JPH0311077A - 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、薬理学上の活性を有する新規な化合物、それ
らの製法及び医薬品としてのそれらの用途に関する。

〔従来の技術〕

９−ロツパ特許公開第７６０７５．９１７４８゜１０７
４２３．１３９９９２，１６８６１９，２０５２９２゜
２１４８１８．２５００７７及び３２１１７５　　号明
細書は、抗高血圧及び／又は気管支拡張活性を有するベ
ンゾビラン、テトラヒドロナフタレン、ピラノピリジン
及びインダン肪導体を記述している・。

ヨーロッパ特許公開第２７７６１１及び２７７６１２及
び３１４４４６号明細書、ＷＯ３９１０７１０３号明細
書及びヨーロッパ特許公開第３６３８８３号明細書は、
他の群のベンゾビラン誘導体を記述している。

〔発明の概要〕

新規な群の化合物が見い出され、それらの化合物は、ベ
ンゾビランの４位（ベンゾビラン以外のときはそれに相
当する他の位置）でトリアゾールアミノ置換基を有する
。これらの化合物は、平滑筋収縮例えば高血圧を含む心
血管障害、虚心性心不全、狭心症、末梢血管疾患、脳血
管疾患及び肺高血圧にともなう障害の治療に有用なカル
シウムチャンネル活性剤であると信する。他の障害は、
胃腸管、呼吸系、尿道及び尿路のそれらを含む。

このような障害は、過敏性腸症候群及び急呈疾患；喘息
を含む可逆性気道閉塞；早産；失禁及び腎結石を含む。

それらは又てんかんの治療に有用な可能性がある。

従って本発明は式（Ｉ） 〔式中龜及びｂは一緒になって一〇−結合又は結合又は
（Ｒｓが水素のとき）　ＣＨ，を形成し；ＪはＯ又はＮ
ｕであシ； ＹはＮであってＲｓは水素であるか；又はＹはＣ−Ｒ，
の何れかであ＃）。

ただしＲ１及びＲ，の一つは水素であって他は二トロ、
シアン、ハロゲン。ＣＦ、。Ｃ，Ｆ’、、ホルミル、ア
ルドキシム、ＣＦｓＯ，Ｎｏｔ−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＣ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−； 基ＲｘＸ−（ただしＲｘは０１〜４アルキル、アリール
又はへテロアリールであってその何れも任意に１．２又
は３個のＣ１−４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ニト
ロ、ハロゲン、　　ＣＦ、及びシアンによシ置換されて
いてもよく； そしてＸはＣ＝Ｏ，Ｏ，Ｃ＝０．　Ｃ＝Ｏ，Ｏ，ＣＥ［
ＯＨ。

ＳＯ，ＳＯ２，Ｏ，Ｓｏ、　０．８０ｇ、　Ｃ０ＮＨ，
Ｏ，Ｃ０ＮＨ。

Ｃ＝Ｓ、　Ｏ，Ｃ＝Ｓ、　Ｃ＝Ｓ、　０．　ＯＨ，Ｓ旦
、５ＯＮＨ。

５ＯｚＮＨ，０，５ＯＮＨ，０，ＳＯ＊ＮＨ，Ｃｏ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ。

Ｃ＝ＮＨＯＨ，Ｃ＝ＮＮＨ！である）；又は基ＲｙＲＩ
ＮＺ−（ただしＲ７及びＲｚは独立して水素又はＣ１〜
、アルキルであ！ｌｌｚはｃ＝ｏ、ｓｏ又はＳＯ２であ
る）；又は基（ＲＷＯ）１　Ｆ　（０）Ｗ（ただしＲｖ
は水素又はＣ！〜・アルキルであシＷは０又は結合であ
る）であるか：又は Ｒ１はＣ３〜Ｓシクロアルキル基又はＣ！〜・アルキル
基であって任意にヒドロキシル、　　ＣＩ−、ｇアルコ
キシ又は任意に１又は２個のＣ！〜−アルキル基により
置換されていてもよいアミンである基によシ置換されて
いてもよ＜、ｃｔ−ｔアルカノイルアミノ、Ｃ３〜−シ
クロアルキルオキシ又はＣ３〜−シクロアルキルアミノ
であり；Ｒ１は水素であるか；又は Ｒｔ及びＲ，の一つがニトロ、シアノ又はＣ！〜Ｓアル
キルカルボニルであって他はニトロ、シアノ。

ハロゲン、Ｃ１ヤ１アルキルカルボニル、メトキシ又は
任意に１又は２個のｑ〜曝アルキルによυＣ２〜７アル
カノイルにより置換妊れていてもよいアミノから選択さ
れた異る基であるか；又はＲ１及びＲ１はそれらが結合
している炭素原子と一緒になって２．１．３−オキサジ
アゾールを形成し； Ｒ３及びＲ４の何れか一つは水素又はＣ，〜４アルキル
であって他はＣＩ、４アルキルであるか；又はＲ３及び
Ｒ４は一緒になってＣ！〜５ポリメチレンであシ； Ｒ１は水素、ヒドロキシル、０１〜＠アルコキシ又はＣ
１，−７アシルオキシであり；そしてＲ６は水素である
か；又は Ｒ８及びＲ６は一緒になって結合を形成し；Ｒ７はＣ１
〜６アルキルであるか又はフェニル０１〜４アルキルで
あって任意に０１〜４アルキル。

Ｃ１〜４アルコキシ又はノ）ロゲンから選ばれる３個以
内の部分によりフェニル環Ｋ＞いて置換されていてもよ
く；そして Ｒ，はアミノ、水素又はメチルである〕の化合物又はそ
の製薬上許容しうる塩を提供する。

式（１）内に下記の群の化合物が存在し、ただしＪはＮ
Ｈであシ； ＹはＮであってＲ１は水素であるか；又はＹはＣ−Ｒ，
であシ、 ただしＲ１及びＲ２の一つは水素であって他はニトロ、
シアノ、ハロゲン、ＣＦ３．ホルミル、アルドキシム、
　　Ｎｏよ−ＣＨ＝ＣＨ−、ＮＣ−ＣＨ−＝ＣＨ−；基
ａＺＸ−（ただしＲｘはＣ１〜６アルキル、アリール又
はヘテロアリールであってその何れも任意に１．２又は
３個の０１〜４アルキル、０１〜４アルコキシ、ニトロ
、ハロゲン、ＣＦ３　及びシアノにより置換されていて
もよ〈； そしてＸはＣ＝０．　Ｏ，Ｃ＝０．　Ｃ＝０．０．　Ｃ
ＨＯＨ。

Ｓｏ、ＳＯ，，０，ＳＯ，０，８０，、Ｃ０ＮＨ，Ｏ，
Ｃ０ＮＨ。

Ｃ＝Ｓ、　Ｏ，Ｃ＝Ｓ、　Ｃ＝Ｓ、０．　ＣＨ，ＳＨ，
５ＯＮＨ。

８０、ＮＨ，０゜５ＯＮＨ，０８Ｓｏ、ＮＨ，Ｃ０−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ。

Ｃ−ＮＨＯＨ，Ｃ＝ＮＮＨ，である）；又は基ＲｙＲＺ
ＮＺ−（ただじＲ７及びＲＺは独立して水素又はＣ１〜
６アルキルであり２はｃ＝ｏ、ｓｏ又はＳＯ２である）
；又は Ｒ１はＣ３〜Ｓシクロアルキル基又は０１〜・アルキル
基であって任意にヒドロキシル、Ｃ！〜６アルコキシ又
は任意に１又は２個のＣ１〜−アルキル基によシ置換さ
れていてもよいアミンでちる基Ｒ９によシ置換嘔れてい
てもよく、自〜７アルカノイルアミン＊　　Ｃ哀−、−
シクロアルキルオキシ又はＣ１〜８シクロアルキルアミ
ノであ夛ｙＲ１は水素であるか；又は Ｒ１及びＲ１の一つがニトロ、シアノ又はＣ１〜３アル
キルカルボニルであって他はニトロ、シアノ。

ハロゲン、　　Ｃ１〜３アルキルカルボニル、メトキシ
又は任意に１又は２個のＣ！〜６アルキルによシ又はＣ
１〜７アルカノイルによシ置換されていてもよいアミン
から選択された異る基であるか；又はＲ３及びＲ４の何
れか一つは水素又はＣ１〜４アルキルであって他はＣ１
〜４アルキルであるか；又はＲ３及びＲ４は一緒になっ
て０８〜Ｓポリメチレンであり； Ｒ，は水素、ヒドロキシル、Ｃ五〜６アルコキシ又はＣ
１〜丁アシルオキシであシ；そしてＲ６は水素であシ； Ｒ７はメチルであってＲｓはアミノであυ；そしてトリ
アゾールアミノ部分は、Ｒｓがヒドロキシル、Ｃ蔦〜、
アルコキシ又は０１〜γアシルオキシのときＲ，基に対
してトランスである。

ａ及びｂは一緒になって好ましくは一〇−結合を形成す
る。

Ｊは好ましくはＮＨである。

Ｙは好ましくはＣ−Ｒ，である。

Ｒ１及びＲ８の何れか一つが水素のとき、他は好ましく
はハロゲ／＊　　ａｙ、　＊　Ｃ１−、＠アルキルカル
ボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ニトロ又はシ
アノから選択される。

Ｒ１及びＲ８の一つがニトロ、シアノ又はＣ，〜３アル
キルカルボニルのとき、他は望ましくは１又は２個の０
１〜感アルキル基によシ又はＣ２〜。

アルカノイルによシ任意に置換されていてもよいアミン
である。特に、Ｒ１及びＲ８の−・つがニトロ、シアノ
又はアセチルのとき、他はアミノ、メチルアミノ、ジメ
チルアミノ又はアセチルアミノである。好ましくは％Ｒ
１及びＲ１の一つがニトロ又はシアノ特にシアノのとき
、他はアミノである。

Ｒ１及び／又はＲ１又はＲ７のハロゲン置換基は、通常
塩素又は臭素である。

Ｒ，／Ｒ１においてアルキルのときＲｘの基は、通常メ
チル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル。

ｎ−、イソ−第二級−及び第三級−ブチル好ましくはメ
チル又はエチルから選ばれる。アルキルのときＲ１及び
Ｒ３，Ｒ４及びＲ，における他のアルキル又はアルキル
含有基の適当な例は％Ｒ１及ヒＲｔアルキル基について
記述したものを含む。

Ｒｘヘテロアリールの下位群は、５−又は６−員単壌又
は９−又は１０−員二環へテロアリールであって、その
中で５−又は６−員単環へテロアリールが好ましい。さ
らに、５−又は６−員単環又は９−又は１〇−員二環へ
テロアリールは、好ましくは１．　２又は３個のへテロ
原子を含み、それは酸素、窒素及び硫黄の群から選択さ
れ、そして１個よう多いヘテロ原子の場合には同−又は
異る。酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる１、２又は
３個のへテロ原子を含む５−又は６−員単環へテロアリ
ールの例は、フリル、チエニル、ピリル、オキザゾリル
、チアゾリル、イミダゾリル及びチアジアゾリル。及び
ピリジル、ビリダジル。

ピリミジル、ビラジル及びトリアジルを含む。このよう
な基の好ましい例は、フラニル、チエニル。

ピリル及びピリジル、特に２−及び３−フリル。

２−及び３−ピリル、２−及び３−チエニル及び２−１
３−及び４−ピリジルを含む。酸素、ｉｉ素及び硫黄の
群から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含む９−
又は１〇−員二猥へテロアリールのｆＩｉｔ家、ベンゾ
フラニル、ベンゾチエニル、インドリル及びインダゾリ
ル、キノリル及びインキノリル及びキナゾリルを含む。

このような基の好ましい例は、２−及び３−ベンゾフラ
ニル、２−及び３−ベンゾチエニル及び２−及び３−イ
ンドリル及び２−及び３−キノリルを含む。

アリール又はへテロアリールのときＲｘの任意の置換の
ための基又は原子の好ましい例は、メチル、メトキシ、
ヒドロキシル、塩素、ニトロ又はシアノを含む。

Ｒ１は好ましくはニトロ、シアノ、アセチル。

ＣＦ　３　ｅ　Ｃ１１Ｆ　ＩＩ　ｅ　メチルｍ＋ソブロ
ビル又はシクロペンチルである。

好ましくはＲ，及びＲ４はともにメチルである。

ア、ルコキシのときＲ５の適当な例は、メトキシ。

エトキシ、ｎ−及びイソ−プロポキシを含み、その中で
メトキシが好ましい。Ｒ５が自、、７アシルオキシのと
きそれは通常Ｃ五〜γカルボキンリックアシルオキシ例
えばＣ１，７アルカノイルオキシ（ここでアルキル部分
は通常前記のＲ１及びＲ８におけるアルキルについて記
述した通シである）である。

Ｒ，は望ましくはヒドロキシル又は水素好ましくはヒド
ロキシルである。

Ｒ７は好ましくはメチルである。

Ｒｓは好ましくはアミノである。

製薬上許容しうる塩の例は、酸例えば塩酸。

臭化水素酸、燐酸、硫酸、くえん酸、酒石酸、乳酸又は
酢酸との酸付加塩を含む。

式（１）の化合物は少くとも１個の不斉中心を有しそれ
故１個よシ多い立体異性の形で存在する。本発明は、個
々にこれらの形のそれぞれ及びその混合物例えばラセミ
体を包含する。

トリアゾールアミノ部分は、Ｒｓがヒドロキシル、Ｃ３
〜６アルコキシ又は０１〜γアシルオキシのときＲｉ　
ｆｉｌｃ対してシス又はトランスである。トランス立体
配置が好ましい。

式（１）の化合物及びそれらの塩は、溶媒和物例えば水
和物を形成でき、そして式（Ｉ）の化合物又はその塩が
ここで引用されるときは・いつでも本発明の一部として
含まれる。

式（υ内の化合物の好ましい群は、式（ｎ）（式中Ｒ１
１はニトロ、シアノ、アセチル、　ＣＦ３゜メチル、エ
チル、イソプロピル又はシクロペンチルであり：そして Ｒ，及びＲ６は式（１）において規定した通シである）
のものである。

可変基に関する適当且つ好ましい基は、式（Ｉ）の対応
する可変基について記述した通シである。

本発明は、それ数式（１） ） ％式％（） の化合物とを反応させ、 ただしＲ，ｌは水素又はヒドロキシルであシ、Ｌは脱離
基でありそしてＥは脱離基であってＲ９はＣＮであるか
又はＲ９及びＥはトリアゾールを形成するために結合可
能な部分の何れかであシ；そして残少の可変基は請求項
１で規定した通ルであシ；そして次いでＥが脱離基のと
き得られた化合物とＲｔ　Ｎ　Ｎ　Ｈ＊　　とを反応さ
せ、所望又は必要に応じ任意にＵＳアミノをＵＳ水素へ
、Ｒ１１をＲ１へ・Ｙ′及び／又はＲ、／をＹ及び／又
はＲ１へ転換してもよく；そして次に任意にその製薬上
許容しうる塩を形成してもよい ことよシなる式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供す
る。

トリアゾールを形成するために結合可能なＲ９及びＥの
適当な例及び適切な合成法は、英国特許第２０７５００
７人及び２０２３１３３Ａ号明細書及び以下の記述及び
実施例に記載された通シである。

特別な例は、構造（至） Ｒ− １ Ｌ−Ｃ−Ｎ−Ｎ＝ＣＨＣｓＨｓ　　　　　　　　　（Ｖ
）７ （式中Ｒ−はシアン又はアセチルであシ、残りの可変基
は前記同様である） の化合物である。Ｒ９はシアンである式（至）の化合物
は、式（１）のＲ１がアミンである化合物を形成し、Ｒ
會１がアセチルである化合物は対応するＲ、がメチルで
ある化合物を形成しよう。

Ｌに関する適当且つ好ましい基は、脱離基のときＥにつ
いて下記のものを含む。

Ｅが脱離基である反応は、好ましくは不活性溶媒例えば
アルコール（例えばエタノール）、ジメチルホルムアミ
ド又はアセトニトリル中で好ましくは高温度で生ずる。

Ｅに関する適当な基は、次に０１〜６アルキルチオ、塩
素、Ｃ鵞〜６アルフキシ又はフェノキシ好ましくはメチ
ルチオを含む。

反応は、適当な溶媒例えばアセトニトリル中で０℃〜還
流温度好ましくは外界温度で、次に還流下約２４時間加
熱することによシ生ずる。方法は、Ｂ、Ｔ、Ｈｅ１ｔｋ
ｅ及びＣ，ＪｏＭｃＣａｒｔｙ、Ｊ、Ｏｒｂ。

Ｃｈｅｍ、、３９，１９７４．１５２２ページによシ記
述されている。

Ｒ，はアミノのとき従来の脱アミン法によシＲａが水素
であるものに転換され、そして亜硝酸そして次亜燐酸に
よる次の処理を用いてジアゾニウム塩に転換できる。

ＲＳ　　ヒドロキシルは、従来のアルキル化／アシル化
法によりアルコキシ又はアシルオキシに転換でき；そし
て脱水によυＲ，及びＲ＠結合に転換でき、それらは前
述の特許文献に記載されている通りである。

Ｙ′のＹへそしてＲ１′のＲ２への転換は、芳香族化学
の技術において従来通シである。

製薬上許容しうる塩は従来のように形成できる。

ＪがＮＨの式（ｆｆｌ）の中間体は周知であシ、そして
前述の特許文献に記載された方法に従って製造できる。

ＪがＯである式（ＩＩＩ）の中間体は、酸（之ス及びト
ランス）又は塩基（トランスのみ）による加水分解によ
シ、前述の特許文献に記載されたように、対応する３、
４工ポキシ化合物から製造できる。

Ｅが脱離基である式（ＩＩ／）の化合物を用いる方法は
、トリアゾール環の形成において生成物の混合物を生成
し、式（１）の所望の生成物は、従来の方法例えば結晶
化又はクロマトグラフィの技術により分離される。式（
至）の化合物を用いる方法が、通常好ましい。

式（Ｉ）の化合物は、高血圧の治療及び／又は気管支拡
張の活性に有用な血圧低下活性を有することが分った。

それらは又前述した他の障害の治療に用いられる可能性
があるものと信じられる。

従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許
容しうる塩及び製薬上許容しうる担体な含む製薬組成物
を提供する。特に、本発明は、有効量の式（１）の化合
物又はその製薬上許容しうる塩及び製薬上許容しうる担
体を含む抗高血圧又は気管支拡張製薬組成物を提供する
。

組成物は好ましくは経口投与用に適合される。

しかし、それらは他の投与の態様、例えば心不全にかか
った患者のための非経口投与用に適合できる。他の別の
投与の態様は、舌下又は経皮投与を含む。組成物は、ス
プレィ、エアゾル又は呼吸器管の障害を治療するための
吸入の他の従来の方法の形にできる。

本発明の組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トロ
ーチ、座剤、再溶解可能な粉末又は液剤例えば経口又は
滅菌非経口溶液又は懸濁液の形にできる。

投与の一定性を得るために１本発明の組成物は単位投与
の形にあるのが好ましい。

経口投与用の単位投与の形は、錠剤及びカプセルであシ
、そして従来の添加物例えば結合剤例えばシロップ、ア
ラビヤゴム、ゼラチン。ソルビトール、トラガントガム
又はポリビニルピロリドン；充填剤例えばラクトース、
砂糖、とうもろこし澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトー
ル又はグリシン；打錠用滑沢剤例えばステアリン酸マグ
ネシウム；崩壊剤例えば澱粉、ポリビニルピロリドン、
ナトリウム澱粉グリフラード又は微結晶セルロース；又
は製薬上許容しうる湿潤剤例えばナトリウムラウリルサ
ルフェートを含むことができる。

固体経口組成物は、混合、充填、打錠などの従来の方法
によシ製造できる。混合操作の反復が、多量の充填剤を
用いるこれら組成物の全体中に活性剤を分布式せるのに
用いることができ。

このような操作は、もちろん当業者にとシ周知である。

錠剤は、通常の製薬上の実地において周知の方法によシ
、％に腸溶性コーティングによシコーティングできる。

経口液剤は、例えば工・マルション、シロップ又はエリ
キシルの形であるか、又は使用前に水又は他の好適な媒
体によう再溶解可能な乾燥生成物として提供できる。こ
のような液剤は、従来の添加物例えば沈澱防止剤例えば
ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン
、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース。

ステアリン酸アルミニウムゲル。水素化食用脂；乳化剤
例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビ
アゴム；非水性媒体（食用油を含むことができる→例え
ばアーモンド油９分留コフナツツ油、油状エステル例え
ばグリセリンのエステル、プロピレングリコール又はエ
チルアルコール；保存料例えばメチル又はプロピルｐ−
ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸；そしてもし所
望ならば従来の香味料又は着色剤な含むことができる。

非経口投与のためには、流体単位投与の形は、化合物及
び滅菌媒体を利用して製造され、そして用いられる濃度
に応じて媒体中に懸濁又は溶解式れる。溶液を製造する
に当って、化合物は注射用の水に溶解てれ、好適なバイ
アル又はアンプルに充填する前に滅菌濾過式れそしてシ
ールてれる。

有利には、助剤例えば局所麻酔剤、保存料及びバッファ
ー剤が媒体中に溶解式れる。安定性を増すために、組成
物はバイアルに注入後凍結されそして水を真空下除く。

非経口懸濁液は実質的に同一のやυ方で製造されるが、
ただし化合物は溶解される代１ｃ媒体中に懸濁され、そ
して滅菌は濾過により達成できない。化合物は、滅菌媒
体に懸濁される前にエチレンオキシドにさらすことによ
シ滅菌できる。有利には、界面活性剤又は湿潤剤が組成
物に含まれて、化合物の均一な分布を助ける。

組成物は、投与の方法に応じて０１〜９９重量％好まし
くは１０〜６０重量％の活性物質を含むことができる。

式（１）の化合物及びその製薬上許容しうる塩は、人Ｃ
Ｅ阻害剤又はβ−ブロッカ−抗高血圧剤と相乗作用を示
すものと考えられ、このような組合せ生成物（同時及び
順次投与用）は本発明の能様を形成する。

本発明は、さらにヒトを含む哺乳動物の高血圧の予防又
は治療法を提供し、それは病気にかかった哺乳動物に抗
高血圧に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許
容しうる塩を投与することよりなる。

有効量は、化合物の相対的有効性、治療される障害の程
度、患者９体重に依存するだろう。しかし本発明の組成
物の単位投与の形は、Ｏ，ＯＳ〜５００〜．さらに普通
には０．１〜５０１１Ｆ例えば０．５〜２５１ＩＰ例え
ば０．５，１，２，５，１０．１５又は２゜岬の本発明
の化合物を含むことができる。このような組成物は、１
日１〜６回さらに普通には１日１〜４回投与でき、１日
ａｂの投与量は体重ＩＫｆ当、！７０．０１〜２５１Ｍ
！さらに特に０．１〜ｌ□ｙである。

毒性掌上の作用は、前述の投与量の範囲で示されない。

本発明は、さらに高血圧及び／又は呼吸器管の障害の治
療又は予防に用いられるための式（１）の化合物又はそ
の製薬上許容しりる塩を提供する。

表は、製造した本発明の中間体及び化合物を示す口 表　１　　（中間体） 注、Ｒｓ及びＨＮ（Ｃ＝ＮＲ９）Ｅ部分はトランスであ
る。

鳩 ２ Ｃ−Ｃ Ｃ，Ｈ，−Ｃ Ｃ−Ｃ ａ、　　ｂ −〇− 一〇− 一〇− 一〇− ＣＨ３ ＣＨ３ ＣＨ３ Ｎ−Ｎ＝ＣＨＰｂ ０山 ７ ８ Ｃ−Ｃ Ｃ−Ｃ 結合 一〇− ＣＮ　　　　５ＣＨｓ ＣＮ　　　　Ｓ　ＣＨｓ ＊（３８，４Ｒ）−異性体 表　　２ （式（１）の化合物） 〔実施例〕 下記の製造例は中間体の製造に関し、下記の実施例は式
（１）の化合物の製造に関する。

製造例１ （ＤＳ用の原料の製造） Ｃ−Ｃ Ｃ−Ｃ Ｃ−Ｃｌ Ｃ−Ｃ Ｃ，Ｈ，−Ｃ Ｃ−Ｃ Ｃ−Ｃ ｃ−Ｃ ４Ｒ）−異性体 一〇− 一〇− 一〇− 一〇− 一〇− 一〇− ０− 結合 ０− Ｈｓ ＣＨ３ σｉ、ｐｈ ＣＨ。

ＣＨ３ Ｈｓ ＣＨ。

ＣＨ。

ＣＨ。

ＮＨ。

■ ＮＨ。

ＣＨ３ ＮＨ３ ＮＨ。

ＮＨ。

ＮＨ１ ＮＨ。

水素化ナトリウム（油中８０％分散物、１３．７ｆ）を
、乾燥窒素雰囲気下に保ったテトラヒドロフラン（２５
０ｄ）中の（至）−トランス−３−ブロモ−６−シアノ
−３．４−ジ区ドロー２．２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ
ピラン−４−オール（１２４，３２）の攪拌溶液に１時
間かけて徐々に加えた。混合物をざらに０．５時間攪拌
し、次に３．４−エポキシドの溶液が生じた。エタノー
ル（Ｓ２Ｏ−）次ＫＯ，８８０水駿化アンモニウム（３
７５ｍ）を加え、得られた混合物を１２時間６０〜６５
℃で攪拌し、室温に冷却した。有機溶媒を蒸発させそし
て含水残渣を５Ｎ塩酸（１２５ｍ）により酸性化した。

混合物を次にジクロロメタン（合計便用ｆｉＬ＝１．Ｏ
Ｌ）により十分に洗い、４０チ水酸化ナトリウム水浴液
＜Ｓｏｄ”）により塩基性とした。

それを次にジクロロメタン（４Ｘ　２５０ｍ）によシ再
抽出しそして合わせた抽出物を１回塩水によシ洗い次に
乾燥（Ｎａｇ　ＳＯａ　）　した。蒸発により結晶とな
るガムとして生成物を得た。これを砕きそしてイソプロ
ピルエーテル及びジクロロメタンの混合物により処理し
、濾過し、さらにイソプロピルエーテルによシ洗った。

生成物を吸引下最後に真空下乾燥した。収量：ｓｓ、５
ｒ（ｓ７％）ｍ、ｐ。

１１６〜１１７℃。

δ（ＣＤＣ１ｍ）：　１．２１（ｓ、３Ｈ）：１．５１
（ｓ、３Ｈ）ｓ２．１０（ｂ、　３Ｈ）　；３．３０（
ｄ、　Ｊ−１０Ｈｚ、　１１（）　；３．６５（ｄ、Ｊ
＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ。

１Ｈ）ｓ７．４２（ｍ、１Ｈ）７．７４（！！Ｉ、１Ｈ
）熱しつつプロ、＜ノー２−オール（５００ｄ）ｃｌ＝
［溶解した。水（２５０ｍ）次Ｋ（イ）−アンモニウム
３−７０モーカンファー９−スルホナート（１５０，５
Ｆ）を加えた。混合物を攪拌しそして７０℃Ｋ　、ｔｌ
Ｄ温して溶解を行った。混合物がＰＨ５に達するまで５
Ｎ塩酸（８０ｍ）を次にかなシ早く加えた。それを次に
５５℃に冷却し、真正の結晶性生成物を接種した。混合
物を室温に冷却し次に生成物を戸去し、イソプロピルア
ルコール（５０ｍ）及び水（２５ｍｇ）の混合物によシ
洗った。５０℃で風乾後表題化合物の（ト）異性体の３
−プロモーカンファー９−スルホン酸塩の収量は７５り
（３１％）であった。

〔α）ｐ”　（Ｃ＝１．　ＭｅＯＨ）　＝　＋８８．９
°、ｍ、ｐ、２８８−２９１℃。

δ（ｄ＠−ＤＭＳＯ）：０．８１（ｇ、　３Ｈ）　：１
．０７（ｓ、　３Ｈ）　；１．１５（ｓ、３Ｈ）：１．
１０−１．２５（ｍ。

ＩＩ）＋１−４５（ａ、３Ｈ）；１．６６−１．８８（
ｍ、２Ｈ）；２．０５−２．２０（ｍ、１Ｈ）。

２．３６（ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ、　１Ｈ）；２．８３（
ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）　；　２．９７　（ｓ
ｓ。

表題化合物（１００ｆ）を攪拌且つ７０℃に加Ｊ＝６．
６Ｈｚ、１Ｈ）；３．６４（ｄｄ、Ｊ−６，１０Ｈｚ、
１Ｈ）；４．３０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）；５．０
０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）；６．４２　（ｄ、　　Ｊ
＝６　Ｈｚ、　　Ｌ　Ｈ）　；　７．０４（ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、１Ｈ）ニア、７６（ｍ、１Ｈ）：８−０７　（ｂ
　ＩＩ、　　１Ｈ）　；　８−５３　（ｂｓ−３Ｈ）　
−前記の塩（７５ｔ）を水（５０ｙｄ＞中の水酸化カリ
ウム（１０，３ｆ）の溶液に溶解しそして混合物をジク
ロロメタン（４Ｘ２５０ｍ）によシ抽出した。合わせた
抽出物を１回塩水によシ洗い次に乾燥（Ｎ　ａｔ　Ｓ　
０４　）　シた。蒸発によシガラス状固体として表題化
合物の（イ）−異性体を得た（３０．５２＝９９％）。

酢酸エチル・ベトロールによる結晶化によ５ｍ、ｐ、８
５〜８６℃のプリズム状結晶を得た。

〔α）Ｄ”　（Ｃ＝１．　ＭｅＯＨ）　＋　８２．４゜
ヨーダイト（英国特許第２０７５００７Ａ号明細書）（
４２）及びトリエチルアミン（２，５２）をジクロロメ
タン（ｓ　ｏｇ）に溶解した。この溶液に温度を２０℃
以下に保ちつつ塩化アセチル（１，ｏｒ）を徐々に加え
た。混合物を１．５時間乾燥窒素雰囲気中で室温で攪拌
した。有機残渣を水洗（５ｘ２０ｇＩりし、無水硫酸ナ
トリウムによυ乾燥し、溶媒を真空下除去して黄色の固
体が得られ、エーテルによる処理によってｍ、ｐ、１０
２〜１０４℃の黄白色の固体として表題化合物を得た（
２．３Ｏｆ）。

”　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）δ：２−２８（８，３Ｈ
）、２．８６（ｓ。

３Ｈ）３．４３（ｓ、３Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、
７．７０（ｍ。

３Ｈ）。

製造例２ エート メチル−１−メチル−２−（フェニルメチレン）ヒドラ
ジンカルボキシイミドチオエート−ヒドロアセトニトリ
ル（５ｍｇ）中のトランス−４−アミノ−６−シアノ−
３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾピ
ラン−３−オール（３，５２）及びジメチルＮ−シアノ
ジチオイミノカルゼナー）（２，４２ｒ）の溶液を、４
８時間乾燥窒素の流れ下９０℃で油浴中で加熱した。溶
媒を蒸発すると、黄色のガラス状物が得られ、それをシ
リカゲル（キーセルゲル６０；勾配溶離；１００％クロ
ロホルム−２チメタノ一ル９Ｆ３％りｏ口ｙｌ−、にム
）のクロマトグラフィにかけてｍ、ｐ、２１６〜８℃（
分解）の白色固体として表題化合物を得たＣ４．８ｆ）
。

’　Ｈ−ｎｍｒ（δ４−ＤＭＳＯ）δ１．１６　（ｓ、
　３Ｈ）　；　１．４１（ｓ、　３Ｈ）　；２．６３（
ｓ、　３Ｈ）　；　３．７９（ｄｄ、　Ｊ＝６゜１０Ｈ
ｚ、１Ｈ）；　５．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．１０Ｈｚ、１
Ｈ）；５．９４　（ｄ＝　Ｊ　＝６　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）
　：　６−９６　（ｄｌＪ　＝９　Ｈｚ。

１Ｈ）　；７．５２　（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　１Ｈ）　
；　７．６４　（ｄｄ、　Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）；８
．５７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）。

製造例３ チルエステル（Ｄ３） アセトニトリル中のトランス−４−アミノ−３゜４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ（３，２，ｃ
〕ピリジン−３−オール（１，９４Ｆ）及びジメチル−
Ｎ−シアノジチオイミノカルボナ−）（１，４６ｆ）の
溶液を４８時間窒素工７０〜８０℃で加熱した。冷却後
形成した結晶を戸去してｍ、　ｐ、　１８０〜１８２℃
の無色の固体として表題化合物を得た（２．１ｆ）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、）δ：　１．１５（ｓ、３Ｈ
）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、２−６４（ｓｔ、３Ｈ）、
３．８０（ｄｄ、Ｊ＝６゜１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０
（ｄｄ、Ｊ＝９．１０Ｈｚ、１Ｈ）。

５．９８（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　１Ｈ）、　６．８０（
ｄ、　Ｊ＝６Ｈ１゜１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８
．２６（ｍ、１Ｈ）、８．６３（ａ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　
１Ｈ）。

製造例４ アセトニトリル（１０ａｔ）中のトランス−４−アミノ
−６−エチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−ベンゾピラン−３−オーｋｃ２．Ｏｆ）及びジメ
チル−Ｎ−シアノ−ジチオイミノカルボナート（１，３
２ｔ）の溶液を４８時間窒素下７０〜８０℃で加熱した
。ｒｃ窒下の溶媒の蒸発及び３チメタノール・クロロホ
ルムによシ浴離するシリカゲルの残漬のクロマトグラフ
ィによって表題化合物を得た（　２．８　ｆ　）　、　
ｍ、　ｐ、　１６７〜９℃。

’Ｈｎｍｒ　（ＤＭＳＯｄ６）δ：　１．１０（ｔ、３
Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）、１．３７（＋ｓ、３Ｈ）
、２．５（ｑ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、　３Ｈ）、３．
７４（ｄｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、１Ｈ）。

５．０６（ｄｄ、　Ｊ＝９．１０Ｈｚ、　１Ｈ）、　５
．７５（ｄ、　Ｊ　＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、
Ｊ−９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ
）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ。

１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＢ）。

製造例５ （３Ｓ、４Ｒ）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’−（１−メチル−
２（フェニルメチレン）ヒドラジン　−Ｎ−４−（６−
シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメ乾燥ピリジン
（６ｄ）中の（３Ｓ、４Ｒ）−６−シアノ−３．４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−アミノ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−３−オール（英国特許第２０２３１３３人
号明細書）（３，６２２）及ＵＮ−クアノー１−メチル
−２−（フェニルメチレン）ヒドラジン−カルボキシイ
ミドチオ　酸メチルエステル（５，１２Ｆ）の溶液を窒
素下６日間９０℃に加熱した。溶液を真空下蒸発し、残
渣をトルエンによυ処理した。固体を濾過し、アセトン
・酢酸エチルにより再結晶して無色の固体として表題化
合物（１，ｃ＋ｓｒ）を得た。

ｍ、ｐｔ、２５９−６１℃〔α：］Ｄ”　（Ｃ＝１．０
０２．　ＤＭＳＯ）＝＋　２３．５５°。

分析：実測値：　Ｃ，６５，６７；Ｈ，５，５６；Ｎ、
２０．９１チ。

Ｃ□Ｈ□Ｎ藝０．として：　Ｃ，６５，６６；Ｈ，５，
５１；Ｎ、２０．８８チ。

製造例６（Ｄ７用の原料の製造） （ａ）トランス−５−シアノ−１，１−ジメチル−３乾
燥Ｎ、　　Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍ）中の５
−シアノ−１，１−ジメチル−２，３−エポキシインダ
ン（１，３４１，ナトリウムアジド（０，５３３Ｆ）及
び塩化アンモニウム（０，４１）の混合物を、３時間窒
素下６０℃に攪拌加熱した。

混合物を水によシ希釈しそして酢酸エチルによシ抽出し
た。合わせた有機層を水洗し、次に塩水によシ洗い次に
乾燥（Ｎａ、　ＳＯ４）　した。真空下溶媒を除去し、
残渣をクロマトグラフィ（Ｓｉゲル。

ペンタン中３０　’１６　ＥｔｏＡｃによシ溶離）して
ガムとして表題化合物（０，９３ｆ）を得た。

１、Ｒ，２１２５，２１４０３−’ 質量スペクトル：実測値：Ｍ＋　２２８．１０１１；Ｃ
１Ｈ１，Ｎ４０としてＭ　　２２８．１０１１゜乾燥メ
タノール（２０ｄ）中のトランス−５−シアノ−１，１
−ジメチル−３−アジド−インダン−２−オール（０，
９３ｆ）、）リエチルアミン（１，２ｍｇ）及び１．３
−プロパンジチオール（０，９ｍ）の溶液を４８時間室
温で攪拌した。い通抜、溶液を真空中で蒸発してガムと
して表題化合物（０，７９Ｆ）を得た。

’Ｈｎｒｎｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ＠　）５１．０５（ｓ、
３Ｈ）、１．３４（ｓ。

３Ｈ）、　２．７−３．４（ｂｒ　ｓ、　３Ｈ）、　３
．５７（ｄ、　Ｊ　＝８Ｈｚ。

Ｉ　Ｈ）＋　４−０５　（ａ−Ｊ＝８　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ
）、７．２８　（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５
（ｓ、１Ｈ）。

製造例７ アセトニトリル（１０ｇｔ）中のトランス−５−シアノ
−１，１−ジメチル−３−アミノインダン−２−オール
＜０．７９ｆ）及びジメチル−Ｎ−シアノジチオイミノ
カルボナー）（０，５７Ｆ）の溶液を２４時間７０〜８
０℃で加熱した。溶媒を真空下除去し、残渣をクロマト
グラフィ（Ｓｌゲル。

１０％メタノール：クロロホルムによシ溶離）Ｋかけて
ｍ、ｐ、１２０〜２℃の黄白色の固体（１，０５２）と
して表題化合物を得た。

’Ｈｎｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄｏ　）δ１．０２（ｓ、　
３Ｈ）、　１．３０（ｓ。

３１（）、　２．６５（ｓ、　３Ｈ）、　４．０７（ｄ
ｄ、　Ｊ＝６．１０Ｈｚ。

１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１０ＦＩｚ、１Ｈ）、５．
７０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ。

Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ
、１Ｈ）。

８．３０（ｓ、　１４ｆ）。

製造例８ 表題化合物を、製造例２の方法に従ってトランス−４−
アミノ−６−ア七チル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−オール（ヨーロッパ
特許公開第１２６３１１号明細書）から製造した。

実施例Ｉ Ｎ”−〔トランス−４−（６−シアノ−２，３−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾビランメチルヒド
ラジ／（０，２６ｍ１）を、アセトニトリル（１０−）
中のＮｉ−シアノ−Ｎ−４−〔トランス−６−シアノ−
３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾピ
ラン−３−オール）カルハムイミドチオ酸メチルエステ
ル（ＤＩ　）　（１，ｓ　ｙ）の溶液に加え、溶液を２
００時間室温に保ち、次に嘔らに２４時間還流下加熱し
た。さらにメチルヒドラジン（Ｏ，２６−）を加えそし
て混合物を４日間還流下加熱した。冷却して固体をＦ逼
し、アセトニトリルにより洗って白色の結晶性固体とし
て表題化合物（０，７７Ｆ）を得た。アセトニトリルに
より再結晶してｍ、ｐ、２６０〜１℃のサンプルを得た
。

１Ｈ−ｎｍｒ　（δ５−ＤＭＳＯ）δ１．１５　（ｓ、
　３Ｈ）　；　１．４１（ｓ、３Ｈ）　；　　３．３３
　（ｓ−３Ｆ）　：　　３．６７　（ｄ、ｄ、　、　　
Ｊ＝５、１１Ｈｚ、　１Ｈ）　；４．６０　（ｄ、　ｄ
、　、　Ｊ＝８．１１Ｈｚ。

１Ｈ）；４．９２　（ｓ、２Ｈ）；５．８４　（ｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ、１Ｈ）；６．６６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）
：６．９２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）ニア、６０（ｍ、
２Ｈ）。

実施例２ Ｎ’−トランス−４−（６−シアノ−３．４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−オール
）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
，５−ジアミン（ｓｏｏｓｗ）を１４Ｍ硫酸（２；３ｍ
）に溶解しそして混合物を一５℃に冷却した。水（０，
５ｍ）中の亜硝酸ナトリウム（６４ｑ）を、温度を一３
℃以下に保ちつつ加えた。攪拌及び冷却を３０分間続け
た。

次亜燐酸（４，３ｇＩｔ）を加えそして混合物を７２時
間４℃で放置した。水性相を酢酸エチル（３Ｘ１５１１
Ｌｔ）によシ抽出した。有機相を水（２Ｘ１０−）、炭
酸す）　ＩＪウム溶液（２Ｘ１０ｍ）及び塩水（Ｉ　Ｘ
　１０ｍ）によシ洗い、無水硫酸ナトリウムによシ乾燥
し、溶媒を真空下除き、ガラス状物が得られ、それを酢
酸エチルにょシ浴離するシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィにかけてｍ、ｐ。

２４７〜２４９℃のクリーム色の固体として表題化合物
（１００ｗｉ）を得た。

分析：実測値：　Ｃ，５９，９９；Ｈ，５，７１；Ｎ、
　２３．１７％。

Ｃ１５Ｈ１？　Ｎｉ　ｏ、。として：　Ｃ，６０，１９
；Ｈ２Ｓ、７２．Ｎ。

２３．４％。

実施例３ アセトニトリル（４ｍｇ）中のＮ′−シアノ−Ｎ−４−
〔トランス−６−シアン−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−オール〕カルバム
イミドチオ酸メチルエステル（ＤＩ）（０，５ｆ）、ペ
ンジルーヒドラジンニ塩酸塩（０，３４４Ｆ）及びトリ
エチルアミン（０，５ｍ）の溶液を、１７時間乾燥窒素
の流れ中で還流下加熱し、次にさらにペンジル−ヒドラ
ジン−二塩酸塩（０，３４４ｆ）及びトリエチルアミン
（０，５ｍＡ　）を加えた。Ｎ２下還流加熱を１５時間
続けた。生成した固体を濾過し、酢酸エチル（４０ｄ）
　ｉ（移し次に有機物を水洗（３×２０ｍ）Ｌ、無水硫
酸す）　ＩＪウムにより乾燥し、溶媒を真壁下除いて泡
状の黄色固体が得られ、それを１００チ酢酸エチル次Ｖ
Ｃ１００％メタノールによシ溶離するシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィにかけて白色固体が得られ、それを
ＨＰＬＣ（Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　　５５゜０ＤＳＩ、
４５チメタノール、５５％０．０５Ｍ酢酸アンモニウム
水溶液により溶離＋ｐＨ５）　を用いてクロマトグラフ
ィにかけて表題化合物（２８１ｑ）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）：Ｊｌ、２２（ｓ、３Ｈ）
、１．４７（！Ｉ。

３Ｈ）、３．４２−４．０４（ｂｒｓ、３Ｈ）オーバー
ラッピング３．６２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７
８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）４．６３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ
、１Ｈ）、５．００（ｄｄ、Ｊ＝３８．１２Ｈｚ、２Ｈ
）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ
。

Ｊ＝２Ｈｚ、ＬＨ）、７．２７　（ｍ、２Ｈ）、７．４
４（ｍ、４Ｈ）。

実施例４ ピリジン（５Ｗ４ｔ）中のメチル−Ｎ−アセテルー１−
メチル−２−（フェニルメチレン）ヒドラジ：／−力ｋ
ｙＮｊＦ’／イミド５−，４−ｘ　−）　（Ｄ２）　（
ｓｏｏｌＩＦ）及びトランス−４−アミノ−６−シアノ
−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ
ピラン−３−オール（４３７１１Ｆ）の溶液を、７２時
間乾燥窒素の流れ中で５０℃に加熱した。溶媒を蒸発す
るとガムが得られ、それをア七トン（１０−）及び５Ｍ
塩酸（２−２−）に移した。混合物を３６時間還流加熱
した。水（：　３０ｍ１）を加えそして酢酸エチル（４
×１０ｍｇ）によυ抽出した。合わせた有機物を炭酸水
素ナトリウム溶液（２×２０＋＋＋／り及び水（ＩＸ２
０＋ａｊｔ）によシ洗い、無水硫酸ナトリウムによシ乾
燥し、溶媒を真空下除いた。１００％クロロホルムから
５０％クロロホルム、５０％メタノールへの勾配溶離の
シリカゲルのカラムクロマトグラフィ次に酢酸エチル／
エーテルによる再結晶により、ｍ、Ｐ、２７７〜２８０
１：のベージュ色の固体として表題化合物を得た。

１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、）：δ１．３４　（ｍ、　３
Ｈ）、　１．５２（ｓ、　３Ｈ）、　２．４２（！ｌ、
　３Ｈ）、　３．２１−４．１９（ｂｒｓ。

１Ｈ）、ｔ−バーラッピング３．７２　（ｓ、　３Ｈ）
、　３．８０　（ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、８Ｈ
ｚ、１Ｈ）。

実施例５ エタノール（３０ｗｔ）中のＮ′−シアノ−Ｎ−４−（
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ビラノー
（３ｅ　　Ｌ　　ｃ）ピリジン−３−オール〕−カルバ
ムイξドチオ酸メチルエステル（Ｄ３）（０，５？）及
びメチルヒドラジ７（０，０８２ｒ）　の溶液を、６時
間転線窒素の流れの下還流加熱した。

溶媒を蒸発すると黄色の固体（０，８８０Ｆ）が得らし
、ソｈｔ　Ｉ　Ｏ％メタノール９０チクロロホルムから
３０％メタノール７０％クロロホルムの勾配ｓ＋ｉ＋ｔ
ｔによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにかけて
白色の固体（８００Ｆ）を得た。これを次に７６５チメ
タノール９２−５％クロロホルムによす溶離するフラッ
シュ力ラムクロマトグラフイニかけて、ｍ、ｐ、２４３
〜２４４℃の白色の固体（０，１００ｆ）として表題化
合物を得た。

”ＨＮＭＲ（ＭＳＯｄ、）δ：　１，１７（ｓ、３Ｈ）
、１．４１（ｓ、　　３Ｈ）、　　３．３１　　（ａ、
　　３Ｈ）、　　３．６６（ｄｄ、　　Ｊ＝９゜５Ｈｚ
、１Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）。

４．８９（ｓ、２Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１
Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）。

８．２０（ｄ、　Ｊ　＝６Ｈｚ、　１Ｈ）、　８．３２
（ｓ、　１Ｈ）。

実施例６ ランー３−オール）〕−〕１−メチルー１Ｈ−１゜２．
４−トリアゾール−３，５−ジアミン（Ｅ６）エタノー
ル（１５ｍｇ）中のＮ′−シアノ−Ｎ−４−（トランス
−６−エチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−ベンゾピラン−３−オール）−カルパムイミドチ
オ酸メチルエステル（Ｄ４）（（１５ｒ）及びメチルヒ
ドラジン（１５０岬。

０．１７ｍｇ）の溶液を、５時間窒素下還流加熱した。

溶媒を蒸発し、残渣をクロマトグラフィ（シリカゲル、
８チメタノールφ酢酸エチルにより溶離）Ｋかけた。酢
酸エチルによシ再結晶してｍ、　ｐ。

２０４〜６℃の無色の固体として表題化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ：１．０８（ｔ、３Ｈ）
、１．１０（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、２．
４８（（１，２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．５８
（ｄｄ、Ｊ−９，５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄｄ、Ｊ
＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ａ、２Ｈ）、５．６
５（ｄ、　Ｊ　＝５Ｈｚ、　１Ｈ）、　６．５２（ｄ、
　Ｊ＝８Ｈｚ、　１Ｈ）、　６゜６．６５（ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．Ｈｚ。

１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例７ −３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−（３８
，４Ｒ）−Ｎ’−シアノ−Ｎ−〔１−メチル−２−（フ
ェニルメチレン）−ヒドラジン）−Ｎ−４−（６−シア
ノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベン
ゾピラン−３−オール）グアニジン（Ｄｓ）（１，９ｓ
ｒ）をアセトン（ＳＯ−）中に醇解しそして５Ｎ　ＭＣ
Ｉ　　（１０１ｎｔ）　によ多処理した。混合物を１．
５時間室温で攪拌し、次に溶媒を真空下蒸発した。残渣
をエーテル／ペンタン（１：１）によシ抽出し、水性相
を水酸化カリウムによυ塩基性にした。沈澱物を濾過し
、真空下乾燥し、アセトニトリルによシ再結晶して表題
化合物（１，０１り）を得た。〔α）Ｄ、”　（Ｃ＝１
．０４゜ＭｅＯＨ中）＝　　−６３，６５゜ 実施例８ ＮＳ−（トランス−５−シアノ−１１−ジメチルインダ
ン−２−オール）−１Ｈ−２Ｎ−メチル−エタノール（
３０ｍ）中のＮ１−シアノ−Ｎ−３１−（トランス−５
−シアノ−１，１−ジメチルインダン−２−オール）カ
ルバムイミドチオ酸メチルエステル（０，５ｆ）及びメ
チルヒドラジン（０７７ｒ）の溶液を、６時間Ｎ、下還
流加熱した。溶媒を真空下除き、残漬を１０慢メタノー
ル／９０チクロロホルムによυ溶離するカラムクロマト
グラフィにかけた。１６慢アセトニトリル／８４％０．
０５Ｍ６酸アンモニウムにより溶離する５ｐｈｅｒｉｓ
ｏｒｂ　ＯＤＳ　ＩのＨＰＬＣＩＣより、白色固体（１
６ｗ９）として表題化合物を得た。

’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄｓ　）　　１．０２　（８
，３Ｈ）　ＩＬ３１（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ
）、３．８８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ。

１Ｈ）、　４．８６　（ｄｄ、　Ｊ−８，２Ｈｚ、　　
Ｉ　Ｈ）、オーバーラッピング４．９１　（ｓ、　２Ｈ
）、　５．８８　（、ｂｒｓ、　１Ｈ）、　６．６５（
ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　１Ｈ）、　７．４５（ｄ、　Ｊ＝
８Ｈｚ、　１）り。

７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１
Ｈ）。

実施例９ Ｎ’−〔トランス−４−（６−アセチル−２，３−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾビラ表題化合物
は、実施例１の化合物に似たやり方でＤｓから製造した
。ｍ、ｐ、２８５〜９００（分解）。

収縮期の血圧を、ＬＭ。

Ｃ１ａｘｔｏｎ、　Ｍ、　Ｇ、　Ｐａｌｆｒｅｙｍａｎ
、　ＲａＨ，Ｐｏｙｓｅｒ。

Ｒ，Ｌ、　Ｗｈｉｔｉｎｇ、　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　　ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３７，
１７９（１９７６）Ｋよシ記載されたテール・カフ法の
変法によ少記録した。

Ｗ＋Ｗ　ＢＰレコーダー　モデル８００５を用いてパル
スをデイスプレィした。全測定に先立ってラットを加熱
した環境（３３，５±０．５℃）に入れ次に拘束ケージ
に移した。血圧のそれぞれの測定は、少くとも６回の読
みの平均であった。収縮期血圧＞１８０ｍｍＨｆの自然
発生高血圧ラット（１２〜１８週令）を高血圧とした。

結果は次の通シであった。

Ｅｌ　　　　　　　　　　　　Ｏ，１３０Ｅ２　　　　
　　　　　　　０．３　　　　　　　　　２２Ｅ４　　
　　　　　　　　　１．０　　　　　　　　　２２Ｅ７
　　　　　　　　　　　０．０５　　　　　　　　４５
来投与１〜４時間後で最大 ２、気管支拡張活性 オスのモルモッ）　（３００〜６００ｆ）を頭に打撃を
与えて気絶させ、頚動脈から出力させた。気管を取り出
し、結合組織を切シ離し、３７℃の酸素化Ｋｒｅｂｓ　
溶液に移した。次に、らせん状物（気管１本当シ２個）
を、その縦軸に沿ってらせん状に全気管を切夛次にこの
らせん状物を長さ方向に分けるととくよシ製造した。そ
れぞれの標本を、絹糸を用いて、３７℃のＫｒｅｂｓ溶
液を満たしそして０１中５　％　Ｃｏ、を吹き込んだ１
０ｗｔ容の器管浴にマウントした。標本の静止張力を２
２にセットし、筋肉の張力の変化を、　Ｌｉｎｍｅｉｓ
ペンレコーダーに接続したＵＰＩ（２オンス）力及び変
位トランスデユーサ−（Ｏｒｍｅｄ　Ｌｔｄ）　　によ
り等尺的にモニターした。すべての標本を６０分間平衡
させた。この平衡期間中、標本を１５分間隔で上方への
変位によシ洗い、必要ならば静止張力を機械的なミクロ
ｉニュブレークーシステムを用いて２ｆに再調節した。

一度一定の静止張力が得られたならば、標本にテスト化
合物（１０−”−２Ｘ１０−’Ｍ）により同時に投与し
、最後に最大のし緩が、１０−”Ｍイソブレナリンの添
加によ）達成きれた。テスト化合物に生ずる張力の低下
は、ｔｏ−”イソブレナリンの存在によシ生ずる全し緩
の優とし℃表示きれた。適切な濃度・し緩曲線を次に描
きそして活性（ＩＣｓｏ）の値を得た。

（Ｋｒｅｂｓ　溶液の組成は次の通）である。塩化ナト
リウム１１８．０７　ｍＭ、炭酸水素ナトリウム２６．
１９ｍＭ、塩化カリウム４．６８ｍＭ、オルト燐酸カリ
ウム１．１８ｍＭ、硫酸マグネシウム７水和物１．８ｒ
ｎＭ及び塩化カルシウム２．５２　ｍ　Ｍ　ｔ　ｐ　Ｈ
約７．４５）。

化合物Ｅ１は、４１’モルのＩ　Ｃ，、値を示した。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ａ及びｂは一緒になつて−Ｏ−結合又は結合又
   は（Ｒ＿２が水素のとき）ＣＨ＿２を形成し；ＪはＯ又
   はＮＨであり； ＹはＮであつてＲ＿２は水素であるか；又はＹはＣ−Ｒ
   ＿１の何れかであり、 ただしＲ＿１及びＲ＿２の一つは水素であつて他はニト
   ロ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿２Ｆ＿５、ホル
   ミル、アルドキシム、ＣＦ＿３Ｏ、ＮＯ＿２−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ−、ＮＣ−ＣＨ＝ＣＨ−；基ＲｘＸ−（ただしＲｘは
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、アリール又はヘテロアリール
   であつてその何れも任意に１、２又は３個のＣ＿１＿〜
   ＿４アルキル。 Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、ＣＦ＿
   ３及びシアノにより置換されていてもよく；そしてＸは
   Ｃ＝Ｏ、Ｏ．Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ．Ｏ、ＣＨＯＨ、ＳＯ、Ｓ
   ＳＯ＿２、Ｏ．ＳＯ、Ｏ．ＳＯ＿２、ＣＯＮＨ、Ｏ．Ｃ
   ＯＮＨ、Ｃ＝Ｓ、Ｏ．Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｓ．Ｏ、ＣＨ、ＳＨ
   、ＳＯＮＨ、ＳＯ＿２ＮＨ、Ｏ．ＳＯＮＨ、Ｏ．ＳＯ＿
   ２ＮＨ、ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ＝ＮＨＯＨ、Ｃ＝ＮＮＨ
   ＿２である）；又は基ＲｙＲｚＮＺ−（ただしＢｙ及び
   Ｒｚは独立して水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキルであり
   ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ又はＳＯ＿２である）；又は基（Ｒｗ
   Ｏ）＿２Ｐ（Ｏ）Ｗ（ただしＲｗは水素又はＣ＿１＿〜
   ＿６アルキルでありＷは０又は結合である）であるか：
   又は Ｒ＿１はＣ＿３＿〜＿８シクロアルキル基又はＣ＿１＿
   〜＿６アルキル基であつてこれらの基は任意にヒドロキ
   シル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、又は任意に１又は２
   個のＣ＿１＿〜＿６アルキル基により置換されていても
   よいアミノ基により置換されていてもよく、Ｃ＿１＿〜
   ＿７アルカノイルアミノ、Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキ
   ルオキシ又はＣ＿３＿〜＿８シクロアルキルアミノであ
   り；Ｒ＿２は水素であるか；又は Ｒ＿１及びＲ＿２の一つがニトロ、シアノ又はＣ＿１＿
   〜＿３アルキルカルボニルであつて他はニトロ、シアノ
   、ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿３アルキルカルボニル、メト
   キシ、又は任意に１又は２個のＣ＿１＿〜＿６アルキル
   により又はＣ＿２＿〜＿７アルカノイルにより置換され
   ていてもよいアミノから選択された異る基であるか；又
   はＲ＿１及びＲ＿２はそれらが結合している炭素原子と
   一緒になつて２，１，３−オキサジアゾールを形成し；
   Ｒ＿３及びＲ＿４の何れか一つは水素又はＣ＿１＿〜＿
   ４アルルであつて他はＣ＿１＿〜＿４アルキルであるか
   ；又はＲ＿３及びＲ＿４は一緒になつてＣ＿２＿〜＿５
   ポリメチレンであり； Ｒ＿５は水素、ヒドロキシル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキ
   シ又はＣ＿１＿〜＿７アシルオキシであり；そしてＲ＿
   ６は水素であるか；又は Ｒ＿５及びＲ＿６は一緒になつて結合を形成し；Ｒ＿７
   はＣ＿１＿〜＿６アルキルであるか又はフェニルＣ＿１
   ＿〜＿４アルキルであつて、これらの基は任意にＣ＿１
   ＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ又はハロ
   ゲンから選ばれる３個以内の部分によりフェニル環にお
   いて置換されていてもよく；そして Ｒ＿８はアミノ、水素又はメチルである〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
2. （２）ＹはＣ−Ｒ＿１でありａ及びｂは一緒になつて−
   Ｏ−結合である請求項１記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿１はニトロ、シアノ、アセチル、ＣＦ＿３、
   Ｃ＿２Ｆ＿５又はＣ＿１＿〜＿４アルキルであり、そし
   てＲ＿２は水素である請求項１又は２記載の化合物。
4. （４）Ｒ＿１はシアノである請求項３記載の化合物。
5. （５）Ｒ＿３及びＲ＿４はともにメチル基である請求項
   １〜４の何れか一つの項記載の化合物。
6. （６）Ｒ＿５はヒドロキシルでありそしてＲ＿６は水素
   でありそしてトリアゾールアミノ部分はＲ＿６に対して
   トランスである請求項１〜５の何れか一つの項記載の化
   合物。
7. （７）Ｒ＿７はメチルである請求項１〜６の何れか一つ
   の項記載の化合物。
8. （８）Ｒ＿８はアミノである請求項１〜７の何れか一つ
   の項記載の化合物。
9. （９）Ｎ＾５−〔￥トランス￥−４−（６−シアノ−２
   ，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２￥Ｈ￥−ベンゾ
   ピラン−３−オール）〕−１−メチル−１￥Ｈ￥−１，
   ２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、￥トランス
   ￥−Ｎ＾５−４−〔６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２
   ，２−ジメチル−２￥Ｈ￥−ベンゾピラン−３−オール
   〕アミノ−１−メチル−１￥Ｈ￥−１，２，４−トリア
   ゾール、 ￥トランス￥−Ｎ＾５−４−〔６−シアノ−３，４−ジ
   ヒドロ−２，２−ジメチル−２￥Ｈ￥−ベンゾピラン−
   ３−オール〕−１−ベンジル−１￥Ｈ￥−１，２，４−
   トリアゾール−３，５−ジアミン、 ￥トランス￥−Ｎ＾５−４−〔６−シアノ−３，４−ジ
   ヒドロ−２，２−ジメチル−２￥Ｈ￥−ベンゾピラン−
   ３−オール〕アミノ−１，３−ジメチル−１￥Ｈ￥−１
   ，２，４−トリアゾール、 Ｎ＾５−〔￥トランス￥−４−（３，４−ジヒドロ−２
   ，２−ジメチル−２Ｈ−〔３，２，ｃ〕ピラノピリジン
   ）〕−１−メチル−１￥Ｈ￥−１，２，４−トリアゾー
   ル−３，５−ジアミン、 Ｎ＾５−〔￥トランス￥−４−（６−エチル−３，４−
   ジヒドロ−２，２−ジメチル−２￥Ｈ￥−１−ベンゾピ
   ラン−３−オール）〕−１−メチル−１￥Ｈ￥−１，２
   ，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、（３Ｒ、４Ｒ
   ）−Ｎ＾５−〔￥トランス￥−４−（６−シアノ−３，
   ４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２￥Ｈ￥−１−ベン
   ゾピラン−３−オール）〕−１−メチル−１￥Ｈ￥−１
   ，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、 Ｎ＾５−（￥トランス￥−５−シアノ−１，１−ジメチ
   ルインダン−２−オール）−１￥Ｈ￥−２Ｎ−メチル−
   １，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン及び Ｎ＾５−〔￥トランス￥−４−（６−アセチル−２，３
   −ジヒドロ−２，２−ジメチル−２￥Ｈ￥−ベンゾピラ
   ン−３−オール）〕−１−メチル−１￥Ｈ￥−１，２，
   ４−トリアゾール−３，５−ジアミン、よりなる群から
   選ばれる化合物。
10. （１０）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の化合物と式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物とを反応させ、 ただしＲ＿５＾１は水素又はヒドロキシルであり、Ｌは
    脱離基でありそしてＥは脱離基であつてＲ＿９はＣＮで
    あるか又はＲ＿９及びＥはトリアゾールを形成するため
    に結合可能な部分の何れかであり；そして残りの可変基
    は請求項１で規定した通りであり； そして次いでＥが脱離基のとき得られた化合物とＲ＿７
    ＮＮＨ＿２とを反応させ、所望又は必要に応じ任意にＲ
    ＿８アミノをＲ＿８水素へ、Ｒ＿５＾１をＲ＿５へ、Ｙ
    ′及び／又はＲ＿２′をＹ及び／又はＲ＿２へ転換して
    もよく；そして次に任意にその製薬上許容しうる塩を形
    成してもよい ことよりなる請求項１記載の化合物を製造する方法。
11. （１１）請求項１〜９の何れか一つの項記載の化合物及
    び製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物。
12. （１２）活性治療物質として用いられる請求項１〜９の
    何れか一つの項記載の化合物。
13. （１３）高血圧及び／又は呼吸器管の障害の治療に用い
    られる請求項１〜９の何れか一つの項記載の化合物。
14. （１４）高血圧及び／又は呼吸器管の障害の治療に用い
    られる薬剤の製造における請求項１〜９の何れか一つの
    項記載の化合物の用途。