonylu, C^Cg-alkoxykarbonylkarbonylu, hydroxykarbonylkarbonylu, C^-Cg-alkylkarbonylkarbonylu, R8R9-aminokarbonylkarbonylu, Cj-Cg-alkanoylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, aroylu, bisXj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylj-Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-halogengenalkylu, Cj-Cg-perfluoralkylu, Cj-Cg-trifluormethylalkylu, Cj-Cg-perfluoralkoxy-Cj-Cg-alkylu, Cj-C6458
    • ·· 9 9 9 • 99 9 9 ♦ 9 9 • 9 9 '9 · 9 · • 9 · • 9 · 9 9 9 9 9 9 9 • 99 9 9
    -alkoxy-Cj-Cg-alkylu, C3-C6-cykloalkylu, heteroarylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, 3 až 8 členného-heterocykloalkylu, 3 až 8 členného -heterocykloalkylkarbonylu, arylu, 5 až 6 členného -heterocyklo, 5 až 6 členného heteroarylu, C3-C8-cykloalkyl-C1-C6-alkylu, aryloxy-Cj-Cg-alkylu, heteroaryloxy-C^Cg-alkylu, heteroaryl-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkylu, heteroarylthio-Cj-Cg-alkyl, arylsulfonylu, C^Cg-alkylsulfonylu, 5 až 6 členného -heteroaryl-sulfonylu, karboxy-Cj-Cg-alkylu, C1-C4-alkoxykarbonyl-C1-C6-alkylu, aminokarbonylu, Cj-Cg-alkyI(R8N)iminokarbonylu, aryl(R8N)iminokarbonylu, 5 až 6 členného -heterocyklo(R8N)-iminokarbonylu, arylthio-Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkylthio-Cj-Cg-alkylu, arylthio-C3-C6-alkenylu, C1-C4-alkylthio-C3-C6-alkenylu, 5 až 6 členného -heteroaryl-Cj-Cg-alkylu, halogengen-Cj-Cg-alkanoylu, hydroxy-Cj-Cg-alkanoylu, thiol-C^Cg-alkanoylu, C3-C6-alkenylu, C3-C6-alkinylu, Cj-C^-alkoxy-Cj-C^-alkylu, C1-C5-alkoxykarbonylu, aryloxykarbonylu, NR8R9-(R8)iminomethylu, NR8R9-C1-C5-alkylkarbonylu, hydroxy-C,-C5-alkylu, R8R9-aminokarbonylu, R8R9-aminokarbonyl-Cj-C6-alkylkarbonylu, hydroxyaminokarbonylu, R8R9-aminosulfonylu, R^-aminosulfon-Cj-Cg-alkylu, R8R9-amino-C1-C6-alkylsulfonylu a R8R9-amino-Cj-Cg-alkylu;
    R7 je zvoleno ze skupiny sestávající z arylalkylu, arylu, heteroarylu, heterocyklo, C^Cg-alkylu, C3-C6-alkinylu, C3-C6-alkenylu, C^Cg-karboxyalkylu a C^Cg-hydroxyalkylu;
    pro R8 platí. .....
    R8 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxy, Ct-C6-alkylu, C^Cg-alkanoylu, aroylu, arylu, aryl-C^Cg-alkylu, heteroarylu, heteroaryl-C^Cg-alkylu, C2-C6-alkinylu, C2-C6-alkenylu, thiol-C^Cg-alkylu, C^Cg-alkylthio-Cj-Cg-alkylu, cykloalkylu, cykloalkyl-C^Cg-alkylu, heterocyklo-C^Cg-alkylu, C^Cg-alkoxy-C^Cg-alkylu, aralkoxy-Cj-Cg-alkylu, Cj-C6-alkoxy-C^Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylu, hydroxy-Cj-Cg-alkylu, hydroxykarbonyl-Cj-Cg-alkylu, hydroxykarbonylaryl-Cj-Cg-alkylu, aminokarbonyl-Cj-Cg-alkylu, aryloxy-C^Cg-alkylu, heteroaryloxy-Cj-Cg-alkylu, arylthío-C^Cg-alkylu, heteroarylthio-C^Cg-alkylu, sulfoxidu kteréhokoliv z thiosubstituentů definovaných výše, sulfon kteréhokoliv z thiosubstituentů definovaných výše, perfluor-Cj-Cg-alkylu, trifluormethyl-C^Cg-alkylu, halogen-Cj-Cg-alkylu, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylu a amino-Cj-Cg-alkylu, kde:
    459 • · • · · ·· 999 9 aminoalkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z Cj-C6-alkylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, cykloalkylu a C -C -alkanoylu, nebo
    R8 a R9 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojené, tvoří karbonylovou skupinu, 5až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry:
    pro R9 platí
    R9 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxy, Ci-Có-alkylu, Ci-Có-alkanoylu, aroylu, arylu, aryl-Ci-Có-alkylu, heteroarylu, heteroaryl-Ci-C6-alkylu, C2-C6-alkinylu, C2-C6-alkenylu, thiol-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkylthio-Ci-C6-alkylu, cykloalkylu, cykloalkyl-Ci-Có-alkylu, heterocyklo-Ci-C6-alkylu, Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, arylalkoxy-Ci-C6-alkylu, C1-C6-alkoxy-Ci-Có-alkoxy-Ci-Ce-alkylu, hydroxy-Ci-Ce-alkylu, hydroxykarbonyl-Ci-C6-alkylu, hydroxykarbonyl-aryl-Ci-Ce-alkylu, aminokarbonyl-Ci-C6-alkylu, aryloxy-Ci-Có-alkylu, heteroaryloxy-Ci-Có-alkylu, arylthio-Ci-Ce-alkylu, heteroarylthio-Ci-C6-alkylu, sulfoxidu kteréhokoliv z thio substituentů definovaných výše, sulfonu kteréhokoliv z thio substituentů definovaných výše, perťluor-C^-Cg-alkylu, trifluormethyl-C^Cg-alkylu, halogen-Cj-Cg-alkylu, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylu a amino-Cj-Cg-alkylu, kde aminoalkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z Cj-C6-alkylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, cykloalkylu a Cj-Cg-alkanůylu, nebo
    R8 a R9 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojené, tvoří karbonylovou skupinu, 5-členný až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry;
    pro R10 platí
    R10 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxy, Ci-Có-alkylu, Ci-C6-alkanoylu, aroylu, arylu, aryl-Cj-Cé-alkylu, heteroarylu, heteroaryl-Ci-Cé-alkylu, C2-C6-alkinylu, C2-C6-alkenylu, thiol-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkylthio-Ci-C6-alkylu, cykloalkylu, cykloalkyl-Ci-C6-alkylu, heterocyklo-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, arylalkoxy-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, hydroxy-Ci-C6-alkylu, hydroxykarbonyl-Ci-C6-alkylu, hydroxykarbonylaryl-Ci-Ce-alkylu, aminokarbonyl-Ci-C6-alkylu, aryloxy-Ci-Có-alkylu, heteroaryloxy-Ci-Ce-alkylu, arylthio-Ci-C(,-alkylu, heteroarylthio-Ci-C6-alkylu, sulfoxidu
    460 *» «» ·* ♦ » · «4 o
    9 9 9 9 • · · · * ί« « · · · · · · kteréhokoliv z thio substituentu definovaných výše, sulfonu kteréhokoliv z thio substituentů definovaných výše, perfluor-Cj-C6-alkylu, trifluormethyl-Cj-Cg-alkylu, halogen-Cj-C6-alkylu, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylu a amino-Cj-Cg-alkylu, kde aminoalkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z C(-C6-alkylu, aryl-Cj-C6-alkylu, cykloalkylu a Cj-C6-alkanoylu,
    R10 a R11 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojené, tvoří karbonylovou skupinu, nebo
    R10 a R11, nebo R8 a R10 společně s atomem (atomy), ke kterému jsou připojeny, tvoří 5-členný až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry;
    pro R11 platí
    R11 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxy, Ci-Ce-alkylu, Ci-C6-alkanoylu, aroylu, arylu, aryl-Ci-Ce-alkylu, heteroarylu, heteroaryl-Ci-Ce-alkylu, C2-C6-alkinylu, C2-C6-alkenylu, thiol-Ci-Ce-alkylu, Ci-Ce-alkylthio-Ci-Ce-alkylu, cykloalkylu, cykloalkyl-Ci-C6-alkylu, heterocyklo-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyhi, arylalkoxy-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxyCj-Cg-alkoxy-Ci-Ce-alkylu, hydroxy-Ci-C6-alkylu, hydroxykarbonyl-Ci-C6-alkylu, hydroxykarbonylaryl-Ci-Cé-alkylu, aminokarbonyl-Ci-Ce-alkylu, aryloxy-Ci-C6-alkylu, heteroaryloxy-Ci-Cé-alkylu, arylthio-Ci-C6-alkylu, heteroarylthio-Ci-C6-alkylu, sulfoxidu kteréhokoliv z thio substituentů definovaných výše, sulfonu kteréhokoliv z thio substituentů definovaných výše, perfluor-Cj-C6-alkylu, trifluormethyl-C^-Cg-alkylu, halogen-Cj-Cg-alkylu, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylu a amino-Cj-Cg-alkylu, kde aminoalkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z Cj-Cg-alkylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, cykloalkylu a Cj-C6-alkanoylu, nebo
    R10 a R11 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojené, tvoří karbonylovou skupinu, 5-členný až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry;
    pouze jeden z R8 a R9 nebo R10 a R11 je hydroxy;
    R12 a R12 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku, Cj-C6-alkylu, arylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, heteroarylu, heteroarylalkylu, C2-C6-alkinylu, C2-C6-alkenylu, thiol-C-C6461 * »· · * ·’ *· »· 6 * ·· ·· « · · « ·* ···!.* ··«· · · · · · * ··· « · ·«· ·*· ·· ··· *·· ·· ·*·· -alkylu, cykloalkylu, cykloalkyl-Cj-Cg-alkylu, heterocyklo-C^Cg-alkylu, Ct-Cg-alkoxy-C -C6-alkylu, aryloxy-Cj-Cg-alkylu, amino-Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylu, hydroxy-C j-Cg-alkylu, hydroxykarbonyl-C t-Cg-alkylu, hydroxy-karbonylaryl-C j -C6-aIkylu, aminokarbonyl-Cj-Cg-alkylu, aryloxy-Cj-Cg-alkylu, heteroaryloxy-C ^Cg-alkylu, Cj-Cg-alkylthio-Cj-Cg-alkylu, arylthio-C^Cg-alkylu, heteroarylthio-Cj-Cg-alkylu, sulfoxidu kteréhokoliv z těchto thiosubstituentů, definovaných výše, sulfonu kteréhokoliv z thiosubstituentů, definovaných výše, perfluor-Cj-Cg-alkylu, trifluormethyl-Cj-Cg-alkylu, halogengen-Cj-Cg-alkylu, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylu a amino-C]-C6-alkylu, kde amino-Cj-Cg-alkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z Cj-Cg-alkylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, cykloalkylu a Cj-Cg-alkanoylu;
    R13 je vybraný ze skupiny sestávající z vodíku, benzylu, fenylu, C^Cg-alkylu, C2-C6-alkinylu, C2-C6-alkenylu a C^Cg-hydroxyalkylu,
    Q je 5-členný až 7-členný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva dusíkové atomy, jeden z nich je vázán k zobrazené fenylové skupině a jehož substituenty jsou vázané v 4-poloze relativně k atomu dusíku vázanému na fenyl, když Q je 6- nebo 7-členný kruh a v 3nebo 4-poloze relativně k tomu atomu dusíku, když Q je 5-členný kruh;
    kde skupina E je vybraná ze skupiny sestávající z (1) -CO-N(R19), (2) -(R19)-CO-, (3) -CONH(4) -NHCO-;
    (5) -CO-;
    (6) -SO2-NR19 (7) -R19-SO2-;
    (8) -SO2-;
    (9) -NH-SO2(10) -SO2-NH-;
    (H)-S-;
    (12) -NH-CO-O462 (13) -O-CO-NH-, a (14) vazba;
    R19 je zvoleno ze skupiny sestávající z heterocykoalkylu a cykloalkylu a Y1 je zvolená ze skupiny sestávající z vazby, vodíku, alkylu, alkoxy, halogengenalkylu, arylu, aralkylu, cykloalkylu, heteroarylu, hydroxy, arylkoxy, aralkoxy, heteroarylkoxy, heteroaralkylu, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethylalkylu, alkenylu, heterocykloalkylu, cykloalkylu, trifluormethylu, alkoxykarbonylu a aminoalkylové skupiny, kde:
    aryl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl je případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z alkanoylu, halogenu, nitro, aralkylu, arylu, alkoxy, trifluoralkylu, trifluoralkoxy a amino, kde:
    aminový dusík je případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu a arylalkylu.
    6. Použití podle nároku 5, kde sloučenina odpovídá struktuře obecného vzorce VIC
    7. Použití podle nároku 5, kde součet m + η + p = 1 nebo 2.
    8. Použití podle nároku 5, kde sloučenina odpovídá struktuře obecného vzorce IX
    Z je vybrané ze skupiny sestávající z O, S, NR6, SO, SO2 a NSO2R7.
    9. Použití podle nároku 8, kde Z je NR6.
    463
    10. Použití podle nároku 8, kde Z je O.
    11. Použití podle nároku 5, kde sloučenina odpovídá struktuře obecného vzorce VHI.
    12. Použití podle nároku 5, kde tato sloučenina odpovídá struktuře obecného vzorce X:
    a Z je vybrané ze skupiny sestávající z O, S, NR6, S(O), (O)2 a NS(O)2R7.
    13. Použití podle nároku 12, kde Z je NR6.
    14. Použití podle nároku 12, kde Z je O.
    15. Použití podle nároku 1, kde sloučenina odpovídá struktuře vzorce VIC:
    kde R20je -NH-O-R14;
    R14 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a C(W)R25;
    464 ·· · · ·· ·» ·· ·· · · ··· • · · · · · ·' • · · · · · · ·· ··· ··· ·· ····
    W je zvoleno ze skupiny sestávající z O a S;
    R25 je vybrané ze skupiny sestávající z Cý-Cg-alkylu, arylu, Cj-C6-alkoxy, heteroaryl-Cj-C6-alkylu, Cj-Cg-cykloalkyl-Cj-Cg-alkylu, aryloxy, aryl-C1-C6-alkoxy, aryl-Cý-Cg-alkylu, heteroarylu a aminoC^Cg-alkylu; kde:
    aminoCj-Cg-alkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z Cj-Cg-alkylu, arylu, aryl-Cý-Cg-alkylu, C3-C8-cykloalkyl-Cj-Cg-alkylu, aryl-C^Cg-alkoxykarbonylu, C^Cg-alkoxykarbonylu a Cj-Cg-alkanoylu nebo amino-Cý-Cg-alkylového dusíku společně se dvěma substituenty k němu připojenými, přičemž tvoří 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh;
    gje2;
    m je nula, 1 nebo 2;
    njenula, 1 nebo 2;
    p je nula, 1 nebo 2;
    součet m + n + p = 1, 2, 3, nebo 4;
    pro X, Y a Z platí:
    (a) jedno z X, Y a Z je vybrané ze skupiny sestávající z C(O), NR6, O, S, S(O), S(O)2 a NS(O)2R7 a zbývající dvě X, Y a Z jsou CR8R9 a CR10Rn nebo (b) X a Z nebo Z a Y spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny sestávající z NR6C(O), NR6S(O), NR6S(O)2, NR6S, NR6O, NRS6(O), SS, NRW a OC(O), jednu zbývající X a Y tvoří CR8R9, nebo
    465 kde vlnovky jsou vazby k atomům naznačeného kruhu,
    R6 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku, formylu, sulfonovaného Cj-Cg-alkylu, C1-C6-alkoxykarbonyl-C1-Cft-alkylu, hydroxykarbonyl-C)-C6-alkylu, Cj-C6-alkylkarbonyl-C 1-C6-alkylu, R8R9-aminokarbonyl-C1-C6-alkylu, Cj-C^-alkoxykarbonyl-Cj-Cg-alkylkarbonylu, hydroxykarbonyl-Cj -C6-alkylkarbonylu, C j -C6-alkylkarbonyl-C }-C6-alkylkarbonylu, C(-C6-alkoxykarbonylkarbonylu, hydroxykarbonylkarbonylu, C1-Cfi-alkylkarbonylkarbonylu, R8R9-aminokarbonylkarbonylu, C^-C^-alkanoylu, aryl-Cj-C^-alkylu, aroylu, bis(C]-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl)-C1-C6-alkylu, Cý-Cý.-alkylu, C^-C^-halogengenalkylu, Cj-C6-perfluoralkylu, C^-C^-trifluormethylalkylu, Cj-Cg-perfluoralkoxy-C^-C^-alkylu, Cj-C6466
    -alkoxy-Cj-Cg-alkylu, C3-C6-cykloalkylu, heteroarylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, 3 až 8 členného-heterocykloalkylu, 3 až 8 členného -heterocykloalkylkarbonylu, arylu, 5 až 6 členného -heterocyklo, 5 až 6 členného -heteroarylu, C3-Cg-cykloalkyl-C1-C6-alkylu, aryloxy-Cj-Cg-alkylu, heteroaryloxy-Cj-Cg-alkylu heteroaryl-Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylu, heteroarylthio-Cj-Cg-alkylu, arylsulfonylu, Cj-Cg-alkylsulfonylu, 5 až 6 členného-heteroarylsulfonylu, karboxy-Cj-Cg-alkylu, C[-C4-alkoxykarbonyl-C1-C6-alkylu, aminokarbonylu, Cj-Cg-alkyl(R8N)iminokarbonylu, aryl(R8N)iminokarbonylu, 5 až 6 členného-heterocyklo(R8N)-iminokarbonylu, arylthio-Cj-C*.-alkylu, Cj-Cg-alkylthio-Cj-Cg-alkylu, arylthio-C3-C6-alkenylu, C1-C4-alkylthio-C3-Cg-alkenylu, 5 až 6 členný -heteroaryl-C^Cg-alkylu, halogengen-Cj-Cg-alkanoylu, hydroxy-C^Cg-alkanoylu, thiol-Cj-Cg-alkanoylu, C3-C6-alkenylu, C3-C6-alkinylu, C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkylu, Cj-C^alkoxykarbonylu, aryloxykarbonylu, NR8R9-(R8)iminomethylu, NR^-C^C^alkylkarbonylu, hydroxy-Cj-Cg-alkylu, R8R9-aminokarbonylu, R8R9-aminokarbonyl-C1-C6-alkylkarbonylu, hydroxyaminokarbonylu, R8R9-aminosulfonylu, R^-aminosulfon-Cj-Cg-alkylu, R8R9-amino-C1-C6-alkylsulfonylu a R8R9-amino-Cj-Cg-alkylu;
    R7 je zvoleno ze skupiny sestávající z arylalkylu, arylu, heteroarylu, heterocyklo, Cj-C6-alkylu, C3-C6-alkinylu, C3-C6-alkenylu, Cj-Cg-karboxyalkylu a C^Cg-hydroxyalkylu;
    pro R8 platí:
    R8 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxy, Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkanoylu, aroylu, arylu, aryl-C^Cg-alkylu, heteroarylu, heteroaryl-C j-Cg-alkylu, C2-C6-alkinylu, C2-C6-alkenylu, thiol-Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkylthio-C^Cg-alkylu, cykloalkylu, cykloalkyl-Cj-Cg-alkylu, heterocyklo-Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylu, aralkoxy-Cj-Cg-alkylu, C^Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylu, hydroxy-Cj-Cg-alkylu, hydroxykarbonyl-Cj-Cg-alkylu, hydroxykarbonylaryl-Cj-Cg-alkylu, aminokarbonyl-C^Cg-alkylu, aryloxy-C^Cg-alkylu, heteroaryloxy-Cj-Cg-alkylu, arylthio-Cj-Cg-alkylu, heteroarylthio-Cj-Cg-alkylu, sulfoxidu kteréhokoliv z thiosubstituentů, definovaných výše, sulfonu kteréhokoliv z thiosubstituentů, definovaných výše, perfluor-Cj-Cg-alkylu, trifluormethyl-Cj-Cg-alkylu, halogen-Cj-Cg-alkylu, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylu a amino-Cj-Cg-alkylu, kde:
    467 * ·« * · ·· ·· •« « * · · · · ·- ·' · • ·· » · · 6 * · · · · · · · ··· ·· ··· ··· ·· ··· aminoalkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z Cj-Cg-alkylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, cykloalkylu a C -C6alkanoylu, nebo
    R8 a R9 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojené, tvoří karbonylovou skupinu, 5až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry pro R9 platí
    R9 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxy, Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkanoylu, aroylu, arylu, aryl-Ci-C6-alkylu, heteroarylu, heteroaryl-Ci-C6-alkylu, C2-C6-alkinylu, C2-C6alkenylu, thiol-Ci-Có-alkylu, Ci-C6-alkylthio-Ci-C6-alkylu, cykloalkylu, cykloalkyl-Ci-C6alkylu, heterocyklo-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, arylalkoxy-Ci-Có-alkylu, Ci-C6alkoxy-Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, hydroxy-Ci-Ce-alkylu, hydroxykarbonyl-Ci-C6-alkylu, hydroxy-karbonylaryl-Ci-Ce-alkylu, aminokarbonyl-Ci-Ce-alkylu, aryloxy-Ci-Có-alkylu, heteroaryloxy-Ci-Có-alkylu, arylthio-Ci-Ce-alkylu, heteroarylthio-Ci-Ce-alkylu, sulfoxidu kteréhokoliv z výše definovaných thio substituentů^ sulfonu kteréhokoliv z výše definovaných thio substituentů, perfluor-Cj-Cg-alkylu, trifluormethyl-Cj-Cg-alkylu, halogen-Cj-Cg-alkylu, alkoxykarbonyl-amino-Cj-Cg-alkylu a amino-Cj-Cg-alkylu, kde aminoalkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z Cj-Cg-alkylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, cykloalkylu a Cj-Cg-alkanoylu, nebo R8 a R9 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojené, tvoří karbonylovou skupinu, 5-členný až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry;
    pro R10 platí
    R10 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxy, Ci-Có-alkylu, Ci-Ce-alkanoylu, aroylu, arylu, aryl-Ci-Có-alkylu, heteroarylu, heteroaryl-Ci-Ce-alkylu, C2-C6-alkinylu, C2-C6alkenylu, thiol-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkylthio-C,-C6-alkylu, cykloalkylu, cykloalkyl-Ci-C6alkylu, heterocyklo-Ci-Cf,-alkylu, Ci-Cf)-alkoxy-Ci-Cf,-alkylu, arylalkoxy-Ci-Cň-alkylu, Ci-C6alkoxy-Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, hydroxy-Ci-C6-alkylu, hydroxykarbonyl-Ci-C6-alkylu, hydroxy-karbonylaryl-Cj-Ců-alkylu, aminokarbonyl-Ci-C6-alkylu, aryloxy-Ci-C6-alkylu, heteroaryloxy-Ci-Có-alkylu, arylthio-Ci-C6-alkylu, heteroarylthio-Ci-Ce-alkylu, sulfoxidu
    468 kteréhokoliv z výše definovaných thio substituentů, sulfonu kteréhokoliv z výše definovaných thio substituentů, perfluor-Cj-Cg-alkylu, trifluormethyl-Cj-Cg-alkylu, halogen-Cj-Cg-alkylu, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylu a amino-C1-C6-alkylu, kde aminoalkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z Cj-C6-alkylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, cykloalkylu a Cj-Cg-alkanoylu,
    R10 a R11 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojené, tvoří karbonylovou skupinu, nebo
    R10 a R11, nebo R8 a R10 společně s atomem (atomy), ke kterému jsou připojeny, tvoří 5členný až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry;
    pro R11 platí
    R11 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxy, Ci-Ce-alkylu, Ci-Có-alkanoylu, aroylu, arylu, aryl-Ci-C6-alkylu, heteroarylu, heteroaryl-Ci-C6-alkylu, C2-C6-alkinylu, C2-C6-alkenylu, thiol-Ci-Có-alkylu, Ci-C6-alkylthio-Ci-C6-alkylu, cykloalkylu, cykloalkyl-Ci-C6-alkylu, heterocyklo-Ci-Ce-alkylu, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Có-alkylu, arylalkoxy-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxyCi-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, hydroxy-Ci-C6-alkylu, hydroxykarbonyl-Ci-C6-alkylu, hydroxykarbonylaryl-Ci-C6-alkylu, aminokarbonyl-Ci-C6-alkylu, aryloxy-Ci-Cé-alkylu, heteroaryloxy-Ci-C6-alkylu, arylthio-Ci-C6-alkylu, heteroarylthio-Ci-C6-alkylu, sulfoxidu kteréhokoliv zvýše definovaných thio substituentů, sulfonu kteréhokoliv z výše definovaných thio substituentů, perfluor-Cj-Cg-alkylu, trifluormethyl-Cj-Cg-alkylu, halogen-C^Cg-alkylu, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylu a amino-C^-alkylu, kde aminoalkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z Cj-C6-alkylu, aryl-C^Cg-alkylu, cykloalkylu a Cj-Cg-alkanoylu, nebo
    R10 a R11 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojené, tvoří karbonylovou skupinu, 5-členný až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry;
    pouze jeden z R8 a R9 nebo R10 a R11 je hydroxy;
    R12 a R12 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku, C1-Cg-alkylu, arylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, heteroarylu, heteroarylalkylu, C2-C6-alkinylu, C2-Cg-alkenylu, thiol-C-C6469
    -alkylu, cykloalkylu, cykloalkyl-C/Cg-alkylu, heterocyklo-Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylu, aryloxy-Cj-Cg-alkylu, amino-C/Cg-alkylu, Cj-Cg-alkoxy-C/Cg-alkoxy-C/Cg-alkylu, hydroxy-Cj-Cg-alkylu, hydroxykarbonyl-Cj-Cg-alkylu, hydroxy-karbonylaryl-Cj-Cg-alkylu, aminokarbonyl-Cj-Cg-alkylu, aryloxy-Cj-Cg-alkylu, heteroaryloxy-C^Cg-alkylu, Cj-Cg-alkylthio-Cj-Cg-alkylu, arylthio-Cj-Cg-alkylu, heteroarylthio-Cj-Cg-alkylu, sulfoxidu kteréhokoliv z výše definovaných thiosubstituentů, sulfonu kteréhokoliv z výše definovaných thiosubstituentů, perfluor-C^Cg-alkylu, trifluormethyl-Cj-Cg-alkylu, halogengen-Cj-Cg-alkylu, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylu a amino-Cj-C6-alkylu, kde:
    amino-Cj-Cg-alkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z C^Cg-alkylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, cykloalkylu a Cj-Cg-alkanoylu;
    R13 je vybraný ze skupiny sestávající z vodíku, benzylu, fenylu, Cj-Cg-alkylu, C2-C6-alkinylu, C2-C6-alkenylu a Cj-Cg-hydroxyalkylu;
    skupina E je vybraná ze skupiny sestávající z (1) -CO-N(R19), (2) -(R19)-CO-, (3) -CONH(4) -NHCO-;
    (5) -CO-;
    (6) -SO2-NR19 (7) -R19-SO2-;
    (8) -SO2-;
    (9) -NH-SO2(10) -SO2-NH-;
    (11) -S-;
    (12) -NH-CO-O(13) -0-C0-NH-, a (14) vazby;
    R19 je zvoleno ze skupiny sestávající z heterocykoalkylu a cykloalkylu; a
    470
    Y1 je zvolená ze skupiny sestávající z vazby, vodíku, alkylu, alkoxy, halogengenalkylu, arylu, aralkylu, cykloalkylu, heteroarylu, hydroxy, arylkoxy, aralkoxy, heteroarylkoxy, heteroaralkylu, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethylalkylu, alkenylu, heterocykloalkylu, cykloalkylu, trifluormethylu, alkoxykarbonylu a aminoalkylové skupiny, kde:
    aryl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl je případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z alkanoylu, halogenu, nitro, aralkylu, arylu, alkoxy, trifluoralkylu, trifluoralkoxy a amino, kde:
    aminový dusík je případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu a arylalkylu.
    16. Použití podle nároku 15, kde Z je zvoleno ze skupiny sestávající z O, S nebo NR6.
    17. Použití podle nároku 15, kde m je nula, n=l,p = laZje NR6.
    18. Použití podle nároku 15, kde m je nula, η = 1, p = 1 a Z je O.
    19. Použití podle nároku 15, kde sloučenina odpovídá struktuře obecného vzorce VIC-1
    20. Použití podle nároku 15, kde sloučenina odpovídá struktuře obecného vzorce VIC-2
    21. Použití podle nároku 15, kde sloučenina odpovídá struktuře obecného vzorce IX-1.
    471
    HONH
    Y1
    22. Použití podle nároku 15, kde sloučenina odpovídá struktuře obecného vzorce IX-2
    23. Sloučenina obecného vzorce B, nebo obecného vzorce B nebo obecného vzorce B-3A:
    R20 je zvoleno ze skupiny sestávající z -O-R21, -NH-O-R22, -NH-O-R14 a -NR26R27;
    R21 je vybraný ze skupiny sestávající z vodíku, Cj-Cg-alkylu, arylu, aryl-Cj-Cg-alkylu;
    R22 je selektivně odstranitelná chránící skupina;
    R14 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, a C(W) R25;
    W je zvoleno ze skupiny sestávající z O a S;
    R25 je vybrané ze skupiny sestávající z Cj-Cg-alkylu, arylu, Cj-Cg-alkoxy, heteroaryl-Cj-Cg-alkylu, C3-C8-cykloalkyl-C1-C6-alkylu, aryloxy, aryl-Cj-Cg-alkoxy, aryl-Cj-Cg-alkylu, heteroarylu a amino-Cj-Cg-alkylu, kde:
    472
    « ♦* • *· * « • ·· • ·· 9 9 • • · · »·* • • · •« ·· • · · · · · • * ···
    amino-Cj-Cg-alkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z Cj-C^-alkylu, arylu, aryl-Cj-C6-alkylu, C3-Cg-cykloalkyl-C^Cg-alkylu, aryl-C^-C^-alkoxykarbonylu, Cx-C6-alkoxykarbonylu a Cx-C6-alkanoylu nebo aminoC^Cg-alkylový dusík a dva substituenty k němu připojené tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh nebo pro R26 a R27 platí:
    r26 a r27 jsou nez^vjsie zvoleny ze skupiny sestávající z vodíku, Ci-C6-alkylu, amino C1-C6-alkylu, hydroxy Ci-C6-alkylu, arylu a aryl-Ci-C6-alkylu, nebo
    R26 aR27 spolu se zobrazeným atomem dusíku tvoří 5- až 8-členný heterocyklický, nebo heteroarylový kruh obsahující žádný, nebo jeden další heteroatom zvolený ze skupiny sestávající z kyslíku, dusíku a síry;
    g je nula, 1 nebo 2;
    m je nula, 1 nebo 2;
    n je nula, 1 nebo 2;
    p je nula, 1 nebo 2;
    součet m + n + p = 1, 2, 3 nebo 4;
    pro X, Y a Z platí:
    (a) jedno z X, Y a Z je vybrané ze skupiny sestávající z C(O), NR6, O, S, S(O), S(O)2 a NS(O)2R7 a zbývajících dvou X, Y a Z jsou CR8R9 a CR10Rn nebo (b) X a Z nebo Z a Y spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny sestávající z NR6C(O), NR6S(O), NR6S(O)2, NR6S, NR6O, NRS6(O), SS, NRW a OC(O), jednu zbývající X a Y tvoří CR8R9, nebo (c) n je nula a X, Y a Z spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny sestávající z
    473 0 R\ Jk X6' , N N 0 6 II R vs vR Ov X r6 Z Z 6’ * 1 i 1 - R6 O. I V V R12 R12' +Z/' R12 χΑ» R12 1 z5 Z , R12 R12’ X 0 N R12 R12’ xX N O i 1 ' Z •es X Áx Z 12 xX „12 R12' . Xx í R13 R13 R\/R „13 R13 \/ R12 R12 ' X N RX xk N N N 3 Az : kde vlnovky jsou vazby k atomům naznačeného kruhu;
    R6 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku, formylu, sulfonovaného Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkoxykarbonyl-C^Cg-alkylu, hydroxykarbonyl-Cj-Cg-alkylu, Cj-C6-alkylkarbonyl-Cj-Cg-alkylu, R8R9-aminokarbonyl-Cj-C6-alkylu, Cj-CXalkoxykarbonyl-Cj-Cg-alkylkarbonylu, hydroxykarbonyl-Cj-Cg-alkylkarbonylu, Cj-Cg-alkylkarbonyl-Cj-Cg-alkylkarbonylu, Cj-CXalkoxykarbonylkarbonylu, hydroxykarbonylkarbonylu, Cj-C6-alkylkarbonylkarbonylu, R8R9-aminokarbonylkarbonylu, C1-C6-alkanoylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, aroylu, bis(C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl)-C1-C6-alkylu, Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-halogengenalkylu, Cj-C6-perfluoralkylu, C]-C6-trifluormethylalkylu, Cj-Cg-perfluoralkoxy-C^-Cg-alkylu, C^-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylu, C3-C6-cykloalkylu, heteroarylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, 3 až 8
    474
    • 0 0 0 •0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0*0 0 0 0' 0 0 0· 0 0 0 ''0 0 0 ·♦ 0
    členného-heterocykloalkylu, 3 až 8 členného -heterocykloalkylkarbonylu, arylu, 5 až 6 členného -heterocyklo, 5 až 6 členného -heteroarylu, C3-Cg-cykloalkyl-C1-C6-alkylu, aryloxy-Cj-Cg-alkylu, heteroaryloxy-Cj-Cg-alkylu, heteroaryl-Cj-Cg-alkoxy-C^Cg-alkylu, heteroarylthio-Cj-Cg-alkyl, arylsulfonylu, Cj-Cg-alkylsulfonylu, 5 až 6 členný -heteroaryl-sulfonylu, karboxy-Cj-C6-alkylu, C1-C4-alkoxykarbonyl-C1-C6-alkylu, aminokarbonylu, Cj-Cg-alkyl(R8N)iminokarbonylu, aryl(R8N)iminokarbonylu, 5 až 6 členného -heterocyklo(R8N)-iminokarbonylu, arylthio-Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkylthio-Cj-Cg-alkylu, arylthio-C3-C6-alkenylu, C1-C4-alkylthio-C3-C6-alkenylu, 5 až 6 členného -heteroaryl-Cj-Cg-alkylu, halogengen-Cj-Cg-alkanoylu, hydroxy-C^Cg-alkanoylu, thiol-Cj-Cg-alkanoylu, C3-C6-alkenylu, C3-C6-alkinylu, C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkylu, C^C^alkoxykarbonylu, aryloxykarbonylu, NR8R9-(R8)iminomethylu, NR8R9-C]-C5-alkylkarbonylu, hydroxy-Cj-Cj-alkylu, R8R9-aminokarbonylu, R8R9-aminokarbonyl-Cj-Cg-alkylkarbonylu, hydroxyaminokarbonylu, R8R9-aminosulfonylu, R8R9-aminosulfon-C)-C6-alkylu, R8R9-amino-Ct-C6-alkylsulfonylu a R8R9-amino-Cj-Cg-alkylu;
    R7 je zvoleno ze skupiny sestávající z arylalkylu, arylu, heteroarylu, heterocyklo, Cj-C6-alkylu, C3-C6-alkinylu, C3-C6-alkenylu, Cj-C6-karboxyalkylu a C^Cg-hydroxy alkylu;
    pro R8 platí:
    R8 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxy, Cj-Cg-alkylu, C^Cg-alkanoylu, aroylu, arylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, heteroarylu, heteroaryl-Cj-Cg-alkylu, C2-Cg-alkinylu, C2-Cg-alkenylu, thiol-Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkylthio-C^Cg-alkylu, cykloalkylu, cykloalkyl-Cj-Cg-alkylu, heterocyklo-Cj-C6-alkylu, Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylu, aralkoxy-Cj-Cg-alkylu, Cj-C6-alkoxy-Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylu, hydroxy-Cj-Cg-alkylu, hydroxykarbonyl-C1-Cg-alkylu, hydroxykarbonylaryl-Cj-Cg-alkylu, aminokarbonyl-Cj-Cg-alkylu, aryloxy-Cj-Cg-alkylu, heteroaryloxy-Cj-Cg-alkylu, arylthio-Cj-Cg-alkylu, heteroarylthio-Cj-Cg-alkylu, sulfoxidu kteréhokoliv zvýše definovaných thiosubstituentů, sulfonu kteréhokoliv z výše definovaných thiosubstituentů, perfluor-Cj-Cg-alkylu, trifluormethyl-Cj-C6-alkylu, halogen-Cj-C6-alkylu alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylu a amino-Cj-Cg-alkylu, kde:
    475 « ♦· 9 * »* ·>
    «· · · ·» ·· « · · • · · · ? · · · · » · · · i· · « · «·· ·· ··· .··· ·· ···· aminoalkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z Cj-Cg-alkylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, cykloalkylu a C -C6alkanoylu, nebo
    R8 a R9 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojené, tvoří karbonylovou skupinu, 5až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry:
    pro R9 platí
    R9 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxy, Ci-Cg-alkylu, Ci-C6-alkanoylu, aroylu, arylu, aryl-Ci-Cg-alkylu, heteroarylu, heteroaryl-Ci-Ce-alkylu, C2-C6-alkinylu, C2-C6-alkenylu, thiol-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkylthio-Ci-C6-alkylu, cykloalkylu, cykloalkyl-Ci-C6-alkylu, heterocyklo-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, arylalkoxy-Ci-C6-alkylu, Ci-Có-alkoxy-Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, hydroxy-Ci-Cg-alkylu, hydroxykarbonyl-Ci-Cg-alkylu, hydroxykarbonylaryl-Ci-Ce-alkylu, aminokarbonyl-Ci-C6-alkylu, aryloxy-Ci-Cé-alkylu, heteroaryloxy-Ci-C6-alkylu, arylthio-Ci-Có-alkylu, heteroarylthio-Ci-Cg-alkylu, sulfoxidu kteréhokoliv z výše definovaných thio substituentů, sulfonu kteréhokoliv z výše definovaných thio substituentů, perfluor-Cj-Cg-alkylu, trifluormethyl-Cj-Cg-alkylu, halogen-Cj-Cg-alkylu, alkoxykarbonylamino-C^Cg-alkylu a amino-Cj-Cg-alkylu, kde aminoalkylový dusík je případně; substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z Cj-Čg-alkylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, cykloalkylu a Cj-Cg-alkanoylu, nebo
    R8 a R9 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojené, tvoří karbonylovou skupinu, 5-členný až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, vybranými ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry;
    pro R10 platí
    R10 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxy, Ci-C6-alkylu, Ci-Cé-alkanoylu, aroylu, arylu, aryl-Ci-Cg-alkylu, heteroarylu, heteroaryl-Ci-C6-alkylu, C2-C6-alkinylu, C2-C6-alkenylu, thiol-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkylthio-Ci-C6-alkylu, cykloalkylu, cykloalkyl-Ci-C6-alkylu, heterocyklo-Ci-Ce-alkylu, Ci-Có-alkoxy-Ci-C6-alkylu, arylalkoxy-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy-Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkylu, hydroxy-G-Cg-alkylu, hydroxykarbonyl-Ci-C6-alkylu, hydroxy-karbonylaryl-Ci-Ce-alkylu, aminokarbonyl-Ci-Có-alkylu, aryloxy-Či-C6-alkylu, heteroaryloxy-Ci-Có-alkylu, arylthio-Ci-C6-alkylu, heteroarylthio-Ci-Có-alkylu, sulfoxidu
    476
    • ·* • · · • '· · • · * ·· ·· ♦ * • · • 9 9 · iÍ i · • ·« ·· ·· · ’·· • «. ···>
    kteréhokoliv z výše definovaných thio substituentů, sulfonu kteréhokoliv z výše definovaných thio substituentů, perfluor-Cj-Cg-alkylu, trifluormethyl-(/-(/-alkylu, halogen-(/-(/-alkylu, alkoxy-karbonylamino-(/-(/-alkylu a amino-Cj-(/-alkylu, kde aminoalkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z C -C -alkylu, aryl-(/-(/-alkylu, cykloalkylu a (/-(/-alkanoylu, nebo
    R10 a R11 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojené, tvoří karbonylovou skupinu, nebo
    R10 a R11, nebo R8 a R10 společně s atomem (atomy), ke kterému jsou připojeny, tvoří 5členný až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry;
    pro R11 platí
    R11 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxy, Ci-Ce-alkylu, Ci-Cň-alkanoylu, aroylu, arylu, aryl-Ci-C6-alkylu, heteroarylu, heteroaryl-Ci-C6-alkylu, C2-C6-alkinylu, C2-C6-alkenylu, thiol-Ci-Ce-alkylu, Ci-C6-alkylthio-Ci-C6-alkylu, cykloalkylu, cykloalkyl-Ci-C6-alkylu, heterocyklo-Ci-Ce-alkylu, Ci-Có-alkoxy-Ci-Ce-alkylu, arylalkoxy-Ci-C6-alkylu, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkylu, hydroxy-Ci-C6-alkylu, hydroxykarbonyl-Ci-C6-alkylu, hydroxykarbonylaryl-Ci-Ce-alkylu, aminokarbonyl-Ci-C6-alkylu, aryloxy-Ci-C6-alkylu, heteroaryloxy-Ci-Cg-alkylu, arylthio-Ci-C6-alkylu, heteroarylthio-Ci-C6-alkylu, sulfoxidu kteréhokoliv zvýše definovaných thio substituentů, sulfonu kteréhokoliv zvýše definovaných thio substituentů, perfluor-(/-(/-alkylu, trifluormethyl-(/-C6-alkylu, halogen-Cj-Cg-alkylu, alkoxykarbonylamino-(/-(/-alkylu a amino-</-(/-alkylu, kde aminoalkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z (/-(/-alkylu, aryl-C ^(/-alkylu, cykloalkylu a (/-(/-alkanoylu, nebo
    R10 a R11 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojené, tvoří karbonylovou skupinu, 5-členný až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry;
    pouze jeden z R8 a R9 nebo R10 a R11 je hydroxy;
    R12 a R12 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku, (/-(/-alkylu, arylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, heteroarylu, heteroarylalkylu, (/-(/-alkinylu, (/-(/-alkenylu, thiol-C-C/477 • »· 9 · ·· ·6 • · ·' · ·« ·· 9 9 · • ·· 9 ’· 9 9 9
    9 9 9 9 9 .9 '9 9 9 9
    9 9 9 · 1· · · *
    999 99 999 ··· ·· ····
    -alkylu, cykloalkylu, cykloalkyl-Cj-C6-alkylu, heterocyklo-Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylu, aryloxy-Cj-C6-alkylu, amino-Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylu, hydroxy-Cj-Cg-alkylu, hydroxykarbonyl-C j-C6-alkylu, hydroxykarbonylaryl-Cj-C.-alkylu, aminokarbonyl-Cj-Cg-alkylu, aryloxy-Cj-Cg-alkylu, heteroaryloxy-Cj-Cg-alkylu, Cj-C6-alkylthio-Cj-Cg-alkylu, arylthio-C j-Cf-alkylu, heteroarylthio-Cj-C6-alkylu, sulfoxidu kteréhokoliv z výše definovaných thiosubstituentů, sulfonu kteréhokoliv z výše definovaných thiosubstituentů, perfluor-Cj-C6-alkylu, trifluormethyl-Cj-C6-alkylu, halogengen-Cj-Cg-alkylu, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylu a amino-Cj-C6-alkylu, kde:
    amino-Cj-Cg-alkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z Cj-Cfi-aIkylu, aryl-Cj-C6-alkylu, cykloalkylu a
    Cj-Cg-alkanoylu;
    R13 je vybraný ze skupiny sestávající z vodíku, benzylu, fenylu, Cj-C6-alkylu, C2-Cg-alkinylu, C2-Cg-alkenylu a Cj-C6-hydroxyalkylu;
    Q je 5- až 7-členný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva dusíkové atomy, jeden z nich je vázán k zobrazené fenylové skupině a jehož substituenty jsou vázané v 4-poloze relativně k atomu dusíku vázanému na fenyl, když Q je 6-členný nebo 7-členný kruh a v 3- nebo 4-poloze relativně k tomuto atomu dusíku, když Q je 5-členný kruh,
    A je vybrané ze skupiny sestávající z (1) -O-;
  2. (2) -S-;
  3. (3) -NR17-;
  4. (4) -CO-N(R17);
  5. (5) -N(R17)-CO-;
  6. (6) -CO-O-;
  7. (7) -O-CO-;
  8. (8) -O-CO-O-;
  9. (9) -HN=NH-; (ÍO)-NH-CO-NH-;
    (11) -OC-;
  10. (12) -NH-CO-O-;
  11. (13) -O-CO-NH-;
    478
    > *· • · · • ·· • • · • • « · 99 • « • • • • · '· • (· • • • «· ·· • * · ♦ ·· ·· ···
  12. (14) -Ν=Ν-,
  13. (15) -ΝΗ-ΝΗ-;
  14. (16) -CS-N(R18)-;
  15. (17) -N(R18)-CS-, a (18) vazby;
    R17 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, Ci-C4-alkylu a fenylu;
    R18 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, Ci-C4-alkylu a fenylu;
    pro R platí
    R je skupina vybraná ze skupiny sestávající z alkylu, alkoxyalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocyklo, aralkylu, heteroaralkylu, heterocykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkyloxyalkylu, heterocykloalkoxyalkylu, aryloxyalkylu, heteroaryloxyalkylu, arylthioalkylu, heteroarylthioalkylu, cykloalkylthioalkylu a heterocykloalkylu a thioalkylu, kde:
    aryl, heteroaryl, cykloalkyl, nebo heterocykloalkyl je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z halogenu, alkylu, perfluoralkylu, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethylalkylu, amino, alkoxykarbonylalkylu, alkoxy, C1-C2-alkylendioxy, hydroxykarbonylalkylu, hydroxykarbonylalkylamino, nitro, hydroxy, hydroxyalkylu, alkanoylamino a alkoxykarbonylu a R je jiný než alkyl nebo alkoxyalkyl, když A je -O- nebo -S-,
    E je vybrané ze skupiny sestávající z (1) -CO-N(R19);
    (2) -N(R19)-CO-;
    (3) -CONH-;
    (4) -NHCO-;
    (5) -CO-;
    (6) -SO2-NR19 (7) -R19-SO2-;
    (8) -SO2-;
    (9) -NH-SO2(10) -SO2-NH-;
    (H)-S-;
    (12) -NH-CO-O(13) -O-CO-NH-; a
    479 • ·» a « »» ·· · ·· ·· « * · • · < · < · · 9 ··· · · ··· ··· ·· ·ί· «£· ·· «··· (14) vazby;
    R19 je zvoleno ze skupiny sestávající z heterocykloalkylu a cykloalkylu;
    Y1 chybí nebo je vybraná ze skupiny sestávající z vazby, vodíku, alkylu, alkoxy, halogenalkylu, arylu, aralkylu, cykloalkylu, heteroarylu, hydroxy, arylkoxy, aralkoxy, heteroarylkoxy, heteroaralkylu, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethylalkylu, alkenylu, heterocykloalkylu, cykloalkylu, trifluormethylu, alkoxykarbonylu a aminoalkylu, kde: arylová, heteroarylová nebo heterocykloalkylová skupina je případně substituovaná až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z alkanoylu, halogenu, nitro, aralkylu, arylu, alkoxy, trifluoralkylu, trifluoralkoxy a amino, kde:
    aminový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu a aralkylu; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl;
    24. Sloučenina nebo sůl podle nároku 23, kde A je zvoleno ze skupiny sestávající z O a S.
    25. Sloučenina nebo sůl podle nároku 23, kde A je vazba.
    480 ί» ·* • · · · • · · ··· ·· ·· • * ·* *· 44 *· 4 4 4 • · · 4 4 • 4 4 4 4 φ
    9 4 · · 4
    4*4 4<4 ·· ·44·
    26. Sloučenina nebo sůl podle nároku 23, kde R je zvoleno ze skupiny sestávající z arylu, heteroarylu, cykloalkylu a heterocyklo.
    27. Sloučenina nebo sůl podle nároku 23, kde R14 je vodík.
    28. Sloučenina nebo sůl podle nároku 23, kde:
    Wje O; a
    R15 je vybrán ze skupiny sestávající z C^Cg-alkylu, arylu, C^Cg-alkoxy, heteroaryl-Cj-C6-alkylu, C3-Cg-cykloalkyl-C1-C6-alkylu a aryloxy.
    29. Sloučenina nebo sůl podle nároku 23, kde součet m + η + p = 1 nebo 2.
    30. Sloučenina nebo sůl podle nároku 23, kde součet m + n + p = 1.
    31. Sloučenina nebo sůl podle nároku 23, kde Q je 5-členný kruh.
    32. Sloučenina nebo sůl podle nároku 23, kde Q je 7-členný kruh.
    33. Sloučenina nebo sůl podle nároku 24, kde Q je 6-členný kruh.
    34. Sloučenina nebo sůl podle nároku 33 obecného vzorce B-A:
    HONH
    E „Y1 kde Z je vybrané ze skupiny sestávající z O, S, NR6, S0,S02 a NSO2R7
    35. Sloučenina nebo sůl podle nároku 34, kde Z je NR6.
    36. Sloučenina nebo sůl podle nároku 34, kde Z je O.
    481 • ·
    37. Sloučenina nebo sůl podle nároku 23, kde Q obsahuje dva dusíkové atomy.
    38. Sloučenina nebo sůl podle nároku 23, kde R20 je -NH-O-R22.
    39. Sloučenina nebo sůl podle nároku 23, kde R20 je -NH-O-R14.
    40. Sloučenina nebo sůl podle nároku 23 obecného vzorce B-A:
    kde Z je vybrané ze skupiny sestávající z C(O), NR6, O, S, S(O), S(O)2 a NS(O)2R7;
    R6 je vybrané ze skupiny sestávající z vodíku, formylu, sulfonovaného Cj-C6-alkylu, Cj-Cg-alkoxykarbonyl-Cj-Cg-alkylu, hydroxykarbonyl-Cj-Cg-alkylu, Cj-C6-alkylkarbonyl-Cj-Cg-alkylu, R^-aminokarbonyl-Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkoxykarbonyl-Cj-Cg-alkylkarbonylu, hydroxykarbonyl-Cj-C6-alkylkarbonylu, Cj-Cg-alkylkarbonyl-Cj-Cg-alkylkarbonylu, Cj-C6-alkoxykarbonylkarbonylu, hydroxykarbonylkarbonylu, Cj-C6-alkylkarbonylkarbonylu, R8R9-aminokarbonylkarbonylu, Cj-C6-alkanoylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, aroylu, bis^-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylj-C^Cg-alkylu, Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-halogenalkylu, Cj-C6-perfluoralkylu, Cj-Cg-trifluormethylalkylu, Cj-Cg-perfluoralkoxy-Cj-Cg-alkylu, Cj-C6-alkoxy-Cj-Cg-alkylu, C3-C6-cykloalkylu, heteroarylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, 3 až 8 členného-heterocykloalkylu, 3 až 8 členného-heterocykloalkylkarbonylu, arylu, 5 až 6 členného heterocyklo, 5 až 6 členného heteroarylu, ^-C^-cykloalkyl-Cj-Cg-alkylu, aryloxy-Cj-C6-alkylu, heteroaryloxy-Cj-Cg-alkylu, heteroaryl-Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylu, heteroarylthio-Cj-Cg-alkylu, arylsulfonylu, Cj-Cg-alkylsulfonylu, 5 až 6 členného heteroarylsulfonylu, karboxy-Cj-Cg-alkylu, C1-C4-alkoxykarbonyl-C1-C6-alkylu, aminokarbonylu, Cx-C6-alkyl(R8N)iminokarbonylu, aryl(R8N)iminokarbonylu, 5 až 6 členného heterocyklo(R8N)iminokarbonylu, arylthio-C j-Cg-alkylu, C j-Cg-alkylthio-C j-C6-alkylu, arylthio-C3-C6-alkenylu, C1-C4-alkylthio-C3-C6-alkenylu, 5 až 6 členný -heteroaryl-Cj-Cg482
    -alkylu, halogen-C^Cg-alkanoylu, hydroxy-Cj-Cg-alkanoylu, thiol-Cj-Cg-alkanoylu, C3-C6-alkenylu, C3-C6-alkinylu, Cj-C4-alkoxy-Cj-C4-alkylu, Cj-C5-alkoxykarbonylu, aryloxykarbonylu, NR8R9-(R8)iminomethylu, NR^-Cý-Cg-alkylkarbonylu, hydroxy-C^Cg-alkylu, R8R9-aminokarbonylu, R^-aminokarbonyl-Cj-Cg-alkylkarbonylu, hydroxyaminokarbonylu, R8R9-aminosulfonylu, R^-aminosulfon-Cý-Cg-alkylu, R8R9-amino-Cj-Cg-alkylsulfonylu a R8R9-amino-Cj-C6-alkylu,
    R7 je vybraný ze skupiny obsahující arylalkylu, arylu, heteroarylu, heterocyklo, Cj-Cg-alkylu, C3-C6-alkinylu, C3-C6-alkenylu, Cj-Cg-karboxyalkylu a Cj-Cghydroxyalkylu;
    pro R8 a R9 platí:
    R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxy, C -C -alkylu, Cj-Cg-alkanoylu, aroylu, arylu, aryl-Cý-Cg-alkylu, heteroarylu, heteroaryl-Cj-Cg-alkylu, C2-C6-alkinylu, C2-C6-alkenylu, thiol-C^Cg-alkylu, C^Cg-alkylthio-Cj-Cg-alkylu, cykloalkylu, cykloalkyl-Cj-Cg-alkylu, heterocyklo-Cý-Cg-alkylu, Cý-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylu, aralkoxy-Cý-Cg-alkylu, C^Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylu, hydroxy-Cj-Cg-alkylu, hydroxykarbonyl-Cý-Cg-alkylu, hydroxykarbonylaryl-Cý-Cg-alkylu, aminokarbonyl-Cý-Cg-alkylu, aryloxy-Cý-Cg-alkylu, heteroaryloxy-Cý-Cg-alkylu, arylthio-Cý-Cg-alkylu, heteroarylthio-Cj-Cg-alkylu, sulfoxidu kteréhokoliv z výše definovaných thio substituentů, sulfonu kteréhokoliv z výše definovaných thio substituentů, perfluor-Cj-Cg-alkylu, trifluormethyl-Cý-Cg-alkylu, halogen-Cj-Cg-alkylu, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylu a amino-Cý-Cg-alkylu, kde:
    aminoalkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z Cj-Cg-alkylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, cykloalkylu a Cj-Cg-alkanoylu, nebo
    R8 a R9 a uhlík, ke kterému jsou připojené, tvoří 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry;
    pouze jeden z R8 a R9 nebo R10 a R11 je hydroxy;
    483
    Q je 6-členný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva dusíkové atomy, jeden z nich je vázán k zobrazené fenylové skupině a jehož substituenty jsou vázané v 4-poloze relativně k atomu dusíku vázanému na fenyl;
    A je vybrané ze skupiny sestávající z (1) -O-;
    (2) -S-;
    (3) -NR17-;
    (4) -CO-N(R17);
    (5) -N(R17)-CO-;
    (6) -CO-O-;
    (7) -O-CO-;
    (8) -O-CO-O-;
    (9) -HN-NH-;
    (ÍO)-NH-CO-NH-;
    (11) -C=C-;
    (12) -NH-CO-O-;
    (13) -O-CO-NH-;
    (14) -N=N-, (15) -NH-NH-;
    (16) -CS-N(R18)-;
    (17) -N(RI8)-CS-, a (18) vazby;
    R17 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, Ci-C4-alkylu a fenylu;
    R18 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, Ci-C4-alkylu a fenylu;
    pro R platí
    R je skupina vybraná ze skupiny sestávající z alkylu, alkoxyalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocyklo, aralkylu, heteroaralkylu, heterocykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkyloxyalkylu, heterocykloalkoxyalkylu, aryloxyalkylu, heteroaryloxyalkylu, arylthioalkylu, heteroarylthioalkylu, cykloalkylthioalkylu a heterocykloalkylthioalkylu, kde:
    aryl, heteroaryl, cykloalkyl, nebo heterocykloalkyl je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z halogenu, alkylu, perfluoralkylu, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethylalkylu, amino,
    484 alkoxykarbonylalkylu, alkoxy, Cj-C^alkylen-dioxy, hydroxykarbonylalkylu, hydroxykarbonylalkylamino, nitro, hydroxy, hydroxyalkylu, alkanoylamino a alkoxykarbonylu a R je jiný než alkyl nebo alkoxyalkyl, když A je -O- nebo -S-,
    E je vybrané ze skupiny sestávající z (1) -CO-(R19);
    (2) -(R19)-CO-;
    (3) -CONH-;
    (4) -NHCO-;
    (5) -CO-;
    (6) -SO2-NR19 (7) (7)-R19-SO2-;
    (8) -SO2-;
    (9) -NH-SO2(10) -SO2-NH-;
    (11) -S-;
    (12) -NH-CO-O(13) -O-CO-NH-; a (14) vazby;
    R19 je zvoleno ze skupiny sestávající z heterocykloalkylu a cykloalkylu;
    Y1 chybí nebo je vybraná ze skupiny sestávající z vazby, vodíku, alkylu, alkoxy, halogenalkylu, arylu, aralkylu, cykloalkylu, heteroarylu, hydroxy, arylkoxy, aralkoxy, heteroarylkoxy, heteroaralkylu, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethylalkylu, alkenylu, heterocykloalkylu, cykloalkylu, trifluormethylu, alkoxykarbonylu a aminoalkylu, kde: aryl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl skupina je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z alkylu, alkanoylu, halogenu, nitro, aralkylu, arylu, alkoxy, trifluoralkylu, trifluoralkoxy a amino, kde:
    aminový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z alkylu a aralkylu.
    41. Sloučenina nebo sůl podle nároku 40, kde Z je zvoleno ze skupiny sestávající z O, SaNR6.
    485 • · · ··· ·· ··*«
    42. Sloučenina nebo sůl podle nároku 40, kde:
    ZjeNR6;a
    R6 je vybrané ze skupiny sestávající z C3-C6-cykloalkylu, Cj-Cg-alkylu, C3-C6-alkenylu, C3-Cg-alkinylu, Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylu, amino-Cj-Cg-alkylu, aminosulfonylu, heteroaryl-Cj-Cg-alkylu, aryloxykarbonylu a Cj-C6-alkoxykarbonylu.
    43. Sloučenina nebo sůl podle nároku 40, kde Z je O.
    44. Sloučenina nebo sůl podle nároku 40, kde A je vazba.
    45. Sloučenina nebo sůl podle nároku 44, obecného vzorce B-2A:
    HONH
    46. Sloučenina nebo sůl podle nároku 45, kde Q obsahuje jeden atom dusíku.
    47. Sloučenina nebo sůl podle nároku 46, obecného vzorce:
    ZI
    HO.
    486 ·· • « • 4 • ·· • to toto i · · » ·
    48. Sloučenina, nebo sůl podle nároku obecného vzorce B-3A:
    kde Z je vybrané ze skupiny sestávající z C(O), NR6, O, S, S(O), S(O)2 a NS(O)2R7;
    R6 je vybrané ze skupiny sestávající z vodíku, formylu, sulfonovaného Cj-Cg-alkylu, C,-Cg-alkoxykarbonyl-Cj-Cg-alkylu, hydroxykarbonyl-CNCg-alkylu, Cj-Cg-alkylkarbonyl-Cj-Cg-alkylu, R8R9-aminokarbonyl-Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkoxykarbonyl-Cj-Cg-alkylkarbonylu, hydroxykarbonyl-Cj-Cg-alkylkarbonylu, C1-C6-alkylkarbonyl-C1-C6-alkylkarbonylu, Cx-Cg-alkoxykarbonylkarbonylu, hydroxykarbonylkarbonylu, Cj-Cg-alkylkarbonylkarbonylu, R8R9-aminokarbonylkarbonylu, Cj-Cg-alkanoylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, aroylu, bis^j-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylj-Cj-Cg-alkylu, CNCg-alkylu, C1-C6-halogenalkylu, Cj-Cg-perfluoralkylu, Cj-Cf-trifluormethylalkylu, C^-Cg-perfluoralkoxy-CNCg-alkylu, C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkylu, C3-C6-cykloalkylu, heteroarylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, 3 až 8 členného-heterocykloalkylu, 3 až 8 členného-heterocykloalkylkarbonylu, aryl, 5 až 6 členného -heterocyklo, C5-C6-heteroarylu, C3-Cg-cykloalkyl-C]-C6-alkylu, aryloxy-Cj-C6-alkylu, heteroaryloxy-Cj-Cg-alkylu, heteroaryl-Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylu, heteroarylthio-Cj-Cg-alkylu, arylsulfonylu, Cx-Cg-alkylsulfonylu, 5 až 6 členného-heteroarylsulfonylu, karboxy-Cj-Cg-alkylu, Cx-C4-alkoxykarbonyl-Cj-Cg-alkylu, aminokarbonylu, Cj-Cg-alkyl^Njiminokarbonylu, aryl(R8N)iminokarbonylu, 5 až 6 členného heterocyklo(R8N)iminokarbonylu, arylthio-Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkylthio-Cj-Cg-alkylu, arylthio-C3-C6-alkenylu, C1-C4-alkylthio-C3-C6-alkenylu, Cj-Cg-heteroaryl-Cj-Cg-alkylu, halogen-CNCg-alkanoylu, hydroxy-Cj-Cg-alkanoylu, thiol-C1-Cg-alkanoylu, C3-C6-alkenylu, C3-C6-alkinylu, C^^-alkoxy-C^^-alkylu, Cx-C5-alkoxykarbonylu, aryloxykarbonylu, NR8R9-(R8)iminomethylu, NR8R9-Cx-C5-alkylkarbonylu, hydroxy-Cj-Cg-alkylu, R8R9-aminokarbonylu, R^-aminokarbonyl-Cj-Cg-alkylkarbonylu,
    487 hydroxyaminokarbonylu, R8R9-aminosulfonylu, R8R9-aminosulfon-Cj-C6-alkylu, R8R9-amino-Cj-Cg-alkylsulfonylu a R^-amino-Cj-Cg-alkylové skupiny,
    R7 je vybraný ze skupiny sestávající z arylalkylu, arylu, heteroarylu, heterocyklo, C^Cg-alkylu, C3-C6-alkinylu, C3-C6-alkenylu, Cj-C6-karboxyalkylu a Cj-C6- hydroxyalkylu;
    pro R8 a R9 platí:
    R8 a R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxy, Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkanoylu, aroylu, arylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, heteroarylu, heteroaryl-Cj-Cg-alkylu, C2-C6-alkinylu, C2-C6-alkenylu, thiol-C^Cg-alkylu, C^Cg-alkylthio-Cj-Cg-alkylu, cykloalkylu, cykloalkyl-Cj-Cg-alkylu, heterocyklo-Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylu, aralkoxy-Cj-Cg-alkylu, C^Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylu, hydroxy-Cj-C6-alkylu, hydroxykarbonyl-Cj-Cg-alkylu, hydroxykarbonylaryl-Cj-Cg-alkylu, aminokarbonyl-Cj-Cg-alkylu, aryloxy-Cj-Cg-alkylu, heteroaryloxy-Cj-Cg-alkylu, arylthio-Cj-C6-alkylu, heteroarylthio-Cj-Cg-alkylu, sulfoxidu nebo sulfonu kteréhokoliv z výše definovaných thio substituentů, perfluor-Cj-Cg-alkylu, trifluormethyl-Cj-Cg-alkylu, halogen-C^Cg-alkylu, alkoxykarbonylamino-C^Cg-alkylu a amino-Cj-Cg-alkylové skupiny, kde aminoalkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z Cj-C6-alkylu, aryl-C3-C6-alkylu, cykloalkylu a C^Cg-alkanoylu, nebo
    R8 a R9 a uhlík, ke kterému jsou připojené, tvoří 5- až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, které jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry;
    pouze jeden z R8 a R9 je hydroxy;
    Q je 6-členný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva dusíkové atomy, jeden z nich je vázán k zobrazené fenylové skupině a jehož substituenty jsou vázané v 4-poloze relativně k atomu dusíku s navázaným fenylem;
    E je vybraná ze skupiny sestávající z (1) -CO-(R19);
    (2) -(R19)-CO-;
    (3) -CONH-;
    (4) -NHCO-;
    (5) -CO-;
    488 (6) -SO2-NR19 (7) -R19-SO2-;
    (8) -SO2-;
    (9) -NH-SO2(10) -SO2-NH-;
    (11) -S-;
    (12) -NH-CO-O(13) -O-CO-NH-; a (14) vazby;
    R19 je zvoleno ze skupiny sestávající z heterocykloalkylu a cykloalkylu; a
    Y1 vybraná ze skupiny sestávající z vazby, vodíku, alkylu, alkoxy, halogenalkylu, arylu, aralkylu, cykloalkylu, heteroarylu, hydroxy, arylkoxy, aralkoxy, heteroarylkoxy, heteroaralkylu, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethylalkylu, alkenylu, heterocykloalkylu, cykloalkylu, trifluormethylu, alkoxykarbonylu a aminoalkylu, kde: aryl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z alkanoylu, halogenu, nitro, aralkylu, arylu, alkoxy, trifluoralkylu, trifluoralkoxy a amino, kde aminový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu a aralkylu.
    49. Sloučenina nebo sůl podle nároku 48, kde Q obsahuje dva atomy dusíku.
    50. Sloučenina nebo sůl podle nároku 49, obecného vzorce X:
    51. Sloučenina nebo sůl podle nároku 48, kde Q obsahuje jeden atom dusíku.
    489
    53. Sloučenina nebo sůl podle nároku 48 obecného vzorce IX-2
    54. Sloučenina nebo sůl podle nároku 48, kde Z je zvoleno ze skupiny sestávající z O,
    S nebo NR6
    55. Sloučenina nebo sůl podle nároku 54, kde:
    ZjeNR6;
    R6 je vybrané ze skupiny sestávající z C3-C6-cykloalkylu, C/Cg-alkylu, C3-C6-alkenylu, C3-C6-alkinylu, Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylu, amino-C/Cg-alkylu, aminosulfonylu, heteroaryl-Cj-Cg-alkylu, aryloxykarbonylu a Cj-Cg-alkoxykarbonylu.
    56. Sloučenina nebo sůl podle nároku 55 vzorce
    490 ··' ·· 'i · « · · · • ··« ·» ··«·
    57. Sloučenina nebo sůl podle nároku 55 vzorce
    59. Sloučenina nebo sůl podle nároku 58 vzorce
    60. Sloučenina, která odpovídá struktuře obecného vzorce B nebo struktuře obecného vzorce B-3:
    R20je -NH-O-R14;
    R14 je zvolen ze skupiny sestávající z vodíku a C(W)R25;
    491 <·« ♦ · ·· ·· • ·· ·· ř '«ř » • · · · · · . · · · · · «· ··· ··· ·» ···
    W je zvolen ze skupiny sestávající z O a S;
    R25 je vybrané ze skupiny sestávající z C^-C,,-alkylu, arylu, Cj-Cg-alkoxy, heteroaryl-Cj-Cg-alkylu, C3-C8-cykloalkyl-C1-C6-alkylu, aryloxy, aryl-Cj-C6-alkoxy, aryl-C1-C6-alkylu, heteroarylu a amino C^-Cg-alkylu, kde aminoC1-C6-alkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z C1-C6-alkylu, arylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, C3-Cg-cykloalkyl-C1-C6-alkylu, aryl-C1-C6-alkoxykarbonylu, CfC6-alkoxykarbonylu a C1-C6-alkanoylu nebo amino-Cj-Cg-alkylový dusík spolu se dvěma substituenty k němu připojenými tvoří 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroárylový kruh;
    gje2;
    m je nula, 1 nebo 2; n je nula, 1 nebo 2; p je nula, 1 nebo 2; součet m + n + p = 1, 2, 3 nebo 4;
    pro X, Y a Z platí:
    (a) jedno z X, Y a Z je vybrané ze skupiny sestávající z C(O), NR6, O, S, S(O), S(O)2 a NS(O)2R7 a zbývající dvě X, Y a Z jsou CR8R9 a CR1ORU nebo (b) X a Z nebo Z a Y spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny sestávající z NR6C(O), NR6S(O), NR6S(O)2, NR6S, NR6O, NRS6(O), SS, NR6NR6 a OC(O), přičemž jedna ze zbývajících X a Y je CR8R9, nebo (c) n je nula a X, Y a Z spolu tvoří skupinu, která je vybraná ze skupiny sestávající z
    492 kde vlnovky jsou vazby k atomům popsaného kruhu;
    R6 a R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku, formylu, sulfonovaného Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkoxykarbonyl-Cj-Cg-alkylu, hydroxykarbonyl-Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkylkarbonyl-Cj-Cg-alkylu, R8R9-aminokarbonyl-Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkoxykarbonyl-Cj-Cg-alkylkarbonylu, hydroxykarbonyl-C^Cg-alkylkarbonylu, Cj-Cg-alkylkarbonyl-Cj-Cg-alkylkarbonylu, Cj-Cg-alkoxykarbonylkarbonylu, hydroxykarbonylkarbonylu, Cj-Cg-alkylkarbonylkarbonylu, R8R9-aminokarbonylkarbonylu, C^Cg-alkanoylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, aroylu, bisíCj-Cg-alkoxy-C^Cg-alkylj-Cj-Cg-alkylu, Cj-C6-alkylu, Cj-Cg-halogengenalkylu, Cj-Cg-perfluoralkylu, Cj-Cg-trifluormethylalkylu, Cj-Cg-perfluoralkoxy-C^-Cg-alkylu, Cj-C6-alkoxy-Cj-Cg-alkylu, C3-C6-cykloalkylu, heteroarylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, 3 až 8
    493
    * • · · • ·· • · ·· ·· · · · • · • · · • · · • · ·· ·· · '*· · ·· » · « ·
    členného-heterocykloalkylu, 3 až 8 členného-heterocykloalkylkarbonylu, arylu, 5 až 6 členného-heterocyklo, 5 až 6 členného-heteroarylu, C-C^-cykloalkyl-Cj-Cg-alkylu, aryloxy-Cj-C6-alkylu, heteroaryloxy-C1-C6-alkylu, heteroaryl-Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylu, heteroarylthio-C^Cg-alkylu, arylsulfonylu, Cj-Cg-alkylsulfonylu, 5 až 6 členného-heteroarylsulfonylu, karboxy-Cj-Cg-alkylu, Cj-C^-alkoxykarbonyl-Cj-Cg-alkylu, aminokarbonylu, C -C6-alkyl(R8N)imino-karbonylu, aryl(R8N)iminokarbonylu, 5 až 6 členného -heterocyklo(R8N)iminokarbonylu, arylthio-Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkylthio-Cj-Cg-alkylu, arylthio-C3-C6-alkenylu, C1-C4-alkylthio-C3-C6-alkenylu, 5 až 6 členného-heteroaryl-Cj-Cg-alkylu, halogengen-C1-C6-alkanoylu, hydroxy-Cj-Cg-alkanoylu, thiol-Cj-Cg-alkanoylu, C3-C6-alkenylu, C3-C6-alkinylu, C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkylu, C^Cj-alkoxykarbonylu, aryloxykarbonylu, NR8R9-(R8)iminomethylu, NR8R9-C1-C5-alkylkarbonylu, hydroxy-Cj-C5-alkylu, R8R9-aminokarbonylu, R8R9-aminokarbonyl-C^Cg-alkylkarbonylu, hydroxyaminokarbonylu, R8R9-aminosulfonylu, R8R9-aminosulfon-Cj-C6-alkylu, R^-amino-Cj-Cg-alkylsulfonylu a R8R9-amino-Cj-Cg-alkylu;
    R7 je vybraný ze skupiny sestávající z arylalkylu, arylu, heteroarylu, heterocyklo, Cj-Cg-alkylu, C3-C6-alkinylu, C3-C6-alkenylu, Cj-Cg-karboxyalkylu a Cj-Cg-hydroxyalkylu;
    R8 je ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxy, C3-Cg-alkylu, Cj-C6-alkanoylu, aroylu, arylu, aryl-C-Cg-alkylu, heteroarylu, heteroaryl-Cj-Cg-alkylu, C2-C6-alkinylu, C2-C6-alkenylu, thiol-Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkylthio-Cj-Cg-alkylu, cykloalkylu, cykloalkyl-C^-Cg-alkylu, heterocyklo-Cj-Cg-alkylu, C1-Cg-alkoxy-C1-C6-alkylu, arylalkoxy-C^Cg-alkylu, Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylu, hydroxy-Cj-Cg-alkylu, hydroxykarbonyl-Cj-Cg-alkylu, hydroxykarbonylaryl-Cj-Cg-alkylu, aminokarbonyl-Cj-Cg-alkylu, aryloxy-Cj-Cg-alkylu, heteroaryloxy-Cj-Cg-alkylu, arylthio-Cj-Cg-alkylu, heteroarylthio-Cj-Cg-alkylu, sulfoxidu kteréhokoliv z uvedených thio substituentů, sulfonu kteréhokoliv z uvedených thio substituentů, perfluor-Cj-Cg-alkylu, trifluormethyl-C^Cg-alkylu, halogen-Cj-Cg-alkylu, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylu a amino-Cj-Cg-alkylu, kde aminoalkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z Cx-Cg-alkylu, aryl-Cj-C6-alkylu, cykloalkylu a Cj-C6-alkanoylu, nebo
    494 <··· '♦· · .· · ···♦
    R8 a R9 společně s uhlíkem ke kterému jsou připojené tvoří karbonylovou skupinu, 5-členný až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující jednen nebo dva heteroatomy nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry;
    pro R9 platí
    R9 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxy, Ci-C6-alkylu, Ci-Có-alkanoylu, aroylu, arylu, aryl-Ci-C6-alkylu, heteroarylu, heteroaryl-Ci-C6-alkylu, C2-C6-alkinylu, C2-C<5alkenylu, thiol-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkylthio-Ci-C6-alkylu, cykloalkylu, cykloalkyl-Ci-C6alkylu, heterocyklo-Ci-C6-alkylu, Ci-Cň-alkoxy-Ci-Ce-alkylu, arylalkoxy-Ci-Có-alkylu, Ci-Cůalkoxy-Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, hydroxy-Ci-C6-alkylu, hydroxykarbonyl-Ci-C6-alkylu, hydroxykarbonylaryl-Ci-Có-alkylu, aminokarbonyl-Ci-C6-alkylu, aryloxy-Ci-Có-alkylu, heteroaryloxy-Ci-C6-alkylu, arylthio-Cj-Có-alkylu, heteroarylthio-Ci-C6-alkylu, sulfoxidu kteréhokoliv z thio substituentů definovaných výše, sulfonu kteréhokoliv z thio substituentů definovaných výše, perfluor-C ^C/alkylu, trifluormethyl-Cj-Cg-alkylu, halogen-Cj-C6-alkylu, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylu a amino-Cj-C6-alkylu, kde aminoalkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z Cj-C6-alkylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, cykloalkylu a Cj-Cg-alkanoylu, nebo
    R8 a R9 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojené, tvoří karbonylovou skupinu, 5-členný až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry;
    pro R10 platí
    R10 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxy, Ci-Ce-alkylu, CpCó-alkanoylu, aroylu, arylu, aryl-Ci-C6-alkylu, heteroarylu, heteroaryl-Ci-Ce-alkylu, C2-C6-alkinylu, C2-C6alkenylu, thiol-Ci-Có-alkylu, Ci-C6-alkylthio-Ci-C6-alkylu, cykloalkylu, cykloalkyl-Ci-C6alkylu, heterocyklo-Ci-Ce-alkylu, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, arylalkoxy-Ci-C6-alkylu, Ci-C6alkoxy—Ci-Có-alkoxy-Ci-Có-alkylu, hydroxy-Ci-Ce-alkylu, hydroxykarbonyl-Ci-C6-alkylu, hydroxy-karbonylaryl-Ci-Có-alkylu, aminokarbonyl-Ci-C6-alkylu, aryloxy-Ci-Có-alkylu, heteroaryloxy-Ci-Ce-alkylu, arylthio-Ci-C6-alkylu, heteroarylthio-Ci-C6-alkylu, sulfoxidu kteréhokoliv z thio substituentů definovaných výše, sulfon kteréhokoliv z thio substituentů definovaných výše, perfluor-Cj-Cg-alkylu, trifluormethyl-Cj-C6-alkylu, halogen-Cj-C6-alkylu, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylu a amino-Cj-Cg-alkylu, kde aminoalkylový dusík je případně
    495
    » ·· i · ·♦ ·* • ·' · « • · • · ♦ • • ·· • • • • · · • · · · · ··· <· · · '· • · • ····
    substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z Cj-C6-alkylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, cykloalkylu a C1-C6-alkanoylu,
    R10 a R11 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojené, tvoří karbonylovou skupinu, nebo
    R10 a R11, nebo R8 a R10 společně s atomem (atomy), ke kterému jsou připojeny tvoří 5-členný až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry;
    pro R11 platí
    R11 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxy, Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkanoylu, aroylu, arylu, aryl-Ci-Cé-alkylu, heteroarylu, heteroaryl-Ci-Ců-alkylu, C2-C6-alkinylu, C2-C6-alkenylu, thiol-Ci-C6-alkylu, Ci-Ce-alkylthio-Ci-Ce-alkylu, cykloalkylu, cykloalkyl-Ci-C6-alkylu, heterocyklo-Ci-C6-alkylu, Ci-Có-alkoxy-Ci-Ce-alkylu, arylalkoxy-Ci-C6-alkylu, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkylu, hydroxy-Ci-C6-alkylu, hydroxykarbonyl-Ci-C6-alkylu, hydroxykarbonylaryl-Ci-Có-alkylu, aminokarbonyl-Ci-Ce-alkylu, aryloxy-Ci-Ce-alkylu, heteroaryloxy-Ci-C6-alkylu, arylthio-Ci-Có-alkylu, heteroarylthio-Ci-Có-alkylu, sulfoxidu kteréhokoliv z thio substituentů definovaných výše, sulfonu kteréhokoliv z thio substituentů definovaných výše, perfluor-Cj-Cg-alkylu, trifluormethyl-C-C6-alkylu, halogen-C^Cg-alkylu, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylu a amino-C^Cg-alkylu, kde aminoalkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybraně ze skupiny sestávající z Cj-Cg-alkylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, cykloalkylu a Cj-Cg-alkanoylu, nebo
    R10 a R11 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojené, tvoří karbonylovou skupinu, 5-členný až 8-členný karbocyklický kruh nebo 5-členný až 8-členný heterocyklický nebo heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry;
    R12 a R12 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestáavjící z vodíku, Cj-Cg-alkylu, arylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, heteroarylu, heteroaralkylu, C2-C6-alkinylu, C2-C6-alkenylu, thiol-Cj-Cg-alkylu, cykloalkylu, cykloalkyl-C^Cg-alkylu, heterocyklo-Cj-Cg-alkylu, C^-Cg-alkoxy-C^-Cg-alkylu, aryloxy-Cj-Cg-alkylu, amino-Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkoxy-Cj-Cg-alkylu, hydroxy-Cj-Cg-alkylu, hydroxykarbonyl-Cj-Cg-alkylu, hydroxykarbonylaryl-C^Cg-alkylu, aminokarbonyl-Cj-Cg-alkylu, aryloxy-Cj-Cg-alkylu, hetero-aryloxy-Cj-Cg-alkylu, Cj-Cg496
    * ·· ·» 99 9 · «' • · • « 9 9 9 • »· • 9 9 · • '9 • • · > · 9 9· 9 9· 9 · ···
    -alkylthio-Cj-Cg-alkylu, arylthio-Cj-Cg-alkylu, heteroarylthio-C ^Cg-alkylu, sulfoxidu kteréhokoliv z thiosubstituentů definovaných výše, sulfon kteréhokoliv z thiosubstituentů definovaných výše, perfluor-Cj-Cg-alkylu, trifluormethyl-Cj-Cg-alkylu, halogengen-C^Cg-alkylu, alkoxykarbonylamino-Cj-Cg-alkylu a amino-C ^Cg-alkylu, kde:
    amino-C^Cg-alkylový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z Cj-Cg-alkylu, aryl-Cj-Cg-alkylu, cykloalkylu a Cj-Cg-alkanoylu;
    R13 je vybraný ze skupiny sestávající z vodíku, benzylu, fenylu, C^Cg-alkylu, C2-C6-alkinylu, C2-C6-alkenylu a Cj-Cg-hydroxyalkylové skupiny, a
    Q je 5- až 7-členný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva dusíkové atomy, jeden z nich je vázán k zobrazené fenylové skupině a jehož substituenty jsou vázané v 4-poloze relativně k atomu dusíku vázanému na fenyl, když Q je 6-členný nebo 7-členný kruh a v 3nebo 4-poloze relativně k tomuto atomu dusíku, když Q je 5-členný kruh;
    A je vybrané ze skupiny sestávající z (1) -o-, (2) -S-, (3) -NR17-, (5) -C0-N(R17) (6) -N(R17)-C0-, (7) -CO-O(8) -0-C0-, (8) -0-C0-0-, (9) -HC=CH-, (ÍO)-NH-CO-NH-, (H)-C-C-, (12) -NH-C0-0(13) 0-C0-NH-, (14) -N=N-, (15) -NH-NH(16) -CS-N(R18)(17) -N(R18)-CS-, a (18) vazby;
    497
    4 · · • t »· • · « • · • · • * • 4 44 • 4 4 4 • • 4 ·· ·· • 4 · 44· • 4 • 4 4
    R17 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, Ci-C4-alkylu a fenylu;
    R18 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, Ci-C4-alkylu a fenylu; pro R platí:
    R je zvoleno ze skupiny sestávající z alkylu, alkoxyalkylu, arylu, heteroarylu, cykloalkylu, heterocyklo, arylalkylu, heteroarylalkylu, heterocykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkyloxyalkylu, heterocykloalkoxyalkylu, aryloxyalkylu, heteroaryloxyalkylu, arylthioalkylu, heteroarylthioalkylu, cykloalkylthioalkylu a heterocyklothioalkylu, kde:
    aryl, heteroaryl, cykloalkyl, nebo heterocyklo je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z halogenu, alkylu, perfluoralkylu, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethylalkylu, amino, alkoxykarbonylalkylu, alkoxy, C1-C2-alkylendioxy, hydroxykarbonylalkylu, hydroxykarbonylalkylamino, nitro, hydroxy, hydroxyalkylu, alkanoylamino a alkoxykarbonylu;
    R je jiný než alkyl nebo alkoxyalkyl, když A je -O- nebo -S-,
    E je vybrané ze skupiny sestávající z (5) -CO-N(R19) (6) -N(R19)-CO-, (7) -CONH(8) -NHCO-;
    (5) -CO-;
    (6) -SO2-NR19 (7) -R19-SO2-;
    (8) -SO2-;
    (9) -NH-SO2(10) -SO2-NH-;
    (H)-S-;
    (12) -NH-CO-O(13) -O-CO-NH-; a (14) vazby; a
    R19 je zvoleno ze skupiny sestávající z heterocykloalkylu a cykloalkylu;
    Y1 je vybrané ze skupiny sestávající z vazby, vodíku, alkylu, alkoxy, halogenalkylu, arylu, arylalkylu, cykloalkylu, heteroarylu, hydroxy, arylkoxy, arylalkoxy, heteroarylkoxy,
    498
    • ** 9 ·» ·>· • « • · • * • • • <ř • * i * * • • * • «· ·«· • i· ·· ·»·
    heteroarylalkylu, perfluoralkoxy, perfluoralkylthio, trifluormethylalkylu, alkenylu, heterocykloalkylu, cykloalkylu, trifluormethylu, alkoxykarbonylu a aminoalkylu, kde aryl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z alkylu, alkanoylu, halogenu, nitro, arylalkylu, arylu, alkoxy, trifluoralkylu, trifluoralkoxy a amino, kde:
    aminový dusík je případně substituovaný až dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu a arylalkylu;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli;
    pro použití pro léčbu stavu spojeného s výskytem patologické metaloproteasové aktivity (MMP) u subjektů, které trpí, nebo jsou citlivé k tomuto stavu, kde sloučenina nebo sůl inhibuje aktivitu jednoho nebo více MMP-2, MMP-9 a MMP-13, přičemž vykazuje v podstatě nižší inhibični aktivitu vůči MMP-1.
    61. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 23, rozpuštěnou nebo dispergovanou v farmaceuticky přijatelném nosiči.
    499 • ·« · · Μ «· φ · ·· ·· · · ♦ • ·< · · β · · • · · « · ···· · ··· · · ··« ··· *· ·*· >*· «· ····
    62. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 40, rozpuštěnou nebo dispergovanou v farmaceuticky přijatelném nosiči.
    63. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 45, rozpuštěnou nebo dispergovanou v farmaceuticky přijatelném nosiči.
    64. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku t
    48, rozpuštěnou nebo dispergovanou v farmaceuticky přijatelném nosiči.
    65. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 54, rozpuštěnou nebo dispergovanou v farmaceuticky přijatelném nosiči.
CZ20014033A 1999-05-14 2000-05-15 Aromatická sulfonhydroxamová kyselina jako inhibitor metaloproteázy CZ20014033A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31183799A 1999-05-14 1999-05-14
US09/570,731 US6750228B1 (en) 1997-11-14 2000-05-12 Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20014033A3 true CZ20014033A3 (cs) 2003-02-12

Family

ID=26978099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014033A CZ20014033A3 (cs) 1999-05-14 2000-05-15 Aromatická sulfonhydroxamová kyselina jako inhibitor metaloproteázy

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6750228B1 (cs)
EP (1) EP1183239A1 (cs)
JP (1) JP2003520196A (cs)
KR (1) KR20020002508A (cs)
CN (1) CN1387514A (cs)
AU (1) AU766792B2 (cs)
BR (1) BR0010562A (cs)
CA (1) CA2372934A1 (cs)
CZ (1) CZ20014033A3 (cs)
EA (1) EA200101085A1 (cs)
HK (1) HK1045840A1 (cs)
HU (1) HUP0201680A3 (cs)
IL (1) IL146310A0 (cs)
MX (1) MXPA01011569A (cs)
NO (1) NO20015543L (cs)
NZ (1) NZ515217A (cs)
PL (1) PL353322A1 (cs)
SK (1) SK16252001A3 (cs)
WO (1) WO2000069821A1 (cs)
YU (1) YU79901A (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6747027B1 (en) 1996-07-22 2004-06-08 Pharmacia Corporation Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
US7115632B1 (en) 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6794511B2 (en) 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
US6750228B1 (en) 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US20010039287A1 (en) 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
AU756150C (en) * 1997-11-14 2004-03-04 G.D. Searle & Co. Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6683093B2 (en) 2000-05-12 2004-01-27 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
US6670358B2 (en) 2000-05-16 2003-12-30 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
WO2002092588A2 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamates and their use as protease inhibitors
US20040024024A1 (en) * 2001-05-11 2004-02-05 Freskos John N. Aromatic sulfone hydroxamates and their use as protease inhibitors
US6683078B2 (en) 2001-07-19 2004-01-27 Pharmacia Corporation Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors
OA12790A (en) 2002-03-13 2006-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv New inhibitors of histone deacetylase.
US7119203B2 (en) 2002-04-25 2006-10-10 Pharmacia Corporation Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
AU2003277878A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-06 Pharmacia Corporation Arylsulfonylhydroxamic acid and amide derivatives and their use as protease inhibitors
PT1731518E (pt) * 2004-03-31 2014-09-18 Nippon Soda Co Composto amina cíclico e agente de controlo de pragas
DE102004031620A1 (de) * 2004-06-30 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh 4-Trifluormethoxyphenoxybenzol-4`-sulfonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
TW200630337A (en) * 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
SG160406A1 (en) * 2005-03-16 2010-04-29 Fuelcor Llc Systems, methods, and compositions for production of synthetic hydrocarbon compounds
EA014057B1 (ru) * 2005-10-06 2010-08-30 Ниппон Сода Ко., Лтд. Поперечно связанные соединения циклических аминов и средства для борьбы с вредителями
JP2009519933A (ja) * 2005-12-14 2009-05-21 アムゲン インコーポレイティッド ジアザ複素環式スルホンアミド誘導体およびそれらの使用法
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
TW200815353A (en) * 2006-04-13 2008-04-01 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and their use
US8937181B2 (en) * 2006-04-13 2015-01-20 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US8399486B2 (en) * 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
US8765736B2 (en) * 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2010050461A1 (ja) * 2008-10-27 2010-05-06 田辺三菱製薬株式会社 新規アミド誘導体およびその医薬としての用途
TW201209043A (en) * 2010-05-17 2012-03-01 Glaxo Group Ltd Novel processes
WO2013039851A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 Mallinckrodt Llc Optical agents for imaging and visualization of matrix metalloproteinase enzymes
US8871189B2 (en) * 2011-11-30 2014-10-28 Mallinckrodt Llc MMP-targeted therapeutic and/or diagnostic nanocarriers
CA2896053A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Ocata Therapeutics, Inc. Methods for production of platelets from pluripotent stem cells and compositions thereof
CN104292180A (zh) * 2014-10-12 2015-01-21 湖南华腾制药有限公司 一种恶二唑衍生物的制备方法
WO2020006384A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Loyola University Of Chicago Carborane hydroxamic acid matrix metalloproteinase inhibitors and agents for boron neutron capture therapy
BR112021006407A8 (pt) 2018-10-04 2022-12-06 Inst Nat Sante Rech Med uso de inibidores do egfr para ceratodermas

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4595700A (en) 1984-12-21 1986-06-17 G. D. Searle & Co. Thiol based collagenase inhibitors
US4882434A (en) 1986-10-29 1989-11-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Gamma-lactonecarboxylic acid derivatives and their use as antibacterial agents or intermediates
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
JP3122161B2 (ja) 1991-05-16 2001-01-09 武田薬品工業株式会社 γ−ラクトン免疫抑制剤
DE69309047T2 (de) 1992-04-07 1997-09-11 British Biotech Pharm Hydroxamsäure enthaltende collagenase-inhibitoren und cytokinaktivitätsinhibitoren
US5376664A (en) 1992-07-27 1994-12-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Unsymmetrical mono-3-nitro bis-naphthalimides as anticancer agents
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
GB9307956D0 (en) 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
GB9320660D0 (en) 1993-10-07 1993-11-24 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
CA2175057A1 (en) 1993-11-04 1995-05-11 Robert P. Lenk Multilamellar liposomal arachidonic acid metabolite formulations
GB9323165D0 (en) 1993-11-10 1994-01-05 Chiros Ltd Compounds
WO1995029892A1 (en) 1994-04-28 1995-11-09 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents
US5641800A (en) * 1994-07-21 1997-06-24 Eli Lilly And Company 1H-indole-1-functional sPLA2 inhibitors
GB9416897D0 (en) 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
DK0784629T3 (da) 1994-10-05 1999-10-25 Darwin Discovery Ltd Peptidylforbindelser og deres terapeutiske anvendelse som inhibitorer af metalloproteaser
US6153757A (en) 1995-12-08 2000-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors and intermediates useful for their preparation
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
DK0871439T3 (da) 1996-01-02 2004-08-02 Aventis Pharma Inc Substituerede (aryl, heteroaryl, arylmethyl eller heteroarylmethyl) hydroxamsyreforbindelser
KR20000022532A (ko) 1996-06-27 2000-04-25 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 아릴(설파이드, 설폭시드 및 설폰)유도체 및 이를 활성 성분으로 함유하는 약물
WO1998003164A1 (en) 1996-07-22 1998-01-29 Monsanto Company Thiol sulfone metalloprotease inhibitors
JP2001513771A (ja) 1997-02-27 2001-09-04 アメリカン・サイアナミド・カンパニー マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬としてのｎ−ヒドロキシ−２−（アルキル、アリール、またはヘテロアリールスルファニル、スルフィニルまたはスルホニル）−３−置換アルキル、アリールまたはヘテロアリールアミド
US6300514B1 (en) 1997-06-25 2001-10-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
HRP980443A2 (en) 1997-08-18 1999-10-31 Carl P. Decicco Novel inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis
US6750228B1 (en) 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
AU756150C (en) * 1997-11-14 2004-03-04 G.D. Searle & Co. Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US20010039287A1 (en) 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
IL127496A0 (en) 1997-12-19 1999-10-28 Pfizer Prod Inc The use of MMP inhibitors for the treatment of ocular angiogenesis
ID25639A (id) 1998-02-19 2000-10-19 American Cyanamid Co Alkil, aril atau heteroarilamida tersubstitusi n-hidroksi-2-(alkil, aril, atau heteroaril sulfanil, sulfinil atau sulfonil)-3 sebagai inhibitor matriks mataloproteinase
HUP0200119A3 (en) 1999-02-08 2003-04-28 G D Searle & Co Chicago Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
EP1165500A1 (en) 1999-04-02 2002-01-02 Du Pont Pharmaceuticals Company Amide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases,tnf-alpha,and aggrecanase
AU2003277878A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-06 Pharmacia Corporation Arylsulfonylhydroxamic acid and amide derivatives and their use as protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NO20015543D0 (no) 2001-11-13
US6750228B1 (en) 2004-06-15
WO2000069821A1 (en) 2000-11-23
SK16252001A3 (sk) 2003-10-07
NZ515217A (en) 2004-04-30
HK1045840A1 (zh) 2002-12-13
PL353322A1 (en) 2003-11-17
AU766792B2 (en) 2003-10-23
MXPA01011569A (es) 2005-06-20
HUP0201680A3 (en) 2002-12-28
AU4797000A (en) 2000-12-05
US20040235818A1 (en) 2004-11-25
JP2003520196A (ja) 2003-07-02
NO20015543L (no) 2002-01-10
HUP0201680A2 (en) 2002-09-28
IL146310A0 (en) 2002-07-25
EP1183239A1 (en) 2002-03-06
YU79901A (sh) 2005-03-15
CA2372934A1 (en) 2000-11-23
EA200101085A1 (ru) 2003-12-25
KR20020002508A (ko) 2002-01-09
BR0010562A (pt) 2003-06-10
CN1387514A (zh) 2002-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20014033A3 (cs) Aromatická sulfonhydroxamová kyselina jako inhibitor metaloproteázy
US6541489B1 (en) Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
AU750303B2 (en) N-hydroxy 4-sulfonyl butanamide compounds
CZ20013038A3 (cs) Aromatická sulfonhydroxamová kyselina, inhibitor metaloproteázy
KR20010031773A (ko) 방향족 술폰 히드록삼산 메탈로프로테아제 억제제
BG105788A (bg) Сулфамато хидроксамова киселина като металопротеазен инхибитор
US20030073845A1 (en) Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
US6638952B1 (en) Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
US6476027B1 (en) N-hydroxy 4-sulfonyl butanamide compounds
US20010014688A1 (en) Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6683078B2 (en) Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors
US6794511B2 (en) Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
CZ20001690A3 (cs) Aromatická sulfonhydroxamová kyselina, inhibitor metaloproteázy
CZ309599A3 (cs) Aromatické sulfonylové sloučeniny alfa - hydroxy hydroxamové kyseliny
CZ309499A3 (cs) Sulfonylové sloučeniny dvojmocných arylových nebo heteroarylových hydroxamových kyselin