JP2020158522A - トロンビン阻害剤としてのハロゲノピラゾール - Google Patents
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Abstract
Description
である天然多糖類であり、これまでかなり注目されてきた。ヘパリン−誘導治療法には、非経口的投与が必要であるため、また、経口投与可能なワルファリンは、緻密な管理を行うための簡便でない要件があるために、安全性及び有効性のために幅広い治療濃度域を有する経口投与可能な薬剤の発見及び開発が盛んであった。
.I.,2008,Arterioscler Thromb Vasc Biol,28:380−6;Hirsh, J., et al.,2005,Blood, 105:453−63;Prezelj,A.,et al.,2007,Curr Pharm Des,13:287−312。
テロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であってもよく;R2は、不在であるか、水素、ハロゲン、置換又は非
置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であってもよく、L2が不在である
とき、R2は不在であってよいものとし;R4は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、及び置換又は非置換縮合環アリール基、又は置換又は非置換ヘテロアリール基であってもよく、かつ、Yは、ハロゲンであり得る。方法の一部の実施形態では、L2及びR2は、不在であってもよい。一部の実施形態では、化合物は、式(IIa)又は式(IIb)の構造を有してもよい:
あるか、若しくは、置換又は非置換アルキレン基であり、また、R3は、置換又は非置換
アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基
、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であり、かつ、Yはフッ素であってもよい。化合物は、式(IIa)の構造を有してもよい一部の実施形態では:L3は、−C(O)
O−であってよく、R3は、置換又は非置換アルキル基であってよく、かつ、Yは、フッ
素であり得る。化合物は、式(IIa)の構造を有してもよい一部の実施形態では:L3
は、−C(O)NR5−であってもよく、R5は、水素又はアルキル基であってもよく、また、R3は、置換又は非置換アルキル基、若しくは、置換又は非置換アリール基であって
もよく、かつ、Yは、フッ素であり得る。いくつかの実施形態では、R3は、置換又は非
置換フェニル基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルであってもよい。いくつかの実施形態では、R3は、クロロ−置換チエニル基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘ
テロシクロアルキルは、モルホリニル、オキサニル又はオキセタニルであってもよい。いくつかの実施形態では、縮合環アリール基は、ベンゾジオキシニル又はナフチルであってもよい。いくつかの実施形態では、L1は、結合基、‐S‐、‐NR4‐、置換又は非置換アルキレン基若しくは置換又は非置換ヘテロアルキレン基であってもよく、R1は、水素
、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルであってもよい。いくつかの実施形態では、R1は、クロロ‐置換チエニル基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロ
アルキルは、モルホリニル、オキサニル又はオキセタニルであってもよい。いくつかの実施形態では、縮合環アリール基は、ベンゾジオキシニル又はナフチルであってもよい。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換フェニル基であってもよい。いくつかの
の実施形態では、L2は、結合基であってもよく、R2は、水素であってもよい。いくつかの実施形態では、L2は、置換又は非置換アルキレン基又は‐C(O)‐であってよく、
R2は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は
非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルであってもよい。いくつかの実施形態では、R2は、置換又
は非置換アルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル、オキサニル又はオキセタニルであってもよい。いくつかの実施形態では、縮合環アリール基は、ベンゾジオキシニル又はナフチルであってもよい。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換フェニル基であってもよい。
あるか、若しくは、置換又は非置換アルキレン基であり、R3は、置換又は非置換アリー
ル基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であり、かつ、Yはフッ素であってもよい。化合物は、式(IIa)の構造を有してもよい一部の実施形態では:L3は、‐C(O)O‐で
あってもよく、R3は、置換又は非置換アルキル基であってよく、かつ、Yは、フッ素で
あり得る。化合物は、式(IIa)の構造を有してもよい一部の実施形態では:L3は、
‐C(O)NR5であってもよく、R5は水素又はアルキル基であってもよく、R3は、置
換又は非置換アルキル基、若しくは、置換又は非置換アリール基であってもよく、かつ、Yは、フッ素であり得る。いくつかの実施形態では、R3は、置換又は非置換フェニル基
であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルであってもよい。いくつかの実施形態では、R3は
、クロロ‐置換チエニル基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル、オキサニル又はオキセタニルであってもよい。いくつかの実施形
態では、縮合環アリール基は、ベンゾジオキシニル又はナフチルであってもよい。いくつかの実施形態では、L1は、結合基、‐S‐、‐NR4‐、置換又は非置換アルキレン基若しくは置換又は非置換ヘテロアルキレン基であってもよく、R1は、水素、置換又は非置
換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルであってもよい。いくつかの実施形態では、R1は、クロロ‐
置換チエニル基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル、オキサニル又はオキセタニルであってもよい。いくつかの実施形態では、縮合環アリール基は、ベンゾジオキシニル又はナフチルであってもよい。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換フェニル基であってもよい。一部の実施形態では、L2は、結合基であってもよく、R2は、水素であってもよい。いくつかの実施形態では、L2は、置換又は非置換アルキレン基又は‐C(O)‐であってよく、R2は、水素、置換又は
非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルであってもよい。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換アルキル基、置
換又は非置換シクロアルキル基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル、オキサニル又はオキセタニルであってもよい。いくつかの実施形態では、縮合環アリール基は、ベンゾジオキシニル又はナフチルであってもよい。いくつかの実施形態では、R2は、置
換又は非置換フェニル基であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、表Aに記述の化合物のいずれかから選択してもよい。
図面の簡単な説明
から10個の炭素)を有する、二価ラジカル及び多価ラジカルを含んでもよい。飽和炭化水素ラジカルの例としては、これに限定するものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、(シクロヘキシル)メチル、並びに、例えば、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチルなどの同族体、異性体などの基が挙げられる。不飽和アルキル基は、1つ以上の二重結合又は三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例としては、これに限定するものではないが、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−及び3−プロピニル、3−ブチニル並びにさらに高い同族体及び異性体が挙げられる。したがって、用語「アルキル基」は、C1〜C16直鎖飽和脂肪族炭化水素基、C1〜C16分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基、C3〜C8環状飽和脂肪族炭化水素基、及びC3〜C8環状飽和脂肪族炭化水素基で置換される、C1〜C16直鎖又は特定数の炭素原子を有する分岐鎖
飽和脂肪族炭化水素を意味することもある。例えば、本定義では、これに限定するものではないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(Pr)、ブチル(Bu)、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、イソプロピル(i−Pr)、イソブチル(i−Bu)、tert−ブチル(t−Bu)、sec−ブチル(s−Bu)、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロプロピルメチルなどを挙げるものとする。
原子及びO、N、P、Si及びSからなる群から選択される少なくとも1つのへテロ原子からなり、窒素及び硫黄原子は、任意により、酸化してもよく、かつ、窒素へテロ原子は、任意により、四級化されてもよい。ヘテロ原子(複数可)O、N、P、S及びSiは、ヘテロアルキル基の任意の内部又はアルキル基が分子残部に接着する場所に設置してもよい。例えば、これらに限定されないが、‐CH2‐CH2‐O‐CH3、‐CH2‐CH2‐
NH‐CH3、‐CH2‐CH2‐N(CH3)‐CH3、‐CH2‐S‐CH2‐CH3、‐CH2‐CH2、‐S(O)‐CH3、‐CH2‐CH2‐S(O)2CH3、‐CH=CH‐O
‐CH3、‐Si(CH3)3、‐CH2‐CH=N‐OCH3、‐CH=CH‐N(CH3)‐CH3、‐O‐CH3、‐O‐CH2‐CH3及び‐CNが挙げられる。最大二つのヘテロ原子は、例えば、‐CH2‐NH‐OCH3など、逐次的であってもよい。
」が列挙され、次いで、‐NR’R’’など特定のヘテロアルキル基が列挙されると、用語ヘテロアルキル及び‐NR’R’’は、重複又は相互排他的でないことが理解されるであろう。さらに正確に言うと、特異的ヘテロアルキル基が引用され、さらに明白になる。したがって、用語「ヘテロアルキル」は、本明細書においては、‐NR’R’’など、特異的ヘテロアルキル基が除外されると解釈すべきではない。
C8不飽和環状及びC2〜C16直鎖又は分枝鎖不飽和脂肪族炭化水素基、又はC3〜C8の環状飽和脂肪族炭化水素基及び特定数の炭素原子数を有する環状不飽和脂肪族炭化水素基が挙げられる。二重結合は、任意の安定点において、鎖に沿って生じてもよく、また、炭素−炭素二重結合は、cis構造又はtrans構造のいずれかを有してもよい。例えば、この定義は、これに限定するものではないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、1,5−オクタジエニル、1,4,7−ノナトリエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニ
ル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、エチルシクロヘキセニル、ブテニルシクロペンチル、l−ペンテニル−3−シクロヘキセニルなどが挙げられる。同様に、「ヘテロアルケニル」は、1つ以上の二重結合を有するヘテロアルキルを意味する。
、‐NR’’C(O)R’、‐NR’‐C(O)NR’’R’’’、‐NR’’C(O)2R’、‐NR‐C(NR’R’’)=NR’’’、‐S(O)R’、‐S(O)2R’、‐S(O)2NR’R’’、‐NRSO2R’、‐CN及び‐NO2から選択される様々な
基の1つ以上であってもよい。R’、R’’及びR’’’は、好ましくは、各々独立して、水素、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換アリール基(例えば、1〜3のハロゲンで置換されたアリール)、置換又は非置換アルキル基、アルコキシ基又はチオアルコキシ基、又はアリールアルキル基を指す。本明細書に開示の化合物が二個以上のR基を含む場合、例えば、二個以上の基が存在する場合に各々R’、R’’及びR’’’基であるように、R基の各々は独立して選択される。R’及びR’’が同じ窒素原子に結合している場合、4員環、5員環、6員環又は7員環を形成するために、これらの基は窒素原子と結合され得る。これに限定するものではないが、例えば、‐NR’R’’としては、1−ピロリジニル及び4−モルホリニルが挙げられる。置換基に関する上記の議論から、当業者は、「アルキル」という用語は、ハロアルキル(例えば、‐CF3及び‐CH2CF3)及び
アシル(例えば、‐C(O)CH3、‐C(O)CF3、‐C(O)CH2OCH3など)のような水素基以外の基に結合された炭素原子を含む基を含むものであること意味することを理解する。
NR’R’’、‐OC(O)NR’R’’、‐NR’’C(O)R’、‐NR’‐C(O)NR’’R’’’、‐NR’’C(O)2R’、‐NR‐C(NR’R’’)=NR’
’’、‐S(O)R’、‐S(O)2R’、‐S(O)2NR’R’’、‐NRSO2R’
、‐CN、‐NO2、‐R’、‐N3、‐CH(Ph)2、フルオロ(C1〜C4)アリコキ
シ、及びフルオロ(C1〜C4)アルキルから選択され、R’、R’’及びR’’’は、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリールから独立して選択されことが好ましい。本明細書に開示の化合物が二個以上のR基を含む場合、例えば、二個以上のこれらの基が存在する場合に、各々R’、R’’、及びR’’’基であるように、各々のR基は独立して選択される。
独立して、‐NR‐、‐O‐、‐CRR’‐、又は単結合であって、qは、0〜3の整数である)。あるいは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接した原子の2つの置換基は、任意により、式‐A‐(CH2)r‐B‐の置換基により置換することができる(式中、A及びBは、独立して、‐CRR’‐、‐O‐、‐NR‐、‐S‐、‐S(O)‐、‐S(O)2‐、‐S(O)2NR’‐又は単結合であり、rは、1〜4の整数である)。こうして形成された新規環の単結合の1つは、任意により、二重結合にて置換され得る。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接した原子の2つの置換基は、任意により、式‐(CRR’)s‐X’ ‐(C’’R’’’)d‐の置換基で置換されてもよく、式中、
s及びdは、独立して0〜3の整数であり、X’は、‐O‐、‐NR’‐、‐S‐、‐S(O)‐、‐S(O)2‐、又はS(O)2NR’である。置換基R、R’、R’’及びR’’’は、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールから各々独立して選択されることが好ましい。
置換基の有無にかかわらず、3〜8個の炭素原子を含む環状系を形成し、結合される窒素と共に取り込むことができる。
換基群から選択される。用語「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独又は別の置換基の一部として、それぞれアリール及びヘテロアリーレンから誘導された二価ラジカルを意味する。したがって、用語「アリール」は、安定共有結合を形成できる任意の環位置で共有結合により結合される非置換、モノ−、ジ−又はトリ置換単環式、多環式、ビアリール及び複素環芳香族基を示し得る。特定の好ましい結合点は、当業者には明かである(例えば、3‐インドリル、4‐イミダゾリル)。アリール置換基は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C1〜16アルキル、アリールC1〜16アルキル、C0〜16アルキルオキシC0〜16アルキル、アリールC0〜16アルキルオキシC0〜16アルキル、C0〜16アルキルチオC0〜16アルキル、アリールC0〜16アルキルチオC0〜16アルキル、C0〜16アルキルアミノC0〜16アルキル、アリールC0〜16アルキルアミノC0〜16アルキル、ジ(アリールC1〜16アルキル)アミノC0〜16アルキル、C1〜16アルキルカルボニル
C0〜16アルキル、アリールC1〜16アルキルカルボニルC0〜16アルキル、C1〜16アルキルカルボキシC0〜16アルキル、アリールC1〜16アルキルカルボキシC0〜16アルキル、
C1〜16アルキルカルボニルアミノC0〜16アルキル、アリールC1〜16アルキルカルボニ
ルアミノC0〜16アルキル、‐C0〜16アルキルCOOR4、‐C0〜16アルキルCONR5
R6からなる群から選択され、式中、R4、R5及びR6は、水素、C1〜C11アルキル、ア
リールC0〜C11アルキルから独立して選択されるか、又は、R5及びR6は、1つのC1〜C16アルキル、アリールC0〜C16アルキル、又はC0〜C16アルキルアリール置換基の有無にかかわらず、3〜8個の炭素原子を含む環状系を形成し、結合される窒素と共に取り込むことができる。アリールとしては、これに限定するものではないが、ピラゾリル及びトリアゾリルが挙げられる。
する部分を意味する(式中、R’は、上記のようにアルキル基である)。R’は、指定された数のカルボル基を有し得る(例えば、「C1〜C4アルキルスルホニル」)。
又は‐NHCS‐Rn)、カルボキシル(‐CO2‐Rn又は‐OCORn)、カルボニル(‐CO‐Rn)、尿素(‐NHCONH‐Rn)、チオ尿素(‐NHCSNH‐Rn)、ス
ルホンアミド(‐NHSO2‐Rn又は‐SO2NH‐Rn)、エーテル(‐O‐Rn)、ス
ルホニル(‐SO2‐Rn)、スルホキシ(‐SO‐Rn)、カルバモイル(‐NHCO2‐Rn又は‐OCONH‐Rn)、又はアミノ(‐NHRn)リンク部分が挙げられる。
(A) ‐OH、‐NH2、‐SH、‐CN、‐CF3、‐NO2、オキソ、ハロゲン、‐COOH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換アリール、及び
(B) 以下の少なくとも1つから選択される置換基によって置換されるアルキル、ヘテ
ロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール:
(i) オキソ、‐OH、‐NH2、‐SH、‐CN、‐CF3、‐NO2、ハロゲン、‐COOH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
(ii) 以下の少なくとも1つから選択される置換基によって置換される、アルキル、
ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール:
(a) オキソ、‐OH、‐NH2、‐SH、‐CN、‐CF3、‐NO2、ハロゲン、‐COOH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
(b) オキソ、‐OH、‐NH2、‐SH、‐CN、‐CF3、‐NO2、ハロゲン、‐COOH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール及び非置換ヘテロアリールの少なくとも1つから選択される置換基によって置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール。
〜C20アルキルであり、各置換若しくは非置換ヘテロアルキルは、置換若しくは非置換の2〜20員ヘテロアルキルであり、各置換若しくは非置換シクロアルキルは、置換若しくは非置換のC4〜C8シクロアルキルであり、各置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換若しくは非置換の4〜8員ヘテロシクロアルキルである。
II. 化合物
り;R1及びR3は、独立して、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基である。R2は、不在であるか、水素、ハロゲン、置換又は非置
換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基である。また、R4は、水素、置換又
は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換縮合環アリール基、又は置換又は非置換ヘテロアリール基である。Yはハロゲンである。いくつかの実施形態では、L2も不在であれば、R2は不在であってもよい。
R4‐は、置換又は非置換アルキレン基若しくは置換又は非置換ヘテロアルキレン基であ
り、R4は、式Iaについて上記で記述されているとおりであり、R1は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、R3は、置換又は非置換アリール基である。いくつかの実施
形態では、R3は、非置換アリール基である。いくつかの実施形態では、R3は、非置換フェニル基である。いくつかの実施形態では、L2は、結合基である。いくつかの実施形態
では、L2は、結合基であり、R2は、水素である。Yはフッ素である。
あり、また、R2は、置換又は非置換アルキル基、水素、置換又は非置換ヘテロアルキル
基、置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換
又は非置換縮合環アリール基、又は置換又は非置換ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換アリール基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換フェニル基である。
ある。いくつかの実施形態では、R3は、非置換フェニル基である。いくつかの実施形態
では、R3は、非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、R3は、クロロ‐置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、R3は、置換又は非置換ピリジル基、若し
くは、置換又は非置換ピリダジニル基である。いくつかの実施形態では、R3は、非置換
ピリジル基である。いくつかの実施形態では、R3は、非置換ピリダジニル基である。い
くつかの実施形態では、R3は、置換又は非置換ピリミジニル基、若しくは、置換又は非
置換フリル基である。いくつかの実施形態では、R3は、非置換ピリミジニル基である。
いくつかの実施形態では、R3は、非置換フリル基である。いくつかの実施形態では、R3は、置換又は非置換モルホリニル基、置換又は非置換オキサニル基、若しくは、置換又は非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、R3は、非置換モルホリニル基
である。いくつかの実施形態では、R3は、非置換オキサニル基である。いくつかの実施
形態では、R3は、非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、R3は、置換又は非置換ベンゾジオキシニル基、若しくは、置換又は非置換ナフチル基である。いくつかの実施形態では、R3は、非置換ベンゾジオキシニル基である。いくつかの実施形態で
は、R3は、非置換ナフチル基である。いくつかの実施形態では、R3は、置換又は非置換フェニル基である。いくつかの実施形態では、Yは、フッ素である。
O)O−であり、R3は置換又は非置換アルキル基であり、Yはフッ素である。
)NR5−であり、R5は、水素又はアルキル基であり、R3は置換又は非置換アルキル基
であり、Yはフッ素である。
R1は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換
縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換ピリジル基
である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換ピリダジニル基である。いく
つかの実施形態では、R1は、置換又は非置換ピリミジニル基である。いくつかの実施形
態では、R1は、置換又は非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換フリル基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換ピリジル基であ
る。いくつかの実施形態では、R1は、非置換ピリダジニル基である。いくつかの実施形
態では、R1は、非置換ピリミジニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、クロロ−置換チエニル基である。
いくつかの実施形態では、R1は、非置換フリル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換モルホリニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は
非置換オキサニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換オキセタ
ニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換モルホリニル基である。いくつ
かの実施形態では、R1は、非置換オキサニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換ベン
ゾジオキシニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換ナフチル基
である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換ベンゾジオキシニル基である。いくつ
かの実施形態では、R1は、非置換ナフチル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換フェニル基である。いくつかの実施形態では、Yは、フッ素である。
、R2は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又
は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換ピリジル基である。いくつかの実施
形態では、R2は、置換又は非置換ピリダジニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換ピリミジニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は
非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換フリル基で
ある。いくつかの実施形態では、R2は、非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態
では、R2は、非置換ピリダジニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換ピリミジニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換チエニル基である。いく
つかの実施形態では、R2は、クロロ−置換チエニル基である。いくつかの実施形態では
、R2は、非置換フリル基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換モルホリニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換オキサニル基であ
る。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換オキセタニル基である。いくつか
の実施形態では、R2は、非置換モルホリニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換オキサニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換オキセタニル基
である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換ベンゾジオキシニル基である
。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換ナフチル基である。いくつかの実施
形態では、R2は、非置換ベンゾジオキシニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換ナフチル基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換フェニル
基である。いくつかの実施形態では、Yは、フッ素である。
、R3は、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置
換ヘテロシクロアルキル基、若しくは、置換又は非置換ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、R3は、置換又は非置換フェニル基、若しくは、置換又は非置換チエ
ニル基である。いくつかの実施形態では、R3は、非置換フェニル基である。いくつかの
実施形態では、R3は、非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、R3は、クロロ‐置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、R3は、置換又は非置換ピリジル
基、若しくは、置換又は非置換ピリダジニル基である。いくつかの実施形態では、R3は
、非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、R3は、非置換ピリダジニル基で
ある。いくつかの実施形態では、R3は、置換又は非置換ピリミジニル基、若しくは、置
換又は非置換フリル基である。いくつかの実施形態では、R3は、非置換ピリミジニル基
である。いくつかの実施形態では、R3は、非置換フリル基である。いくつかの実施形態
では、R3は、置換又は非置換モルホリニル基、置換又は非置換オキサニル基、若しくは
、置換又は非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、R3は、非置換モル
ホリニル基である。いくつかの実施形態では、R3は、非置換オキサニル基である。いく
つかの実施形態では、R3は、非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、
R3は、置換又は非置換ベンゾジオキシニル基、若しくは、置換又は非置換ナフチル基で
ある。いくつかの実施形態では、R3は、非置換ベンゾジオキシニル基である。いくつか
の実施形態では、R3は、非置換ナフチル基である。いくつかの実施形態では、R3は、置換又は非置換フェニル基である。いくつかの実施形態では、Yは、フッ素である。
)O−であり、R3は置換又は非置換アルキル基であり、Yはフッ素である。
)NR5−であり、R5は水素又はアルキル基であり、R3は、置換又は非置換アルキル基
であり、Yはフッ素である。
る。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換ピリダジニル基である。いくつか
の実施形態では、R1は、置換又は非置換ピリミジニル基である。いくつかの実施形態で
は、R1は、置換又は非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換フリル基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換ピリジル基である。
いくつかの実施形態では、R1は、非置換ピリダジニル基である。いくつかの実施形態で
は、R1は、非置換ピリミジニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、クロロ−置換チエニル基である。いく
つかの実施形態では、R1は、非置換フリル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換モルホリニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置
換オキサニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換オキセタニル
基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換モルホリニル基である。いくつかの
実施形態では、R1は、非置換オキサニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換ベンゾジ
オキシニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換ナフチル基であ
る。いくつかの実施形態では、R1は、非置換ベンゾジオキシニル基である。いくつかの
実施形態では、R1は、非置換ナフチル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換フェニル基である。いくつかの実施形態では、Yは、フッ素である。
形態では、L2は、結合基である。いくつかの実施形態では、L2は、非置換アルキレン基である。いくつかの実施形態では、L2は、置換アルキレン基である。いくつかの実施形
態では、R2は、水素である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換アルキル基、若しくは、置換又は非置換アリール基である。さらに任意の特定のL2に対しては、
いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換アルキル基、若しくは、置換又は非置
換アリール基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換アルキル基である。いく
つかの実施形態では、R2は、非置換アリール基である。いくつかの実施形態では、R3は、非置換フェニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換アルキル基である。
いくつかの実施形態では、R2は、置換アリール基である。いくつかの実施形態では、Y
は、フッ素である。
換ピリミジニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換チエニル基
である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換フリル基である。いくつかの
実施形態では、R2は、非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換ピリダジニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換ピリミジニル基であ
る。いくつかの実施形態では、R2は、非置換チエニル基である。いくつかの実施形態で
は、R2は、クロロ‐置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換フリル基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換モルホリニル基である
。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換オキサニル基である。いくつかの実
施形態では、R2は、置換又は非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、
R2は、非置換モルホリニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換オキサニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換オキセタニル基である。いくつか
の実施形態では、R2は、置換又は非置換ベンゾジオキシニル基である。いくつかの実施
形態では、R2は、置換又は非置換ナフチル基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換ベンゾジオキシニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換ナフチル
基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換フェニル基である。いくつ
かの実施形態では、Yは、フッ素である。
以下の表Aでは、化合物(Cmpd)番号、化学名(即ち、国際純正応用化学連合[IUPAC]名)、分子量(計算質量MWcalc)及び生物活性(即ち、トロンビンアッセイでの阻害活性)を開示する。
AND PRACTICE;Academic Press,p.104)を参照されたい。このような異性体は、例えば、分別結晶法、キラルクロマトグラフィーなどの標準
分離技術によって分離され得る。例えば、Eliel,E.L. & Wilen S.H.,1993,STEREOCHEMISTRY IN ORGANIC COMPOUNDS;John Wiley & Sons,New York)を参照されたい。
素−125(125I)又は炭素−14(14C)などの放射性同位元素により放射線標識さ
れ得る。本明細書に開示の化合物のあらゆる同位体は、放射性であるか否かににかかわらず、意図される範囲内で包含される。
めに、上記参考文献は、いずれも、本明細書に参照として援用される。
III. 生物活性
IV. 疾患の治療方法及び予防方法
って、投与7週後に肝線維形成が有意に減少した。LMWHのナドロパリン、チンザパリン、エノキサパリン、及びダルテパリンナトリウムを使用する他の研究でも、同様の観察が行われた。例えば、Duplantier,J.G.,et al.,2004,Gut,53:1682−1687,Abdel−Salam,O.M.,et al.,2005,Pharmacol Res,51:59−67,Assy,N.,et al.,2007,Dig Dis Sci,52:1187−1193,Abe,W.,et al.,2007,J Hepatol,46:286−294を参照されたい。
395を参照されたい。
臨床医が求めている、組織、系、動物又はヒトの生物学的反応又は医学的反応を引き出す、薬物又は医薬品(例えば、本明細書で開示する化合物又は医薬組成物)の量を指す。
V. アッセイ
性を阻害するために、当該技術分野において公知の及び本明細書に記載される様々な方法によって、本明細書に記載の化合物を分析することができる。例えば、トロンビンなど、こうしたタンパク質のプロテアーゼ活性は、加水分解によりp−ニトロアニリドが放出され、次に、分光光度法で測定することができる色の変化を引き起こす、例えば、p−ニトロアニリドペプチド基質などの発色基質を用いてモニターすることができる。例えば、Lottenberg,R,et al.,1983,Biochemica et Biophysica Acta,752:539−557を参照されたい。したがって、色の変化は、例えば、405nmなどの分光光度計でモニターし、酵素のタンパク質分解活性に正比例している信号を提供することができる。
VI. 医薬組成物
ど有機酸の塩が挙げられる(例えば、Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1−19を参照されたい)。本明細書に開示の特定の化合物は、化合物が塩基添加塩又は酸添加塩のいずれかに変換され得る塩基性官能基及び酸性官能基をいずれも含有する。
P(O)(OH)2などの酸性置換基が存在するとき、剤形として使用するために、アン
モニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などが形成され得る。アミノラジカル又は塩基性ヘテロアリールラジカルなどの塩基性基、若しくはピリジル塩及び塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、マレイン酸、パルモ酸塩(palmoate)、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩などの酸性塩は、剤形として使用できる。
I. 製剤
ン、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤;及び(4)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤であってもよい。これらの錠剤は、消化管での崩壊及び吸収を遅延させ、これによって、長期にわたり、持続する作用を提供するために、既知の技術によってコーティングしていても、コーティングしていなくてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの徐放性材料(time delay material)を使用することができる。
SCIENCES(17th Ed.,Mack Pub.Co.,Easton,PA)及び国際特許第96/05309号に記載のものが挙げられ、これら文献両方の教示を参照により本明細書に援用する。
ルで用いる。
、これら文献の内容は、参照により本明細書に援用される。医薬組成物の種々の成分のpH及び正確な濃度は、当業界のルーチン技術に従って調製される。例えば、Goodman and Gilman(eds.),1990,THE PHARMACOLOGICAL BASIS FOR THERAPEUTICS(7th ed.)を参照されたい。
ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム、(2)分散剤又は湿潤剤でよく、分散剤又は湿潤剤は、(a)レシチンなどの自然発生ホスファチド、(b)アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、(c)エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、(d)エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は、(e)エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでよい。
II. B. 有効投与量
する方法及び化合物と共に使用することもできる。
III. C. 毒性
RMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS,Ch.1,
p.l, 1975を参照されたい。正確な配合、投与経路及び用量は、患者の状態及び化合物が使用される特定の方法を考慮して各医師が選択できる。In vitro製剤では、正確な配合及び用量は、患者の状態及び化合物が使用される特定の方法を考慮して各医師が選択できる。
ール;BOC=N−tert−ブトキシカルボニル;br=ブロード;t−BuOH=tert−ブタノール;℃=セルシウス度;d=二重項;DABCO=1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン;DCE=1,2−ジクロロエタン;DCM=ジクロロメタン;dd=二重項−二重項;DIEA=ジエチルイソプロピルアミン;DMAP=4−ジメチルアミノピリジン;DMF=N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO=ジメチルスルホキシド;δ=化学シフト(特に指示がない限り、単位:ppm);EDCI=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;eq=当量;Et2O=ジ
エチルエーテル;Et3N=トリエチルアミン;EtOAc=酢酸エチル;EtOH=エ
タノール;g=グラム;h(又はhr)=時間;HOBt=ヒドロキシベンゾトリアゾール;HPLC=高速液体クロマトグラフィー;Hz=ヘルツ;IC50=50%阻害時の阻害濃度;J=結合定数(特に指示がない限り、単位はHz);LC=液体クロマトグラフィー;LHMDS=リチウムヘキサメチルジシラジド;m=多重項;M=モル;[M+H]+=質量スペクトル親ピークプラスH+;MS=質量スペクトル;ms=分子ふるい;MP=融点;Me2NH=ジメチルルアミン;MeOH=メタノール;mg=ミリグラム;
mL=ミリリットル;mM=ミリモル;mmol=ミリモル;min=分;μL=マイクロリットル;μM=マイクロモル;ng=ナノグラム;nM=ナノモル;NMR=核磁気共鳴;ppm=百万分の一;q=四重項;Rf=保持因子;RT=室温;s=一重項;t
=三重項;TFA=トリフルオロ酢酸;THF=テトラヒドロフラン;TLC=薄層クロマトグラフィー。
実施例1−中間体1の調製
換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、当業者に明かな他の基である。
基本手順1
実施例2−中間体2の調製
実施例3−中間体3の調製
,1.0eq)/乾燥THF(15mL)の冷溶液(‐78℃)にLHMDS/THF溶液(1M,10mL,10.0mmol,2.0eq)を添加した。混合物を室温にし、1N HClを滴加して、pH2とした。混合物を減圧下で濃縮し、次のステップにとって、十分に純粋な形態で、中間体3を得た。
実施例4−中間体4の調製
基本手順2
実施例5−中間体5の調製
実施例6−中間体6の調製
実施例7−中間体7の調製
基本手順3
l、2eq)を0℃で加えた。溶媒を留去し、残渣をEtOAc(200mL)に溶解させ、Celite(登録商標)パッドで濾過して無機材料を除去した。濾液をNaHCO3飽和水溶液(2×20mL)、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた化合物を、0〜10%の溶媒勾
配のMeOH‐CHCl3を溶離液として使用することによりシリカゲル(100〜20
0メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体7を得た。
実施例8−中間体8の調製
実施例9−化合物23の調製
基本手順4
L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製化合物を、0〜30%のEtOAc‐ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物23(33%)を得た。MP105−106oC;1H NMR:(DMSO−d6)δ7.7
7(d,J=7.4Hz,2H),7.56−7.60(m,1H),7.41−7.52(m,3H),7.33−7.38(m,4H),7.25(br s,1H),4.
53(d,J=6.2Hz,2H),1.48(s,9H);MS:352[M+H]+
実施例10−化合物10の調製
‐ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物10(35%)を得た。1H NMR:(CDCl3)δ7.8−7.9(m,2H),7.40−7.48(m,3H),7.10−7.18(m,1H),6.74−6.81(m,2H),4.63(d,J=6.2Hz,2H),1.53(s,9H);MS:392[M+H]+
実施例11−中間体9の調製
実施例12−化合物3の調製
ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物3(46%)を得た。1H
NMR:(CDCl3)δ7.03(t,J=7.0Hz,1H),6.75(br s,2H),4.54(d,J=6.2Hz,2H),4.01−4.06(m,2H),3.50−3.57(m,2H),2.89−2.93(m,1H),1.87−1.91(m,4H),1.44(s,9H);MS:400[M+H]+
実施例13−中間体10の調製
実施例14−化合物22の調製
Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製化合物を、0〜30%のEtOAc‐ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物22(40%)を得た。1H NMR:(DMSO−d6)δ8.6(m,1H),7.83−7.91(m,2H),7.55(m,1H),7.25−7.45(m,6H),4.52−4.54(m,2H),1.48(s,9H);MS:353.03[M+H]+
Claims (60)
- 式(Ia):
式中、
環Aは、置換又は非置換ピラゾリルであって、
L1及びL3は、独立して、結合基であるか、置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、‐S‐、‐SO‐、‐SO2‐、‐O‐、‐NHSO2‐又は−NR4‐であり;
L2は、不在であるか、結合基、置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロ
アルキレン基、‐S‐、‐SO‐、‐SO2‐、‐O‐、‐NHSO2‐又は−NR4‐で
あり;
R1及びR3は、独立して、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であり、
R2は、不在であるか、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換
ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であり、L2が不在であるとき、R2は不在であってよいものとし;
R4は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又
は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換縮合環アリール基、又は置換又は非置換ヘテロアリール基であり、Yはハロゲンである、構造を有する化合物。 - L2及びR2は不在である、請求項1に記載の化合物。
- 式(IIa)又は式(IIb)の構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- 式(IIa)の構造を有し、L3は、結合基であり、置換又は非置換アルキレン基であ
り、また、R3は、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換
又は非置換ヘテロシクロアルキル基であり、若しくは、置換又は非置換ヘテロアリール基であり、Yはフッ素である、請求項3に記載の化合物。 - 式(IIa)の構造を有し、L3は、‐C(O)O‐であり、R3は置換又は非置換アルキル基であり、Yはフッ素である、請求項3に記載の化合物。
- 式(IIa)の構造を有し、L3は‐C(O)NR5‐であり、R5は水素又はアルキル
であり、R3は、置換又は非置換アルキル基若しくは置換又は非置換アリール基であり、
Yはフッ素である、請求項3に記載の化合物。 - R3は、置換又は非置換フェニル基である、請求項4に記載の化合物。
- 前記ヘテロアリールがピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルである、請求項4に記載の化合物。
- R3は、クロロ−置換チエニルである、請求項8に記載の化合物。
- 前記ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル、オキサニル又はオキセタニルである、請求項4に記載の化合物。
- 前記縮合環アリール基は、ベンゾジオキシニル又はナフチルである、請求項4に記載の化合物。
- 化合物であって、式中、L1は結合基、‐S‐又は‐NR4‐、置換又は非置換アルキレン基又は置換又は非置換ヘテロアルキレン基であり、R1は、水素、置換又は非置換アル
キル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である、請求項4〜11のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記ヘテロアリールがピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルである、請求項12に記載の化合物。
- R1は、クロロ−置換チエニルである、請求項13に記載の化合物。
- 前記ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル、オキサニル又はオキセタニルである、請求項12に記載の化合物。
- 前記縮合環アリール基は、ベンゾジオキシニル又はナフチルである、請求項12に記載の化合物。
- R1は、置換又は非置換フェニル基である、請求項12に記載の化合物。
- L2は結合基であり、R2は水素である、請求項4に記載の方法。
- L2は、置換又は非置換アルキレン基又は‐C(O)‐であり、R2は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基である、請求項4に記載の化合物
。 - 前記ヘテロアリールがピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルである、請求項19に記載の化合物。
- R2は、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、若しくは置換
又は非置換ヘテロシクロアルキル基である、請求項19に記載の化合物。 - 前記ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル、オキサニル又はオキセタニルである、請求項21に記載の化合物。
- 前記縮合環アリール基は、ベンゾジオキシニル又はナフチルである、請求項19に記載の化合物。
- R2は、置換又は非置換フェニル基である、請求項19に記載の化合物。
- 式(IIb)の構造を有し、L3は、結合基、置換又は非置換アルキレン基であり、ま
た、R3は、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非
置換ヘテロシクロアルキル基、若しくは、置換又は非置換ヘテロアリール基であり、Yはフッ素である、請求項3に記載の化合物。 - 式(IIb)の構造を有し、L3は、‐C(O)O‐であり、R3は置換又は非置換アルキル基であり、Yはフッ素である、請求項3に記載の化合物。
- 式(IIb)の構造を有し、L3は‐C(O)NR5‐であり、R5は水素又はアルキル
であり、R3は、置換又は非置換アルキル基、若しくは置換又は非置換アリール基であり
、Yはフッ素である、請求項3に記載の化合物。 - R3は、置換又は非置換フェニル基である、請求項25に記載の化合物。
- 前記ヘテロアリールがピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルである、請求項25に記載の化合物。
- R3は、クロロ−置換チエニルである、請求項29に記載の化合物。
- 前記ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル、オキサニル又はオキセタニルである、請求項25に記載の化合物。
- 前記縮合環アリール基は、ベンゾジオキシニル又はナフチルである、請求項25に記載の化合物。
- 請求項25〜32のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、L1は、結合基、‐
S‐又は‐NR4‐、置換又は非置換アルキレン基、若しくは置換又は非置換ヘテロアル
キレン基であり、R1は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基
、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である、前記化合物。 - 前記ヘテロアリールがピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルである、請求項33に記載の化合物。
- R1は、クロロ−置換チエニルである、請求項34に記載の化合物。
- 前記ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル、オキサニル又はオキセタニルである、請求項33に記載の化合物。
- 前記縮合環アリール基は、ベンゾジオキシニル又はナフチルである、請求項33に記載の化合物。
- R1は、置換又は非置換フェニル基である、請求項33に記載の化合物。
- L2は結合基であり、R2は水素である、請求項25に記載の化合物。
- L2は、置換又は非置換アルキレン基又は‐C(O)‐であり、R2は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基である、請求項25に記載の化合物。
- 前記ヘテロアリールがピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルである、請求項40に記載の化合物。
- R2は、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、若しくは置換
又は非置換ヘテロシクロアルキル基である、請求項40に記載の化合物。 - 前記ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル、オキサニル又はオキセタニルである、請求項42に記載の化合物。
- 前記縮合環アリール基は、ベンゾジオキシニル又はナフチルである、請求項40に記載の化合物。
- R2は、置換又は非置換フェニル基である、請求項40に記載の化合物。
- 表Aに記載のとおり、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物又は表Aに記載の化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物又は請求項47に記載の医薬組成物をその必要のある対象に、前記疾患又は障害の治療に有効な量で投与することを含む、対象の疾患又は障害の治療方法。
- 前記疾患又は障害が血栓疾患である、請求項48に記載の方法。
- 血栓疾患は、急性冠症候群、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症又は心原性血栓塞栓症である、請求項49に記載の方法。
- 前記疾患又は障害が線維症である、請求項48に記載の方法。
- 前記疾患又は障害がアルツハイマー病である、請求項48に記載の方法。
- 前記疾患又は障害が多発性硬化症である、請求項48に記載の方法。
- 前記疾患又は障害が疼痛である、請求項48に記載の方法。
- 前記疾患又は障害が癌である、請求項48に記載の方法。
- 請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物又は請求項47に記載の医薬組成物をその必要のある対象に、前記疾患又は障害の予防に有効な量で投与することを含む、対象の疾患又は障害の予防方法。
- 前記疾患又は障害が血栓疾患である、請求項56に記載の方法。
- 血栓疾患は、急性冠症候群、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症又は心原性血栓塞栓症である、請求項56に記載の方法。
- 前記血栓疾患は、播種性血管内凝固である、請求項56に記載の方法。
- 前記血栓疾患は、血餅による血栓の存在又は潜在的形成を伴う、請求項56に記載の方法。
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JP2020143112A (ja) | セリンプロテアーゼ阻害剤としてのピラゾリル置換ピリドン化合物 |
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