DE69010772T2 - 1,2,4-Triazolderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Behandlung von Bluthochdruck oder von Atemwegserkrankungen. - Google Patents

1,2,4-Triazolderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Behandlung von Bluthochdruck oder von Atemwegserkrankungen.

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DE69010772T2
DE69010772T2 DE69010772T DE69010772T DE69010772T2 DE 69010772 T2 DE69010772 T2 DE 69010772T2 DE 69010772 T DE69010772 T DE 69010772T DE 69010772 T DE69010772 T DE 69010772T DE 69010772 T2 DE69010772 T2 DE 69010772T2
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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen mit pharmakologischer Wirkung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
  • EP-A-76075, 91748, 107423, 139992, 168619, 205292, 214818, 250077 und 321175 (Beecham Group p.l.c.) beschreiben Benzopyran-, Tetrahydronaphthalin-, Pyranopyridin- und Indanderivate mit antihypertonischer und/oder Bronchodilatator-Wirkung.
  • EP-A-277611 und 277612 (Hoechst Aktiengesellschaft), EP-A-314446 (American Home Products Corporation), WO 89/07103 (Nissan Chemical Industries Limited) und EP-A-363883 (Merck Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung) beschreiben weitere Klassen von Benzopyranderivaten.
  • Eine neue Gruppe von Verbindungen ist gefunden worden, wobei die Verbindungen in der 4-Stellung des Benzopyrans (oder in einer gleichwertigen anderen Stellung, wenn etwas anderes als ein Benzopyran vorliegt) einen Triazolaminosubstituenten aufweisen. Es wird angenommen, daß diese Verbindungen Kaliumkanalaktivatoren sind, die bei der Behandlung von Störungen, die mit der Kontraktion glatter Muskeln in Zusammanhang stehen, wie kardiovaskulären Störungen einschließlich Bluthochdruck, Stauungsinsuffizienz des Herzens, Angina, peripherer Gefäßerkrankung, Erkrankung der cerebralen Gefäße und pulmonalem Hochdruck verwendbar sind. Andere Störungen schließen die des Magen-Darm-Trakts, der Atmungsorgane, des Uterus und des Harn- Trakts ein. Solche Störungen schließen reizbares Darmsyndrom und Divertikelerkrankung, reversible Verengung der Luftwege einschließlich Asthma, vorzeitige Wehen, Inkontinenz und Nierensteine ein. Sie können auch bei der Behandlung von Epilepsie von potentiellem Nutzen sein.
  • Folglich stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit:
  • wobei
  • a und b zusammen eine O-Verknüpfung oder eine Bindung oder (wenn R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt) eine CH&sub2;-Gruppe bilden;
  • J ein O-Atom oder eine NH-Gruppe bedeutet;
  • Y entweder ein N-Atom darstellt und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet oder
  • Y einen Rest C-R&sub1; darstellt,
  • wobei
  • entweder einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere eine Nitro-, Cyano-, Halogen-, CF&sub3;-, C&sub2;F&sub5;-, Formyl-, Aldoxim-, CF&sub3;O-, NO&sub2;-CH=CH-, NC-CH=CH-Gruppe, einen Rest RxX-, wobei Rx einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet, wovon jeder gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyresten, Nitro-, Halogen-, CF&sub3;- und Cyanogruppen substituiert sein kann, und X eine Gruppe C=O, O.C=O, C=O.O, CHOH, SO, SO&sub2;, O.SO, O.SO&sub2;, CONH, O.CONH, C=S, O.C=S, C=S.O, CH.SH, SONH, SO&sub2;NH, O.SONH, O.SO&sub2;NH, CO-CH=CH, C=NHOH, C=NNH&sub2;, bedeutet, einen Rest RyRzNZ-, wobei Ry und Rz unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeuten und Z eine Gruppe C=O, SO oder SO&sub2; bedeutet oder einen Rest (RwO)&sub2;P(O)W darstellt, wobei Rw ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet und W ein O-Atom oder eine Bindung darstellt; oder
  • R&sub1; einen C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylrest oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste substituierte Aminogruppe, einen C&sub1;&submin;&sub7;-Alkanoylamino-, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyloxy- oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylaminorest substituiert ist, und R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt oder einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Nitro-, Cyanogruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylrest bedeutet und der andere einen anderen Rest darstellt, der aus einer Nitro-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylrest, einer Methoxy- oder einer gegebenenfalls durch ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylreste substituierten Aminogruppen ausgewählt ist; oder
  • R&sub1; und R&sub2; zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 2,1,3-Oxadiazol bilden;
  • entweder einer der Reste R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt und der andere einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet oder
  • R&sub3; und R&sub4; zusammen eine C&sub2;&submin;&sub5;-Polymethylengruppe darstellen;
  • R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest bedeutet und
  • R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt oder
  • R&sub5; und R&sub6; zusammen eine Bindung bilden;
  • R&sub7; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls im Phenylring mit bis zu drei Einheiten substituiert ist, die aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyresten oder Halogenatomen ausgewählt sind und
  • R&sub8; eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.
  • Es gibt eine Gruppe von Verbindungen im Rahmen von Formel (I), wobei
  • J eine NH-Gruppe bedeutet;
  • entweder Y ein N-Atom darstellt und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet oder
  • Y einen Rest C-R&sub1; darstellt,
  • wobei
  • entweder einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere eine Nitro-, Cyano-, Halogen-, CF&sub3;-, Formyl-, Aldoxim-, NO&sub2;-CH=CH-, NC-CH=CH-Gruppe, einen Rest RxX-, wobei Rx einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyresten, Nitro-, Halogen-, CF&sub3;- und Cyanogruppen substituiert sein kann, und X eine Gruppe C=O, O.C=O, C=O.O, CHOH, SO, SO&sub2;, O.SO, O.SO&sub2;, CONH, O.CONH, C=S, O.C=S, C=S.O, CH.SH, SONH, SO&sub2;NH, O.SONH, O.SO&sub2;NH, CO-CH=CH, C=NHOH, C=NNH&sub2; darstellt oder einen Rest RyRzNZ- darstellt, wobei Ry und Rz unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeuten und Z eine Gruppe C=O, SO oder SO&sub2; darstellt oder
  • R&sub1; einen C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylrest oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen Rest R&sub9; substituiert ist, der eine Hydroxygruppe, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste substituierte Aminogruppe, ein C&sub1;&submin;&sub7;-Alkanoylamino-, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyloxy- oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylaminorest ist, und R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt oder
  • einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Nitro-, Cyanogruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylrest bedeutet und der andere einen anderen Rest darstellt, der aus einer Nitro-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylrest, einer Methoxy- oder einer gegebenenfalls durch ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylreste substituierten Aminogruppe ausgewählt ist; entweder einer der Reste R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt und der andere einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet oder
  • R&sub3; und R&sub4; zusammen eine C&sub2;&submin;&sub5;-Polymethylengruppe darstellen;
  • R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest bedeutet;
  • R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt;
  • R&sub7; eine Methylgruppe bedeutet und R&sub8; eine Aminogruppe darstellt und
  • die Triazolaminoeinheit trans zum Rest R&sub5; steht, wenn R&sub5; eine Hydroxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest bedeutet.
  • a und b bilden zusammen vorzugsweise eine O-Verknüpfung.
  • J bedeutet vorzugsweise eine NH-Gruppe.
  • Y stellt vorzugsweise einen Rest C-R&sub1; dar.
  • Wenn einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt, wird der andere vorzugsweise aus Halogenatomen, einer CF&sub3;- Gruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylresten, einer Nitro- oder Cyanogruppe ausgewählt.
  • Wenn einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Nitro-, Cyanogruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylrest bedeutet, stellt der andere vorteilhafterweise eine gegebenenfalls durch ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylreste oder durch C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylreste substituierte Aminogruppe dar. Insbesondere wenn einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Nitro-, Cyano- oder Acetylgruppe bedeutet, stellt der andere eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino- oder Acetylaminogruppe dar. Vorzugsweise, wenn einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Nitro- oder Cyanogruppe, besonders eine Cyanogruppe bedeutet, stellt der andere eine Aminogruppe dar.
  • Halogensubstituenten in R&sub1; und/oder R&sub2; oder R&sub7; sind normalerweise Chlor- oder Bromatome.
  • Bedeutungen für den Rest Rx, wenn er in R&sub1;/R&sub2; einen Alkylrest bedeutet, werden normalerweise aus einer Methyl-, Ethyl-, n- und iso-Propyl-, n-, iso-, sek.- und tert.-Butylgruppe, vorzugsweise einer Methyl oder Ethylgruppe, ausgewählt. Geeignete Beispiele anderer Alkylreste oder Alkylreste enthaltender Reste in R&sub1; und in R&sub3;, R&sub4; und R&sub7;, wenn sie Alkylreste bedeuten, schließen diejenigen ein, die für die Reste R&sub1; und R&sub2; als Alkylreste aufgeführt sind.
  • Eine Untergruppe von Rx in der Bedeutung Heteroarylrest ist ein 5- oder 6-gliedriger monocyclischer oder 9- oder 10-gliedriger bicyclischer Heteroarylrest, von denen ein 5- oder 6- gliedriger monocyclischer Heteroarylrest bevorzugt ist. Außerdem enthält der 5- oder 6-gliedrige monocyclische oder 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroarylrest vorzugsweise ein, zwei oder drei Heteroatome, die aus der Klasse Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind und die in dem Fall, daß mehr als ein Heteroatom vorliegt, gleich oder verschieden sind. Beispiele von 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Heteroarylresten, die ein, zwei oder drei Heteroatome, die aus der Klasse Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, enthalten, schließen die Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl- und Thiadiazolylgruppe und die Pyridyl-, Pyridazyl-, Pyrimidyl-, Pyrazyl- und Triazylgruppe ein. Bevorzugte Beispiele solcher Gruppen schließen die Furanyl-, Thienyl-, Pyrryl- und Pyridylgruppe, insbesondere die 2- und 3-Furyl-, 2- und 3-Pyrryl-, 2- und 3-Thienyl- und 2-, 3- und 4-Pyridylgruppe ein. Beispiele eines 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Heteroarylrests, der ein, zwei oder drei Heteroatome, die aus der Klasse Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, enthält, schließen die Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Indolyl- und Indazolyl-, Chinolyl- und Isochinolyl- und Chinazolylgruppe ein. Bevorzugte Beispiele solcher Gruppen schließen die 2- und 3-Benzofuranyl-, 2- und 3-Benzothienyl- und 2- und 3-Indolyl- und 2- und 3-Chinolylgruppe ein.
  • Bevorzugte Beispiele der Reste oder Atome für eine mögliche Substitution des Restes Rx, wenn er einen Aryl- oder Heteroarylrest darstellt, schließen eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxygruppe, ein Chloratom, eine Nitro- oder Cyanogruppe ein.
  • R&sub1; bedeutet vorzugsweise eine Nitro-, Cyano-, Acetyl-, CF&sub3;-, C&sub2;F&sub5;-, Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder Cyclopentylgruppe.
  • Vorzugsweise stellen R&sub3; und R&sub4; beide Methylgruppen dar.
  • Geeignete Beispiele des Restes R&sub5;, wenn er einen Alkoxyrest bedeutet, schließen die Methoxy-, Ethoxy-, n- und iso-Propoxygruppe ein, von denen die Methoxygruppe bevorzugt ist. Wenn R&sub5; einen C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest darstellt, bedeutet er normalerweise einen Acyloxyrest mit einem C&sub1;&submin;&sub7;-Carboxylrest, wie einen C&sub1;&submin;&sub7;-Alkanoyloxyrest, wobei die Alkyleinheit normalerweise ein Alkylrest wie vorstehend bei R&sub1; und R&sub2; ist.
  • R&sub5; stellt vorteilhafterweise eine Hydroxygruppe oder ein Wasserstoffatom, vorzugsweise eine Hydroxygruppe dar.
  • R&sub7; bedeutet vorzugsweise eine Methylgruppe.
  • R&sub8; stellt vorzugsweise eine Aminogruppe dar.
  • Beispiele pharmazeutisch verträglicher Salze schließen Säureadditionssalze mit Säuren wie Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Citronen-, Wein-, Milch- oder Essigsäure ein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) weisen mindestens ein asymmetrisches Zentrum auf und deshalb liegen sie in mehr als einer stereoisomeren Form vor. Die Erfindung betrifft jede dieser Formen einzeln und Gemische davon, wie Racemate.
  • Die Triazolaminoeinheit kann cis oder trans zum Rest R&sub5; stehen, wenn R&sub5; eine Hydroxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest darstellt. Die trans-Konfiguration ist bevorzugt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können Solvate, wie Hydrate, bilden und sie sind als Teil der Erfindung eingeschlossen, wenn eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon hier erwähnt wird.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen im Rahmen von Formel (I) ist die der Formel (II):
  • wobei R&sub1;¹ eine Nitro-, Cyano-, Acetyl-, CF&sub3;-, Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder Cyclopentylgruppe bedeutet und R&sub5; und R&sub6; wie in Formel (I) definiert sind.
  • Geeignete und bevorzugte Bedeutungen für die Variablen sind wie für die entsprechenden Variablen in Formel (I) beschrieben.
  • Die Erfindung stellt deshalb ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III):
  • mit einer Verbindung der Formel (IV) umfaßt:
  • wobei R&sub5;¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt, L eine Abgangsgruppe bedeutet und entweder E eine Abgangsgruppe darstellt und R&sub9; CN bedeutet oder R&sub9; und E Einheiten darstellen, die sich unter Bildung eines Triazols verbinden können, und die übrigen Variablen wie vorstehend definiert sind; und danach, wenn E eine Abgangsgruppe bedeutet, Umsetzen der erhaltenen Verbindung mit R&sub7;NNH&sub2;, gegebenenfalls Umwandeln der Gruppe R&sub8; von einer Aminogruppe in ein Wasserstoffatom, von R&sub5;¹ in R&sub5;, von Y' und/oder R&sub2;' in Y und/oder R&sub2;, wie gewünscht oder erforderlich, und danach gegebenenfalls Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • Geeignete Beispiele von R&sub9; und E, die sich unter Bildung eines Triazols verbinden können, und geeignete synthetische Verfahren sind wie in GB 2075007A und 2023133A (Glaxo Group Limited) und den nachstehenden Beschreibungen und Beispielen beschrieben. Ein besonderes Beispiel ist eine Verbindung der Struktur (V):
  • wobei R&sub9;¹ eine Cyano- oder Acetylgruppe darstellt und die übrigen Variablen wie vorstehend definiert sind. Die Verbindung der Formel (V), wobei R&sub9;¹ eine Cyanogruppe darstellt, wird eine Verbindung der Formel (I) bilden, wobei R&sub8; eine Aminogruppe bedeutet, und die Verbindung, wobei R&sub9;¹ eine Acetylgruppe darstellt, wird die entsprechende Verbindung bilden, wobei R&sup8; eine Methylgruppe darstellt.
  • Geeignete und bevorzugte Bedeutungen für L schließen diejenigen ein, die nachstehend für den Rest E beschrieben sind, wenn er eine Abgangsgruppe darstellt.
  • Wenn E eine Abgangsgruppe bedeutet, findet die Umsetzung vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Alkoholen (z.B. Ethanol), Dimethylformamid oder Acetonitril, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen statt.
  • Geeignete Bedeutungen für E schließen dann einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest, ein Chloratom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder eine Phenoxygruppe, vorzugsweise eine Methylthiogruppe ein.
  • Die Umsetzung findet in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei 0ºC bis Rückflußtemperatur, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluß über einen Zeitraum von etwa 24 Stunden statt. Das Verfahren ist wie von B.T. Heitke und C.J. McCarty, J. Org. Chem. 39, 1974, S. 1522, beschrieben.
  • Wenn der Rest R&sub8; eine Aminogruppe ist, kann er durch übliche Desaminierungsverfahren, durch Überführen in das Diazoniumsalz unter Verwendung von salpetriger Säure und anschließende Behandlung mit hypophosphoriger Säure, in ein Wasserstoffatom umgewandelt werden.
  • Der Rest R&sub5;¹, der eine Hydroxygruppe darstellt, kann durch übliche Alkylierungs/Acylierungsverfahren in einen Alkoxy- oder Acyloxyrest und durch Dehydratisierung in eine Bindung aus R&sub5; und R&sub6; überführt werden, wie in den vorstehend erwähnten Patent-Veröffentlichungen beschrieben.
  • Umwandlungen von Y' zu Y und R&sub2;' zu R&sub2; sind auf dem Fachgebiet der Aromatenchemie üblich.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze können auf übliche Weise gebildet werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (III), wobei J eine NH-Gruppe bedeutet, sind bekannt und können gemäß den in den vorstehend erwähnten Patent-Veröffentlichungen beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Zwischenprodukte der Formel (III), wobei J ein O-Atom bedeutet, können aus den entsprechenden 3,4-Epoxyverbindungen, auch in den vorstehend erwähnten Patent-Veröffentlichungen beschrieben, durch Hydrolyse mit Säure (cis und trans) oder Base (nur trans) hergestellt werden.
  • Selbstverständlich wird das Verfahren, das die Verbindung der Formel (IV), wobei E eine Abgangsgruppe bedeutet, verwendet, bei Bildung des Triazolrings ein Gemisch von Produkten erzeugen und das gewünschte Produkt der Formel (I) wird durch übliche Verfahren, wie Kristallisation oder chromatographische Techniken abgetrennt. Das Verfahren, das Verbindungen der Formel (V) verwendet, wird normalerweise bevorzugt.
  • Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (I) eine blutdrucksenkende Wirkung, die bei der Behandlung von Bluthochdruck verwendbar ist, und/oder eine Bronchodilatator-Wirkung aufweisen. Es wird auch angenommen, daß sie bei der Behandlung von anderen vorstehend erwähnten Störungen von potentiellem Nutzen sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt folglich ein Arzneimittel bereit, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein antihypertonisches oder Bronchodilatator-Arzneimittel bereit, das eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise für eine orale Verabreichung angepaßt. Sie können jedoch anderen Verabreichungsarten angepaßt werden, zum Beispiel einer parenteralen Verabreichung für Patienten, die unter Herzversagen leiden. Andere alternative Verabreichungsarten schließen sublinguale oder transdermale Verabreichung ein. Eine Zusammensetzung kann zur Behandlung von Atemwegsbeschwerden in Form eines Sprays, Aerosols oder anderen üblichen Inhalationsverfahrens, vorliegen.
  • Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Körnchen, Pastillen, Zäpfchen, lösbaren Pulvern oder flüssigen Zubereitungen, wie oralen oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
  • Um eine einheitliche Verabreichung zu erhalten, ist es bevorzugt, daß eine Zusammensetzung der Erfindung in Form einer Einheitsdosis vorliegt.
  • Einheitsdosisdarbietungsformen zur oralen Verabreichung können Tabletten und Kapseln sein und können übliche Arzneimittelträger, wie Bindemittel, zum Beispiel Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, zum Beispiel Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, Tablettierungsschmiermittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Sprengmittel, zum Beispiel Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglykolat oder mikrokristalline Cellulose, oder pharmazeutisch verträgliche Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten.
  • Die festen oralen Zusammensetzungen können durch übliche Misch-, Füll- oder Tablettierungsverfahren hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können verwendet werden, um den Wirkstoff überall in diesen Zusammensetzungen, in denen große Mengen an Füllstoffen verwendet werden, zu verteilen. Solche Arbeitsgänge sind natürlich auf dem Fachgebiet üblich. Die Tabletten können gemäß Verfahren, die in der normalen pharmazeutischen Praxis gut bekannt sind, insbesondere mit einem darmlöslichen Überzug, beschichtet sein.
  • Orale flüssige Zubereitungen können zum Beispiel in Form von Emulsionen, Sirups oder Elixieren vorliegen oder können als Trockenprodukt zur Zubereitung mit Wasser oder mit einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Zubereitungen können übliche Zusätze wie Suspensionsmittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, hydrierte eßbare Fette, Emulgatoren, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum, nichtwäßrige Träger (die eßbare Öle einschließen können), zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester, wie Ester von Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol, Konservierungsmittel, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und, falls gewünscht, übliche Aromastoffe oder Farbmittel enthalten.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Einheitsdosierungsformen unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Trägers hergestellt und in Abhängigkeit von der verwendeten Konzentration kann sie in dem Träger entweder suspendiert oder gelöst sein. Beim Herstellen von Lösungen kann die Verbindung in Wasser zur Injektion gelöst und vor Füllen in ein geeignetes Fläschchen oder eine Ampulle und Versiegeln durch ein Filter sterilisiert werden. Vorteilhafterweise können Adjuvantien, wie ein Lokalanästhetikum, ein Konservierungsmittel und Pufferungsmittel in dem Träger gelöst werden. Um die Stabilität zu erhöhen, kann die Zusammensetzung nach Füllen in das Fläschchen eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen in der gleichen Weise hergestellt, nur daß die Verbindung in dem Träger nicht gelöst, sondern suspendiert wird und die Sterilisierung nicht durch Filtration erreicht wird. Die Verbindung kann vor Suspendieren in dem sterilen Träger durch Behandlung mit Ethylenoxid sterilisiert werden. Vorteilhafterweise ist ein Tensid oder Netzmittel in der Zusammensetzung eingeschlossen, um eine einheitliche Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
  • Die Zusammensetzungen können 0,1 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 10 - 60 Gew.-%, des wirksamen Materials enthalten, abhängig von dem Verabreichungsverfahren.
  • Es wird angenommen, daß die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon mit ACE-Inhibitoren oder β-Blocker-Antihypertonika einen synergistischen Effekt zeigen und solche Kombinationsprodukte zur gemeinsamen oder aufeinanderfolgenden Verabreichung bilden einen Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung von Bluthochdruck bei Säugern einschließlich Menschen bereit, das das Verabreichen einer antihypertonisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den leidenden Säuger umfaßt.
  • Eine wirksame Menge wird von der relativen Wirksamkeit der Verbindung, der Schwere der behandelten Störung und dem Gewicht des Leidenden abhängen. Jedoch kann eine Einheitsdosisform einer Zusammensetzung der Erfindung 0,05 bis 500 mg einer Verbindung der Erfindung und eher üblich 0,1 bis 50 mg, zum Beispiel 0,5 bis 25 mg wie 0,5, 1, 2, 5, 10, 15 oder 20 mg enthalten. Solche Zusammensetzungen können 1 bis 6 Mal am Tag, eher üblich 1 bis 4 Mal am Tag, in einer solchen Weise verabreicht werden, daß die tägliche Dosis 0,01 bis 25 mg pro kg Körpergewicht und besonders 0,1 bis 10 mg/kg beträgt.
  • Bei den vorstehend erwähnten Dosierungsbereichen sind keine toxikologischen Wirkungen indiziert.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Bluthochdruck und/oder Atemwegsbeschwerden bereit. Die Tabellen zeigen die hergestellten Zwischenprodukte und Verbindungen der Erfindung.
  • Die folgenden Beschreibungen betreffen die Herstellung von Zwischenprodukten und die folgenden Beispiele betreffen die Herstellung von Verbindungen der Formel (I). Tabelle 1 (Zwischenprodukte) NB. R&sub5;¹- und HN (C=NR&sub9;)E-Einheiten stehen trans eine Bindung * (3S,4R)-Isomer Tabelle 2 (Verbindungen der Formel (I)) eine Bindung * (3S,4R)-Isomer
    • Beschreibung 1 (Herstellung der Ausgangsmaterialien für D5) (±)-trans-4-Amino-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol
  • Natriumhydrid (80 %ige Dispersion in Öl, 13,7 g) wurde in Portionen in 1 h einer gerührten Lösung aus (±)-trans-3-Brom-6- cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzopyran-4-ol (124,3 g) in Tetrahydrofuran (250 ml) zugesetzt, die unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gehalten wurde. Das Gemisch wurde weitere 0,5 h gerührt, nach denen eine Lösung des 3-4-Epoxids erhalten wurde. Ethanol (620 ml), gefolgt von 0,880 Ammoniumhydroxid (375 ml), wurde zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde vor Abkühlen auf Raumtemperatur 12 h bei 60 - 65ºC gerührt. Die organischen Lösungsmittel wurden abgedampft und der wäßrige Rückstand wurde mit 5 N Salzsäure (125 ml) angesäuert. Das Gemisch wurde dann gut mit Dichlormethan (Gesamtverbrauch = 1,0 l) gewaschen, bevor es mit 40 %igem wäßrigen Natriumhydroxid (80 ml) basisch eingestellt wurde. Es wurde dann erneut mit Dichlormethan (4 x 250 ml) extrahiert und die vereinten Extrakte wurden einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Eindampfen lieferte das Produkt als Gummi, das auskristallisierte. Dieses wurde aufgebrochen und mit einem Gemisch aus Isopropylether und Dichlormethan verrieben, bevor es abfiltriert und mit weiterem Isopropylether gewaschen wurde. Das Produkt wurde unter Absaugen und schließlich unter Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute: 83,5 g (87%) Schmp. 116 - 117ºC.
  • δ (CDCl&sub3;): 1,21 (s, 3H); 1,51 (s, 3H); 2,10 (b, 3H); 3,30 (d, J = 10 Hz, 1H); 3,65 (d, J = 10 Hz, 1H); 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,42 (m, 1H); 7,74 (m, 1H).
    • Auftrennung von (±)-trans-4-Amino-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol
  • Die Titelverbindung (100 g) wurde unter Rühren und Erhitzen auf 70ºC in Propan-2-ol (500 ml) gelöst. Wasser (250 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von (+ )-Ammonium-3-bromcampher-9-sulfonat (150,5 g). Das Gemisch wurde gerührt und wieder auf 70ºC erwärmt, um eine Auflösung zu bewirken. 5 N Salzsäure (80 ml) wurde dann ziemlich schnell zugesetzt, bis das Gemisch einen pH-Wert von 5 erreichte. Es wurde dann auf 55ºC abgekühlt, bevor es mit authentischem kristallinen Produkt geimpft wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, bevor das Produkt abfiltriert und mit einem Gemisch aus Isopropylalkohol (50 ml) und Wasser (25 ml) gewaschen wurde. Nach Trocknen an Luft bei 50ºC war die Ausbeute an 3-Bromcampher-9-sulfonsäuresalz des (+)-Isomers der Titelverbindung 75 g (31%).
  • [α]D²&sup0; (c = 1, MeOH) = + 88,9º, Schmp. 288 - 291ºC.
  • δ (d&sub6;-DMSO): 0,81 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 1,15 (s, 3H); 1,10 - 1,25 (m, 1H); 1,45 (s, 3H); 1,66 - 1,88 (m, 2H); 2,05 - 2,20 (m, 1H); 2,36 (d, J = 14 Hz, 1H); 2,83 (d, J = 14 Hz, 1H); 2,97 (ss, J = 6, 6 Hz, 1H); 3,64 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H); 4,30 (d, J = 10 Hz, 1H); 5,00 (d, J = 6 Hz, 1H); 6,42 (d, J = 6 Hz, 1H); 7,04 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,76 (m, 1H); 8,07 (bs, 1H); 8,53 (bs, 3H).
  • Das vorhergehende Salz (75 g) wurde in einer Lösung aus Kaliumhydroxid (10,3 g) in Wasser (50 ml) gelöst und das Gemisch mit Dichlormethan (4 x 250 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Eindampfen lieferte das (+)-Isomer der Titelverbindung als glasigen Feststoff (30,5 g; 99%). Kristallisation aus Essigester/Benzin lieferte Prismen vom Schmp. 85 - 86ºC.
  • [α]D²&sup0; (c = 1, MeOH) = + 82,4º.
    • N-Acetyl-1-methyl-2-(phenylmethylen-hydrazincarboximidothiosäuremethylester
  • 1-Methyl-2-(phenylmethylen)hydrazincarboximidothiosäuremethylesterhydrojodid* (4 g) und Triethylamin (2,5 g) wurden in Dichlormethan (50 ml) gelöst. Dieser Lösung wurde langsam Acetylchlorid (1,05 g) zugesetzt, wobei die Temperatur unter 20ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur in einer trockenen Stickstoffatmosphäre gerührt. Die organischen Rückstände wurden mit Wasser (5 x 20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde, der nach Verreiben mit Ether die Titelverbindung (2,30 g) als gebrochen weißen Feststoff vom Schmp. 102 - 104ºC ergab.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,28 (s, 3H); 2,86 (s, 3H); 3,43 (s, 3H); 7,40 (m, 3H); 7,70 (m, 3H). *GB 2075007A
    • Beschreibung 2 N'-Cyano-N-4-(trans-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzopyran-3-ol)carbaminidothiosäuremethylester (D2)
  • Eine Lösung aus trans-4-Amino-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2 -benzopyran-3-ol (3,5 g) und -Cyanodithioiminokohlensäuredimethylester (2,42 g) in Acetonitril (5 ml) wurde unter einem trockenen Stickstoffstrom 48 h in einem Ölbad auf 90ºC erhitzt. Eindampfen des Lösungsmittels ergab ein gelbes Glas, das an Kieselgel (Kieselgel 60; mit Gradientenelution; 100% Chloroform - 2% Methanol/98% Chloroform) chromatographiert wurde, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (4,8 g) vom Schmp. 216 - 8ºC (Zers.) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 1,16 (s, 3H); 1,41 (s, 3H); 2,63 (s, 3H); 3,79 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H); 5,07 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H); 5,94 (d, J = 6 Hz, 1H); 6,96 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,52 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,64 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H); 8,57 (d, J = 9 Hz, 1H).
    • Beschreibung 3 N'-Cyano-N-4-[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano-(3,2,c)pyridin-3-ol]carbaminidothiosäuremethylester (D3)
  • Eine Lösung aus trans-4-Amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2 -pyrano-(3,2,c)-pyridin-3-ol (1,94 g) und -Cyanodithioiminokohlensäuredimethylester (1,46 g) in Acetonitril wurde 48 h unter Stickstoff auf 70 - 80ºC erhitzt. Die nach dem Abkühlen gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, wobei die Titelverbindung (2,1 g) als farbloser Feststoff vom Schmp. 180 - 182ºC erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,15 (s, 3H); 1,42 (s, 3H); 2,64 (s, 3H); 3,80 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H); 5,10 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H); 5,98 J = 6 Hz, 1H); 6,80 (d, J = 6 Hz, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,26 (m, 1H); 8,63 (d, J = 9 Hz, 1H).
    • Beschreibung 4 N'-Cyano-N-4-(trans-6-ethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol)carbaminidothiosäuremethylester (D4)
  • Eine Lösung aus trans-4-Amino-6-ethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2 -1-benzopyran-3-ol (2,0 g) und -Cyanodithioiminokohlensäuredimethylester (1,32 g) in Acetonitril (10 ml) wurde 48 h unter Stickstoff auf 70 - 80ºC erhitzt. Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Chromatographie des Rückstands an Kieselgel, wobei mit 3% Methanol-Chloroform eluiert wurde, ergab die Titelverbindung (2,8 g) Schmp. 167-9ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,10 (t, 3H); 1,12 (s, 3H); 1,37 (s, 3H); 2,5 (q, 2H); 2,62 (s, 3H); 3,74 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H); 5,06 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H); 5,75 (d, J = 6 Hz, 1H); 6,70 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,84 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,00 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H); 8,60 (d, J = 10 Hz, 1H).
    • Beschreibung 5 (3S,4R)-N'-Cyano-N''-[1-methyl-2-(phenylmethylen)hydrazin]-N- 4-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol)guanidin (D5)
  • Eine Lösung aus (3S,4R)-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- amino-2 -1-benzopyran-3-ol (3,62 g) und N-Cyano-1-methyl-2- (phenylmethylen)hydrazincarboximidothiosäuremethylester (5,12 g) in trockenem Pyridin (6 ml) wurde 6 Tage unter Stickstoff auf 90ºC erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Toluol verrieben. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Aceton/Essigester umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (1,98 g) als farbloser Feststoff erhalten wurde, der den Schmp. 259-61ºC und [α]D²&sup0; (c = 1,002, DMSO) = + 23,55º aufwies.
  • Anal. Gefunden: C: 65,67; H: 5,56; N: 20,91%. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub6;O&sub2;
  • erfordert: C: 65,66; H: 5,51; N: 20,88%. *GB 2023133A
    • Beschreibung 6 (Herstellung der Ausgangsmaterialien für D7) a) trans-5-Cyano-1,1-dimethyl-3-azido-indan-2-ol
  • Ein Gemisch aus 5-Cyano-1,1-dimethyl-2,3-epoxyindan (1,34 g), Natriumazid (0,533 g) und Ammoniumchlorid (0,44 g) in trockenem N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde gerührt und 3 h unter Stickstoff auf 60ºC erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum, gefolgt von einer Chromatographie des Rückstands (Kieselgel, eluiert mit 30 %igem EtOAc in Pentan) ergab die Titelverbindung als Gummi (0,93 g).
  • IR: 2125, 2140 cm&supmin;¹.
  • Massenspektrum: Gefunden: M&spplus; 228,1011; C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub4;O erfordert M&spplus; 228,1011.
    • b) trans-5-Cyano-1,1-dimethyl-3-amino-indan-2-ol
  • Eine Lösung aus trans-5-Cyano-1,1-dimethyl-3-azido-indan-2-ol (0,93 g), Triethylamin (1,2 ml) und 1,3-Propandithiol (0,9 ml) in trockenem Methanol (20 ml) wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration wurde die Lösung im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung (0,79 g) als Gummi erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,05 (s, 3H); 1,34 (s, 3H); 2,7-3,4 (br s, 3H), 3,57 (d, J = 8 Hz, 1H); 4,05 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,65 (s, 1H).
    • Beschreibung 7 N'-Cyano-N-3-(trans-5-cyano-1,1-dimethylindan-2-ol)carbaminidothiosäuremethylester (D7)
  • Eine Lösung aus trans-5-Cyano-1,1-dimethyl-3-aminoindan-2-ol (0,79 g) und -Cyanodithioiminokohlensäuredimethylester (0,57 g) in Acetonitril (10 ml) wurde 24 h auf 70 - 80ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographiert (Kieselgel, eluiert mit 10% Methanol:Chloroform), wobei die Titelverbindung als gebrochen weißer Feststoff (1,05 g) erhalten wurde, der den Schmp. 120-2ºC aufwies.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,02 (s, 3H); 1,30 (s, 3H); 2,65 (s, 3H); 4,07 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H); 5,30 (d, J = 10 Hz, 1H); 5,70 (d, J = 6 Hz, 1H); 7,48 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,77 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H); 8,30 (s, 1H).
    • Beschreibung 8 N'-Cyano-N-4-(trans-6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzopyran-3-ol)carbaminidothiosäuremethylester (D8)
  • Die Titelverbindung wurde aus trans-4-Amino-6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2 -benzopyran-3-ol (EP-A-126311) gemäß dem Verfahren der Beschreibung 2 hergestellt.
    • Beispiel 1 N&sup5;-[trans-4-(6-Cyano-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzopyran-3- ol)]-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (E1)
  • Methylhydrazin (0,26 ml) wurde einer Lösung aus N¹-Cyano-N-4- (trans-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2 -benzopyran-3-ol)carbaminidothiosäuremethylester (D1) (1,5 g) in Acetonitril (10 ml) zugesetzt und die Lösung 20 h bei Raumtemperatur gehalten, dann weitere 24 h unter Rückfluß erhitzt. Eine weitere Portion Methylhydrazin (0,26 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch 4 Tage unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen, wobei die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff (0,77 g) erhalten wurde. Umkristallisation aus Acetonitril ergab eine Probe vom Schmp. 260-1ºC.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 1,15 (s, 3H); 1,41 (s, 3H); 3,33 (s, 3H); 3,67 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H); 4,60 (dd, J = 8, 11 Hz, 1H); 4,92 (s, 2H); 5,84 (d, J = 5 Hz, 1H); 6,66 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,92 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,60 (m, 2H).
    • Beispiel 2 trans-N&sup5;-4-[6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzopyran-3- ol]amino-1-methyl-1H-1,2,4-triazol (E2)
  • N&sup5;-trans-4-(6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2 -benzopyran-3- ol)-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (600 mg) wurde in 14 M Schwefelsäure (2,3 ml) gelöst und das Gemisch auf -5ºC abgekühlt. Natriumnitrit (64 mg) in Wasser (0,5 ml) wurde zugesetzt, wobei die Temperatur unter -3ºC gehalten wurde. Rühren und Kühlen wurden 30 min fortgesetzt.
  • Hypophosphorige Säure (4,3 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch 72 h bei 4ºC stehengelassen. Die wäßrige Phase wurde mit Essigester (3 x 15 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 x 10 ml), Natriumcarbonatlösung (2 x 10 ml) und Kochsalzlösung (1 x 10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei ein Glas erhalten wurde, das einer Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester unterworfen wurde, wobei die Titelverbindung (100 mg) als cremefarbener Feststoff vom Schmp. 247 - 249ºC erhalten wurde.
  • Analyse: Gefunden: C: 59,99; H: 5,71; N: 23,17%
  • C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub2; erforderte: C: 60,19; H: 5,72; N: 23,4%.
    • Beispiel 3 trans-N&sup5;-4-[6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzopyran-3- ol]-1-benzyl-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (E3)
  • Eine Lösung aus N'-Cyano-N-4-[trans-6-cyano-3,4-dihydro-2,2- dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol]carbaminidothiosäuremethylester (D1) (0,5 g), Benzylhydrazindihydrochlorid (0,344 g) und Triethylamin (0,5 ml) in Acetonitril (4 ml) wurde 17 h in einem trockenen Stickstoffstrom unter Rückfluß erhitzt, wonach weiteres Benzylhydrazindihydrochlorid (0,344 g) und Triethylamin (0,5 ml) zugesetzt wurden. Das Erhitzen zum Rückfluß unter N&sub2; wurde 15 h fortgesetzt. Der erzeugte Feststoff wurde abfiltriert, in Essigester (40 ml) aufgenommen und die organischen Stoffe wurden mit Wasser (3 x 20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei ein schäumender gelber Feststoff erhalten wurde, der einer Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen wurde, wobei mit 100% Essigester, dann 100% Methanol eluiert wurde, wobei ein weißer Feststoff (0,320 g) erhalten wurde, der unter Verwendung von HPLC chromatographiert wurde (Spherisorb.55, ODS1, eluiert mit 45% Methanol, 55% 0,05 M wäßrigem Ammoniumacetat, pH 5), wobei die Titelverbindung (28 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,22 (s, 3H); 1,47 (s, 3H); 3,42 - 4,04 (brs, 3H); überlappend 3,62 (d, J = 8 Hz, 1H); 3,78 (d, J = 8 Hz, 1H); 4,63 (t, J = 8 Hz, 1H); 5,00 (dd, J = 38, 12 Hz, 2H); 6,84 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,95 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,27 (m, 2H); 7,44 (m, 4H).
    • Beispiel 4 trans-N&sup5;-4-[6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzopyran-3- ol]amino-1,3-dimethyl-1H-1,2,4-triazol (E4)
  • Eine Lösung aus N-Acetyl-1-methyl-2-(phenylmethylen)hydrazincarboximidothiosäuremethylester (D2) (500 mg) und trans-4-Amino-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzopyran-3-ol (437 mg) in Pyridin (5 ml) wurde 72 h in einem trockenen Stickstoffstrom auf 50ºC erhitzt. Eindampfen des Lösungsmittels ergab ein Gummi, das in Aceton (10 ml) und 5 M Salzsäure (2,2 ml) aufgenommen wurde. Das Gemisch wurde 36 h unter Rückfluß erhitzt. Wasser (30 ml) wurde zugesetzt und die wäßrige Phase mit Essigester (4 x 10 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 20 ml) und Wasser (1 x 20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Säulenchromatographie an Kieselgel, Gradientenelution von 100% Chloroform bis 50% Chloroform/50% Methanol, gefolgt von einer Umkristallisation aus Essigester/Ether ergab die Titelverbindung als beigen Feststoff vom Schmp. 277 - 280ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,34 (s, 3H); 1,52 (s, 3H); 2,42 (s, 3H); 3,21 - 4,19 (brs, 1H); überlappend 3,72 (s, 3H); 3,80 (d, J = 8 Hz, 1H); 5,07 (t, J = 8 Hz, 8 Hz, 1H); 7,06 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,77 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H); 8,07 (d, J = 2 Hz, 1H); 8,88 (d, J = 8 Hz, 1H).
    • Beispiel 5 N&sup5;-[trans-4-(3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-2H-[3,2,c]pyranopyridin)]-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (E5)
  • Eine Lösung aus N'-Cyano-N-4-[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H- pyrano-(3,2,c)pyridin-3-ol]carbaminidothiosäuremethylester (D3) (0,5 g) und Methylhydrazin (0,082 g) in Ethanol (30 ml) wurde 6 h unter einem trockenen Stickstoffstrom zum Rückfluß erhitzt. Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen gelben Feststoff (0,880 g), der einer Säulenchromatographie an Kieselgel mit einer Gradientenelution von 10% Methanol/90% Chloroform bis 30% Methanol/70% Chloroform unterworfen wurde, wobei ein weißer Feststoff (800 mg) erhalten wurde. Dieser wurde dann einer Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit 7,5% Methanol/92,5% Chloroform unterworfen, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,100 g) vom Schmp. 243 - 244-C erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,17 (s, 3H); 1,41 (s, 3H); 3,31 (s, 3H); 3,66 (dd, J = 9, 5 Hz, 1H); 4,66 (dd, J = 9, 8 Hz, 1H); 4,89 (s, 2H); 5,83 (d, J = 5 Hz, 1H); 6,62 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,75 (d, J = 6 Hz, 1H); 8,20 (d, J = 6 Hz, 1H); 8,32 (s, 1H).
    • Beispiel 6 N&sup5;-[trans-4-(6-Ethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 3-ol)]-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (E6)
  • Eine Lösung aus N'-Cyano-N-4-(trans-6-ethyl-3,4-dihydro-2,2- dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol)carbaminidothiosäuremethylester (D4) (0,5 g) und Methylhydrazin (150 mg, 0,17 ml) in Ethanol (15 ml) wurde 5 h unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand chromatographiert (Kieselgel, wobei mit 8% Methanol/Essigester eluiert wurde). Umkristallisation aus Essigester ergab die Titelverbindung als farblosen Feststoff, der den Schmp. 204-6ºC aufwies.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,08 (t, 3H); 1,10 (s, 3H); 1,36 (s, 3H); 2,48 (q, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,58 (dd, J = 9, 5 Hz, 1H); 4,61 (dd, J = 9, 8 Hz, 1H); 4,90 (s, 2H); 5,65 (d, J = 5 Hz, 1H); 6,52 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,97 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2 Hz, 1H).
    • Beispiel 7 (3S,4R)-N&sup5;-[trans-4-(6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol)]-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (E7)
  • (3S,4R)-N'-Cyano-N''-[1-methyl-2-(phenylmethylen)hydrazin]-N- 4-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol)guanidin (D5) (1,98 g) wurde in Aceton (60 ml) gelöst und mit 5 N HCl (10 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether/Pentan (1:1) extrahiert und die wäßrige Phase mit Kaliumhydroxid basisch eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, im Vakuum getrocknet und aus Acetonitril uinkristallisiert, wobei die Titelverbindung (1,01 g) erhalten wurde. [α]D²&sup0; (c = 1,04 in MeOH) = - 63,65º.
    • Beispiel 8 N&sup5;-(trans-5-Cyano-1,1-dimethylindan-2-ol)-1H-2N-methyl-1,2,4- triazol-3,5-diamin (E8)
  • Eine Lösung aus N¹-Cyano-N-3-(trans-5-cyano-1,1-dimethylindan- 2-ol)carbaminidothiosäuremethylester (0,5 g) und Methylhydrazin (0,77 g) in Ethanol (30 ml) wurde 6 Stunden unter N&sub2; zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand einer Säulenchromatographie unterworfen, wobei mit 10% Methanol/90% Chloroform eluiert wurde. HPLC an Spherisorb ODS1, wobei mit 16% Acetonitril/84% 0,05 M Ammoniumacetat eluiert wurde, ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (16 mg).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,02 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,88 (d, J = 6 Hz, 1H); 4,86 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H); überlappend 4,91 (s, 2H); 5,88 (brs, 1H); 6,65 (d, J = 6 Hz, 1H); 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H).
    • Beispiel 9 N&sup5;-[trans-4-(6-Acetyl-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzopyran- 3-ol)]-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (E9)
  • Die Titelverbindung wurde aus D8 in ähnlicher Weise wie die Verbindung des Beispiels 1 hergestellt. Schmp. 285 - 90ºC (Zers.).
    • PHARMAKOLOGISCHE DATEN Antihypertonische Wirkung
  • Systolische Blutdruckwerte wurden durch eine Modifizierung des Schwanz-Manschetten-Verfahrens ("tail-cuff-method"), das von I.M. Claxton, M.G. Palfreyman, R.H. Poyser, R.L. Whiting, European Journal of Pharmacology, 37, 179 (1976) beschrieben wurde, aufgezeichnet. Ein W+W BP-Registriergerät, Modell 8005, wurde verwendet, um die Pulse anzuzeigen. Vor allen Messungen wurden die Ratten in eine geheizte Umgebung (33,5 ± 0,5ºC) gesetzt, bevor sie in einen einschränkenden Käfig umgesetzt wurden. Jede Blutdruckbestimmung war der Mittelwert von mindestens 6 Meßwerten. Spontan hypertonische Ratten (Alter 12 - 18 Wochen) mit systolischen Blutdruckwerten > 180 mm Hg wurden als hypertonisch betrachtet.
  • Die Ergebnisse waren folgendermaßen: Verbindung Dosis (mg/kg) % Blutdruckabfall * * 1 - 4 Stunden nach Dosis maximal.
    • 2. Bronchodilatator-Wirkung
  • Männliche Meerschweinchen (300 - 600 g) wurden durch einen Schlag auf den Kopf betäubt und aus der Halsschlagader verbluten gelassen. Die Luftröhre wurde freigelegt, frei von Bindegewebe seziert und in eine mit Sauerstoff angereicherte Krebs- Lösung bei 37ºC überführt. Danach wurden durch spiralförmiges Schneiden der ganzen Luftröhre entlang ihrer Langsachse und anschließendes Teilen dieser Spirale der Länge nach Spiralen präpariert (2 pro Luftröhre). Jedes Präparat wurde unter Verwendung eines Seidenfadens in einem 10 ml Organbad befestigt, das mit Krebs-Lösung bei 37ºC gefüllt war und mit 5% CO&sub2; mit O&sub2; gespült wurde. Die Ruhespannung der Präparate wurde auf 2 g eingestellt und Änderungen in der Muskelspannung wurden isometrisch mittels eines UFI-(2 Unzen)-Kraft- und Verschiebungsumwandlers (Ormed Ltd.) überwacht, der mit einem Linseis- Meßschreiber verbunden war. Alle Präparate ließ man 60 Minuten äquilibrieren. Während dieses Äquilibrierungszeitraums wurden die Präparate unter Aufwärtsverschiebungen in Abständen von 15 Minuten gewaschen und, falls erforderlich, wurde die Ruhespannung unter Verwendung einer mechanischen Mikroeinstellung erneut auf 2 g eingestellt.
  • Wenn eine beständige Ruhespannung erhalten worden war, wurden die Präparate gleichzeitig mit einer Dosis der Testverbindung (10&supmin;&sup8; - 2x10&supmin;&sup5; M) versetzt und schließlich wurde durch Zusatz von 10&supmin;³ M Isoprenalin eine maximale Entspannung erzielt. Der durch die Testverbindung hervorgerufene Abfall der Spannung wurde als Prozentsatz der in Gegenwart von 10&supmin;³ M Isoprenalin hervorgerufenen völligen Entspannung ausgedrückt. Entsprechende Konzentrations-Entspannungs-Kurven wurden dann aufgezeichnet und es wurden Werte für die Wirksamkeit (IC&sub5;&sub0;) erhalten.
  • [Die Zusammensetzung der Krebs-Lösung ist: Natriumchlorid 118,07 mM, Natriumhydrogencarbonat 26,19 mM, Kaliumchlorid 4,68 mM, Kaliumorthophosphat 1,18 mM, Magnesiumsulfatheptahydrat 1,8 mM und Calciumchlorid 2,52 mM; pH ca. 7,45.]
  • Die Verbindung E1 ergab einen IC&sub5;&sub0;-Wert von 4 umol.

Claims (14)

1. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
wobei
a und b zusammen eine O-Verknüpfung oder eine Bindung oder (wenn R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt) eine CH&sub2;-Gruppe bilden;
J ein O-Atom oder eine NH-Gruppe bedeutet;
entweder Y ein N-Atom darstellt und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet oder
Y einen Rest C-R&sub1; darstellt,
wobei
entweder einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere eine Nitro-, Cyano-, Halogen-, CF&sub3;-, C&sub2;F&sub5;-, Formyl-, Aldoxim-, CF&sub3;O-, NO&sub2;-CH=CH-, NC-CH=CH-Gruppe, einen Rest RxX-, wobei Rx einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet, wovon jeder gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyresten, Nitro-, Halogen-, CF&sub3;- und Cyanogruppen substituiert sein kann, und X eine Gruppe C=O, O.C=O, C=O.O, CHOH, SO, SO&sub2;, O.SO, O.SO&sub2;, CONH, O.CONH, C=S, O.C=S, C=S.O, CH.SH, SONH, SO&sub2;NH, O.SONH, O.SO&sub2;NH, CO-CH=CH, C=NHOH, C=NNH&sub2; bedeutet, einen Rest RyRzNZ-, wobei Ry und Rz unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeuten und Z eine Gruppe C=O, SO oder SO&sub2; bedeutet, oder einen Rest (RwO)&sub2;P(O)W darstellt, wobei Rw ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet und W ein O-Atom oder eine Bindung darstellt; oder
R&sub1; einen C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylrest oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste substituierte Aminogruppe, einen C&sub1;&submin;&sub7;-Alkanoylamino-, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyloxy- oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylaminorest substituiert ist, und R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt; oder einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Nitro-, Cyanogruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylrest bedeutet und der andere einen anderen Rest darstellt, der aus einer Nitro-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylrest, einer Methoxy- oder einer gegebenenfalls durch ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylreste substituierten Aminogruppe ausgewählt ist;
oder
R&sub1; und R&sub2; zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 2,1,3-Oxadiazol bilden;
entweder einer der Reste R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt und der andere einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet oder
R&sub3; und R&sub4; zusammen eine C&sub2;&submin;&sub5;-Polymethylengruppe darstellen;
R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest bedeutet und
R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt oder
R&sub5; und R&sub6; zusammen eine Bindung bilden;
R&sub7; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls im Phenylring mit bis zu drei Einheiten substituiert ist, die aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyresten oder Halogenatomen ausgewählt sind und
R&sub8; eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y einen Rest C-R&sub1; darstellt und a und b zusammen eine O-Verknüpfung bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R&sub1; eine Nitro-, Cyano-, Acetyl-, CF&sub3;-, C&sub2;F&sub5;-Gruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R&sub1; eine Cyanogruppe darstellt.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R&sub3; und R&sub4; beide Methylgruppen bedeuten.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R&sub5; eine Hydroxygruppe darstellt und R&sub6; ein Wasserstoffatom bedeutet und die Triazolaminoeinheit trans zu R&sub6; steht.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R&sub7; eine Methylgruppe darstellt.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R&sub8; eine Aminogruppe bedeutet.
9. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe:
N&sup5;-[trans-4-(6-Cyano-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-2 -benzopyran-3- ol)]-1-methyl-1 -1,2,4-triazol-3,5-diamin,
trans-N&sup5;-4-[6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2 -benzopyran-3- ol]-amino-1-methyl-1 -1,2,4-triazol,
trans-N&sup5;-4-[6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2 -benzopyran-3- ol]-1-benzyl-1 -1,2,4-triazol-3,5-diamin,
trans-N&sup5;-4-[6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2 -benzopyran-3- ol]-amino-1,3-dimethyl-1 -1,2,4-triazol,
N&sup5;-[trans-4-(3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-2 -[3,2,c]pyranopyridin)]-1-methyl-1 -1,2,4-triazol-3,5-diamin,
N&sup5;-[trans-4-(6-Ethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2 -1-benzopyran- 3-ol)]-1-methyl-1 -1,2,4-triazol-3,5-diamin,
(3S,4R)-N&sup5;-[trans-4-(6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2 -1- benzopyran-3-ol)]-1-methyl-1 -1,2,4-triazol-3,5-diamin,
N&sup5;-(trans-5-Cyano-1,1-dimethylindan-2-ol)-1 -2N-methyl-1,2,4- triazol-3,5-diamin und
N&sup5;-[trans-4-(6-Acetyl-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-2 -benzopyran- 3-ol)]-1-methyl-1 -1,2,4-triazol-3,5-diamin.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III):
mit einer Verbindung der Formel (IV) umfaßt:
wobei R&sub5;¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt, L eine Abgangsgruppe bedeutet und entweder E eine Abgangsgruppe darstellt und R&sub9; CN bedeutet oder R&sub9; und E Einheiten darstellen, die sich unter Bildung eines Triazols verbinden können, und die übrigen Variablen wie in Anspruch 1 definiert sind; und danach, wenn E eine Abgangsgruppe bedeutet, Umsetzen der erhaltenen Verbindung mit R&sub7;NNH&sub2;, gegebenenfalls Umwandeln der Gruppe R&sub8; von einer Aminogruppe in ein Wasserstoffatom, von R&sub5;¹ in R&sub5;, Y' und/oder R&sub2;' in Y und/oder R&sub2; wie gewünscht oder erforderlich; und danach gegebenenfalls Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
11. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung bei der Behandlung von Bluthochdruck und/oder Atemwegserkrankungen.
14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Bluthochdruck und/oder Atemwegserkrankungen.
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