CN112341455A - 四氢吡啶并芳杂环类抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种乙肝病毒表面抗原(HBsAg)分泌和HBV DNA生成抑制剂，提供具有式(I)结构的四氢吡啶并芳杂环类化合物，其立体异构体、互变异构体或药学上可以接受的盐、水合物、溶剂合物及前药，还提供该类化合物在药学上可接受的盐的药物组合物。所述四氢吡啶并芳杂环类化合物可用于治疗和预防病毒以及相关的疾病。

Description

四氢吡啶并芳杂环类抑制剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种四氢吡啶并芳杂环类抑制剂及其 制备方法和应用。

背景技术

目前全球大约有3.25亿人感染慢性肝炎，其中约有2.57亿人患有乙型肝炎 感染；2015年，病毒性肝炎共造成134万人死亡，因此病毒性肝炎(如乙型肝 炎)已经成为全球公共卫生面临的重要威胁之一。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)是引起乙型肝炎的病原体。它主要存在于肝细胞内并逐渐损害肝 细胞，引起肝细胞炎症、坏死以及纤维化等病症。

目前用于治疗乙型肝炎的药物主要分为两类，一类是免疫调节剂(如标准 INFα和聚乙醇化的INFα)，一类是直接抗病毒药物(如核苷类药物)。用于临 床的核苷药主要包括Telbivudine、Lamivudine、Clevudine、Adefovir、及Tenofovir 等，以及为改善核苷类药物的药代性质而设计的各种前药(如Besifovir、 Tenofovir Disoproxil Fumarate(TDF)、Tenofovir Alafenamide Fumarate(TAF)及 HDP-PMPA(CMX157)等)。这些核苷类药物虽然可以有效控制病情，但是其 售价昂贵，长期使用会引起不同程度的耐药性及不良作用。

乙型肝炎难于治愈的原因主要包括以下几点：1.乙肝病毒为部分环状DNA 病毒，广泛存在于肝脏、胰腺、淋巴细胞等组织中，并且不断复制。血液中的 乙肝病毒比较容易清除，但是组织细胞中的乙肝病毒很难清除。2.病毒抗原分 泌到血液中抑制了人体免疫系统对HBV病毒的免疫，在对HBV的“免疫耐受”及 慢乙肝的发生发展过程中扮演了重要角色。3.基因整合和基因变异等。

乙型肝炎病毒乙肝表面抗原(HBsAg)是已感染乙肝病毒的标志之一。 HBsAg本身不具有传染性，只有抗原性，但是会参与和促进病毒免疫逃逸。长 期曝露在乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)下会导致HBV特异性T细胞缺失或 者持续功能性损伤。此外，HBsAg还会通过直接相互作用抑制免疫细胞(如单 核细胞、树突状细胞和自然杀手细胞等)功能。

因此HBsAg抑制剂可以显著改善乙肝病患的免疫系统，使之重新活化或得 以缓解，因而具有潜力成为乙肝治疗过程中的重要手段之一。目前仍需要有活 性更高、药代性能更好的HBsAg抑制剂用于临床治疗。

发明内容

本发明提供了一种活性更高、药代性能更好的HBsAg抑制剂，其可用于临 床治疗。

本发明第一方面，提供一种具有通式(I)结构的四氢吡啶并芳杂环类化合物，其立体异构体、互变异构体或药学上可以接受的盐、水合物、溶剂合物及前药：

式中：

U、V或W独立地选自CH或N；

X或Y其中之一为N，另一个为CH或N；

Z₁、Z₂和Z₃各自独立地选自CR₂或N；

R₁选自：C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6 C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-14元杂环基、6-14 元芳基、或5-14元杂芳基；

各个R₂相同或不同，且各自独立的选自：氢原子、氘原子、C1-C6烷基、C1-C6 氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、3-14元环烯基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、酯基、C3-C6环烷基、3-14 元杂环基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、C1-C6硫醚基、羰基、砜基-(C1-C6烷基)、 酰胺基、磺酰胺基、脲基-、或硫脲基-；

R₃选自：-O(CH₂)_nOR₄、-NH(CH₂)_nOR₄、-NR₅(CH₂)_nOR₄、-O(CH₂)_nR₁₀、 -O(CH₂)_nNR₆R₇、-NH(CH₂)_nNR₆R₇、-NR₅(CH₂)_nNR₆R₇、-(CH₂)_nC(O)NR₆R₇、 -O(CH₂)_nC(O)NR₆R₇、-NH(CH₂)_nC(O)NR₆R₇、-NR₅(CH₂)_nC(O)NR₆R₇、 -(CH₂)_nS(O)_mNR₆R₇、-O(CH₂)_nS(O)_mNR₆R₇、-NH(CH₂)_nS(O)_mNR₆R₇、-NR₅(CH₂)_nS(O)_mNR₆R₇、-(CH₂)_pOR₄、-(CH₂)_pNR₆R₇、-NR₈R₉；

R₄选自：3-7元单环烷基、3-7元杂环烷基、6-20元的螺环或饱和杂并环(或桥 环)基、6-20元的杂螺环或杂桥环烷基；

R₅选自：C1-C6的烷基、C1-C6的氘代烷基、3-14元环烷基、3-14元杂环、C1-C6 卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、6-14元芳基或5-14元杂芳基；

R₆、R₇和相邻的N共同形成6-20元的杂螺环或饱和杂并环(或桥环)基；

R₈、R₉和相邻的N共同形成6-20元的杂螺环或饱和杂并环(或桥环)基，限定 条件是：所形成6-20元的杂螺环或杂桥环烷基中不含氧原子或者氧取代；

R₁₀为6-20元的杂螺环或饱和杂并环(或桥环)基；

或者R₃为卤素，且R₂为6-20元的杂螺环或饱和杂并环(或桥环)基；

x为0、1、2、3或4的整数；

m为0、1、2的整数；

n为0、1、2、3、4、5或6的整数；

且p为1、2、3、4、5或6的整数；

且所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、卤代烷氧 基、芳基、杂芳基、螺环、杂螺环或饱和杂并环(或桥环)基可任选地进一步被选 自下组的一个或多个取代基取代：氢原子、氘原子、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、 C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-14 元环烯基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、酯基、3-14元环烷基、3-14元杂环基、 C6-C14芳基、C5-C14杂芳基、C1-C6硫醚基、羰基、砜基-C1-C6烷基、酰胺基、 磺酰胺基、脲基、或硫脲基。

在另一优选例中，V和W选自CH，U选自CH或N。

在另一优选例中，X和Y同时为N。

在另一优选例中，R¹优选自C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基。

在另一优选例中，R¹优选自甲基、氘代甲基。

在另一优选例中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物、其立体 异构体或其药学上可接受的盐：

其中，

R₁、R₂、R₃、Z₁、Z₂、Z₃和x的定义如上所述。

在另一优选例中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物、其立体 异构体或其药学上可接受的盐：

R₂、R₃、Z₁、Z₂、Z₃和x的定义如上所述。

在另一优选例中，式(III)化合物的制备方法包括如下步骤：

其中，Q为H或离去基团，如OTs等，R₃具有如上所述定义，

式(III-A)化合物和R₃Q发生反应，得到式(III)化合物。

在另一优选例中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(IV)所示的化合物、其立体 异构体或其药学上可接受的盐：

R₂、R₃和x的定义如上所述。

杂另一优选例中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(V)所示的化合物、其立体 异构体或其药学上可接受的盐：

R₂、R₃和x的定义如上所述。

在另一优选例中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(VI)所示的化合物、其立体 异构体或其药学上可接受的盐：

R₂、R₃和x的定义如上所述。

在另一优选例中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(VI)所示的化合物、其立体 异构体或其药学上可接受的盐：

R₂、R₃和x的定义如上所述。

在另一优选例中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，选自以下化 合物：

本发明第二方面，提供一种药物组合物，其包含第一方面所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

在另一优选例中，药物组合物的制备方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与上述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐进行混合，从而形成药物组合物。

在另一优选例中，所述的药物组合物还含有另外的治疗药物，所述的另外治疗药物为抗病毒类的药物。

本发明第三方面，提供一种第一方面所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或第二方面所述的药物组合物在制备乙肝表面抗原分泌抑制剂药物及药物 组合物中的用途。

在另一优选例中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备治疗病毒感染性疾病中的药物中的用途。

在另一优选例中，所述病毒感染性疾病为乙型肝炎。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方 案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

术语

术语“烷基”是指直链或支链烷烃基，包含1-18个碳原子，尤其指1-6个碳原子。 典型的“烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、 异戊基、庚基、4,4–二甲基戊基，辛基，2,2,4-三甲基戊基，壬基，癸基、十一烷 基，十二烷基等等。术语“(C₁-C₆)烷基”指的是直链或支链烷基，包括从1-6个碳原 子，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基。“取代烷基”是指烷 基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-4个取代基，可在任何位置上取代。典型 的取代包括但不限于一个或多个以下基团：如氢，氘，卤素(例如，单卤素取代基 或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl₃的烷基)、腈基、硝基、氧(如＝O)、 三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳环、OR_a、SR_a、 S(＝O)R_e、S(＝O)₂R_e、P(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e,P(＝O)₂OR_e、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、 NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、 OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e,NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、 NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a、或NR_bP(＝O)₂R_e，其中在此出现的R_a可以独立表 示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环，R_b、R_c和R_d可以 独立表示氢、氘、烷基、环烷基、杂环或芳环，或者说R_b和R_c与N原子一起可以形成杂环；R_e可以独立表示氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳 环。上述典型的取代基，如烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环可以 任选取代。

术语“烯基”是指直链或支链烃基含有2-18个碳原子，至少一个碳碳双键的取 代基。典型的基团包括乙烯基或烯丙基。术语“(C₂-C₆)烯基”是指直链或支链的含有 2-6个碳原子，至少有一个碳碳双键的基团，如乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、(E)-2- 丁烯基、(Z)-2-丁烯基、(E)-2-甲基-2-丁烯基、(Z)-2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2- 丁烯基、(Z)-2-戊烯基、(E)-1-戊烯基、(Z)-1-己烯基、(E)-2-戊烯基、(Z)-2-己烯基、 (E)-1-己烯基、(Z)-1-己烯基、(E)-2-己烯基、(Z)-3-己烯基、(E)-3-己烯基和(E)-1,3- 己二烯基。“取代烯基”是指烯基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-4个取代基， 可在任何位置上取代。典型的取代包括但不限于一个或多个以下基团：如氢，氘， 卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl₃的烷基)、 腈基、硝基、氧(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔 基、杂环、芳环、OR_a、SR_a、S(＝O)R_e、S(＝O)₂R_e、P(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e,P(＝O)₂OR_e、 NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_d、 C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e,NR_dC(＝O)NR_bR_c、 NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a、或NR_bP(＝O)₂R_e，其中在此出 现的R_a可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环， R_b、R_c和R_d可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、杂环或芳环，或者说R_b和R_c与N原子一起可以形成杂环；R_e可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环 烯基、炔基、杂环或芳环。上述典型的取代基，如烷基、环烷基、烯基、环烯基、 炔基、杂环或芳环可以任选取代。

术语“炔基”是指直链或支链烃基含有2-18个碳原子，至少一个碳碳三键的取 代基。典型的基团包括乙炔基。术语“(C₂-C₆)炔基”是指直链或支链的含有2-6个碳 原子，至少有一个碳碳双键的基团，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、 2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基。“取代炔基”是指 炔基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-4个取代基，可在任何位置上取代。典 型的取代包括但不限于一个或多个以下基团：如氢，氘，卤素(例如，单卤素取代 基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl₃的烷基)、腈基、硝基、氧(如＝O)、 三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳环、OR_a、SR_a、 S(＝O)R_e、S(＝O)₂R_e、P(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e,P(＝O)₂OR_e、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、 NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、 OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e,NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、 NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a、或NR_bP(＝O)₂R_e，其中在此出现的R_a可以独立表 示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环，R_b、R_c和R_d可 以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、杂环或芳环，或者说R_b和R_c与N原子一起 可以形成杂环；R_e可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环。典型的取代基可以任选取代。

术语“环烷基”是指完全饱和的环状烃类化合物基团，包括1-4个环，每个环中 含有3-8个碳原子，例如包含3-18个碳原子，尤其指3-14个碳原子。“取代环烷 基”是指环烷基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-4个取代基，可在任何位置 上取代。典型的取代包括但不限于一个或多个以下基团：如氢，氘，卤素(例如， 单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl₃的烷基)、腈基、硝基、 氧(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳 环、OR_a、SR_a、S(＝O)R_e、S(＝O)₂R_e、P(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e,P(＝O)₂OR_e、NR_bR_c、 NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a、 C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e,NR_dC(＝O)NR_bR_c、 NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a、或NR_bP(＝O)₂R_e，其中在此出 现的R_a可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环， R_b、R_c和R_d可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、杂环或芳环，或者说R_b和R_c与N原子一起可以形成杂环；R_e可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环 烯基、炔基、杂环或芳环。上述典型的取代基可以任选取代。典型的取代还包括螺 环、桥环或稠环取代基，尤其是螺环烷基、螺环烯基、螺环杂环(不包括杂芳环)、 桥环烷基、桥环烯基、桥环杂环(不包括杂芳环)、稠环烷基、稠环烯基、稠环杂 环基或稠环芳环基，上述环烷基、环烯基、杂环基和杂环芳基可以任选取代。

术语“环烯基”是指部分不饱和的环状烃类化合物基团，包括1-4个环，每个环 中含有3-8个碳原子，例如包含3-18个碳原子，尤其指3-14个碳原子。典型的环 烯基如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等等。“取代环烯基”是指环烷基中的一个 或多个位置被取代，尤其是1-4个取代基，可在任何位置上取代。典型的取代包括 但不限于一个或多个以下基团：如氢，氘，卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取 代基，后者如三氟甲基或包含Cl₃的烷基)、腈基、硝基、氧(如＝O)、三氟甲基、 三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳环、OR_a、SR_a、S(＝O)R_e、 S(＝O)₂R_e、P(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e,P(＝O)₂OR_e、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、 S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、 OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e,NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、 NR_bC(＝O)R_a、或NR_bP(＝O)₂R_e，其中在此出现的R_a可以独立表示氢、氘、烷基、 环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环，R_b、R_c和R_d可以独立表示氢、氘、 烷基、环烷基、杂环或芳环，或者说R_b和R_c与N原子一起可以形成杂环；R_e可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环。上述典 型的取代基可以任选取代。典型的取代还包括螺环或稠环取代基，尤其是螺环烷基、 螺环烯基、螺环杂环(不包括杂芳环)、稠环烷基、稠环烯基、稠环杂环基或稠环 芳环基，上述环烷基、环烯基、杂环基和杂环芳基可以任选取代。

术语“杂环基”是指完全饱和(杂环烷基)的或部分不饱和的的环状基团(包含 但不限于如4-7元单环，6-11元双环，或8-16元三环系统)，其中至少有一个杂 原子存在于至少有一个碳原子的环中。每个含有杂原子的杂环可以带有1，2，3 或4个杂原子，这些杂原子选自氮原子、氧原子或硫原子，其中氮原子或硫原子可 以被氧化，氮原子也可以被季铵化。杂环基团可以连接到环或环系分子的任何杂原 子或碳原子的残基上。典型的单环杂环包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧 杂环丁烷基、氧杂环戊烷基、氧杂环己烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁 唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、 2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、六氢吖庚因基、4-哌啶酮基、四 氢吡喃基、吗啡啉基、硫代吗啡啉基、硫代吗啡啉亚砜基、硫代吗啡啉砜基、1,3- 二噁烷基和四氢-1,1-二氧噻吩等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其 中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过 环上的任意两个或两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并 环连接；杂环基团可以是取代的或者非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或 多个一下基团，其独立地选自烷基、烷基芳基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤 代烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰 基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷硫基、氧代基、烷基羰基、羧基和羧酸 酯基。

术语“芳基”是指芳香环状烃类化合物基团，具有1-5个环，例如包含6-18个 碳原子，尤其指6-14个碳原子。尤其指单环和双环基团，如苯基、联苯基或萘基。 凡含有两个或两个以上芳香环(双环等)，芳基基团的芳香环可由单键联接(如联 苯)，或稠合(如萘、蒽等等)。“取代芳基”是指芳基中的一个或多个位置被取代， 尤其是1-3个取代基，可在任何位置上取代。典型的取代包括但不限于一个或多个 以下基团：如氢，氘，卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲 基或包含Cl₃的烷基)、腈基、硝基、氧(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、 烯基、环烯基、炔基、杂环、芳环、OR_a、SR_a、S(＝O)R_e、S(＝O)₂R_e、P(＝O)₂R_e、 S(＝O)₂OR_e,P(＝O)₂OR_e、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、 P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、 NR_bC(＝O)OR_e,NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a、 或NR_bP(＝O)₂R_e，其中在此出现的R_a可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、 环烯基、炔基、杂环或芳环，R_b、R_c和R_d可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、 杂环或芳环，或者说R_b和R_c与N原子一起可以形成杂环；R_e可以独立表示氢、 氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环。上述典型的取代基可以任 选取代。典型的取代还包括稠环取代基，尤其是稠环烷基、稠环烯基、稠环杂环基 或稠环芳环基，上述环烷基、环烯基、杂环基和杂环芳基可以任选取代。

术语“杂芳基”指包含1-4个杂原子、5-14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子 选自氧、氮和硫。杂芳基优选5至10元环，更优选为5元或6元，例如吡咯基、 吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、吡 啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三氮嗪基、三氮唑基及四氮唑基等。“杂芳基” 可以是取代的或者非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个一下基团，其 独立地选自烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷硫 基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、 杂芳基、环烷硫基、氧代基、羧基和羧酸酯基。

术语“卤素”或“卤”是指氯、溴、氟、碘。

术语“烷氧基”是指直链或支链烷氧基，如“C1-C6烷氧基”，其是指具有1至6 个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧 基和丁氧基等。优选为C1-C4烷氧基。

术语“氘代烷氧基”具有类似的含义，是指“烷氧基”中的一个或多个或全部氢被氘取代所得基团，如“C1-C6氘代烷氧基”。

术语“卤代烷氧基”是指卤素取代的直链或支链烷氧基，如“C1-C6卤代烷氧 基”，其是指具有1至6个碳原子的直链或支链卤代烷氧基，非限制性地包括氯代 甲氧基、氯代乙氧基、氯代丙氧基、氯代异丙氧基、氯代丁氧基、溴代甲氧基、溴 代乙氧基、溴代丙氧基、溴代异丙氧基和溴代丁氧基等。

术语“酯基”是指带有结构的-COOR基团，其中R可以代表氢、烷基或取代的 烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环 或取代的杂环，前述各基团如上文所定义。

术语“羰基”是指-C(O)R，其中R可以代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或 取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环， 前述各基团如上文所定义。

术语“砜基”是指带有结构的RSO₂-，其中，其中R可以独立的代表氢、烷基或 取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、 杂环或取代的杂环，前述各基团如上文所定义。

术语“硫醚基”是指带有结构的RS-，其中R可以独立的代表氢、烷基或取代 的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂 环或取代的杂环，前述各基团如上文所定义。

术语“羧基”是指-COOH。

术语“酰胺基”是指带有结构的-CONRR"基团，其中R和R"可以独立的代表氢、 烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代 的芳基、杂环或取代的杂环，前述各基团如上文所定义。R和R"在二烷基胺片段 中可以相同或不同。

术语“磺酰胺基”是指带有结构的-SO₂NRR"基团，其中R和R"可以独立的代表 氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或 取代的芳基、杂环或取代的杂环，前述各基团如上文所定义。R和R"在二烷基胺 片段中可以相同或不同。

术语“脲基”是指-NRC(O)NR'R",其中R、R'和R"可以独立的代表氢、烷基或取 代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、 杂环或取代的杂环，前述各基团如上文所定义。R、R'和R"在二烷基胺片段中可以 相同或不同。

除非另外说明，假定任何不满价态的杂原子有足够的氢原子补充其价态。

本发明中的化合物可能形成的盐也是属于本发明的范围。除非另有说明，本发 明中的化合物被理解为包括其盐类。在此使用的术语“盐”，指用无机或有机酸和碱 形成酸式或碱式的盐。此外，当本发明中的化合物含一个碱性片段时，它包括但不 限于吡啶或咪唑，含一个酸性片段时，包括但不限于羧酸，可能形成的两性离子(“内 盐”)包含在术语“盐”的范围内。药学上可接受的(即无毒，生理可接受的)盐是 首选，虽然其他盐类也有用，例如可以用在制备过程中的分离或纯化步骤。本发明 的化合物可能形成盐，例如，化合物I与一定量如等当量的酸或碱反应，在介质中 盐析出来，或在水溶液中冷冻干燥得来。

本发明中的化合物含有的碱性片段，包括但不限于胺或吡啶或咪唑环，可能会 和有机或无机酸形成盐。可以成盐的典型的酸包括醋酸盐(如用醋酸或三卤代醋酸， 如三氟乙酸)、己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺 酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸 盐、二甘醇酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油 磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸 盐(如，2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐(如，2-萘 磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐(如3-苯 丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐，水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐 (如与硫酸形成的)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐如对甲苯磺酸盐、 十二烷酸盐等等。

本发明的某些化合物可能含有的酸性片段，包括但不限于羧酸，可能会和各种 有机或无机碱形成盐。典型的碱形成的盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂、钾盐，碱 土金属盐如钙、镁盐，和有机碱形成的盐(如有机胺)，如苄星、二环已基胺、海 巴胺(与N,N-二(去氢枞基)乙二胺形成的盐)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖 酰胺、叔丁基胺，以及和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等等形成的盐。碱性含氮基团可 以与卤化物季铵盐，如小分子烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、 溴化物及碘化物)，二烷基硫酸盐(如，硫酸二甲酯、二乙酯，二丁酯和二戊酯)， 长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十四烷基的氯化物、溴化物及碘化物)， 芳烷基卤化物(如苄基和苯基溴化物)等等。

本发明中化合物的前药及溶剂化物也在涵盖的范围之内。此处术语“前药”是指一种化合物，在治疗相关疾病时，经过代谢或化学过程的化学转化而产生本发明中 的化合物、盐、或溶剂化物。本发明的化合物包括溶剂化物，如水合物。

本发明中的化合物、盐或溶剂化物，可能存在的互变异构形式(例如酰胺和亚 胺醚)。所有这些互变异构体都是本发明的一部分。

所有化合物的立体异构体(例如，那些由于对各种取代可能存在的不对称碳原子)，包括其对映体形式和非对映形式，都属于本发明的设想范围。本发明中的化 合物独立的立体异构体可能不与其他异构体同时存在(例如，作为一个纯的或者实 质上是纯的光学异构体具有特殊的活性)，或者也可能是混合物，如消旋体，或与 所有其他立体异构体或其中的一部分形成的混合物。本发明的手性中心有S或R 两种构型，由理论与应用化学国际联合会(IUPAC)1974年建议定义。外消旋形 式可通过物理方法解决，例如分步结晶，或通过衍生为非对映异构体分离结晶，或 通过手性柱色谱法分离。单个的光学异构体可通过合适的方法由外消旋体得到，包 括但不限于传统的方法，例如与光学活性酸成盐后再结晶。

本发明中的化合物，依次通过制备、分离纯化获得的该化合物其重量含量等于 或大于90％，例如，等于或大于95％，等于或大于99％(“非常纯”的化合物)， 在正文描述列出。此处这种“非常纯”本发明的化合物也作为本发明的一部分。

本发明的化合物所有的构型异构体都在涵盖的范围之内，无论是混合物、纯的 或非常纯的形式。在本发明化合物的定义包含顺式(Z)和返式(E)两种烯烃异 构体，以及碳环和杂环的顺式和反式异构体。

在整个说明书中，基团和取代基可以被选择以提供稳定的片段和化合物。

特定官能团和化学术语定义都详细介绍如下。对本发明来说，化学元素与Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75^th Ed.中定义的一致。特定官能团的定义也在其中描述。此外，有机化学的基本原则 以及特定官能团和反应性在“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University ScienceBooks,Sausalito:1999,也有说明，其全部内容纳入参考文献之列。

本发明的某些化合物可能存在于特定的几何或立体异构体形式。本发明涵盖所有的化合物，包括其顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映体、(D) 型异构体、(L)型异构体、外消旋混合物和其它混合物。另外不对称碳原子可表 示取代基，如烷基。所有异构体以及它们的混合物，都包涵在本发明中。

按照本发明，同分异构体的混合物含有异构体的比率可以是多样的。例如，在 只有两个异构体的混合物可以有以下组合：50:50，60:40，70:30，80:20，90:10， 95:5，96:4，97:3，98:2，99:1，或100:0，异构体的所有比率都在本发明范围之内。 本专业内一般技术人员容易理解的类似的比率，及为更复杂的异构体的混合物的比 率也在本发明范围之内。

本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。不过实际上 对一个或更多的原子被与其原子量或质量序数不同的原子取代通常会出现。可以列 为本发明的化合物同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分 别如²H、³H、¹³C、¹¹C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。本发明 中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其 中含有上述化合物的同位素或其他其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明 中某些同位素标记化合物，例如³H和¹⁴C的放射性同位素也在其中，在药物和底 物的组织分布实验中是有用的。氚，即³H和碳-14，即¹⁴C，它们的制备和检测比 较容易。是同位素中的首选。此外，较重同位素取代如氘，即²H，由于其很好的 代谢稳定性在某些疗法中有优势，例如在体内增加半衰期或减少用量，因此，在某 些情况下可以优先考虑。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同 位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用批露在示例中的方案可以制备。

如果要设计一个本发明的化合物特定的对映体的合成，它可以不对称合成制备，或用手性辅剂衍生化，将所产生的非对映混合物分离，再除去手性辅剂而得到纯的 对映体。另外，如果分子中含有一个碱性官能团，如氨基酸，或酸性官能团，如羧 基，可以用合适的光学活性的酸或碱的与之形成非对映异构体盐，再通过分离结晶 或色谱等常规手段分离，然后就得到了纯的对映体。

如本文所述，本发明中的化合物可与任何数量取代基或官能团取而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”不论在术语“可选”前面或后面出现，在本发明配方中包括 取代基的通式，是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个在位 置被多个特定的取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使 用的术语“取代”包括所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非 环状的、环状的、支链的非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合 物。在本发明中，如杂原子氮可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物 来补充其价态。此外，本发明是无意以任何方式限制允许取代有机化合物。本发明 认为取代基和可变基团的组合在以稳定化合物形式在疾病的治疗上是很好的，例如 传染病或增生性疾病。此处术语“稳定”是指具有稳定的化合物，在足够长的时间内 检测足以维持化合物结构的完整性，最好是在足够长的时间内都在效，本文在此用 于上述目的。

本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权 利要求中。

通式(I)所述化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其他药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式和剂量可以保持不变，而同时或随后服用式I的化合物。 当式I化合物与其它一种或几种药物同时服用时，可以优选使用同时含有一种或几 种已知药物和式I化合物的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用式 I化合物与其它一种或几种已知药物。当式I化合物与其它一种或几种药物进行药 物联用时，式I化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药的剂量低。

可以与通式(I)所述化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：干扰素α(标准INFα和聚乙醇化的INFα)、核苷类药物(如Telbivudine、Lamivudine、Clevudine、Adefovir、Tenofovir、Besifovir、Tenofovir Disoproxil Fumarate(TDF)、Tenofovir Alafenamide Fumarate(TAF)及HDP-PMPA(CMX157)等)、壳蛋白变构调 节剂(如BAY41-4109、RG-7907、NVR 3-778、ABI-H0731、ABI-H2158、JNJ-56136379、 GLS 4JHS等)、cccDNA抑制剂、TLR3/7/8/9激动剂(如RG-7854、GS9620、GS-9688 等)、乙肝病毒进入抑制剂(如Myrcludex B等)、干扰核苷酸(如ARB 1467、 ARB 1740等)、及CRISPER/Cas9等。

本申请所述病毒感染是乙型肝炎病毒感染。

本申请所涉及的癌症包含肝癌等。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本 发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常 按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数 按重量计算。

实施例

本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)和液质联用色谱(LC-MS)来确定 的。

NMR是使用Bruker AVANCE-400核磁仪检测的，测定溶剂包含氘代二甲亚砜(DMSO-d₆)、氘代丙酮(CD₃COCD₃)、氘代氯仿(CDCl₃)及氘代甲醇(CD₃OD)等，内 标采用四甲基硅烷(TMS)，化学位移以百万分之一(ppm)的单位计量。

液质联用色谱(LC-MS)是使用Waters SQD2质谱仪检测的。HPLC的测定使用Agilent 1100高压色谱仪(Microsorb 5micron C18 100 x 3.0mm色谱柱)。

薄层层析硅胶板使用青岛GF254硅胶板，TLC采用的是0.15-0.20mm，制备薄 层色谱采用的是0.4mm-0.5mm。柱层析一般使用青岛硅胶200-300目硅胶作为载体。

本发明实施例中的起始原料都是已知并有市售的，或者可以采用或按照本领域已报道的文献资料合成的。

除特殊说明外，本发明所有反应均在干燥的惰性气体(如氮气或氩气)保护下通过连续磁力搅拌进行，反应温度均为摄氏度。

实施例1

1-6-(3-(2-环丙氧乙基)-4,5-二氟苯基)-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶 [4,3-d]嘧啶的制备

第一步：1-苄氧基-5-溴-2,3-二氟苯的制备

在室温下，将苄溴(5.16g,30.15mmol)滴加到5-溴-2,3-二氟苯酚(6g,28.71mmol)和碳酸铯(14.1g,43.07mmol)的乙腈(60mL)溶液中。得到的反应液在 50℃反应16小时后过滤。滤液减压浓缩，得到的残余物用乙酸乙酯(100mL)稀 释后用饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相分离收集后用无水硫酸镁干燥，然后过 滤。滤液浓缩得到目标产物(7.2g，粗收率84％)，无需纯化直接用于下一步反应。

第二步：8-(5-苄氧基-3,4-二氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷的制备

在氮气保护下，将叔丁醇钠(2.9g,30.09mmol)加入到1-苄氧基-5-溴-2,3-二 氟苯(7.2g,24.07mmol)和4-哌啶酮乙烯缩酮(3.8g,26.5mmol)的二氧六环(60 mL)溶液中，随后加入2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(RuPhos,393mg, 0.842mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.35g,0.38mmol)。得到的反应液在氮气保 护下于94℃反应16小时后冷却至室温并过滤。滤液减压浓缩，得到的粗品经硅胶 柱层析(层析液:石油醚/乙酸乙酯＝70/1-20/1)纯化得到目标产物(6.7g，收率77％)。LCMS(m/z):362.80(M+H)⁺。

第三步：1-(5-苄氧基-3,4-二氟-苯基)哌啶-4-酮癸烷的制备

8-(5-苄氧基-3,4-二氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷(6.7g，18.54mmol) 的水(32mL)和甲酸(32mL)的混合溶液在90℃反应3.5小时后减压浓缩。得到的残余物加二氯甲烷(30mL)稀释溶解，然后依次用水(20mL)、饱和碳酸钠水 溶液(20mL)和水(20mL)洗涤。有机相分流后用无水硫酸镁干燥，然后过滤。 滤液减压浓缩，得到粗品经硅胶柱层析(层析液:石油醚:乙酸乙酯＝50/1-4/1)纯化 得到目标化合物(4.4g,收率75％)。LCMS(m/z):318(M+H)⁺。

第四步：6-(5-苄氧基-3,4-二氟-苯基)-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶的制备

在氮气保护下，1-(5-苄氧基-3,4-二氟-苯基)哌啶-4-酮(4.4g,13.87mmol)的N,N- 二甲基甲酰胺二甲基缩醛(44mL)反应液在120℃反应4.5小时，然后减压浓。残 余物溶解于甲醇(55mL)，随后加入2-嘧啶甲脒盐酸盐(2.2g,13.87mmol)和碳酸 钾(4.8g,34.66mmol)。得到的混合物在氮气保护下，70℃反应16小时，然后减压 浓缩。残余物用二氯甲烷(40mL)稀释后用水(2 x 10mL)洗涤。有机相收集后 用无水硫酸镁干燥后过滤，然后减压浓缩。得到的粗品经硅胶柱层析(层析液:二 氯甲烷/甲醇＝500/1-100/1)纯化后得到目标化合物(4g，收率66.8％)。LCMS(m/z): 432.43(M+H)⁺。

第五步：6-(5-苄氧基-3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶 并[4,3-d]嘧啶的制备

在氮气保护下，将三氯化钌水合物(841mg,4.06mmol)加入到用干冰-乙醇冷 却(-60℃)的6-(5-苄氧基-3,4-二氟-苯基)-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶(3.5g,16.46mmol)的二氯甲烷(300mL)和甲醇(52mL)混合溶液中。反 应液之后在-60℃反应0.5小时，随后滴加高碘酸钠(5.27g,24.66mmol)的水溶液 (140mL)。滴加完毕，反应液逐渐升至室温并在室温反应20小时，然后静置分层。 水相分离后用乙酸乙酯(2 x 200mL)萃取。所有的有机相合并后用无水硫酸钠干燥， 然后过滤。滤液减压浓缩得到目标产物(7g)，不经纯化直接用于下一步反应。

第六步：6-(5-苄氧基-3,4-二氟-苯基)-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶的制备

在氮气保护下，将三氟化硼乙醚溶液(2.36g,16.21mmol)滴加到到用干冰- 乙醇冷却(-60℃)的6-(5-苄氧基-3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.74g,8.10mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液中。反应液 之后在-60℃反应0.5小时，随后加入甲基溴化镁(3N,3.5mL,40.5mmol)。反应 液在-60℃反应1小时后逐渐升至室温并在室温反应2小时。得到的反应液用冰水 冷却，然后滴加氯化铵水溶液(100mL)。水相分离后用乙酸乙酯(3 x 300mL)萃 取。所有的有机相合并后用无水硫酸钠干燥后过滤。滤液减压浓缩，残留物用硅胶 柱(层析液:二氯甲烷/甲醇＝80/1)纯化后得到目标产物(2.5g，收率69.2％)。 LCMS(m/z):446.50(M+H)⁺。

第七步：2,3-二氟-5-(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚的制备

将6-(5-苄氧基-3,4-二氟-苯基)-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶(2g,4.49mmol)的氢溴酸的醋酸溶液(33％wt,30mL)加热至80℃反应2.5 小时。得到的反应液冷却后减压浓缩。残余物加水(30mL)稀释后用NaOH水溶 液(14％wt)调至pH至碱性，然后用二氯甲烷(2 x 15mL)萃取。水相用1N盐酸 调至pH在3-4，然后用二氯甲烷/甲醇(V:V＝20:1,5 x 25mL)萃取。有机相合并并 用无水硫酸钠干燥后过滤。滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析(层析液:二 氯甲烷/甲醇＝100/1-40/1)纯化后得到目标产物(1.1g，收率68％)。LCMS(m/z):356 (M+H)⁺。

第八步：6-(5-(环丙氧基乙氧基)-3,4-二氟-苯基)-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(化合物1)的制备

在室温下，将碳酸铯(138mg,0.42mmol)和2-环丙氧基乙基-4-甲基苯磺酸 酯(86.6mg,0.34mmol)依次加入到2,3-二氟-5-(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯酚(100mg,0.28mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.5 mL)溶液中。得到的混合物在氮气保护下于90℃反应16小时，然后冷却至室温后 乙酸乙酯稀释。得到的混合物用饱和食盐水(5 x 5mL)洗涤，然后用无水硫酸镁干 燥后过滤。滤液减压浓缩，残留物经prep-HPLC制备得到目标产物(16mg，收率 13％)。

LCMS(m/z):440.87(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.04(d,J＝4Hz,2H), 8.79(s,1H),7.46-7.44(m,1H),6.46-6.45(m,1H),6.43-6.38(m,1H),4.98-4.93(m, 1H),4.21-4.19(m,2H),3.89-3.86(m,2H),3.74-3.68(m,1H),3.53-3.46(m,1H), 3.43-3.39(m,1H),3.32-3.28(m,2H),3.21(s,1H),1.45(d,J＝4Hz,3H),0.64-0.60(m, 2H),0.52-0.48(m,2H)。

按同样的方法以不同起始原料合成的化合物如下：

实施例2

6-(3,4-二氟-5-(螺[3.3]-2-庚氧基)-苯基)-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡 啶并[4,3-d]嘧啶(化合物2)

LCMS(m/z):450.98(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.04(d,J＝4Hz,2H), 8.79(s,1H),7.44(t,J＝4Hz,1H),6.39-6.33(m,1H),6.24-6.22(m,1H),4.94-4.89 (m,1H),4.61-4.54(m,1H),3.70-3.65(m,1H),3.52-3.45(m,1H),3.31-3.28(m,2H), 2.56-2.52(m,2H),2.22-2.17(m,2H),2.08-2.00(m,4H),1.90-1.83(m,4H),1.44(d,J ＝4Hz,3H)。

实施例3

6-(3,4-二氟-5-(螺[3.3]-2-庚基-甲氧基)-苯基)-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(化合物3)

LCMS(m/z):464.98(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.04(d,J＝4Hz,2H), 8.79(s,1H),7.44(t,J＝4Hz,1H),6.36-6.35(m,2H),4.97-4.92(m,1H),3.97-3.95 (m,2H),3.72-3.67(m,1H),3.52-3.45(m,1H),3.31-3.26(m,2H),2.65-2.56(m,1H), 2.20-2.15(m,2H),2.04-2.00(m,2H),1.94-1.91(m,2H),1.87-1.76(m,4H),1.43(d,J ＝8Hz,3H)。

实施例4

6-(4-氟-6-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四 氢吡啶[4,3-d]嘧啶的制备

第一步：6-(叔丁氧羰基)-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 和6-(叔丁氧羰基)-7-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶混合物的制 备

叔丁基-2-甲基-4-氧亚基哌啶-甲酸基酯(2.6g,12.2mmol)在N,N-二甲基甲酰 胺二甲基缩醛(6mL)中的反应液在100℃反应3小时，然后减压浓缩。残余物中 加入乙醇(56.5mL)、碳酸钾(4.36g,31.53mmol)和2-脒基嘧啶盐酸盐(4g,25.31 mmol)。得到的混合物在90℃反应4小时，然后减压浓缩。残余物中加水(20mL)， 然后用二氯甲烷(3x30mL)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，然后过滤。滤 液减压浓缩，得到的残余物用硅胶柱层析得到6-(叔丁氧羰基)-5-甲基-2-(嘧啶-2- 基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(叔丁氧羰基)-7-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二 氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的混合物(4.2g)。LCMS(m/z):328.32(M+H)⁺。

第二步：5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和7-甲基-2-(嘧 啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的混合物的制备

上一步得到的6-(叔丁氧羰基)-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶和6-(叔丁氧羰基)-7-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的混合 物(4.2g，12.89mmol)溶解于甲醇(5mL)中，随后加入氯化氢甲醇溶液(1.5N,12.6mL)。得到的混合物在50℃反应16小时，然后减压浓缩得到5-甲基-2-(嘧啶-2- 基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和7-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶盐酸盐的混合物(3.8g)。LCMS(m/z):229.1(M+H)⁺。

第三步：6-(2,4-二氟-6-吡啶基)-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶和6-(2,4-二氟-6-吡啶基)-7-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 的混合物的制备

上一步得到的5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和7-甲基 -2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的混合物(3.8g，16.72mmol)溶于乙腈(40mL)，随后加入二异丙基乙胺(5g，38.46mmol)。反应液在室温搅拌20 分钟后加入2,4,6-三氟吡啶(3.45g，25.92mmol)。得到的混合物在90℃反应16 小时，然后减压浓缩。残余物中加入水(30mL)，然后用二氯甲烷(3x50mL)萃取。 有机相合并后用无水硫酸钠干燥，然后过滤。滤液减压浓缩，得到的残余物用高效 液相制备色谱纯化得到6-(2,4-二氟-6-吡啶基)-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡 啶并[4,3-d]嘧啶(化合物7)和6-(2,4-二氟-6-吡啶基)-7-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的混合物(340mg)。LCMS(m/z):341.30(M+H)⁺。

第四步：6-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚基)-4-氟-6-吡啶基)-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二 氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚基)-4-氟-6-吡啶基)-7-甲基-2-(嘧 啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的混合物，以及6-(2-氟-4-(2-氮杂螺[3.3] 庚基)-6-吡啶基)-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(2-氟 -4-(2-氮杂螺[3.3]庚基)-6-吡啶基)-7-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶混合物的制备

将碳酸钾(250mg，1.81mmol)加入到2-氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐(260mg，1.39mmol)的乙腈(2mL)溶液中。得到的混合物在室温下搅拌30分钟后过滤。将滤 液加入到上一步得到的6-(2,4-二氟-6-吡啶基)-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡 啶并[4,3-d]嘧啶和6-(2,4-二氟-6-吡啶基)-7-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶的混合物(200mg，0.59mmol)的混合物以及碳酸钾(160mg，1.18mmol) 的乙腈(8mL)混悬液中。得到的反应液在90℃反应3小时然后减压浓缩。残余物 中加入水(5mL)，然后用二氯甲烷(3x10mL)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干 燥，然后过滤。滤液减压浓缩，得到的残余物用高效液相制备色谱纯化得到：

化合物4：6-(2-氟-4-(2-氮杂螺[3.3]庚基)-6-吡啶基)-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(2-氟-4-(2-氮杂螺[3.3]庚基)-6-吡啶基)-7-甲基 -2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的混合物(18mg)LCMS(m/z):418.79(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.03-9.01(m,2H),8.86(s,1H), 7.65-7.62(m,1H),5.95-5.90(m,1H),5.76-5.71(m,1H),5.47-5.39(m,1H),5.21-5.06 (m,1H),4.60-4.51(m,1H),3.90(d,J＝4Hz,4H),3.47-3.33(m,1H),3.19-3.00(m,2H), 2.24-2.19(m,4H),1.92-1.84(m,2H),1.56(d,J＝4Hz,2H),1.13(d,J＝8Hz,1H)。

化合物5：6-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚基)-4-氟-6-吡啶基)-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚基)-4-氟-6-吡啶基)-7-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的混合物(57mg)。LCMS(m/z):418.83(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.03-9.01(m,2H),8.85(s,1H), 7.64-7.61(m,1H),5.66(q,J＝8Hz,1H),5.56(d,J＝8Hz,1H),5.36(d,J＝20Hz,1H), 5.14-5.07(m,0.5H),4.99(d,J＝16Hz,0.6H),4.45-4.35(m,1H),3.91(d,J＝8Hz,4H), 3.48-3.33(m,1H),3.20-3.00(m,2H),2.23(m,4H),1.93-1.85(m,2H),1.55(d,J＝8Hz, 2H),1.10(d,J＝4Hz,1H)。

实施例5：6-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚基)-4-氟-6-吡啶基)-5-S-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚基)-4-氟-6-吡啶基)-5-R-甲基 -2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，以及6-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚基)-4-氟 -6-吡啶基)-7-R-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(2-(2-氮杂 螺[3.3]庚基)-4-氟-6-吡啶基)-7-S-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧 啶的制备

将上一步得到的6-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚基)-4-氟-6-吡啶基)-5-甲基-2-(嘧啶-2- 基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚基)-4-氟-6-吡啶基)-7-甲 基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的混合物(化合物5)进行手性拆 分(仪器:MGⅡpreparative SFC(SFC-1)；手性柱:ChiralPak IG,250×30mm I.D.,10μm；流动相A:CO₂以及流动相B:Ethanol(0.1％NH₃H₂O))得到目标产物。

化合物6：6-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚基)-4-氟-6-吡啶基)-5-S-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚基)-4-氟-6-吡啶基)-5-R-甲基 -2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶

化合物6异构体A：ee:99.9％。LCMS(m/z):418.83(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ9.01(s,1H),9.00(s,1H),8.85(s,1H),7.62(t,J＝4Hz,1H),5.65(q,J＝8 Hz,1H),5.55(s,1H),5.31(s,1H),4.44(dd,J＝8Hz,1H),3.88(s,4H),3.48-3.40(m, 1H),3.19-3.05(m,2H),2.23(t,J＝8Hz,4H),1.92-1.84(m,2H),1.54(d,J＝4Hz,3H)。

化合物6异构体B：ee:98.88％。LCMS(m/z):418.41(M+H)⁺。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ9.01(s,1H),9.00(s,1H),8.85(s,1H),7.62(t,J＝4Hz,1H),5.65(q, J＝8Hz,1H),5.55(s,1H),5.31(s,1H),4.44(dd,J＝8Hz,1H),3.88(s,4H),3.48-3.40 (m,1H),3.15-3.09(m,2H),2.23(t,J＝8Hz,4H),1.92-1.84(m,2H),1.54(d,J＝4Hz, 3H)。

化合物7：6-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚基)-4-氟-6-吡啶基)-7-R-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚基)-4-氟-6-吡啶基)-7-S-甲基 -2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶

化合物7异构体A：ee:94.32％。LCMS(m/z):418.83(M+H)⁺。¹H NMR (400MHz,CD₃OD)δ9.02(s,1H),9.01(s,1H),8.85(s,1H),7.62(t,J＝8Hz,1H),5.53(s, 1H),5.35(s,1H),5.10(t,J＝4Hz,1H),4.98(d,J＝16Hz,1H),4.38(d,J＝16Hz, 1H),3.90(s,4H),3.38(dd,J＝4Hz,1H),3.04(d,J＝16Hz,1H),2.23(t,J＝8Hz,4H), 1.92-1.86(m,2H),1.09(d,J＝4Hz,3H)。

化合物7异构体B：ee:99.68％。LCMS(m/z):418.41(M+H)⁺。¹H NMR (400MHz,CD₃OD)δ9.02(s,1H),9.01(s,1H),8.85(s,1H),7.63(t,J＝4Hz,1H),5.54 (s,1H),5.36(s,1H),5.10(t,J＝8Hz,1H),4.99(d,J＝16Hz,1H),4.39(d,J＝16Hz, 1H),3.91(s,4H),3.39-3.33(dd,J＝4Hz,1H),3.11-3.00(m,1H),2.24(t,J＝8Hz, 4H),1.93-1.85(m,2H),1.10(d,J＝4Hz,3H)。

按同样的方法以不同起始原料合成的化合物如下：

实施例6

6-(2-(7-氮杂双环[3.3.0]辛基)-4-氟-6-吡啶基)-5-S-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(2-(7-氮杂双环[3.3.0]辛基)-4-氟-6-吡啶基)-5-R-甲基 -2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，以及6-(2-(7-氮杂双环[3.3.0]辛 基)-4-氟-6-吡啶基)-7-R-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和 6-(2-(7-氮杂双环[3.3.0]辛基)-4-氟-6-吡啶基)-7-S-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H- 吡啶并[4,3-d]嘧啶

化合物8：6-(2-(7-氮杂双环[3.3.0]辛基)-4-氟-6-吡啶基)-5-S-甲基-2-(嘧啶-2- 基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(2-(7-氮杂双环[3.3.0]辛基)-4-氟-6-吡啶 基)-5-R-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶

化合物8异构体A：ee:99.8％。LCMS(m/z):432.44(M+H)⁺。¹H NMR (400MHz,CD₃OD)δ9.02(s,1H),9.01(s,1H),8.86(s,1H),7.63(t,J＝8Hz,1H),5.73 (s,1H),5.68(q,J＝8Hz,1H),5.52(s,1H),4.47(dd,J＝8Hz,1H),3.53(t,J＝8Hz, 2H),3.49-3.43(m,1H),3.18-3.07(m,4H),2.83-2.79(m,2H),1.96-1.87(m,2H), 1.856-1.74(m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.56(d,J＝4Hz,5H)。

化合物8异构体B：ee:98.4％。LCMS(m/z):432.36(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ9.02(s,1H),9.01(s,1H),8.86(s,1H),7.63(t,J＝4Hz,1H),5.73(s,1H), 5.68(q,J＝8Hz,1H),5.51(s,1H),4.45(dd,J＝4Hz,1H),3.53(t,J＝8Hz,2H), 3.50-3.42(m,1H),3.22-3.07(m,4H),2.85-2.76(m,2H),1.94-1.87(m,2H),1.83-1.74 (m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.56(d,J＝4Hz,5H)。

化合物9：6-(2-(7-氮杂双环[3.3.0]辛基)-4-氟-6-吡啶基)-7-R-甲基-2-(嘧啶-2- 基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(2-(7-氮杂双环[3.3.0]辛基)-4-氟-6-吡啶 基)-7-S-甲基-2-(嘧啶-2-基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶

化合物9异构体A：ee:80％。LCMS(m/z):432.32(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ9.04(s,1H),9.03(s,1H),8.88(s,1H),7.65(t,J＝4Hz,1H),5.72(s,1H), 5.57(s,1H),5.14(t,J＝8Hz,1H),5.01(d,J＝16Hz,1H),4.42(d,J＝16Hz,1H),3.56 (t,J＝8Hz,2H),3.39(q,J＝8Hz,1H),3.18-3.15(m,2H),3.06(d,J＝16Hz,1H), 2.87-2.80(m,2H),1.97-1.89(m,2H),1.85-1.78(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.35-1.29 (m,3H),1.13(d,J＝8Hz,2H)。

化合物9异构体B：ee:93.4％。LCMS(m/z):432.32(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ9.04(s,1H),9.03(s,1H),8.88(s,1H),7.65(t,J＝4Hz,1H),5.72(s,1H), 5.57(s,1H),5.14(t,J＝8Hz,1H),5.01(d,J＝20Hz,1H),4.43(d,J＝20Hz,1H),3.56 (t,J＝8Hz,2H),3.39(q,J＝8Hz,1H),3.18-3.15(m,2H),3.06(d,J＝16Hz,1H), 2.87-2.80(m,2H),1.96-1.89(m,2H),1.85-1.76(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.36-1.29 (m,3H),1.13(d,J＝8Hz,2H)。

生物学测试评价

以下生物学测试例进一步描述解释本发明，但这些实例并非意味着限制本发明的范围

此类化合物对乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)分泌的抑制性测试.

应用HepG2.2.15细胞检测化合物对HBsAg的抑制活性：

第一天种细胞到96孔板，第二天加入化合物处理细胞，第五天更换新的含化 合物的培养液。第八天收集上清液。用ELISA法检测培养上清液中的HBsAg含量。

待测化合物测试2-8个浓度点，平行测定2复孔。培养液中DMSO的终浓度 为0.5％。

抑制百分比计算公式如下：。

％HBsAg抑制率＝(1-样品中HBsAg含量/DMSO对照组中HBsAg含量)x 100。

由上表看出，本发明化合物对乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)分泌具有很好 的抑制作用。

此类化合物对乙型肝炎病毒HBV DNA的抑制性测试：

应用HepG2.2.15细胞评价化合物的体外抗乙型肝炎病毒(HBV)活性:第一 天种细胞到96孔板，第二天加入化合物处理细胞，第五天更换新的含化合物的培 养液，第八天收集上清，提取DNA。用定量PCR检测上清中HBV DNA的含量。

待测化合物测试2-8个浓度点，平行测定2复孔。培养液中DMSO的终浓度 为0.5％。

抑制百分比计算公式如下：。

％HBV DNA抑制率＝(1-样品HBV DNA拷贝数/0.5％DMSO对照HBV DNA 拷贝数)×100

下面是HBV DNA抑制活性数据，用上文描述的方法测得。

由上表看出，本发明化合物对乙型肝炎病毒HBV DNA具有很好的抑制作用。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但 并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通 技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些 都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.具有通式(I)结构的四氢吡啶并芳杂环类化合物，其立体异构体、互变异构体或药学上可以接受的盐、水合物、溶剂合物及前药：

式中：

U、V或W独立地选自CH或N；

X或Y其中之一为N，另一个为CH或N；

Z₁、Z₂和Z₃各自独立地选自CR₂或N；

R₁选自：C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-14元杂环基、6-14元芳基、或5-14元杂芳基；

各个R₂相同或不同，且各自独立的选自：氢原子、氘原子、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-14元环烯基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、酯基、C3-C6环烷基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、C1-C6硫醚基、羰基、砜基-(C1-C6烷基)、酰胺基、磺酰胺基、脲基-、或硫脲基-；

R₃选自：-O(CH₂)_nOR₄、-NH(CH₂)_nOR₄、-NR₅(CH₂)_nOR₄、-O(CH₂)_nR₁₀、-O(CH₂)_nNR₆R₇、-NH(CH₂)_nNR₆R₇、-NR₅(CH₂)_nNR₆R₇、-(CH₂)_nC(O)NR₆R₇、-O(CH₂)_nC(O)NR₆R₇、-NH(CH₂)_nC(O)NR₆R₇、-NR₅(CH₂)_nC(O)NR₆R₇、-(CH₂)_nS(O)_mNR₆R₇、-O(CH₂)_nS(O)_mNR₆R₇、-NH(CH₂)_nS(O)_mNR₆R₇、-NR₅(CH₂)_nS(O)_mNR₆R₇、-(CH₂)_pOR₄、-(CH₂)_pNR₆R₇、-NR₈R₉；

R₄选自：3-7元单环烷基、3-7元杂环烷基、6-20元的螺环或饱和杂并环(或桥环)基、6-20元的杂螺环或杂桥环烷基；

R₅选自：C1-C6的烷基、C1-C6的氘代烷基、3-14元环烷基、3-14元杂环、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、6-14元芳基或5-14元杂芳基；

R₆、R₇和相邻的N共同形成6-20元的杂螺环或饱和杂并环(或桥环)基；

R₈、R₉和相邻的N共同形成6-20元的杂螺环或饱和杂并环(或桥环)基，限定条件是：所形成6-20元的杂螺环或杂桥环烷基中不含氧原子或者氧取代；

R₁₀为6-20元的杂螺环或饱和杂并环(或桥环)基；

或者R₃为卤素，且R₂为6-20元的杂螺环或饱和杂并环(或桥环)基；

x为0、1、2、3或4的整数；

m为0、1、2的整数；

n为0、1、2、3、4、5或6的整数；

且p为1、2、3、4、5或6的整数；

且所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、螺环、杂螺环或饱和杂并环(或桥环)基可任选地进一步被选自下组的一个或多个取代基取代：氢原子、氘原子、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-14元环烯基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、酯基、3-14元环烷基、3-14元杂环基、C6-C14芳基、C5-C14杂芳基、C1-C6硫醚基、羰基、砜基-C1-C6烷基、酰胺基、磺酰胺基、脲基、或硫脲基。

2.如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

其中，

R₁、R₂、R₃、Z₁、Z₂、Z₃和x的定义如权利要求1所述。

3.如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

R₂、R₃、Z₁、Z₂、Z₃和x的定义如权利要求1所述。

4.如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(IV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

R₂、R₃和x的定义如权利要求1所述。

5.如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(V)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

R₂、R₃和x的定义如权利要求1所述。

6.如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(VI)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

R₂、R₃和x的定义如权利要求1所述。

7.如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(VI)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

R₂、R₃和x的定义如权利要求1所述。

8.如权利要求1-7任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自以下化合物：

9.一种药物组合物，其包含权利要求1-8任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

10.如权利要求1-8任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求9所述的药物组合物在制备乙肝表面抗原分泌抑制剂药物及药物组合物中的用途。