CN108473506B - 噻吩并嘧啶化合物的盐酸盐的结晶形式 - Google Patents
噻吩并嘧啶化合物的盐酸盐的结晶形式 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108473506B CN108473506B CN201680076606.0A CN201680076606A CN108473506B CN 108473506 B CN108473506 B CN 108473506B CN 201680076606 A CN201680076606 A CN 201680076606A CN 108473506 B CN108473506 B CN 108473506B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystalline form
- ppm
- peaks
- formula
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 title abstract description 39
- -1 thienopyrimidine compound Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 103
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 106
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 73
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 42
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000004922 13C solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 22
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 19
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 claims description 15
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 claims description 15
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- DBODNPMIIRVQGW-UHFFFAOYSA-N trihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl DBODNPMIIRVQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 5
- FDMQDKQUTRLUBU-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]oxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(SC=C2)C2=N1 FDMQDKQUTRLUBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000004481 total suppression of sideband Methods 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000004482 13C cross polarization magic angle spinning Methods 0.000 description 36
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 35
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 31
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 26
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 26
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 15
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 13
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 6
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000010405 anode material Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- UETQVDZZPKAQIC-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl UETQVDZZPKAQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000009189 diving Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
Abstract
本发明涉及N‑(3‑(2‑(4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯基氨基)噻吩并[3,2‑d]嘧啶‑4‑基氧基)苯基)丙烯酰胺的盐酸盐的结晶形式，以及含有其的药物组合物。该化合物的盐酸盐的结晶形式可以容易地用于制备含有其作为活性成分的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及噻吩并嘧啶化合物的盐酸盐以及含有其的药物组合物。更具体地，本发明涉及N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺的盐酸盐，以及含有其的药物组合物。
背景技术
PCT申请WO2011/162515中公开了化合物名称为N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺的下式1化合物。该化合物对突变型表皮生长因子受体酪氨酸激酶具有选择性抑制活性。
[式1]
另外，上述参考文献公开了制备式1化合物的方法。
然而，在上面引用的参考文献中制备的式1化合物被制备成无定形固体，这是通常不太适合大规模生产药物的形式。另外，通过上面引用的参考文献中的方法可获得的式1化合物的相当差的溶解性留下了改善的空间。
因此，需要式1化合物的合适固体形式，优选结晶形式，其完全符合关于药物固体形式和制剂的严格要求和细节，同时具有改善的水溶性。
一种固体形式是活性成分的盐形式，例如，可通过与酸反应获得的碱性活性成分的酸加成盐。鉴定具有适当固态性质的合适的盐形式是具有挑战性的尝试，因为存在许多成盐剂并且可能具有每种盐形式的几种多晶型物。本发明人发现式1化合物的盐酸盐，特别是其结晶形式，具有药学上所需的优异的总体物理化学性质，包括例如在不需要特定的储存条件等的情况下能够长期稳定维持，同时具有优异的水溶性，从而完成了本发明。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供式1的噻吩并嘧啶化合物的盐酸盐，以及含有其的药物组合物。
技术方案
为了实现上述目的，在本发明的一个方面，提供了如下所示的式1化合物的盐酸盐，特别是盐酸盐的结晶形式。
[式1]
在另一方面，式1化合物的盐酸盐的结晶形式是单盐酸盐。
在另一方面，式1化合物的盐酸盐的结晶形式是二盐酸盐。
在另一方面，式1化合物的盐酸盐的结晶形式是水合物。
在另一方面，式1化合物的盐酸盐的结晶形式是一水合物。
在另一方面，式1化合物的盐酸盐的结晶形式是三水合物。
在另一方面，式1化合物的盐酸盐的结晶形式是二水合物。
上述结晶形式的具体示例如下所示：
具有X射线粉末衍射(XRPD)图的式1化合物的二盐酸盐水合物的结晶形式，优选一水合物(2HCl·1H2O)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝5.6°±0.2°、21.1°±0.2°和27.3°±0.2°处的峰。该结晶形式还可以包含当用Cu-Kα光源照射时在2θ＝11.1°±0.2°、14.0°±0.2°和20.8°±0.2°处的衍射峰；
具有X射线粉末衍射(XRPD)图的式1化合物的二盐酸盐水合物的结晶形式，优选一水合物(2HCl·1H2O)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝6.4°±0.2°、12.8°±0.2°、20.8°±0.2°和22.0°±0.2°处的峰。该结晶形式还可以包含当用Cu-Kα光源照射时在2θ＝8.1°±0.2°、9.7°±0.2°、16.0°±0.2°、24.1°±0.2°、26.3°±0.2°和27.1°±0.2°处的衍射峰；
具有X射线粉末衍射(XRPD)图的式1化合物的二盐酸盐水合物的结晶形式，优选三水合物(2HCl·3H2O)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝4.6°±0.2°、8.6°±0.2°和15.8°±0.2°处的峰。该结晶形式还可以包含当用Cu-Kα光源照射时在2θ＝17.2°±0.2°、19.7°±0.2°、25.1°±0.2°和26.3°±0.2°处的衍射峰；
具有X射线粉末衍射(XRPD)图的式1化合物的二盐酸盐水合物的结晶形式，优选三水合物(2HCl·3H2O)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝6.4°±0.2°、7.0°±0.2°、12.8°±0.2°和21.0°±0.2°处的峰。该结晶形式还可以包含当用Cu-Kα光源照射时在2θ＝15.5°±0.2°、18.2°±0.2°和27.9°±0.2°处的衍射峰；
具有X射线粉末衍射(XRPD)图的式1化合物的单盐酸盐水合物的结晶形式，优选一水合物(1HCl·1H2O)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝7.8°±0.2°、22.5°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰。该结晶形式还可以包含当用Cu-Kα光源照射时在2θ＝10.7°±0.2°、13.0°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、22.0°±0.2°、24.6°±0.2°和25.3°±0.2°处的衍射峰；
具有X射线粉末衍射(XRPD)图的式1化合物的单盐酸盐水合物的结晶形式，优选二水合物(1HCl·2H2O)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝7.5°±0.2°、15.1°±0.2°和20.0°±0.2°处的峰。该结晶形式还可以包含当用Cu-Kα光源照射时在2θ＝21.2°±0.2°和25.1°±0.2°处的衍射峰；
具有X射线粉末衍射(XRPD)图的式1化合物的单盐酸盐水合物的结晶形式，优选二水合物(1HCl·2H2O)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝8.7°±0.2°、19.4°±0.2°和23.1°±0.2°处的峰。该结晶形式还可以包含当用Cu-Kα光源照射时在2θ＝11.6°±0.2°、17.5°±0.2°和26.1°±0.2°处的衍射峰；
在另一方面，本文所述的盐酸盐的每种结晶形式为基本上纯的形式。
如本文所用，术语“基本上纯的”意指至少95％纯度，优选99％纯度，其中，95％纯度意指不超过5％，99％纯度意指不超过1％地存在式1化合物的任何其它形式(其它结晶形式、无定形形式等)。
在本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其含有如本文所述的式1化合物的盐酸盐或盐酸盐的结晶形式之一以及至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
该药物组合物可以用于治疗由表皮生长因子受体酪氨酸激酶或其突变体诱导的癌症。
有益效果
式1化合物的盐酸盐，特别是根据本发明的晶体形式具有优异的总体物理化学性质，即水溶性、吸湿性、化学稳定性等，因此它们可以容易地用于制备含有其作为活性成分的药物组合物。
附图说明
图1A-1G显示了根据本发明实施例的式1化合物的盐的结晶形式的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图1H显示了根据本发明比较例的式1化合物的盐的无定形形式的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2A-2F显示了根据本发明实施例的式1化合物的盐的结晶形式的差示扫描量热法(DSC)的图。
图2G显示了根据本发明比较例的式1化合物的盐的无定形形式的差示扫描量热法(DSC)图。
图3A-3F显示了根据本发明实施例的式1化合物的盐的结晶形式的动态蒸气吸附(DVS)图。
图3G显示了根据本发明比较例的式1化合物的盐的无定形形式的动态蒸气吸附(DVS)图。
图4A-4G显示了根据本发明实施例的式1化合物的盐的结晶形式的13C交叉极化/魔角旋转全面抑制边带固态核磁共振(CP/MAS TOSS ssNMR)的图。
图4H显示了根据本发明比较例的式1化合物的盐的无定形形式的13C CP/MAS TOSSssNMR的图。
具体实施方式
除非另外定义，否则本文中使用的包括技术和科学术语的所有术语具有与本发明所属领域的普通技术人员在上下文中通常理解的相同含义。然而，除非另有说明，下面所述的术语在整个说明书中将具有以下所示的含义：
如本文所用，术语“约”是指在特定值或范围的5％内，并且优选在1％-2％内。例如，“约10％”是指9.5％-10.5％，并且优选9.8％-10.2％。又例如，“约100℃”是指95℃-105℃，优选98℃-102℃。
除非另有说明，对于熟练的从业人员来说，本发明中报道的来自X-射线粉末衍射研究的峰值与本领域通常可观察到的实验误差相关是显而易见的。具体地，峰值被解释为位于本文报道的值的±0.5°内。更具体地，峰值被解释为位于本文报道的值的±0.2°内。
除非另有说明，对于熟练的从业人员来说，本发明中报道的来自固态核磁共振(ssNMR)研究的峰值与本领域通常可观察到的实验误差相关是显而易见的。具体地，化学位移被解释为位于本文报道的值的±0.5ppm内。更具体地，化学位移被解释为位于本文报道的值的±0.2ppm内。
式1化合物的盐酸盐
本发明提供了下式1化合物的盐酸盐，即N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4基氧基)苯基)丙烯酰胺。
[式1]
上述式1的化合物(游离碱)可以根据WO2011/162515中所述的常规方法制备，其通过引用整体并入本文。
上述参考文献中公开的式1化合物为无定形形式，并且是具有水溶性低于0.1μg/mL的难溶性化合物。
通常，已知将游离碱转化成盐形式可以帮助溶解水不溶性药物材料。然而，该盐还应该具有药学上所需的总体物理化学性质，例如用于制备特定结晶多晶型物的重现性、高结晶度、结晶形式的稳定性、化学稳定性、非吸湿性等。
为了使式1化合物选择合适的盐类型，根据各种条件和程序使用各种酸和溶剂制备式1化合物的盐，并评价如此获得的盐的物理化学性质。在如此获得的大量盐和结晶形式类型中，式1化合物的盐酸盐，特别是本文所述的各种结晶形式显示出药学上所需的最好的总体物理化学性质，例如用于制备特定结晶多晶型物的重现性、高结晶度、结晶形式的稳定性、化学稳定性、非吸湿性等。
在本发明的一种实施方式中，提供了式1化合物的结晶盐酸盐。在本发明的特定实施方式中，这些结晶盐酸盐是水合物。在另一种具体实施方式中，结晶盐酸盐是二盐酸盐。在另一种具体实施方式中，该二盐酸盐是水合物。在又一种具体实施方式中，结晶盐酸盐是单盐酸盐。在更进一步的具体实施方式中，该单盐酸盐是水合物。
式1化合物的盐的结晶形式
可以以结晶形式、无定形形式或其混合物制备式1化合物的盐，并且优选以结晶形式制备。式1化合物的盐酸盐的结晶形式具有优异的稳定性，因此优选其具有有利于其制剂的物理化学性质。
根据本发明，可以以盐酸盐的各种结晶形式制备式1化合物，例如二盐酸盐水合物的结晶形式(A型)，优选一水合物(2HCl·1H2O)；二盐酸盐水合物的结晶形式(B型)，优选一水合物(2HCl·1H2O)；二盐酸盐水合物的结晶形式(A型)，优选三水合物(2HCl·3H2O)；二盐酸盐水合物的结晶形式(B型)，优选三水合物(2HCl·3H2O)；单盐酸盐水合物的结晶形式，优选一水合物(1HCl·1H2O)；单盐酸盐水合物的结晶形式(A型)，优选二水合物(1HCl·2H2O)；单盐酸盐水合物的结晶形式(B型)，优选二水合物(1HCl·2H2O)。
在盐酸盐的结晶形式中，如稍后试验例1中所测定的，二盐酸盐水合物的结晶形式(A型)，优选一水合物(2HCl·1H2O)显示出最高的水溶性，并且从非吸湿性/非除湿性和稳定性方面可能是有利的，并因此可以优选作为用于药物组合物的活性成分。
下面将更具体地解释根据本发明的每种结晶形式。
在示例性实施方式(实施例1)中，本发明提供了式1化合物的二盐酸盐水合物的结晶形式(A型)，优选一水合物(2HCl·1H2O)。
该结晶形式(实施例1)显示XRPD图(XRPD1-1)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝5.6°±0.2°和27.3°±0.2°处的峰。
更具体地，上述结晶形式(实施例1)显示XRPD图(XRPD1-2)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝5.6°±0.2°、21.1°±0.2°和27.3°±0.2°处的峰。
更具体地，上述结晶形式(实施例1)具有XRPD图(XRPD1-3)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝5.6°±0.2°、11.1°±0.2°和27.3°±0.2°处的峰。
更具体地，上述结晶形式(实施例1)具有XRPD图(XRPD1-4)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝5.6°±0.2°、11.1°±0.2°、21.1°±0.2°和27.3°±0.2°处的峰。
更具体地，上述结晶形式(实施例1)具有XRPD图(XRPD1-5)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝5.6°±0.2°、11.1°±0.2°、14.0°±0.2°和27.3°±0.2°处的峰。
更具体地，上述结晶形式(实施例1)具有XRPD图(XRPD1-6)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝5.6°±0.2°、11.1°±0.2°、14.0°±0.2°、20.8°±0.2°和27.3°±0.2°处的峰。
更具体地，上述结晶形式(实施例1)具有XRPD图(XRPD1-7)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝5.6°±0.2°、11.1°±0.2°、14.0°±0.2°、20.8°±0.2°、21.1°±0.2°和27.3°±0.2°处的峰。
更具体地，上述结晶形式(实施例1)具有XRPD图(XRPD1-8)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝5.6°±0.2°、10.7°±0.2°、11.1°±0.2°、14.0°±0.2°、20.8°±0.2°、21.1°±0.2°、22.5°±0.2°和27.3°±0.2°处的峰。
这些峰可以是具有约10％或更多的相对强度(I/Io)的峰。
上述结晶形式(实施例1)可具有约3.1％的水含量(理论含水量值为3.11％)和约202℃-225℃的熔点。
通过DSC以约10℃/min的加热速率，上述结晶形式(实施例1)可以在25-150℃的范围内具有宽的吸热峰，并且在约221℃处具有吸热峰。
在DSC(约10℃/min)中，上述结晶形式(实施例1)可具有起点为约49℃且其最低点为约110℃的吸热峰，约221℃和约253℃处的吸热峰，以及约265℃处的放热峰。
在DVS中，在相对湿度为10％-90％的区域中，上述结晶形式(实施例1)可以在0-90％RH的完整范围内显示出可逆的水吸附和解吸约3％，具有非常低水平的变化。
上述结晶形式(实施例1)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR1-1)，其包含在以下13C化学位移处的峰：44.6±0.2ppm和56.6±0.2ppm。
更具体地，上述结晶形式(实施例1)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR1-2)，其包含在以下13C化学位移处的峰：44.6±0.2ppm、45.4±0.2ppm、50.8±0.2ppm和56.6±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例1)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR1-3)，其包含在以下13C化学位移处的峰：149.6±0.2ppm、152.6±0.2ppm和164.3±0.2ppm。
更具体地，上述结晶形式(实施例1)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR1-4)，其包含在以下13C化学位移处的峰：116.5±0.2ppm、130.7±0.2ppm、146.8±0.2ppm、149.6±0.2ppm、152.6±0.2ppm和164.3±0.2ppm。
更具体地，上述结晶形式(实施例1)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR1-5)，其包含在以下13C化学位移处的峰：44.6±0.2ppm、56.6±0.2ppm、149.6±0.2ppm、152.6±0.2ppm和164.3±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例1)可具有
(a)X射线粉末衍射(XRPD)图，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ值为5.6°±0.2°和27.3°±0.2°处的峰；以及
(b)13C CP/MAS TOSS ssNMR谱，其包含在以下13C化学位移处的峰：44.6±0.2ppm和56.6±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例1)可具有
(a)X射线粉末衍射(XRPD)图，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ值为5.6°±0.2°和27.3°±0.2°处的峰；以及
(b)13C CP/MAS TOSS ssNMR谱，其包含在以下13C化学位移处的峰：149.6±0.2ppm、152.6±0.2ppm和164.3±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例1)还可以通过如上所列的XRPD峰(XRPD1-1至XRPD1-7)和13C化学位移(ssNMR1-1至ssNMR1-5)的任何其它列表组合来表征。
在另一种示例性实施方式(实施例2)中，本发明还提供了式1化合物的二盐酸盐水合物的结晶形式(B型)，优选一水合物(2HCl·1H2O)。
该结晶形式(实施例2)显示XRPD图(XRPD2-1)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝6.4°±0.2°、12.8°±0.2°、20.8°±0.2°和22.0°±0.2°处的峰。
更具体地，上述结晶形式(实施例2)具有XRPD图(XRPD2-2)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝6.4°±0.2°、8.1°±0.2°、9.7°±0.2°、12.8°±0.2°、16.0°±0.2°、20.8°±0.2°、22.0°±0.2°、24.1°±0.2°、26.3°±0.2°和27.1°±0.2°处的峰。
更具体地，上述结晶形式(实施例2)具有XRPD图(XRPD2-3)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝6.4°±0.2°、8.1°±0.2°、9.7°±0.2°、12.8°±0.2°、16.0°±0.2°、20.8°±0.2°、22.0°±0.2°、24.1°±0.2°、26.3°±0.2°、26.8°±0.2°、27.1°±0.2°和28.1°±0.2°处的峰。
这些峰可以是具有约20％或更多的相对强度的峰。
上述结晶形式(实施例2)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR2-1)，其包含在以下13C化学位移处的峰：43.4±0.2ppm和45.2±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例2)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR2-2)，其包含在以下13C化学位移处的峰：43.4±0.2ppm、45.2±0.2ppm、49.8±0.2ppm、51.3±0.2ppm和53.3±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例2)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR2-3)，其包含在以下13C化学位移处的峰：117.0±0.2ppm、149.8±0.2ppm和165.2±0.2ppm。
更具体地，上述结晶形式(实施例2)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR2-4)，其包含在以下13C化学位移处的峰：117.0±0.2ppm、120.4±0.2ppm、128.7±0.2ppm、149.8±0.2ppm、151.7±0.2ppm和165.2±0.2ppm。
更具体地，上述结晶形式(实施例2)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR2-5)，其包含在以下13C化学位移处的峰：43.4±0.2ppm、45.2±0.2ppm、117.0±0.2ppm、149.8±0.2ppm和165.2±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例2)可具有
(a)X射线粉末衍射(XRPD)图，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ值为6.4°±0.2°、12.8°±0.2°、20.8°±0.2°和22.0°±0.2°处的峰；以及
(b)13C CP/MAS TOSS ssNMR谱，其包含在以下13C化学位移处的峰：43.4±0.2ppm和45.2±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例2)可具有
(a)X射线粉末衍射(XRPD)图，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ值为6.4°±0.2°、12.8°±0.2°、20.8°±0.2°和22.0°±0.2°处的峰；以及
(b)13C CP/MAS TOSS ssNMR谱，其包含在以下13C化学位移处的峰：117.0±0.2ppm、149.8±0.2ppm和165.2±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例2)还可以通过如上所列的XRPD峰(XRPD2-1至XRPD2-3)和13C化学位移(ssNMR2-1至ssNMR2-5)的任何其它列表组合来表征。
在另一种示例性实施方式(实施例3)中，本发明还提供了式1化合物的二盐酸盐水合物的结晶形式(A型)，优选三水合物(2HCl·3H2O)。
该结晶形式(实施例3)显示XRPD图(XRPD3-1)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝4.6°±0.2°、8.6°±0.2°和15.8°±0.2°处的峰。
更具体地，上述结晶形式(实施例3)具有XRPD图(XRPD3-2)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝4.6°±0.2°、8.6°±0.2°、15.8°±0.2°、17.2°±0.2°、19.7°±0.2°、25.1°±0.2°和26.3°±0.2°处的峰。
更具体地，上述结晶形式(实施例3)具有XRPD图(XRPD3-3)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝4.6°±0.2°、8.6°±0.2°、15.8°±0.2°、17.2°±0.2°、19.7°±0.2°、20.1°±0.2°、21.1°±0.2°、23.5°±0.2°、25.1°±0.2°和26.3°±0.2°处的峰。
这些峰可以是具有约15％或更多的相对强度的峰。
在DSC(约10℃/min)中，上述结晶形式(实施例3)可具有约51℃和约95℃处的吸热峰，约178℃和约218℃处的吸热峰。
上述结晶形式(实施例3)可具有约10.1％的水含量(理论含水量值为8.8％)和约205℃-210℃的熔点。
在DVS中，在相对湿度为10％-40％的区域中，上述结晶形式(实施例3)可具有测量为非常低水平的吸湿性，相对湿度为40％或更高的区域中的吸湿性可以测量为约9％。
上述结晶形式(实施例3)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR3-1)，其包含在以下13C化学位移处的峰：45.0±0.2ppm和53.8±0.2ppm。
更具体地，上述结晶形式(实施例3)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR3-2)，其包含在以下13C化学位移处的峰：116.4±0.2ppm、117.6±0.2ppm、131.4±0.2ppm、149.3±0.2ppm和150.2±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例3)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR3-3)，其包含在以下13C化学位移处的峰：117.6±0.2ppm和150.2±0.2ppm。
更具体地，上述结晶形式(实施例3)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR3-4)，其包含在以下13C化学位移处的峰：116.4±0.2ppm、117.6±0.2ppm、131.4±0.2ppm、149.3±0.2ppm和150.2±0.2ppm。
更具体地，上述结晶形式(实施例3)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR3-5)，其包含在以下13C化学位移处的峰：45.0±0.2ppm、53.8±0.2ppm、117.6±0.2ppm和150.2±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例3)可具有
(a)X射线粉末衍射(XRPD)图，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ值为4.6°±0.2°、8.6°±0.2°和15.8°±0.2°处的峰；以及
(b)13C固态NMR谱，其包含在以下13C化学位移处的峰：45.0±0.2ppm和53.8±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例3)可具有
(a)X射线粉末衍射(XRPD)图，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ值为4.6°±0.2°、8.6°±0.2°和15.8°±0.2°处的峰；以及
(b)13C固态NMR谱，其包含在以下13C化学位移处的峰：117.6±0.2ppm和150.2±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例3)还可以通过如上所列的XRPD峰(XRPD3-1至XRPD3-3)和13C化学位移(ssNMR3-1至ssNMR3-5)的任何其它列表组合来表征。
在另一种示例性实施方式(实施例4)中，本发明还提供了式1化合物的二盐酸盐水合物的结晶形式(B型)，优选三水合物(2HCl·3H2O)。
该结晶形式(实施例4)显示XRPD图(XRPD4-1)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝6.4°±0.2°、7.0°±0.2°、12.8°±0.2°和21.0°±0.2°处的峰。
更具体地，上述结晶形式(实施例4)具有XRPD图(XRPD4-2)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝6.4°±0.2°、7.0°±0.2°、12.8°±0.2°、15.5°±0.2°、18.2°±0.2°、21.0°±0.2°和27.9°±0.2°处的峰。
更具体地，上述结晶形式(实施例4)具有XRPD图(XRPD4-3)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝6.4°±0.2°、7.0°±0.2°、12.8°±0.2°、13.2°±0.2°、14.1°±0.2°、15.5°±0.2°、18.2°±0.2°、19.4°±0.2°、20.5°±0.2°、21.0°±0.2°、23.0°±0.2°、24.5°±0.2°、25.8°±0.2°和27.9°±0.2°处的峰。
这些峰可以是具有约20％或更多的相对强度的峰。
在DSC(约10℃/min)中，上述结晶形式(实施例4)可具有起点为约50℃且其最低点为约73℃的吸热峰，约189℃处的吸热峰，以及约222℃处的吸热峰。
上述结晶形式(实施例4)可具有约8.9％的水含量(理论含水量值为8.8％)和约210℃-215℃的熔点。
在相对湿度为10％-30％的区域中，上述结晶形式(实施例4)显示出约6％的吸湿性增加，但是在相对湿度为40％或更高的区域中的吸湿性可以测量为非常低且恒定的水平。
上述结晶形式(实施例4)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR4-1)，其包含在以下13C化学位移处的峰：43.8±0.2ppm和53.8±0.2ppm。
更具体地，上述结晶形式(实施例4)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR4-2)，其包含在以下13C化学位移处的峰：43.8±0.2ppm、46.7±0.2ppm、49.9±0.2ppm和53.8±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例4)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR4-3)，其包含在以下13C化学位移处的峰：117.7±0.2ppm、153.1±0.2ppm和165.6±0.2ppm。
更具体地，上述结晶形式(实施例4)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR4-4)，其包含在以下13C化学位移处的峰：117.7±0.2ppm、120.6±0.2ppm、130.0±0.2ppm、147.6±0.2ppm、153.1±0.2ppm和165.6±0.2ppm。
更具体地，上述结晶形式(实施例4)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR4-5)，其包含在以下13C化学位移处的峰：43.8±0.2ppm、53.8±0.2ppm、117.7±0.2ppm、153.1±0.2ppm和165.6±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例4)可具有
(a)X射线粉末衍射(XRPD)图，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ值为6.4°±0.2°、7.0°±0.2°、12.8°±0.2°和21.0°±0.2°处的峰；以及
(b)13C固态NMR谱，其包含在以下13C化学位移处的峰：43.8±0.2ppm和53.8±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例4)可具有
(a)X射线粉末衍射(XRPD)图，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ值为6.4°±0.2°、7.0°±0.2°、12.8°±0.2°和21.0°±0.2°处的峰；以及
(b)13C固态NMR谱，其包含在以下13C化学位移处的峰：117.7±0.2ppm、153.1±0.2ppm和165.6±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例4)还可以通过如上所列的XRPD峰(XRPD4-1至XRPD4-3)和13C化学位移(ssNMR4-1至ssNMR4-5)的任何其它列表组合来表征。
在另一种示例性实施方式(实施例5)中，本发明还提供了式1化合物的单盐酸盐水合物的结晶形式，优选一水合物(1HCl·1H2O)。
该结晶形式(实施例5)显示XRPD图，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝7.8°±0.2°、22.5°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰。
更具体地，上述结晶形式(实施例5)具有XRPD图(XRPD5-2)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝7.8°±0.2°、10.7°±0.2°、13.0°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、22.0°±0.2°、22.5°±0.2°、24.6°±0.2°、25.3°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰。
更具体地，上述结晶形式(实施例5)具有XRPD图(XRPD5-3)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝7.8°±0.2°、10.7°±0.2°、12.7°±0.2°、13.0°±0.2°、13.9°±0.2°、17.7°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、21.5°±0.2°、22.0°±0.2°、22.5°±0.2°、24.6°±0.2°、25.3°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰。
这些峰可以是具有约20％或更多的相对强度的峰。
在DSC(约10℃/min)中，上述结晶形式(实施例5)可具有起点为约115℃且其最低点为约142℃的吸热峰，约204℃处的放热峰，以及起点为约210℃且其最低点为约251℃的吸热峰。
上述结晶形式(实施例5)可具有约3.5％的水含量(理论含水量值为3.33％)和约190℃-200℃的熔点。
在相对湿度为10％-70％的区域中，上述结晶形式(实施例5)显示出测量为非常低水平的吸湿性，但是在湿度为70％或更高的区域中的吸湿性可以测量为约7％。
上述结晶形式(实施例5)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR5-1)，其包含在以下13C化学位移处的峰：42.5±0.2ppm和54.4±0.2ppm。
更具体地，上述结晶形式(实施例5)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR5-2)，其包含在以下13C化学位移处的峰：42.5±0.2ppm、45.4±0.2ppm、51.0±0.2ppm和54.4±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例5)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR5-3)，其包含在以下13C化学位移处的峰：124.1±0.2ppm、131.8±0.2ppm和164.7±0.2ppm。
更具体地，上述结晶形式(实施例5)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR5-4)，其包含在以下13C化学位移处的峰：114.8±0.2ppm、124.1±0.2ppm、129.3±0.2ppm、131.8±0.2ppm、153.5±0.2ppm和164.7±0.2ppm。
更具体地，上述结晶形式(实施例5)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR5-5)，其包含在以下13C化学位移处的峰：42.5±0.2ppm、45.4±0.2ppm、51.0±0.2ppm、54.4±0.2ppm、114.8±0.2ppm、124.1±0.2ppm、129.3±0.2ppm、131.8±0.2ppm、153.5±0.2ppm和164.7±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例5)可具有
(a)X射线粉末衍射(XRPD)图，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ值为7.8°±0.2°、22.5°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰；以及
(b)13C固态NMR谱，其包含在以下13C化学位移处的峰：42.5±0.2ppm和54.4±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例5)可具有
(a)X射线粉末衍射(XRPD)图，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ值为7.8°±0.2°，22.5°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰；以及
(b)13C固态NMR谱，其包含在以下13C化学位移处的峰：117.7±0.2ppm、153.1±0.2ppm和165.6±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例5)还可以通过如上所列的XRPD峰(XRPD5-1至XRPD5-3)和13C化学位移(ssNMR5-1至ssNMR5-5)的任何其它列表组合来表征。
在另一种示例性实施方式(实施例6)中，本发明还提供了式1化合物的单盐酸盐水合物的结晶形式(A型)，优选二水合物(1HCl·2H2O)。
该结晶形式(实施例6)显示XRPD图(XRPD6-1)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝7.5°±0.2°、15.1°±0.2°和20.0°±0.2°处的峰。
更具体地，上述结晶形式(实施例6)具有XRPD图(XRPD6-2)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝7.5°±0.2°、15.1°±0.2°、20.0°±0.2°、21.2°±0.2°和25.1°±0.2°处的峰。
更具体地，上述结晶形式(实施例6)具有XRPD图(XRPD6-3)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝6.8°±0.2°、7.5°±0.2°、15.1°±0.2°、17.0°±0.2°、18.1°±0.2°、20.0°±0.2°、21.2°±0.2°、22.7°±0.2°、23.0°±0.2°、25.1°±0.2°和26.5°±0.2°处的峰。
这些峰可以是具有约10％或更多的相对强度的峰。
在DSC(约10℃/min)中，上述结晶形式(实施例6)可具有起点为约62℃且其最低点为约90℃的吸热峰，以及起点为约171℃且其最低点为约182℃的吸热峰。
上述结晶形式(实施例6)可具有约6.8％的水含量(理论含水量值为6.45％)和约190℃-200℃的熔点。
在DVS中，在相对湿度为10％-90％的区域中，上述结晶形式(实施例6)的吸湿性可测量为约2％。
上述结晶形式(实施例6)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR6-1)，其包含在以下13C化学位移处的峰：43.1±0.2ppm和53.2±0.2ppm。
更具体地，上述结晶形式(实施例6)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR6-2)，其包含在以下13C化学位移处的峰：43.1±0.2ppm、46.5±0.2ppm、48.1±0.2ppm和53.2±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例6)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR6-3)，其包含在以下13C化学位移处的峰：117.6±0.2ppm、133.4±0.2ppm和164.3±0.2ppm。
更具体地，上述结晶形式(实施例6)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR6-4)，其包含在以下13C化学位移处的峰：117.6±0.2ppm、133.4±0.2ppm、137.8±0.2ppm、151.7±0.2ppm、164.3±0.2ppm和165.0±0.2ppm。
更具体地，上述结晶形式(实施例6)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR6-5)，其包含在以下13C化学位移处的峰：43.1±0.2ppm、46.5±0.2ppm、48.1±0.2ppm、53.2±0.2ppm、117.6±0.2ppm、133.4±0.2ppm、137.8±0.2ppm、151.7±0.2ppm、164.3±0.2ppm和165.0±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例6)可具有
(a)X射线粉末衍射(XRPD)图，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ值为7.5°±0.2°、15.1°±0.2°和20.0°±0.2°处的峰；以及
(b)13C固态NMR谱，其包含在以下13C化学位移处的峰：43.1±0.2ppm和53.2±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例6)可具有
(a)X射线粉末衍射(XRPD)图，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ值为7.5°±0.2°、15.1°±0.2°和20.0°±0.2°处的峰；以及
(b)13C固态NMR谱，其包含在以下13C化学位移处的峰：117.6±0.2ppm、133.4±0.2ppm和164.3±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例6)还可以通过如上所列的XRPD峰(XRPD6-1至XRPD6-3)和13C化学位移(ssNMR6-1至ssNMR6-5)的任何其它列表组合来表征。
在另一种示例性实施方式(实施例7)中，本发明还提供了式1化合物的单盐酸盐水合物的结晶形式(B型)，优选二水合物(1HCl·2H2O)。
该结晶形式(实施例7)显示XRPD图(XRPD7-1)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝8.7°±0.2°、19.4°±0.2°和23.1°±0.2°处的峰。
更具体地，上述结晶形式(实施例7)具有XRPD图(XRPD7-2)，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝8.7°±0.2°、11.6°±0.2°、17.5°±0.2°、19.4°±0.2°、23.1°±0.2°和26.1°±0.2°处的峰。
更具体地，上述结晶形式(实施例7)具有XRPD图，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ＝8.7°±0.2°、11.6°±0.2°、14.4°±0.2°、17.5°±0.2°、19.4°±0.2°、20.8°±0.2°、21.9°±0.2°、23.1°±0.2°、26.1°±0.2°和28.0°±0.2°处的峰。
这些峰可以是具有约20％或更多的相对强度的峰。
在DSC(约10℃/min)中，上述结晶形式(实施例7)可具有起点为约55℃且其最低点为约71℃的吸热峰，以及起点为约215℃且其最低点为约222℃的吸热峰。
上述结晶形式(实施例7)可具有约6.0％的水含量(理论含水量值为6.45％)和约190℃-200℃的熔点。
在DVS中，在相对湿度为10％-90％的区域中，上述结晶形式(实施例7)的吸湿性可测量为约14％。
上述结晶形式(实施例7)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR7-1)，其包含在以下13C化学位移处的峰：41.3±0.2ppm、48.8±0.2ppm和55.9±0.2ppm。
更具体地，上述结晶形式(实施例7)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR7-2)，其包含在以下13C化学位移处的峰：41.3±0.2ppm、42.6±0.2ppm、48.8±0.2ppm、50.0±0.2ppm和55.9±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例7)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR7-3)，其包含在以下13C化学位移处的峰：119.0±0.2ppm、152.7±0.2ppm和165.0±0.2ppm。
更具体地，上述结晶形式(实施例7)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR7-4)，其包含在以下13C化学位移处的峰：119.0±0.2ppm、132.9±0.2ppm、139.0±0.2ppm、152.7±0.2ppm、163.5±0.2ppm和165.0±0.2ppm。
更具体地，上述结晶形式(实施例7)可具有13C CP/MAS TOSS ssNMR谱(ssNMR7-5)，其包含在以下13C化学位移处的峰：41.3±0.2ppm、42.6±0.2ppm、48.8±0.2ppm、50.0±0.2ppm、55.9±0.2ppm、119.0±0.2ppm、132.9±0.2ppm、139.0±0.2ppm、152.7±0.2ppm、163.5±0.2ppm和165.0±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例7)可具有
(a)X射线粉末衍射(XRPD)图，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ值为8.7°±0.2°、19.4°±0.2°和23.1°±0.2°处的峰；以及
(b)13C固态NMR谱，其包含在以下13C化学位移处的峰：41.3±0.2ppm、48.8±0.2ppm和55.9±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例7)可具有
(a)X射线粉末衍射(XRPD)图，其包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ值为8.7°±0.2°、19.4°±0.2°和23.1°±0.2°处的峰；以及
(b)13C固态NMR谱，其包含在以下13C化学位移处的峰：119.0±0.2ppm、152.7±0.2ppm和165.0±0.2ppm。
上述结晶形式(实施例7)还可以通过如上所列的XRPD峰(XRPD7-1至XRPD7-3)和13C化学位移(ssNMR7-1至ssNMR7-5)的任何其它列表组合来表征。
医疗用途和药物组合物
如WO2011/162515中所公开的，已显示式1的化合物可用于选择性和有效地抑制癌细胞生长并由表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶突变体诱导的抑制活性及其耐药性。
在一个方面，本发明进一步提供了如本文所述的式1化合物的盐酸盐或式1化合物的盐酸盐的结晶形式在治疗携带一种或多种EGFR突变的癌症中的用途。
在另一方面，本发明提供了用于治疗癌症的方法，其包含向有需要的患者施用治疗有效量的如本文所述的式1化合物的盐酸盐或式1化合物的盐酸盐的结晶形式，其中待治疗的癌症是携带一种或多种EGFR突变的癌症。
在另一方面，待治疗的癌症是携带一种或多种EGFR突变的癌症，其中至少一种EGFR突变选自Del19(外显子19中的缺失)、L858R和T790M。
在另一方面，待治疗的癌症是携带Del19EGFR突变的癌症。
在另一方面，待治疗的癌症是携带EGFR突变L858R的癌症。
在另一方面，待治疗的癌症是携带EGFR突变T790M的癌症。
在另一方面，待治疗的癌症是携带选自由Del19/T790M和L858R/T790M组成的组的至少两种EGFR突变的癌症。
在该方面，式1化合物的盐酸盐或式1化合物的盐酸盐的结晶形式可用于制备用于预防或治疗由表皮生长因子受体酪氨酸激酶或其突变体诱导的癌症或肿瘤的药物组合物。所述药物组合物可以用于治疗与对上文盐酸盐或盐酸盐的结晶形式所述癌症相同携带EGFR突变的癌症。
因此，本发明提供了一种药物组合物，其含有式1化合物的盐酸盐(优选以结晶形式)以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。该药物组合物可用于治疗由表皮生长因子受体酪氨酸激酶或其突变体诱导的癌症或肿瘤。
式1化合物的盐酸盐(优选以结晶形式)或含有其的药物组合物的施用剂量可以根据待治疗的受试者、受试者的疾病严重程度或健康状况、施用率、医生的决定等而变化，但是可以通过口服或胃肠外施用途径向具有体重例如70kg的人受试者常规施用基于式1化合物作为游离碱的量为10mg-2000mg，优选50mg-1000mg的量，每日1-4次或按开/关时间表进行。在一些情况下，施用比上述剂量更低的剂量可能更合适，如果不引起有害的副作用，则可以施用比上述更高的剂量，并且在要施用显著更大的剂量的情况下，可以每日以几次分开的剂量进行施用，每次施用剂量较小。
根据本发明的药物组合物可以按照常规方法制备成口服施用的各种制剂，例如片剂、丸剂、粉剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂、微乳剂等，或者用于肠胃外施用，例如肌内、静脉内或皮下施用。
药物组合物可以含有任何常规的无毒的药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。当将根据本发明的药物组合物制备成口服施用制剂时，待使用的载体可以包括例如纤维素、硅酸钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、明胶、滑石、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂、稀释剂等。另外，当将药物组合物制备成口服施用制剂时，待使用的稀释剂可以包括乳糖、甘露糖醇、糖类、微晶纤维素、纤维素衍生物、玉米淀粉等。当将根据本发明的药物组合物制备成注射用制剂时，待使用的载体可以包括例如水、盐水、葡萄糖水溶液、糖类水溶液、醇、二元醇(例如聚乙二醇400)、醚、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂等。
在下文中，将参考以下实施例更详细地描述本发明。然而，这些实施例仅用于说明目的，并且本发明不意图受这些实施例的限制。
分析仪器和测量方法
1.X射线粉末衍射(XRPD)
使用D8Advance(Bruker ASX，Germany)分析仪在3°2θ至40°2θ范围内进行样品的X射线粉末衍射(XRPD)分析。当给定样品的量小于100mg时，将约5mg-10mg样品轻轻地压在装配到样品架中的载玻片上。当给定样品的量大于100mg时，将约100mg样品轻轻地压在塑料样品架上，使得样品表面变得平坦并立即定位在样品架水平的顶部。
如下进行测量：
阳极材料(Kα)：Cu-Kα
扫描范围：3°-40°
发生器设置：100mA，40.0kV
扫描速度：1秒/步
潜水狭缝：0.3°
防散射狭缝：0.3°
温度：20℃
步长：0.02°2θ
旋转：使用
测角仪半径：435mm
2.差示扫描量热仪(DSC)
在STA-1000(Scinco，Korea)中在30℃-350℃进行差示扫描量热仪(DSC)分析。称取量为5mg-10mg的样品并加入到铝DSC风扇中，并以非密封方式用穿孔铝盖密封风扇。然后，将样品以10℃/min的扫描速度从30℃加热到350℃，并且在DSC中监测产生的热流动反应。
3.动态蒸气吸附(DVS)
在DVS优势分析仪(表面测量系统，United Kingdom)中在25℃、相对湿度为0％-90％下进行动态蒸气吸附(DVS)分析。将量为10mg的样品放入到丝网蒸气吸附平衡盘中，然后通过表面测量系统附着到DVS优势动态蒸气吸附平衡盘。在达到稳定的重量之前(步骤完成率为99.5％)，将样品应用于相对湿度为10％-90％的斜坡轮廓，该样品增加10％，同时每个步骤中保持该样品。在完成吸附循环后，使用相同的方法干燥样品，同时保持相对湿度低于0％。记录吸附/解吸循环(重复3次)期间样品重量的变化并测量样品的吸湿性。
4.固态核磁共振谱(ssNMR)
为了在固态下通过NMR谱比较多晶型物的目的，进行固态核磁共振谱(ssNMR)。称取量为100mg的样品并加入到4mm样品管中。使用具有4mm探针型CP/MAS BB-1H的BrukerAvance II 500MHz固态NMR系统(Bruker，Germany)分析仪在以下条件下在室温下记录13CNMR谱(13C CP/MAS TOSS ssNMR)
频率：125.76MHz，
光谱宽度：20kHz，
样品在魔角下的旋转速度：5kHz，
脉冲序列：具有去耦功能(去耦功率为80kHz)的CP(交叉极化)SPINAL64，
延迟重复：5s
联系时间：2ms
扫描次数：4096
外标：金刚烷。
5.高效液相色谱(HPLC)
为了分析纯度和含量(如稳定性试验等)的目的，使用Agilent 1100/1200系列HPLC系统(Agilent，USA)分析仪进行高效液相色谱(HPLC)分析，并且用于HPLC的条件如下。
纯度和含量分析条件：式1的噻吩并嘧啶化合物
柱：Hydrosphere C18(YMC)，5μm(150mm×4.6mm)
柱温度：30℃
检测器：紫外分光光度计
检测波长：254nm
流速：1.0mL/分钟
分析时间：35分钟
洗脱液：NaClO4-NaH2PO4-磷酸盐缓冲液(pH 2.5±0.1)/CH3CN＝40/60(v/v％)
6.离子色谱(IC)
为了分析盐酸盐中盐酸含量的目的，使用Thermo Fisher Scientific ICS-2500系列IC系统(Thermo Fisher Scientific，USA)分析仪进行离子色谱(IC)分析，并且用于IC分析的条件为如下。
含量分析条件：式1的噻吩并嘧啶化合物
柱：IonPac AS19(Dionex)(250mm×4mm)，防护罩(50mm×4mm)
柱温度：30℃
检测器：电导检测器(CD)
抑制器：ASRS 4mm，电流40mA
流速：1.0mL/分钟
分析时间：30分钟
洗脱液：10mM KOH溶液
7.含水量的测量
使用795KFT Titrino(Metrohm,Switzerland)卡尔费休滴定仪测量水含量。
8.熔点的测定
使用IA9200(Electrothermal，UK)熔点测量装置测量熔点。
实施例：式1化合物的盐酸盐的结晶形式的制备
实施例1.式1化合物的二盐酸盐水合物(优选一水合物(2HCl·1H2O))的结晶形式(A型)的制备
如本文所引用的，将按照本文引用的WO2011/162515中公开的方法或其类似方法制备的式1化合物以10.0g的量加入到100mL的90％乙醇水溶液(乙醇/水＝9/1)中。向其中加入量为4mL的浓缩HCl溶液(45.2mmol)，在室温搅拌6小时，过滤所得沉淀固体。用20mL90％乙醇水溶液(乙醇/水＝9/1)洗涤并干燥以获得9.0g标题化合物(收率：80.0％)。
含水量：3.1％(一水合物的理论值：3.11％)
离子色谱：13.1％(二盐酸盐的理论值：13.0％)
在另一方面，本发明提供了通过包含以下步骤的方法制备的式1化合物的盐酸盐的结晶形式：
(a)将醇的水溶液加入到式1化合物的游离碱中；
(b)将1.5至3当量的HCl加入到步骤(a)中获得的混合物中(相对于游离碱)；以及
(c)收集所得的沉淀。
优选地，该方法中使用的游离碱为无定形形式。优选地，用于该方法的醇的水溶液是乙醇或异丙醇的水溶液，更优选地，该水溶液是乙醇或异丙醇的85-95％水溶液，90％是特别优选的。最优选是90％的乙醇水溶液。加入的HCl的优选量在2至2.5当量HCl的范围内(相对于游离碱)。最优选是2.2至2.3当量HCl。优选地，将加入HCl后获得的混合物在室温下搅拌5-8小时(优选为6小时)。通过过滤可以实现收集沉淀。任选地，在收集之后，可以用本方法步骤(a)中使用的相同的醇水溶液洗涤沉淀。
特征分析
实施例1中制备的结晶形式的XRPD、DSC、DVS和ssNMR分析的结果分别示于图1A、2A、3A和4A中。
下面的表1中示出了上述结晶形式的XRPD谱中具有3％或更高的相对强度(I/Io)的峰。当峰的I/Io比等于或高于10％时，它们出现在衍射角5.6°、10.7°、11.1°、14.0°、20.8°、21.1°、22.5°和27.3°(2θ±0.2°)处。
[表1]
在应用本文公开的测量条件时，上述结晶形式显示与脱水相关的25-150℃之间的宽吸热峰和与熔融和分解相关的峰温度约238℃的吸热峰。
在卡尔费休滴定仪中，上述结晶形式显示约3.1％的水含量(理论含水量值：3.11％)和约202℃-约225℃的熔点。
在上述结晶形式的DVS中，在相对湿度为10％-90％的区域中测得的吸水水平非常低(2-3％)并且是可逆的。上述结晶形式在长期保存条件(例如温度25℃，相对湿度60％)、加速条件(例如温度40℃，相对湿度75％)和压力测试条件(例如温度60℃)下显示为完全稳定的。
在上述结晶形式的ssNMR谱中，观察到的峰收集在下表2中(以ppm±0.2ppm表示)：
[表2]
实施例2.式1化合物的二盐酸盐水合物(优选一水合物(2HCl·1H2O))的结晶形式(B型)的制备
将在稍后所述的实施例4中制备的式1化合物的二盐酸盐水合物(优选为三水合物)(B型)以1.0g的量在室内干燥以用于在60℃进行1周的稳定性试验而获得1.0g标题化合物。
含水量：3.3％(一水合物的理论值：3.1％)
离子色谱：12.8％(二盐酸盐的理论值：13.0％)
特征分析
实施例2中制备的结晶形式的XRPD分析的结果示于图1B中。
下面的表3中示出了上述结晶形式的XRPD谱中具有3％或更高的相对强度(I/Io)的峰。当峰的I/Io比等于或高于10％时，它们出现在衍射角6.4°、8.1°、9.7°、12.8°、13.7°、14.3°、16.0°、19.0°、20.8°、21.2°、22.0°、24.1°、24.6°、24.9°、26.0°、26.3°、26.8°、27.1°、28.1°、29.2°、30.9°和34.4°(2θ±0.2°)处。
[表3]
在上述结晶形式的ssNMR谱中，观察到的峰收集在下表4中(以ppm±0.2ppm表示)：
[表4]
实施例3.式1化合物的二盐酸盐水合物(优选三水合物(2HCl·3H2O))的结晶形式(A型)的制备
将式1化合物的二盐酸盐水合物(优选一水合物)(A型)(实施例1)以10.0g量加入到100mL水中。将该混合物加热回流，搅拌30分钟，冷却至室温，并搅拌12小时，过滤所得沉淀固体。过滤的沉淀用20mL水洗涤并干燥以获得8.0g标题化合物(收率：80.0％)。
含水量：10.1％(一水合物的理论值：8.8％)
离子色谱：11.1％(单盐酸盐的理论值：13.0％)
特征分析
实施例3中制备的结晶形式的XRPD、DSC、DVS和ssNMR分析的结果分别示于图1C、2B、3B和4B中。
下面的表5中示出了上述结晶形式的XRPD谱中具有3％或更高的相对强度(I/Io)的峰。当峰的I/Io比等于或高于10％时，它们出现在衍射角4.6°、8.6°、15.1°、15.8°、17.2°、17.9°、18.5°、19.7°、20.1°、21.1°、21.3°、23.0°、23.5°、24.4°、24.7°、25.1°、25.8°、26.3°、26.8°、27.8°和28.4°(2θ±0.2°)处。
[表5]
在应用本文公开的测量条件时，在DSC(约10℃/min)中，上述结晶形式显示约51℃、约95℃和约178℃处的吸热峰以及约218℃处的吸热峰。在DSC中，约51℃、约95℃和约178℃处的吸热峰表示二盐酸盐三水合物的结晶形式的脱水点，并且约218℃处的吸热峰表示熔点。
在卡尔费休滴定仪中，上述结晶形式显示约10.1％的水含量(理论含水量值：8.8％)和约205℃-约210℃的熔点。
在上述结晶形式的DVS中，在相对湿度为10％-40％的区域中测得的吸水水平非常低，然而，在相对湿度为40％或更高的区域中测得的吸水水平为约9％的较高水平。由于在长期保存条件(例如温度25℃和相对湿度60％)和加速条件(例如温度40℃，相对湿度75％)下的吸水，预期上述结晶形式保持三水合物的结晶形式。
在上述结晶形式的ssNMR谱中，观察到的峰收集在下表6中(以ppm±0.2ppm表示)：
[表6]
实施例4.式1化合物的二盐酸盐水合物(优选三水合物(2HCl·3H2O))的结晶形式(B型)的制备
将式1化合物的二盐酸盐水合物(优选一水合物)(A型)(实施例1)以10.0g的量加入到70％乙醇水溶液(乙醇/水＝9/1)中。将该混合物加热回流，搅拌30分钟，冷却至室温，并搅拌12小时，过滤所得沉淀固体。用20mL相同的溶剂洗涤过滤的沉淀并干燥以获得7.0g标题化合物(收率：70.0％)。
含水量：8.9％(三水合物的理论值：8.8％)
离子色谱：13.0％(二盐酸盐的理论值：13.0％)
特征分析
实施例4中制备的结晶形式的XRPD、DSC、DVS和ssNMR分析的结果分别示于图1D、2C、3C和4C中。
下面的表7中示出了上述结晶形式的XRPD谱中具有3％或更高的相对强度(I/Io)的峰。当峰的I/Io比等于或高于10％时，它们出现在衍射角6.4°、7.0°、8.8°、12.8°、13.2°、14.1°、15.5°、16.4°、18.0°、18.2°、19.4°、20.5°、21.0°、21.9°、23.0°、23.2°、24.5°、25.3°、25.8°、26.1°、26.5°、27.9°、28.5°、30.1°、30.5°和31.0°(2θ±0.2°)处。
[表7]
在应用本文公开的测量条件时，在DSC(约10℃/min)中，上述结晶形式显示具有起点为约50℃且其最低点为约73℃的吸热峰，约189℃处的吸热峰，以及约222℃处的吸热峰。在DSC中，约73℃和189℃处的吸热峰表示二盐酸盐三水合物的结晶形式的脱水点，并且约222℃处的吸热峰表示熔点。
在卡尔费休滴定仪中，上述结晶形式显示约8.9％的水含量(理论含水量值：8.8％)和约210℃-约215℃的熔点。
在上述结晶形式的DVS中，在相对湿度为10％-30％的区域中的吸水水平非常高，然而，在相对湿度为40％或更高的区域中测得的吸水水平非常微弱。由于在长期保存条件(例如温度25℃和相对湿度60％)和加速条件(例如温度40℃，相对湿度75％)下的吸水，预期上述结晶形式保持三水合物的结晶形式。
在上述结晶形式的ssNMR谱中，观察到的峰收集在下表8中(以ppm±0.2ppm表示)：
[表8]
实施例5.式1化合物的单盐酸盐水合物(优选一水合物(1HCl·1H2O))的结晶形式的制备
如本文所引用的，将按照WO2011/162515中公开的方法或其类似方法制备的式1化合物以5.0g(0.010mol)的量加入到含有15mL水和35mL乙醇的混合溶剂中。用0.97mL(0.011mol)HCl逐滴处理反应混合物并在室温搅拌12小时，过滤所得沉淀固体。用含有1.5mL水和3.5mL乙醇的混合溶剂洗涤过滤的沉淀，并在50℃干燥以获得2.6g标题化合物(收率：48.0％)。
含水量：3.5％(一水合物的理论值：3.33％)
离子色谱：6.7％(单盐酸盐的理论值：7.0％)
特征分析
实施例5中制备的结晶形式的XRPD、DSC、DVS和ssNMR分析的结果分别示于图1E、2D、3D和4D中。
下面的表9中示出了上述结晶形式的XRPD谱中具有3％或更高的相对强度(I/Io)的峰。当峰的I/Io比等于或高于10％时，它们出现在衍射角7.8°、10.7°、12.7°、13.0°、13.9°、14.2°、15.6°、17.0°、17.7°、18.6°、19.1°、19.5°、21.5°、22.0°、22.5°、24.6°、25.3°、25.7°、26.0°、26.4°、27.7°、28.2°、29.5°和34.8°(2θ±0.2°)处。
[表9]
在应用本文公开的测量条件时，在DSC(约10℃/min)中，上述结晶形式显示具有起点为约115℃且其最低点为约142℃的吸热峰，约204℃处的放热峰，以及具有起点为约210℃且其最低点为约251℃的吸热峰。在DSC中，约142℃处的吸热峰表示单盐酸盐一水合物的结晶形式的脱水点，并且约204℃处的放热峰表示发生部分相变，并且约251℃处的吸热峰表示熔点。
在卡尔费休滴定仪中，上述结晶形式显示约3.5％的水含量(一水合物的理论含水量值：3.33％)和约190℃-约200℃的熔点。
在上述结晶形式的DVS中，在相对湿度为10％-70％的区域中的吸水水平非常低，然而，在相对湿度为70％或更高的区域中测得的吸水水平为约7％。从这些结果来看，由于吸水，预期在长期保存条件(例如温度25℃，相对湿度60％)和在加速条件(例如温度40℃，相对湿度75％)下的上述结晶形式是稳定的。
在上述结晶形式的ssNMR谱中，观察到的峰收集在下表10中(以ppm±0.2ppm表示)：
[表10]
实施例6.式1化合物的单盐酸盐水合物(优选二水合物(1HCl·2H2O))的结晶形式(A型)的制备
将实施例1中制备的式1化合物的二盐酸盐水合物(优选一水合物)(A型)以30.0g的量加入到900mL水中。将混合物在室温搅拌72小时，过滤所得沉淀固体。用60mL相同的溶剂洗涤过滤的沉淀并干燥以获得20g标题化合物(收率：67.0％)。
含水量：6.8％(二水合物的理论值：6.45％)
离子色谱：6.9％(单盐酸盐的理论值：7.0％)
特征分析
实施例6中制备的结晶形式的XRPD、DSC、DVS和ssNMR分析的结果分别示于图1F、2E、3E和4E中。
下面的表11中示出了上述结晶形式的XRPD谱中具有3％或更高的相对强度(I/Io)的峰。当峰的I/Io比等于或高于10％时，它们出现在衍射角6.8°、7.5°、15.1°、17.0°、18.1°、20.0°、21.2°、22.7°、23.0°、25.1°和26.5°(2θ±0.2°)处。
[表11]
在应用本文公开的测量条件时，在DSC(约10℃/min)中，上述结晶形式显示具有起点为约62℃且其最低点为约90℃的吸热峰，具有起点为约171℃且其最低点为约182℃的吸热峰。在DSC中，约90℃处的吸热峰表示单盐酸盐一水合物的结晶形式的脱水点，并且约182℃处的放热峰表示熔点。
在卡尔费休滴定仪中，上述结晶形式显示约6.8％的水含量(理论含水量值：6.45％)和约190℃-约200℃的熔点。
在上述结晶形式的DVS中，在相对湿度为10％-90％的区域中测得的吸水水平低至约2％，然而，在相对湿度为70％或更高的区域中测得的吸水水平为约7％。预期在长期保存条件(例如温度25℃，相对湿度60％)和在加速条件(例如温度40℃，相对湿度75％)下的上述结晶形式是稳定的。
在上述结晶形式的ssNMR谱中，观察到的峰收集在下表12中(以ppm±0.2ppm表示)：
[表12]
实施例7.式1化合物的单盐酸盐水合物(优选二水合物(1HCl·2H2O))的结晶形式(B型)的制备
将实施例1中制备的式1化合物的二盐酸盐水合物(优选一水合物)以15.0g(0.026mol)的量加入到由水(45mL)和乙醇(105mL)组成的混合溶剂中。向反应混合物中滴加水溶液，其中，将2.18g(0.055mol)氢氧化钠溶于2.18g(0.055mol)水中，在室温搅拌30分钟，并用2.75mL(0.031mol)盐酸滴加。将反应混合物在室温搅拌12小时，过滤所得沉淀固体。用水(4.5mL)和乙醇(10.5mL)组成的混合溶剂洗涤过滤的沉淀，并在50℃干燥以获得8.5g标题化合物(收率：60.0％)。
含水量：6.0％(二水合物的理论值：6.45％)
离子色谱：7.2％(单盐酸盐的理论值：7.0％)
特征分析
实施例7中制备的结晶形式的XRPD、DSC、DVS和ssNMR分析的结果分别示于图1G、2F、3F和4F中。
下面的表13中示出了上述结晶形式的XRPD谱中具有3％或更高的相对强度(I/Io)的峰。当峰的I/Io比等于或高于10％时，它们出现在衍射角8.7°、11.6°、13.1°、13.3°、14.4°、15.3°、17.5°、18.1°、18.6°、19.4°、20.1°、20.8°、21.9°、23.1°、24.2°、26.1°、26.6°、27.2°、28.0°、30.5°和31.7°(2θ±0.2°)处。
[表13]
在应用本文公开的测量条件时，在DSC(约10℃/min)中，上述结晶形式显示具有起点为约55℃且其最低点为约71℃的吸热峰，具有起点为约215℃且其最低点为约222℃的吸热峰。在DSC中，约71℃处的吸热峰表示单盐酸盐二水合物的结晶形式的脱水点，并且约222℃处的吸热峰表示熔点。
在卡尔费休滴定仪中，上述结晶形式显示约6.0％的水含量(理论含水量值：6.45％)和约190℃-约200℃的熔点。
在上述结晶形式的DVS中，在相对湿度为10％-70％的区域中的吸水水平非常低，然而，在相对湿度为70％或更高的区域中测得的吸水水平为约14％。由此可知，预期在长期保存条件(例如温度25℃，相对湿度60％)和在加速条件(例如温度40℃，相对湿度75％)下的上述结晶形式是稳定的。
在上述结晶形式的ssNMR谱中，观察到的峰收集在下表14中(以ppm±0.2ppm表示)：
[表14]
比较例1：式1化合物的二盐酸盐(2HCl)的无定形形式的制备
将式1化合物的二盐酸盐水合物(优选一水合物)(A型)(实施例1)以10g的量加入到200mL甲醇中。将混合物在40℃搅拌30分钟，过滤所得不溶固体。在减压下蒸馏过滤的沉淀以获得9.0g标题化合物(收率：90.0％)。
含水量：6.9％
离子色谱：12.1％(二盐酸盐的理论值：13.0％)
特征分析
比较例1中制备的无定形形式的XRPD、DSC、DVS和ssNMR分析的结果分别示于图1H、2G、3G和4G中。
无定形形式在XRPD谱中未显示任何特定的衍射图。
另外，在DSC(10℃/min)中，无定形形式未显示任何特定的吸热/放热曲线。
另外，在DVS中，在相对湿度为10％-90％的区域中，无定形形式显示出非常高的吸水水平。从这些结果来看，由于吸水，预期在长期保存条件(例如温度25℃，相对湿度60％)和在加速条件(例如温度40℃，相对湿度75％)下的上述无定形形式是不稳定的。事实上，在温度25℃、相对湿度60％以及温度40℃、相对湿度75％的条件下，显示具有13％-15％的吸湿性。
另外，用卡尔费休滴定仪测得的无定形形式的水含量显示出明显的波动，显示含水量为4％-8％(理论含水量值：8.81％)。熔点没有特别规定，并在约250℃观察到分解。
在上述无定形形式的ssNMR谱中，观察到的峰收集在下表15中(以ppm±0.2ppm表示)：
[表15]
试验例1：测量水溶性的试验
为了测量水溶性，在下述条件下在非离子水中制备实施例1-7中制备的式1化合物的盐酸盐的多晶型物的每个样品。根据用于测量式1化合物含量的条件，通过高效液相色谱法(HPLC)分析每个溶液，基于式1化合物的量，测量溶解的量(LOD：>0.001mg/mL)，并计算值。结果显示在下表16中。
具体地，将多晶型物的每个样品以500mg的量加入到5mL水中，使用Voltamixer在20℃-25℃混合，并用GH Polypro膜Acrodisc，PALL(孔径：0.2μm)过滤。将用于HPLC的稀释剂以1:100的比例稀释滤液以获得样品。
[表16]
如上表16所示，式1化合物的盐酸盐的溶解度显著高于式1化合物(游离碱)。特别地，式1化合物的二盐酸盐的结晶形式的溶解度显著高于单盐酸盐，并且实施例1的结晶形式在二盐酸盐的结晶多晶型物中显示出最高的水溶性。
因此，考虑到洗脱等条件，预期实施例1的结晶形式(式1化合物的二盐酸盐水合物(优选一水合物)(A型))从药物组合物的方面是最有利的。
Claims (21)
1.一种式1化合物的二盐酸盐一水合物(2HCl·1H2O)的结晶形式，其中，所述结晶形式的X射线粉末衍射(XRPD)图包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ值为5.6°±0.2°、11.1°±0.2°、14.0°±0.2°、20.8°±0.2°和27.3°±0.2°处的峰：
[式1]
2.根据权利要求1所述的二盐酸盐一水合物的结晶形式，其中，所述结晶形式还包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ值为21.1°±0.2°处的峰。
3.根据权利要求1所述的二盐酸盐一水合物的结晶形式，其中，所述结晶形式具有包含在以下13C化学位移处的峰的13C固态NMR谱：44.6±0.2ppm和56.6±0.2ppm。
4.根据权利要求1所述的二盐酸盐一水合物的结晶形式，其中，所述结晶形式具有包含在以下13C化学位移处的峰的13C固态NMR谱：149.6±0.2ppm、152.6±0.2ppm和164.3±0.2ppm。
5.根据权利要求2所述的二盐酸盐一水合物的结晶形式，其中，所述结晶形式具有：
13C固态NMR谱，其包含在以下13C化学位移处的峰：44.6±0.2ppm和56.6±0.2ppm。
6.根据权利要求2所述的二盐酸盐一水合物的结晶形式，其中，所述结晶形式具有：
13C固态NMR谱，其包含在以下13C化学位移处的峰：149.6±0.2ppm、152.6±0.2ppm和164.3±0.2ppm。
7.式1化合物的二盐酸盐三水合物(2HCl·3H2O)的结晶形式，所述结晶形式的X射线粉末衍射图包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ值为6.4°±0.2°、7.0°±0.2°、12.8°±0.2°、15.5°±0.2°、18.2°±0.2°、21.0°±0.2°和27.9°±0.2°处的峰：
[式1]
8.根据权利要求7所述的二盐酸盐三水合物的结晶形式，其中，所述结晶形式具有包含在以下13C化学位移处的峰的13C固态NMR谱：43.8±0.2ppm和53.8±0.2ppm。
9.根据权利要求7所述的二盐酸盐三水合物的结晶形式，其中，所述结晶形式具有包含在以下13C化学位移处的峰的13C固态NMR谱：117.7±0.2ppm、153.1±0.2ppm和165.6±0.2ppm。
10.式1化合物的单盐酸盐一水合物(1HCl·1H2O)的结晶形式，所述结晶形式的X射线粉末衍射图包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ值为7.8°±0.2°、10.7°±0.2°、13.0°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、22.0°±0.2°、22.5°±0.2°、24.6°±0.2°、25.3°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰：
[式1]
11.根据权利要求10所述的单盐酸盐一水合物的结晶形式，其中，所述结晶形式具有包含在以下13C化学位移处的峰的13C固态NMR谱：42.5±0.2ppm和54.4±0.2ppm。
12.根据权利要求10所述的单盐酸盐一水合物的结晶形式，其中，所述结晶形式具有包含在以下13C化学位移处的峰的13C固态NMR谱：124.1±0.2ppm、131.8±0.2ppm和164.7±0.2ppm。
13.式1化合物的单盐酸盐二水合物(1HCl·2H2O)的结晶形式，所述结晶形式的X射线粉末衍射图包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ值为7.5°±0.2°、15.1°±0.2°、20.0°±0.2°、21.2°±0.2°和25.1°±0.2°处的峰：
[式1]
14.根据权利要求13所述的单盐酸盐二水合物的结晶形式，其中，所述结晶形式具有包含在以下13C化学位移处的峰的13C固态NMR谱：43.1±0.2ppm和53.2±0.2ppm。
15.根据权利要求13所述的单盐酸盐二水合物的结晶形式，其中，所述结晶形式具有包含在以下13C化学位移处的峰的13C固态NMR谱：117.6±0.2ppm、133.4±0.2ppm和164.3±0.2ppm。
16.式1化合物的单盐酸盐二水合物(1HCl·2H2O)的结晶形式，所述结晶形式的X射线粉末衍射图包含当用Cu-Kα光源照射时在衍射角2θ值为8.7°±0.2°、11.6°±0.2°、17.5°±0.2°、19.4°±0.2°、23.1°±0.2°和26.1°±0.2°处的峰：
[式1]
17.根据权利要求16所述的单盐酸盐二水合物的结晶形式，其中，所述结晶形式具有包含在以下13C化学位移处的峰的13C固态NMR谱：41.3±0.2ppm、48.8±0.2ppm和55.9±0.2ppm。
18.根据权利要求16所述的单盐酸盐二水合物的结晶形式，其中，所述结晶形式具有包含在以下13C化学位移处的峰的13C固态NMR谱：119.0±0.2ppm、152.7±0.2ppm和165.0±0.2ppm。
19.根据权利要求1所述的二盐酸盐一水合物的结晶形式，其中，所述结晶形式为基本上纯的。
20.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的二盐酸盐一水合物的结晶形式和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中，所述药物组合物用于治疗由表皮生长因子受体酪氨酸激酶或其突变体诱导的癌症。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2015-0190853 | 2015-12-31 | ||
| KR20150190853 | 2015-12-31 | ||
| KR10-2016-0065977 | 2016-05-27 | ||
| KR20160065977 | 2016-05-27 | ||
| PCT/KR2016/015535 WO2017116192A1 (en) | 2015-12-31 | 2016-12-30 | Crystalline forms of hydrochloride salts of thienopyrimidine compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108473506A CN108473506A (zh) | 2018-08-31 |
| CN108473506B true CN108473506B (zh) | 2021-08-17 |
Family
ID=59225204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201680076606.0A Expired - Fee Related CN108473506B (zh) | 2015-12-31 | 2016-12-30 | 噻吩并嘧啶化合物的盐酸盐的结晶形式 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11008333B2 (zh) |
| EP (1) | EP3380481A4 (zh) |
| JP (1) | JP6907439B2 (zh) |
| KR (1) | KR20180089903A (zh) |
| CN (1) | CN108473506B (zh) |
| AU (1) | AU2016382384A1 (zh) |
| BR (1) | BR112018013356A2 (zh) |
| CA (1) | CA3010176A1 (zh) |
| HK (1) | HK1252841A1 (zh) |
| IL (1) | IL259981A (zh) |
| MX (1) | MX2018008006A (zh) |
| PH (1) | PH12018501314A1 (zh) |
| RU (1) | RU2018122050A (zh) |
| SG (1) | SG11201804858YA (zh) |
| TW (1) | TW201726685A (zh) |
| WO (1) | WO2017116192A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200114776A (ko) * | 2019-03-29 | 2020-10-07 | 한미약품 주식회사 | 퓨로피리미딘 화합물의 산 부가염의 결정형 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6245759B1 (en) * | 1999-03-11 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| PT2024372E (pt) | 2006-04-26 | 2010-09-16 | Hoffmann La Roche | Derivado de tieno[3,2-d]pirimidina útil como inibidor de pi3k |
| US8822500B2 (en) * | 2008-03-19 | 2014-09-02 | Chembridge Corporation | Tyrosine kinase inhibitors |
| MY162132A (en) * | 2010-06-23 | 2017-05-31 | Hanmi Science Co Ltd | Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity |
| KR20140118575A (ko) | 2013-03-29 | 2014-10-08 | 한미약품 주식회사 | 신규한 하이드록사메이트 유도체 |
| WO2015112705A2 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Clovis Oncology, Inc. | Therapeutic combinations for treating cancer |
| TW201622744A (zh) | 2014-03-04 | 2016-07-01 | 美國禮來大藥廠 | 癌症之組合療法 |
| WO2016201370A1 (en) * | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
| KR20180089904A (ko) * | 2015-12-31 | 2018-08-09 | 한미약품 주식회사 | 싸이에노피리미딘 화합물의 결정형 |
-
2016
- 2016-12-30 JP JP2018533930A patent/JP6907439B2/ja active Active
- 2016-12-30 AU AU2016382384A patent/AU2016382384A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-30 US US16/066,388 patent/US11008333B2/en active Active
- 2016-12-30 KR KR1020187018170A patent/KR20180089903A/ko unknown
- 2016-12-30 CN CN201680076606.0A patent/CN108473506B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2016-12-30 TW TW105144131A patent/TW201726685A/zh unknown
- 2016-12-30 BR BR112018013356A patent/BR112018013356A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-12-30 CA CA3010176A patent/CA3010176A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-30 EP EP16882144.5A patent/EP3380481A4/en not_active Withdrawn
- 2016-12-30 SG SG11201804858YA patent/SG11201804858YA/en unknown
- 2016-12-30 WO PCT/KR2016/015535 patent/WO2017116192A1/en active Application Filing
- 2016-12-30 RU RU2018122050A patent/RU2018122050A/ru not_active Application Discontinuation
- 2016-12-30 MX MX2018008006A patent/MX2018008006A/es unknown
-
2018
- 2018-06-12 IL IL259981A patent/IL259981A/en unknown
- 2018-06-20 PH PH12018501314A patent/PH12018501314A1/en unknown
- 2018-09-20 HK HK18112172.5A patent/HK1252841A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US11008333B2 (en) | 2021-05-18 |
| HK1252841A1 (zh) | 2019-06-06 |
| JP6907439B2 (ja) | 2021-07-21 |
| EP3380481A1 (en) | 2018-10-03 |
| US20200270268A1 (en) | 2020-08-27 |
| WO2017116192A1 (en) | 2017-07-06 |
| RU2018122050A3 (zh) | 2020-02-28 |
| TW201726685A (zh) | 2017-08-01 |
| CN108473506A (zh) | 2018-08-31 |
| EP3380481A4 (en) | 2019-05-15 |
| JP2019500384A (ja) | 2019-01-10 |
| AU2016382384A1 (en) | 2018-07-12 |
| CA3010176A1 (en) | 2017-07-06 |
| BR112018013356A2 (pt) | 2018-12-04 |
| RU2018122050A (ru) | 2020-01-31 |
| SG11201804858YA (en) | 2018-07-30 |
| MX2018008006A (es) | 2019-03-14 |
| IL259981A (en) | 2018-07-31 |
| KR20180089903A (ko) | 2018-08-09 |
| PH12018501314A1 (en) | 2019-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10160759B2 (en) | Hydroxyethyl sulfonate of cyclin-dependent protein kinase inhibitor, crystalline form thereof and preparation method therefor | |
| JP7235748B2 (ja) | ４－アミノ－ｎ－（１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－メチルイソキノリン－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミドの塩とその結晶形態 | |
| WO2016079313A1 (en) | Crystalline forms of afatinib dimaleate | |
| CN108473506B (zh) | 噻吩并嘧啶化合物的盐酸盐的结晶形式 | |
| US10464946B2 (en) | Crystalline forms of thienopyrimidine compound | |
| JP2005529933A (ja) | キサンチンホスホジエステラーゼｖインヒビター多形体 | |
| WO2017020869A1 (zh) | 2-[(2r)-2-甲基-2-吡咯烷基]-1h-苯并咪唑-7-甲酰胺的晶型b及其制备方法和应用 | |
| EP3936506A1 (en) | Crystal form of acid addition salt of puropyrimidine compound | |
| KR20220035169A (ko) | 비정질 움브랄리십 모노토실레이트 | |
| TW202413369A (zh) | 呋喃嘧啶化合物酸加成鹽之晶形及藥物組成物 | |
| CA3095922A1 (en) | Solid-state forms of abemaciclib, their use and preparation | |
| EP3967692A1 (en) | Crystal polymorphism of pi3k inhibitor and method for preparing same | |
| EP4177257A1 (en) | Succinate of octahydrothienoquinoline compound, and crystals thereof | |
| NZ743660A (en) | Crystalline forms of hydrochloride salts of thienopyrimidine compound | |
| CA2990747A1 (en) | Phenyl amino pyrimidine compound or polymorph of salt thereof | |
| WO2015011578A1 (en) | Dasatinib glucuronate salt and process for preparation thereof | |
| WO2015051875A1 (en) | Dihydrogenphosphate salt of tenofovir disoproxil | |
| WO2018172950A1 (en) | Anhydrous crystalline forms of sodium (s)-2-(diphenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-5-(phenylmethoxy)-3-isoquinolinecarboxylate | |
| WO2020187674A1 (en) | Crystalline (s)-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)phenyl][3-hydroxy-3-(piperidin-2-yl)azetidin-1-yl]methanone hemisuccinate | |
| CN115515954A (zh) | 6-氯-7-(4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基)-2-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶的盐和多晶型形式 | |
| NZ743659A (en) | Crystalline forms of thienopyrimidine compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1252841 Country of ref document: HK |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20210817 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |