PT95730A - Processo para a prparacao de derivados de benzopirano - Google Patents

Description

Este invento diz resoeito a novos compostos tendo actividads farmacológica, a um processo para a sua preparação e ao seu uso como substancias farmacêuticas»

As EP-ft-76075* 91748 , 1Θ7423, 139992, 168619, 205292, 214818, 250077 e 321.175 (Beecham Group p»l=c») descrevem benzo-pirano, tetrahidranaftalena, piranopiridina e derivados indano tendo actividade antihipertensiva e/ou broncodilatadora»

As EP-A-277611 e 277612 ÍHoechst AktiengeselIschaft), EP-A-31444c; (American Home Products Corporation) WQ 89/07103 (Nissan Chemical Industries Limited) e EP-A-363883 (Merck Patent GsselIschaft mit Beschrankter Haftung), descrevem classes adicionais de derivados bsnzopirano»

O

Um novo grupo de compostos foi agora descoberto, cujos compostos tem uma ciclcbutsnedion-a substituída na posição 4- (ou equivalente) » Estes compostos tem sido observado terem uma. actividads de abaixamento da tensão arterial, úteis no tratamento da hipertensão, e uma actividade broncodilatadora, útil no tratamento de desordens do aparelho respiratório» Além disso, estes compostos acredita-se serem activadores do canal !<"*" o que indica que eles são de uso potencial no tratamento de desordens associadas com a contraccçSo suave dos músculos do aparelho gastro intestinal, sistema respiratório, útero ou vias urinárias incluindo a uretera. Tais desordens incluem o síndroma do intestino irritável e doença diverticular? a obstrução revsrsivel das vias aéreas incluindo a asma? parto prematuro? e incontinência, cólica renal e desordens associadas com pedras nos rins» Eles são também indicados como de uso potencial no tratamento de desordens cardiovasculares além da hipertensão, tal como falha cardíaca congestiva, angina, doença, vascular periférica, -doença vascular cerebral, hipertensão pulmonar e falha cardíaca direita» Eles

Por consequência, o qresente invento fornece um cosidos- o da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente ac.ité.ve 1

em que ou a e b sm conjunto forcam uma iigaçao ou umâo -u~ ou Y é H e hidrogénio? ou V é C-R, i. em qu.e o ou um de R« e j, R? é hidrogénio e —CF T 5 P PT Wí^k* cr 3 formilo,, aldoKima um grupo R..X- em que R è C., , alquilo, arilo ou heteroarilo

s ;·? κ i “U e qualquer dos quais pode ser opcionalmente substituído por um, dois ou tres entre ο1_Δ alquilo. C 1—4 .Π r-s a ti 5 a j.cqx: mtf o. ha lo.5 u~7 e cj-anop e X é C—Ur, U = C—U5 C-:0 = U 5 UHUH5 SO,, SLt;., s o.so, 0 CQNH? 0« CON Ή* , c=s, 0 .os · * Cj „Q;, CH.S H5 SONH 5 SO,NH, 0 u SON H,, 0»SO.-. JUU 1^2 l 5 CO-CH-C Cri , c= NHDH, c ou um grupo R R NZ y 2 - 1 em qus !-' y 0 R7 são i ndep oncion tem sn te h.i .drogé-· n i 0 ou. 'c, i. i — ks a 1quilo 0 7 è C=0. i SD ou S Cu 5 ou um grupo C R 0)«P W jC C 0) w em que R w ώ hJ LdrogénJ Lo ou C„ - X a. 1 quilo 0 |,4 D ou. uma ligaç 3o 0 \ã*Ti gr 'UpO r* # * o—tf cicloalquilo 0 u um grupo C1 · X —o B. 1quilo Opc lional Hien t wiUuw} tituido por um gru ρο i ’’lO u qual é hidraxi,, C- 1 · - {H alc :οκ.ι 5 amino 0 pc: i cn a 1 men te substi tuido por um ou dois gn X μϋ •ir Γ* : »»· W j * I-*a alquil o ? C j a. 1 c an oi lamino » C3 -a cicloa •iq uilaxi QU εμ ;-g cic I oalqui lamino e Rn ê h idrogénio?, ou um de Ri e fé-, ε nitro 9 cia.no ou alqui 1 c a. r bon i 10 e 0 outro é um -4' -4 ipa d iferen te sslsncionada entre Γ £ jL X. ros cíana ? ha 10 ? C, alquilcarboniloj mstoxi ou. amino opcional mente substituído por um ou dois C, t alquilo ou C._, alcanoilo; ou X ”*** O ’ /

Rh e R.-, em. conjunto com os átomos de carbono, ao qual estio ligados formam 2,1 ,-5-OKadi-azol ou triasols ou. um de H-r e é hidrogénio ou C, alquilo» ou

alquilo e o outro é C R-t e R» em conjunto slo C.-, =· polimetileno é hidrogénio, hidroxi, C, alcoxi ou Cu -7 aciloxi ou OMO~s u 3 ? l—o í — / έ.·' R a e R-j são intíseendentemente hidrogénio, C, .. alquilo? ou / ^ L ~cj <quando Rc è hidrogénio)s então R7 è a1i1o, propargilo ou

Ct , cicloalquilo? •-“Ò ? J é 0 ou MRq em que Rn é hidroqénio ou C, , alquilo. J-

srmam um<:-i 1 iqacâo

De preferencia a e b em conjunto

Quando qualquer um de R, e é hidroqénio, o outro é de preferencia seleccionado entre halo, -CF. C._,F._. , C, ai. ·—} i ~à alquil- carbonilo, C, . alcoKicarbunilo, OCF-^, nitro ou. ciano, 1 **" £3 ’ -J* ’

Quando um de R, e H.-, é nitro, ciano ou. C, alquilcar- x ai. ’ l*"ò bonilo o outro é, favoravelmente, amino opcionalmente substituído por um ou dois grupos C1-è „ 1 cí X quil □ ou por Cr)_7 alcanoilo. Em particular 5 quando um de R, i5 R.~, ríi nitro, ciano ou acetilo. o outro à amino,, meti lamino » d j. me U i· lamino ou acetilamino. r-ifí. o r e 'f e r sn c i a, quando um de R, X R._; á nitro ou. ciano, em espec ial ciano, α outro é amino.

Ds subsiituintes halo em R1 e/ou R0 sSo em geral cloro ou orofflo, i n c 1 u i. n d 0 R , Rv. s J R , R S * foi* lo, etilo, n— e X SO“ propilo. los apropriado^ s de ou tros em R* e em R-* X o e 4 quando grupos Kv alquilo. 0 c7_p ic.loalauiloj, em i* ticular5 au Alquilo inclu em os 1istados psá c1c1aa1qui1o inclui n p •••-•35 ‘-4? Cnr vJ c i c 1 ODsn t i 1 o. Um suh-gr upo de R„ Hs heteroarilo é um hsiaroarilo monoc: clic 0 d e nr OU ò membros ou um he-ter o ar 10- membr OS ij entre os quais é preferida 0 c om 5- ou £3*"*' membr; 3s„ Além di sso, um h J.. X. :-C. Uftí ou -V ' ¢3 \"¥\ ι' contem de preferencia um, dois ou tres hetero-átomas os quais são sslsccionados entre a classe de o;-.igéniof: azoto e enxofre e os quais 5 no caso de haver ma is do que heteroátomo, são os* mesmos ou diferentes., Exemplos de hateroarilos nvonociclicos de 5~ ou. é-membros contendo ust, dois ou tres heieroãtomos os quais são seleccionados entre a classe formada por oxigénio, azoto e enxofre incluem furilos tienilo, pirrilo? oxazo·Ii 1 o? tiazolilo, imidazolilo e tiad.iazolilor, e piridilo» piridazilo, pirimidilo, pirazilo e triazilo, Exemplos preferidos de tais qrupos incluem O p am part X c u lar 2- e 3- fu ri- o, ÇZc o— a e 4-pi ri di lo. com Qi- - ou 1 ;Γ:· - membros c on te ndo tis S 3. € 2 se 1 cortados e nt re .¾ of r 0 xnc.l U0í7> benzafura ΠI lo j, qu inolilo : 0 isoquinol 11 O;, 0 ciasse de oxigénio, azoto e * benzotienilo, indoliio e indazoli quinazolilo, Exemplos preferidos de tais grupos incluem 2~ e 3-benzofuranilQ, 2- e 3-benzotienilos e 2- e 3-irtdolilo, e 2- e 3-qumol 11 o,

Exemplos preferidos dos qrupos ou àtomos para substituição óptica de E_. quando arilo ou heteroar.ilo incluem meti. 1 □, metoxi, hidroxi, cloro, nitro ou ciar:o, é de preferencia nitro,, ciano, acetilo, CF OCF-r, metilo ou eiilo, iso-propilo ou ciclopentilo»

Lie preferencia Fi-j ώ o hidrogénio.

De preferencia E-,- e Râ são ambos grupos metiΪ-

Exemplos apropriados de R— quando alce-xi incluem

’ ‘ * \J i. metcsx eioxi5 n- e iso-nrogoxis entre os quais o preferido é a

X

Quando R,_ é n ac 11 ο κ i é noí rma j. ,r,en te slííuxi lico,, tal como -1-7 alcanoilox i em que a metade alquila é 1 como listado pare o alquilo em R , e R._; acima. é favoravelmente hidroxi ou hidrogénio, de preferen- cia hidroxi

Valores apropriados para Fy 5 quando C., «Λ ίτ “ ' '8 ..... ~l~ã 1 alquilo ou O-, „ ciclo-alquilo incluem os acima listados para R, e/ou R quando Li , alquilo/CU ciclo-alquilo, X 1 ~£> -i~í3

Ri a R-, são de oreferencia hidrogénio. ¢3/

‘D de preferencia hidrogénio, metilo, etilo ot n-propi

Exemplos de sais f arraaceuticanxsnte aceitáveis incluem sais ácidos de adição com ácidos tal como ácido hidroclórico, hidrobrómico, fosfórico, sulfúrico, citrico, tartárico, láctico ou acético.

Os compostas de fórmula (I) tem pelo menos um centro assimétrico e existem portanto em mais do que uma formai estereo-isomérica. O invento estende-se individual mente a cada uma destas formas e a suas misturas, tal como racematos.

Os compostos de fórmula íi) e seus sais podem formar solva tos, tal como hidratos, s estes estão incluídos como oarte do invento, onde aqui se refsrs um composto de fórmula íI) ou um seu sal.

Um grupo preferido de compostos dentro da fórmula (!) á o de fórmula (II)s

(II) em que O 1 “1 ni 4-yD w « w t* clano9 rp r p nr-çr ,-.=-.-.4- -i i --=4- ·; i Uíl «I· »5 UJj». 1 p !{ W '-j-1 «j< {j Itt*·» «-li· ·!· W SJ >-· U li ·£· ui tf «SI* -J '{ O pilo OU SCI »4. 4 1 C. L. i. i. LI ς ti* Γ\·— »j R,, R- e Rr, são como definidos para & ' / CÍ ~ a fórmula <15» 0 invento fornece ainda um processo para a preparação ds u«i composto da fórmula < I > o qual compreende a reacçSo de um composto de fórmula (XII)s

Os valeres escritas para as propriados e preferidos variáveis corre-spcndanie 3 a r a a s v a r na fórmula ciVS?Í. ‘5 - ii

JH

(III) h ·? rStrr v *« n ae * t «i. 8 w wt «.* restantes v· (I) 5 com um composto variáveis &m que Y'e 'sao Y e R._. rsspectivainente qu. metades nele conver-1 ^ tiveis, Rr

Tcrsiiua L.UiTlU "ti{I. .1 ÍFi-::í uiS f ..t 1 i Xa r.rr p-S "7"Γ ιΤιΰΙ 3. Ί (IV) s

(IV)

em qu *3 L. é uni grupo de 1 iber taçao s E è um gru Rj s siSu como acima def in i dos na fórmula íI C5 ' '7 li ber tâÇ βίο 5 B a seguir íqu ando R UiH Qr UpO -NRaR7 (2"; que qs j. i oer LSÇcka) convsrsãa num aru.oo -N-RR-, por reacçSo com um comuas c;o HWR»R-,q em * * a / m ' ’ ô / * que R,_ e R7 sSa como definidos na fórmula Cl); e a seciu.ir

conversão opcional ds Y'e E._/em Y xL (quando hidroxi) è convertido em R_ s K„ r estíâc tivaraen te © k;_ a seguir formação aceitável» (outro além do hidrogénio)ξ e opcional de um seu. sal farmaceuticamente

Quando t é um grupo de libertação, os intermediários- dí desce ιπνεπ to 0

(IA)

Exemplos apropriados de grupos de libertação L © incluem C. alcoxi, C, , alquiltio, cloro, bromo, iodo, feno: l“ò * 1”0 · ’ · mssilato e tos.il a to 0 grupo de libertação preferido é o etexi

As- rSiiLÇcSis s-ão de. preTsrencia etsctusdas num solventt ine írte tal como um alçai no 1 i rc“f srior (e«·: 3» etanol), éter dietilico ou acs ton i tri1o a. · ^ ·ί Λ O#"* até f"Sf lU&Q ;; de preferencia da temperatu- ra ambiente até 5© c»r:,

Ds campes tos de fórmula (III) Csm aue R_- é hidroset)

O sSo compostos conhecidos ou podem ser preoarados por métodos análogos aos usados para os compostos conhecidos Estruturalmsnte análogosπ como divulgado nas publicações das patentes acima anunciadas. em. que 3 é 0 podem i corresponden tes acima mencionadas.

Os intermediários de fórmula CHI) ser preparados a partir dos compostos 3,4 epo também descritos nas publicações das patentes por hidrólise com ácido Ceis e trans) ou base

Os compostos de fórmula IV) são compostos conhecidos para os ou. pedem ser preparaoos por mêccdos anaiogos aos usadoí compostos conhecidos estruturalmente análogos.

F 0 composto de fórmula (IV) em que os grupos L e ambos etosíi está comercialmente disponível no Reino Unido.

Os intermediários de fórmula (III) génio* J έ NRC e R0 έ hidrogénio podem ser dos intermediários de fórmula (V) de acordo cional seguintes 1 em que Ri-.·1' é preoarados a com o esquema hidre partir reac-

(VIII') (VII) QS Ι.Γί ΐ.S i’"ίϊ; S Q .1. á. r.i. Cj ί de fórmula f y) são preparados por (Bdíidop L. imited). Deverá sor de i ufRiulâ <V) sé.o compostos Li O íidrogénia s J ê 0 * de fórmula ÍVIII ) em que RC; é i ϋ1-6 podem ser prepa· radas a partir de V111) ’ por mátod os convencionais de fórmula ílll) em que Rr alquila e Rtr é nidrcgên. intermediárias de fórmula amina alouilacao ou. de aminaçSo reduetiva.

Será apreciado que, Idmx, prefere-se que na forma de um única •isómero„ Este ou pode

Liando R,— é o hidra;·; i, -j ~—_L. Ct I C O r’í i o composta de fórm ula (I) & ílãn t X O m ír: Γ*0 puro.! de preferencia ser ρreparado por decomposição ou

(ó'ó 4K)

i O X

Uoíuo ant.es mencionado,, os compostos de fórmula (I)

Du55 ervado tErrem uma ac. ti vi „s .. _.l ϋ dl *. J- s de ab aixa .7·. π to '"í*a tsns cio artsri al» £ 1 ©s sSo portanto úteis no tr atamsrrb a da ’π iptí?r t©n sKc? v.- Acredita —ej,ga QUS e 1 s-s sejam de uso po l· r.< ut» nci al no t r*s tia/nsc nto outr as desord ©ns aci ma rsf eridas= 0 presente inv Ci" t ! to fornece por c □nse que nci a uma com po- siç a o í a. í" maceutica a qu.a 1 compreende um c omposto de fórmula (I) ou um seu sa 1 f arma c. ε-u ti ca ίΠΡ'Π te acei táve 1, al u ϋ) s upor ts farmac eu- tic ac e i táve 1* Et» a art icularh o pr t© invento forn ece uma compo sxçáo farmaceut ic a a nti hip -VYi w-; uip. ns ,*!_ v a PO bron codilatad ora a qual c omoreende ama. qu ant idade e f ec ti va dí© U:S composto de j ΟΓ mu 1 a \ I) ou um seu s a I farmac eu ti Cã iT;S;; ts a ceit áVK I r, B um suporte farmaceuticainento aceitável 0 presente- invento também fcrnsce uni processo para a peoaração de uma composição farmacêutica a qual compreende a mistura de um composto de fórmula ÍI), ou um seu sal e um farmaceuticamente aceitável aceitável * suporte farmaceuticamente

As comqosiçSes são de preferencia adaptadas para tio sntanta? elas podem ser adaptadas para outros modos de admnistraçSo, por exemplo admnistracao parenteral para doentes que sofrem de falha cardíaca. Outros modos alternativos de admnistração incluem admnistração sublingual ou trans-uermal» Uma composição pode estar na forma de um spray ou. atomi-2açSo? aerosol ou outro método conveniente de inalação, para o tratamento de desordens do a pare-1 no re-s-px rstono« -.'.,. - \ V: s'$?í>V'·-' ' Vv- . '

As composiçass podem ser na forma de pastilhas, cápsulas, pós, grânuloss rebuçados, supositórios, pós reconstituiveis, ou preparçSes liquidas, tal como soluções ou suspensões orais ou parenterais estéreis*

Afim de obter consistência de admnistraçSo prefere-se que a composição do invento esteja na forma de uma dose unitária» A forma de apresentação da dose unitária para administração oral pode ser pastilhas e cápsulas e pode conter excipierv-tes convencionais tal como agentes de ligação, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tra.qacanto ou p-olivinilpirro-1idona, agentes de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicinaj lubrificantes de pastilhas, por exemplo estearato de magnèsiop desintegrantes, por exemplo amido, polivinilpirrolidona, amido glico.lato de sódio ou celulose microcristalina? du agentes molhantes farmacêutica-mente aceitáveis tal como lauril sulfato de sódio»

As composições orais sólidas- podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento ou formação de pastilhas» Podemos usar operações de mistura repetidas para distribuir o agente activo através daquelas composições empregando grandes quantidades de agentes de enchimento» Tais operações são claro está convencionais na arte» As pastilhas podem ser revestidas de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular com um revestimento entérico»

As preparações orais liquidas podem estar na forma de, por exemplo, emulsões, xaropes, ou elixires, ou. podem apresentar— -se como um produto seco para reconstituição com água ou outro veiculo apropriado antes do uso» Tais preparações liquidas podem conter aditivos convencionais tal como agentes de suspensão, por

exemplo sorbitol, xarope, me til celulose, gelatina, hidroxieti 1-celulose, carboximetilcelulose., gel alumínio estearato, gorduras

;v!T) p i D comestíveis hidrcqenadas? agentes H.vruls .tonantes por lecitina, molnoleato sorbitan, ou acácia? veículos não aquosos tos quais pooem incluir qIsqs co!TíSS’cx¥8ís) , por exeoiplo ôleo de amêndoa., óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos tal coso ésters de glicerina, propileno glical, au álcool etílico? preservativos, por exemplo p-hidroxifaenzoato de metilo ou de propilo? e se o desejarmos agentes fragrantes ou corantes convencionais»

Para admnistraçSEo parenteral, as formas fluidas de dosagem unitária são preparadas por ouilizaçao oo composto e um veiculo estéril, e, dependendo da concentração usada, podem ser suspensas ou dissoxvidas- no veicmo» Na prepa.reçeo de s-oluçoes o composto pode ser dissolvida em água para injecçâa e esterilizado por filtração antes de encher um frasco ou. ampola apropriado e selado» Vantajosaments, os adjuvantes tal como um anestésico local, uffi preserva uivo e agentes- csmpão podem ser dissolvidos no veiculo» Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada antes de encher o frasco e a água removida sob vácuo.-. As suspensões parenterais são preparadas suhstancialmente da Aiesma maneií' a, exoa!ptu que o composto e sus-penso no vexcuxo em r diss íqI vido. 0 s es fcorl aç a o» 0 campo- il- to pade ‘ssr etilerí m ao tes da SUSP· sn-sai inclui ~s e na c OiTfpQS. IçSíO para faci1i t ar a dis trib riS· CTO Íff! posi Ç oSs podem con i a de 10 ·~ώ€4% 0<n peso, do s admni .st í"' C Q ma ter i a1 pode ser efectuada por » Vantajo— activo ou PpGS to » 5, i 7, a 99% em peso, da activq» dependendo do 0 preseote invento > ornsc e ainda u>ii ..iá Lodu de pru f 1.1 xia ou trat emento de hipertensão ou desordens d o a pa relho r es oi— ratòna em ϊϊί·βΐπΧ Tsros incluindo o homem = o qual compreende a admnistração ao mamifero doente de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula ιI> ou um seu sal farmacsuticamente aceitável «

Uma quantidade efectiva dependerá da eficácia relativa do compostos a severidade e natureza da desordem a ser tratada e do peso do doente» Nd entanto, uma forma de dosagem unitária de uma composição do invento pode conter de €>,«5 a 5®® mg de ®m composto do invente ma x s η o r ma i m; ffly n por exemplo de ®?5 a *y '"j mg ta 1 como ® ,3, 1, 2, 5 , 1®, lo ou 2® mg» sis c om pos içdbb podem ser admnistradãs d e 1 a ó vazes por dia. ittS Í S norma1mente de 1 a 4 vezes por dia, numa marfeira tal que a dose Diária E'5uâ r *Ή forma de ®»®i a 25 mq por cada kg de peso do corpo e mais particularmente de ®,1 a 1® mg/kg» Não se indicam quaisquer efeitos tóxicos com as- gamas de dosagem acima indicadas»

Os compostos de fórmula il> e os seus sais farmaceuti-camente aceitáveis acredita-se apresentarem um efeito sinergisti-co com i inibidos ACE ou agentes antihipertervsivos β-bloque adores e tais produtos de combinação, para administração concomitante ou sequencial» estão dentro da presente aplicação,, 0 oresante invento fornece portanto um composto de fórmula íl) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para uso como uma substancia terapêutica activa» 0 invento também fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou um seu sal fannaceutiacemnete aceitável para uso

-sb descrições e eKemplos seguintes disero respeite (na prepara^ao

Ceio í • i-benzo q- (3814R)—fc-Ciane-3,,4—d i hldro-5,2~d jmstiI—4-msti1aroino-iran-3-Ql (Di)

Uma solução de metilamina em etanol seco foi adicionada a uma. 'solução , 4R > -6-Ciano-3,4--dihi.dro—3,4~epo>;.1.-2,2- q i sfu etanoi seco· -diffletil-2H“l-bencopiran & (í resu 1 t-an te foi agi.Cada à temper evaporação do solvente ir 1 \f C* C_{ C4 orig tarma de uma goma í1, Θ g) α qual adicional e a solu íção te 2 d i as * A ti tu 1 o na suai foi usado sem purificação A.H / ^ λ» ç 1H) , 7% 43 5* 1522 £s? 3H) * 1 s55 . £ s, 4 (s* 3H), 3«61 í d, ÍH) , < dd ? iH), *7 3V> * 3 ”4 ” (d ? ÍH) OÍ“l } p Í 3 3=7® (d 55—2 - 4® £ br 1H)« 6,B8 £ d i

* GB 22®4Sófcfft íSandos: Limited)

DescricSo 2 ( + ) — Sí β Π G £* 1 cs L D G & "tr~ a t X i ~-4" S;;;l ΠΟ—3.·,4 nxarcs- til· -1 -í oen zoo i ran—·;>—o i

Dissolvemos ácido (+) -mandei ico ( Θ 3 57 kg ) B trans-ò-~a ti 1 --4-amino~3 s 4-dihidro-2,2-dimeti 1 —2H—1 -bsn sooi ran—3-o 1 ff <©,75 kg) em 2~propanol quente (18 L>» A solução foi concentrada á 12 L e cristalizada para obtermos o composto em titulo (©,52.3 ;< y } v. em lieOB, C<a 3 D = +56,5° ff ÊF-A—25©©7/ (Beecham Group p,l«c.)« i ,i ) Iodeto de (38., 4R )~6~etil-3,4-- riihiriro--2 ^2-dicatil -3- hidro>;i~4·· -trima til amón io-2H~ 1 --bar; zoo i ran :til-4---affiin-o-3,4-dihidro""2,2-di· metil-2H~l--bansopiran~3“ol ( +>-••mandeiato (2,© a) sm cloreto de

DlSSOlvemOS meti leno (i5D mL) e > juntamos solução de hidóííido de B ódio 5%). Pi mistura foi vigor osamente agi tsds durante 1 h¥ β B. separada« A csmsdâ organxca Toi seca E- evaporada p5. f’B obt i .*tt$ mL) ¥} V| a segui r iodeto de ta da ê. temperatu rs os ma is 1 , 3 mL ds tada á tempera tura Sólido incolor d qual foi dissolvido em DMF juntamos carbonato de sódio (2,/23 g)„ Juntamos metilo C1,3 mL) e a mistura reagente foi agi ambiente durante 3 ft, após cujo tempo juntam •t .·"./*! '.m *f* t'% γ4ι!> mwl- í *í «*^ Δ .1^·5 ir? ψγ· t \ tr· ·*. ·ί·.*ι·ί -¾ »-.· ·ί s ambiente durante Vò h, e a se guir os solventes foram removidos in V SC U. O íS j untamos água (5© mL)» 0 produto foi f 11 X. Γ B d Q p Β. Γ B. obtermos o composto em ti tu lo π β το r ma de um sólida (1,49 g).

pi ran

çsira n (1,49 g 5 em T Rr* sec o ( 2€> sus pensão d 5=* ter C"" bu td*K X O O de mL) , a ©*C a A mis tu ra re •S qen ts *i * EV* durante “jt· h, e cr θ’"* tete y u ir D rasiduo T ox d XV id iso ©n t .re uida de bxc ãrb ΟΠ-S "C Γ7 ÚB Sc* d X D« A •o 1 uç ão de b ica rbon at o de 3 ódi o, evap dração DD SDIV VrfH ts in vac uo forma de u:n 15 C5 lido { 0, 7 g> JJ

Suspendemos iode to de (dSf 4R>-6—etH-3;i4~dihidrp-3~hi· drdxi--4--trxme ti .1 ,-χπϊάπ χο--2Η~· í —bei

ÍTiL, } te' J U.OXíâfROSa QOtiã. Θ.QOt-3. LU potássio (€>,47 g) em 7HF seco 1 foi agitada à temperatura amb: solvente foi removido in vaci» cloreto de metileno e solução camaaa orosnzca foi lavada coí

IslD" t X Tio «í. s / λ. ®T?2 em CHC1 XV » \ oô μ ? ‘“'d* : ti 1 -·3,4-d i nid ro-2,2-d imo ti 1-4-meti 1 aniino-"2H-~í ~hen-~

Urna solu.çlo de me ti lamina em etanol seco foi adicionada a uma solução de (3S, 4S)-é“etil-3,4-dihidro-3,4--epoKÍ--2,2--tiimet.il“-2H-·i-bencopirarc ίβ,68 g) em etanol seco, e a solução resuitante foi .agitada à temperatura ambiente durante 5 dias. A evaporação do solvente in vácuo originou o composto em titulo na forma de uma goma C©,71 g) o qual foi usado sem purificação adicional. Ή n.m.r (CDC *ϊ % JL~. .í 5 1,20 Ct, 3H), i -v (s, 3H>, 1 , 50 (s *-.«· 4* \ tf --ÚPí / I 4 1,55 í". >5 (br s H 2í i } 3 2; i *3 / ( S , 3H), 2,6 β íq. 2H), 3,61 1 d fí 4 1» % il ! J }J 3,68 (d, 1H> , O j 7 *3 <d,.iM>, éí r 98 í dd, 1H) , 7 ? ©5 (d, 1H> „

meti Ias ir, a em etanal, preoaramoss 2H- trans-â-Trit luarDfK&-cx.L· -•„íen z o o i r ar t - o—o i '·. D·;:* j 1, Η η.®, trans--:·· <CDUi?) β i ,22 (s, 3H), í p 53 <3 p 3H)p 1 ç V0--250 (br B H 2Ή),, 2 ? 3 / t K -S ? 3H) ? 3 p 63 {d p 1H) p -d p 74 (d p ã Híp & p 89 (d IH), 7,42 ( dd r, ÍH.Í , 7,53 Cdd, 1H> = J't \ Η ΐ f i f »-í—*p t# .£ —dimeii.) -4-ffiSti 1 «mino·· 2H - di ranr>f3 '"y—r 1i ri d m- W .L % i J a CCDC1T> S 1,2® <s, 3H), 1p D0 \5, . 3H> ,, 2 j 38 (s ri 3H} p 256&~Ζ,3Θ (br s, 2H), 3 ,55 <ds 1H ) , 3 ,78 (d, 1H’> 3 6,85 íd, 1H)p 8p15 (dd, 1H), 8s45 (d, i h } „

J&JL □Dl” 2-d iffl&t i 1-4-- ;;;e 11 ! am±no~2H · -a.! i <DS) n „ m „ r» (CDC 1 _,) S O i p 18 ís. 3H ) , 1,53 C s p 3H) p 2 p 20 C í=p 3H) p 2ti32 (s? 3H) , 3,3© 2Hp permuta com D.-,0) L,i , 3«=62 C d , 1H) ϊϊ 3?70 Cd , 1H) p 6 p 80 Cd p 1H)p 7,52 Cdd? 1H)p 7p75 (d, 1H)» t rans-ά- Ϊ sooracanol-34—d i hidro—2 2—d irneti i—4—meti I ami.no—ΞΗ-ί — fae nzoairan 1π··-3···οΙ (D6) Η n,, m „ r „ ( CDU Ι-y) ii 1 p 18 ís, 3H), i p 2Θ C s p 3H)p 1,2 4 <s p 3H) g p 50 C s, 3H>p 1 ς L?i—q ífj y C br Sp 2H)p 2p38 C sp 3H)p •C. q Q! sspt p 1. H) p 3 p ò 1 C d p 1H) p 3570) Cdp 1H>? 6 p 73 (d. 1H) p02 Cddp 1H)p 7 p 08 C d p 1 l„- J. i £ / »

ΐ C.uClT > 0 1?22 <s? 3H)3 1,55 í. 3 3H > 3 1380-2,70 íbr ss v-u % > ·*—» · - g ·*“ 5 . *1 .»* (s h 3H) ? .5&Ϊ5 {d ? J LH), 3,78 (d? 1H)g &,91 (d 1 H } g 7 5 38 <dd, 1H)? 7,.5€5 <dr, 1H /. Ε. i? ffI pio i í rans-N' -E4 14-dihidr

, z-dimet; -2h- l-oensopirao-ó-o' uluna i .} 0 _^ t \ NH,

HN

(EI

Adicionares 3 54—d ie to;<icicIobuiene- i ,2—diona (comei·— ciaImante disponível a partir de Aldrich Chemical Co.) <39Θ mg) a uma. solução da 6-c i ano-4-am ino—3? 4— d i hidra·· 2,2· -dimetil"'2H “1-ben·-- 1 <Á1 Ϊ J Ui ·Τ· (οβΰ mg) em etanoi seco <Í5 mL) e a 501uçáo 1 tants foi. agitada á t&cnpsf* cl t ura ambisnt e durante 18 h. . *í . . — *£.·.

Juntamos a seguir uma íííL) η e a agitaçao continuou durante 4 h« 0 precipitado resultante foi filtrado e rec ris ta li sedo a partir de stanol/N? M-dimet.il f or~ mamida para obtermos o composto em titulo na forma de u.m sólido incolor (2ôO mq> tendo um o.f» > 3ΘΘ ‘-‘C* n«m»r» (DMSO-d.. , O / o 1 * i 5 <s? 3H>, 1 540 (s, 3H) J -3 y 58- í dd y U —V 3 5 1H >, 4 r, S©- d 3 i © (m o 1H) = S9 9ò <d, .j“6Hz? 1H), 6 ? 95 (d, J—9Hz 2hz 9 1H 5 ? . 1H) 7 20 5 7 „ 30-7 o. 80 (brrn. ·, < d j, u=2Hs? 1H> « 3H), 7 ?62 <dd, J--?3

S b’Ρ—A—7é?ftΤώ (Beecham Grcjup ρ

prepara.? amóni a.

foi preparado por U\O métod emplo i (Ei), m <s 3 usendo * análogo ao me t x X am x .n a. (E2) ueado em ve para de

trans—NJ ~Γ4—{6~Ciano-3 i4-~dihidro--gÍI 2~dimetl.l‘-2H‘"í‘~,ben y.oo j.ran-3"Q~ 1)1 --2-afflino-Í-ffletilatnincciclobutana-5,4-dlona <E3) \

NH, (E3)

Este foi nreoarado per u® método análogo ao usado para preparar o exemplo 1 <E1), mas usando rn e t .11 a m i η o a 1 c: ο α 1 em vez de afflinoalcool» tran: 'Γ4-- '·.6—Trif 1 uorpmgtiI -3,4~

i h-idro--:^ h 2-diffist.í 1-2H -1 ·- tsen zq

piran--5~ol) 3-1 n2--diamlncciclobutane-3, 4~diona (E4)

Este foi preparado por um método análogo ao usado para preparar o exemplo 1 (El)? mas usando o ò~CF.T aminoalcool em vez de à-cianoaminoálcool0

trans-M' -14- íò-Eti 1--5., 4-dihidro--2»2-dimetii-l!íH-i--ben2Dpiran--5-Q·-· 1)3—1,2—diaminociclobutene—3,4—diong ΪΕ5) 0, NÍI,

'UrC HN‘

OH CH. CH. (E5)

Este foi preparado por um método análogo ao usado para preparar a exemplo í (Ei), mas usando 6—etilaminoalccol em vez cie 6-ciaboamínoaIcool c Η n i 7* *‘7f) "7^4 tspectro de mi precisa de H1 316,1423,

£H. O- tl fcr í íú X p 1** su p íi rado por um método lâ ioyo au usadu para prs para Λ~ o ex@inp.lo 3 \ E 3) s ai as usando 6--st. ÍlRi: etiiaminoalcoal em vez de 6~ e c. x 1 a ít; i. n os I c do í s P.f íí u . ^ 00 °C, Observado c, 65 3 i 1 U A P'? i. 5 í \ t| v-.· i; Qx, ^ n9 Q “7 Z.*/ .· Q y -JÒ/u y *7' .1.8 UO 4 precisa de C5 ϋΟ 1 j 44 5 H s 6 ? 7 i 5 W y e5 4tí% b

£;-íí5iíí ο I ο 7 trans-Nr ~-[4-<à-Trif iuprajiietli-3..4-dihidrci"2,Í2"di;;ÍStiI-“2H-Í-“fagriZD-qiran-5—o 1) J —2—amino— 1 -meei 1 aminacic 1 obutene~3 „ 4--dione (E7) CH.

‘NH.

Este foi preparado por um método- análogo ao usado para pre.csarar o sxsmplo 4 (E4>? mais usando 6—CF., metilaetinoalcoo 1 ÍD35 ara vez de amiπo álcool»

Pinai« Observada C 5 “?w *—· * n .* w tf Hs 4,56, N„ “7 Λ cr / 5 yj de C n tiD r, 1 3 H 5 4 5 63 5 N, 7 5 54' 17 precisa

trans-N1 •~r4-(3B4"-dihidrD"-2,,2--dimetil"-2H"-i"-pí ranoC5„2“c3piridin-3· oi ) J - Ξ - a ai 1 η o -1 ·- m e t .i 1 aisiino-1 ~c ic labutene-3» 4-diona CE8) CH.

mas usandu ο ρi.ra io [. á ? 2c 3 ρi.rid in a

Este foi preparado por us método análogo ao usado para preparar o e^enoplo 1 111) me til aíiiinca 1 coo 1 < D4) e<ti vez de aro i. noá. 1 coo 1»

precisa de H

Espectro de massas M + observado 303HÍ219s C. _H, ..N_.0. ' ‘ IO 1 f '4 1 NH.

Este foi preparado por um método análogo ao usadc preparar q exempla 3 (Ε3Ϊ, mas usando o etilaminoalcool em metilaminoalcool» para sz de

Espectro de niass. n jpser do 34i,í 3S3 % _N. 0 preca CÍ e Π õ "'i 1 tt J. o / Cj ::

Λ “V T

fcsle foi preparado por um método análogo -5ij i_f isao o para p í~ £ p 3. r -3. i *“ o exemplo 1 (EI)5 mas usando o 6 -trifluor ΟΐΤϊβ t x 1 a íiunoe 1 — CQOl βίΤι V£‘ z de aminoalcool„ £...-.._.r.5..„._, ________,r -C7··? 0077. Γ; U Μ n sr ΠΤ- ^ “ir lò kl -,J 3 precisa. de r! *" 3720925 „

t.y- soíd i o 1 í j trans-N -1.4-( á-L;ianD--3s4---dihidrD"-2a2“dimst3.I-2H·· t~Senzppiran-~-3-~o~ 15 ]~2~smino“-i---DroQÍIaminocícioauiene-"-3,4-diQne (Eli )

Este foi preparado por um método análogo ao usado parei preparar o exemplo 1 (Ei), mas usando propilaminoalcool em vez de am i n oa I ~ do 1«

Anal - Observada. C, άύ.,82= H= 5,99s N5 11?68^ C, Λ precisa de C, 64,«3, H, 6,,22., N, 11,79¾.

19

trans— Γ 4—(6—E ti I--3 B4~dihiár o—2 ,, 2-~dime til '-2H-ΐ.-~ benzo- piran-5-ol) ]'-2-~amino-1-mgtilaxiinaciclahuti-ne-Z« ^-dioru? (E12) 9

Este foi. preparado por um método análogo ao usado para preparar o exemplo o k Ιξ,ο ij imas usando ο i 3Ss 4R> ---mstilaminoal cooí < D2) em vez de meti . 1aminoàloool racémico„

Espectro de massac- H' observada 33® ? í 565 §· C H^N^Oa ιϋ Zj_ .θ' ·ν t -Vi 3 L- env DíibO,

CH. Nk,/ NHCH. N J

Esta foi preparado por uíií oétodo análogo ao usado para preparar o exemplo 1 íE1), mas usando msti1aminoalcao1 em vez de aminoalcool » .+

Espectro de massas M observado 341,1379? C, ,_.H. _NLrG, 16 W '· -3 ρ r ec i sa d è M 341,, 1376»

J

H„C

Este foi. preparado por um método pr*Spí3.í'" 3.\ - o exemplo í (Eli, fflss usando ó (D5) em vez de ami noaicool. Espectro Cl w :! i 1¾ "τ5 "”· *?. 3 Observado M precisa de M+ 344, 1336» 344,1378 s 0,οΗ_Ν^ I d d‘d ^ 5 4-

Esemolo la t ransH^-L .4::,,,( ò-gi ano-JS,, 4- d Ihici rp~2.,2-d in\a t i 1-2H-1 -bgnzppi ra_o.)..3 -~1 ,..2~dia<ninoc ic 1 abut.gne~3»4~dione JE151

Esta foi preparada par um método análogo ao usado para preparar o e>;smpIo i (Ei), mas usando 6-ciana-4-· ami.na-3,4'--dihi--dro~2,2~tíimatxI~2H~l~benzopiran (preparado como descrito in EP-A---359537 Beacham Srou.p ρ =LcJ em vez de ainino slcool =, n «m „ r { ™-.iqn-ri • w 6) S 1,3@ (s5 3H), 1,43 (s, 3H), 1,89 Cdd, 1H>, 2,28 <dd, 1H), 5,20 (m, ÍH5, 6,95 (d, 1H), 7,25-7,95 <br s, 3H), 7,64 ídd, 1H>, 7,74 (d, 1H>.

Anal, Observada C, 64,36, Η, 5,1Θ, N, 13,95; C, , H, ^U-^Q- Λ o i «j --r· precisa de C, 64,64, H, 5,09, N, 14,13%» ÍZ- Μ 1ΐ?ί'ί: Q .1 Ο j & t r an s—N1 Γ 4 — (6— I soo r ou i 1 -3··oI) l-2-3{Vjino'"l-mgtila

3^4-dihidrg--2,2-dimetil inQciclobutenG"-5,4~-dico 2H-l“ben?.ooiran-

Este foi preparado por um método preparar o exemplo 1 i Ei) 3 mas usando o ò cool íDo) em ves de aminoálcoola análogo ao usado -paira isopropilmetilaminoal- tspectro de massa! precisa de ri 3449i/3è,

M observado “Ti ;i 19H24N2°4

Ei-emolo 1'

:.· ícwpí· ^ol 5 j~~.Ζ~··ζ»ηχηο·~ 1 ~ίρ.& ci 1 β.ίΐίi.rjcjc.ic 1 παΐΓΐ'.6Γ;£·"·3,4™di.c/ns (EI7)

tste. ιοί prepara;;!o par um mérado análoga sa usado para preparar o exemplo 3 (E3) = mas usando o í 33,4E) me ci 1 aminoa 1 coai (Dl) em vez de meti laminas!cool racémico»

P, f« > 3©S°C 5 L u J -O4,b0° c = in DribO, fe*empJ.o„18 trans-M"-C4- (&-Pentaíluproeti 1-3,4-dihirfrp-2,2-dig,gtil--2H" l-b&nz-

Este foi preparado por um método .análogo ao usado para preparar o exemplo í (Eí)? mas usando o 6-penf.af 1 uoroeti 1 meti 1 ·-aminoalcdoI CD7) em vez de amincálcool

Espec tro de massa s H+ obse rvado 42Θí 1 :í 7 ? Ci ,_.,H 1 -,N.-.Q ,, Fc.

. i Q i íi. T *_J precisa de Μ"1 42Θ ,1111,

' υ ·'

DADOS FARMACOLÓGICOS

i » Ac λ. . L «L Ri SQ í S taj mod i .fic ação do n-;; Clax ton ? M. nv ϋ u t *3. Jour nal of ! rsi.. r i idT i7í-B 1 u Actividade antihiqeriensiva arteriais sis cólicas par ima R = H» fayser5 R» L. Whiting,

Kj lurapean BP, modelo 8ΘΘ5 para revelar ou apresentar as pulsações. Antes de todas as medições os ratos foram colocadas numa atmosfera aqueci da (33,5 i

Γ·=Αά rieH antes de os transferir para tuna gaiola de de retenção. Cada determinação da tensão arterial foi a média leituras- Os ratos espontaneamente ínioertensivos semanas) com tensões arteriais sitólicas > 180 pelo menos o \ idades I.c 10 mmHq·, foram considerados hioertensivos. tsnsão arterial em 3¾¾ com uma dose t. X S;T; ρ 1 o 1 La X x a de 3 mq/kq p»o« h. X bMIÍ ρ 1 U .ci ua x X u de 3 mq/kq o.a, tensão arterial i/λ com uma dose

Exemplo 3 baixa a tensão arterial em 08% com uma dose de 3 mg/kg p.o.

Exemplo 12 baixa a tensão arterial em 24¾ com uma dose de 0,05 mq/kq p,o. (3Θ0—όθ® q) foram atordoadas com uma das a partir da artéria carátida„ A cl XSHlBC tí o a. ρ? a. í~ a. ficar sem tec ido - * ó* ; C ·' cosiectivo3 e transferida para uma solução Kr©bs oxigenada a 37 *C, A seguirj preparamos espirais <2 por traq LiBXB ) por corte de toda a traqueia espiralmente ao lo ngo úa seu Si MD longitudinal e a seguir dividimos esta espiral ao longo do comprimento.. Montamos cada preparação, usando fio de seda? num banho de órgãos de 10 ml cheio com solução d© Krebs a 37°C e borbulhamos com 5% d© C0.._ com jí. 0.~ a A tensão de repouso das preparações foi assente a 2 g e controlamos as variações na tensão muscular isométricamente por meia de uma força UFI \ 2 onças) e trsductor de deslocamento ÍOrmed Ltd) ligado a um registador de pena Linseis. Deixamos equilibrar todas as preparações durante 6Θ minutos» Durante este periodo de equilíbrio as preparações foram lavadas por desloca-mente ascencional com 15 minutos de intervalo ©,, se necessário, reajustamos a tensão de repouso a 2 g usando um sistema micromar! pui-ador mecânico„

Uma v preoaraçSes for teste d© S~Zxl por adição de i estabi 1 i cadaas o composto de rela κ a ç a o má κ i m a Sto suscitada peio ec obtida uma tensSo de repouso am simultaneamente doseadas com © ~}5 e finalmente obtivemos uma scprenal i.na 1© A queda na tens:

composto ris teste T Ο X 2 M p Γ* tc'2-tocl na forma de uma re1axaç ao to tal su scitada na pre sença de 10 Construímos a segui r as curvas de c oncent ração-r priadas e obtivemos qs valores para a potência <IC percentagem da i so p rena 1.1 n a.. elaxaçSo apro- CA composição da solução de ,rebs ét cloreto de sódio 118507 mil=, hidrogeno carbonato de sódio 26 potássio 4 5 68 mMortofosfato da potássio 1 magnésio heptahidratado i 38 mM e cloreto de 19 mM, Cálcio cloreto sul fato

de depH D 3. 45

*1 J

Resu. 1 tsdos

Exemplo

Inibição do toífl traques1 espontâneo IC*-..-. eo ^ St? cabaias isoladas

Ei

""•A

10 M ΕΞ to· κ 1Θ / íi

Claims (2)

1. rvr- y? 5fv s-λ *r p í\ «wrr’ I \u x V 1 H \.f ,i LhwliíZCÍ Processo par preparação ae um composto de fórmula íi) ou um seu sal íffflsceuticaínente aceitável;

   em que conjunto formam ima una ao ou “UH,. ou uma liqaçao; e Y é N e Ré hidrogénio5 ou C"Ri em que ou um de R, e j. é hi d r 0 genzo e 0 outro è nitro, ci an 01£ ha 10, »CF *T ? C.-Fcr, ί_3 -?r. rmiIo s aIdoκima, CF^O, NO^-CH-CH-,, NC-CH-CH"§ um gr upo R,, X” em que R . é C, a1qu i10 ? a r i10 ou hetéroariIo e q LIS. 1 quer dos quais pode ser 00c ionalmente suhst ituldo por um5 dois uu "25 entre L-- - a .1 c: o ” i P-.p fi w UJ n l_f 3 nitro 5 UriUH 5 tíO<, S0--J1. u CH <, SH == SONH v C* /1 alquilo, j, h C=U, 0=C halo, CF-, e cianos e X ' O * 0.S0, 0.S0o? CONHj O.CONH, C^S, O.C^S, Svo ο- ou. um n.iflroos·?'·' S0oNH, O.SQNH» 0.S0oNH, CQ-CH=CH, C-MHOH,’ONNh •Em J*m grupo R.R_NZ“ em que R.. e R_ sSo independemtemente “ V Λ*' * V 4*’ nio ou C· , alquila ei é C-0, SO au. SO^h au ura grupa â **0 CR Q).-,PCO)W em que R é hidrogénio au C„ , alquila e W é 0 w 2 ^ w - i-ò 1 CR Q).-,PCO)W em qu.e vt 2 ^ au. uma ligação? au é um grupo -T...q c i c 1 aa 1 qu i 1 o uU UiH qrupo C, , -· r- j „fc3 alqui lei ap tCÍ uíc íqt á íitCÍt í Ui?· substituído por um grupo Rc d qual è hidroxi, C1 “•n â 1 õ □ ;·; i , amino opcionaimante subst. ituido por um ou dois arupos C, , alquila, U, alcanailamino, C-, . , , 1 1 — ã ^ L~f ' u*"8 cicias.iquxlaxi ou C-r;'_,p cicloalquilassina e R7 é hidrogénio? au de R, e R. i lana ou C_; alquilcarbonilo e d outro .un grupo diferente seleccionado entre nitro, ciano, halo. !ULfU, L·. alquilcarbonilo, metoxi au amino opcionalmente substi tuído por um au dois ϋ, alquilo ou alcanoiio? ou X imê jC, / R, e R„ em conjunto com os átomos de carbono, ao qual estio liqadcís formam 2, í ,3-oKadiazol ou triazols ou um de R-, e é hidrogénio ou Cí_4 alquila e o outra é alquilos ou R-r e R« em conjunto são ^ polimetileno? *~4* *i* vJ Re· é hidroqé-nio, hidroKi, C, , alcoxi ou C, u ~ · i—o 3 i 1 o ;·{ í ou 0N0.-, 5 Rr e R- são indeosndsntsmente hidrogénio, C., , alquilas ou (quando R, é hidrogénio) , então R, é a 1 i 1 ooropargilo ou O " i . - . -i C-, , cicioalquilos -U“Í3 J é 0 ou NRg em que Fu é hidrogénio ou. C1 alquilos 49 49

   caractsrí2ado por compreender a reacçSo de um 'composto de fórmula (111)5 JH R

   (III) em que Y's Fi0' são Y e Hn respectivamsnts como anteriormente “ _ ^ 1 definido ou porçóes neles convertíveis, R^" é hidrogénio ou hidroKi, e as restantes variáveis são corna anterior-mente definidas,! com um composto de.fórmula (lv)%

   /-\ t la (IV) em que L é um grupa separável e E é um grupo ~NRAR7 (em que RA e RT são como ateriormente definidos) ou um grupo separáveis e a. seguir (quando E é um grupo separável>9 a conversão num grupo -iMRAR.? por reacçSo com um composto HNRJt-,, em que e R-* sãci como anteriorments definidos, e a.seguir a conversão opcional de τ,Α

   Y' e R.nem Y e R tido em R^ íoutr d do§ e a seguir a rsspecτivsítienis e R “ (quando hidro^i) a conver- 5 □ além do hidrogénio) como anteriormente defini™ formação opcional de um seu sal farmaceuticamen- dUi 1 i. « 2ã. - Processo de acordo coo a Reivindicação 1, carac- terizado por a e h em conjunta formarem uma ligação -O-» 3â, - Processo de acordo coo a Reivindicação 1 ou í"; caracteri zado por Y ser C—R.. onde R.j é nitro s ciano5 CF.,,, α,ι È" cr ? OCF-r.1 meti lo, * * etilo, iso-prop.ilo ou acetxío tí R,-, ser hidrogénio. 4â» - Processo de acordo COiTi BS H®iV.3.nQJLCeiÇo©,B 1 a _ caracter i z ado por R_, e R„ serem ambos meti lo. . **J M· 5â» — Processo de acordo coo as Reivindicações 1 a n • ? caracterizado por R,- ser hidroxi ou hidrogénio. F recesso c*e aoorcio com as Reivindicações i DU cr W *J c a r a c t e r .1 z ad o por R_, e R-, serem hid rogénio. 7§ e - Processo de acordo cem as Reivindicações '1 a & tj C. i£i «*“ cXC tSTIZ tó cl o por 3 ser NR_,, onde R Q é como definido na Re ivin dl- cação 1. 8â. — Processo de acordo coo qualquer uma das Reivindicações í a 75 caracterlzado por Rs ser como definido na Reivindicação í (diferente de hidrogénio) e a porção ciclobuteno ser trans relativamente ao qrupo 9â„ - Processo de acordo coo a Reivindicação 1, carac-terizada por se preparar um composto saleccionado entre a lista formada por

   ΐrans-N' ~E 4- í 6~Ciano~3,4--di--ràdro~2 ? 2-dime ti I-2H~1 -benzopiran-3·· ~ol) 3-Í-aínino—2-Ristilan;inociclDbateno”34-diona 9 trans~M'' ~E4~ (ó-Ciano—3,4—di—hidrc-2? 2—dimetil—2H—1—benzopiran—3--d! ) j-2-amino- 1 -meti I aminacio I obutena-3 ? 4-d iana, * trans-N' -C4~ < 6—Tri f 1 uorameti 1 -3 s 4-di-hidra~2 2—dimsti i —2H-i —ben·· EDpiran-3-οΙ) 3-1 ^-diaminQciclQbutBnD-S^-diDnaj trans-N' ~-C 4- (6-Eti 1 -3,4~di-hidro-2,2-tíimeti 1-2H-1 -ben zopi ran-3--ol ) 3 — 1 ?2—idiaminocio 1 ab-uts-no“3 ? 4—diona,. trans-N' -E4-- (6-Eti 1 -3,4-rii—hidrcí~2 s 2-dime ti I —2H-1 -ben zapiran-3--d! ) 3-i-amino-2-nrstiIasinocicIo-biiteno-354-dlona s trans-N' — C 4—- C 6---T ri flúororne ti 1 -34-di-hidro—2 y 2-dime ti 1-2H-1 -bert-í Dpi ran-3-d 1) 3-2-amina- í -metilaminocic 1 Dbatenc—3 5 4-diona , t r^? s~N' “ E 4- í 3 s 4 -D i -h i d ro-2 3 2-d imet iI -2H---p i r an o- E 3 5 2-c 3 p i ri d i n -·' -oi ) 3-2-am.ino--· 1 -meti 1 asinocίIcbutena-3 5 4-diona 5 t rar;_s-N" -E4- < 6—Ciano-3 3 4-di—hidro-2 ? 2-dimet.i i—2H—1—ben zopi ran—^ -oi > 3-2-amxno- í -eti 1 aminacic 1 obutena-3,4-d iona , trans—N' — E4— C6—Trif 1 uorame ti Imetaxi— 3? 4—di—hidro-2 ? 2—diíneti 1 — --1 -henzdρiran-3~o 1) 3-1 «H-diaminoeic lobuteno-3,4-diona ;i trane-H " - E 4- (6—Ciano-3 ? 4-- d i-hidra-2,2-dimet.i 1-2H-1 -benzopi ran—3 ~ol) 3-2-amino-l-propilaminociç Iobutena-3,4-diária, . - >«? 0^..- ' trans- < 3b r, 4ft > —M * — £ 4— olran-3-αΙ) 3-2-amino·
2. 6-Eti 1-3 ;i 4—d i-hidra-· 2 ? 2-dimet i 1 --2H i -me ti 1 aminocIc I o'outeno-3,4-diona s 1 trans-N ~-L4- Cè-~Ciano--3 H 4-di-hidro-2,2-dimetÍI-2H-1~benzopiran—3- -oí -dimeti I aminoc ic. I obuteno-3,4-diona, trans-N -14- í 6-ftccti I-3 ;ί 4-di-hidra-2 9 2--d imsti 1-2H- í-foenzopiran~~: -ol)3-2-amino—1-meti1aminociclafouteno-354-diona, t rans-N ^ — £4— (ô—Ciano--3 s 4—di—hitíro—2 , 2—dimetil—2H—i—benzopiran) 3" -1,2-diaminociclobuteno-3,4-diona, trans-141 - [4- -{ &-I sopropil-3,4-di~hidrD-2,2-dímeti 1-2H-- 1-banzopi-ran-3-ο i ) 1 -2-amino- í -meti .1 aminoc ic I obuteno-3 s 4-diona, <3Ss4R)-N ~L4-<&-Ciano-3i(4-di-hidro-2ÍI2”diroetil-2H“"i-ben2opiran·" -3-oi ) 3-2-amino-i-ínetilaminociclobuteno-3?4-diona ou. 1 trans-·N - E4- >; 6-Psntar 1 uoraetx 1 -3.. 4—dx-hidra-2,2-dxroetx 1-2H-1-oen~ sa,oi ran-3—ο I) I —2-amino-i -meti 1 aminoc ic I obuteno-3 ? 4-diona» !©§,= - Método para o tratamento da hipertensão e/ou perturbações do aparelho respiratório., caracterizado por se administrar um composto acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a ?„ numa gama de dosagem de ©, ©1 até 25 mg por quilograma de peso corporal por dia. 11§, Processo para. a preparação de uma composição farmacêutica, carac teriz-ado por compreender a mistura de um

   Ή Lisbof 2© de Outubro de 199©

   COiTipOSuQ O B fórmula < I)5 como definido na Ksivindicação 1 ou. de UíTl SBLl Sc* 1 farmaceuti cárneote aceitável= com um suporte far maceu” ticamsn te acei táve I . J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial. RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3* 1200 USBOA \