UA118103C2 - Трициклічні сполуки як інгібітори імуносупресії, опосередкованої метаболізуванням триптофану - Google Patents

Трициклічні сполуки як інгібітори імуносупресії, опосередкованої метаболізуванням триптофану Download PDF

Info

Publication number
UA118103C2
UA118103C2 UAA201510014A UAA201510014A UA118103C2 UA 118103 C2 UA118103 C2 UA 118103C2 UA A201510014 A UAA201510014 A UA A201510014A UA A201510014 A UAA201510014 A UA A201510014A UA 118103 C2 UA118103 C2 UA 118103C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
groups
compound according
formula
Prior art date
Application number
UAA201510014A
Other languages
English (en)
Inventor
Санджив Кумар
Джесс УОЛДО
Фіроз Джаіпурі
Маріо Маутіно
Original Assignee
Ньюлінк Джинетікс Корпорейшин
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50686105&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA118103(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ньюлінк Джинетікс Корпорейшин filed Critical Ньюлінк Джинетікс Корпорейшин
Publication of UA118103C2 publication Critical patent/UA118103C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Запропоновано інгібітори ІДО і ТДО і їх фармацевтичні композиції, які придатні для модулювання активності індоламін-2,3-діоксигенази і триптофан-2,3-діоксигенази; для лікування імуносупресії; для лікування медичних станів, що мають позитивний результат від інгібування розщеплення триптофану; для підвищення ефективності протипухлинного лікування, яке включає введення протиракового засобу; для лікування пухлиноспецифічної імуносупресії, викликаної раком; і для лікування імуносупресії, зумовленої інфекційним захворюванням.

Description

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Галузь техніки, до якої належить винахід
ІЇ0001| Даний винахід стосується сполук і способів інгібування індоламін-2,3-діоксигенази (ДО (ІБО)) і триптофан-2,З-діоксигенази (ТДО (Т0О)); крім того, винахід стосується способу лікування захворювань і порушень, опосередковуваних дефіцитом триптофану.
Опис попереднього рівня техніки
І0002| Триптофан (Тгр) є незамінною амінокислотою, необхідною для біосинтезу білків, нікотинової кислоти і нейротрансмітера 5-гідрокситриптаміну (серотоніну). Ферменти індоламін- 2,3-діоксигеназа 1 (також відома як ІМООЇ або ІБО! (ІДОЇ)), індоламін-2,3-діоксигеназа 2 (також відома як ІМООІЇ1 або ІБО2 (ІДО2)) і триптофан-2,З-діоксигеназа (ТО (ТДО)) каталізують першу і лімітуючу швидкість стадію при розщепленні І -триптофану до М-формілкінуреніну. Хоча ці ферменти каталізують одну і ту ж реакцію, компартменталізація ІДО і ТДО, як вважають, опосередковує їх різні біологічні ролі. ІДО1 звичайно експресує у клітинах шлунково-кишкового і легеневого епітелію, придатках яєчника, плаценті, пДК (рос) у дренувальних лімфовузлах і клітинах пухлин. ІДО2 експресує переважно в головному мозку і плаценті, але деякі сплайс- варіанти також виявляють у печінці, тонкій кишці, селезінці, плаценті, вилочковій залозі, легені, головному мозку, нирках і товстій кишці. ТДО експресує переважно в печінці і контролює витікання харчового Тгр до шляхів метаболізму серотоніну і кінуреніну.
ЇО003| Вирівнювання амінокислотних послідовностей ІДО1 і 1ДО2 виявляє висококонсервативні ознаки, які опосередковують зв'язування гему і субстрату. Навіть у тому випадку, коли ідентичність амінокислотної послідовності між ІДО1 і ІДО2 або ІДОТ1 їі ТДО не є особливо високою, суттєві залишки, визначені як такі що є важливими для каталітичної активності шляхом мутагенезу ІДО і ТДО і за допомогою кристалографічного аналізу, є висококонсервативними між ІДОЇ, ІДО2 ії ТДО, підтверджуючи структурну і функціональну аналогію в механізмі діоксигенування триптофану. Незважаючи на структурну подібність на активному сайті, ІДО1 і ТДО мають різну субстратну специфічність, причому ТДО є майже єдино специфічним для І-Тгр ї похідних І-Тгр, заміщених у 5- і б-положеннях індольної групи, при тому, що ІДОЇ може сприймати й оксигенувати більш широкий ряд субстратів, таких як О-Ттгр, триптамін, серотонін і 1-метил-ї -Тгр.
Зо ІЇ0004| У людських клітинах стимуляція ІЕМ-у індукує активацію ІДОЇ, що приводить до виснаження Тгр, припиняючи за рахунок цього ріст Ттр-залежних внутрішньоклітинних патогенів, таких як Тохоріазта допаїй і СпІатуаіа іїгаспотаїізх. Активність ІДО1Ї також здійснює антипроліферативну дію на багатьох пухлинних клітинах, і індукцію ІДОЇ1 спостерігали іп мімо під час відторгнення алогенних пухлин, що вказує на можливу роль цього ферменту в процесі відторгнення пухлини. 0005) Виявлено, що клітини НегГа, культивовані разом з лімфоцитами периферичної крові (ЛІК (РВІ)), набувають імуноінгібіторного фенотипу через підвищувальну регуляцію метаболічного шляху ІДО. Зниження проліферації ЛПК при лікуванні інтерлейкіном-2 (ІІ -2), як вважають, є результатом ІДО, вивільненої пухлинними клітинами у відповідь на секрецію ІЕМ-у
ЛІК. Цей ефект інвертують за рахунок обробки 1-метилтриптофаном (1МТ), специфічним інгібітором ІДО. Припускають, що активність ІДО в пухлинних клітинах може сприяти ослабленню протипухлинних реакцій (І одап еї аї!., 2002, Іпптипоіоду, 105:478-87).
І0О006) Деякий набір даних підтверджує, що ІДО залучені у виникнення імунної толерантності.
Вивчення вагітності ссавців, пухлинної резистентності, хронічних інфекцій і аутоімунних захворювань показало, що клітини, експресуючі ІДО, можуть пригнічувати реакції Т-клітин і стимулювати толерантність. Прискорений катаболізм Тгр спостерігали при захворюваннях і порушеннях, що асоціюються з клітинною імунною активацією, таких як інфекція, злоякісне новоутворення, аутоімунні захворювання і СНІД, а також під час вагітності. Вважають, що ІДО хронічно індукується ВІЛ-інфекцією, і, крім того, росте за рахунок опортуністичних інфекцій, і що хронічна втрата Тгр ініціює механізми, відповідальні за кахексію, слабоумство і діарею і, імовірно, за імуносупресію хворих на СНІД (Вгомп еї а!., 1991, Адм. Ехр. Мед. Віої., 294:425-35).
У зв'язку з цим нещодавно було показано, що інгібування ІДО може підвищити рівні вірус- специфічних Т-клітин і одночасно знизити число заражених вірусом макрофагів у мишачих моделях ВІЛ (Рогіціа еї а!., 2005, Віосд, 106:2382-90).
І0007| ІДО, як вважають, відіграє роль у імуносупресивних процесах, які попереджають відторгнення плоду в утробі. Більше 40 років тому встановили, що під час вагітності генетично несумісне запліднене яйце ссавця приживається, усупереч тому, що можна було прогнозувати за допомогою трансплантаційної імунології тканини (Медаучаг, 1953, 5утр. Зоб. Ехр. Віої. 7:320- 38). Анатомічний поділ матері і зародка й антигенна недорозвиненість зародка не можуть бо повністю пояснити виживання фетального алотрансплантата. Остання увага сфокусована на імунологічній толерантності матері. Оскільки ІДО експресують клітини синцитіотрофобласта людини і концентрація системного трипофану падає під час нормальної вагітності, була висунута гіпотеза, що експресія ІДО при трансплацентраному бар'єрі необхідна для попередження імунологічного відторгнення фетального алотрансплантата. Для перевірки цієї гіпотези вагітних мишей (що несуть сингенні або алогенні зародки) піддавали впливу 1МТ і спостерігали швидке індуковане Т-клітинами відторгнення всіх алогенних запліднених яєць.
Таким чином, за рахунок катаболізування триптофану запліднене яйце ссавця, як виявляється, пригнічує активність Т-клітин і захищає себе від відторгнення, і блокування катаболізму триптофану під час мишачої вагітності дає можливість материнським Т-клітинам провокувати відторгнення фетального алотрансплантата (Мипп еї аї., 1998, 5сіеєпсе 281:1191-3).
ЇО00О8| Інший доказ механізму імунорезистентності пухлини на основі розщеплення триптофану за допомогою ІДО випливає зі спостереження, що більшість пухлин людини конститутивно експресує ІДО і що експресія ІДО імуногенними мишачими пухлинними клітинами попереджає їх відторгнення преіїмунізованими мишами. Цей ефект супроводжується втратою специфічних Т-клітин на ділянці пухлини і може бути частково інвертований шляхом системного лікування мишей за допомогою інгібітору ІДО за відсутності помітної токсичності. Отже, це підтверджує той факт, що ефективність терапевтичної вакцинації ракових хворих може бути поліпшена за рахунок одночасного введення інгібітору ІДО (Оуйепйоме еї аї., 2003, Маїште Меа., 9:1269-74). Також показано, що інгібітор ІДО, 1-МТ, можна підсилити за допомогою хіміотерапевтичних засобів, щоб зменшити ріст пухлини у мишей, підтверджуючи, що інгібування ІДО також може підсилити протипухлинну активність звичайних цитотоксичних схем лікування (Миїег еї аї., 2005, Машге Меад., 11:312-9). (0009) Аналогічну ситуацію спостерігають з ТДО. Показано, що значна частина первинних пухлин людини експресує підвищений рівень ТДО або ТДО плюс ІДО (Ріюне еї аї. 2012,
Р.М.А.5). Більше того, фармакологічне інгібування активності ТДО за допомогою інгібіторів ТДО приводить до імуноопосередкованого відторгнення пухлин, надекспресуючих ТДО, що означає, що ТДО, точно так, як і ІДОЇ, може опосередковувати стимулюючі розвиток пухлин імуносупресорні ефекти. 0010) Одним з механізмів, що надає внесок в імунологічну несприйнятливість відносно
Зо пухлин, може бути презентування пухлинних антигенів за допомогою толерогенного носія АПК (АРС). Також описана субпопуляція людських ІДО-експресуючих антигенпрезентуючих клітин, яка співекспресує СО123 (ПІЗКА) і СС і інгібує проліферацію Т-клітин. Як зрілі, так і незрілі
СОр123-позитивні дендритні клітини пригнічують активність Т-клітин, і цю ІДО-супресивну активність блокують за допомогою 1МТ (Мипп еї аї., 2002, Осієпсе, 297:1867-70). Також показано, що дренуючі пухлину лімфовузли (ТОЇМ) мишей містять субпопуляцію плазмацитоїдних дендритних клітин (ПДК (рос)), які конститутивно експресують імуносупресивні рівні ІДО. Незважаючи на вміст тільки 0,595 клітин лімфовузлів іп міго, ці пДК потенційно пригнічують реакції Т-клітин на антигени, надані самими пДК, а також домінантним чином пригнічують реакції Т-клітин на треті антигени, надані несупресивними АПК. У межах популяції
ПДК велику частину функціональної ІДО-опосередковуваної супресивної активності виділили з новою субпопуляцією пДК, співекспресуючих маркер В-лінії диференціювання СО19. Таким чином, висунута гіпотеза, що ІДО-опосередковувана супресія пДК у ТОЇ М створює локальне мікросередовище, яке потенційно пригнічує реакції носія протипухлинних Т-клітин (Мипп еї аї., 2004, У). Сііп. Іпмеві., 114(2):280-90). 0011) ІДО розщеплює індольний фрагмент триптофану, серотоніну і мелатоніну й ініціює продукування нейроактивних і імунорегуляторних метаболітів, узагальнено відомих як кінуреніни. За рахунок локального виснаження триптофану і росту проапоптозних кінуренінів
ІДО, експресована дендритними клітинами (ДК (0С)), може сильно впливати на проліферацію і виживання Т-клітин. Індукція ІДО в ДК могла би бути загальним механізмом делеційної толерантності, обумовленої регуляторними Т-клітинами. Оскільки такі толерогенні реакції, як можна очікувати, функціонують при ряді фізіологічних умов, метаболізм триптофану і продукування кінуреніну могли б показати критичну взаємодію між імунною і нервовою системами (Сгоптапп еї а!., 2003, Тгепав Іттипої., 24:242-8).
І0012| Розроблюються маломолекулярні інгібітори ІДО для лікування або попередження пов'язаних з ІДО захворювань, таких як захворювання, описані вище. Наприклад, у публікації
РСТ УМО 99/29310 повідомляється про способи зміни опосередковуваного Т-клітинами імунітету, які включають зміну локальних позаклітинних концентрацій триптофану і метаболітів триптофану з використанням інгібітору ДО, такого як 1-метил-ОІ -триптофан, п-(3- бензофураніл)-ОІ -аланін, п-ІЗ-бензо(Б)тієніл|-ОІ -аланін і б-нітро-І -гриптофан (Мипп, 1999). У бо публікації УМО 03/087347, також опублікованій як європейський патент Мо 1501918, представлені способи одержання антигенпрезентуючих клітин для посилення або зниження толерантності Т- клітин (Мипп, 2003). Сполуки, що виявляють інгібуючу індоламін-2,З-діоксигеназу (ІДО) активність, також представлені в публікаціях М/О 2004/094409, УМО 2009/073620, УМО 2009/132238, УМО 2011/056652 і МО 2012/142237. Зокрема, сполуки публікації УУО 2012/142237 охоплюють ряд трициклчних імідазоізоіндолів з потенційною ІДО-інгібуючою активністю.
Суть винаходу
ЇО013| У світлі експериментальних даних, що вказують на роль ІДО і/або ТДО при імуносупресії, резистентності і/або відторгненні пухлини, хронічних інфекціях, ВІЛ-інфекції,
СНІДі (включаючи такі його прояви, як кахексія, слабоумство і діарея), при аутоїмунних захворюваннях або порушеннях (таких як ревматоїдний артрит) і при імунологічній толерантності і попередженні відторгнення плоду в утробі, бажані терапевтичні засоби, спрямовані на пригнічення розщеплення триптофану шляхом інгібування активності ІДОЇ, ІДО2 і/або ТДО. Специфічні або подвійні інгібітори ІДО1, ІДО2 і/або ТДО можуть бути використані для активації Т-клітин і, отже, для посилення активації Т-клітин, коли Т-клітини пригнічені через вагітність, злоякісне новоутворення або вірус, такий як ВІЛ. Інгібування ІДО також може бути важливою терапевтичною стратегією для хворих з неврологічними або психоневрологічними захворюваннями або порушеннями, такими як депресія. Сполуки, композиції або способи даного винаходу допомагають задовольнити сучасну потребу в модуляторах ІДО1, ІДО2 і ТДО. 0014) У даному винаході описані нові структури, що належать до імідазоізоіндолів з різними електронними і гем-зв'язувальними властивостями, які можуть специфічно інгібувати ІДО1,
ІДО2 або ТДО або які можуть виявляти комбіноване інгібування розщеплення триптофану, опосередковуваного будь-яким з цих ферментів. 0015) В одному аспекті винахід включає сполуки, відповідно до формули (1), і їх таутомери: (Ап оз ї р а д2
Каету
МА,
М з у який
В", В: і п, кожний, визначені у винаході; зв'язок « являє собою одинарний або подвійний зв'язок; кільце А являє собою ароматичне кільце, де
Ї) М і Х являють собою М, МУ і 2 являють собою СН і У являє собою С; або
Ко) її) М, Х і 7 являють собою М, МУ являє собою СН і Х являє собою С; або ії) М, М/ і М являють собою М, Х являє собою С і 7 являє собою СН; або їм) М ії М/ являють собою М або МН, Х і У являють собою С і 27 являє собою СН. 0016) У найбільш переважному варіанті здійснення винахід включає сполуки формули (І), у яких М і Х являють собою атом азоту (М), УМ і 7 являють собою СН і У являє собою атом вуглецю (С) з утворенням сполук формули (ІІ): (Во -82
М Іза д)
М . (0) (0017) В іншому переважному варіанті здійснення винахід включає сполуки формули (І), У яких М, У і 7 являють собою атом азоту (М), МУ являє собою СН і Х являє собою атом вуглецю (С) з утворенням сполук формули (1):
(Ка
Ге / ДЦ
М , (1) 0018) В іншому варіанті здійснення винахід включає сполуки формули (І), у яких М, М і У являють собою атом азоту (М), Х являє собою атом вуглецю (С) і 7 являє собою СН з утворенням сполук формули (ІМ): (Ва -82 ч
М
/
М. 2 м й (М)
І0019) В іншому варіанті здійснення винахід включає сполуки формули (І), у яких М і М/ являють собою атом азоту (М) або МН, відповідно або аналогічно, Х і М являють собою атом вуглецю (С) і 7 являє собою СН з утворенням таутомерних сполук формули (М): (ВО (ВТ шнт 2 Ще --82
Од що.
М. НМ, 2
М М н . (У) (0020) В іншому переважному варіанті здійснення винахід включає сполуки формул ІІ, ПІ, ІМ ії
М, де зв'язок альфа (0) являє собою одинарний зв'язок.
І0021) В іншому переважному варіанті здійснення винахід включає сполуки формул ІЇ, ПШ, ІМ ї
М, де зв'язок альфа (0) являє собою подвійний зв'язок.
І0022| В іншому аспекті запропоновані фармацевтичні композиції, які містять фармацевтично прийнятний ексципієнт, розріджувач або носій і сполуку відповідно до формул (І), (1), (11), (ІМ) або (М). 0023) В іншому аспекті запропоновані способи (а) модуляції активності ІДО1, ІДО2 або ТДО, які включають введення ІДО1, ІДО2 або ТДО в контакт з ефективною для модуляції кількістю сполуки відповідно до формули (І) або з фармацевтичною композицією, яка містить сполуку відповідно до формули (1); (Б) лікування опосередковуваної ІДОЇ1, ІДО2 або ТДО імуносупресії у суб'єкта, що потребує лікування, які включають введення ефективної інгібуючої кількості сполуки відповідно до формули (І) або фармацевтичної композиції, що містить сполуку відповідно до формули (І); (с) лікування медичного стану, що має позитивний результат від інгібування розщеплення триптофану, опосередковуваного ІДОЇ1, ІДО2 або ТДО, які включають введення ефективної кількості сполуки відповідно до формули (І) або фармацевтичної композиції, що містить сполуку відповідно до формули (І); (4) підвищення ефективності протиракової терапії, які включають введення протиракового засобу і сполуки відповідно до формули (І) або фармацевтичної композиції, що містить сполуку відповідно до формули (1); (є) лікування пухлиноспецифічної імуносупресії, пов'язаної з раком, які включають введення ефективної кількості сполуки відповідно до формули (І) або фармацевтичної композиції, що містить сполуку відповідно до формули (1); і (Її) лікування імуносупресії, пов'язаної з інфекційним захворюванням, наприклад з інфекцією ВІЛ-1, які включають введення ефективної кількості сполуки відповідно до формули (І) або фармацевтичної композиції, що містить сполуку відповідно до формули (1).
Короткий опис креслень 0024) Фігура 1 описує загальну схему синтезу сполук формули І, коли М і Х являють собою
М, МУ і 2 являють собою СН, У являє собою С і зв'язок а являє собою одинарний зв'язок.
І0025)| Фігура 2 описує загальну схему синтезу сполук формули І, коли М, М ї 7 являють собою М, Х являє собою С, М/ являє собою СН і зв'язок а являє собою одинарний зв'язок. 0026) Фігура З описує загальну схему синтезу сполук формули І, коли М, М/ і М являють собою атом азоту (М), Х являє собою атом вуглецю (С), 7 являє собою СН і зв'язок « являє собою одинарний зв'язок.
І0027| Фігура 4 описує загальну схему синтезу сполук формули Ї, коли М і УМ являють собою
М або МН, Х і У являють собою С, 2 являє собою СН і зв'язок « являє собою одинарний зв'язок.
Докладний опис винаходу (0028) В одному аспекті винахід пропонує сполуки формули (1): (Ви о» - до 2 ле мкА,
М з (0) їх таутомери або фармацевтично прийнятні солі сполук, у яких п приймає значення 0, 1, 2, З або 4; зв'язок « являє собою одинарний або подвійний зв'язок; кільце А являє собою ароматичне кільце, де
Ї) М і Х являють собою М, МУ і 2 являють собою СН і У являє собою С; або її) М, Х і 7 являють собою М, МУ являє собою СН і Х являє собою С; або ії) М, М/ і М являють собою М, Х являє собою С і 7 являє собою СН; або їм) М і М/ являють собою М або МН, Х і У являє собою С і 7 являє собою СН; кожен К' незалежно являє собою атом галогену, ціано-, нітрогрупу, Сч-4-алкіл, Сі1-4- галогеналкіл, -ОВ, -М(В)2, -58, -С(О)ОВ, -С(О)М(Р)2, -С(О)В8, -5(О)8, -5(00)ОВ, -5ХО)М(В)», -
З(0)28, -5(0)208, -5Х50)2М(Р)2, -ОС(О)В, -ОС(ОЮВ, -ОС(ОМ(Р)2, -М(А)С(О)В, -ЩК)С(ООК або -
Зо М(РІУС(ОМВ)»; д2 являє собою -Сі-4-алкіл-В" або -С2---алкеніл-ВЗ, коли зв'язок «а являє собою одинарний зв'язок; і
Вг являє собою «С(Н)ВЕ-, коли зв'язок а являє собою подвійний зв'язок; де
ВА являє собою -СМ, -С(0)83, -С(О)ОВЗ, -С(ОМ(ВЗ)(ВУ), -«С(ОВ8(В83)(ВгУ), -С(МНАВ) (ВЗ) (ВУ) або -С(-М-ОВС)АЗ, де
АВ являє собою атом водню, Сі-в-алкіл, Сі-в-галогеналкіл, -С1-є-алкіл-ВВ!, -С(О)8З або - (0283, -«Ф(ОХСНг)і--СООВ, -Ф(О)СН(МНг АТ), -(0)20ОН88, -5(0)2М(83)2, -«СН»-ОР(О)2(ОВ)» або -
РІОХОНЗ)», де
ВВ! являє собою ціано-, нітрогрупу, Сі -в-алкіл, С:і-є-галогеналкіл, -ОВ, -М(В)2, -28, -С(ООВ, -
С(ОМ(ВА)г, -С(О)8, -5(О)8, -5(0)ОВ, -Б(О)М(Р)2, -5(00)28,. -500208,. -5500)2М(А)2, -ОС(О)В, -
ОС(ОЮВ, -ОС(ОМ(В)», -«ЩРІС(О)В, -«ЩРОС(ООРЄ або -ЩА)С(ОМ(Р) 2;
А? являє собою атом водню, метил, -«СН(СНз)2, -СНСН(СнНвз)», -«СН(СНз)(СНеСН»), бензил, 4- гідроксибензил, -СНа(З-індоліл), -«СН2ЗН, -СНаСНоЗСН», -СНг2ОН, -СН(СНаІЗ)ОН, -(СНг)а-МН», - (СНг)з-М(НІС(-МН)ІМН», 0 -СНа(4-імідазоліл), -СНаСООН, -СНаСНаСООН, -СНоСОМН», -
СНгСНСОМН»;
кожен КЗ незалежно являє собою атом водню, Сі-в-алкіл, С.і-є-галогеналкіл, арил, гетероарил, Сз-в-циклоалкіл, Сз-в-циклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл, арил-С:-в-алкіл-, гетероарил-С:-в-алкіл-, Сз-в-циклоалкіл-С:1-в-алкіл-, Сз--циклоалкеніл-Сі--алкіл- або (3-10- членний гетероцикліл)-С.-в-алкіл-, де алкіл, Сз---циклоалкіл, Сз-я--циклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл, Сз-в-циклоалкіл-С1-6- алкіл-, Сз-в-циклоалкеніл-Сі--алкіл- і (3-10--ленний гетероцикліл)-Сі-6-алкіл- кожен необов'язково і незалежно заміщений однією групою -Р32 і кожен необов'язково і незалежно заміщений однією, двома, трьома або чотирма групами КУ"; арильна, гетероарильна, арил-Сі-в-алкільна і гетероарил-Сів-алкільна групи кожна необов'язково заміщена однією, двома, трьома або чотирма групами КУ; де кожен КЗ! незалежно являє собою атом галогену, ціано-, нітрогрупу, С:-в-алкіл, -С:-в-алкіл-
ВЗЗ, Сів-галогеналкіл, -ОВ, -М(В)», -58, -С(О)ОВ, -С(О)М(В)г, -С(О)В8, -5Х03)8,. -5Х000Н, - 15. БОМ)», -550)28, -500208,. -5Х00)2М(В)2, -ОС(О)В, -ОС(О)ОВ, -ОС(ОМ(ВА)г, -ЩРА)С(ОВ, -
М(РЕ)С(ОЮВ, -ЩР)С(ОМ(В) 2, де
Аз являє собою ціаногрупу, -ОВ, -М(В)2, -58, -С(О)ОВ, -С(О)М(А)2, -С(О)В, -5(О)8, -«Б(ФООВ, -ОМ(А)2, -5(0)28,. -550)20О8, -550)2М(Р)2, -ОС(О)В, -ОС(О)ОВ, -ОС(ОМ(Р)г, -ЩА)С(ОВ, -
М(РОС(ООРЄ або -ЖР)С(ОМ(В)»;
Вз2 являє собою -О0, -5, -М(Н), -М(ОВ), -С(А8У», «(спіро-Сз-в-циклоалкіл) або «(спіро-(3-10- членний гетероцикліл)), де кожен КЗ незалежно являє собою атом водню, атом галогену, С-в-алкіл, С.і-є-галогеналкіл,
Сз-в-циклоалкіл або 3-10-ч-ленний гетероцикліл; або обидва 3 разом з атомом, до якого вони обидва прикріплені, утворюють моноциклічний Сз-в--циклоалкіл або моноциклічний 3-8-ч-ленний гетероцикліл;
ВУ являє собою атом водню або С-в-алкіл; і кожен Е незалежно являє собою атом водню або Б'Є,
Зо де
В? являє собою С-в-алкіл, Сі--галогеналкіл, арил, гетероарил, Сзв-циклоалкіл, Сз-в- циклоалкеніл, 3-10--ленний гетероцикліл, арил-Сів-алкіл, гетероарил-С:--алкіл-, Сз-в8- циклоалкіл-С:-в-алкіл-, Сз--- циклоалкеніл-С:-в-алкіл- або (3-10-членний гетероцикліл)-С-в-алкіл-, кожен К'о необов'язково заміщений однією, двома, трьома або чотирма групами, кожна з яких незалежно являє собою атом галогену, ціано-, нітрогрупу, Сі-в-алкіл, С:-є-галогеналкіл, -ОВ", -
М(А 2, -58, -Ф(О)ОВ", -С(О)М(В 1)», -С(О)В", -(О)В", -(ООВ8", -(ОМ(А 2, -5(0)28, -
З(О0)2ОВ", 0 -5(0)2М(А")», -ОС()В8", -ОСб()ОВ", 0 -ОС(О)М(А"Л)», -МЩАЛ)С(ОВ,сС-
М(А")С(ОЮВ", -ЖА")С(ОМА 7)», де кожен К" незалежно являє собою атом водню або Сч.в- алкіл.
І0029| Винахід також включає різновиди формули (І), у яких замісники вибрані з будь-яких можливих комбінацій однієї або декількох структурних формул (І), п, ВЕ", В2г, ВЗ, В», ВВ ії ЕС, що визначені у винаході, включаючи, але без обмеження, наступні сполуки.
І0О30І| Структурна формула (І) являє собою одну з формул (Па)-(Мс):
(Вр (Во (ВО їх о» з в? ав? й е-в
М М М в і і
М М М
(па) | (ап.»ю 177777 аю (Кв (Ка (Вп
Ме о і
Ява ар? й ш-в т дк дк
М М М шШь (ше (Кв (Кп (Вп
Се ї С й ев? Ян? пт а
М М М
/ / /
М М. М. а м М ми (Кв (Кп (вв
Се д С» - «2 4 в2 4 в?
НМ, «її НМ, р. НМ, т
М М М . ба) | (М) мсшщС у
ІОО31) пі Е! вибирають з однієї з наведених нижче груп (Та)-(1и): (1а) п приймає значення 1, 2, З або 4 і кожен К' має значення, визначені для формули (І); (15) п приймає значення 1, 2 або З і кожен КЕ! має значення, визначені для формули (1); (1с) п приймає значення 0, 1 або 2 і кожен КЕ! має значення, визначені для формули (Ї); (14) п приймає значення 0, 1 або 2 і кожен К' незалежно являє собою атом галогену, -ОНВ, -
М(В): або -58; (1е) п приймає значення 0, 1 або 2 і кожен К! незалежно являє собою атом галогену, -ОНО, -
М(ВО)» або -582, де кожен КО незалежно являє собою атом водню або С-в-алкіл; (19 п приймає значення 0, 1 або 2 і кожен КЕ" незалежно являє собою атом фтору, атом хлору, гідрокси- або метоксигрупу; (19) п приймає значення 0, 1 або 2 і кожен В" незалежно являє собою атом галогену; (1п) п приймає значення 0, 1 або 2 і кожен К' незалежно являє собою атом фтору або атом хлору; (1ї) п приймає значення 0 або 1 і кожен Е! має значення, визначені для формули (І); (1)) п приймає значення 0 або 1 і К! являє собою атом галогену, -ОВ, -М(В)» або -58; (ІК) п приймає значення 0 або 1 і К' являє собою атом галогену, -ОНЄ, -М(ВС)» або -582: де кожен КО незалежно являє собою атом водню або С. .в-алкіл;
(1) п приймає значення 0 або 1 і К' являє собою атом фтору, атом хлору, гідрокси- або метоксигрупу; (1т) п приймає значення 0 або 1 і В' являє собою атом галогену; (1п) п приймає значення 0 або 1 і В! являє собою атом фтору або атом хлору; (10) п дорівнює 1 і К! має значення, визначені для формули (1); (1р) п дорівнює 1 і К! являє собою атом галогену, -ОВ, -М(В)г або -58; (14) п дорівнює 1 і БЕ" являє собою атом галогену, -ОНО, -М(ВО)»2 або -580; де кожен КО незалежно являє собою атом водню або С.в-алкіл; (17) п дорівнює 1 і К! являє собою атом фтору, атом хлору, гідрокси- або метоксигрупу; (15) п дорівнює 1 і ЕК" являє собою атом галогену; (19 п дорівнює 1 і А! являє собою атом фтору або хлору; (Ти) п дорівнює 0. 00321 В2 вибирають з однієї з наведених нижче груп (2а)- (21): (га) В2 являє собою -Сі-4-алкіл-ВА; (25) В? являє собою -С.-2-алкіл-Ви; (2с) Р? являє собою -С(Н)-С(Н)ВЗ; (24) В? являє собою -С(Н)-С(Н)АЗО, де Зо являє собою феніл, необов'язково заміщений однією, двома, трьома або чотирма групами ВУ"; (ге) В? являє собою -С(Н)-С(Н)АЗО, де Зо являє собою феніл, необов'язково заміщений однією або двома групами КУ"; (21) В? являє собою -СНо-ВА, -«СНаСНг-Вя, -С(НуХСНз)СНо-В» або -С(Н)-С(Н) ВЗ; (29) В? являє собою -СНо-В», -«СНаСНе-ВА або -С(Н3СНз)СНо-ВА; (21) В? являє собою -СНо-Р», -«СНаСНе-ВХ або -С(Н)-С(Н) ВЗ; (2і) В? являє собою -СНе-ВА; (2)) В? являє собою -СНгСН-ВА; (2К) В? являє собою -С(Н)(СНз)СНе-ВУ; (2І) В? являє собою -СНо-В, -«СНаСНе-В2 або -С(Н)-С(Н)НАЗ; (2т) В? являє собою -СН-ВМ, -СНСН2-ВХ або «С(Н)ІС(НЗ.
ІООЗ3) ВХ вибирають з однієї з наведених нижче груп (За)-(Зп): (За) В" являє собою -СМ, -С(О)ОВЗ або -С(О)М(АЗ)(В); (ЗБ) ВХ являє собою -С(О) ВЗ або -«С(ОВВ)(ВАЗ) (НУ); (Зс) ВА являє собою -С(МНАВ)(ВАЗ)(ВУ) або -С(-М-ОВУ) ВАЗ; (38) ВА являє собою -С(МНАВ)АЗІАС), де КЗ являє собою атом водню, Сі-в-алкіл або -
С(О)С: в-алкіл; (Зе) В" являє собою -С(МН2г)(ВЗ3)(ВА2); (ЗІ) ВА являє собою -С(О0)ОВ; (39) В" являє собою -С(О)М(ВЗ) (ВС); (ЗП) ВХ являє собою -С(О)НЗ; (Зі) В" являє собою -С(ОВВ)(В8З) (ВУ); (3)) В? являє собою -Ф(ОН)(ВЗ) (ВУ); (ЗК) В" являє собою -СН(ОН) (ВЗ); (З) ВА? являє собою -СМ, -С(0)8З, -С(00)ОН8З, -С(О)М(АЗ(ВАУ), -С(ОВ8)(В83)(ВУ), -
С(МНАВ)ХАЗ)(ВУ) або -С(-М-ОВУ)ВЗ; (Зт) ВА являє собою -С(О)АЗ або -СХОВ8)(АЗ)(РС), де КВ являє собою атом водню і КО являє собою атом водню або С. -в-алкіл; (Зп) В» являє собою -С(ОВВ)(АЗ)(ВС), де КВ являє собою атом водню і КС являє собою атом водню або Сі.-в-алкіл. 00341 В? вибирають з однієї з наведених нижче груп (4а)-(4К): (424) 28 являє собою атом водню, Сі-«-алкіл, Сі-«-галогеналкіл, -С1-4-алкіл-ВВ', -С(ОХСНг)- а4бООнВВг, -С(О0)С(МНг) НЄ, -Р(Оз)(ВВ82)2, -СН2-ОР(О)г(ОВ)2, де Р? являє собою бічний ланцюжок природних альфа-амінокислот, -С(О)ВЗ або -5(0)283, де ЕВ! являє собою ціано-, нітрогрупу, Сі- в-алкіл, Сі--галогеналкіл, -ОНВ2, -М(ВВ2)2, -5582, -ФСО)О НВ, -С(О)М(НВ2)», -С(О)В8В2, -Б(О)В882, - (Од), -5Б(ОМ(НВ2)», -5(0)2882, -5(0)20882, -5Б(О)2М(НВ2)», -ОС(О)Н8В, -ОС(ООВВе, -
ОоС(О)М(Вг)», -«М(НВ2)С(О) Ве, -М(ВАВ2)С(О)ОВ82 або -М(НВ2)С(О)М(ВВ2)2, де кожен КВ? незалежно являє собою атом водню або С..4-алкіл; (45) ВР являє собою атом водню, С-4-алкіл, С1-4-галогеналкіл, -С1-4-алкіл-ВВ', -С(О)ВВг або -
З(0)2882, де КВ! являє собою -С(О0)ОВ85, -«С(О)М(АВ)», -5(0)2О883 або -5Х0)2М(ВЗ)», ВВ2 являє собою Сі.в-алкіл і Е8З являє собою атом водню або С..в-алкіл; (4с) ВУ являє собою атом водню, Сі-4-алкіл або Сі-4--галогеналкіл; 60 (44) ВР являє собою атом водню або С--4-алкіл;
(де) ВР являє собою атом водню; (4) ВР являє собою Сз.-4-алкіл; (44) ВВ являє собою атом водню, -С(0)8В2, -С(0)(СНг)-«СООвВе, -С(О)С(МНг)ВО, -
РІОХО ВВ)», -СН»-ОР(О2г(ОВ)2, -50)2882,. -С(О)М(ВВ2)2, -(0)2ОН882, -5(0)2М(А8З3)2, де 82 являє собою атом водню або С.-4-алкіл.
І0О0ОЗ5) ВУ вибирають з однієї з наведених нижче груп (5а)-(59): (Ба) ВУ являє собою атом водню або С.-4-алкіл; (55) ВУ являє собою атом водню або Сі --алкіл; (5с) ВУ являє собою атом водню або метил; (5а) ВУ являє собою атом водню; (Бе) ВУ являє собою С..-в-алкіл; (5) ВУ являє собою С.-4-алкіл; (59) ВУ являє собою метил.
І0ОЗ6)
ВЗ вибирають з однієї з наведених нижче груп (ба)-(67): (ба) ВЗ являє собою атом водню, Сі-в-алкіл, арил, гетероарил, Сз-е-циклоалкіл, Сз-в- циклоалкеніл, 3-10-ч-ленний гетероцикліл або Сз-в-циклоалкіл-С:і--алкіл-, де Сі-в-алкіл, Сз-в- циклоалкіл, Сз-я-циклоалкеніл, 3-10--ленний гетероцикліл і Сз-в-циклоалкіл-С1-6-алкіл- кожен необов'язково заміщений однією групою -К32 і однією або двома групами ЕК"; і арильна і гетероарильна групи кожна необов'язково заміщена однією або двома групами КУ"; (65) ВАЗ являє собою арил, гетероарил, Сз-в-циклоалкіл, Сз-в-циклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл або Сз-в-циклоалкіл-С:-в-алкіл-, де Сз---циклоалкіл, Сз---циклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл і Сз---цдиклоалкіл-С1-6є-алкіл- кожен необов'язково і незалежно заміщений однією групою -К32 і кожен необов'язково і незалежно заміщений однією або двома групами КУ"; і арильна і гетероарильна групи кожна необов'язково заміщена однією або двома групами КУ"; (бс) ВЗ являє собою феніл, п'яти- або шестичленний гетероарил, моноциклічний Св-в- циклоалкіл, моноциклічний С»-ве-циклоалкеніл, п'яти- або шестичленний моноциклічний гетероцикліл або (моноциклічний Св-в-циклоалкіл)-С1-6-алкіл-, де Свв-циклоалкіл, Св-в- циклоалкеніл, 5-6--ленний гетероцикліл і Св-в-циклоалкіл-Сі--алкіл- кожен необов'язково і
Зо незалежно заміщений однією групою -КЗ2 і кожен необов'язково і незалежно заміщений однією або двома групами КУ"; ії фенільна і гетероарильна групи кожна необов'язково заміщена однією або двома групами КУ; (ба) ВЗ являє собою феніл або п'яти- або шестичленний гетероарил, кожен необов'язково заміщений однією або двома групами КУ"; (бе) ЕЗ являє собою моноциклічний Св-в-циклоалкіл, моноциклічний Сво-в-циклоалкеніл, п'яти- або шестичленний моноциклічний гетероцикліл або (моноциклічний Сз-в-циклоалкіл)-С:-в-алкіл-, кожен необов'язково заміщений однією групою 32 і однією двома або групами КУ; -ї г і (КЗ її (7е (6) ВЗ являє собою " де зв'язок а являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок; т приймає значення 0, 1 або 2; р приймає значення 0 або 1; і де, коли зв'язок а являє собою одинарний зв'язок, то 7 являє собою -С(ВЗ36)25-, -С(-І832)-, -М(ВЗ5)- або -О-, де кожен 235 незалежно являє собою атом водню або КУ; і
Аз являє собою атом водню, Сі-в-алкіл, -С(О)А, -550)28, -С(О)ОВ, -Ф(ОМ(А)», -530)20ОК або -5(0)2М(А)2; і, коли зв'язок а являє собою подвійний зв'язок, то 2 являє собою -С(ІН35)- або -М-;
У
(ву Те р . ие (ба) ВЗ являє собою У де зв'язок а являє собою одинарний або подвійний зв'язок; т приймає значення 0, 1 або 2; р приймає значення 0 або 1; і де, коли зв'язок а являє собою одинарний зв'язок, то 7 являє собою -С(ІНЗ6)»-, -С(-І832)-, -
М(ВЗ5)- або -О-, де кожен КЗ5 незалежно являє собою атом водню або КУ; і
Аз являє собою атом водню, Сі-в-алкіл, -С(О)В, -5(0)28, -С(О)ОВ, -С(О)М(В)»2, -5100)20ОЕ. або 0 -5(0)22М(В)»;
і, коли зв'язок а являє собою подвійний зв'язок, то 2 являє собою -С(ІН35)- або -М-; (бі) як група (69), де, коли зв'язок а являє собою одинарний зв'язок, то 7 являє собою -
С(Взе)»- або -С(-892)-; і, коли зв'язок а являє собою подвійний зв'язок, то 7 являє собою -С(НЗ5)- або -М-; (бі) як група (69), де т дорівнює 0; коли зв'язок а являє собою одинарний зв'язок, то 7 являє собою -С(ІВ36)2- або -С(-І892)-; і, коли зв'язок а являє собою подвійний зв'язок, то 7 являє собою -
С(ВЗ6)- або -М-; (бі) як група (69), де зв'язок а являє собою одинарний зв'язок і 7 являє собою -С(ІНЗ5)2- або -
Ф(-нег)-; (6К) як група (69), де зв'язок а являє собою одинарний зв'язок і 7 являє собою -С(ІНЗ6)2-; (6І) як група (69), де зв'язок а являє собою одинарний зв'язок і 7 являє собою -С(-І882)-; (бт) Як група (69), де т дорівнює 0; зв'язок а являє собою одинарний зв'язок і 7 являє собою -С(ІНЗ6)2- або -С(-832)-; (бп) як група (69), де т дорівнює 0; зв'язок а являє собою одинарний зв'язок і 7 являє собою -б(В835)-; (бо) як група (69), де т дорівнює 0; зв'язок а являє собою одинарний зв'язок і 7 являє собою -С(-832).-; (бр) як група (69), де зв'язок а являє собою одинарний зв'язок і 7 являє собою -С(ВЗ5)»- або -
С(-нег)-, де кожен 25 незалежно являє собою атом водню, атом галогену, Сі-в-алкіл, -С1-в-алкіл-
ОН, Сч.-в-галогеналкіл або -ОН, де
ВЗг являє особою 50, -С(К3)», «(спіро-Сзв-циклоалкіл)у або «(спіро-(3-8--ленний гетероцикліл)), де кожен КЗ незалежно являє собою атом водню, атом галогену, Сі-в-алкіл, С1-6- галогеналкіл, Сз---циклоалкіл або 3-8-ч-ленний гетероцикліл; (ба) як група (69), де т дорівнює 0; зв'язок а являє собою одинарний зв'язок і 7 являє собою -С(І835)2- або -С(-І832)-, де кожен КЗ незалежно являє собою атом водню, атом галогену, С1-6- алкіл, -С1-вє-алкіл-ОН, Сі-вє-галогеналкіл або -ОН, де
ВЗ? являє особою 50, -С(Б35)2», (спіро-Сзв-циклоалкіл)у або «(спіро-(3-8--ленний
Ко) гетероцикліл)), кожен де КЗ" незалежно являє собою атом водню, атом галогену, Сі-в-алкіл, Сч1-6- галогеналкіл, Сз---циклоалкіл або 3-8--ленний гетероцикліл; (бг) як група (69), де зв'язок а являє собою одинарний зв'язок і 7 являє собою -М(АЗ5)- або -
О-; (б5) ВЗ являє собою атом водню, Сі-в-алкіл, арил, гетероарил, Сз-в-циклоалкіл, Сз-в- циклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл або Сз-в-циклоалкіл-С:-в-алкіл, де
Сі-в-алкіл, Сз---циклоалкіл, Сз---циклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл і Сз-в-циклоалкіл-Сі- в-алкіл кожен необов'язково заміщений однією групою -КЗ2 і однією або двома групами КУ"; арильна і гетероарильна групи кожна необов'язково заміщена однією або двома групами
ВУ; де кожен КЗ! незалежно являє собою атом галогену, ціано-, нітрогрупу, С:-в-алкіл, -С:-в-алкіл-
ВЗЗ, Сів-галогеналкіл, -ОВ, -М(В)», -58, -С(О)ОВ, -С(О)М(В)г, -С(О)В8, -5Х03)8,. -5Х000Н, -
З(О)М(В)», -5(0)28,. -5300)208, -550)2М(Р)2, -ОС(О)В, -ОС(О)В, -ОС(ОМ(Р)г, -МЖА)С(О)В, - М(А)С(О)ЮВ, -ЩА)С(О)М(А)», де КЗЗ являє собою -ОВ, -М(В)»2 або -58; і
ВЗг являє собою оксогрупу, -С(В31)», «(спіро-Сз--циклоалкіл) або «(спіро-(3-10-членний гетероцикліл)), де кожен КЗ" незалежно являє собою атом водню, атом галогену, С:-в-алкіл або
Сз-в-циклоалкіл; (6) ВЗ являє собою атом водню, Сі-в-алкіл, арил, гетероарил, Сз-в-циклоалкіл, Сз-в- циклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл або Сз-в-циклоалкіл-С:-в-алкіл-, де
Сі-в-алкіл, Сз---циклоалкіл, Сз---циклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл і Сз-в-циклоалкіл-Сі- в-алкіл- кожен необов'язково і незалежно заміщений однією групою -КЗ:2 і кожен необов'язково і незалежно заміщений однією або двома групами КУ"; арильна і гетероарильна групи кожна необов'язково заміщена однією або двома групами дз! ; де кожен КЗ! незалежно являє собою атом галогену, ціано-, нітрогрупу, С:-в-алкіл, -С:-в-алкіл-
ВЗЗ, Сів-галогеналкіл, -ОВ, -М(В)», -58, -С(О)ОВ, -С(О)М(В)г, -С(О)В8, -5Х03)8,. -5Х000Н, -
З(О)М(В)», -5(0)28,. -5300)208, -550)2М(Р)2, -ОС(О)В, -ОС(О)В, -ОС(ОМ(Р)г, -МЖА)С(О)В, -
М(РЕ)С(ОЮВ, -ЖР)С(О)М(В) 2, де КЗЗ являє собою -ОВ, -М(В)2 або -58; і
ВЗ являє собою оксогрупу, -С(В31)», «(спіро-Сз--циклоалкіл) або «(спіро-(3-10--ленний гетероцикліл)), де кожен КЗ" незалежно являє собою атом водню, атом галогену, С:-в-алкіл або
Сз-в-циклоалкіл; (би) ВЗ являє собою арил, гетероарил, Сз-в-циклоалкіл, Сз---циклоалкеніл або 3-10-членний гетероцикліл, де Сз-в-циклоалкіл, Сз-в-циклоалкеніл і 3-10-членний гетероцикліл кожен необов'язково заміщений однією групою -КЗ2 і однією, двома, трьома або чотирма групами КУ"; і арил і гетероарил кожен необов'язково заміщений однією, двома, трьеома або чотирма групами КУ"; (бл) ВЗ являє собою феніл, циклопентил, циклогексил, циклогексеніл, фураніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, імідазоліл, тіазоліл, кожен необов'язково заміщений однією, двома, трьома або чотирма групами КЗ, і де циклопентильна, циклогексильна, циклогексенільна і піперидинільна групи кожна необов'язково заміщена однією групою -КЗ2; (бму) ВЗ являє собою феніл, циклопентил, циклогексил, циклогекс-1-ен-1-іл, циклогекс-3-ен-1- іл, фуран-2-іл, фуран-з-іл, тетрагідропіран-з-іл, тетрагідропіран-4-іл, піперидин-3-іл, піперидин- 4-іл, імідазол-2-іл, імідазол-4-іл, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, тіазол-б5-іл, кожен необов'язково заміщений однією або двома групами Б, і де циклопентильна, циклогексильна, циклогексенільна і піперидинільна групи кожна необов'язково заміщена однією групою 292; (б6х) будь-яка група з груп (ба)-(бм/у), де кожен К незалежно являє собою атом водню, Сі1-6- алкіл, Сі-є-галогеналкіл, арил, гетероарил, Сз-в-циклоалкіл, Сз-в-циклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл, арил-С:і-є-алкіл, гетероарил-С:і-в-алкіл-, Сз-в-циклоалкіл-Сі--алкіл-, / Сз-в- циклоалкеніл-С:-в-алкіл- або (3-10-членний гетероцикліл)-С:-в-алкіл-; (бу) будь-яка група з груп (ба)-(бм/у), де кожен К незалежно являє собою атом водню, Сі1-6- алкіл, Сі-є-галогеналкіл, феніл, 5- або б--ленний гетероарил, Сз-в-циклоалкіл, Сз---ЦциКлоалкеніл, 3-8-ч-ленний гетероцикліл, бензил, (5- або б-членний гетероарил)-С:-в-алкіл-, Сз---цдиклоалкіл-С1- в-алкіл-, Сз---цдциклоалкеніл-С:-6в-алкіл- або (3-8-ч-ленний гетероцикліл)-Сі-в-алкіл-; (67) будь-яка група з груп (ба)-(бм/), де кожен К незалежно являє собою атом водню або С 1-6-
Зо алкіл.
І0037| В іншому варіанті здійснення винахід пропонує сполуку, відповідно до формули (МІ): (Кп її
Ж во ве тм ОН
МА? -
У з (МІ) або її фармацевтично прийнятну сіль, де п приймає значення 0 або 1; кільце А являє собою ароматичне кільце, де
Ї) М і Х являють собою М, МУ і 2 являють собою СН і У являє собою С; або її) М, Х і 7 являють собою М, МУ являє собою СН і Х являє собою С; або ії) М, М/ і М являють собою М, Х являє собою С і 7 являє собою СН; або їм) М ії М/ являють собою М або МН, Х і У являють собою С і 27 являє собою СН; кожен К! незалежно являє собою атом галогену, -ОНВ, -М(В)г або -58;
ВУ являє собою атом водню або С-»-алкіл; і кожен ЕЗ незалежно являє собою атом водню, С -в-алкіл, арил, гетероарил, Сз-в-циклоалкіл,
Сз-в-циклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл або Сз-в-циклоалкіл-С.-в-алкіл-, де
Сі-в-алкіл, Сз---циклоалкіл, Сз---циклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл і Сз-в-циклоалкіл-Сі- в-алкіл- кожен необов'язково і незалежно заміщений однією групою -КЗ:2 і кожен необов'язково і незалежно заміщений однією або двома групами КУ"; арильна і гетероарильна групи кожна необов'язково заміщена однією або двома групами
ВУЗ; де кожен КЗ! незалежно являє собою атом галогену, ціано-, нітрогрупу, С:-в-алкіл, -С:-в-алкіл-
ВЗЗ, Сів-галогеналкіл, -ОВ, -М(В)», -58, -С(О)ОВ, -С(О)М(В)г, -С(О)В8, -5Х03)8,. -5Х000Н, -
З(О)М(В)», -5(0)28,. -5300)208, -550)2М(Р)2, -ОС(О)В, -ОС(О)В, -ОС(ОМ(Р)г, -МЖА)С(О)В, -
М(А)С(ОЮВ, -ЩА)С(О)М(В)», де КЗ являє собою -ОВ, -М(В)» або -58;
ВЗ являє собою оксогрупу, -С(В31)», «(спіро-Сз--циклоалкіл) або «(спіро-(3-10--ленний гетероцикліл)), де кожен КЗ" незалежно являє собою атом водню, атом галогену, С:-в-алкіл або
Сз-в-циклоалкіл; або кожен Е незалежно являє собою атом водню або Б'Є, де
В'б являє собою Сі-в-алкіл, С:-є-галогеналкіл, арил, гетероарил, Сз-в-циклоалкіл, Сз-в- циклоалкеніл, 3-10--ленний гетероцикліл, арил-Сів-алкіл, гетероарил-С:--алкіл-, Сз-в8- циклоалкіл-С:-в-алкіл-, Сз--- циклоалкеніл-С:-в-алкіл- або (3-10-членний гетероцикліл)-С-в-алкіл-, кожен К'о необов'язково заміщений однією, двома, трьома або чотирма групами, кожна з яких незалежно являє собою атом галогену, ціано-, нітрогрупу, Сі-в-алкіл, С:-є-галогеналкіл, -ОВ", -
М(В)2, -5А8", -С(О)ОВ", -С(ОМ(А 2, -Ф(О)В8", -(О)8", -Б(ООВ", -Б(О)М(В 2, -5(О28, -
З(0)2ОВ", 0 -5(0)2Щ(А")», -ОС()В8", -оОСб()ОвА", -ОС()М(А")», -МЩАЛ)С(ОВИ,СсС-
МА"), -ЖА")С(ОМА 7)», де кожен К" незалежно являє собою атом водню або Сч.в- алкіл.
І00ОЗ8) В одному варіанті здійснення сполуки формули (МІ) також включають сполуки, у яких:
ВЗ додатково являє собою (гетероарил)-(3-10-членний гетероцикліл)-;
ВАЗ! додатково являє собою -С(О)М(ОН) А, -С(М-В' ЗА або -С(М- ВЗА") В;
ВЗ додатково являє собою ціаногрупу або -С1-в-алкіл-ОБ; і/або
А додатково необов'язково заміщений -М(А")5(0)28"! або -С(0)-(3-10-ч-ленним гетероциклілом); такі сполуки називають сполуками формули (МІ). 0039) Винахід також включає різновиди формули (МІ) або (МІ), у яких замісники вибрані з будь-яких можливих комбінацій однієї або декількох структурних формул (МІ), п, В", ВЗ ї ЕС, що визначені вище, включаючи, але без обмеження, наведені нижче сполуки. 0040 Структурна формула МІ являє собою одну з формул (Міа)-(МІа): (п 13 с. - / во
Ге
Каху он "дл б-3
МА о
У
" 0041) (Міа): у якій стереоїзомерна конфігурація атома вуглецю-1 (С-1) і атома вуглецю-3 (С- 3) формули (МІ) являє собою відповідно (К.К). 0042) (МІБ): у якій стереоіїзомерна конфігурація атома вуглецю-1 і атома вуглецю-3 формули (МІ) являє собою відповідно (К,5). 0043) (Міс): у якій стереоїзомерна конфігурація атома вуглецю-1 і атома вуглецю-3 формули (МІ) являє собою відповідно (5,К). (0044) (Мід): у якій стереоізомерна конфігурація атома вуглецю-1 і атома вуглецю-3 формули (МІ) являє собою відповідно (5,5). 00451 Структурна формула МІ являє собою одну з формул (Міе)-(МІМ): в! с-1
КИ во в жу он ли дл с-3
МА; мох
У з (0046) (Міє): у якій стереоїзомерна конфігурація атома вуглецю-1 (С-1) і атома вуглецю-3 (С- 3) формули (МІ) являє собою відповідно (К.К).
(0047) (МІХ: у якій стереоїзомерна конфігурація атома вуглецю-1 і атома вуглецю-3 формули (МІ) являє собою відповідно (К,5). (0048) (Мід): у якій стереоізомерна конфігурація атома вуглецю-1 і атома вуглецю-3 формули (МІ) являє собою відповідно (5,К). (0049) (МІП): у якій стереоіїзомерна конфігурація атома вуглецю-1 і атома вуглецю-3 формули (МІ) являє собою відповідно (5,5). 00501 Структурна формула МІ являє собою формулу, у якій п і КЕ" вибирають з однієї з наведених нижче груп (7а)-(7е): (7а) п приймає значення 0 або 1 і КЕ! являє собою атом галогену, -ОНО; (75) п приймає значення 0 або 1 і КЕ" являє собою атом фтору, атом хлору, гідроксигрупу або метоксигрупу; (7с) п приймає значення 0 або 1 і К! являє собою атом галогену; (74) п приймає значення 0 або 1 і К' являє собою атом фтору або хлору; (7е) п дорівнює 0.
ІЇ0О51| Структурна формула МІ являє собою формулу, у якій КО вибирають з однієї з наведених нижче груп (ва)-(89): (ва) ВУ являє собою атом водню або Сі.-4-алкіл; (85) ВО являє собою атом водню або Сі --алкіл; (вс) ВО являє собою атом водню або метил; (84) ВУ являє собою атом водню; (ве) ВУ являє собою С..-в-алкіл; (87) ВУ являє собою С.-4-алкіл; (89) ВУ являє собою метил.
І0052| Структурна формула МІ являє собою формулу, у якій КЗ вибирають з однієї з наведених нижче груп (9а)-(9х): (Фа) КЗ являє собою арил, гетероарил, Сз--циклоалкіл, Сз--циклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл або Сз-в-циклоалкіл-С:-в-алкіл-, де Сз---циклоалкіл, Сз---циклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл і Сз---цдиклоалкіл-С1-6є-алкіл- кожен необов'язково і незалежно заміщений однією групою 8232 і кожен необов'язково і незалежно заміщений однією або двома групами КУ"; і
Зо арильна і гетероарильна групи кожна необов'язково заміщена однією або двома групами КУ"; (95) ВЗ являє собою феніл, п'яти- або шестичленний гетероарил, моноциклічний Св-в- циклоалкіл, моноциклічний С»-ве-циклоалкеніл, п'яти- або шестичленний моноциклічний гетероцикліл або (моноциклічний Св-в-циклоалкіл)-С1-6-алкіл-, де Свв-циклоалкіл, Св-в- циклоалкеніл, 5-6--ленний гетероцикліл і Св-в-циклоалкіл-Сі--алкіл- кожен необов'язково і незалежно заміщений однією групою -КЗ2 і кожен необов'язково і незалежно заміщений однією або двома групами КЗ"; ї фенільна і гетероарильна групи кожна необов'язково заміщена однією або двома групами КУ; (9Фс) ВЗ являє собою феніл або п'яти- або шестичленний гетероарил, кожен необов'язково заміщений однією або двома групами КУ; (94) ВАЗ являє собою моноциклічний С5-в-циклоалкіл, моноциклічний Св5-в-циклоалкеніл, п'яти- або шестичленний моноциклічний гетероцикліл або (моноциклічний Сз-в-циклоалкіл)-С:-в-алкіл-, кожен необов'язково заміщений однією групою «22 і однією або двома групами КУ"; -й а (ву ки (Фе) З являє собою » зв'язок а являє собою одинарний або подвійний зв'язок; т приймає значення 0, 1 або 2; р приймає значення 0 або 1; і де, коли зв'язок а являє собою одинарний зв'язок, то 7 являє собою -С(ІНЗ6)»-, -С(-І832)-, -
М(ВЗ5)- або -О-, де кожен КЗ5 незалежно являє собою атом водню або КУ; і
Аз являє собою атом водню, Сі-в-алкіл, -С(О)В, -5(0)28, -С(О)ОВ, -С(О)М(В)»2, -5100)20ОЕ. або -5(0)2М(А)2; і, коли зв'язок а являє собою одинарний зв'язок, то 7 являє собою -С(НЗ6)- або -М-;
ро яю ще (9) ВАЗ являє собою з де зв'язок а являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок; т приймає значення 0, 1 або 2; р приймає значення 0 або 1; і де, коли зв'язок а являє собою одинарний зв'язок, то 7 являє собою -С(ІНЗ6)»-, -С(-І832)-, -
М(ВЗ5)- або -О-, де кожен КЗ5 незалежно являє собою атом водню або КУ; і
Аз являє собою атом водню, Сі-в-алкіл, -С(О)В, -5(0)28, -С(О)ОВ, -С(О)М(В)»2, -5100)20ОЕ. або -5(0)2М(А)2; і, коли зв'язок а являє собою подвійний зв'язок, то 2 являє собою -С(ІН35)- або -М-; (99) як група (90), де, коли зв'язок а являє собою одинарний зв'язок, то 7 являє собою -
С(вз6)»- або -С(-І892)-; і, коли зв'язок а являє собою подвійний зв'язок, то 7 являє собою -С(ІНЗ6)-- або -М-; (9) як група (97), де т дорівнює 0; коли зв'язок а являє собою одинарний зв'язок, то 7 являє собою -С(ІВ36)2- або -С(-І892)-; і, коли зв'язок а являє собою подвійний зв'язок, то 7 являє собою -
С(ВЗ6)- або -М-; (9і) як група (95), де зв'язок а являє собою одинарний зв'язок і 7 являє собою -С(ІВЗ6)»- або -
Ф(-І832)-; (9) як група (90), де зв'язок а являє собою одинарний зв'язок і 7 являє собою -С(ВЗ5)»-; (9К) як група (90), де зв'язок а являє собою одинарний зв'язок і 7 являє собою -С(-І882)-; (9І) як група (90), де т дорівнює 0; зв'язок а являє собою одинарний зв'язок і 7 являє собою -
С(Вз55)5- або -С(-892)-; (9т) як група (90), де т дорівнює 0; зв'язок а являє собою одинарний зв'язок і 7 являє собою -С(В36)»-; (9п) як група (97), де т дорівнює 0; зв'язок а являє собою одинарний зв'язок і 2 являє собою -
Ф(-нег)-; (90) як група (90), де зв'язок а являє собою одинарний зв'язок і 7 являє собою -С(ІНЗ5)2- або -
С(-нег)-, де кожен 25 незалежно являє собою атом водню, атом галогену, Сі-в-алкіл, -С1-в-алкіл-
ОН, С:-6-галогеналкіл або -ОН, де
ВЗ? являє особою 50, -С(Б35)2», (спіро-Сзв-циклоалкіл)у або «(спіро-(3-8--ленний гетероцикліл)), де кожен КЗ незалежно являє собою атом водню, атом галогену, Сі-в-алкіл, С1-6-
Зо галогеналкіл, Сз---циклоалкіл або 3-8-ч-ленний гетероцикліл; (9р) як група (97), де т дорівнює 0; зв'язок а являє собою одинарний зв'язок і 2 являє собою -
С(Вз5)2- або -С(-832)-, де кожен КЗ5 незалежно являє собою атом водню, атом галогену, С1-6- алкіл, -С1-вє-алкіл-ОН, Сі-вє-галогеналкіл або -ОН, де
ВЗ? являє особою 50, -С(Б35)2», (спіро-Сзв-циклоалкіл)у або «(спіро-(3-8--ленний гетероцикліл)), де кожен КЗ" незалежно являє собою атом водню, атом галогену, Сі-в-алкіл, Сч1-6- галогеналкіл, Сз---циклоалкіл або 3-8-ч-ленний гетероцикліл; (94) як група (90), де зв'язок а являє собою одинарний зв'язок і 7 являє собою -М(ВЗ5)- або -
О-; (93) ВЗ являє собою атом водню, Сі--алкіл, арил, гетероарил, Сз-в-циклоалкіл, Сз-в- циклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл або Сз-в-циклоалкіл-С:-в-алкіл, де
Сі-в-алкіл, Сз---циклоалкіл, Сз---циклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл і Сз-в-циклоалкіл-Сі- в-алкіл кожен необов'язково заміщений однією групою -КЗ2 і однією або двома групами КУ"; арильна і гетероарильна групи кожна необов'язково заміщена однією або двома групами
ВЗ; де кожен КЗ! незалежно являє собою атом галогену, ціано-, нітрогрупу, С:-в-алкіл, -С:-в-алкіл-
ВЗ, Сі-в-галогеналкіл, -ОВ, -М(В)2, -58, -С(О)ОВ, -С(О)М(В)2, -С(О)8, -5(0)8, -5(0О8, -
З(О)М(В)», -5(0)28,. -5300)208, -550)2М(Р)2, -ОС(О)В, -ОС(О)В, -ОС(ОМ(Р)г, -МЖА)С(О)В, -
М(А)С(ОЮВ, -ЩА)ХС(ОМВ)», де ЕЗЗ являє собою -ОВ, -М(В)»2 або -5Е; і
ВЗ являє собою оксогрупу, -С(В31)», «(спіро-Сз--циклоалкіл) або «(спіро-(3-10--ленний гетероцикліл)), де кожен КЗ" незалежно являє собою атом водню, атом галогену, С:-в-алкіл Сз-в- циклоалкіл; (95) ВЗ являє собою арил, гетероарил, Сз-в--циклоалкіл, Сз---циклоалкеніл або 3-10-членний гетероцикліл, де Сз-в-циклоалкіл, Сз-в-циклоалкеніли 3-10--ленний гетероцикліл кожен необов'язково заміщений однією групою 2 і однією, двома, трьома або чотирма групами КУ; і арил і гетероарил кожен необов'язково заміщений однією, двома, трьома або чотирма групами
ВУЗ; (93 ВАЗ являє собою феніл, циклопентил, циклогексил, циклогексеніл, фураніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, імідазоліл, тіазоліл, кожен необов'язково заміщений однією, двома, трьома або чотирма групами КЗ, і де циклопентильна, циклогексильна, циклогексенільна і піперидинільна групи кожна необов'язково заміщена однією групою КЗ; (9и) ВЗ являє собою феніл, циклопентил, циклогексил, циклогекс-1-ен-1-іл, циклогекс-3-ен-1- іл, фуран-2-іл, фуран-з-іл, тетрагідропіран-з-іл, тетрагідропіран-4-іл, піперидин-3-іл, піперидин- 4-іл, імідазол-2-іл, імідазол-4-іл, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, тіазол-б5-іл, кожен необов'язково заміщений однією або двома групами КЗ, і де циклопентильна, циклогексильна, циклогексенільна і піперидинільна групи кожна необов'язково заміщена однією групою Кг; (Ум) будь-яка група з груп (9а)-(ди), де кожен КЕ незалежно являє собою атом водню, Сч1-6- алкіл, Сі-є-галогеналкіл, арил, гетероарил, Сз-в-циклоалкіл, Сз-в-циклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл, арил-С:і-є-алкіл, гетероарил-С:і-в-алкіл-, Сз-в-циклоалкіл-Сі--алкіл-, / Сз-в- циклоалкеніл-С:-в-алкіл- або (3-10-членний гетероцикліл)-С:-в-алкіл-; (Ум) будь-яка група з груп (9а)-(9и), де кожен К незалежно являє собою атом водню, Сі1-6- алкіл, Сі-є-галогеналкіл, феніл, 5- або б--ленний гетероарил, Сз-в-циклоалкіл, Сз---ЦциКлоалкеніл, 3-8-ч-ленний гетероцикліл, бензил, (5- або б-членний гетероарил)-С:-в-алкіл-, Сз---цдиклоалкіл-С1- в-алкіл-, Сз---цдциклоалкеніл-С:-6в-алкіл- або (3-8-ч-ленний гетероцикліл)-Сі-в-алкіл-; (9х) будь-яка група з груп (9а)-(9и), де кожен К незалежно являє собою атом водню або С-6- алкіл. (0053) В іншому варіанті здійснення винахід пропонує сполуку, відповідно до формули (МІ): (Ка з ря ве 3
М М он 5
М з (УП) або її фармацевтично прийнятну сіль, у якій п приймає значення 0 або 1; кожен К! незалежно являє собою атом галогену, -ОВ, -М(В)г або -58;
ВУ являє собою атом водню або Сі-»-алкіл; і кожен ЕЗ незалежно являє собою атом водню, С -в-алкіл, арил, гетероарил, Сз-в-циклоалкіл,
Сз-в-циклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл або Сз-в-циклоалкіл-С.-в-алкіл-, де
Сі-в-алкіл, Сз---циклоалкіл, Сз---циклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл і Сз-в-циклоалкіл-Сі- в-алкіл- кожен необов'язково і незалежно заміщений однією групою -КЗ:2 і кожен необов'язково і незалежно заміщений однією або двома групами КУ"; арильна і гетероарильна групи кожна необов'язково заміщена однією або двома групами
ВУЗ; де кожен КЗ! незалежно являє собою атом галогену, ціано-, нітрогрупу, С:-в-алкіл, -С:-в-алкіл-
ВЗЗ, Сів-галогеналкіл, -ОВ, -М(В)», -58, -С(О)ОВ, -С(О)М(В)г, -С(О)В8, -5Х03)8,. -5Х000Н, -
З(О)М(В)», -5(0)28,. -5300)208, -550)2М(Р)2, -ОС(О)В, -ОС(О)В, -ОС(ОМ(Р)г, -МЖА)С(О)В, -
М(А)С(ОЮВ, -ЩА)С(О)М(В)», де КЗ являє собою -ОВ, -М(В)» або -58;
ВЗ являє собою оксогрупу, -С(В31)», «(спіро-Сз--циклоалкіл) або «(спіро-(3-10--ленний гетероцикліл)), де кожен КЗ" незалежно являє собою атом водню, атом галогену, С:-в-алкіл або
Сз-в-циклоалкіл; і кожен Е незалежно являє собою атом водню або Б'Є, де
В'б являє собою Сі-в-алкіл, С:-є-галогеналкіл, арил, гетероарил, Сз-в-циклоалкіл, Сз-в- циклоалкеніл, 3-10--ленний гетероцикліл, арил-Сів-алкіл, гетероарил-С:--алкіл-, Сз-в8- циклоалкіл-С:-в-алкіл-, Сз--- циклоалкеніл-С:-в-алкіл- або (3-10-членний гетероцикліл)-С-в-алкіл-, кожен К'о необов'язково заміщений однією, двома, трьома або чотирма групами, кожна з яких незалежно являє собою атом галогену, ціано-, нітрогрупу, Сі-в-алкіл, С:-є-галогеналкіл, -ОВ", -
М(А 2, -58, -Ф(О)ОВ", -С(О)М(В 1)», -С(О)В", -(О)В", -(ООВ8", -(ОМ(А 2, -5(0)28, -
З(О)2ОВ", 0 -5(0)2М(А")», -ОС()АЗ, -оОФ(О)ОВА", 0 -ОС(О)М(А")», -МЖАЛ)С(ОВ, СсС-
МА"), -ЖА")ІС(ОМ(А 2, де кожен К" незалежно являє собою атом водню або Сч.в- алкіл.
І0054| Винахід також включає різновиди формули (МІ), у яких замісники вибирають з будь- яких можливих комбінацій однієї або декількох структурних формул (МІ), п, В", ВЗ і ВС, що визначені вище, включаючи, але без обмеження, наведені нижче сполуки. 0055 Структурна формула МІ! являє собою одну з формул (Міа)-(МПа): (Кв бо» са шо / во о
М хх у, 2 (0056) (Ма): у якій стереоіїзомерна конфігурація атома вуглецю-1 (С-1) і атома вуглецю-3 (С- 3) формули (МІ) являє собою відповідно (КК).
І0057| (МБ): у якій стереоїзомерна конфігурація атома вуглецю-ї і атома вуглецю-3 формули (МІЇ) являє собою відповідно (К,5).
І0058| (МІЯ): у якій стереоїзомерна конфігурація атома вуглецю-ї і атома вуглецю-3 формули (МІЇ) являє собою відповідно (5,К).
Ї0059| (МІЙ): у якій стереоїзомерна конфігурація атома вуглецю-ї і атома вуглецю-3 формули (МІЇ) являє собою відповідно (5,5). 0060) Структурна формула (МІ!) являє собою формулу, у якій п і ЕК" вибирають з однієї з попередніх груп (7а)-(7а).
І0О61| Структурна формула (МІ) являє собою формулу, у якій БУ вибирають з однієї з попередніх груп (8а)-(8с).
І0062| Структурна формула (МІ) являє собою формулу, у якій БЕЗ вибирають з однієї з попередніх груп (9а)-(9х).
І0063) В іншому варіанті здійснення винахід пропонує сполуку, відповідно до формули (МІП): (КО го - ве
Ге; / М он
М
М
(МП) з або її фармацевтично прийнятну сіль, у якій п приймає значення 0 або 1; кожен К! незалежно являє собою атом галогену, -ОВ, -М(В)г або -58;
ВУ являє собою атом водню або Сі.2-алкіл; і
Ко) кожен ВЗ незалежно являє собою атом водню, С-в-алкіл, арил, гетероарил, Сз-в-циклоалкіл,
Сз-в-циклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл або Сз-в-циклоалкіл-С.-в-алкіл-, де
Сі-в-алкіл, Сз---циклоалкіл, Сз---циклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл і Сз-в-циклоалкіл-Сі- в-алкіл- кожен необов'язково і незалежно заміщений однією групою -КЗ:2 і кожен необов'язково і незалежно заміщений однією або двома групами КУ"; арильна і гетероарильна групи кожна необов'язково заміщена однією або двома групами
В; де кожен КЗ! незалежно являє собою атом галогену, ціано-, нітрогрупу, С:-в-алкіл, -С:-в-алкіл-
ВАЗ, Сів-галогеналкіл, -ОВ, -М(Н)2, -58, -С(О)ОВ, -С(О)М(А)», -С(О)Н, -5(0)8, -5(0)0О8, -
З(О)М(В)», -5(0)28,. -5300)208, -550)2М(Р)2, -ОС(О)В, -ОС(О)В, -ОС(ОМ(Р)г, -МЖА)С(О)В, -
М(РЕ)С(ОЮВ, -ЖР)С(О)М(В) 2, де КЗЗ являє собою -ОВ, -М(В)2 або -58;
ВЗ являє собою оксогрупу, -С(В31)», «(спіро-Сз--циклоалкіл) або «(спіро-(3-10--ленний гетероцикліл)), де кожен КЗ" незалежно являє собою атом водню, атом галогену, С:-в-алкіл або
Сз-в-циклоалкіл; і кожен Е незалежно являє собою атом водню або Б'Є, де
В? являє собою С-в-алкіл, Сі--галогеналкіл, арил, гетероарил, Сзв-циклоалкіл, Сз-в- циклоалкеніл, 3-10--ленний гетероцикліл, арил-Сів-алкіл, гетероарил-С:--алкіл-, Сз-в8- циклоалкіл-С:-в-алкіл-, Сз--- циклоалкеніл-С:-в-алкіл- або (3-10-членний гетероцикліл)-С-в-алкіл-, кожен К'о необов'язково заміщений однією, двома, трьома або чотирма групами, кожна з яких незалежно являє собою атом галогену, ціано-, нітрогрупу, Сі-в-алкіл, С:-є-галогеналкіл, -ОВ", -
М(А 2, -58, -Ф(О)ОВ", -С(О)М(В 1)», -С(О)В", -(О)В", -(ООВ8", -(ОМ(А 2, -5(0)28, -
З(О)2ОВ", 0 -5(0)2М(А")», -ОС()АЗ, -оОФ(О)ОВА", 0 -ОС(О)М(А")», -МЖАЛ)С(ОВ, СсС-
Мм(А")С(О)ЮВ", -ЩА")С(О)М(А 2», де кожен К" незалежно являє собою атом водню або сС.в- алкіл. (0064) Винахід також включає різновиди формули (МІІЇ), у яких замісники вибирають з будь- яких можливих комбінацій однієї або декількох структурних формул (МІ), п, В", ВЗ ї ВО, що визначені вище, включаючи, але без обмеження, наведені нижче сполуки. 00651) Структурна формула МІ являє собою одну з формул (МІПа)-(М Ша): (Вп 13 си шо / до хв
М
Й оно
Ме" (0066) (МПа): у якій стереоїзомерна конфігурація атома вуглецю-1 (С-1) і атома вуглецю-3 (С-3) формули (МІЇЇ) являє собою відповідно (К,К).
І0067| (МІПБ): у якій стереоізомерна конфігурація атома вуглецю-ї і атома вуглецю-3 формули (МІ) являє собою відповідно (Б.,5).
І0068| (МІС): у якій стереоіїзомерна конфігурація атома вуглецю-ї і атома вуглецю-3 формули (МІ) являє собою відповідно (5,К).
І0069| (МІЯ): у якій стереоізомерна конфігурація атома вуглецю-ї і атома вуглецю-3 формули (МІ!) являє собою відповідно (5,5).
Зо І0070| Структурна формула (МІ!) являє собою формулу, у якій п і Е" вибирають з однієї з попередніх груп (7а)-(7а).
І0071| Структурна формула (МІ) являє собою формулу, у якій КУ вибирають з однієї з попередніх груп (8а)-(8с).
І0072| Структурна формула (МІІЇ) являє собою формулу, у якій КЗ вибирають з однієї з попередніх груп (9а)-(9х). 0073) В іншому варіанті здійснення винахід пропонує сполуку, відповідно до формули (ІХ): (Кп го» ря ре
Ге; / М он
Ме" ах) або її фармацевтично прийнятну сіль, у якій п приймає значення 0 або 1;
кожен К! незалежно являє собою атом галогену, -ОВ, -М(В)г або -58;
ВУ являє собою атом водню або Сі.2-алкіл; і кожен ЕЗ незалежно являє собою атом водню, С: -в-алкіл, арил, гетероарил, Сз-в-циклоалкіл,
Сз-в-циклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл або Сз-в-циклоалкіл-С.-в-алкіл-, де
Сі-в-алкіл, Сз---циклоалкіл, Сз---циклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл і Сз-в-циклоалкіл-Сі- в-алкіл- кожен необов'язково і незалежно заміщений однією групою КЗ: і кожен необов'язково і незалежно заміщений однією або двома групами КУ"; арильна і гетероарильна групи кожна необов'язково заміщена однією або двома групами
ВУЗ; де кожен КЗ! незалежно являє собою атом галогену, ціано-, нітрогрупу, С:-в-алкіл, -С:-в-алкіл-
ВЗЗ, Сів-галогеналкіл, -ОВ, -М(В)», -58, -С(О)ОВ, -С(О)М(В)г, -С(О)В8, -5Х03)8,. -5Х000Н, -
З(О)М(В)», -5(0)28,. -5300)208, -550)2М(Р)2, -ОС(О)В, -ОС(О)В, -ОС(ОМ(Р)г, -МЖА)С(О)В, -
М(РЕ)С(ОЮВ, -ЖР)С(О)М (В) 2, де ВЗЗ являє собою -ОВ, -М(В)2 або -58;
ВЗ являє собою оксогрупу, -С(В31)», «(спіро-Сз--циклоалкіл) або «(спіро-(3-10--ленний гетероцикліл)), де кожен КЗ" незалежно являє собою атом водню, атом галогену, С:-в-алкіл або
Сз-в-циклоалкіл; і кожен Е незалежно являє собою атом водню або Б'Є, де
В? являє собою С-в-алкіл, Сі--галогеналкіл, арил, гетероарил, Сзв-циклоалкіл, Сз-в- циклоалкеніл, 3-10--ленний гетероцикліл, арил-Сів-алкіл, гетероарил-С:--алкіл-, Сз-в8- циклоалкіл-С:-в-алкіл-, Сз--- циклоалкеніл-С:-в-алкіл- або (3-10-членний гетероцикліл)-С-в-алкіл-, кожен К'о необов'язково заміщений однією, двома, трьома або чотирма групами, кожна з яких незалежно являє собою атом галогену, ціано-, нітрогрупу, Сі-в-алкіл, С:-є-галогеналкіл, -ОВ", -
М(А 2, -58!, -Ф(О)ОВ8", -С(О)М(В 1)», -С(О)В", -(О)В", -(ООВ8", -(ОМ(А 2, -5(0)28, - 5З(0)2ОВ", -5(0)2М(А")», -ОС(3)В8", -ОСб(О)В", -ОоС(О)М(А")», -ЩАЛ)ТОВИ,СС-
МА"), -ЖА")С(ОМА 7)», де кожен К" незалежно являє собою атом водню або Сч.в- алкіл. (0074) Винахід також включає різновиди формули (ІХ), у яких замісники вибирають з будь-
Зо яких можливих комбінацій однієї або декількох структурних формул (ІХ), п, В", ВЗ і ВС, що визначені вище, включаючи, але без обмеження, наведені нижче сполуки.
Ї0075| Структурна формула ІХ являє собою одну з формул (ІХа)-(ІхХа): (Вп го б-1 й / іх а
М
Й ОУН с ме" 0076) (ІХа): у якій стереоїзомерна конфігурація атома вуглецю-1 (С-1) і атома вуглецю-3 (С- 3) формули (ІХ) являє собою відповідно (КК). 0077) (ІХБ): у якій стереоізомерна конфігурація атома вуглецю-1 і атома вуглецю-3 формули (ІХ) являє собою відповідно (К,5). 0078) (ІХс): у якій стереоїзомерна конфігурація атома вуглецю-1 і атома вуглецю-3 формули (ІХ) являє собою відповідно (5,К). 0079) (Ха): у якій стереоіїзомерна конфігурація атома вуглецю-1 і атома вуглецю-3 формули (ІХ) являє собою відповідно (5,5).
І0080| Структурна формула (ІХ) являє собою формулу, у якій п і К' вибирають з однієї з попередніх груп (7а)-(7а).
І0081| Структурна формула (ІХ) являє собою формулу, у якій КУ вибирають з однієї з попередніх груп (ва)-(8с).
І0082| Структурна формула (ІХ) являє собою формулу, у якій КЗ вибирають з однієї з попередніх груп (9а)-(9х).
І0083) В іншому варіанті здійснення винахід пропонує сполуку, відповідно до формули (Х), і її таутомери:
(КО - во
Ге он
НМ ж
М з (Х) або її фармацевтично прийнятну сіль, де п приймає значення 0 або 1; кожен К! незалежно являє собою атом галогену, -ОВ, -М(В)г або -58;
ВУ являє собою атом водню або С-»-алкіл; і кожен ЕЗ незалежно являє собою атом водню, С -в-алкіл, арил, гетероарил, Сз-в-циклоалкіл,
Сз-в-циклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл або Сз-в-циклоалкіл-С.-в-алкіл-, де
Сі-в-алкіл, Сз---циклоалкіл, Сз---циклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл і Сз-в-циклоалкіл-Сі- в-алкіл- кожен необов'язково і незалежно заміщений однією групою -32 і кожен необов'язково і незалежно заміщений однією або двома групами КУ"; арильна і гетероарильна групи кожна необов'язково заміщена однією або двома групами
В; де кожен КЗ! незалежно являє собою атом галогену, ціано-, нітрогрупу, С:-в-алкіл, -С:-в-алкіл-
ВЗ, Сі-в-галогеналкіл, -ОВ, -М(В)2, -58, -С(О)ОВ, -С(О)М(В)2, -С(О)8, -5(0)8, -5(0О8, - 15. БОМ)», -550)28, -500208,. -5Х00)2М(В)2, -ОС(О)В, -ОС(О)ОВ, -ОС(ОМ(ВА)г, -ЩРА)С(ОВ, -
М(А)С(ОЮВ, -ЩА)С(О)М(В)», де КЗ являє собою -ОВ, -М(В)» або -58;
ВЗ являє собою оксогрупу, -С(В31)», «(спіро-Сз--циклоалкіл) або «(спіро-(3-10--ленний гетероцикліл)), де кожен КЗ" незалежно являє собою атом водню, атом галогену, С:-в-алкіл або
Сз-в-циклоалкіл; і кожен Е незалежно являє собою атом водню або Во, де
В'б являє собою Сі-в-алкіл, С:-є-галогеналкіл, арил, гетероарил, Сз-в-циклоалкіл, Сз-в- циклоалкеніл, 3-10--ленний гетероцикліл, арил-Сів-алкіл, гетероарил-С:--алкіл-, Сз-в8- циклоалкіл-С:-в-алкіл-, Сз--- циклоалкеніл-С:-в-алкіл- або (3-10-членний гетероцикліл)-С-в-алкіл-, кожен К'о необов'язково заміщений однією, двома, трьома або чотирма групами, кожна з яких незалежно являє собою атом галогену, ціано-, нітрогрупу, С:-в-алкіл, С:-є-галогеналкіл, -ОВ", -
М(В)2, -5А8", -С(О)ОВ", -С(ОМ(А 2, -Ф(О)В8", -(О)8", -Б(ООВ", -Б(О)М(В 2, -5(О28, -
З(0)2ОВ", 0 -5(0)2Щ(А")», -ОС()В8", -оОСб()ОвА", -ОС()М(А")», -МЩАЛ)С(ОВИ,СсС-
М(А")С(О)ОВ", -М(А")С(О)М(А 2, де кожен КВ" незалежно являє собою атом водню або С.6-
Зо алкіл.
І0074| Винахід також включає різновиди формули (Х), у яких замісники вибирають з будь- яких можливих комбінацій однієї або декількох структурних формул (Х), п, В', ВЗ ї ВС, що визначені вище, включаючи, але без обмеження, наведені нижче сполуки. 00851 Структурна формула Х являє собою одну з формул (Ха)-(Ха): (Кп оз 6-1 2 / ве
Ге он с-3
НМ, ро
М з (0086) (Ха): у якій стереоізомерна конфігурація атома вуглецю-1 (С-1) і атома вуглецю-3 (С- 3) формули (Х) являє собою відповідно (К,К). (0087) (ХБ): у якій стереоїзомерна конфігурація атома вуглецю-1 і атома вуглецю-3 формули (Х) являє собою відповідно (К,5).
0088) (Хс): у якій стереоіїізомерна конфігурація атома вуглецю-1 і атома вуглецю-3 формули (Х) являє собою відповідно (5,К). (0089) (00901 (Ха): у якій стереоіїзомерна конфігурація атома вуглецю-1 і атома вуглецю-3 формули (Х) являє собою відповідно (5,5). 00911) Структурна формула (Х) являє собою формулу, у якій п і КЕ" вибирають з однієї з попередніх груп (7а)-(7а).
І0092| Структурна формула (Х) являє собою формулу, у якій КУ вибирають з однієї з попередніх груп (8а)-(8с).
І0093| Структурна формула (Х) являє собою формулу, у якій КУ вибирають з однієї з попередніх груп (9а)-(9х).
І0094| В іншому аспекті даний опис пропонує сполуки і фармацевтичні композиції, що містять сполуки, відповідно до будь-якого з попередніх аспектів винаходу або будь-якого варіанта їх здійснення разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом, розріджувачем або носієм. 0095) В іншому аспекті винахід пропонує способи лікування опосередковуваної індоламін- 2,3-діоксигеназою (ІДО) або триптофан-2,3З-діоксигеназою (ТДО) імуносупресії у суб'єкта, що потребує лікування, які включають введення ефективної інгібуючої індоламін-2,3-діоксигеназу кількості сполуки або фармацевтичної композиції відповідно до будь-якого з попередніх аспектів винаходу або будь-якого варіанта їх здійснення. 0096) В одному варіанті здійснення імуносупресія пов'язана з інфекційним захворюванням або з раком.
І0097| В іншому варіанті здійснення імуносупресія пов'язана з інфекційним захворюванням, і інфекційне захворювання являє собою вірусну інфекцію, вибрану з групи, що включає: вірус гепатиту С (ВГС (НСМ)), вірус папіломи людини (ВПЛ (НРУ)), цитомегаловірус (ЦМВ (СММ)), вірус Епштейна-Барр (ВЕБ (ЕВМ)), поліовірус, вірус вітряної віспи, коксакі-вірус, вірус імунодефіциту людини (ВІЛ). (0098) В іншому варіанті здійснення імуносупресія пов'язана з інфекцією ВІЛ-1. (0099) В іншому варіанті здійснення імуносупресія пов'язана з раком.
ІЇО100| В одному варіанті здійснення імуносупресія являє собою пухлиноспецифічну
Зо імуносупресію, пов'язану з раком.
ІО101) В іншому варіанті здійснення імуносупресія пов'язана з раком, де раком є рак товстої кишки, підшлункової залози, молочної залози, простати, легені, головного мозку, яєчника, шийки матки, яєчок, нирки, голови або шиї або лімфома, лейкемія або меланома.
І0102)| В іншому аспекті винахід пропонує застосування сполук, описаних за допомогою будь-якого з попередніх аспектів (і будь-якого їх варіанта здійснення), описаних вище, для одержання медикаменту для лікування медичного стану, що має позитивний результат від інгібування ферментативної активності індоламін-2,3-діоксигсенази або триптофан-2,3- діоксигенази. Медичні стани, що маються на увазі в даному аспекті, включають усі стани, описані у винаході.
ІО103| В іншому аспекті винахід пропонує застосування сполук, описаних будь-яким з попередніх аспектів (і будь-яким їх варіантом здійснення), охарактеризованих вище, для одержання медикаменту для стимуляції проліферації Т-клітин або для інвертування імунологічного статусу анергії або імуносупресії. 0104 В одному варіанті здійснення анергія або імуносупресія викликана експресією ферменту індоламін-2,З-діоксигенази.
ІЇО105| В одному варіанті здійснення анергія або імуносупресія викликана експресією ферменту триптофан-2,3-діоксигенази.
ІО106| В іншому аспекті винахід пропонує застосування сполук, описаних будь-яким з попередніх аспектів (і будь-яким їх варіантом здійснення), охарактеризованих вище, для одержання медикаменту для лікування імуносупресії, пов'язаної з раком, інфекційними захворюваннями або вірусними інфекціями.
ІО107| В одному варіанті здійснення винахід пропонує застосування сполук, описаних будь- яким з попередніх аспектів (і будь-яким їх варіантом здійснення), охарактеризованих вище, для одержання медикаменту для лікування пухлиноспецифічної імуносупресії, пов'язаної з раком.
Переважно рак являє собою рак товстої кишки, підшлункової залози, молочної залози, простати, легені, головного мозку, яєчника, шийки матки, яєчок, нирки, голови або шиї, лімфому, лейкемію, меланому і т. д.
ІО108) В іншому варіанті здійснення винахід пропонує застосування сполук, описаних будь- яким з попередніх аспектів (і будь-яким їх варіантом здійснення), охарактеризованих вище, для бо одержання медикаменту для лікування інфекційних захворювань, де інфекційним захворюванням є вірусна інфекція. Переважно вірусну інфекцію вибирають із групи, що включає: епідемічний грип, вірус гепатиту С (ВГС (НСМ)), вірус папіломи людини (ВПЛ (НРМ)), цитомегаловірус (ЦМВ (СМУМ)), вірус Епштейна-Барр (ВЕБ (ЕВМ)), вірус вітряної віспи, поліовірус, коксакі-вірус і вірус імунодефіциту людини (ВІЛ). Більш переважно вірусною інфекцією є вірус імунодефіциту людини (ВІЛ).
Визначення
І0109| Поняттям, використовуваним у даному документі, може передувати і/або за ними може іти одинарна лінія "-" або подвійна лінія "-", щоб указати на кратність зв'язку для зв'язку між названим замісником і його вихідним фрагментом; одинарна лінія вказує на одинарний зв'язок, і подвійна лінія вказує на подвійний зв'язок або на пару одинарних зв'язків у випадку спірозамісника. За відсутності одинарної або подвійної лінії потрібно розуміти, що між замісником і його вихідним фрагментом утворений одинарний зв'язок; крім того, замісники потрібно читати "зліва направо", якщо лінія не вказує на інше. Наприклад, С1-Св- алкоксикарбонілокси- і -0ОС(О)С1-Св-алкіл указують на одну і ту ж функціональність; аналогічно арилалкіл, арилалкіл- і -алкіларил указують на одну і ту ж функціональність.
ІЇО110| Крім того, деякі поняття, використовувані в даному документі, можуть бути використані як одновалентний, так і двовалентний зв'язувальні радикали, як це звично для фахівця в даній галузі техніки, і за рахунок їх представлення показують зв'язок між двома іншими фрагментами. Наприклад, алкільна група може бути одновалентним радикалом або двовалентним радикалом; в останньому випадку для фахівця в даній галузі техніки буде зрозуміло, що з одновалентного алкільного радикала видаляють ще один атом водню, щоб одержати двовалентний фрагмент.
ІЇО111| Поняття "алкеніл", використовуване в даному документі, означає лінійний або розгалужений вуглеводень, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю, якщо не визначено конкретно, і містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Типовими прикладами алкенілу є, але без обмеження, етеніл, 2-пропеніл, 2-метил-2-пропеніл, З-бутеніл, 4-пентеніл, 5-гексеніл, 2-гептеніл, 2-метил-1-гептеніл, З-деценіл і 3,7-диметилокта-2,6-дієніл. (0112) Поняття "алкоксигрупа", використовуване в даному документі, означає алкільну групу, визначену в документі, прикріплену до вихідного молекулярного фрагмента через атом кисню.
Зо Типові приклади алкоксигрупи включають, але без обмеження, метоксигрупу, етокси-, пропокси- ,2-пропокси-, бутокси-, трет-бутокси-, пентилокси- і гексилоксигрупу.
ІЇО113| Поняття "алкіл", використовуване в даному документі, означає лінійну або розгалужену вуглеводневу групу, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, якщо не визначено конкретно. Типові приклади алкілу включають, але без обмеження, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 3- метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-ноніл і н-"децил. Коли "алкільна" група являє собою зв'язувальну групу між двома іншими фрагментами, вона також може бути лінійною або розгалуженою; прикладами є, але без обмеження, -СНе-, -СНаСНе-, -
СснесСнсне(СнНз)-, -СНЕСН(СНеСНз)СнНе-.
І0114| Поняття "арил", використовуване в даному документі, означає феніл (тобто моноциклічний арил) або біциклічну кільцеву систему, яка містить щонайменше одне фенільне кільце, або ароматичне біциклічне кільце, яке містить тільки атоми вуглецю в ароматичній біциклічній кільцевій системі. Біциклічний арил може являти собою азуленіл, нафтил або феніл, конденсований з моноциклічним циклоалкілом, моноциклічним циклоалкенілом або моноциклічним гетероциклілом. Біциклічний арил прикріплюють до вихідного молекулярного фрагмента через будь-який атом вуглецю, що знаходиться в межах фенільної частини біциклічної системи, або будь-який атом вуглецю з нафтильним або азуленільним кільцем.
Конденсована моноциклічна циклоалкільна або моноциклічна гетероциклільна частина біциклічного арилу необов'язково заміщена однією або двома оксо- і/або тіагрупами. Типовими прикладами біциклічних арилів є, але без обмеження, азуленіл, нафтил, дигідроінден-1-іл, дигідроінден-2-іл, дигідроінден-З-іл, дигідроінден-4-іл, 2,3-дигідроіндол-4-іл, 2,3-дигідроіндол-5- іл, 2,3-дигідроіндол-б-іл, 2,3-дигідроіндол-7-іл, інден-1-іл, інден-2-іл, інден-З-іл, інден-4-їіл, дигідронафталін-2-іл, дигідронафталін-3-іл, дигідронафталін-4-іл, дигідронафталін-1-іл, 5,6,7,8- тетрагідронафталін-і-іл, 5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-іл, 2,3-дигідробензофуран-4-іл, 2,3- дигідробензофуран-5-іл, 2,3-дигідробензофуран-б-іл, 2,3-дигідробензофуран-7-іл, бензо|4|1,З|діоксол-4-іл, бензо|4|І11,З|діоксол-5-іл, 2Н-хромен-2-он-5-іл, 2Н-хромен-2-он-6-іл, 2Н- хромен-2-он-7-іл, 2Н-хромен-2-он-8-іл, ізоіндолін-1,3-діон-4-іл, ізоіндолін-1,3-діон-5-іл, інден-1- он-4-іл, інден-1-он-5-іл, інден-1-он-б-іл, інден-1-он-7-іл, 2,3-дигідробензо-|(51/1,4|діоксан-5-іл, 2,3- дигідробензо(|51(11,41-діоксан-б-іл, 2Н-бензо(|(5111,оксазин-3(4Н)-он-5-іл, 2Н-бензо-|5|И1,оксазин- бо З(4Н)-он-6-іл, 2Н-бензо|Б5І(1,4оксазин-3З(4Н)-он-7-іл, 2Н-бензо|5|/1,оксазин-3(4Н)-он-8-іл,
бензо|дФ|оксазин-2(ЗН)-он-5-іл, бензо|Ч|оксазин-2(ЗН)-он-б-іл, бензо|Чоксазин-2(ЗН)-он-7-іл, бензо|дЧ|оксазин-2(ЗН)-он-8-іл, хіназолін-4(ЗН)-он-5-іл, хіназолін-4(ЗН)-он-6-іл, хіназолін-4(ЗН)- он-7-іл, хіназолін-4(ЗН)-он-8-іл, хіноксалін-2(1Н)-он-5-іл, хіноксалін-2(1Н)-он-6-іл, хіноксалін- 2(1Н)-он-7-іл, хіноксалін-2(1Н)-он-8-іл, бензо|д|гіазол-2(ЗН)-он-4-іл, бензо|д4|гіазол-2(ЗН)-он-5-іл, бензо|Ч|гіазол-2(ЗН)-он-б-іл і бензо|д|Ігіазол-2(ЗН)-он-7-іл. У деяких варіантах здійснення біциклічний арил являє собою (ї) нафтильне або (ії) фенільне кільце, конденсоване з будь-яким компонентом з числа 5- або б-членного моноциклічного циклоалкілу, 5- або б-членного моноциклічного циклоалкенілу або 5- або б-членного моноциклічного гетероциклілу, де конденсовані циклоалкільна, циклоалкенільна і гетероциклільна групи необов'язково заміщені однією або двома групами, що незалежно являють собою оксо- або тіагрупу. (0115) Поняття "арилалкіл", "-алкіларил" і "арилалкіл-", використовувані в даному документі, означають арильну групу, визначену в документі, прикріплену до вихідного молекулярного фрагмента через алкільну групу, визначену в документі. Типовими прикладами арилалкілу є, але без обмеження, бензил, 3-фенілетил, З-фенілпропіл і 2-нафт-2-илетил. 0116) Поняття "ціаногрупа" і "нітрил", використовувані в даному документі, означають -СМ- групу.
І0117)| Визначення "циклоалкіл", використовуване в даному документі, означає моноциклічну або біциклічну циклоалкільну кільцеву систему. Моноциклічні кільцеві системи являють собою циклічні вуглеводневі групи, що містять від З до 8 атомів вуглецю, де такі групи можуть бути насиченими або ненасиченими, але не ароматичними. У деяких варіантах здійснення циклоалкільні групи є повністю насиченими. Приклади моноциклічних циклоалкілів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил і циклооктил. Біциклічні циклоалкільні кільцеві системи являють собою місточкові моноциклічні кільця або конденсовані біциклічні кільця. Місточкові моноциклічні кільця містять моноциклічне циклоалкільне кільце, у якому два несуміжних атоми вуглецю моноциклічного кільця з'єднані за допомогою алкіленового містка між одним і трьома додатковими атомами вуглецю (наприклад, місточковою групою форми -(СНг)»-, де м дорівнює 1, 2 або 3). Типові приклади біциклічних кільцевих систем включають, але без обмеження, біцикло!|3.1.1)гептан, біцикло(/2.2.1|гептан, біцикло/2.2.2|октан, біцикло/3.2.2|нонан, біциклоЇ3.3.1|нонан і біцикло|4.2.1|нонан. Конденсовані
Зо біциклічні циклоалкільні кільцеві системи містять моноциклічне циклоалкільне кільце, конденсоване з будь-яким компонентом з числа фенілу, моноциклічного циклоалкілу, моноциклічного циклоалкенілу, моноциклічного гетероциклілу або моноциклічного гетероарилу.
Місточковий або конденсований біциклічний циклоалкіл прикріплений до вихідного молекулярного фрагмента через будь-який атом вуглецю, що знаходиться в межах моноциклічного циклоалкільного кільця. Циклоалкільні групи необов'язково заміщені однією або двома групами, що незалежно являють собою оксо- або тіагрупу. У деяких варіантах здійснення конденсований біциклічний циклоалкіл являє собою 5- або б-членне моноциклічне циклоалкільне кільце, конденсоване будь-яким компонентом з числа фенілу, 5- або б--ленного моноциклічного циклоалкілу, 5- або б-членного моноциклічного циклоалкенілу, 5- або 6- членного моноциклічного гетероциклілу або 5- або б--ленного моноциклічного гетероарилу, де конденсований біциклічний циклоалкіл необов'язково заміщений однією або двома групами, що незалежно являють собою оксо- або тіагрупу.
ЇО118| Поняття "циклоалкеніл", використовуване в даному документі, стосується моноциклічної або біциклічної циклоалкенільної кільцевої системи. Моноциклічні кільцеві системи являють собою циклічні вуглеводневі групи, що містять від З до 8 атомів вуглецю, де такі групи є ненасиченими (тобто містять щонайменше один кільцевий вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок), але не ароматичними. Приклади моноциклічних кільцевих систем включають циклопентеніл і циклогексеніл. Біциклічні циклоалкенільні кільця являють собою місточкові моноциклічні кільця або конденсовані біциклічні кільця. Місточкові біциклічні кільця містять моноциклічне циклоалкенільне кільце, у якому два несуміжних атоми вуглецю моноциклічного кільця з'єднані за допомогою алкіленового містка між одним і трьома додатковими атомами вуглецю (наприклад, місточковою групою форми -(СНг)»-, де м/ дорівнює 1, 2 або 3). Типові приклади біциклічних циклоалкенілів включають, але без обмеження, норборненіл і біцикло(2.2.2|окт-2-еніл. Конденсовані біциклічні циклоалкенільні кільцеві системи містять моноциклічне циклоалкенільне кільце, конденсоване з будь-яким компонентом з числа фенілу, моноциклічного циклоалкілу, моноциклічного циклоалкенілу, моноциклічного гетероциклілу або моноциклічного гетероарилу. Місточковий або конденсований біциклічний циклоалкеніл прикріплений до вихідного молекулярного фрагмента через будь-який атом вуглецю, що знаходиться в межах моноциклічного циклоалкенільного кільця. Циклоалкенільні групи необов'язково заміщені однією або двома групами, що незалежно являють собою оксо- або тіагрупу. 0119) Поняття "галоген", використовуване в даному документі, означає -СІ, -Вг, -І або -Е.
І0120| Поняття "галогеналкіл", використовуване в даному документі, означає, що щонайменше один атом галогену, визначений у документі, прикріплений до вихідного молекулярного фрагмента через алкільну групу, визначену в документі. Типові приклади галогеналкілу включають, але без обмеження, хлорметил, 2-фторетил, трифторметил, пентафторетил і 2-хлор-3-фторпентил. (0121) Поняття "гетероарил", використовуване в даному документі, означає моноциклічний гетероарил або біциклічну кільцеву систему, що містить щонайменше одне гетероароматичне кільце. Моноциклічний гетероарил може бути 5- або б-членним кільцем. 5-Членне кільце складається з двох подвійних зв'язків і одного, двох, трьох або чотирьох атомів азоту і необов'язково одного атома кисню або сірки. 6-Членне кільце складається з трьох подвійних зв'язків і одного, двох, трьох або чотирьох атомів азоту. 5- або б-членний гетероарил приєднаний до вихідного молекулярного фрагмента через будь-який атом вуглецю або будь- який атом азоту, що знаходиться в межах гетероарилу. Типові приклади моноциклічного гетероарилу включають, але без обмеження, фурил, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, оксазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піразоліл, піроліл, тетразоліл, тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл, триазоліл і триазиніл. Біциклічний гетероарил складається з моноциклічного гетероарилу, конденсованого з фенілом, моноциклічним циклоалкілом, моноциклічним циклоалкенілом, моноциклічним гетероциклілом або моноциклічним гетероарилом. Конденсована циклоалкільна або гетероциклільна частина біциклічної гетероарильної групи необов'язково заміщена однією або двома групами, що незалежно являють собою оксо- або тіагрупу. Коли біциклічний гетероарил містить конденсоване циклоалкільне, циклоалкенільне або гетероциклільное кільце, то біциклічна гетероарильна група приєднана до вихідного молекулярного фрагмента через будь-який атом вуглецю або атом азоту, що знаходиться в межах моноциклічної гетероарильної частини біциклічної кільцевої системи. Коли біциклічним гетероарилом є моноциклічний гетероарил, конденсований з фенільним кільцем або з моноциклічним гетероарилом, біциклічна
Зо гетероарильна група приєднана до вихідного молекулярного фрагмента через будь-який атом вуглецю або атом азоту в межах біциклічної кільцевої системи. Типовими прикладами біциклічного гетероарилу є, але без обмеження, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензоксадіазоліл, бензоксатіадіазоліл, бензотіазоліл, цинолініл, 5,6-дигідрохінолін-2-іл, 5,6- дигідрохінолін-1-іл, фуропіридиніл, індазоліл, індоліл, ізохінолініл, нафтиридиніл, хінолініл, пуриніл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолініл-2-іл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолініл-З-іл, 5,6,7,8- тетрагідрохінолініл-4-іл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолініл-1-іл, тієнопіридиніл, 4,5,6,7- тетрагідробензоїсі(1,2,5|оксадіазоліл і 6,7-дигідробензоїс|(1,2,5|оксадіазол-4(5Н)-оніл. У деяких варіантах здійснення конденсований біциклічний гетероарил являє собою 5- або б-членне моноциклічне гетероарильне кільце, конденсоване з будь-яким компонентом 3 числа фенільного кільця, 5- або б-членного моноциклічного циклоалкілу, 5- або б-членного моноциклічного циклоалкенілу, 5- або б-ч-ленного моноциклічного гетероциклілу або 5- або 6- членного моноциклічного гетероарилу, де конденсовані циклоалкільна, циклоалкенільна і гетероциклільна групи необов'язково заміщені однією або двома групами, що незалежно являють собою оксо- або тіагрупу. (0122) Поняття "гетероарилалкіл" і "-алкілгетероарил", використовувані в даному документі, означають гетероарил, визначений у документі, прикріплений до вихідного молекулярного фрагмента через алкільну групу, визначену в документі. Типові приклади гетероарилалкілу включають, але без обмеження, фур-З-илметил, 1Н-імідазол-2-ілметил, 1Н-імідазол-4-ілметил, 1-(піридин-4-іл)етил, піридин-3-ілметил, піридин-4-ілметил, піримідин-5-ілметил, 2-(піримідин-2- іл)пропіл, тієн-2-ілметил і тієн-3-ілметил.
ІО123| Визначення "гетероцикліл", використовуване в даному документі, означає моноциклічний гетероцикл або біциклічний гетероцикл. Моноциклічний гетероцикл являє собою 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленне кільце, що містить щонайменше один гетероатом, вибираний незалежно з групи, що включає О, М і 5, де кільце є насиченим або ненасиченим, але не ароматичним. 3- або 4-членне кільце містить 1 гетероатом, вибраний із групи, що включає О, М і 5. 5-Членне кільце може не містити подвійний зв'язок або містити один подвійний зв'язок і один, два або три гетероатоми, вибирані із групи, що включає 0, М і 5. 6- або 7-членне кільце може не містити подвійний зв'язок або містити один або два подвійні зв'язки й один, два або три гетероатоми, вибирані із групи, що включає 0, М і 5. Моноциклічний гетероцикл приєднаний до бо вихідного молекулярного фрагмента через будь-який атом вуглецю або будь-який атом азоту,
що знаходиться в межах моноциклічного гетероциклу. Типовими прикладами моноциклічного гетероциклу є, але без обмеження, азетидиніл, азепаніл, азиридиніл, діазепаніл, 1,3-діоксаніл, 1,3-діоксаланіл, 1,3-дитіоланіл, 1,3-дитіаніл, імідазолініл, імідазолідиніл, ізотіазолініл, ізотіазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазолідиніл, морфолініл, оксадіазолініл, оксадіазолідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, піперазиніл, піперидиніл, піраніл, піразолініл, піразолідиніл, піролініл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, тіадіазолініл, тіадіазолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тіоморфолініл, 1,1-діоксидотіоморфолініл (тіоморфолінсульфон), тіопіраніл. і тритіаніл. Біциклічний гетероцикл являє собою моноциклічний гетероцикл, конденсований з будь-яким компонентом з числа фенілу, моноциклічного циклоалкілу, моноциклічного циклоалкенілу, моноциклічного гетероциклу або моноциклічного гетероарилу. Біциклічний гетероцикл приєднаний до вихідного молекулярного фрагмента через будь-який атом вуглецю або будь-який атом азоту, що знаходиться в межах моноциклічної гетероциклічної частини біциклічної кільцевої системи. Типовими прикладами біциклічних гетероциклів є, але без обмеження, 2,3-дигідробензофуран-2-іл, 2,3-дигідробензофуран-З3-іл, індолін-2-іл, індолін-З-іл, 2,3-дигідробензотієн-2-іл, декагідрохінолініл, декагідроізохінолініл, октагідро-1Н-індоліл. і октагідробензофураніл. Гетероциклічні групи необов'язково заміщені однією або двома групами, що незалежно являють собою оксо- або тіагрупу. У деяких варіантах здійснення біциклічний гетероцикліл являє собою 5- або б-ч-ленне моноциклічне гетероциклічне кільце, конденсоване з фенілом, 5- або б-членним моноциклічним циклоалкілом, 5- або б-членним моноциклічним циклоалкенілом, 5- або б-членним моноциклічним гетероциклілом або 5- або б-членним моноциклічним гетероарилом, де біциклічний гетероцикл необов'язково заміщений однією або двома групами, що незалежно являють собою оксо- або тіагрупу. (0124) Поняття "гідроксигрупа", використовуване в даному документі, означає групу -ОН. 0125) Поняття "нітрогрупа", використовуване в даному документі, означає групу -МО». (0126) Поняття "оксогрупа", використовуване в даному документі, означає групу 50.
І0127| Поняття "насичений", використовуване в даному документі, означає, що названа хімічна структура не містить яких-небудь кратних вуглець-вуглецевих зв'язків. Наприклад, насичена циклоалкільна група, визначена в документі, включає циклогексил, циклопропіл і подібні групи.
Зо ІО128| Поняття "спіро", використовуване в даному документі, стосується циклічного фрагмента, утвореного заміщеним атомом і двома доступними заміщуваними положеннями на цьому самому атомі. Наприклад, фрагмент, такий як ві
ІО129І з де К являє собою групу спіроциклоалкіл-, включає сполуки, такі як , де спіроциклопентильна група являє собою групу К, прикріплену до вихідного циклогексильного кільця за допомогою двох одинарних зв'язків. Аналогічно, коли К являє собою
У
С» спірогетероциклільну групу, такі сполуки включають ; де спіро-1,3-діоксаланільне кільце являє собою групу Е, прикріплену до вихідного циклогексильного кільця за допомогою двох одинарних зв'язків.
ІО130) Поняття "тіагрупа", використовуване в даному документі, означає групу -5.
ІО131| Поняття "ненасичений", використовуване в даному документі, означає, що названа хімічна структура містить щонайменше один кратний вуглець-вуглецевий зв'язок. Наприклад, ненасичена циклоалкільна група, визначена в документі, включає циклогексеніл, циклопентеніл, циклогексадієніл і подібні групи.
І0132| Використовуване в даному документі визначення "клітина", як мають на увазі, стосується клітини, що знаходиться іп міїго, ех мімо або іп мімо. У деяких варіантах здійснення клітина ех мімо може бути частиною зразка тканини, вирізаного з організму, наприклад з ссавця.
У деяких варіантах здійснення клітина іп міго може являти собою клітину в клітинній культурі. У деяких варіантах здійснення клітина іп мімо являє собою клітину, що існує в організмі, наприклад, ссавця.
(0133) Як використовується в даному документі, поняття "введення в контакт" стосується зведення воєдино зазначених компонентів у системі іп міго або системі іп мімо. Наприклад, "введення в контакт" ферменту ІДО зі сполукою включає введення сполуки, описаної у винаході, індивідууму або пацієнту, такому як людина, що має ІДО, а також, наприклад, введення сполуки в зразок, що містить клітинний або очищений препарат, який містить фермент ІДО.
ІЇО134| Як використовується в даному документі, поняття "індивідуум" або "пацієнт", використовувані взаємозамінно, стосуються будь-якої тварини, включаючи ссавців, переважно мишей, щурів, інших гризунів, кроликів, собак, кішок, свиней, великої рогатої худоби, овець, коней або приматів і найбільш переважно людини.
І0135| Використовуваний в даному документі вираз "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості активної сполуки або фармацевтичного засобу, що викликає біологічний або медичний відгук, якого добивається в тканині, системі, тварині, індивідуумі або людині дослідник, ветеринар, лікуючий лікар або інший лікар-консультант.
ІО136) У деяких варіантах здійснення терапевтично ефективна кількість може являти собою кількість, прийнятну: (1) для попередження захворювання; наприклад для попередження захворювання, стану або порушення у індивідуума, який може бути схильний до захворювання, стану або порушення, але ще не має або не виявляє патології або симптоматики захворювання; (0137) (2) для пригнічення захворювання; наприклад для пригнічення захворювання, стану або порушення у індивідуума, який має або виявляє патологію або симптоматику захворювання, стану або порушення;
ІО138) (3) для ослаблення захворювання; наприклад для ослаблення захворювання, стану або порушення у індивідуума, який має або виявляє патологію або симптоматику захворювання, стану або порушення (тобто для регресії патології і/або симптоматики), наприклад для зниження серйозності захворювання. (0139) Як використовується в даному документі, поняття "терапія" і "лікування" означають (ії) ослаблення визначеного хворобливого стану, наприклад ослаблення захворювання, стану або порушення у індивідуума, який має або виявляє патологію або симптоматику захворювання, стану або порушення (тобто регресію патології і/або симптоматики), наприклад зниження
Зо серйозності захворювання; або (ії) викликання визначеного біологічного ефекту (наприклад, модуляції ІДО або інгібування розщеплення триптофану). 0140) Прояв поліпшення хворобливого стану при опосередковуваній ІДО імуносупресії може потребувати одночасного або послідовного введення додаткових терапевтичних засобів, таких як протипухлинні засоби у випадку раку або противірусні засоби у випадку вірусних захворювань. Наприклад, введення інгібіторів ІДО для лікування раку не завжди дає прямий протипухлинний ефект при використанні як єдиного засобу. Однак при введенні з хіміотерапевтичними ліками (протипухлинними) спостережуваний протипухлинний ефект вище, ніж сума ефектів кожного засобу окремо.
І0141| Використовувані в даному винаході поняття "каталітичний карман", "каталітичний сайт", "активний сайт" узагальнено і невідмінно стосуються області ферменту, що містить амінокислотні залишки, відповідальні за зв'язування субстрату (заряд, гідрофобність, стерична невідповідність), і каталітичні амінокислотні залишки, що діють як донори або акцептори протонів або відповідальні за зв'язування кофактора і беруть участь у каталізі хімічної реакції.
І0142)| Як використовується в даному документі, вираз "Фармацевтично прийнятна сіль" стосується як фармацевтично прийнятних кислотно- і основно-адитивних солей, так і сольватів.
Такі фармацевтично прийнятні солі включають солі кислот, таких як соляна, фосфорна, бромистоводнева, сірчана, сульфінова, мурашина, толуолсульфонова, метансульфонова, азотна, бензойна, лимонна, винна, малеїнова, йодистоводнева кислота, карбонова кислота, така як оцтова, НООС-(СНо)-СООН, де п дорівнює 0-4, і т. д. Нетоксичні фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі включають солі основ, такі як натрієві, калієві, кальцієві, амонійні солі й ін. Фахівець у даній галузі техніки знайде широкий ряд нетоксичних фармацевтично прийнятних адитивних солей.
Способи застосування 0143) Сполуки і фармацевтичні композиції, описані в даному винаході, можуть модулювати активність ферменту індоламін-2-діоксигеназа (ІДО). Поняття "модулювати", як мають на увазі, стосується здатності знижувати активність ферменту або рецептора. Відповідно, сполуки, описані у винаході, можуть бути використані в способах модулювання ІДО шляхом введення в контакт ферменту з будь-якою однією або з декількома сполуками або композиціями, описаними у винаході. У деяких варіантах здійснення сполуки, описані в документі, можуть діяти бо як інгібітори ІДО. В інших варіантах здійснення сполуки, описані в документі, можуть бути використані для модуляції активності ІДО в клітині або у індивідуума, що потребує такої модуляції ферменту, шляхом введення модулюючої (наприклад, інгібуючої) кількості сполуки, описаної у винаході.
ІО144| Крім того, запропоновані способи інгібування розщеплення триптофану і попередження продукування М-формілкінуреніну в системі, що містить клітини, експресуючі ІДО, такій як тканина, живий організм або клітинна культура. У деяких варіантах здійснення способи зміни (наприклад, підвищення) рівнів позаклітинного триптофану у ссавця включають введення ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції, запропонованих у винаході.
Методи вимірювання рівнів триптофану і розщеплення триптофану є рутинними в даній галузі техніки. (0145) Також запропоновані способи пригнічення імуносупресії, такої як опосередковувана
ІДО імуносупресія, у пацієнта шляхом введення пацієнту ефективної кількості сполуки або композиції, описаних у документі. Опосередковувана ІДО імуносупресія пов'язана, наприклад, з раком, ростом пухлини, метастазом, інфекційними захворюваннями (наприклад, з вірусною інфекцією), реплікацією вірусу і т. д.
ІЇО146| Також запропоновані способи лікування пухлиноспецифічної імуносупресії, викликаної раком, у пацієнта шляхом введення пацієнту ефективної кількості сполуки або композиції описаних у винаході. Прикладом пов'язаної з раком пухлиноспецифічної імуносупресії, що піддається лікуванню за допомогою описаних способів, є імуносупресія, викликана раком товстої кишки, підшлункової залози, молочної залози, простати, легені, головного мозку, яєчника, шийки матки, яєчок, нирки, голови і шиї або лімфомою, лейкемією або меланомою.
І0147| Наприклад, пацієнт, який піддається або закінчив курс хіміотерапії і/або радіаційної терапії для лікування хворобливого стану, такого як рак, може показувати позитивний результат при введенні терапевтично ефективної кількості сполуки або композиції, описаних у документі, для інгібування імуносупресії, що виникає в результаті хворобливого стану і/або лікування хворобливого стану. 0148) Крім того, запропоновані способи лікування імуносупресії, викликаної інфекційним захворюванням, наприклад ВІЛ-інфекцією, у пацієнта шляхом введення пацієнту ефективної
Зо кількості сполуки або композиції, описаних у винаході.
І0149| Наприклад, опосередковувана ІДО імуносупресія, викликана вірусними інфекціями, пов'язана з вірусною інфекцією, вибраною з групи, що включає: епідемічний грип, вірус гепатиту
С (ВГС (НСМ)), вірус папіломи людини (ВПЛ (НРМ)), цитомегаловірус (ЦМВ (СММУМ)), вірус
Епштейна-Барр (ВЕБ (ЕВМ,)), поліовірус, вірус вітряної віспи, коксакі-вірус, вірус імунодефіциту людини (ВІЛ).
ІО1501 Крім того, запропоновані способи лікування захворювань, пов'язаних з активністю або експресією, включаючи аномальну активність і/або надекспресію, ІДО у індивідуума (наприклад, у пацієнта) шляхом введення індивідууму, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості або терапевтично ефективної дози сполуки, описаної в даному документі, або її фармацевтичної композиції. Прикладом захворювань може бути будь-яке захворювання, порушення або стан, які прямо або опосередковано обумовлені експресією або активністю ферменту ІДО, наприклад надекспресією або аномальною активністю. Пов'язане з ІДО захворювання також може включати будь-яке захворювання, порушення або стан, які можуть бути попереджені, ослаблені або вилікувані шляхом модулювання активності ферменту.
ІО151| Приклади пов'язаних з ІДО захворювань включають рак, вірусну інфекцію, таку як ВІЛ- інфекція, депресію, нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера і хорея
Хантінгтона, травму, вікову катаракту, трансплантацію органів (наприклад, відторгнення трансплантата органа) і аутоїмунні захворювання, такі як астма, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, запальне захворювання кишечнику, псоріаз і системний червоний вовчак. Приклади раку, що піддається лікуванню описаними способами, включають рак товстої кишки, підшлункової залози, молочної залози, простати, легені, головного мозку, яєчника, шийки матки, яєчок, нирки, голови і шиї або лімфому, лейкемію або меланому і ін.
Комбінована терапія 0152) Один або декілька додаткових фармацевтичних засобів для проведення лікування, таких як, наприклад, противірусні засоби, хіміотерапевтичні засоби або інші протиракові засоби, імуностимулятори, імуносупресанти, випромінювання, протипухлинні і противірусні вакцини, цитокінова терапія (наприклад, 1/2, ЗМ-С5БЕ і т. д.) і/або інгібітори тирозинкінази, можуть бути використані в комбінації зі сполуками і фармацевтичними композиціями, описаними у винаході, для лікування пов'язаних з ІДО захворювань, порушень або станів (як відзначено вище) або для бо підвищення ефективності лікування хворобливого стану або такого стану, як рак. Засоби можуть бути об'єднані зі сполуками даного винаходу в разовій дозованій формі або засоби можуть бути введені одночасно або послідовно у вигляді окремих дозованих лікарських форм.
ІО153) Терапевтичні засоби, які складають стандарт лікування для конкретного типу раку або інфекційного захворювання, як очікують, дають позитивний ефект при комбінуванні з інгібіторами ІДО даного винаходу. Наприклад, у випадку новоутворень переважно, щоб новоутворення було чутливим до цитотоксичних ефектів хіміотерапевтичного засобу, щоб стимулювати вивільнення антигенів, які будуть поступово опосередковувати імунну реакцію, що буде посилена шляхом додавання інгібіторів ІДО до комбінованої терапії. Фахівцю в даній галузі техніки буде зрозуміло, як вибрати такий хіміотерапевтичний засіб, виходячи з клінічних характеристик і відомої чутливості новоутворення до різних антинеопластичних засобів.
І0154| Придатні противірусні засоби, передбачувані для застосування в комбінації зі сполуками, описаними у винаході, можуть включати нуклеозидні і нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ (МЕТІ)), ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ (МУКТІ)), інгібітори протеази й інші противірусні ліки. 0155) Приклади придатних НІЗТ включають зидовудин (АТ); диданозин (аа); зальцитабін (дасС); ставудин (44Т); ламівудин (ЗТ); абакавір (1592089); адефовіру дипівоксил |бісРОМ)-
РМЕАЇ; лобукавір, (8ВМ5-180194); ВСН-10652; емітрицитабін (-)-ЕТСІ; бета-І-Р04 (також називаний бета-Ї -04С і називається бета-І -2',3'-диклеокси-5-фторцитидином); САРО ((-)-бета- р-2,6-діамінопурину діоксолан) і лоденозин (РадА). Типовими придатними ННІЗТ є невірапін (ВІ- да-587); делавірадин (ВНАР, 0-90152); ефавіренз (ОМР-266); РМО-142721; АС-1549; МКО-442 (1-«етоксиметил)-5-(1-метилетил)-6-(фенілметил)-(2,4-(1Н,ЗН)-піримідиндіон)) і (к)-каланолід А (М5О0-675451) і В. Типовими придатними інгібіторами протеази є саквінавір (Ко 31-8959); ритонавір "(АВТ-538); індинавір (МК-639); нелфнавір (АС-1343); ампренавір (141уУу94); лазинавір (ВМ5-234475); ОМР-450; ВМ5-2322623; АВТ-378 і АС-1549. Інші противірусні засоби включають гідроксисечовину, рибавірин, ІІ -2, ІІ -12, пентафузид і Мізвит Рго|есі Мо. 11607.
ІО157| Придатні хіміотерапевтичні або інші протиракові засоби включають, наприклад, алкілувальні засоби (у тому числі, але без обмеження, мустаргени, похідні етиленіміну, алкілсульфонати, нітрозосечовини і триазени), такі як урамустин, хлорметин, циклофосфамід (Суюхап'"М), іфосфамід, мелфалан, хлорамбуцил, піпоброман, триетиленмеламін,
Зо триетилентіофосфорамін, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин і темозоломід.
ІО157| Придатні хіміотерапевтичні або інші протиракові засоби включають, наприклад, антиметаболіти (у тому числі, але без обмеження, антагоністи фолієвої кислоти, піримідинові аналоги, пуринові аналоги й інгібітори аденозиндеамінази), такі як метотрексат, 5-фторурацил, флоксуридин, цитарабін, б-меркаптопурин, б-тіогуанін, флударабіну фосфат, пентостатин і гемцитабін.
ІО158) Придатні хіміотерапевтичні або інші протиракові засоби також включають, наприклад, деякі натуральні продукти і їх похідні (наприклад, вінкаалкалоїди, протипухлинні антибіотики, ферменти, лімфокіни і епідофілотоксини), такі як вінбластин, вінкристин, віндезин, блеоміцин, дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, ага-С, паклітаксел (Тахо! мМ), доцетаксел, мітраміцин, деоксикоформіцин, мітоміцин-С, І -аспарагіназа, інтерферони (особливо ІЕМ-о), етопозид і теніпозид.
ІЇО159| Інші цитотоксичні засоби включають навелбен, СРТ-11, анастразол, летразол, капецитабін, релоксафін, циклофосфамід, іфозамід і дролоксафін. 01601 Також придатними є цитотоксичні засоби, такі як епідофілотоксин, антинеопластичний фермент, інгібітор топоїзомерази, прокарбазин, мітоксантрон, координаційні комплекси платини, такі як цисплатин і карбоплатин; модифікатори біологічної реакції; інгібітори росту; протигормональні терапевтичні засоби; лейковорин; тегафур і гематопоетичні фактори росту.
ІО161) Інші протиракові засоби включають терапевтичні засоби на основі антитіл, такі як трастузумаб (Герцептин), антитіла до костимулюючих молекул, такі як СТІ А-4,4-188 і РО-1, або антитіла до цитокінів (1-10, ТОаР-р і т. д.). 0162) Інші протиракові засоби також включають засоби, які блокують міграцію імунних клітин, такі як антагоністи хемокінових рецепторів, включаючи ССК2, СОСКА і СС. 0163) Інші протиракові засоби також включають засоби, які підсилюють імунну систему, такі як ад'юванти або адоптивне перенесення Т-клітин.
І0164| Протиракові вакцини включають дендритні клітини, синтетичні пептиди, ДНК-вмісні вакцини і рекомбінантні віруси.
ІО165| Способи безпечного й ефективного введення більшості таких хіміотерапевтичних засобів відомі фахівцям у даній галузі техніки. Крім того, їх введення описане в стандартній бо літературі. Наприклад, введення багатьох хіміотерапевтичних засобів описане в публікації
"Рпузісіапв" ОезК ВНеїегепсе" (РОН, е.9., 1996 еайоп, Медіса! Есопотісв Сотрапу, Мопімаїе,
М.9.), опис якої включений у винахід за допомогою посилання у всій її повноті.
Фармацевтичні рецептури і дозовані лікарські форми 0166) Фармацевтичні композиції, описані в даному винаході, звичайно містять комбінацію сполуки, описаної у винаході, і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або ексципієнт.
Такі композиції по суті не містять фармацевтично неприйнятних компонентів, тобто містять кількість фармацевтично неприйнятних компонентів, меншу, ніж дозволено регулятивними вимогами США на час подачі даної заявки. У деяких варіантах здійснення цього аспекту, якщо сполука розчинена або суспендована у воді, композиція додатково необов'язково містить додатковий фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або ексципієнт. В інших варіантах здійснення фармацевтичні композиції, описані у винаході, являють собою тверді фармацевтичні композиції (наприклад, таблетки, капсули і т. д.).
ІО167| Такі композиції можуть бути приготовлені способом, добре відомим у фармацевтичній галузі, і можуть бути введені рядом способів застосування залежно від того, бажане місцеве або системне лікування, і від області, що піддається лікуванню. Введення може бути топікальним (включаючи офтальмічний спосіб і введення на слизові оболонки, включаючи назальну, вагінальну і ректальну доставку); інгаляційним (наприклад, шляхом інгаляції або вдування порошків або аерозолів, у тому числі за допомогою розпилювача; внутрішньотрахеальним, інтраназальним, епідермальним і внутрішньошкірним), окулярним, пероральним або парентеральним. Способи окулярної доставки включають топікальне введення (очні краплі), субкон'юнктивальне, навколоочні або інтравітреальні ін'єкції або введення за допомогою балонного катетера або офтальмологічної вставки, хірургічно поміщуваної в кон'юнктивальний мішечок. Парентеральне введення включає внутрішньовенні, внутрішньоартеріальні, підшкірні, внутрішньоочеревинні або внутрішньом'язові ін'єкції або внутрішньовенні вливання або інтракраніальне, наприклад внутрішньооболонкове або інтравентрикулярне, введення. Парентеральне введення може бути у формі одиничної болюсної дози або може бути проведене, наприклад, безупинною перфузією за допомогою насоса. Фармацевтичні композиції і рецептури для топікального введення можуть включати трансдермальні пластири, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, свічі, спреї, рідини і порошки.
Звичайні фармацевтичні носії, водні, порошкові або масляні основи, загусники і подібні компоненти можуть бути необхідні або бажані. 0168) Крім того, фармацевтичні композиції можуть містити як активний інгредієнт одну або декілька сполук, описаних вище у винаході, у комбінації з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями. При виготовленні композицій, описаних вище, активний інгредієнт звичайно змішують з ексципієнтом, розбавляють ексципієнтом або поміщають у такий носій у формі, наприклад, капсули, пакетика з порошком, паперового пакета або іншого контейнера.
Коли ексципієнт служить як розріджувач, він може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, що діє як розчинник, носій або середовище для активного інгредієнта. Таким чином, композиції можуть знаходитися у формі таблеток, пігулок, порошків, пастилок для розсмоктування, пакетиків для приготування розчину, крохмальних капсул, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у вигляді твердої речовини або в рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, 1095 мас. активної сполуки, м'яких і твердих желатинових капсул, свічок, стерильних розчинів для ін'єкцій і стерильних упакованих порошків.
ІО169| При приготуванні рецептури активна сполука може бути піддано помелу, щоб одержати відповідний розмір частинок перед об'єднанням з іншими інгредієнтами. Якщо активна сполука по суті нерозчинна, вона може бути подрібнена до розміру частинок менше ніж 200 меш. Якщо активна сполука по суті розчинна у воді, розмір частинок може бути скоректований шляхом помелу, щоб забезпечити по суті рівномірний розподіл у рецептурі, наприклад приблизно до 40 меш.
І0170| Деякі приклади придатних ексципієнтів включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмалі, аравійську камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, воду, сироп і метилцелюлозу. Рецептури можуть додатково включати: мастильні агенти, такі як тальк, стеарат магнію і мінеральне масло; змочувальні агенти; емульгуючі і суспендуючі агенти; консерванти, такі як метил- і пропілгідроксибензоати; підсолоджуючі агенти і смакоароматичні агенти. Композиції, описані у винаході, можуть бути складені в рецептури так, щоб забезпечити швидке, поступове або відстрочене вивільнення активного інгредієнта після введення пацієнту з використанням методик, відомих у даній галузі техніки. 01711) Композиції можуть бути складені в рецептури в стандартній дозованій лікарській бо формі, причому кожна дозована лікарська форма містить приблизно від 5 до 100 мг, більш звично приблизно від 10 до 30 мг активного інгредієнта. Визначення "стандартні дозовані лікарські форми" стосується фізично дискретних одиниць, прийнятних як однократна дозована форма для людей і інших ссавців, причому кожна одиниця містить запропоновану кількість активного матеріалу, розраховану так, щоб забезпечити бажаний терапевтичний ефект, у сполученні з придатним фармацевтичним ексципієнтом.
ІО172| Активна сполука може бути ефективною у широкому інтервалі доз і звичайно її вводять у фармацевтично ефективній кількості. Варто розуміти, однак, що кількість сполуки, яка фактично вводиться, звичайно буде визначатися лікарем з урахуванням обставин, що стосуються питання, включаючи стан, що піддається лікуванню, вибраний спосіб введення, конкретну введену сполуку, вік, вагу і реакцію окремого пацієнта, серйозність симптомів у пацієнта і подібні фактори.
ІЇО173| Для приготування твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним ексципієнтом з утворенням твердої композиції до надання їй лікарської форми, що містить гомогенну суміш описаної у винаході сполуки. При посиланні на такі композиції до надання лікарської форми як на гомогенні вважають, що активний інгредієнт, як правило, розподілений рівномірно по всій композиції так, що композиція може бути легко розділена на однаково ефективні стандартні дозовані лікарські форми, такі як таблетки, пігулки і капсули. Таку тверду попередню рецептуру потім розділяють на стандартні дозовані лікарські форми типу описаних вище, що містять, наприклад, від 0,1 до приблизно 500 мг активного інгредієнта у вигляді сполуки, описаної у винаході.
І0174| Таблетки або пігулки можуть бути покриті або іншим способом компаундовані з одержанням дозованої лікарської форми, що забезпечує перевагу пролонгованої дії.
Наприклад, таблетка або пігулка може містити внутрішній дозований компонент і зовнішній дозований компонент, причому останній знаходиться у формі оболонки поверх першого. Два компоненти можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, що служить для перешкоджання розпаду в шлунку і забезпечення можливості проходження внутрішнього компонента цільним у дванадцятипалу кишку або для уповільнення його вивільнення. Ряд матеріалів може бути використаний для таких ентеросолюбільних шарів або покриттів, і такі матеріали включають ряд полімерних кислот і сумішей полімерних кислот з такими матеріалами як шелак, цетиловий
Зо спирт і ацетат целюлози.
ІО175| Рідкі форми, у яких сполуки і композиції можуть бути об'єднані для введення перорально або шляхом ін'єкції, включають водні розчини, відповідним чином ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії й ароматизовані емульсії з харчовими оліями, такими як бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова олія або арахісова олія, а також еліксири і подібні фармацевтичні носії.
ІЇО176| Композиції для інгаляції або вдування включають розчини і суспензії у фармацевтично прийнятних, водних або органічних розчинниках або у їх сумішах і порошки.
Рідкі або тверді композиції можуть містити придатні фармацевтично прийнятні ексципієнти, які описані раніше. У деяких варіантах здійснення композиції вводять за допомогою перорального або назального респіраторного способу застосування з метою одержання локального або системного ефекту. Композиції можуть бути розпилені за рахунок застосування інертних газів.
Розпилені розчини можна вдихати безпосередньо з розпилювального пристрою або розпилювальний пристрій може бути прикріплений до покриття маски для обличчя або до системи штучного дихання з переміщуваним позитивним тиском. Композиції розчину, суспензії або порошку можуть бути введені перорально або назально з пристроїв, що доставляють рецептуру відповідним чином.
І0177| Кількість сполуки або композиції, що вводиться пацієнту, буде змінюватися залежно від того, що вводять, від мети ведення, наприклад профілактика або терапія, від стану пацієнта, способу введення і т. д. При терапевтичних варіантах застосування композиції можуть бути введені пацієнту, що вже страждає на захворювання, у кількості, достатній для лікування або щонайменше частково пригнічення симптомів захворювання і його ускладнень. Ефективні дози будуть залежати від стану, що піддається лікуванню, а також від висновку лікуючого лікаря залежно від таких факторів як серйозність захворювання, вік, вага, загальний стан пацієнта і т. д. (0178) Композиції, що вводяться пацієнту, можуть знаходитися у формі фармацевтичних композицій, описаних вище. Такі композиції можуть бути простерилізовані за допомогою звичайних методик стерилізації або можуть бути стерильно профільтровані. Водні розчини можуть бути упаковані для застосування як вони є або ліофілізовані, причому перед введенням ліофілізований препарат змішують зі стерильним водним носієм. Значення рН препаратів 60 сполуки звичайно буде складати від З до 11, більш переважно від 5 до 9 і найбільш переважно від 7 до 8. Потрібно розуміти, що використання деяких перерахованих вище ексципієнтів, носіїв або стабілізаторів буде приводити до утворення фармацевтичних солей. (0179) Терапевтичні дози сполук можуть змінюватися, наприклад, відповідно до конкретного застосування, для якого терапія призначена, способу введення сполуки, здоров'я і стану пацієнта, а також висновку лікаря, що робить призначення. Частка і концентрація сполуки, описаної у винаході, у фармацевтичній композиції можуть змінюватися залежно від ряду факторів, включаючи дозування, хімічні характеристики (наприклад, гідрофобність) і спосіб введення. Наприклад, сполуки, описані у винаході, можуть бути представлені у водному фізіологічному буферному розчині, що містить приблизно від 0,1 до 1095 мас./об. сполуки, для парентерального введення. Деякі типові дози знаходяться в інтервалі приблизно від 1 мкг/кг до 1 г/кг маси тіла на день. У деяких варіантах здійснення інтервал доз складає приблизно від 0,01 до 100 мг/кг маси тіла на день. Дозування, очевидно, залежить від таких змінних як тип і ступінь прогресування захворювання або порушення, загальний стан здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність вибраної сполуки, склад ексципієнта і спосіб її введення.
Ефективні дози можуть бути екстрапольовані з кривих доза-відгук, одержаних іп міїго або в тест- системах на тваринних моделях.
ІО180)| Сполуки, описані у винаході, також можуть бути складені в рецептури в комбінації з одним або декількома додатковими активними інгредієнтами, що можуть включати будь-який фармацевтичний засіб, наприклад противірусні засоби, вакцини, антитіла, імуностимулятори, імуносупресанти, протизапальні засоби і подібні засоби.
І0181| Наведені нижче приклади служать для ілюстративних цілей і не призначені для обмеження даного опису ніяким чином. Фахівець у даній галузі техніки легко розпізнає ряд некритичних параметрів, які можуть бути змінені або модифіковані з одержанням по суті тих же самих результатів. Сполуки прикладів, представлених нижче, як установлено, є інгібіторами ІДО відповідно до одного або декількох методів оцінки, описаних у винаході.
Приклади
Усі реагенти і розчинники придбавають з комерційних джерел. Усі комерційні реагенти і розчинники використовують як вони одержані без додаткового очищення. За ходом реакції спостерігають з використанням аналітичної тонкошарової хроматографії (ТШХ (ТІ С)) за допомогою 0,25-мм силікагелевих пластин ЕМ 5сіепсе (60Е-254). Виявлені пластини для ТШХ візуалізують за допомогою короткохвильового УФ-світла (254 нм) або зануренням у розчин перманганату калію, після чого нагрівають на гарячій плитці. Флеш-хроматографію проводять за допомогою силікагелю Зеїесіо Зсіепійс, розмір частинок 32-63 мкм. Усі реакції проводять у скляному посуді, висушеному в полум'ї або в сушильній шафі в атмосфері азоту. Усі реакційні суміші перемішують магнітною мішалкою при температурі навколишнього середовища, якщо не зазначено інше. Спектри "Н-ЯМР одержані за допомогою приладів Вгикег ОКХ400, Магіап
УХК400 або УХЕ300. Спектри "Н-ЯМР записують у мільйонних частках (5) відносно ТМС (ТМ5) (0,0), ДМСО-ав (2,50) або СОзОО (4,80) як внутрішнього стандарту. Усі спектри "Н-ЯМР записані в СОСіз, якщо не зазначено інше. Фосфонати одержують відповідно до літературних методик (патент: 5 5807892 АТ, 1998; патент: 05 2012/033245; патент: 5 2008/306084 А1, 2008). 1- (Азидометил)-2,4-диметоксибензол синтезують відповідно до публікації СпетМеасСпет, 2011,
МОЇ. 6, Мо 5, 840-847.
Приклад 1. Загальна методика синтезу заміщених 3-(2-бромфеніл)проп-2-ен-1-онів альдольною конденсацією в! в! о їі кон оз --- -жфя- щ я д Дод ВЗ
Вг у Вг те)
А
І01821| До суміші відповідного бензальдегіду (32,43 ммоль) і ацетильного похідного (32,43 ммоль) у етанолі (100 мл) при кімнатній температурі додають порошкоподібний гідроксид калію (4,086 ммоль) і суміш перемішують протягом ночі. Розчинник відганяють і сирий продукт розбавляють водою (40 мл) і трет-бутилметиловим ефіром (100 мл). Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують трет-бутилметиловим ефіром (2х100 мл). Об'єднаний органічний
Зо екстракт сушать над сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску, одержують сирий продукт. Хроматографічне очищення дає наступні сполуки.
Ме 77777771 Сполука | 77777777 Назва./7///7/////:У" СЛУ (Ф,; 4 сх (Е)-3-(2-бромфеніл)-1-циклогексилпроп- 2-ен-1-он
Вг о) ке (Е)-3-(2-бромфеніл)-1-(1-(2- 2 фенілацетил)піперидин-4-іл)-проп-2-ен-
М я
Вг он
Б
Ф) сх (Е)-3-(2-бромфеніл)-1-(1-(2-(4-
З М (трифторметил)феніл) -ацетил)-
Вг Фі піперидин-4-іл)упроп-2-ен-1-он о СЕз (6) х . . (Е)-3-(2-бромфеніл)-1-(1-(2-(тетрагідро- 4 М 2Н-піран-4-іл)уацетил)-піперидин-4-іл)-
Ве проп-2-ен-1-он (9, о )
Ж (Е)-3-(2-бромфеніл)-1-(4- метиленциклогексил)проп-2-ен-1-он
Вг (Ф) хо (Е)-1-(4-(бензилокси)метил)- циклогексил)-3-(2-бромфеніл)проп-2-ен- о 1-он
Вг в) 7 Ж (Е)-3-(2-бромфеніл)-1-(циклогекс-3-ен-1-
Фе 8 іл)упроп-2-ен-1-он
Вг в)
У (Е)-3-(2-бромфеніл)-1-циклопентилпроп- 2-ен-1-он
Вг (Ф)
К де (Е)-3-(2-бромфеніл)-1-(піридин-4- іл)упроп-2-ен-1-он хо. М
Вг в) ж (Е)-3-(2-бромфеніл)-1-(1,4- діоксаспіро(|4.5|декан-8-іл)упроп-2-ен-1- о; он
Вг Що, і)
Ме 77777771 Сполука | 77777777 Назва./7///7/////:У" СЛУ о) 14 Ж 5 (Е)-3-(2-бромфеніл)-1-(тіазол-5-іл)проп- » 2-ен-1-он
ВІ М о 12 ж дх (Е)-3-(2-бромфеніл)-1-(2,4- о диметилфуран-з-іл)проп-2-ен-1-он ов
Ве (Ф)
Сх . 13 (Е)-3-(2-бромфеніл)-1-(3- хлорфеніл)проп-2-ен-1-он
Вг :
СІ
Приклад 2. Загальна методика приєднання по Міхаєлю (1-тритил-1Н-імідазол-4- ілумагнійброміду до заміщених 3-(-2-бромфеніл)проп-2-ен-1-онів
І
/ Х МН / в! оО й с ЕМОВІГ, Сисі г Й, вади о, ---ЯЯ -Щєя-вйхямене нин --и- й | Ме в
Вг ї) АСОН р
А В Вг (0183) До розчину 4-йодтритилімідазолу (19,10 ммоль) у тетрагідрофурані (100 мл) при кімнатній температурі по краплях додають ЕЇМОВГг (19,10 ммоль, 21,22 мл, 0,9М розчин у ТІ Ф) і розчин перемішують при кімнатній температурі 2 години. Розчин прохолоджують до -157С і додають до охолодженого (-157"С) розчину відповідний 3-(2-бромарил)проп-2-ен-1-он (19,10 ммоль) і СисСІ (3,82 ммоль) у ТГФф (80 мл) через трубку. Реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Розчинник видаляють при зниженому тиску і сирий продукт розподіляють між насиченим розчином МНАСІ (80 мл) і дихлорметаном (100 мл).
Розчин перемішують 10 хвилин, шари розділяють і водний шар екстрагують дихлорметаном (2х100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивають водою (2х50 мл), сушать над Ма5Ох і концентрують, одержують білу тверду речовину. Сирий продукт розбавляють оцтовою кислотою (10 мл) і нагрівають при 90"С у метанолі (50 мл) протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури розчинник видаляють при зниженому тиску і сирий продукт підлуговують за допомогою насиченого розчину МаНСОз і розбавляють водою (30 мл) і СНеСі» (50 мл).
Органічний шар відділяють і продукт екстрагують СНеСі» (З3х50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивають розсолом (30 мл), сушать над Ма»5Ох і концентрують, одержують сирий залишок. Сирий залишок піддають очищенню колонковою хроматографією і перетворюють у
НеОі-сіль. Розчинник видаляють і тверду речовину кристалізують із суміші метанолу і етилацетату, одержують наступні сполуки. Продукт підлуговують за допомогою МансСоз для наступної стадії.
Ме | Сполука. 77717171 Назва | Вихід
МН
М о 3-(2-бромфеніл)-1-циклогексил-3-(1 Н- 1697 імідазол-4-іл)упропан-1-ону гідрохлорид о 14
Вг "Н-ЯМР: 1,26-1,71 (м, 5Н), 1,60-1,75 (м, 5Н), 2,31-2,4 (м, 1Н), 3,03 (дд, 1Н, 9У-17,3, 5,1
Гц), 3,37 (дд, 1Н, 9У-17,3, 9,2 Гц), 5,03 (дд, 1Н, 9-91, 5,1 Гу), 6,67 (с, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 7,14-7,37 (м, 2Н), 7,46-7,52 (м, 2Н)
Ме | 77/71 Сполука | 77777171 Назва: роми
М о 3-(2-бромфеніл)-3-(1Н-імідазол-4- іл)-1-(1-(2-фенілацетил)-
Вг т піперидин-4-іл)/упропан-1-он
ІН
М. (в) 3-(2-бромфеніл)-3-(1Н-імідазол-4- 16 іл)-1-(1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-
М (Ф) іллуацетил)піперидин-4-іл)/пропан-
Вг 1-он
Іо) рутин
М. ий о 3-(2-бромфеніл)-3-(1Н-імідазол-4- іл)-1-(1-(2-(4- 17 М. О.О (трифторметил)феніл)-
Вг ацетил)піперидин-4-іл)/пропан-1- он
СЕЗ ун
М ! ще
ІФ, 3-(2-бромфеніл)-3-(1Н-імідазол-4- 18 іл)-1-(4- метиленциклогексил)пропан-1-он
ВГ
Ме | 77/71 Сполука | 77777171 Назва: у 7 о 1-(4- 19 в ((бензилокси)метил)циклогексил)-
Г 3-(2-бромфеніл)-3-(1Н-імідазол-4- р іл)упропан-1-он
ГЛІД
Ми (в) 3-(2-бромфеніл)-1-(циклогекс-3- ен-1-іл)-3-(1Н-імідазол-4-іл)- фі її пропан-1-он
МН
М. 2 о 24 3-(2-бромфеніл)-1-циклопентил- 3-(1Н-імідазол-4-іл)упропан-1-он
Вг ун 22 3-(2-бромфеніл)-3-(1Н-імідазол-4- а іл)-1-(піридин-4-іл)упропан-1-он
З М ут
Ми (в) 3-(2-бромфеніл)-3-(1Н-імідазол-4- 23 іл)-1-(1,4-діоксаспіро|4.5|декан-8- є) іл)упропан-1-он
Вг Щ, о он
М 2 о 24 3-(2-бромфеніл)-3-(1Н-імідазол-4-
З іл)-1-(тіазол-5-іл)упропан-1-он
І
Вг М ромн
Моя (6) 3-(2-бромфеніл)-1-(2,4- диметилфуран-з3-іл)-3-(1 Н- -х о імідазол-4-іл)упропан-1-он
Ме | 77/71 Сполука | 77777171 Назва:
Гн
М
ЇХ о 26 3-(2-бромфеніл)-1-(3З-хлорфеніл)-
Ще Фф 3-(1Н-імідазол-4-іл)пропан-1-он
Вг
Сі
Приклад 3. Загальна методика синтезу 1-(9Н-імідазо|1,5-а|індол-9-іл)етанонів -9 ши ун о В
М /х Х Х в! (в) -ш. й ІФ! у з М М- - 65 « «е:' С --Ш- р й Со Сзжо (о п
В Вг 23 М с
І0184| Суміш проміжної сполуки В (1,29 ммоль), С520Оз (2,59 ммоль), 4,7-диметокси-1,10- фенантроліну (0,26 ммоль) і Си! (0,129 ммоль) у скляній пробірці, обладнаній мембраною, вакуумують і заповнюють аргоном. Суміш розбавляють сухим 1,4-діоксаном (10 мл) і одержану суміш знову вакуумують і заповнюють аргоном. Суміш перемішують протягом ночі при 1007С.
Після охолодження до кімнатної температури розчинник видаляють при зниженому тиску і сирий продукт розбавляють 1956-ним розчином МНАОН (30 мл) і дихлорметаном (25 мл).
Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують СНеСі» (З3х30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивають розсолом (30 мл), сушать над Ма»5Ох і концентрують, одержують сирий продукт. Сирий продукт очищають колонковою хроматографією, одержують наступні сполуки. ме! 0/0 Сполука | 77777777 Назва | Вихід о) 1-циклогексил-2-(9Н-імідазо|1,5- 819
М а|індол-9-іл)етан-1-он о
Х 7
М
"Н-ЯМР: 1,16-1,48 (м, 5Н), 1,66-1,82 (м, 5Н), 2,32-2,39 (м, 1Н), 2,83 (дд, 1Н, 9У-18,0, 8,9 Гу), 3,05 (дд, 1Н, 9У-18,0, 5,7 Гц), 4,55 (дд, 1Н, 9У-8,9, 5,8 Гц), 6,89 (с, 1Н), 7,20 (т, 1Н, У-7,5 Гу), 7,31-7,46 (м, ЗН), 7,91 (с, 1Н)
Ме! 77770111 Сполука | 77777777 Назва: 5
М 1-(4-(2-(9Н-імідазо|1,5-а|індол-9- 28 іллуацетил)піперидин-1-іл)-2-
М фенілетан-1-он «І
Е
(о) (в)
М 1-(4-(2-(9Н-імідазо|1,5-а|індол-9- 23 (е) іл)яацетил)піперидин-1-іл)-2- с | (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етан-1-он
М
Ме! 77701111 Сполука | 77777777 Назва: (з 4
М 1-(4-(2-(9Н-імідазо|1,5-а|індол-9- 30 у СЕЗ іллуацетил)піперидин- 1-іл)-2-(4- « Ї (трифторметил)феніл)етан-1-он
М і) 34 2-(9Н-імідазо|1,5-а|індол-9-іл)-1-(4-
М метиленциклогексил)етан-1-он «І
М
(в) 1-(4- 32 о ((бензилокси)метил)циклогексил)-2-
М (9Н-імідазо|/1,5-а|індол-9-іл)етан-1- і | он
ГУ
33 (У 1-(циклогекс-3-ен-1-іл)-2-(9Н-
М імідазо|1,5-а|індол-9-іл)етан-1-он
М
(0; за 1-циклопентил-2-(9Н-імідазо|1,5-а|-
М індол-9-іл)уетан-1-он «І
Кк (6) з5 7 У 2-(9Н-імідазої|1,5-а|індол-9-іл)-1-
М пт (піридин-4-іл)етан-1-он 5 І
М ше
Ф, в 2-(9Н-імідазої|1,5-а|індол-9-іл)-1- 36 (1,4-діоксаспіро|4.5|декан-8-іл)-
М етан-1-он 5
ЇМ фі У 37 ХХ Ї, 2-(9Н-імідазої|1,5-а|індол-9-іл)-1-
М (тіазол-5-іл)уетан-1-он 51 5 0) з8 с 1--2,4-диметилфуран-3-іл)-2-(9Н-
М імідазо|1,5-а|індол-9-іл)етан-1-он 5
І
Ме! 77770111 Сполука | 77777777 Назва: 39 1-(З-хлорфеніл)-2-(9Н-імідазо|1,5-
М СІ а|індол-З9-іл)етан-1-он
М
Приклад 4. Синтез 3-бром-1-тритил-1Н-1,2,4-триазолу ва
ММ 0 тасі м ; 1)п-Вийі М - ообов у,
Н МЕ і 2) Вго М
ТА и 40 41 (0185) Додають триєтиламін (5,49 г, 54,30 ммоль) до розчину 1,2,4-триазолу (3,0 г, 43,44 5 моль) у ДМФА (50 мл) при кімнатній температурі. Після перемішування 5 хвилин додають тритилхлорид (12,11 г, 43,44 ммоль) у вигляді твердої речовини і суміш перемішують протягом ночі. Розчинник відганяють при зниженому тиску і сирий продукт розподіляють між дихлорметаном (50 мл) і водою (50 мл). Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують дихлорметаном (3х50 мл). Об'єднані органічні шари промивають водою (3х40 мл). Органічний шар сушать над Маг50О» і концентрують при зниженому тиску, одержують продукт 1-тритил-1Н- 1,2,4-триазол (12,6 г, 9395). Додають н-Виї ї (4,5 мл, 11,24 ммоль; 2,5М розчин у гексанах) до розчину 1-тритил-1Н-1,2,4-триазолу (3,5 г, 11,24 ммоль) у ТГФ (120 мл) при -78"7С і розчин перемішують 45 хвилин. Додають по краплях бром (1,76 г, 11,02 ммоль) протягом 5 хвилин і розчин перемішують 2 години, дають нагрітися до -20"С і реакцію гасять додаванням насиченого розчину МНаАСІ (30 мл). Реакційну суміш розбавляють водою (60 мл) і дихлорметаном (40 мл). Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують СНесі» (4х50 мл).
Об'єднані органічні екстракти сушать над Маг505 і розчинник упарюють при зниженому тиску, одержують сирий продукт, який використовують як він є на наступній стадії (4,2 г, 95965).
Спектр "Н-ЯМР: 7,09-7,16 (м, 6Н), 7,27-7,40 (м, 9Н), 7,86 (с, 1Н).
Приклад 5. Синтез 2-(1-тритил-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)бензальдегіду в) 7 ли
Ві В(ОН)2 КД п м-4 о
Й ОМ о --- я Я
М
У РЯ(РП 91:6)
Ти (Рез) КСО» щ1 42
ІО186| Суміш 3-бром-1-тритил-1Н-1,2,4--триазолу (1,50 г, 3,84 ммоль), відповідної (2- формілфеніл)боронової кислоти (4,61 ммоль), Ра(РРз)4 (222 мг, 0,19 ммоль) і КзСО:з (1,17 г, 8,46 ммоль) у суміші 1,4-діоксан/вода (50:7,5 мл) вакуумують і атмосферу обмінюють з аргоном три рази, після чого продувають аргоном 5 хвилин. Реакційну суміш нагрівають при 9570 протягом 18 годин в атмосфері аргону. Після охолодження до кімнатної температури суспензію концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт розподіляють між водою (40 мл) і дихлорметаном (40 мл). Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують дихлорметаном (Зх40 мл). Об'єднані органічні шари промивають водою (2х30 мл), розсолом і сушать над
Зо Ма?5О». Розчинник відганяють при зниженому тиску і сирий продукт очищають колонковою флеш-хроматографією, одержують цільову сполуку (вихід 62965).
Спектр "Н-ЯМР: 7,09-7,11 (м, 6Н), 7,25-7,29 (м, 9Н), 7,43 (т, Н, 9-7,6 Гц), 7,56 (т, 1Н, 9У-7,6
Гц), 7,90 (д, 1Н, У-7,8 Гц), 8,02 (с, 1Н), 8,02 (д, У-8,6 Гу), 10,44 (с, 1Н).
Приклад б. Загальна методика синтезу 2-(5Н-(11,2,4|гриазолої|3,4-а|ізоіндол-5-іл)етанонів реакцією Хорнера-Вадсворта-Еммонса (Ногтег-М/адзжопп-Еттопв) з наступною циклізацією
В. о 1
М » «ОМе К ОХ в3 1) вав з
АН ОМе ) є анна др що,
М 2) АСОН ї У
М. 2
М М тА
І0187| Відповідний фосфонатньій реагент (1,44 ммоль) у вигляді розчину в ТГФ (2 мл) додають до суспензії Ман (34,6 мг, 1,44 ммоль) у ТГФ (10 мл) при 0"С і суміш перемішують 45 хвилин. Відповідне похідне бензальдегіду (1,44 ммоль) у вигляді розчину в ТГФ (3 мл) додають по краплях за допомогою шприца протягом 3-4 хвилин. Реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Розчинник видаляють при зниженому тиску і сирий продукт розбавляють насиченим розчином МНАСІ (10 мл) і водою (10 мл). Водний шар екстрагують СНосСі» (2х20 мл) і об'єднані органічні фракції промивають розсолом (15 мл), сушать над Маг505 і концентрують при зниженому тиску, одержують сирий продукт. Додають АСОН (1 мл) і Меон (3 мл) і розчин перемішують при 90"С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури розчинник відганяють і сирий продукт перемішують у суміші насиченого розчину КгСОз (5 мл) і СНоСі» (5 мл). Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують
СНеСіь (2х25 мл). Об'єднані органічні шари промивають водою, розсолом і сушать (Маг50О54), розчинник упарюють при зниженому тиску. Сирий залишок очищають колонковою флеш- хроматографією на силікагелі, одержують наступні сполуки.
Ме | 0/0 Сполука. | 77777777 Назва | Вихід . Ф 2-(5Н-011,2,4)триазолої3,4-а|ізоіндол- 129, ; М б 5-іл)-1-циклогексилетан-1-он о 43 їщ » "Н-ЯМР: 1,18-1,48 (м, 6Н), 1,68-2,04 (м, 6Н), 2,38-2,41 (м, 1Н), 2,82 (дд, 1Н, 9У-18,8, 10,4 Гу), 3,30 (дд, 1Н, 9У-18,6, 2,6 Гу), 5,57 (дд, 1Н, 9У-12,8, 2,4 Гц), 7,40-7,54 (м, ЗН), 8,0 (д, 1Н, 9У-7,6 Гц), 8,30 (с, 1Н)
Ме | 00/11 Сполука | 77777777 Назва: о (в) 44 М 1-(4-(2-(5Н-11,2,4|Ітриазоло|3,4-а|ізоіндол-5- й-к іллуацетил)піперидин-1-іл)-2-фенілетан-1-он
М, -
ГУ о (8)
М 1-(4-(2-(5Н-11,2,4)гриазолої|З3,4-а|ізоїіндол-5-
Од іл)яацетил)піперидин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)етан-1-он т р )
М
0) 46 2-(5Н-011,2,4)триазолої3,4-а|-ізоіндол-5-іл)-1-(4-
І-м метиленциклогексил)етан-1-он
М. -
М
Ме | 00111 Сполука/////// | 77777777 Назва: о 2-(5Н-11,2,4)триазолої3,4-а|ізоіндол-5-іл)-1-(4- 47 (в)
М М ((бензилокси)метил)-циклогексил)етан-1-он їх З
ГІ
48 (У 2-(5Н-11,2,4)триазолої3,4-а|ізоіндол-5-іл)-1-
Й-м (циклогекс-3-ен-1-іл)етан-1-он
М і о 49 2-(5Н-11,2,4)триазолої3,4-а|ізоіндол-5-іл)-1- циклопентилетан-1-он
М М
Я
;
БО 7 У 2-(5Н-11,2,4)триазолої3,4-а|ізоіндол-5-іл)-1- пп (піридин-4-іл)етан-1-он
ММ
У -і обла; ві 2-(5Н-11,2,4)триазолої3,4-а|ізоіндол-5-іл)-1-(3- хлорфеніл)етан-1-он
М ме
Приклад 7. Синтез 2-(1-(2,4-диметоксибензил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)убензальдегіду (в) /й
ДО о у о Мед 52 0188) 1-(Азидометил)-2,4-диметоксибензол (3,0 г, 15,53 ммоль) і 2-етинілбензальдегід (2,43 г, 18,63 ммоль) розчиняють у ДМСО (15 мл) і додають до трет-бутилового спирту (80 мл) у колбі об'ємом 250 мл. Додають аскорбат натрію (3,08 г, 15,53 ммоль), розчинений у 20 мл води, потім пентагідрат сульфату міді(І!) (373 мг, 1,55 ммоль), розчинений у 5 мл води. Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі 24 години. Реакцію потім гасять додаванням насиченого розчину МНАСІ (20 мл). Водний розчин екстрагують ЕІЮАс (3х50 мл). Об'єднані органічні шари промивають розсолом і сушать безводним Мд95О». Розчинник видаляють при зниженому тиску і сирий залишок очищають колонковою хроматографією.
Спектр "Н-ЯМР: 3,81 (с, ЗН), 3,95 (с, ЗН), 5,54 (с, 2Н), 6,48-6,51 (м, 2Н), 7,25-7,27 (м, 1Н), 7,47 (тд, 9У-7,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,60-7,64 (м, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,99 (дд, 1Н, 9У-7,8, 1,3 Гц), 10,36 (с, 1Н).
Приклад 8. Загальна методика синтезу 2-(8Н-1П1,2,3|Ітриазолої|5,1-а|ізоіндол-8-іл)етанонів реакцією Хорнера-Вадсворта-Еммонса з наступною циклізацією їй о о 9 ра - . 1) в
ОС ся: ш З
Зо о Мем 2) СЕЗСОН и в
ММ о 52 (0189) Розчин відповідного фосфонатного реагенту (0,93 ммоль) у ТГФ (6 мл) додають по краплях до суспензії Ман (23,4 мг, 0,93 ммоль) у ТГФ (З мл) при 0"С і суміш перемішують 45 хвилин. Відповідний заміщений бензальдегід (0,927 ммоль) додають по краплях у вигляді розчину в ТГФ (6 мл). Реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Розчинник відганяють і сирий продукт розбавляють насиченим розчином МНАСІ (10 мл) і водою (10 мл). Водний шар екстрагують СНоСі» (3х40 мл), об'єднані органічні фракції сушать над Маг250О»х і концентрують при зниженому тиску, одержують сирий продукт. Сирий продукт перемішують у трифтороцтовій кислоті (10 мл) при 65"С протягом 6 годин. Реакційну суміш концентрують, сирий продукт забирають у СНесСіг (35 мл), розбавляють насиченим розчином Маг2СОз (20 мл), органічний шар відділяють і водний шар екстрагують
СНеоСі» (2х30 мл). Об'єднані органічні екстракти сушать над Ма»25О4 і концентрують при зниженому тиску, одержують сирий залишок. Сирий залишок очищають колонковою флеш- хроматографією на силікагелі, одержують наступні сполуки.
Ме | 00 Сполука | Назва | Вихід
Фі 2-(8Н-11,2,3)|)триазолої5,1- а|ізоіндол-8-іл)-1- 9596 лах Ф циклогексилетан-1-он ' 53 ММ ІФ) "Н-ЯМР: 1,06-1,45 (м, 5Н), 1,56-1,65 (м, 1Н), 1,67-1,91 (м, 4Н), 2,34 (тт, 9У-11,4, 3,5 Гу, 1Н), 2,93 (дд, У-18,0, 8,7 Гц, 1Н), 3,52 (дд, 9У-18,0, 4,3 Гц, 1Н), 5,89 (ддт, У-8,7,4,4,0,8 Гц, 1Н), 7,25-7,34 (м, 1Н), 7,38 (тдд, 9У-7,5, 1,2, 0,6 Гц, 2Н), 7,56 (дт, У-7,0,1,1 Гу, 1Н), 7,75 (с, 1Н 2-(8Н-11,2,3)|)триазолої5,1- а|ізоіндол-8-іл)-1-(4,4- 9590
БА / М Е дифторциклогексил)етан-1-он !
ММ о Е 1Н-ЯМР: 1,65-1,88 (м, 4Н), 1,89-2,02 (м, 2Н), 2,06-2,25 (м, 2Н), 2,43-2,55 (м, 1Н), 3,05 (дд, 9У-17,9, 8,0 Гц, 1Н), 3,55 (дд, 9У-17,9, 4,9 Гц, 1Н), 5,94 (дд, 9-8,0, 5,0 Гц, 1Н), 7,33-7,41 (м, 1Н), 7,41-7,50 (м, 2Н), 7,63 (а, У-7,5 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н)
Ме | 77777011 Сполуюа///// | 77777771 Назва: 550
БВ М 1-(4-(2-(8Н-1П1,2,3)гриазолої|5,1-а|ізоіндол-8- уж іл)яацетил)піперидин-1-іл)-2-фенілетан-1-он ! мМ орд,
М 1-(4-(2-(8Н-1П1,2,3)гриазолої|5,1-а|ізоіндол-8- 56 о іл)яацетил)піперидин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н- / М піран-4-іл)-етан-1-он мем
Ме | 77770011 Сполуюа///// | 77777771 Назва:
М СЕ 1-(4-(2-(8Н-1П1,2,3)гриазолої|5,1-а|ізоіндол-8- 57 з |іл)ацетил)піперидин-1-іл)-2-(4- / М (трифторметил)феніл)етан-1-он
М
(з
БВ (У 2-(8Н-11,2,3)|Ігриазолої5,1-а|ізоіндол-8-іл)-1- у (4-метиленциклогексил)етан-1-он мем о 2-(8Н-11,2,3)|Ігриазолої5,1-а|ізоіндол-8-іл)-1- 59 (в) (4-(бензилокси)-метил)циклогексил)етан- 1- ж он мем в;
Ф 2-(8Н-11,2,3)|Ігриазолої5,1-а|ізоіндол-8-іл)-1- (циклогекс-3-ен-1-іл)етан-1-он 7 мМ
ГУ в ві (А 2-(8Н-11,2,3)|Ігриазолої5,1-а|ізоіндол-8-іл)-1- циклопентилетан-1-он 7
Мем
О з во 4 У 2-(8Н-11,2,3)|Ігриазолої5,1-а|ізоіндол-8-іл)-1- лет. (піридин-4-іл)етан-1-он 4
Мем 453 63 2-(8Н-11,2,3)|Ігриазолої5,1-а|ізоіндол-8-іл)-1- ж; СІ (З-хлорфеніл)етан-1-он мМ 03 ва М 1-(4-(2-(8Н-1П1,2,3)гриазолої|5,1-а|ізоіндол-8- у іллуацетил)піперидин-1-іл)-2-фенілетан-1-он
Мем
Приклад 9. Синтез 4-(2-(8Н-(11,2,З)гриазолої|5,1-а|ізоїндол-8-іл)яуацетил)-М-(п-толіл)піперидин- 1-карбоксаміду
В ІІ)
М ос о в й о ман ра О свзсООН 52 - п М МІ ----- ьт-йЬ - ьтвтзт -ннннннн---Я» ї Їм МНО 0 Е(РГ)»
Вос х мем о (Ф) оОо- в) -О)7 / т (в) й
М
65 0190 Розчин трет-бутил-4-(2-(диметоксифосфорил)ацетил)піперидин-1-карбоксилату (1,37 г, 4,08 ммоль) у ТГФ (12 мл) додають по краплях до суспензії Ман (93,8 мг, 3,71 ммоль) у ТГФ (20 мл) при 0"С і суміш перемішують 40 хвилин. Додають по краплях 2-(1-(2,4- диметоксибензил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-бензальдегід (1,20 г, 3,71 ммоль) у вигляді розчину в
ТГФ (12 мл) протягом 15 хвилин. Реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Розчинник відганяють при зниженому тиску і сирий залишок розбавляють насиченим розчином МНАСІ (20 мл) і водою (10 мл). Водний шар екстрагують
ЕОдАс (З3х50 мл) і об'єднані органічні фракції сушать над Маг505, фільтрують і концентрують при зниженому тиску, одержують сирий продукт. Сирий продукт перемішують у трифтороцтовій кислоті (15 мл) при 65"С протягом 6 годин. Реакційну суміш концентрують, залишок розчиняють у дихлорметані (20 мл) і виливають у ділильну лійку, що містить насичений розчин Мансоз (10 мл). Водний шар екстрагують сумішшю 595 СЕзСРгОН/СНеСІ» (2х20 мл). Об'єднані органічні шари сушать і концентрують. Сирий продукт очищають колонковою флеш-хроматографією, одержують цільовий піперидиновий аналог, що містить деякі домішки. Забруднений піперидин використовують на наступній стадії без додаткового очищення. У посудину, що містить сирий 2- (8Н-П1,2,3)гриазолої|5,1-а|ізоіндол-в-іл)-1-(піперидин-4-іл)уетанон (100 мг, 0,5 ммоль) у дихлорметані (4 мл), додають ДІПЕА (ПІРЕА) (0,25 мл, 1,42 ммоль) і 4-метилфенілізоціанат (50 мкл, 0,35 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 30 хвилин і концентрують. Сирий продукт розчиняють у ЕЮАс (30 мл), промивають водою (З3х10 мл) і розсолом. Органічний шар сушать над Ма»5О: і концентрують. Сирий продукт очищають колонковою флеш-хроматографією, одержують цільовий продукт (65) у вигляді жовтої твердої речовини (113 мг, 77905).
Спектр "Н-ЯМР: 1,61-1,75 (м, 2Н), 1,82-1,96 (м, 2Н), 2,27 (с, ЗН), 2,57-2,61 (м, 1Н), 2,87-2,98 (м, 2Н), 3,06 (дд, 1Н, 9У-7,6, 18,0 Гу), 3,51 (дд, 1Н, 9У-5,2, 18,0 Гц), 4,04-4,09 (м, 2Н), 5,93-5,96 (м, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 7,06 (д, 2Н, У-6,4 Гц), 7,22 (д, 1Н, 9У-6,0 Гц), 7,35-7,40 (м, 2Н), 7,43-7 47 (м, 2Н), 7,64 (д, 1Н, 9У-7,6 Гу), 7,82 (с, 1Н).
Приклад 10. Загальна методика відновлення кетонів (Ав (В з з - 3 - в З й мавна в ей Ха
У 9 уї он чу ра «2 ру
Зо У М
І0191| Додають Мавнае (0,75 ммоль) до розчину відповідного кетону (53-65) (0,25 ммоль) у
Меон (2 мл) при 0"С і розчин перемішують 1 годину. Розчинник видаляють при зниженому тиску і до сирого залишку додають 2М НСЇІ (2 мл). Розчин перемішують 10 хвилин і роблять основним насиченим розчином К»2СОз. Водний шар екстрагують СНоСі» (Зх5 мл). Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать (Мао5О54) і концентрують при зниженому тиску,
одержують сирий залишок. Сирий залишок очищають колонковою хроматографією, одержують наступні сполуки. пе 7777... Стлжа 353-14-41... Назва. | Вихід (Фі 2-(8Н-11,2,3)|Ігриазолої5,1- а|ізоіндол-8-іл)-1- б79о
ТМ (у циклогексилетан-1-он
І
Мам но "Н-ЯМР: суміш ізомерів: 0,96-1,31 (м, 5Н), 1,39-1,44 (м, 1Н), 1,58-1,98 (м, 5Н), 2,20-2,39 (м, 1Н), 2,48 (уш.с, 1Н), 3,82-3,84 і 4,22-4,27 (м, 1Н), 5,60 ї 5,75 (т і дд, 1Н, У-6,7 Гці 9-11,0, 3,3 Гц), 7,35-7,55 (м, ЗН), 7,64 (д, 1Н, У-7,0 Гу), 7,81 і 7,82 (два с, 1Н) (в; -4 4-(2-(8Н-П1,2,3|Ігриазолої|5,1-а|-
МУ ізоіндол-8-іл)-1-гідроксіетил)-М-(п- 7096 / М Он Нн толіл)-піперидин-1-карбоксамід
М
М
67 "Н-ЯМР: суміш ізомерів: 1,32-1,40 (м, 2Н), 1,58-1,77 (м, ЗН), 1,85 і 1,94 (два д, 9-13,0 Гц, 1Н), 2,04 (уш.с, 1Н), 2,23 (с, ЗН), 2,31-2,38 (м, 1Н), 2,70-2,87 (м, 2Н), 4,10-4,14 (м, 2Н), 4,31-4,35 (м, 1Н), 5,59 (т, 9У-6,6 Гц, 0,5Н), 5,72 (дд, 9У-11,4, 3,5 Гц, 0,5Н), 6,71 і 6,79 (два с, 1Н), 6,95-7,05 (м, 2Н), 7,20 (дд, 9У-8,4, 1,6 Гц, 2Н), 7,34-7,49 (м, ЗН), 7,52 і 7,63 (два д, 3-74 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н)
Фі 2-(8Н-11,2,3)|Ігриазолої5,1- а|ізоіндол-8-іл)-1-(4,4- 9196 тм (у Е дифторциклогексил)етан-1-ол ! мМ НО Е "Н-ЯМР: суміш ізомерів: 1,33-1,58 (м, ЗН), 1,59-1,83 (м, ЗН), 1,90-2,03 (м, 1Н), 2,06-2,15 (м, 2Н), 2,23-2,53 (м, 1Н), 3,58-3,70 (м, 1Н), 3,95-4,01 їі 4,36-4,43 (два м, 1Н), 5,631 5,77 (т і дд, 1Н, 9У-6,7 Гц і У-11,1, 3,2 Гц), 7,36-7,53 (м, ЗН), 7,56 і 7,65 (два д, 1Н, уУ-7,6 Гц), 7,83 і 7,84 (два с, 1Н)
КА Ф 2-(5Н-11,2,4)гриазолої3,4- а|ізоіндол-5-іл)-1- 8496 ї М но циклогексилетан-1-ол 2 "Н-ЯМР: суміш ізомерів: 0,95-1,31 (м, 5Н), 1,39-1,44 (м, 1Н), 1,66-1,77 (м, 5Н), 2,05-213Її 2,33-2,38 (два м, 2Н), 3,70-3,71 і 3,84-3,89 (два м, 1Н), 5,32 і 5,54 (ті д, 1Н, 9-64 Гці 9-10,8, 3,2 Гц), 7,44-7,53 (м, ЗН), 7,95-7,99 (м, 1Н), 8,57 і 8,60 (два с, 1Н) 1-циклогексил-2-(9Н-імідазо|1,5- 8Бо/
М а|індол-9-іл)етан-1-ол й 70 х і но "Н-ЯМР: суміш ізомерів: 1,0-1,26 (м, 5Н), 1,37-1,38 (м, 1Н), 1,67-1,86 (м, 4Н), 1,95-2,15 (м,
ЗН), 3,72-3,75 (м, 1Н), 426 і 4,39 (т і дд, 1Н, 9У-6,2 Гц і 9У-11,5, 3,9 Гц), 7,0 (д, 1Н, 9У-6,2
Гц), 7,22 (тд, 1Н, 9У-7,6, 3,5 Гц), 7,35 (тд, 1Н, 9У-7,5, 2,9 Гу), 7,40 ї 7,42 (два с, 1Н), 7 43 7,50 (двад, 1Н, 9У-7,6 Гц), 7,93 і 7,94 (два с, 1Н)
Ме | 77/00/1111 Сполюаї///// | 77777771 Назва./77//777/7/7/:И"УУ но (о;
М 1-(4-(1-гідроксі-2-(9Н-імідазо|1,5- 71 а|ндол-9-іл)етил)піперидин-1-іл)-2- с | фенілетан-1-он
Х
І фі но о
М 1-(4-(1-гідроксі-2-(ЗН-імідазо|1,5- 72 в) а|ндол-9-іл)етил)піперидин-1-іл)-2- с | (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-етан-1-он
М но о
М 1-(4-(1-гідроксі-2-(ЗН-імідазо|1,5- 73 СЕз а|ндол-9-іл)етил)піперидин-1-іл)-2-(4- с | (трифторметил)феніл)етан-1-он
Е но 74 2-(9Н-імідазої|1,5-а|індол-9-іл)-1-(4-
М метиленциклогексил)-етан-1-ол іх но 1-(4-(бензилокси)метил)- 75 М Ге) циклогексил)-2-(9Н-імідазо|1,5-а|індол- 5 | 9-іл)етан-1-ол і Си це 76 с 1-(циклогекс-3-ен-1-іл)-2-(9Н-
М імідазо|1,5-а|індол-9-іл)етан-1-ол «І
ІЧ уе 77 С 1-циклопентил-2-(9Н-імідазо|1,5-
М а|індол-9-іл)етан-1-ол «І
ГУ дід) ух 2-(9Н-імі 1,5-а|і 9-іл)-1 78 М ч "імідазо| ,5-а|індол-9-іл)-1-
М по (піридин-4-іл)етан-1-ол х І
Е
459 79 Го) 2-(9Н-імідазо|1,5-а|індол-9-іл)-1-(1,4-
М діоксаспіро(|4.5|-декан-8-іл)етан-1-ол « іх
Ме | 77/70/1111 Сполюаї///// | 77777771 Назва./77//777/7/7/:И"УУ но 5
Х ї, 2-(9Н-імідазо|1,5-а|індол-9-іл)-1-
М (тіазол-5-іл)етан-1-ол «І
М но ще ! ві ри 1--2,4-диметилфуран-3-іл)-2-(9Н-
М імідазо|1,5-а|індол-9-іл)етан-1-ол
М ша 82 1-(З-хлорфеніл)-2-(9Н-імідазо|1,5-
М СІ а|індол-9-іл)етан-1-ол «
М но (0)
М 1-(4-(2-(8Н-11,2,3|гриазолої5,1- 83 а|ізоіндол-8-іл)-1-гідроксіетил)- / М піперидин-1-іл)-2-фенілетан-1-он
М
М но м о 1-(4-(2-(ВН-/1,2,3Ігриазолої|5,1- ва а|ізоіндол-8-іл)-1-гідроксіетил)-
М Ю піперидин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран- 4 4-іл)етан-1-он м но м Я 1-(4-(2-(ВН-11,2,3Ітриазоло|5,1- 85 уся а|ізоіндол-8-іл)-1-гідроксіетил)-
М піперидин-1-іл)-2-(4- ! трифторметил)феніл)етан-1-он чи (триф )феніл)етан-1 ї но 2-(8Н-11,2,3)Ігриазолої|5,1-а|-ізоіндол-8-
М іл)-1-(4-метиленциклогексил)етан-1-он 7
Мем но 2-(8Н-11,2,3Ігриазолої5,1-а|ізоіндол-8- 87 (е) іл)-1-(4-(бензилокси)метил)-
А. Іа циклогексил)етан-1-ол
М
М
Ср 88 Ф 2-(8Н-11,2,3Ігриазолої5,1-а|ізоіндол-8-
М іл)-1-(циклогексо-3-ен-1-іл)етан-1-ол /
І мМ
Ме | 77/77/7111 Сполка//// | 77777771 Назва./77//777/7/7/:И"У но 2-(8Н-11,2,3Ігриазолої5,1-а|ізоіндол-8- іл)-1-дциклопентилетан-1-ол у мМ но
Ї У 2-(8Н-11,2,3Ігриазолої5,1-а|ізоіндол-8- пт іл)-1-(піридин-4-іл)етан-1-ол т мМ 45 91 2-(8Н-11,2,3Ігриазолої5,1-а|ізоіндол-8- іл)-1-(З-хлорфеніл)етан-1-ол
М СІ з -, но (6)
М 1-(4-(2-(8Н-11,2,3|гриазолої5,1- 92 а|ізоіндол-8-іл)-1-гідроксіетил)- /лих! піперидин-1-іл)-2-фенілетан-1-он
М. -
М но (о
В 1-(4-(2-(5Н-11,2,4|гриазолої3,4- 93 о) а|ізоіндол-5-іл)-1-гідроксіетил)- ах піперидин-1-іл)-2-фенілетан-1-он ! ма но є й 1-(4-(2-(БН-(1,2,А|гриазоло!|3,4- 94 а|ізоіндол-5-іл)-1-гідроксіетил)-
М в піперидин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-
М 4-іл)етан-1-он
М ! но 95 2-(5Н-11,2,4)гриазолої|З3,4-а|ізоіндол-5-
М іл)-1-(4-метиленциклогексил)етан-1-ол й
М, -
Е
(у
Ф 2-(5Н-11,2,4)гриазолоїЗ3,4-а|ізоіндол-5-
Ге) іл)-1-(4-(бензилокси)метил)-
М І циклогексил)етан-1-ол з а,
ле 71777... Сюлуюа 7373734..1........... Наза.ї. р
Фі, 2-(5Н-11,2,4)гриазолоїЗ3,4-а|ізоіндол-5- 97 Й і
М іл)-1-(циклогекс-3-ен-1-іл)етан-1-ол /
М са но 2-(5Н-0П1,2,4)гриазоло!|З,4-а|ізоіндол-5- іл)-1-циклопентилетан-1-ол их!
М -і
М но 7 ру 2-(5Н-11,2,4)гриазолоїЗ3,4-а|ізоіндол-5- ем пп іл)-1-(піридин-4-іл)етан-1-ол
М че а5Оо 100 2-(5Н-11,2,4)гриазолоїЗ3,4-а|ізоіндол-5- іл)-1-(З-хлорфеніл)етан-1-ол
МА
І
Приклад 11. Синтез 1,4-дигідроіндено|1,2-с|Іпіразолу й ЩІ 1) манН,етилформіат о, п 2) МНОМН»
НМ, 2
М
101 0192) Суміш інданону (500 мг, 3,78 ммоль), етилформіату (0,61 мл, 7,57 ммоль), 9595 Ман (290 мг, 11,4 ммоль) і бензолу (12 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі.
Розчинник видаляють. До залишку повільно додають етанол (20 мл), оцтову кислоту (2,4 мл) і моногідрат гідразину (2,4 мл). Суміш нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником З години і розчинники видаляють. Залишок суспендують у воді (12 мл), тверду речовину відфільтровують, промивають водою (12 мл) і розчином Мансо»з (12 мл) і сушать, одержують цільовий продукт у вигляді коричневого порошку (505 мг, 86965).
Спектр "Н-ЯМР: 3,63 (с, 2Н), 7,29 (д, 1Н, У-7,6 Гу), 7,36 (т, 1Н, У-7,4 Гу), 7,47 (с, 1Н), 7,50 (д, 1ТН, 9-72 Гу), 7,77 (д, 1Н, У-7,6 Гу).
Приклад 12. Клонування, експресія й очищення людського білка ІДО 01931 Експресійні вектори для людського білка індоламін-2,3-діоксигенази (ІДО) одержують шляхом ампліфікації 1219 Бр фрагмента послідовності, присутнього у векторі РПІСОБбНІ:5 кДНК, з праймерами 5-ддадсаїдсіадтасСАСАСастАТааААААС-З і 5- дадачасіАССТТОСТТСАААдАСІСАТТТО-3", ії клонування 5рпІ-Вон 1213 Бр фрагмента в РОЕ7О (Оіадеп), одержують вектор РОЕ70О-пПІБО. Цей конструкт додає 2 додаткові амінокислоти і 6- гістидинову мітку до С-кінця натурального людського білка ІДО, зберігаючи при цьому неушкодженими природний ініціюючий окодон і М-кінець амінокислотної послідовності.
Ампліфікований алель людського ІДО проявляє два поліморфізми відносно послідовності,
депонованої в доступному файлі Р1І4902 бази даних бм/із5Ргої дагаразе. Ці поліморфізми приводять до Р1105 і Е1190 амінокислотних замін.
І0194| Плазміду рОЕ7О-пІСО трансформують у клітини М15(рАЕР4) (Оіадеп) і клони відбирають у планшеті з І В-агаром, доповненим карбеніциліном, 50 мкг/мл, і канаміцином, 30 мкг/мл. Експресію білка проводять шляхом вирощування протягом ночі культури клону
МІ5рРАЕРА/рОЄ70-НІБО у 100 мл середовища ІВ, доповненого 100 мкг/мл карбеніциліну, 50 мкг/мл канаміцину і 50 мкг/мл І-триптофану (середовище І ВСКТ). Інокулюють 40 мл цієї культури в 750 мл середовища І ВСКТ протягом 4 годин при 37"С. Цю культуру розбавляють 1:10 у середовищі І! ВСКТ і культивують протягом ще 2 годин при 37"С поки оптична густина 00600 не буде вище, ніж 0,8. У цій точці культури інокулюють геміном (Нетіп) до 7 мкМ і1- триптофаном до 75 мкг/мл і інкубують при 37"С протягом 2 годин. Індукцію експресії білка проводять шляхом доповнення культур ізопропілтіогалактозидом (ІПТ (ІРТО)) до 1 мМ, фенілметилсульфонілфторидом (ПМСФ (РМ5Е)) до 200 мкМ, ЕДТОК (ЕОТА) до 1 мМ і1- триптофаном до 50 мкг/мл. Інкубування продовжують ще 16 годин при 25"7С. Клітини збирають центрифугуванням, а згустки клітин промивають буфером ФСБ (РВ5), доповненим 200 мкМ
ПМСФ і 1 мМ ЕДТОК, і зберігають при -80"7С до очищення білка.
І0195| Еквівалент 16 л культури переробляють в одну партію очищення. Згустки клітин розморожують, ресуспендують у 50 мМ калій-фосфатного буфера, рН 7,0, 200 мкм ПМОФ, 1 мМ
ЕДТОК, 1 мг/мл лізоциму до 10 мл на літр бактеріальної культури і інкубують 30 хвилин на льоді. Клітини потім лізують обробкою ультразвуком. Клітинні лізати центрифугують 20 хвилин при 20000 д і надосадову рідину фільтрують через 0,45-мкм фільтри. Профільтровану надосадову рідину завантажують на 60 мл фосфоцелюлозну колонку, зрівноважену за допомогою 50 мМ калій-фосфатного буфера, рН 6,5 (КФБ (КРВ)), при витраті 1-3 мл/хв. Колонку промивають З об'ємами 50 мМ КФБ, 3 об'ємами 100 мМ КФБ, і білок вимивають 15 об'ємами лінійного градієнта 100-500 мМ КФБ. Збирають фракції і проводять аналіз активності ІДО шляхом вимірювання продукування кінуреніну. Аналіз проводять шляхом змішування 50 мкл кожної фракції з 100 мкл реакційної суміші з одержанням фінальної концентрації 50 мМ буфера
КФБ, 20 мМ аскорбінової кислоти, 200 мкг/мл каталази, 20 мкМ метиленового блакитного і 400
МКМ -триптофану. Фракції що демонструють активність ІДО, завантажують на колонку
Зо очищення Мі-МТА (15 мл). Таку колонку афінного очищення промивають 10 об'ємами 250 мМ
КФБ, 150 мМ Масі, 50 мМ імідазолу, рН 8, і елююють 10 об'ємами буфера, що містить 250 мМ
КФБ, 150 мМ Масі і від 50 до 250 мМ лінійного інгредієнта імідазолу. Зібрані фракції аналізують за допомогою ферментативного аналізу ІДО, описаного вище, і позитивні фракції об'єднують, концентрують шляхом ультрафільтрації і діалізують проти буфера, що містить 250 мМ КФБ, 5095 гліцерину. Цей спосіб дає «8-10 мг чистого білка (29895) з питомою активністю 170 мкмоОль/год./МмГг.
Приклад 13. Тестування ІДО-інгібуючих сполук шляхом ферментного аналізу ІДО
І0196| Значення ІСво для кожної сполуки визначають шляхом тестування активності ІДО в суміші, що містить 50 мМ калій-фосфатного буфера з рН 6,5; 70 нМ очищеного людського білка
ІДО, 200 мкМ І-триптофану, 20 мМ аскорбату, 20 мкМ метиленового блакитного, 0,195 ДМСО.
Інгібітори спочатку розбавляють у ДМСО з розрахунку 100 мМ і розбавляють у фосфаті калію, 50 мМ, додають до реакційної суміші при кінцевих концентраціях, що лежать в інтервалі від 1
ММ до 5 нМ, і попередньо інкубують з ферментом 5 хвилин при 25"С. Реакцію запускають шляхом додавання І-триптофану до 200 мкМ і інкубують 15 хвилин при 37"С. Реакцію зупиняють шляхом додавання 0,5 об. 3095-ної трихлороцтової кислоти і інкубують 30 хвилин при 60"С, щоб гідролізувати М-формілкінуренін до кінуреніну. Реакційну суміш центрифугують при 3400 уд протягом 5 хвилин, щоб видалити білок, що випав в осад, і надосадову рідину вводять у реакцію з 295 (мас./06.) п-диметиламінобензальдегіду в оцтовій кислоті. Реакцію інкубують 10 хвилин при 252С і зчитують при 480 нм у спектрофотометрі. Контрольні зразки без інгібітору ІДО або без ферменту ІДО, або з довідковими інгібіторами, 1-метилтриптофананом (200 мкМ) і менадіоном (1,2 мкМ), використовують як контролі, щоб установити параметри нелінійної регресії, необхідної для визначення ІСхо, для кожної сполуки. Визначення параметрів нелінійних регресій і значень ІСзо проводять з використанням програмного забезпечення СгарпРаа Ргізт 4.
При такій оцінці сполуки з ІСво менше ніж 500 мкМ розглядають як активні інгібітори.
Приклад 14. Тестування ТДО-інгібуючих сполук шляхом ферментного аналізу ТДО
І0197| Значення ІСво для кожної сполуки визначають шляхом тестування активності ТДО в суміші, що містить 50 мМ калій-фосфатного буфера з рН 6,5; 200 нМ очищеного людського білка ТДО, 200 мкМ І-триптофану, 20 мМ аскорбату, 0,195 ДМСО. На відміну від аналізу активності ІДО при оцінці не додають метиленовий блакитний. Інгібітори спочатку розбавляють бо у ДМСО з розрахунку 100 мМ і розбавляють у фосфаті калію, 50 мМ, додають до реакційної суміші при кінцевих концентраціях, що лежать в інтервалі від 300 мкМ до 5 нМ, і попередньо інкубують з ферментом 5 хвилин при 25"С. Реакцію запускають шляхом додавання |І- триптофану до 200 мкМ і інкубують 15 хвилин при 37"С. Реакцію зупиняють шляхом додавання 0,5 об. 3095-ної трихлороцтової кислоти і інкубують 30 хвилин при 60"С, щоб гідролізувати М- формілкінуренін до кінуреніну. Реакційну суміш центрифугують при 3400 д протягом 5 хвилин, щоб видалити білок, що випав в осад, і надосадову рідину вводять у реакцію з 295 (мас./об.) п- диметиламінобензальдегіду в оцтовій кислоті. Реакцію інкубують 10 хвилин при 25"7С і зчитують при 480 нм у спектрофотометрі. Контрольні зразки без інгібітору ТДО або без ферменту ТДО використовують як контролі, щоб установити параметри нелінійної регресії, необхідної для визначення ІСво, для кожної сполуки. Визначення параметрів нелінійних регресій і значень ІСво проводять з використанням програмного забезпечення СгарпРай Ргізт 4. При такій оцінці сполуки з ІЇСзо менше ніж 500 мкМ розглядають як активні інгібітори.
Приклад 15. Визначення ІДО- і ТДО-інгібуючої активності і токсичності в клітинному аналізі шляхом вимірювання кінуреніну
ІО198| Клітини 293-Т-ВЕХ"М (Іпмйгодеп) конститутивно експресують репресорний білок зв'язування іеїоператора, їх зберігають у середовищі ОМЕМ, 1095 ФБС, їх пеніцилін-стрептоміцин, 2 мМ І-глутаміну, 5 мкг/мл бластицидину, при 37"С з 595 СО» в атмосфері повітря і звичайно розщеплюють перед початком конфлюентності. Клітини пропускають за рахунок розщеплення культури 1/10-видаленням середовища відсмоктуванням, промиванням 1 раз за допомогою ФБС, інкубуванням з 0,2595 трипсин/ЕДТОК до роз'єднання клітин, розподілом клітин у свіжому середовищі для вирощування і посівом у чашки Петрі при розведеннях 1/10 у свіжому середовищі для вирощування. Протягом тривалої кріоконсервації клітини від'єднують від чашки Петрі, як описано вище, збирають центрифугуванням, ресуспендують у середовищі для заморожування (середовище для вирощування, 1095 ДМСО), зберігають у пробірках для кріоконсервації об'ємом 1,8 мл (х2-5х106 клітин на пробірку), у резервуарах для зберігання в парах рідкого азоту. (0199) ІДО1-експресуючі 293-Т-Вех"М клітинні лінії генерують стабільною трансфекцією плазміди рсОМА-е-ІРО, експресуючою людську ІЇДОЇ або мишачу ІДОЇ1, під контролем доксициклін-індуцибельного СММ-іеї промотору. Аналогічно, ТДО2-експресуючі 293-Т-Вех"М
Зо клітинні лінії генерують стабільною трансфекцією плазміди рсроМмА-е-Т002, експресуючою людську ТДО2 або мишачу ТДО2, під контролем доксициклін-індуцибельного СМУ-їєї промотору. Трансфіковані клітини збирають у середовищі ОВ2 (ОМЕМ, 1095 ФБС, 1 х пеніцилін-- стрептоміцин, 2 мМ І-глутаміну, 5 мкг/мл бластицидину і 25 мкг/мл зеоцину) при 37"С з 595 СО2 в атмосфері повітря. Індивідуальні клони з цих популяцій виділяють клонуванням методом серійних розведень. Такі клони оцінюють на активність ІДО або ТДО, і клони, що виявляють найбільш високі рівні активності ІДО або ТДО, індукованої доксицикліном, використовують для наступного клітинного аналізу. 0200 Для настоювання клітинного аналізу активності клітини ІБО-293-Т-Кех або ТрО-293Т-
Кех збирають, ресуспендують у середовищі ОВ2 при концентрації 105 клітин/мл і розподіляють на покритих полі-О-лізином 96-ямкових планшетах при концентрації 100000 клітин на ямку. До клітин додають 100 мкл нейтрального середовища (середовище ОВ2, 200 мкМ І -триптофану) або індукційного середовища (нейтральне середовище, доповнене 5 мкМ доксицикліну) і інкубують 28 годин при 37"С. Після періоду інкубації середовище видаляють і заміняють індукційним або нейтральним середовищем, що містить різні концентрації кожного інгібітору (від 300 мкМ до 0,5 нМ). Клітини, інкубовані в нейтральному середовищі, служать як негативний контроль аналізу. Клітини, інкубовані в індукційному середовищі і без інгібітору, служать як позитивний контроль аналізу. Інкубацію проводять 16 годин при 37"С в термостаті клітинних культур. Переносять 200 мкл у поліпропіленові 9б-ямкові планшети з О-подібним дном, що містять 25 мкл 3095-ної ТХОК (ТСА), інкубують 30 хвилин при 60"С і центрифугують при 3400 д протягом 5 хвилин. Переносять 150 мкл прозорої надосадової рідини в полістирольний 96- ямковий планшет, що містить 50 мкл 495-ного (мас./06.) п-диметиламінобензальдегіду в оцтовій кислоті, інкубують 10 хвилин. Визначають концентрацію кінуреніну шляхом вимірювання поглинання при 480 нм.
ІО201| Для виміру токсичності кожної сполуки після 16 годин інкубації з клітинами визначають життєздатність клітин за допомогою аналізу МУЗТ-1 (Коспе) відповідно до інструкцій виробника. Говорячи коротко, після інкубації з кожною сполукою середовище відсмоктують і заміняють 100 мл реагенту М/5Т-1 і інкубують 30 хвилин при 37"С. Поглинання при 540 нм корелюють з кількістю життєздатних клітин. Визначення ІСзо (аналіз кінуреніну) або І О5о (аналіз
МУ5Т-1) проводять за допомогою нелінійного регресійного аналізу з використанням програмного 60 забезпечення СгарпРаєй Р'ізт.
Приклад 16. Усунення ІДО-опосередковуваного пригнічення проліферації Т-клітин за допомогою інгібіторів І ДО
І0202| Людські моноцити відбирають з периферичних мононуклеарів за допомогою лейкаферезу і культивують протягом ночі при концентрації 106 клітин/ямку в 96-ямковому планшеті в середовищі КРМІ 1640, доповненому 1095 фетальної телячої сироватки і 2 мМ Г- глутаміну. Адгезивні клітини утримують і культивують 7 днів з 200 нг/мл 1-4, 100 нг/мл ГМ-КСФ (СМ-С5БЕ). Клітинам дають визрівати 2 дні з цитокіновим коктейлем, що містить ТМЕ-а, І -18Д, ПІ - б ії РОЕЗ, і протягом ще 2 днів, щоб викликати мутацію дендритних клітин. Наприкінці мутації слабко адгезивні клітини від'єднують шляхом м'якого відсмоктування і розміщають у 96-ямкових планшетах з М-подібним дном при концентрації 5000 клітин/ямку. Такі клітини являють собою »8095 ІДО ж дендритні клітини. Людські алогенні Т-клітини (3х107) від нормальних донорів ресуспендують у середовищі КРМІ 1640, доповненому 100-200 од./мл 1І--2 і 100 нг/мл анти-СОЗ антитіла, і додають у ямки. Додають послідовні розведення ІДО сполук, розчинених у феноловому червоному-вільна ЕРМІ, одержують кінцеву концентрацію і-того інгібітору ІДО від 500 до 1 мкМ. Після інкубації протягом 2-4 днів вимірюють проліферацію Т-клітин шляхом оцінки інкорпорації БДУ (Вга), бромдезоксіуридин) після ночі збудження з розчином для мічення БДУ (Коспе Моїіесшіаг ВіоспетісаІ5). Наприкінці збудження клітини фіксують і інкубують з 100 мкл/ямку анти-В'(40-РОЮ антитіла, додержуючись інструкцій виробника. Планшети зчитують у зчитувальному пристрої для мікропланшетів. 02031 При іншому поході проводять тестування інгібіторів ІДО в іп міго мишачій моделі ІДО- опосередковуваної супресії проліферації Т-клітин за наступною методикою. Мишей С57рІб інокулюють пухлинними клітинами (1х105у В8В78НІ-ЗМОСЗЕ у правий бік. Через 10-12 днів дренуючі пухлину лімфовузли збирають і клітини забарвлюють за допомогою анти-СО11с і анти-8220 моноклональних антитіл. Клітини сортують високошвидкісним клітинним сортуванням з активацією флуоресценцією і СО11с-/8220--плазмацитоїдні дендритні клітини збирають і висівають при концентрації 2000 клітин/ямку в 96б-ямкових планшетах з М-подібним дном.
Спеленоцити відбирають з ВМЗ3 трансгенних мишей (тіньовий фон в СВА) і збирають збагаченням на нейлоновій ваті. У кожну ямку додають ВМ3 Т-клітини (109 клітин/ямку) у 200 мкл середовища КРМІ, 1095 ФТС (ЕС5), 50 мкм р-меркаптоетанолу. З іншого боку, Т-клітини
Зо одержують із селезінок ОТ-І трансгенних мишей і додають до культури в комбінації з ОМА пептидом. Додають інгібітори ІДО, розчинені в середовищі ЕРМІ, при кінцевих концентрація, що лежать в інтервалі від 1 мМ до 10 нМ. Після З днів стимуляції клітини збуджують 16 годин за допомогою БДУ (ВгЯШ) або ЗН-тимідину. Клітини збирають, фіксують і випробують на інкорпорацію БДУ, додержуючись інструкцій виробника набору для мічення БДУ (Коспе
Біадповіїйс5). Якщо для вимірювання проліферації Т-клітин використовують ЗН-тимідин, клітини збирають для дослідження і вимірюють число розпадів у хвилину (дрт) у сцинтиляційному лічильнику, додержуючись методик, широко відомих у даній галузі техніки. Контроль СО11с- клітин, відібраних з лімфовузлів із протилежного боку, або клітин СО11с:/В220- (ІДО- популяція) з ТОМ, використовують як позитивний контроль проліферації.
Приклад 17. Іп мімо тестування інгібіторів ІДО на протипухлинну активність у комбінації з хіміотерапевтичними засобами
І0204| Протипухлинна ефективність іп мімо може бути випробувана з використанням модифікованих протоколів алогенного трансплантата пухлини. Наприклад, у літературі описано, що в імунокомпетентних мишах інгібування ІДО можна синергезувати за допомогою цитотоксичної хіміотерапії. Унаслідок різної чутливості різних ліній пухлинних клітин до хіміотерапевтичних ліків і до імуноопосередкованого відторгнення кожен інгібітор ІДО випробують окремо й у комбінації з 2 різними хіміотерапевтичними ліками в 4 різних тваринних моделях пухлини, представлених 4 різними лініями мишачих пухлинних клітин з різних джерел тканини (колоректальна карцинома, рак сечового міхура, рак молочної залози і рак легень), щеплених підшкірно в сингенних лініях мишей. Такі лінії клітин відібрані на основі їх відомої сприйнятливості до хіміотерапевтичних ліків, їх часткової реакції на інгібітори ІДО як єдині засоби, їх передбачуваної моделі експресії ІДО відповідно до джерела їх тканини і їхї здатності викликати імунну реакцію.
І0205| Для кожної тваринної моделі пухлини випробують 2 різних хіміотерапевтичних препаратів на окремих групах мишей згідно з наступним списком: 1) пухлина С: циклофосфамід і паклітаксел; 2) пухлина ЕМТ6: циклофосфамід і паклітаксел; 3) пухлина СТ26: циклофосфамід і доксорубіцин; 4) пухлина МВ49: циклофосфамід і гемцитабін; і 5) клітинна пухлина підшлункової залози Рапбо2: гембицитабін і циклофосфамід. (0206) Наведені хіміотерапевтичні ліки використовують у зазначених дозах. Максимальна 60 переносима доза для наведених хіміотерапевтичних ліків для мишей залежить від рецептури, 5О0 концентрації, частоти введення, способу введення і числа доз. Хіміотерапевтичні ліки, що вводяться в сукупності з кожним інгібітором ІДО, включають: 1) паклітаксел: 20 мг/кг/день в.о., кожні 4 дні, 4 рази (д4ах4) (у кремофорі (Стеторпог)); 2) доксорубіцин: 5 мг/кг, один раз на тиждень протягом З тижнів (д7ах3); 3) циклофосфамід (СТХ): 100 мг/кг, в.о., кожні 4 дні, 4 рази (дах); 4) гемцитабін: 80 мг/кг, кожні 4 дні, 4 рази, в.о. (д4аха4). (0207) Усі тварини в 1-ий день одержують підшкірну ін'єкцію пухлиноутворюючої дози живих пухлинних клітин (ї50000-1000000 клітин), суспендованих у 0,1 мл ФБС або у фізіологічному розчині. Підшкірна ін'єкція формує локалізовану пухлину, що дає можливість спостерігати за ростом пухлини в часі. (0208) Для моделювання ефекту ліків-інгібіторів ІДО як терапевтичних композицій введення інгібітору ІДО починають через 5-8 днів після інокуляції пухлини. Дозування, спосіб введення, частота прийому ліків міняються залежно від токсичності і фармакокінетичного профілю кожних ліків. Тривалість лікування складає 2 тижні. Найбільш переважно ліки вводять безупинно через пероральний зонд або розчиняють у воді для пиття. При іншому підході підшкірні гранули з повільним вивільненням або осмотичні насоси, що містять 100 мг кожних ліків, імплантують під шкіру хірургічно. Інгібітор ІДО вводять при максимальній переносимій дозі або в концентрації, що відповідає І О5о. 02091 Приклад 18. ІДО- і ТДО-інгібуюча активність
Структура ІДО ІСо ТДО ІСво 70 з З,
Х
М дів) 2 7 А 7 є
Х
К- 101 й
НМ хол
М
(9; (9;
АВ,
МмІМ но 53 (9; (9; да, мМ ІФ)
Структура ІДО ІСо ТДО ІСво а; й і
ММ о Е
Ф ї 67 5-7 с с
М Нн / оон (9; гак
Мам но Е
М
ТМ
43
Щ : Х Ї Що
М. 2
М
(0210) Інтервали значень ІСво: А: «1 мкМ; В: 1-10 мкМ; С: 10-100 мкм; 0: »100 мкМ. 0211) Приклад 19. Додаткові приклади сполук формули (І)
Ме | Структура ре 102 4-1 -гідроксі-2-(9Н-імідазо|1,5-а|індол-9-
М іл)етил)уциклогексан-1-ол
М сл з о 103 о 1-(4-(бензилокси)циклогексил)-2-(9Н-
М імідазо|1,5-а|індол-9-іл)етан-1-ол «
М но / 104 о 2-(9Н-імідазо|1,5-а|індол-9-іл)-1-(4-
М метоксициклогексил)етан-1-ол 5
М
Ме | Структура но (9) . . . . фі М- 4-1 -гідроксі-2-(9Н-імідазо|1,5-а|індол-9- 105 НМ СЕ іл)етил)-М-(4-
М З (трифторметил)феніл)піперидин- 1- « | карбоксамід
М
Фі но о
М- М-(4-(дифторметокси)феніл)-4-(1- 106 М нк- йо гідроксі-2-(9Н-імідазо|1,5-а|індол-9- « | у- іл)етил)піперидин-1-карбоксамід
Е
М но в)
М-4 4-(1-гідроксі-2-(ЗН-імідазо|1,5-а|індол-9- 107 М н-4 0-9 Е іл)етил)-М-(4--трифторметокси)феніл)- « | Мк піперидин-1-карбоксамід
М Е но (6) (Ф) м-4 З М-(бензо|4111,3З|)діоксол-5-іл)-4-(1-гідроксі- 108 М НМ о 2-(9Н-імідазо|1,5-а|індол-9- « | іл)етил)піперидин-1-карбоксамід
М
Фі но є)
М- - 4-(1-гідроксі-2-(ЗН-імідазо|1,5-а|індол-9- 109 М - іл)етил)-М-(піридин-4-іл)піперидин- 1- « | карбоксамід
М
Фі пе) о
М- - М-(2-хлорпіридин-4-іл)-4-(1-гідроксі-2- 110 М НМ Х у (9Н-імідазо|1,5-а|індол-9-іл)етил)- « і піперидин-1-карбоксамід і Сі
Фі но о
М- (о) метил-4-(4-(1-гідроксі-2-(ЗН-імідазої|1,5- 111 М н- 3-4 а|індол-З9-іл)етил)-піперидин-1- « | 0о- карбоксамідо)бензоат
М о; 112 Ф 1-(циклогексо-3-ен-1-іл)-2-(9Н-імідазо|1,5-
М а|індол-З9-іл)етан-1-ол «
М фі НО 8 113 М 2-(9Н-імідазо|1,5-а|індол-9-іл)-1-(тіазол-
М Б-іл)етан-1-ол «
М
Ме | 711111 Струєура.////// 77717171 Назва:
СІ
ГІ
114 ф 1-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-імідазо|1,5-
М а|індол-З9-іл)етан-1-он
М
СІ
ГІ
115 ( 1-(З-хлорфеніл)-2-(9Н-імідазо|1,5-
М а|індол-З9-іл)етан-1-он «
М
ГІ
116 о, 2-(9Н-імідазої|1,5-а|індол-9-іл)-1-
М фенілетан-1-он «
М но
Фі /й 117 о 1-(фуран-2-іл)-2-(9Н-імідазо|1,5-а|індол-
М 9-іл)етан-1-ол «
М
НО М.
Фі чі 118 М. 2-(9Н-імідазо|1,5-а|індол-9-іл)-1-(1-
М метил-1Н-імідазол-4-іл)етан-1-ол «І
М
М
Фі Й 119 2-(9Н-імідазо|1,5-а|індол-9-
М ілуацетонітрил 5
М
М
Фі й 120 2-(9Н-імідазої|1,5-а|індол-9-іл)-2-
М метилпропаннітрил «І
М

Claims (22)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули: (Ка 3 а ра ця в? Хату МА, хх М У й Ф її таутомери або її фармацевтично прийнятна сіль, де п приймає значення 0; зв'язок ої являє собою одинарний зв'язок; кільце А являє собою ароматичне кільце, де Ї) М і Х являють собою М, МУ і 2 являють собою СН і У являє собою С; або її) М, Х і 7 являють собою М, М/ являє собою СН і Х являє собою С; або ії) М, М/ і У являють собою М, Х являє собою С і 7 являє собою СН; або В? являє собою -С.і.4-алкіл-ВА, де Вл являє собою -С(О)ВЗ або -С(ОВВ) (ВАЗ) (РУ), де ВВ являє собою атом водню; кожен ЕЗ являє собою Сз-в-циклоалкіл або б-ч-ленний гетероцикліл, де Сз-в-циклоалкільна група необов'язково заміщена однією або двома групами КУ"; б-членний гетероцикліл необов'язково заміщений однією або двома групами КУ"; де кожен КЗ! незалежно являє собою атом галогену або -С(О)М(К)2; ВУ являє собою атом водню; і кожен Е незалежно являє собою атом водню або Б'Є, де В"? являє собою феніл, необов'язково заміщений Сі-в-алкільною групою.
2. Сполука за п. 1, де М і Х являють собою М, М/ і 7 являють собою СН і У являє собою С.
3. Сполука за п. 1, де М, М і 7 являють собою М, М/ являє собою СН і Х являє собою С.
4. Сполука за п. 1, де М, М/і М являють собою М, Х являє собою С і 7 являє собою СН.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де К2 являє собою -СН2-ВА, -СН»СН»о-ВА або -С(НуСНз)СНе-
ВУ.
6. Сполука за п. 5, де К2 являє собою -СНо-ВА.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де КЕ" являє собою -С(0)В3.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де ЕК" являє собою -С(ОРБ8)(В83) (ВУ).
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де КЕ" являє собою -СН(ОН)(РЗ).
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де БУ являє собою моноциклічний Сз-в-циклоалкіл, заміщений однією або двома групами ЕЕ.
11. Сполука за будь-яким із пп. 1-9, де я (в ка ВЗ являє собою " де зв'язок "а" являє собою одинарний зв'язок; т приймає значення 0; р приймає значення 1; і 27 являє собою -М(ВЗ5)-, де 35 являє собою -С(О)М(В)».
12. Сполука за будь-яким із пп. 1-11 формули: (Вп ге» ря вро 3 М і он Є М
13. Сполука за будь-яким із пп. 1-11 формули: 1 (Ка ге ря ре еЗ // М он ме"
14. Сполука за будь-яким із пп. 1-11 формули: 1 (Кв о» - во в / он
М. М
15. Сполука за будь-яким із пп. 1-9 або 12-14, де ВЗ являє собою 6б-членний гетероцикліл, заміщений однією або двома групами КУ.
16. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 і 12-14, де З (ВЗ! у мл ВЗ являє собою ; де зв'язок "а" являє собою одинарний зв'язок; т приймає значення 0; р приймає значення 1; і 7 являє собою -М(АЗ5)-, де КЗ» являє собою -С(О)М(А)».
17. Сполука за будь-яким з пп. 1-16, де ЕЗ являє собою циклопентил, циклогексил, піперидин-3- іл або піперидин-4-іл, де циклопентил або циклогексил необов'язково заміщений однією або двома групами КЗ", і де кожний із піперидин-3-ілу або піперидин-4-ілу необов'язково заміщений однією або двома групами КУ.
18. Сполука, яка являє собою
27 о 1-циклогексил-2-(ЗН-імідазо|1,5-а|індол-9- Є іл)етан-1-он, і М 2-(5Н-11,2,4)триазолої3,4-а|ізоіндол-5-іл)-1- гу Го! циклогексилетан-1-он, ІЙ Мр 2-(8Н-11,2,3)|)триазолої5,1-а|ізоіндол-8-іл)-1- Йтм циклогексилетан-1-он, І мМ (Ф) 2-(8Н-11,2,3)|)триазолої5,1-а|ізоіндол-8-іл)-1- уж Е (4,4-дифторциклогексил)етан-1-он, І ее є) Е 2-(8Н-11,2,3)|)триазолої5,1-а|ізоіндол-8-іл)-1- ум циклогексилетан-1-ол, І Мем інф) (в) м-Ї (7 4-(2-(ВН-(1,2,3|гриазолої|5,1-а|ізоіндол-в8-іл)- 67 М М 1-гідроксіетил)-ЛА-(р-толіл)піперидин-1- дк он карбоксамід, М 2-(8Н-11,2,3)|)триазолої5,1-а|ізоіндол-8-іл)-1- ум Е (4,4-дифторциклогексил)етан-1-ол, І МАМ НО Р 2-(5Н-11,2,4)триазолої3,4-а|ізоіндол-5-іл)-1- ї М но циклогексилетан-1-ол,
м. 2 М 70 1-циклогексил-2-(ЗН-імідазо|1,5-а|індол-9- М ілуетан-1-ол ФІ ко або її фармацевтично прийнятна сіль.
19. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-18 і фармацевтично прийнятний розріджувач, ексципієнт або носій.
20. Спосіб лікування імуносупресії у суб'єкта, який потребує лікування, що включає введення ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-18 або фармацевтичної композиції за п. 19.
21. Спосіб за п. 20, де імуносупресія викликана інфекційним захворюванням або раком.
22. Спосіб за п. 21, де інфекційне захворювання являє собою вірусну інфекцію, вибирану з групи, що включає: епідемічний грип, вірус гепатиту С (ВГС (НСМ)), вірус папіломи людини (ВПЛ (НРУ)), цитомегаловірус (ЦМВ (СММ)), вірус Епштейна-Бара (ВЕБ (ЕВУ)), поліовірус, вірус вітряної віспи, вірус Коксакі, вірус імунодефіциту людини (ВІЛ). вк | ков сан ше ШИ щи ще. ї ШЕ й ще пппотостттлолсттнфккх ї ВІ Я уижеввнввк а ллчнкятаддтнт тт ре сх Хр хай вв ту | Од зідисі Моз Й Ж 7 ОКУ я ви ЗЕ дні де нт є я КЯ Б й ОО ще Ж чо Що Я й Кан; її й нн нн НИ НЕ нн ян за Мене се ХУ жа г Ме о МО ОО ЖУНКЕ Хе тні ши ден дель ї СЕРЕ г К. зо Ки Мавку ес СУ х у мя 7
Як. е
UAA201510014A 2013-03-14 2014-10-03 Трициклічні сполуки як інгібітори імуносупресії, опосередкованої метаболізуванням триптофану UA118103C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361784089P 2013-03-14 2013-03-14
PCT/US2014/022680 WO2014159248A1 (en) 2013-03-14 2014-03-10 Tricyclic compounds as inhibitors of immunosuppression mediated by tryptophan metabolization

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA118103C2 true UA118103C2 (uk) 2018-11-26

Family

ID=50686105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201510014A UA118103C2 (uk) 2013-03-14 2014-10-03 Трициклічні сполуки як інгібітори імуносупресії, опосередкованої метаболізуванням триптофану

Country Status (22)

Country Link
US (2) US9617272B2 (uk)
EP (2) EP3366678A1 (uk)
JP (2) JP6093903B2 (uk)
KR (1) KR20150126623A (uk)
CN (1) CN105189466A (uk)
AU (2) AU2014241079C1 (uk)
BR (1) BR112015022588A2 (uk)
CA (1) CA2902174A1 (uk)
CL (2) CL2015002649A1 (uk)
CR (1) CR20150485A (uk)
HK (1) HK1213259A1 (uk)
IL (1) IL241027A0 (uk)
MA (1) MA38493B1 (uk)
MX (1) MX361375B (uk)
PE (1) PE20151593A1 (uk)
PH (1) PH12015501866A1 (uk)
RU (1) RU2667509C2 (uk)
SA (1) SA515361127B1 (uk)
SG (2) SG10201707545XA (uk)
UA (1) UA118103C2 (uk)
WO (1) WO2014159248A1 (uk)
ZA (1) ZA201607948B (uk)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO2694640T3 (uk) 2011-04-15 2018-03-17
JO3509B1 (ar) 2013-03-14 2020-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
US10053463B2 (en) 2013-03-14 2018-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as P2X7 modulators
AP2015008601A0 (en) 2013-03-14 2015-07-31 Boehringer Ingelheim Int Substituted 2-aza-bicyclo[2.2.1] heptane-3-carboxylic acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin C
JP6294953B2 (ja) 2013-03-14 2018-03-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｐ２ｘ７調節物質
TWI599567B (zh) 2013-03-14 2017-09-21 健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調節劑
CN103570727B (zh) 2013-11-12 2015-08-19 复旦大学 一种n-苄基色胺酮衍生物及其制备方法和应用
CN107074859B (zh) 2014-09-05 2021-08-06 默克专利有限公司 用于治疗癌症的作为吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)拮抗剂的环己基乙基取代的二氮杂-和三氮杂-三环化合物
JP6592510B2 (ja) 2014-09-12 2019-10-16 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｐ２ｘ７調節因子
UA118610C2 (uk) 2014-09-12 2019-02-11 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Спіроциклічні інгібітори катепсину c
GB201417369D0 (en) * 2014-10-01 2014-11-12 Redx Pharma Ltd Compounds
US20160145344A1 (en) * 2014-10-20 2016-05-26 University Of Southern California Murine and human innate lymphoid cells and lung inflammation
AU2015341913B2 (en) * 2014-11-03 2020-07-16 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
WO2016100851A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Lankenau Institute For Medical Research Methods and compositions for the treatment of retinopathy and other ocular diseases
CN105884828A (zh) * 2015-02-16 2016-08-24 上海迪诺医药科技有限公司 多环化合物、其药物组合物及应用
CN107531693B (zh) * 2015-04-10 2021-07-06 百济神州有限公司 作为吲哚胺、色氨酸二加氧酶抑制剂的5或8-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶
WO2016165613A1 (en) 2015-04-12 2016-10-20 Hangzhou Innogate Pharma Co., Ltd. Heterocycles useful as ido and tdo inhibitors
WO2016186967A1 (en) * 2015-05-15 2016-11-24 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazole and imadazopyridine carboximidamide compounds having activity as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
GB2548542A (en) * 2015-06-16 2017-09-27 Redx Pharma Plc Compounds
CN105037371A (zh) * 2015-06-30 2015-11-11 西华大学 一种氘代的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂
CR20180023A (es) 2015-07-24 2018-03-20 Newlink Genetics Corp Sales y profármacos de 1-metil-d-triptofano
WO2017107979A1 (en) 2015-12-24 2017-06-29 Genentech, Inc. Tdo2 inhibitors
CN107056785B (zh) * 2016-01-02 2021-06-22 杭州英创医药科技有限公司 作为ido和tdo抑制剂的杂环化合物
SG11201806480UA (en) 2016-02-02 2018-08-30 Emcure Pharmaceuticals Ltd Derivatives of pyrroloimidazole or analogues thereof which are useful for the treatment of inter alia cancer
CA3015012A1 (en) * 2016-02-19 2017-08-24 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Tricyclic compound serving as immunomodulator
WO2017140272A1 (zh) * 2016-02-19 2017-08-24 正大天晴药业集团股份有限公司 作为免疫调节剂的三并环化合物
WO2017149469A1 (en) 2016-03-03 2017-09-08 Emcure Pharmaceuticals Limited Heterocyclic compounds useful as ido and/or tdo modulators
MX2018013164A (es) 2016-04-29 2019-06-24 Iomet Pharma Ltd Compuestos novedosos de imidazopiridina sustituida como inhibidores de indolamina-2,3-dioxigenasa y/o triptofano-2,3-dioxigenasa.
WO2017198159A1 (zh) * 2016-05-16 2017-11-23 鲁南制药集团股份有限公司 含桥环的咪唑衍生物
CN107383012B (zh) * 2016-05-16 2021-09-28 鲁南制药集团股份有限公司 含二环的咪唑醇衍生物
CN107663159A (zh) * 2016-07-29 2018-02-06 上海迪诺医药科技有限公司 多环化合物、其药物组合物及应用
US11607426B2 (en) 2016-09-19 2023-03-21 University Of South Florida Method of targeting oncolytic viruses to tumors
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
WO2018054365A1 (en) * 2016-09-24 2018-03-29 Beigene, Ltd. NOVEL 5 or 8-SUBSTITUTED IMIDAZO [1, 5-a] PYRIDINES AS SELECTIVE INHIBITORS OF INDOLEAMINE AND/OR TRYPTOPHANE 2, 3-DIOXYGENASES
ES2939646T3 (es) 2016-10-13 2023-04-25 Juno Therapeutics Inc Métodos y composiciones de inmunoterapia que comprenden moduladores de la vía metabólica del triptófano
TW201815793A (zh) * 2016-10-21 2018-05-01 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 一種咪唑並異吲哚類衍生物的遊離鹼的結晶形式及其製備方法
CN108203438B (zh) * 2016-12-20 2021-09-28 深圳微芯生物科技股份有限公司 具有吲哚胺2,3-双加氧酶抑制活性的稠合咪唑化合物
SI3559009T1 (sl) 2016-12-22 2021-08-31 Calithera Biosciences, Inc. Sestavki in postopki za zaviranje arginazne dejavnosti
CA3047002A1 (en) 2017-01-17 2018-07-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
EP3645533A1 (en) 2017-06-28 2020-05-06 Genentech, Inc. Tdo2 and ido1 inhibitors
WO2019006047A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Genentech, Inc. INHIBITORS OF TDO2 AND IDO1
CN109384791B (zh) * 2017-08-09 2020-09-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种咪唑并异吲哚类衍生物游离碱的晶型及其制备方法
JP6931067B2 (ja) * 2017-09-15 2021-09-01 大鵬薬品工業株式会社 Ｉｄｏの発現が関与する疾患の予防及び／又は治療剤
JP7306634B2 (ja) * 2017-10-19 2023-07-11 一般社団法人ファルマバレープロジェクト支援機構 Ｉｄｏ／ｔｄｏ阻害剤
CN111386114A (zh) 2017-11-25 2020-07-07 百济神州有限公司 作为吲哚胺2,3-双加氧酶的选择性抑制剂的新颖苯并咪唑
CN111587116A (zh) 2018-01-05 2020-08-25 迪克纳制药公司 降低β-连环蛋白和IDO表达以加强免疫疗法
CN112119072A (zh) 2018-03-20 2020-12-22 普莱希科公司 用于ido和tdo调节的化合物和方法，以及其适应症
WO2020018670A1 (en) 2018-07-17 2020-01-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
TW202035409A (zh) 2018-09-28 2020-10-01 比利時商健生藥品公司 單醯基甘油脂肪酶調節劑
MA53721A (fr) 2018-09-28 2021-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Modulateurs de la monoacylglycérol lipase
CN114555596A (zh) 2019-09-30 2022-05-27 詹森药业有限公司 放射性标记的mgl pet配体
BR112022019077A2 (pt) 2020-03-26 2022-12-27 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores da monoacilglicerol lipase
US11839659B2 (en) 2020-07-02 2023-12-12 Northwestern University Proteolysis-targeting chimeric molecules (PROTACs) that induce degradation of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) protein
EP4052705A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Universität Basel Vizerektorat Forschung Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions
JP2024510949A (ja) 2021-03-05 2024-03-12 ウニヴェルシタット・バーゼル Ｅｂｖ関連疾患又は状態の治療用組成物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH516573A (de) * 1967-08-15 1971-12-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo(2,1-a)isoindolen
US5807892A (en) 1994-09-30 1998-09-15 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension
US6395876B1 (en) 1997-12-05 2002-05-28 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. High-affinity tryptophan transporter
WO2003087347A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Antigen-presenting cell populations and their use as reagents for enhancing or reducing immune tolerance
AU2003234567A1 (en) * 2002-05-15 2003-12-02 Janssen Pharmaceutica N.V. N-substituted tricyclic 3-aminopyrazoles as pdfg receptor inhibitors
EP2260846B1 (en) 2003-03-27 2018-11-28 Lankenau Institute for Medical Research Novel methods for the treatment of cancer
DE102007020493A1 (de) 2007-04-30 2008-11-06 Grünenthal GmbH Substituierte Amid-Derivate
CA2932121A1 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Newlink Genetics Corporation Ido inhibitors
CN102083429B (zh) 2008-04-24 2014-05-28 新联基因公司 Ido抑制剂
US8541595B2 (en) * 2008-11-13 2013-09-24 Merch Sharp & Dohme Corp. Imidazoisoindole neuropeptide S receptor antagonists
US8722720B2 (en) 2009-10-28 2014-05-13 Newlink Genetics Corporation Imidazole derivatives as IDO inhibitors
JP2012037986A (ja) 2010-08-04 2012-02-23 Canon Inc 画像形成装置及びその制御方法と画像形成システム
NO2694640T3 (uk) * 2011-04-15 2018-03-17

Also Published As

Publication number Publication date
RU2015143990A (ru) 2017-04-19
IL241027A0 (en) 2015-11-30
AU2014241079B2 (en) 2016-12-15
US9981973B2 (en) 2018-05-29
EP2976332A1 (en) 2016-01-27
CL2016001940A1 (es) 2017-03-10
JP6093903B2 (ja) 2017-03-08
EP2976332B1 (en) 2018-01-31
CA2902174A1 (en) 2014-10-02
KR20150126623A (ko) 2015-11-12
AU2014241079C1 (en) 2017-07-06
US20160060266A1 (en) 2016-03-03
PH12015501866A1 (en) 2015-12-07
US9617272B2 (en) 2017-04-11
MA38493B1 (fr) 2017-10-31
MA38493A1 (fr) 2017-02-28
AU2014241079B9 (en) 2017-04-06
BR112015022588A2 (pt) 2017-07-18
RU2667509C2 (ru) 2018-09-21
HK1213259A1 (zh) 2016-06-30
JP2017052786A (ja) 2017-03-16
JP6352368B2 (ja) 2018-07-04
AU2014241079A1 (en) 2015-09-03
SG10201707545XA (en) 2017-10-30
WO2014159248A1 (en) 2014-10-02
EP3366678A1 (en) 2018-08-29
CR20150485A (es) 2015-11-26
PE20151593A1 (es) 2015-11-05
MX361375B (es) 2018-12-05
CN105189466A (zh) 2015-12-23
US20170260188A1 (en) 2017-09-14
AU2017201693A1 (en) 2017-03-30
SG11201507255QA (en) 2015-10-29
SA515361127B1 (ar) 2017-10-19
ZA201607948B (en) 2018-05-30
MX2015011385A (es) 2016-02-03
JP2016519056A (ja) 2016-06-30
CL2015002649A1 (es) 2016-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA118103C2 (uk) Трициклічні сполуки як інгібітори імуносупресії, опосередкованої метаболізуванням триптофану
KR102164443B1 (ko) Ｉｄｏ 억제제로서 유용한 융합된 이미다졸 유도체
ES2601226T3 (es) Derivados de imidazol como inhibidores de IDO
RU2743360C2 (ru) Гетероарильные соединения в качестве ингибиторов irak и их применение
CA2722159C (en) Substituted phenylimidazole compounds and their use as ido inhibitors
US7863444B2 (en) 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
US6001839A (en) Substituted 4-amino-7H-pyrrolo [2,3,-d]-pyrimidines as PTK inhibitors
UA127968C2 (uk) Інгібітори g12c kras і способи їх застосування
US20100041676A1 (en) Kinase inhibitors
JP2002527359A (ja) キナーゼインヒビターとしての４−アミノピロリピリミジン
US7071199B1 (en) Kinase inhibitors as therapeutic agents
CN106458983A (zh) 新型化合物
EP1073435B1 (en) Substituted tricyclic pyrazole derivatives with protein kinase activity
JP2020503321A (ja) キナゾリン化合物並びにその調製方法、使用及び医薬組成物
EP3362450B1 (en) N1- and n7-substituted sibiriline derivatives and their use as inhibitors of cellular necroptosis