JP2001527042A - ナトリウム／プロトン交換アシルグアニジン抑制剤および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ナトリウム／プロトン交換抑制剤であるアシルグアニジン化合物、並びに該アシルグアニジン化合物を用いる、狭心症、心機能不全、心筋壊死、および不整脈の予防または治療法を提供する。本発明のアシルグアニジン化合物は、式： 【化２１４】 ［式中、ｎは１〜５；ＸはＮまたはＣ−Ｒ⁵、Ｒ⁵はＨ、ハロ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキル、アリールまたはヘテロアリール；Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴は明細書の記載と同意義である］で示され、抗狭心剤および心臓保護剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、ナトリウム／プロトン交換（ＮＨＥ）抑制剤であって、抗狭心剤お
よび心臓保護剤として有用なアシルグアニジン化合物に関する。

【０００２】 （発明の簡単な説明） 本発明によれば、ナトリウム／プロトン交換（ＮＨＥ）抑制剤である新規なア
シルグアニジン化合物が提供され、該新規化合物は下記式Ｉで示され、かつその
医薬的に許容しうる塩および全ての立体異性体並びにこれらのプロドラッグエス
テルをも包含する。

【化４０】

【０００３】 上記式中、ｎは１〜５の整数； ＸはＮまたはＣ−Ｒ⁵（ここで、Ｒ⁵はＨ、ハロ、アルケニル、アルキニル、ア
ルコキシ、アルキル、アリールまたはヘテロアリール）； Ｒ¹はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキ シ、アルキニルオキシ、（アルキルまたはアリール）₃Ｓｉ（ここで、各アルキ ルまたはアリール基は互いに独立）、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミ
ノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアルキル
アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアミノ、アリールオキシ、シク
ロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、
アリールスルホニル、チオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリール
スルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、ポリハロアルキル（たとえばＣＦ₃およ びＣＦ₃ＣＨ₂）、ポリハロアルコキシ（たとえばＣＦ₃ＯおよびＣＦ₃ＣＨ₂Ｏ） 、アミノチオ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルア
ミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アリールス
ルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル
、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヒドロキシ、
アシル、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカル
ボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカル
ボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリー
ルカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルア
ミノ、シアノ、ニトロ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルア
ミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルケニルアミノカルボニルアミノ、
アルキニルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロ
アリールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニルオ
キシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカ
ルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルア
ミノ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、１，１
−（アルコキシまたはアリールオキシ）₂アルキル（ここで、２つのアリールま たはアルキル置換基は独立して定義されるか、あるいは相互に結合して環、たと
えば１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソランを形成しうる）、Ｓ（Ｏ） ₂ Ｒ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶（Ｃ＝ＮＲ⁷）アルキル、−ＮＲ⁶（Ｃ＝ＮＲ⁷）アルケニル、 −ＮＲ⁶（Ｃ＝ＮＲ⁷）アルキニル、−ＮＲ⁶（Ｃ＝ＮＲ⁷）ヘテロアリール、−Ｎ
Ｒ⁸（Ｃ＝ＮＣＮ）アミノ、

【化４１】 、ピリジン−Ｎ−オキシド、

【化４２】 （ここで、ＺはＯまたはＨ₂およびｎ’は０、１、２または３）もしくは

【化４３】 、テトラゾリル、イミダゾール、オキサゾールもしくはトリアゾール、−ＰＯ（
Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）（ここで、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立して、アルキル、アリ
ール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、シクロヘテロアルキル、
シクロヘテロアルキルアルキル、シクロヘテロアルコキシまたはシクロヘテロア
ルキルアルコキシ）； Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル
、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルもしくは（シ
クロアルキル）アルキル、またはシクロヘテロアルキル である。

【０００４】 上記Ｒ¹基は、上述のＲ¹基のいずれか、および下記に示す好ましいＲ¹置換基 のいずれかであってよい１〜５個の置換基を有していてもよい。 Ｒ¹は以下に示す好ましい置換基で置換されてよく、かかる置換基として、ア ルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニ
ルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ア
リールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、ウレ
イド（ここで、ウレイド窒素はアルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換
されてよい）、ヘテロシクリルカルボニルアミノ（ここで、複素環は窒素または
炭素原子を介してカルボニル基に結合）、アルキルスルホニルアミノ、アリール
スルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、

【化４４】 が挙げられ、 Ｊは

【化４５】 Ｒ²³，Ｒ²⁴およびＲ²⁵はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
キル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル である。

【０００５】 Ｒ²⁰，Ｒ²¹，Ｒ²²はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、
アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプ
ト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはハロアルキルである。 これらの好ましい置換基は、Ｒ¹に直接、または開放位置（open position） でアルキレン鎖を介して結合してもよい。 Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なり、それぞれ独立して、Ｒ¹の場合に記
載した基のいずれか（これらはＲ¹と同一または異なってよい）で、かつ必要に 応じてＲ¹の場合に記載した置換基のいずれかを有する１〜５個の置換基を含有 してもよい。 上記Ｒ²，Ｒ³および／またはＲ⁴基は、式Ｉに示される環を形成する、炭素お よび／またはＸのいずれかに結合することができ、要すれば、Ｒ²，Ｒ³および／
またはＲ⁴の２つは単一炭素原子に結合してもよい。

【０００６】 上記Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³および／またはＲ⁴は、それらが結合するＮ原子および／ま
たは炭素と共に合して、非芳香族炭素環式環（すなわち、シクロアルキルまたは
シクロアルケニル環）、シクロヘテロアルキル環またはヘテロアリール環を形成
してもよく、該環は５〜１０員、好ましくは５〜７員の環である。さらに、Ｒ² ，Ｒ³およびＲ⁴の１つは、ＸとＲ¹の結合に隣接する位置の結合によってＲ¹と共
に、縮合する非芳香族炭素環式環、すなわち、シクロアルキル環またはシクロア
ルケニル環を形成しうる。

【０００７】 式：

【化４６】 の基Ａは、好ましくは式：

【化４７】 であって、さらに好ましくは、これらに限定されないが、式：

【化４８】 のもの、たとえば

【化４９】 が包含される。

【０００８】 このように、式Ｉの本発明化合物は、式：

【化５０】 で示すことができる。 Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも１つはアリールまたはヘテロアリールが
好ましい。 また式ＩＢ（ＸはＮ）において、Ｒ¹はアリールまたはヘテロアリールが好ま しい。

【０００９】 式Ｉの本発明化合物にあって、ｎが１、２、３または４、より好ましくは１；
好ましくはＸがＣＨまたはＮ、より好ましくはＸがＣＨ；好ましくはＲ²および Ｒ³がそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキシまたはアリール、よ り好ましくはＲ²およびＲ³がそれぞれ独立して低級アルキル；Ｒ⁴およびＲ⁵が共
にＨ；およびＲ¹がアリールまたはヘテロアリール、たとえばフェニル、ハロフ ェニル、ジハロフェニル、アルキルフェニル、ニトロフェニル、ジアルコキシフ
ェニル、トリフルオロメチルフェニル、ビフェニル、アルキルチオフェニル、ト
リアルコキシフェニル、ハロ（ジアルコキシ）フェニル、フェニルアルキル（た
とえばベンジル）、２，３−ジヒドロベンゾフラン（

【化５１】 ）、

【化５２】 である化合物が好ましい。

【００１０】 特に好ましいＲ¹基の具体例としては、フェニル、置換フェニル、たとえば４ −ブロモフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、３，５−ジメト
キシフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−ニトロフ
ェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２，５−ジメチルフェニル
、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，３−ジ
メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキ
シフェニル、４−ビフェニル、２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル、４−
メチルチオフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−フルオロフェニ
ル、２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル、４−ニトロフェニル、ベンジル
、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−
ブロモ−４−フルオロフェニル、３−エトキシフェニル、３−トリフルオロメチ
ルフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５
−ジトリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−トリフルオロフ
ェニル、３−（Ｎ−ピロリル）フェニル、３−（Ｎ−ピロリジニル）フェニル、
３−（Ｎ−ピラゾリニル）フェニル、３−（Ｎ−イミダゾリル）フェニルが挙げ
られる。

【００１１】 他のＲ¹基として、

【化５３】 （ジヒドロベンゾフラン）、

【化５４】 （ここで、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立してＨまたはＣｌ）、

【化５５】 （ここで、Ｒ₃はＮＨ₂、ＣＨ₃、ＣＦ₃、およびＲ₄およびＲ₅はそれぞれ独立して
Ｈ、２−Ｆ、２，５−ジＦ、２−ＣＦ₃、３−ＣＦ₃）、

【化５６】 （ここで、Ｒ₆，Ｒ₇およびＲ₈はそれぞれ独立してＨ、２−ＮＯ₂、２−ＣＦ₃、 ３−ＣＦ₃、３−ＣＮ、５−ＣＦ₃、４−ＮＯ₂、４−Ｏ＝ＣＨ−、

【化５７】 、２−ＣＨ₃Ｏ−、３−ＣＨ₃Ｏ−、４−ＣＨ₃Ｏ−、５−ＣＨ₃Ｏ−、６−ＣＨ₃ Ｏ−、３−ＯＨ、４−（ＣＨ₃）₂Ｎ−、４−ＯＨ、２−Ｆ、３−Ｆ、４−Ｆ、５
−Ｆ、６−Ｆ、４−イソプロピル、２−Ｂｒ、５−Ｂｒ、３−Ｂｒ、４−ＣＨ₃ ＳＯ₂、４−ベンジルオキシ、３−ＣＨ₃ＣＨ₂−、２−ＣＨ₃−、３−ＣＨ₃−、 ６−ＣＨ₃−、４−ｔ−ブチル、４−ＣＨ₃ＣＨ₂Ｏ−、４−シクロヘキシル、４ −フェノキシ、４−ＣＨ₃−ＳＯ₂−ＮＨ−、４−イソプロピル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ
） が挙げられる。

【００１２】 さらに、本発明によれば、狭心症（安定または不安定）、心機能不全、心筋壊
死および不整脈を予防、抑制または治療する方法が提供され、該方法において、
式Ｉの化合物を、ナトリウム／プロトン交換を抑制する治療上有効量で投与する
。

【００１３】 （発明の詳細な説明） 以下に示す定義は、特別な場合において他に特別な限定がない限り、本明細書
を通じて用いられる語句に適用される。 他に特別な指示のない限り、本明細書で単独または別の基の一部として用いる
語句“低級アルキル”、“アルキル”または“ａｌｋ”とは、ノルマル鎖の炭素
数１〜４０、好ましくは１〜２０、より好ましくは１〜１２の直鎖および分枝鎖
炭化水素基が包含され、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル
、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノ
ニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体等、並びにこ
れらの基の本明細書記載のＲ¹またはＲ¹置換基のいずれかであってよい１〜４個
の置換基を有するものが挙げられる。

【００１４】 他に特別の指示がない限り、本明細書で単独または別の基の一部として用いる
語句“シクロアルキル”とは、１〜３つの環を含有し、環を構成する総炭素数３
〜２０、好ましくは４〜１２の、かつ上記アリールの場合に記載した１つの芳香
族環に縮合しうる、モノ環式アルキル、ジ環式アルキルおよびトリ環式アルキル
を含む飽和または部分不飽和（１または２つの二重結合を含有）の環式炭化水素
基が包含され、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル
、シクロヘキセニル、

【化５８】 が挙げられ、これらの基のいずれも、必要に応じて、本明細書記載のＲ¹基また はＲ¹置換基のいずれかであってよい１〜４個の置換基で置換されていてもよい 。

【００１５】 本明細書で単独または別の基の一部として用いる語句“シクロアルケニル”と
は、５〜２０個、好ましくは６〜１２個の炭素および１または２つの二重結合を
含有する環式炭化水素基を指称する。シクロアルケニル基の具体例として、シク
ロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シク
ロヘキサジエニルおよびシクロヘプタジエニルが挙げられ、これらは必要に応じ
て、シクロアルキルの場合の記載の如く置換されていてもよい。

【００１６】 本明細書で単独または別の基の一部として用いる語句“アリール”とは、環部
の炭素数６〜１０のモノ環式およびジ環式芳香族基（たとえばフェニル、または
１−ナフチルや２−ナフチルを含むナフチル）を指称し、これらの基は必要に応
じて、炭素環式環または複素環式環（たとえばアリール、シクロアルキル、ヘテ
ロアリールまたはシクロヘテロアルキル環）に縮合する１〜３つの環を含有して
よく、また必要に応じて有効炭素を介して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキ
ル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、
シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル
、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチ
オ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテ
ロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シア
ノ、アミノ、置換アミノ（ここで、アミノは、アルキル、アリールまたは上記定
義中記載の他のアリール化合物である、１または２個の置換基を含有する）、チ
オール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアル
キル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ア
ルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ア
ルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、
アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノもしくはアリールス
ルホンアミノカルボニルまたは本明細書記載のＲ¹基もしくはＲ¹置換基のいずれ
かの群から選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよい。

【００１７】 本明細書で単独または別の基の一部として用いる語句“アラルキル”、“アリ
ール−アルキル”または“アリール低級アルキル”とは、アリール置換基を有す
る上記アルキル基を指称し、たとえばベンジルもしくはフェネチル、またはナフ
チルプロピル、もしくは上記のアリールが挙げられる。 本明細書で単独または別の基の一部として用いる語句“低級アルコキシ”、“
アルコキシ”、“アリールオキシ”または“アラルコキシ”とは、上記アルキル
、アラルキルまたはアリール基が酸素原子に結合したものが包含される。

【００１８】 本明細書で単独または別の基の一部として用いる語句“アミノ”は、必要に応
じて、同一または異なり、たとえばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロ
アルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキルであってよい１ま
たは２個の置換基で置換されてよい。これらの置換基はさらに、カルボン酸また
は上記Ｒ¹基もしくはそのＲ¹置換基のいずれかで置換されてもよい。加えて、ア
ミノ置換基はそれらが結合する窒素原子と共に合して、１−ピロリジニル、１−
ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１
−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１
−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニ
ル、１−ピペリジニルまたは１−アゼピニル（これらは必要に応じてアルキル、
アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換
されてよい）を形成することもできる。

【００１９】 本明細書で単独または別の基の一部として用いる語句“低級アルキルチオ”、
“アルキルチオ”、“アリールチオ”または“アラルキルチオ”とは、上記アル
キル、アラルキルまたはアリール基が硫黄原子に結合したものが包含される。 本明細書で単独または別の基の一部として用いる語句“低級アルキルアミノ”
、“アルキルアミノ”、“アリールアミノ”または“アリールアルキルアミノ”
とは、上記アルキル、アリールまたはアリールアルキル基が窒素原子に結合した
ものが包含される。 本明細書で単独または別の基の一部として用いる語句“アシル”とは、有機基
がカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合したものを指称し、かかるアシル基の具体例と
しては、Ｒ¹基がカルボニルに結合したもの、たとえばアルカノイル、アルケノ イル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シク
ロヘテロアルカノイル等が挙げられる。 本明細書で単独または別の基の一部として用いる語句“アルカノイル”とは、
アルキルがカルボニル基に結合したものを指称する。

【００２０】 他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または別の基の一部として用いる
語句“低級アルケニル”または“アルケニル”とは、ノルマル鎖の炭素数２〜２
０、好ましくは３〜１２、より好ましくは１〜８で、かつノルマル鎖に１〜６つ
の二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえばビニル、２−プロペ
ニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘ
キセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル
、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデ
セニル、４，８，１２−テトラデカトリエニル等が挙げられ、これらは必要に応
じて、１〜４個の置換基、すなわちハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコ
キシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル
、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイル
アミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオー
ル、アルキルチオまたは本明細書記載のＲ¹基もしくはＲ¹置換基のいずれかで置
換されてよい。

【００２１】 他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または別の基の一部として用いる
語句“低級アルキニル”または“アルキニル”とは、ノルマル鎖の炭素数２〜２
０、好ましくは２〜１２、より好ましくは２〜８で、かつノルマル鎖に１つの三
重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえば２−プロピニル、３−ブ
チニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３
−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチ
ニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニル等が挙
げられ、これらは必要に応じて、１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロ
アルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリー
ルアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル
、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミ
ノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、または本明細書
記載のＲ¹基もしくはＲ¹置換基のいずれかで置換されてよい。

【００２２】 上記アルキル基が、２つの異なる炭素原子で他の基に結合する単一結合を有す
る場合、それらは“アルキレン基”と称せられ、かつ“アルキル”の場合の記載
と同様に、必要に応じて置換されてよい。上記のアルケニル基およびアルキニル
基がそれぞれ、２つの異なる炭素原子で結合する単一結合を有する場合、それら
はそれぞれ、“アルケニレン基”および“アルキニレン基”と称せられ、かつ“
アルケニル”および“アルキニル”の場合の記載と同様に、必要に応じて置換さ
れてよい。

【００２３】 本明細書に記載の適当なアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基，（
ＣＨ₂）ｐ（ここで、ｐは１〜８、好ましくは１〜５）（アルキレン、アルケニ レンまたはアルキニレン基を包含しうる）は、必要に応じて、本明細書記載のＲ ¹ 基またはＲ¹置換基のいずれかを含む１、２または３個の置換基を有していても
よい。

【００２４】 アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの具体例としては、

【化５９】

【化６０】 が挙げられる。

【００２５】 本明細書で単独または別の基の一部として用いる語句“ハロゲン”または“ハ
ロ”とは、塩素、臭素、弗素および沃素並びにＣＦ₃を指称し、塩素または沃素 が好ましい。 語句“金属イオン”とは、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカ
リ金属イオン；マグネシウムやカルシウムなどのアルカリ土類金属イオン；およ
び亜鉛やアルミニウムを指称する。

【００２６】 本明細書で単独または別の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキル
”とは、窒素、酸素および／または硫黄などの１〜２個のヘテロ原子を有し、か
つ炭素原子またはヘテロ原子を介して結合し、可能な場合にはリンカー（linker
）（ＣＨ₂）ｐ（上記に定義）を介して結合する、５員、６員または７員の飽和 または部分不飽和環を指称し、たとえば

【化６１】 等が挙げられる。これらの環は、アルキル、ハロ、オキソおよび／または本明細
書記載のＲ¹基もしくはＲ¹置換基のいずれかなどの１〜４個の置換基を有しても
よい。さらに、上記環のいずれも、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール
またはシクロヘテロアルキル環に縮合することができる。

【００２７】 本明細書で単独または別の基の一部として用いる語句“ヘテロアリール”とは
、窒素、酸素または硫黄などの１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５員
または６員の芳香族環、およびかかる環がアリール、シクロアルキル、ヘテロア
リールまたはシクロヘテロアルキル環（たとえばベンゾチオフェニル、インドリ
ル）に縮合したものを指称し、かつ可能なＮ−オキシド体を包含する。ヘテロア
リール基は必要に応じて、本明細書記載のＲ¹基またはＲ¹置換基のいずれかなど
の１〜４個の置換基を有していてもよい。

【００２８】 ヘテロアリール基の具体例としては、

【化６２】 等が挙げられる。

【００２９】 本明細書で単独または別の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキル
アルキル”とは、上記シクロヘテロアルキル基がＣ原子またはヘテロ原子を介し
て（ＣＨ₂）ｐ鎖に結合したものを指称する。 本明細書で単独または別の基の一部として用いる語句“ヘテロアリールアルキ
ル”または“ヘテロアリールアルケニル”とは、上記ヘテロアリール基がＣ原子
またはヘテロ原子を介して上述の−（ＣＨ₂）ｐ−鎖、アルキレンまたはアルケ ニレンに結合したものを指称する。

【００３０】 本明細書で用いる語句“ポリハロアルキル”とは、ＦまたはＣｌ、好ましくは
Ｆなどの２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基を有する上記“アルキル”
基を指称し、たとえばＣＦ₃ＣＨ₂、ＣＦ₃またはＣＦ₃ＣＦ₂ＣＨ₂が挙げられる。 本明細書で用いる語句“ポリハロアルキルオキシ”とは、ＦまたはＣｌ、好ま
しくはＦなどの２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基を有する上記“アル
コキシ”または“アルキルオキシ”基を指称し、たとえばＣＦ₃ＣＨ₂Ｏ、ＣＦ₃ ＯまたはＣＦ₃ＣＦ₂ＣＨ₂Ｏが挙げられる。

【００３１】 式Ｉの化合物は、塩、特に医薬的に許容しうる塩として存在しうる。式Ｉの化
合物が少なくとも１つの塩基性中心（basic center）を有すれば、該化合物は酸
付加塩を形成することができる。これらの塩は、たとえば鉱酸（硫酸、リン酸、
ハロゲン化水素酸等）などの強無機酸；非置換またはハロゲンなどで置換された
炭素数１〜４のアルカンカルボン酸（酢酸等）、飽和または不飽和ジカルボン酸
（蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタ
ル酸等）、ヒドロキシカルボン酸（アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リン
ゴ酸、酒石酸またはクエン酸等）、アミノ酸（アスパラギン酸もしくはグルタミ
ン酸またはリシンもしくはアルギニン等）または安息香酸などの強有機カルボン
酸；または非置換またはハロゲンなどで置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルスル
ホン酸もしくはアリールスルホン酸（メタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンス
ルホン酸等）によって形成される。

【００３２】 また対応する酸付加塩は、要すれば、さらに塩基性中心を存在させて形成する
こともできる。少なくとも１つの酸基（たとえばＣＯＯＨ）を有する式Ｉの化合
物は、塩基と共に塩を形成することもできる。塩基による適当な塩はたとえば、
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩（ナトリウム、カリウムもしくはマグ
ネシウム塩等）などの金属塩；またはアンモニアとの塩あるいはモルホリン、チ
オモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ，ジもしくはトリ−低級アルキル
アミン（エチル，ｔ−ブチル，ジエチル，ジイソプロピル，トリエチル，トリブ
チルもしくはジメチルプロピルアミン等）またはモノ，ジもしくはトリヒドロキ
シ低級アルキルアミン（モノ，ジもしくはトリエタノールアミン等）などの有機
アミンとの塩である。さらに対応する内部塩も形成しうる。医薬用途に適当でな
いが、たとえば遊離の化合物Ｉまたはその医薬的に許容しうる塩の単離または精
製のために使用しうる塩も包含される。

【００３３】 式Ｉの化合物の好ましい塩としては、モノ塩酸塩、水素硫酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、リン酸塩、硝酸塩またはマレイン酸塩が挙げられる。 本発明化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋もしくは実質的純粋な
形状が予想される。本発明化合物は、Ｒ置換基のいずれか１つを含めて、いずれ
かの炭素原子に不斉中心を持つことができる。従って、式Ｉの化合物は、エナン
チオマーもしくはジアステレオマーの形状またはそれらの混合物で存在しうる。
製造法において、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオ
マーを利用することができる。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物を
製造すると、これらを通常の方法、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶
で分離することができる。

【００３４】 本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグ形状、たとえば酸のアルキルエステル
またはＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．０８／６４１７１８（１９９６年５月２日出願）
およびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５６１１４６に開示のグアニジン化合物用プロドラ
ッグも包含することを理解すべきである。 本発明化合物は、たとえば遊離または水和の形状であってよく、また以下の記
載によって例示される方法で得ることができる。

【００３５】 式Ｉの化合物は、以下の反応式で示される好ましい方法によって製造すること
ができる。これら反応の具体的な試薬および手順については、下記の説明および
後記実施例の記載から明らかである。 本発明の化合物Ｉは、下記反応式１で略述される一連の工程を用いることによ
り、対応するカルボン酸から製造することができる。すなわち、種々の活性化剤
［たとえば１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、塩化チオニル、塩
化オキサリル等）を用いて、カルボン酸１を有機溶媒（たとえばＴＨＦまたは塩
化メチレン）中で活性化することにより（活性化剤：カルボン酸１のモル比約１
：１〜１０：１範囲内を使用）、カルボン酸１を化合物２に変換する。次に、化
合物２をＤＭＦまたはＴＨＦ中、グアニジンで処理することにより（グアニジン
：化合物２のモル比約１：１〜２０：１範囲内を使用）、化合物Ｉを得る。

【００３６】 式１のカルボン酸は、商業上入手しうるか、あるいは当該分野で公知の方法に
より製造することができる。 反応式１

【化６３】 （Ｌ＝ハライド、アルコキシ、アリールオキシまたはイミダゾリルなどの脱離
可能基）

【００３７】 また、ｎ＝１およびＸが窒素以外である本発明の式ＩＡの化合物（たとえばア
リールシクロプロパンカルボキシルグアニジン化合物）は、下記反応式２で略述
される一連の工程を用いることにより、対応するα，β−不飽和カルボン酸また
はエステルからも製造することができる（ＣＨ₂Ｎ₂：化合物３のモル比約１：１
〜２０：１範囲内、およびグアニジン：化合物４のモル比約１：１〜２０：１範
囲内を使用）。 反応式２

【化６４】 Ｒ¹⁰＝Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ等

【００３８】 この製造で用いる酸またはエステル３は、商業上入手しうるか、あるいは当該
分野で公知の方法により製造することができる。たとえば、３−アリール−プロ
ペン酸（６、Ｒ¹＝アリール）は、以下に略述される手順によって製造すること ができる。すなわち、マロン酸を、ピペリジンまたはピロリジンを有する溶媒（
たとえばピリジン）中、アルデヒドと縮合させることにより、対応する４−アリ
ール−プロペン酸を得る。出発アルデヒドは、商業上入手しうるか、あるいは当
業者にとって周知の方法により製造することができる。

【化６５】

【００３９】 Ｘが窒素である本発明の式ＩＢの化合物は、下記反応式３に従って製造するこ
とができる。すなわち、Ｌが脱離可能基（ハライド、トリフレート等）である式
８の化合物を有機溶媒（たとえばＤＭＳＯ）中、塩基（たとえばトリエチルアミ
ン、およびエチルジイソプロピルアミン）の存在下、式７のアミンで処理するこ
とにより（化合物８：アミン７のモル比約２０：１〜１：２０範囲内を使用）、
式９の化合物を得る。該酸化合物を適当な条件下で脱保護した後、１，１’−カ
ルボニルジイミダゾールなどのカップリング剤を用いて、得られる酸１０をグア
ニジンでカップリング反応させることにより（グアニジン：酸１０のモル比約１
：１〜２０：１範囲内を使用）、化合物９を所望の生成物ＩＢに変換することが
できる。また式９の化合物を得るアミン７と化合物８のカップリング反応は、文
献［Wagaw S.らの「J. Amer. Chem. Soc.」（Vol.１１９、８４５８、１９９７ 年）およびその中の参考文献］に記載の方法により、パラジウム触媒の存在下で
も行なうことができる。

【００４０】 式７および８の化合物は、商業上入手しうるか、あるいは文献記載の方法によ
り製造することができる。 反応式３

【化６６】

【００４１】 Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴の２つが共に合して炭素環式環を形成する式ＩＣの本発明 化合物は、下記反応式４に従って製造することができる。すなわち、シクロペン
タジエン１１をルイス酸（ジエチルアルミニウムクロリド、塩化錫等）の存在下
、式１２の不飽和エステルと反応させて、式１３の化合物を得、これを上記反応
式２に記載の如くグアニジンと反応させることにより、式ＩＣの所望化合物に変
換することができる。式１１および１２の化合物は、商業上入手しうるか、ある
いは文献記載の方法により製造することができる。 反応式４

【化６７】 但し、ｒｔは室温を表わす、以下同様。

【００４２】 また、ｎ＝１およびＸが窒素以外である式ＩＡの本発明化合物（たとえばアリ
ールシクロプロパンカルボキシグアニジン化合物）は、下記反応式５に従っても
製造することができる。すなわち、式１４のオレフィンを、酢酸ロジウム、酢酸
パラジウムなどの遷移金属触媒の存在下、エチルジアゾアセテート（１５）と反
応させて、式１６の化合物を得る。化合物１６をグアニジンと縮合させて、式Ｉ
Ａの化合物を得る。式１４および１５の化合物は、商業上入手しうるか、あるい
は文献記載の標準方法により製造することができる。 反応式５

【化６８】

【００４３】 反応式６

【化６９】 （ここで、Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ独立して、低級アルキル、およびＹはＣＦ ₃ ＳＯ₃ ^-などのカウンターイオン（counter ion）である） 上記反応式６に記載の如く、出発物質として用いる２−（２’，３’−ジヒド
ロベンゾフラン−４’−イル）シクロプロパンカルボキシレートの製造方法には
、上述の化学反応が必要である。

【００４４】 オレフィン１７およびＮ，Ｎ−ジ置換ケテンイミニウム塩１８からのイミニウ
ム塩１９の製法は、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル化合物、エス
テル化合物、ケトン化合物、アミド化合物およびニトリル化合物などの適当な溶
媒または溶媒混合物中で行なう。好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。Ｎ，
Ｎ−ジ置換ケテンイミニウム塩１８は、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミドを、芳香族または
脂肪族塩基から選ばれる塩基の存在下、アシル化剤（たとえばアシルハライドま
たは無水物）と反応させることによって、その場で生成しうる。好ましいアシル
化剤は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で、好ましい塩基は、コリジン（
collidine）である。Ｎ，Ｎ−ジ置換ケテンイミニウム塩１８は別法として、α −ハロ−Ｎ，Ｎ−ジ置換エナミン（たとえばα−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジ置換エナミ
ン）とルイス酸（たとえば塩化亜鉛）から、その場合で生成しうる。反応温度は
０〜１５０℃の範囲にあり、３０〜１００℃が好ましい。好ましい出発物質は４
−ビニル−２，３−ジヒドロベンゾフランで、好ましいケテンイミニウム塩先駆
物質はＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルイソブチラミドであ
る。

【００４５】 シクロブタノン２０を対応するイミニウム塩１９から、水性条件下で加水分解
によって得る製法は、必要に応じて酸、たとえばＨＣｌまたは他の通常の酸を用
いて行なう。 酸２１の製法は、適当な溶媒または溶媒混合物中塩基を用いてエノレート２０
を生成した後、ハロゲン化剤でハロゲン化を行って、対応するα−ハロケトンを
形成することによって行なう。この工程で用いる塩基としては、ＬｉＨＭＤＳ、
ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳまたは他のシクロブタノン化合物をエノール化しうる
塩基が挙げられる。好ましい塩基は、ＬｉＨＭＤＳである。適当な溶媒または溶
媒混合物としては、エーテル化合物、炭化水素類またはアミド化合物が挙げられ
、好ましい溶媒はＴＨＦである。エノール化形成の温度は−１１０〜＋５０℃の
範囲にあり、−８０〜＋２５℃が好ましい。ハロゲン化試薬としては、Ｎ−ブロ
モスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ヨー
ドスクシンイミド（ＮＩＳ）、臭素、塩素、沃素、ジハロヒダントインまたは他
の求電子性ハロゲン化試薬が挙げられ、ＮＢＳが好ましい。

【００４６】 次に、α−ハロケトンを適当な溶媒または溶媒混合物中、塩基で処理して化合
物２１を形成する。この工程で用いる塩基としては、水酸化金属、アルキルオキ
シドまたはアリールオキシドが挙げられ、水酸化ナトリウムなどの水酸化金属が
好ましい。適当な溶媒または溶媒混合物は、通常のいずれの溶媒であってよく、
ＴＨＦと水の混合物が好ましい。反応温度は−８０〜＋６０℃の範囲にあってよ
く、−２０〜＋４０℃が好ましい。

【００４７】 化合物２１ａを形成する化合物２１の分割は、化合物２１を適当な溶媒または
溶媒混合物中、適当なキラルアミンと反応させて、対応するアミン塩を形成する
ことによって行なう。キラルアミンとしては、通常の分割を目的とするアミンが
包含され、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンが好ましい。溶媒または溶媒混合
物としては、通常の溶媒が包含され、エタノールが好ましい。温度は＋１６０〜
−２０℃の範囲にあってよく、＋８０〜０℃が好ましい。

【００４８】 アミン塩を適当な溶媒または溶媒混合物中、水性酸と反応させて遊離酸２１ａ
に変換する。水性酸としては、カルボン酸２１より強い酸が包含され、水性ＨＣ
ｌが好ましい。適当な溶媒としては、通常のいずれの溶媒もが包含され、酢酸エ
チルが好ましい。酸２１ａをカルボニルジイミダゾールなどのカップリング剤の
存在下、グアニジンとカップリング反応させることにより、本発明の化合物ＩＡ
に変換することができる。

【００４９】 反応式７

【化７０】 Ｒ¹¹＝アリール、低級アルキル、ベンジル Ｒ¹²＝アリール、低級アルキル、ベンジル、アリールカルボニル、アルキルカ
ルボニル、ホルミル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル

【００５０】 本発明の式ＩＤの化合物は、上記反応式７に従って製造することができる。す
なわち、不飽和エステル３をＮ−置換グリシンおよびパラホルムアルデヒドと反
応させて、式２４の化合物を得、これを前記反応式２に記載の如くグアニジンと
反応させることによって、本発明の所望化合物ＩＤに変換させることができる。

【００５１】 反応式８

【化７１】 Ｒ⁷およびＲ⁸は、低級アルキルもしくはアルコキシであるか、またはＲ⁷とＲ⁸ は共に合してシクロアルキルを形成し、５，６または７員環を構成しうる。 また、式ＩＡの本発明化合物は、上記反応式８に示されるようにして製造する
こともできる。すなわち、化合物３などの不飽和エステルを、化合物２６などの
イリドと反応させて化合物２７を得、これを加水分解して対応する酸とし、次い
で適当なカップリング剤（たとえばカルボニルジイミダゾール）を用いて、グア
ニジンとカップリング反応させることにより、化合物ＩＡを得ることができる。

【００５２】 反応式９

【化７２】 Ｒ⁷およびＲ⁸は低級アルキル、またはＲ⁷とＲ⁸は共に合してシクロアルキルを
形成し、５、６または７員環を構成しうる。 また、式ＩＡの本発明化合物は、上記反応式９に示されるようにしても製造す
ることができる。すなわち、化合物２７などの不飽和エステルを式２９の化合物
と反応させて、化合物３０を得、これを脱カルボキシル化で対応する酸３１とし
、次いで適当なカップリング剤（たとえばカルボニルジイミダゾール）を用いて
グアニジンとカップリング反応させることにより、化合物ＩＡを得ることができ
る。

【００５３】 反応式１０

【化７３】 式ＩＥの本発明化合物は、上記反応式１０に示されるようにして製造される。
すなわち、化合物３２を、適当なカップリング剤（たとえばＰｙＢＯＰ）を用い
て適当なカルボン酸と反応させた後、適当な溶媒（たとえばＤＭＦ）中、グアニ
ジンで処理することにより、化合物ＩＥを得る。

【００５４】 反応式１１

【化７４】 式ＩＦの本発明化合物は、上記反応式１１に示されるようにして製造すること
ができる。すなわち、化合物３４を適当な塩基（たとえばトリエチルアミン）の
存在下、適当なアルキル化剤と反応させた後、適当な溶媒（たとえばＤＭＦ）中
でグアニジンで処理することにより、化合物ＩＦを得ることができる。

【００５５】 上記で示されるようにこれらの反応式は、基Ｂに関してアシルグアニジン成分
の位置を固定している。しかしながら、これらの反応式は、基Ａの環位置のいず
れにおいてもアシルグアニジン成分が結合しうる、式Ｉの本発明化合物の製造の
場合にも適用できることが理解されるだろう。 式Ｉの本発明化合物は、Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換の抑制活性を示し、このため、心筋虚
血中の細胞内アシド−シスによって起る障害、たとえば心機能不全、心筋壊死、
不整脈、再灌流損傷等の治療または予防に有用であり、これらの障害は、虚血性
心臓疾患（たとえば心筋梗塞や狭心症）に見られる。

【００５６】 このように、式Ｉの本発明化合物は、心筋虚血、脳虚血、下肢虚血などの虚血
症状の治療のため、抗虚血剤として使用することができる。すなわち、本発明化
合物の１種（または２種以上の混合物）を含有する組成物を、上記の虚血症状に
苦しむ哺乳類（たとえばヒト、イヌまたはネコ）に投与することができる。 約０．００１〜１００ｍｇ／体重（ｋｇ）／日、好ましくは約０．１〜２５ｍ
ｇ／体重（ｋｇ）／日に基づくことを条件に、１日１回用量または２〜４回の分
割用量が適切である。活性物質は経口投与が好ましいが、皮下、筋肉内、静脈内
もしくは腹腔内経路または他の適当なデリバリーシステム、たとえば鼻腔内もし
くは経皮経路などの非経口投与も採用することができる。

【００５７】 また本発明化合物は、Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換抑制活性を有することから、心臓血管障
害の治療にも有用である。たとえば、本発明化合物を、うっ血性心不全の療法、
末梢血管障害（たとえばRaynaud病）の療法、高血圧の療法に、また抗狭心剤、 抗細動剤として、さらに心筋梗塞の制限に使用できる。 加えて、本発明化合物は脳虚血（たとえば発作）の処置にも使用できることが
予想される。

【００５８】 また本発明化合物は、Ｎａ／Ｈ交換抑制活性を有することから、平滑筋細胞、
メサンギウム細胞および線維芽細胞の増殖に付随する疾患の処置にも使用するこ
とができる。このような疾患としては、血管形成後の再狭窄、腎線維症、アテロ
ーム性硬化症、肝線維症、前立腺肥大、肺線維症および糸球体腎硬化症が挙げら
れる。 Ｎａ／Ｈ交換を抑制する本発明化合物の他の使用用途としては、心臓肥大、器
官移植に付随する虚血性／再灌流損傷などの疾患の処置や、経皮経管冠動脈形成
（ＰＴＣＡ）などの他の外科処置が包含される。

【００５９】 また本発明化合物は、そのＮａ／Ｈ交換抑制特性に基づき、脳梗塞、脳水腫な
どの脳虚血に付随するＣＮＳ障害にも使用することができる。加えて、本発明化
合物は、ショックや外傷から生じる虚血および虚血性／再灌流損傷にも使用する
ことができる。 また本発明化合物は、抗血栓剤および抗増殖剤でもあり、さらに腎疾患の処置
にも使用しうる。

【００６０】 また本発明化合物は、ＮＨＥ−１およびＮＨＥ−３の二元抑制剤でもあり、従
って、心臓疾患の処置用心臓保護剤としても使用でき、同時に、腎傷害の保護に
よって腎機能を改善したり、あるいは腎臓におけるナトリウム再吸収の直接調節
によって高血圧を逆転させることができる。また本発明化合物は、二元抑制剤と
して、療法の組合せに、たとえば急性冠症候群、ＭＩ、ＭＩからの回復および慢
性安定狭心症を持つ患者の高血圧症に使用することもできる。さらにまた本発明
化合物は、処置のために抗高血圧剤あるいは利尿薬が必要なときの心不全にも有
用である。 本発明化合物はさらに、真性糖尿病および他の糖尿病合併症の処置や、ＬＤＬ
−コレステロールの降下といった血清脂質の降下にも使用することができる。

【００６１】 本発明化合物は、利尿薬、たとえばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、
フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロ
ロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはベンズチアジド並びに
エタクリン酸、トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、
ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトンおよびこれらの化
合物の塩；アンギオテンシン変換酵素抑制剤、たとえばカプトプリル、ゾフェノ
プリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリ
ル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリルおよびこれらの化合
物の塩；血栓崩壊剤、たとえば組織プラスミノゲン活性化剤（ｔＰＡ）、組換え
ｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、およびアニソ
イル化プラスミノゲン・ストレプトキナーゼ活性化剤複合物（ＡＰＳＡＣ、エミ
ナーゼ、ビーチャム・ラボラトリーズ）；またはカルシウムチャンネル遮断剤、
たとえばベラパミル、ニフェジピンまたはジルチアゼムと組合せて、調合するこ
ともできる。かかる組合せ製剤を固定用量で配合するには、本発明化合物を上記
範囲内の用量で、また他の医薬活性物質をその承認用量範囲内で使用する。

【００６２】 式Ｉの化合物、およびその組合せ混合物を、上述の通り、経口投与用として錠
剤、カプセル剤もしくはエリキシル剤などの組成物に、非経口投与用として無菌
溶液もしくは懸濁液に配合することができ、そして、経皮パッチまたは鼻腔内吸
入溶液を介して投与することもできる。約１０〜５００ｍｇの化合物Ｉを、許容
医薬実務で要求される単位投与剤形にて、生理的に許容しうるビヒクル、担体、
賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等といっしょに配合することが
できる。これらの組成物もしくは製剤における活性物質の量は、上記に示した範
囲の適切な用量が得られるように設定すればよい。

【００６３】 次に挙げる実施例および製造例は、本発明の製造方法や使用方法を記載するも
ので、かつ本発明の好ましい具体例である。なお、特許請求の範囲に記載される
本発明の精神および技術的範囲に属する他の具体例が、存在しうることを理解す
べきである。

【００６４】 実施例１ トランス−Ｎ−（アミノイミノメチル）−２−（４−メチルフェニル）シクロ
プロパンカルボキサミド

【化７５】 Ａ．

【化７６】 ＴＨＦ（１０ml）中のトランス−４−メチル桂皮酸（

【化７７】 ）（８１mg、０.５ミリモル）の溶液に、Ｐd(ＯＡc)₂（５mg）を少量づつ加えた
後、冷（０℃）エーテル性ジアゾメタン（ＣＨ₂Ｎ₂）溶液［１,１−メチル−３ −ニトロ−１−ニトロソグアニジン（７４mg、４.５ミリモル）から製造、６ml ］を、１０〜１５分間連続攪拌しながら加える。なお、ジアゾメタンの添加は、
上記パラジウム触媒の添加毎にその直後に０℃にて滴下で行なう。反応の終了時
点で数滴の氷酢酸を加えて、未反応のジアゾメタンの反応を抑える。反応混合物
をセライト（Celite）ベッドで濾過し、ケーキを新鮮なＴＨＦ（１０ml×２）で
洗う。濾液を濃縮して、標記Ａ化合物を暗色油状物の形状で得る（８６mg、収率
９０％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨz、ＣＤＣl₃）：δ７.０８（ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈz， ２Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝８.３２Ｈz，２Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、２.５ −２.４５（ｍ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.８５−１.８４（ｍ，１Ｈ）
、１.６０−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.３２−１.２５（ｍ，１Ｈ）

【００６５】 Ｂ．

【化７８】 ＤＭＦ（１ml）中のグアニジン（１４８mg、２.５ミリモル）の攪拌溶液に、 上記Ａ化合物／ＤＭＦ（０.５ml）の溶液を加える。攪拌を室温で３ｈ（時間） 続ける。水（２ml）の添加および酢酸エチル（５ml×２）による抽出を行った後
、溶媒の蒸発を行って、粗生成物を黄褐色固体で得る。分取ＨＰＬＣから、標記
化合物をＴＦＡ塩で単離する（白色固体、９５mg、全収率７５％）。 ＨＰＬＣ分析（保持時間＝２.８３分）：１００％純度、ＬＣ／ＭＳ−m／e(Ｍ
＋Ｈ)⁺＝２１８^{+ 1}Ｈ−ＮＭＲ（２７０ｂＭＨz、ＣＤ₃ＯＤ）：δ７.１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈz，２
Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈz，２Ｈ）、２.６２−２.５２（ｍ，１Ｈ）、 ２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.０６−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.７４−１.６５（ｍ ，１Ｈ）、１.５７−１.４９（ｍ，１Ｈ）

【００６６】 実施例２ トランス−Ｎ−（アミノイミノメチル）−２−（２,３−ジヒドロ−４−ベン ゾフラニル）シクロプロパンカルボキサミド

【化７９】 Ａ．２,３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボン酸

【化８０】 ベンゾフラン−４−カルボン酸（

【化８１】 ）［Ｅissenstatらの「Ｊ. Ｍedicinal Ｃhemistry」［３８（１６）、３０９ ４−３１０５、１９９５年）］（１０.０g、６１.７ミリモル）を、酢酸（１０ ０ml）中１０％Ｐd／c上にて１２ｈ水素添加する（６０psi）。混合物を濾過し 、濾液を水（５００ml）で希釈して、２,３−ジヒドロベンゾフラン−４−カル ボン酸を白色粉末で得る（８.４g、８３％）。サンプルをイソプロパノールより
再結晶して、微細な白色針状晶を得る（mp：１８５.５〜１８５.５℃）。

【００６７】 Ｂ．２,３−ジヒドロベンゾフラン−４−メタノール

【化８２】 ＴＨＦ（１００ml）中の上記Ａの２,３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボ ン酸（１０g、６１ミリモル）の溶液を攪拌し、これにＬＡＨ（４.６４g、１２ ２ミリモル）をゆっくりと加える。混合物を３０分間加熱還流する。混合物を冷
却し、酢酸エチル、次いで１Ｎ−ＨＣl（１５０ml）を用いて慎重に反応を抑え る。次いで混合物を、すべての無機沈殿物が溶解するまで、１２Ｎ−ＨＣlで酸 性化する。有機層を分離し、無機層を酢酸エチルで２回抽出する。有機層をコン
バインし、塩水で２回洗い、次いで減圧濃縮する。この油状物を蒸留して、２, ３−ジヒドロベンゾフラン−４−メタノールを透明油状物で得、冷却して結晶化
させる（８.５３g、８７.６％）。

【００６８】 Ｃ．２,３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボキシアルデヒド

【化８３】 塩化オキサリル／ＣＨ₂Ｃl₂の攪拌溶液（２Ｍ溶液４０ml）に、−７８℃にて ＤＭＳＯ（８.１０ml、１１４ミリモル）を加える。上記Ｂの２,３−ジヒドロベ
ンゾフラン−４−メタノール（８.５３g、５６.９ミリモル）／ＣＨ₂Ｃl₂（３５
ml）の溶液を滴下し、溶液を−７８℃で３０分間攪拌する。トリエチルアミン（
３３ml、２２８ミリモル）を慎重に加えて、反応を抑える。得られる懸濁液を室
温で３０分間攪拌し、ＣＨ₂Ｃl₂（１００ml）で希釈する。有機層を水で３回、 塩水で２回洗い、次いで減圧濃縮して２,３−ジヒドロベンゾフラン−４−カル ボキシアルデヒドを油状物で得（８.４２g、１００％）、これを精製せずに使用
する。

【００６９】 Ｄ．トランス−３−（２,３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）−２−プロペ ン酸

【化８４】 ピリジン（３０ml）およびピロリジン（１ml）中の２,３−ジヒドロベンゾフ ラン−４−カルボキシアルデヒド（８.４２g、５６.９ミリモル）およびマロン 酸（１１.８６g、１１４ミリモル）の溶液を、６ｈ加熱還流する。溶液を冷却し
、冷水（４００ml）に注ぐ。混合物を１２Ｎ−ＨＣlで強酸性化して、淡黄色沈 殿物を得、濾別して風乾する。この淡黄色粉末をイソプロパノールより再結晶化
して、白色フレークを得る（１０.３g、９５.３％、mp：２０５〜２０７℃）。 元素分析（Ｃ₁₁Ｈ₁₀Ｏ₃として） 計算値：Ｃ６９.４６、Ｈ５.３０ 実測値：Ｃ６９.３６、Ｈ５.１７ ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl₃）：δ７.７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６.１
Ｈz）、７.１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈz）、７.０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈ
z）、６.８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈz）、６.３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６.１Ｈ
z）、４.６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈz）、３.３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈz ）

【００７０】 Ｅ．トランス−２−（２,３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロパ ンカルボン酸メチルエステル

【化８５】 実施例１／Ａの記載と同様な手順により、上記Ｄ化合物から標記化合物を製造
する。 Ｆ．トランス−Ｎ−（アミノイミノメチル）−２−（２,３−ジヒドロ−４− ベンゾフラニル）シクロプロパンカルボキサミド

【化８６】 実施例１／Ｂの記載と同様な手順により、上記Ｅ化合物から標記化合物を製造
する。

【００７１】 実施例３ （１Ｓ−トランス）−Ｎ−（アミノイミノメチル）−２−（２,３−ジヒドロ −４−ベンゾフラニル）シクロプロパンカルボキサミド

【化８７】 実施例２の標記化合物（ラセミ混合物）から、Ｃhiralpak−ＡＤカラムを用い
るＨＰＬＣにより、移動相としてイソプロパノール／ヘキサン／トリエチルアミ
ン（１０：９０：０.２）を用いて標記化合物を製造する。

【００７２】 実施例４ （１Ｓ−トランス）−Ｎ−（アミノイミノメチル）−２−（２,３−ジヒドロ −４−ベンゾフラニル）シクロプロパンカルボキサミド

【化８８】 実施例２の標記化合物（ラセミ混合物）から、Ｃhiralpak−ＡＤカラムを用い
るＨＰＬＣにより、移動相としてイソプロパノール／ヘキサン／トリエチルアミ
ン（１０：９０：０.２）を用いて標記化合物を製造する。

【００７３】 実施例５〜４９ 実施例１および２に記載の方法によって、対応するα,β−不飽和酸またはエ ステルから実施例５〜４９の化合物を製造した。各実施例化合物の構造式と特性
決定（ＭＳ）を、以下に列挙する。

【化８９】

【００７４】

【化９０】

【００７５】

【化９１】

【００７６】

【化９２】

【００７７】

【化９３】

【００７８】

【化９４】

【００７９】 実施例５０ トランス−Ｎ−（アミノイミノメチル）−２−（２,５−ジメチルフェニル） シクロプロパンカルボキサミド

【化９５】 ２mlの塩化メチレン中のエチル・ジアゾアセテート（０.１０５ml、１.０ミリ
モル）および２,５−ジメチルスチレン（１９８mg、１.５ミリモル）の攪拌溶液
に−７８℃にて、Ｐd(ＯＡc)₂（１０mg）を加え、反応混合物を約１０分かけて ＲＴ（室温）まで徐々に到達せしめる。混合物を濃縮して溶媒を除去し、得られ
る残渣を、グアニジン（２９５mg、５ミリモル）／ＤＭＦ（２ml）の溶液で処理
する。混合物をＲＴで３ｈ攪拌し、濃縮する。得られる褐色がかった粗残渣を５
mlの酢酸エチルと共に振とうさせて、可溶物質を抽出し、該酢酸エチル溶液を、
水３mlで前処理し、プレパックしたＶarian Ｃhem Ｅlut（登録商標）５mlカ ラムに加える。別途５mlの酢酸エチルを用いてカラムを抽出し、コンバインした
酢酸エチル溶出液を濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水／ＭeＯ Ｈ／ＴＦＡ＝９０：１０：０.１〜１０：９０：０.１勾配）に付して、１３mgの
標記化合物（トリフルオロ酢酸塩として）を得る。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝２３２ 。

【００８０】 実施例５０Ａおよび５０Ｂ

【化９６】 実施例４９のラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー（Ｃhiralpak ＡＤ
、ヘキサン／ＩＰＡ／トリエチルアミン＝９０：１０：０.２）で分割すること によって、実施例５０Ａおよび５０Ｂ化合物を製造する。標記化合物を速移動エ
ナンチオマーとして溶離する。[α]_D＝＋２１８°、Ｃ＝１（ＭeＯＨ）。

【００８１】 実施例５１〜６７ 実施例５０の場合に記載した手順を用いて、対応するオレフィンから実施例５
１〜６７の化合物を製造した。各実施例化合物の構造式と特性決定（ＭＳ）を、
以下に列挙する。

【化９７】

【００８２】

【化９８】

【００８３】

【化９９】

【００８４】 実施例６８

【化１００】 Ａ．

【化１０１】 トルエン（２０ml）中の４−ニトロ桂皮酸エチル（０.５g、２.２ミリモル） およびシクロペンタジエン（０.１７g、２.７ミリモル）の溶液に、ジエチルア ルミニウムクロリド／ヘキサンの１Ｍ溶液（２.６ml、２.６ミリモル）を−７８
℃で加える。得られる溶液を−７８℃で１.５ｈ攪拌し、周囲温度まで加温し、 １２ｈ攪拌する。溶液を１Ｎ−ＮaＯＨ溶液で洗い、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、濃縮 する。残渣をシリカゲルにて、クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１
：４）に付して、所望生成物（０.３９g）を２つの異性体の４：１混合物で得る
。

【００８５】 Ｂ．

【化１０２】 上記Ａ化合物（０.２０g、０.７ミリモル）／ＤＭＦ（５ml）の溶液に、グア ニジン（０.２g、３.５ミリモル）を周囲温度で加える。得られる溶液を周囲温 度で１６ｈ攪拌する。溶液を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗う。有機層を乾燥（
ＭgＳＯ₄）し、濃縮する。残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、所望生成物を白
色固体で得る。(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３０１。

【００８６】 実施例６９〜１１３ 実施例６８に記載の手順を用いて、実施例６９〜１１３の化合物を製造した。
各実施例化合物の構造式と特性決定（ＭＳ）を、以下に列挙する。

【化１０３】

【００８７】

【化１０４】

【００８８】

【化１０５】

【００８９】

【化１０６】

【００９０】

【化１０７】

【００９１】

【化１０８】

【化１０９】

【００９２】 実施例１１４

【化１１０】 実施例９６化合物／メタノール(２０ml)の溶液に、炭素／白金を加える。得ら
れる混合物を、周囲温度および水素の大気圧で４ｈ攪拌し、濾過する。濾液を濃
縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、標記生成物を白色粉末で得る。(Ｍ ＋Ｈ)⁺＝２７２。

【００９３】 実施例１１５〜１４５ 実施例６８および１１４の手順に従って、実施例１１５〜１４５の化合物を製
造した。各実施例化合物の構造式とＭＷを、以下に列挙する。

【化１１１】

【００９４】

【化１１２】

【００９５】

【化１１３】

【００９６】

【化１１４】

【００９７】

【化１１５】

【００９８】 実施例１４６

【化１１６】 Ａ．

【化１１７】 ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のｔ−ブチルジエチルホスホノアセテート（６．９４ｇ
、２７．５ミリモル）の溶液に０℃にて、ナトリウム・ヘキサメチルジシラジド
（ＮａＨＭＤＳ）（２７．５ｍｌ、２７．５ミリモル）をゆっくりと加える。得
られる溶液を２５℃に加温し、３０分間攪拌する。反応混合物を０℃に冷却後、
３，５−ジクロロベンズアルデヒド（４．３８ｇ、２５ミリモル）／ＴＨＦ（２
５ｍｌ）の溶液をゆっくりと加える。反応混合物を２５℃に加温し、一夜攪拌す
る。反応混合物をＮＨ₄Ｃｌ／ＥｔＯＡｃに注ぐ。水性層をＥｔＯＡｃで３回抽 出する。コンバインした有機物質を塩水で洗い、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧濃
縮する。粗残渣をシリカゲルにて精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）に付し
、５．１９ｇ（７７％）の標記Ａ化合物を白色固体の形状で得る。

【００９９】 Ｂ．

【化１１８】 ＴＨＦ（４５ｍｌ）中のイソプロピルトリフェニル・ホスホニウムヨージド（
６．４８ｇ、１５ミリモル）の懸濁液に−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン
中２．５Ｍ、６．６ｍｌ、１６．５ミリモル）を加える。得られる混合物を０℃
に加温し、３０分攪拌する。３，５−ジクロロ桂皮酸ｔ−ブチルエステル（４．
１１ｇ、１５ミリモル）／ＴＨＦ（３０ｍｌ）の溶液を加える。反応混合物を０
℃で２時間攪拌し、次いでゆっくりと２５℃に加温し、一夜攪拌する。反応混合
物を１０％Ｈ₂ＳＯ₄／ＥｔＯＡｃに注ぐ。水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出する。
コンバインした有機物質を飽和ＮａＨＣＯ₃、塩水およびＨ₂Ｏで洗い、Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄上で乾燥し、減圧濃縮する。粗残渣をさらに精製せずに使用する。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．３２（１Ｈ，ｓ）、７．３０−７．２７（
２Ｈ，ｍ）、２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．９Ｈｚ）、１．７１（９Ｈ，ｓ）、１．５１（３Ｈ，ｓ）、１．０８（３
Ｈ，ｓ）

【０１００】 Ｃ．

【化１１９】 上記Ｂの粗エステル（約２５ミリモル）を２５℃にて、トリフルオロ酢酸／Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂（１：１、２５ｍｌ）に溶解する。得られる溶液を２５℃で１時間攪拌
する。反応混合物を減圧濃縮する。粗残渣を１０％ＮａＯＨとＥｔ₂Ｏ間に分配 する。水性層をエーテルで３回抽出する。水性層のｐＨを４に調整し、ＥｔＯＡ
ｃで１０回抽出する。コンバインした有機物質をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧濃 縮して２．３２ｇ（２工程にわたり７１％）の白色固体を得る。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．３２（１Ｈ，ｓ）、７．３０−７．２７（
２Ｈ，ｍ）、２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、２．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．９Ｈｚ）、１．４８（３Ｈ，ｓ）、１．０５（３Ｈ，ｓ）

【０１０１】 Ｄ．

【化１２０】 上記Ｃの酸（４２５ｍｇ、１．６ミリモル）／ＤＭＦ５ｍｌの溶液に２５℃に
て、カルボニルイミダゾール（３１３ｍｇ、１．９ミリモル）を加える。得られ
る溶液を２５℃で１時間攪拌する。反応混合物に炭酸グアニジン（６０９ｍｇ、
３．２ミリモル）を加える。反応混合物を２５℃で一夜攪拌する。反応混合物を
Ｈ₂Ｏ／ＥｔＯＡｃに注ぐ。水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出する。コンバインし た有機物質を塩水で２回洗い、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧濃縮して３７３ｍｇ
（７７％）の標記化合物を黄色油状物の形状で得る。粗生成物をその２つのエナ
ンチオマーに分離する（Ｃhiralpak ＡＤ５×５０ｃｍ、ヘキサン／ＥｔＯＨ＝
９：１、０．２％ＮＥｔ₃、アイソクラチック・プログラム）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ９．０２（１Ｈ，ｂｓ）、７．７１（２Ｈ，ｂ
ｓ）、７．３７（１Ｈ，ｓ）、７．３０−７．２５（２Ｈ，ｍ）、２．７２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、２．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、１．４８
（３Ｈ，ｓ）、１．０５（３Ｈ，ｓ） ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３０１

【０１０２】 実施例１４７

【化１２１】 Ａ．

【化１２２】 ベンゼン（３０ｍｌ）中の２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アルデヒド（
１ｇ、６．７ミリモル）（実施例２／Ｃ）およびジメチルマロネート（０．８９
ｇ、６．７ミリモル）の溶液に、ピペリジン（０．１１ｇ、１．４ミリモル）お
よび酢酸（０．４０ｇ、６．７ミリモル）を加える。得られる溶液を脱水しなが
ら、１８ｈ攪拌する。溶液を周囲温度に冷却し、濃縮する。残渣をシリカゲルに
てクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３：７）に付し、標記Ａ化合物
（１．５ｇ）を得る。

【０１０３】 Ｂ．

【化１２３】 ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の上記Ａ化合物（１．３ｇ、５．０ミリモル）および
２−ニトロプロパン（０．８８ｇ、９．９ミリモル）の溶液に、カリウムｔ−ブ
トキシド（１．１１ｇ、９．９ミリモル）を加える。得られる混合物を周囲温度
で６５ｈ攪拌し、酢酸エチルで希釈する。溶液を１Ｎ−ＨＣｌで洗う。有機層を
乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、クロマトグラフィー（酢酸エチル／
ヘキサン＝１５：８５）に付し、標記Ｂ化合物（０．８２ｇ）を得る。

【０１０４】 Ｃ．

【化１２４】 上記Ｂ化合物（０．１ｇ、０．３ミリモル）／ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）の溶液に
、ナトリウムシアニド（３２ｍｇ、０．６５ミリモル）を加える。混合物を１５
℃で４ｈ攪拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈する。混合物を水で抽出
する。水性層を１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥
し、濃縮して、標記Ｃ化合物（４５ｍｇ）をトランス／シス（８：１）異性体で
得る。

【０１０５】 Ｄ．

【化１２５】 上記Ｃ化合物（４５ｍｇ、０．２ミリモル）／ＤＭＦ（５ｍｌ）の溶液に、カ
ルボニルジイミダゾール（３８ｍｇ、０．２ミリモル）を加える。得られる溶液
を周囲温度で１ｈ攪拌し、グアニジン（１４ｍｇ、０．２ミリモル）を加える。
得られる溶液を周囲温度で１６ｈ攪拌し、酢酸エチルで希釈する。溶液を水洗す
る。有機層を乾燥し、濃縮する。残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合
物を得る。（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２７４。

【０１０６】 実施例１４８

【化１２６】 Ａ．

【化１２７】 機械式攪拌器、還流コンデンサーおよびデジタル温度計プローブを備えた１０
００ｍｌ三ッ口丸底フラスコに室温で、３ａ−９ａ−シス−３ａ，４，９，９ａ
−テトラヒドロ−２，３−ジメチル−２Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］−１，３−ジ
オキソール−５−オール（「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（２１、９１３、１９７８年 ）に記載）（２００ｇ、０．９０８モル）、メタノール（５００ｍｌ）および蒸
留水（１７０ｍｌ）を入れて、懸濁液を得る。懸濁液に攪拌下、トリフルオロ酢
酸（１５ｍｌ）を加える。懸濁液を６２．５℃で３ｈ加熱還流する。反応混合物
を周囲温度に冷却する。白色懸濁液が生成する。減圧下でメタノールおよびトリ
フルオロ酢酸を除去する。懸濁液に攪拌下、水（３６０ｍｌ）を加える。次いで
懸濁液を９０℃に加熱して、沈殿物を溶解する。混合物を９０℃で３０分間攪拌
し、３０分にわたって周囲温度に冷却せしめ、周囲温度で１６時間固化させる。
得られる結晶を濾別し、冷蒸留水（１００ｍｌ）で洗う。結晶を室温で一夜減圧
乾燥して、１５５．９ｇの所望トリオール（収率９５．３％）を灰色針状晶で得
る。

【０１０７】 Ｂ．

【化１２８】 機械式攪拌器およびデジタル温度計を備えた２０００ｍｌ三ッ口丸底フラスコ
に周囲温度で、上記Ａトリオール（１４０ｇ、７７７ミリモル）、テトラヒドロ
フラン（３３０ｍｌ）および蒸留水（６６０ｍｌ）を入れる。懸濁液が形成する
。懸濁液を氷水浴で０℃に冷却する。過沃素酸ナトリウム（１７９．４７ｇ、８
３９ミリモル）を、８０分にわたって少量づつ（それぞれ〜１０ｇ）加える。反
応混合物をさらに０℃で４０分間攪拌する。沈殿物を濾別し、エタノール（１２
５ｍｌ×２）で洗う。濾液とエタノール溶液をコンバインし、貯える。

【０１０８】 機械式攪拌器、デジタル温度計および等圧式滴下漏斗を備えた３０００ｍｌ三
ッ口丸底フラスコ内の無水エタノール（７００ｍｌ）を、ドライアイス／アセト
ン浴で−６℃に冷却する。ホウ水素化ナトリウム（８８．１８ｇ、２．３３１モ
ル）を加え、得られる懸濁液を−６℃で５分間攪拌する。これに上述のジアルデ
ヒドのエタノール溶液（１２００ｍｌ）を８０分にわたって滴下し、その間、温
度を−３〜０℃に維持する。混合物をさらに０℃で４０分間攪拌する。該溶液に
アセトン（３００ｍｌ）を４０分にわたって滴下し、その間、温度を３℃以下に
保持する。反応混合物を３℃以下でさらに０．５ｈ攪拌する。次いで、室温に加
温し、３０分間攪拌する。

【０１０９】 次に、飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍｌ）を室温で加え、白色沈殿物を
濾別し、エタノール（１００ｍｌ×２）で洗う。濾液とエタノール溶液をコンバ
インし、有機溶媒を減圧除去する。残渣に塩化アンモニウム固体（５０ｇ）を加
え、該残渣を酢酸エチル（４００ｍｌ×５）で抽出する。コンバインした有機層
を、水／亜硫酸水素ナトリウム（２：１）混合物（３００ｍｌ）、水／塩水（１
：１）混合物（３００ｍｌ）、および塩水（３００ｍｌ×２）で洗う。有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去して、１３６．１３ｇ
の所望化合物を収率９４．８％で得る。

【０１１０】

【化１２９】 機械式攪拌器、デジタル温度計および等圧式滴下漏斗を備えた２０００ｍｌ三
ッ口丸底フラスコに室温にて、上記Ｂトリオール（１３４ｇ、７３５ミリモル）
、ピリジン（２５０ｍｌ）およびジクロロメタン（３５０ｍｌ）を入れる。混合
物をドライアイス／アセトン浴で−４０℃に冷却する。これに、ピリジン（７０
ｍｌ）およびジクロロメタン（４００ｍｌ）中の塩化トシル（２７４．７８ｇ、
１．４４２モル）の溶液を、十分に攪拌しながら−４０℃で１７０分をかけて加
える。混合物をさらに−３５℃で３．５ｈ攪拌する。次いで反応混合物に、−４
０℃で別途塩化トシル（１６．８１ｇ、８８．２ミリモル）を加え、反応混合物
を３０分間攪拌する。反応混合物を−１０℃に加温し、ジクロロメタン（１５０
０ｍｌ）を−１０℃で加える。反応混合物を室温に加温し、２Ｎ−ＨＣｌ（６５
０ｍｌ×４）、飽和ＮａＨＣＯ₃（６５０ｍｌ）、塩水（６５０ｍｌ）で洗い、 Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去して、３６０ｇの粗ジトシレ
ートを明黄色味の残渣で得、これを精製せずに、次工程に用いる。

【０１１１】 機械式攪拌器、デジタル温度計および等圧式滴下漏斗を備えた３０００ｍｌ三
ッ口丸底フラスコに、上記粗ジトシレートとメタノール（２０００ｍｌ）を入れ
る。混合物を氷水浴で０℃に冷却する。該メタノール溶液に０℃にて、無水炭酸
カリウム（１１１．７４ｇ、８０９ミリモル）を少量づつ加え、反応混合物を０
℃で２ｈ攪拌する。反応混合物を室温に加温し、さらに２ｈ攪拌する。白色沈殿
物を濾別し、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で洗う。濾液をコンバインし、〜５
００ｍｌに濃縮する。得られる沈殿物を濾別し、メタノール／水（１：１、１０
０ｍｌ）で洗う。残渣を減圧下（〜１ｍｍＨｇ）で３．５時間、および室内減圧
で一夜乾燥して、所望化合物を得る（１９７．０ｇ、収率８４％）。

【０１１２】 Ｄ．

【化１３０】 機械式攪拌器、デジタル温度計および等圧式滴下漏斗を備えた２０００ｍｌ三
ッ口丸底フラスコ内のＴＨＦ（１２００ｍｌ）に室温にて、上記Ｃトシレート（
１００ｇ、３１４ミリモル）を溶解する。反応混合物を氷水浴で０℃に冷却する
。これに、ｔ−ＢｕＯＫ／ＴＨＦの溶液（１Ｍ、３４５．５ｍｌ）を０℃で１１
０分にわたって滴下する。反応混合物を周囲温度に加温し、さらに２ｈ攪拌する
。水（３５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）を加え、２つの層を分離す
る。水性層をさらにＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ×２）で抽出する。コンバインした
ＥｔＯＡｃ層を塩水（１５０ｍｌ×２）で洗い、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過す る。溶媒を減圧除去して、４６ｇの標記Ｄスチレン化合物を収率１００％で得る
。

【０１１３】 Ｅ．

【化１３１】 機械式攪拌器を備え、火炎乾燥した１Ｌ三ッ口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ，２−
トリメチルプロピオンアミド（１７．８ｍｌ、０．１３８モル）および無水塩化
メチレン（２００ｍｌ）を加える。混合物をアルゴン下で攪拌して、溶液を得、
−１５℃に冷却する。注射器でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２６ｍｌ
、０．１５４モル）を加え、得られる混合物を−１５℃で１０分間攪拌する。無
水塩化メチレン（３０ｍｌ）中の上記Ｄの

【化１３２】 （１７．５ｇ、０．１２モル）およびコリジン（２１ｍｌ、０．１５５モル）の
溶液を−１５℃で加える。添加終了後、反応混合物を加熱還流し、２０時間攪拌
する。回転エバポレータで溶媒を除去し、残渣油状物をエーテル（１００ｍｌ×
３）で洗う。次いで残渣を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶解する。水（１５０
ｍｌ）を加え、混合物を６時間還流する。室温に冷却後、各相を分離する。水性
層を塩化メチレン（１００ｍｌ×２）で抽出する。リッチな有機層をコンバイン
し、塩水（２００ｍｌ）で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。硫酸ナトリ
ウムの濾去後、濾液を濃縮して油状物を得、これを、溶離剤として５〜１０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１９．
０ｇ（７３％）の標記Ｅ化合物を白色結晶で得る。ＨＰＬＣ，２２０ｎｍで１０
０Ａ％。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．
７２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．５２−４．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５
０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８−３．４１（ｍ，４Ｈ
）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、０．８３（ｓ，３Ｈ）

【０１１４】 Ｆ．

【化１３３】 機械式攪拌器を備え、オーブン乾燥した３Ｌ三ッ口丸底フラスコに、上記Ｅ化
合物（２０．０ｇ、９２．４７ミリモル）および無水ＴＨＦ（９２５ｍｌ）を入
れる。混合物を攪拌して溶液を得、−６５℃に冷却する。１Ｎ−ＬｉＨＭＤＳ／
ＴＨＦの溶液（１０１．７ｍｌ、１０１．７ミリモル）を１５分にわたって加え
、その間、ポット温度を−５５℃以下に保持する。得られる混合物を−７０℃で
３０分間および０℃で１５分間攪拌する。元の−７０℃に冷却後、Ｎ−ブロモス
クシンイミド（ＮＢＳ）（１６．４ｇ、９２．２ミリモル）／無水ＴＨＦ（２３
０ｍｌ）の溶液を５分にわたって加える。添加終了後、冷却浴を氷水浴と交換し
、反応混合物を０℃まで１０〜２０分間攪拌し、この時点で、ＨＰＬＣによって
ブロモ化の終了を確認する。水酸化ナトリウム（２３．１ｇ、５７７．５ミリモ
ル）／ＤＩ水（２３０ｍｌ）の溶液を０℃で加え、得られる反応混合物を室温で
１５〜３０分間攪拌し、この時点で、環コントラクション（ring contraction ）反応が終了する。回転エバポレータでＴＨＦを除去し、リッチな水性物をＭＴ
ＢＥ（１２５ｍｌ×２）で洗う。

【０１１５】 回転エバポレータで残留有機溶媒を除去し、リッチな水性物をＤＩ水（２５０
ｍｌ）で希釈する。得られるリッチな水性物のｐＨを、濃ＨＣｌ（４７ｍｌ）で
〜１２．５から１．０に調整する。得られるスラリーを０℃に冷却し、３０分間
攪拌する。スラリーを濾過し、氷冷ＤＩ水（５０ｍｌ×３）で洗い、１８時間吸
引乾燥して、２０．６ｇ（９６％）の標記Ｆ化合物を白色結晶で得る。ＨＰＬＣ
，２２０ｎｍで９７．７Ａ％ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．
７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．６
１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３−３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．０７
−３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．００（
ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ） ¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１７９．３、１６０．２、１３４．４、１２ ８．４、１２７．５、１２０．１、１０８．３、７１．５、３７．１、３１．６
、３０．８、２９．３、２２．４、２０．９

【０１１６】 Ｇ．上記Ｆ酸の分割

【化１３４】 無水エタノール（４２０ｍｌ）中の上記Ｆ酸（１４．０ｇ、６０．２７ミリモ
ル）の攪拌溶液に５５℃にて、Ｄ−（＋）−α−メチルベンジルアミン（９．２
ｍｌ、７２．３３ミリモル）を一度に加える。該溶液に種結晶を加え、次いで混
合物を２ｈにわたり攪拌しながら、室温にゆっくり冷却せしめ、次いで混合物を
さらに室温で１８ｈ攪拌する。固体を濾過で単離し、ヘキサンで洗い（３×５パ
ッド容量）、風乾し（３０分）、減圧乾燥して（＜２ｍｍＨｇ、１６ｈ）、７．
８９ｇのアミン塩を白色粉末で得る（収率３７％、理論上最大値５０％）。

【０１１７】 上記アミン塩（３．７０ｇ、１０．４７ミリモル）／ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）
の懸濁液に、室温で１Ｎ−ＨＣｌ（２５ｍｌ）を加える。激しく混合後、水溶液
を除去する。有機溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍｌ）で洗い、乾燥（無水Ｍ
ｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧濃縮して、２．４２ｇのキラル酸を白色固体で得る （収率９９％）。

【０１１８】 Ｈ．

【化１３５】 無水ＤＭＦ（７０ｍｌ）中の上記Ｇキラルカルボン酸（１２ｇ、５１．７ミリ
モル）の攪拌溶液に、ＣＤＩ（１０．０５ｇ、６２．０４ミリモル）を少量づつ
加える。アルゴン下ＲＴにて２ｈ後、遊離塩基グアニジン（６．１ｇ、１０３．
４ミリモル）／ＤＭＦ（２０ｍｌ）の溶液を加える。攪拌をＲＴで１８ｈ続ける
。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（５回）、次いで塩水（１回）で洗い、
ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して、粗生成物を白色泡状物で 得る。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ＝８
０：２０：０．１〜１０：９０：０．１勾配）に付して、標記化合物のＴＦＡ塩
を得る。これをＥｔＯＡｃに溶解し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液でｐＨ７〜８に調整
し、水で希釈し、有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、標記 化合物を遊離塩基で得る。これをＴＨＦに取り、渦巻き攪拌しながら０℃にて１
４ｍｌの４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサンで処理する。溶媒を減圧除去し、残渣を水よ
り凍結乾燥して、標記化合物をＨＣｌ塩で得る（白色固体、８．６ｇ、収率５４
％）。

【０１１９】 ＭＳ ｍ／ｅ （Ｍ＋Ｈ）⁺＝２７４^{+ 1}Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１１．８（ｓ，１Ｈ）、８．４
（ｂｓ，４Ｈ）、７．２６（ｓ，ＣＨＣｌ₃）、７．０１（ｔ，Ｊ＝７．８４， １Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝７．９４，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝７．６５，
１Ｈ）、４．５８（ｔ，Ｊ＝９．２，２Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、５．０５
（ｍ，１Ｈ）、２，７１（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ）、２．１２（ｄ，Ｊ＝５．７
，１Ｈ）、１．４（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ） ¹³Ｃ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：２０．５２、２２．２１、２９ ．２９、３３．２２、３４．４７、３７．４６、７１．４３、７７．１、７７．
４２、７７．７５、１０８．６、１１９．９、１２７．４、１２８．５、１３３
．５、１５６．４、１６０．３、１７３．９ 旋光性［α］_D＝＋７．３°、Ｃ＝１（ＣＨＣｌ₃） 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ・１．０ＨＣｌ・０．８０６Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ５５．５５、Ｈ６．７２、Ｎ１２．９６ 実測値：Ｃ５５．５５、Ｈ６．４３、Ｎ１３．０３

【０１２０】 実施例１４９〜１９８ 上述の手順を用いて、実施例１４９〜１９８の化合物を製造した。各実施例化
合物の構造式と特性決定（ＭＳ）を、以下に列挙する。

【化１３６】

【０１２１】

【化１３７】

【０１２２】

【化１３８】

【０１２３】

【化１３９】

【０１２４】

【化１４０】

【０１２５】

【化１４１】

【０１２６】 実施例１９９

【化１４２】 Ａ．

【化１４３】 ＴＨＦ／エタノール（１：１）溶液（２０ｍｌ）中の２−クロロエチル−４−
フルオロフェニルケトン（２ｇ、１０．７ミリモル）の溶液に０℃にて、ホウ水
素化ナトリウム（０．４９ｇ、１２．８ミリモル）を加える。得られる溶液を０
℃で３ｈ攪拌し、飽和塩化アンモニウム（４０ｍｌ）で反応を抑える。混合物を
周囲温度で３０分間攪拌する。有機層を分離し、水性層をジエチルエーテルで抽
出する。コンバインした有機層を乾燥し、濃縮して対応するアルコールを得、こ
れについては特性決定せず。該アルコールに濃ＨＢｒ（１０ｍｌ）を加える。混
合物を周囲温度で３ｈ攪拌し、これを炭酸カリウム（１０ｇ）と共に氷（約３０
ｇ）に注ぐ。混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥し、濃縮する。残渣
をシリカゲルにてクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：９）に付し
て、１．２ｇ（４４％）の標記Ａ化合物を得る。

【０１２７】 Ｂ．

【化１４４】 ジオキサン（２０ｍｌ）中の上記Ａ化合物（１．１６ｇ、４．６ミリモル）の
溶液に、マロン酸ジエチル（０．７８ｇ、４．９ミリモル）および水素化ナトリ
ウム（０．２８ｇ、１１．６ミリモル）を加える。混合物を還流下で１３ｈ攪拌
し、周囲温度に冷却する。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗う。有機層を
乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにてクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘ
キサン＝５：９５）に付して、０．７２ｇ（５３％）の標記Ｂ化合物を得る。

【０１２８】 Ｃ．

【化１４５】 １０％水性ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の上記Ｂ化合物（０．５ｇ、１．７ミリモ
ル）および塩化リチウム（０．１５ｇ、３．４ミリモル）の混合物を、還流下で
７ｈ攪拌し、周囲温度に冷却する。溶液を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗う。有
機層を乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、クロマトグラフィー（酢酸エ
チル／ヘキサン＝５：９５）に付して、０．２３ｇ（６１％）の標記Ｃ化合物を
得る。

【０１２９】 Ｄ．

【化１４６】 上記Ｃ化合物（０．２３ｇ、１ミリモル）／ＤＭＦ（５ｍｌ）の溶液に、グア
ニジン（０．３ｇ、５．１ミリモル）を加える。混合物を周囲温度で１８ｈ攪拌
し、酢酸エチルで希釈する。混合物を水洗し、乾燥し、濃縮する。残渣を逆相分
取ＨＰＬＣで精製して、０．１ｇの所望生成物を得る。（Ｍ＋Ｈ)⁺＝２３６。

【０１３０】 実施例２００

【化１４７】 Ａ．３−アミノ−２，５−ジクロロ安息香酸メチル

【化１４８】 ２００ｍｌのＭｅＯＨ中の２，５−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸（２０ｇ）
の溶液に、ＨＣｌガスを吹き込み、反応混合物を１００℃（浴温）とし、ほぼ８
０ｍｌの溶媒を除去する。混合物をＲＴに到達せしめ、８０ｍｌのＭｅＯＨを加
え、反応混合物にさらにＨＣｌを吹き込む。混合物を再度１００℃に加熱して、
揮発分を除去する。残渣を２５０ｍｌのＭｅＯＨに溶解した後、１０ｇのＲａＮ
ｉを加える。混合物を水素下ＲＴにて１６ｈ攪拌し、触媒を濾去し、濾液を減圧
濃縮して、標記Ａ化合物をオフホワイト固体で得る（１８．５ｇ）。

【０１３１】 Ｂ．２，５−ジクロロ−３−（カルボキシメチル）ベンゼンスルフィン酸

【化１４９】 上記Ａ化合物（４．４ｇ、２０ミリモル）、濃硫酸（１５ｍｌ）、８９％リン
酸（２０ｍｌ）および水１０ｍｌの攪拌混合物に０〜５℃にて、亜硝酸ナトリウ
ム（１．６８ｇ、２４ミリモル）／水５ｍｌの溶液を１５分にわたって滴下する
。攪拌を０〜５℃で５ｈ続け、反応混合物を−１６℃で１４ｈ保持する。これに
２０ｍｌの初期凝縮ＳＯ₂を−１５℃で一度に加え、得られる混合物を直ちに、 Ｃｕ粉末（２００ｍｇ）およびＣｕＳＯ₄・７水和物（１１．１２ｇ、４０ミリ モル）含有のフラスコに攪拌しながら注ぐ。得られる泡状混合物をＲＴで４ｈ攪
拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を２Ｎ−ＮａＯＨで抽
出し、ＮａＯＨ層を２０％硫酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して標記Ｂ化合物を黄色固体で得る（２
．９ｇ）。

【０１３２】 Ｃ．２，５−ジクロロ−３−（カルボキシメチル）ベンゼンスルホン酸メチル

【化１５０】 ５ｍｌのＤＭＦ中の上記Ｂ化合物（１ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（７７０ｍ
ｇ）およびＭｅＩ（７９５ｍｇ）を加え、得られる混合物をＲＴで２４ｈ攪拌す
る。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して標記Ｃ化合物を黄色ゴム油状物で得る（１ｇ
）。

【０１３３】 Ｄ．２，５−ジクロロ−３−ホルミルベンゼンスルホン酸メチル

【化１５１】 ２５ｍｌのトルエン中の上記Ｃエステル（１ｇ、３．５３ミリモル）の溶液に
、−７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）／トルエンの１
．５Ｍ溶液（５．２ｍｌ、７．８ミリモル）を加え、混合物を同温度で１５分間
攪拌する。混合物を−２５℃に到達せしめ、１５分間攪拌し、−７８℃に冷却し
、５ｍｌのＭｅＯＨを加えて反応を抑える。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、
希ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃および塩水で連続して洗う。有機層を硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、濃縮する。この化合物を実施例２／Ｃの記載に準じて酸化し、
標記Ｄ化合物をどろどろした淡色油状物で得る（０．９ｇ）。

【０１３４】 Ｅ．

【化１５２】 上記Ｄ中間体と上述の手順を用いて、標記化合物を製造する。

【０１３５】 実施例２０１

【化１５３】 Ａ．２，５−ジクロロ−４−フルオロベンジルアルコール

【化１５４】 １００ｍｌのＴＨＦ中の２，５−ジクロロ−４−フルオロ安息香酸［４．１ｇ
、１９．６ミリモル、文献：Feit P. W.らの「J. Med. Chem.」（Vol.１５、７ ９−８３、１９７２年）の記載に準じ製造］の溶液を、２４．５ｍｌのボラン・
メチルスルフィド錯体／ＴＨＦ（２Ｍ、２４．５ｍｌ、４９ミリモル）で０〜５
℃にて処理する。混合物をＲＴに到達せしめ、ＲＴで１４ｈ攪拌し、飽和ＮａＨ
ＣＯ₃およびＭｅＯＨ１０ｍｌを加えて反応を抑える。混合物を酢酸エチルで抽 出し、有機層を１０％ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で連続して洗い、硫酸 マグネシウム上で乾燥し、濃縮して３．６５ｇの標記Ａ化合物を白色固体で得る
。

【０１３６】 Ｂ．２，５−ジクロロ−４−フルオロベンズアルデヒド

【化１５５】 ２０ｍｌの塩化メチレン中の塩化オキサリル（１．７２ｍｌ、１９．７４ミリ
モル）の溶液に−７８℃にて、ＤＭＳＯ（２．８ｍｌ、３９．５ミリモル）／塩
化メチレン（３ｍｌ）溶液を加える。混合物を−７８℃で５分間攪拌した後、上
記Ａの２，５−ジクロロ−４−フルオロベンジルアルコール（３．５ｇ、１７．
９５ミリモル）／塩化メチレン（１５ｍｌ）の溶液を加える。混合物を−４０℃
で１５分間攪拌し、−７８℃に冷却した後、トリエチルアミン（８．２６ｍｌ、
５９．２ミリモル）を加える。混合物をＲＴに到達せしめ、１０％ＨＣｌ、飽和
重炭酸ナトリウム溶液および水で連続して洗う。有機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃縮して３．３９ｇの標記Ｂ化合物を白色固体で得る。

【０１３７】 Ｃ．

【化１５６】 上記Ｂ中間体と上述の手順を用いて、標記化合物を製造する。

【０１３８】 実施例２０２

【化１５７】 Ａ．トランス−エチル−（２−クロロ）−α−メチルシンナメート

【化１５８】 ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の２−クロロベンズアルデヒド（１．２９ｇ、
９．２ミリモル）および（カルベトキシエチリデン）−トリフェニルホスホラン
（５．０ｇ、１３．８ミリモル）の溶液を、４０℃で１８時間攪拌しながら加熱
する。反応溶液を冷却してＲＴとした後、溶液を減圧濃縮して、溶媒を除去する
。得られるオフホワイト固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘ
キサン／酢酸エチル＝７：３）に付して、標記Ａ化合物（１．８８ｇ、８．３４
ミリモル、収率９１％）を透明重質油状物で得る。

【０１３９】 Ｂ．

【化１５９】 上記Ａ中間体と上述の手順を用いて、標記化合物を製造する。（Ｍ＋Ｈ)⁺＝２
５２。

【０１４０】 実施例２０３

【化１６０】 実施例２０４

【化１６１】 Ａ．２−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−１，３−ジオキサラン

【化１６２】 トルエン（１５０ｍｌ）中の３−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒド［Rumi
nski, PeterらのＷＯ９７０８１４５，９７０３０６に記載の方法を用いて製造 、１．９１ｇ、８．７ミリモル］の溶液に、エチレングリコール（２．９１ｍｌ
、５２ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（５０ｍｇ、０．２
６ミリモル）を加える。反応フラスコをディーン−スターク（Dean−Stark）ト ラップに取付け、脱水する。１８時間還流後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶 液（２回）で洗う。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して溶媒 を除去し、得られる油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキ
サン／酢酸エチル＝９：１）に付して、標記Ａ化合物（１．９５ｇ、７．４ミリ
モル、収率８５％）を明黄色油状物で得る。

【０１４１】 Ｂ．２−（３−クロロ−［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）］フェニル）
−１，３−ジオキサラン

【化１６３】 ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮａＨ（１００ｍｇ、４．１７ミリモル）の溶液に攪
拌下、ＲＴでピラゾール（２５８ｍｇ、３．７９ミリモル）／ＤＭＦ（５ｍｌ）
の溶液を滴下する。さらに５分攪拌後、反応溶液に、上記Ａの２−（３−ブロモ
−５−クロロフェニル）−１，３−ジオキサラン（１ｇ、３．７９ミリモル）／
ＤＭＦ（１０ｍｌ）の溶液とＣｕＩ（１４５ｍｇ、０．７６ミリモル）を加える
。反応混合物を１５０℃に７ｈ加熱する。反応混合物をＲＴに冷却し、ジクロロ
メタンで希釈し、水洗する。各層を分離し、水層を新鮮なジクロロメタン（２回
）で逆洗する。全ての有機層をコンバインし、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過 し、溶媒を減圧除去して、油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝８：２）を用いて、標記Ｂ化合物をオフホワイ
ト固体で単離する（６１８ｍｇ、２．４７ミリモル、収率６５％）。

【０１４２】 Ｃ．３−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド

【化１６４】 上記Ｂの２−（３−クロロ−［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）］フェニ
ル）−１，２−ジオキサラン（６６９ｍｇ、２．６７ミリモル）を、１Ｎ−ＨＣ
ｌ（３０ｍｌ）およびジオキサン（４ｍｌ）中で室温にて２ｈ攪拌する。反応混
合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で中和し、酢酸エチル（３回）で抽出する。全ての 有機層をコンバインし、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去し て、標記Ｃ化合物をオフホワイト固体で得る（５５２ｍｇ、２．６７ミリモル、
収率１００％）。

【０１４３】 Ｄ．

【化１６５】 Ｅ．

【化１６６】 上記Ｃ中間体と上述の手順を用いて、標記ＤおよびＥ化合物を製造する。

【０１４４】 実施例２０５

【化１６７】 Ａ．２，３−シス−ジフェニルシクロプロパンカルボン酸エチル

【化１６８】 ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のトリス（４−ブロモフェニル）アルミニウム
・ヘキサクロロアンチモネート（２４５ｍｇ）の溶液を、氷浴で冷却し、窒素で
１ｈパージする。これに、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のシス−スチルベン（
１８０ｍｇ）およびエチルジアゾアセテート（１．１４ｇ）の溶液を加える。反
応混合物を一夜攪拌し、周囲温度に加温せしめる。飽和炭酸カリウム／メタノー
ル溶液（５ｍｌ）で反応を抑え、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を
分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して粗標記Ａ化合物（０．１ｇ）を
得、これを精製せずに用いる。

【０１４５】 Ｂ．

【化１６９】 上記Ａ中間体と上述の手順を用いて、標記化合物を製造する。

【０１４６】 実施例２０６

【化１７０】 Ａ．２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキシアルデヒド

【化１７１】 無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸
（１．０ｇ、６．０９ミリモル、１．０当量）、ジメチルメトキシアミン塩酸塩
（６５４ｍｇ、６．７ミリモル、１．１当量）、ジイソプロピルエチルアミン（
ＤＩＥＡ）（２．３５ｍｌ、１３．４ミリモル、２．２当量）、ベンゾトリアゾ
ール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロ
ホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（３．４８ｇ、６．７ミリモル、１．１当量）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（７４ｍｇ、０．６７ミリモル、０
．１当量）の溶液を、アルゴン下で１８ｈ攪拌する。次いで反応混合物をＥｔＯ
Ａｃ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１５０ｍｌ×２）およ び水性１Ｎ−ＨＣｌ（１５０ｍｌ×２）洗い、有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、 濾過し、溶媒除去する。収量：１．０６ｇ（８４％）。ＬＳ−ＭＳ；計算値２０
７、実測値２０８。 無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の上記アミド（９５０ｍｇ、４．５９ミリモル、１
．０当量）の溶液をアルゴン下−５℃に冷却し、これに１．０Ｍ−ＬＡＨ／ＴＨ
Ｆ（９．１ｍｌ、９．１４ミリモル、１．５当量）をゆっくりと加え、反応混合
物を−５℃で１ｈ攪拌する。反応混合物に１Ｎ−ＨＣｌ水溶液（１５０ｍｌ）を
ゆっくりと加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出する。有機層を水性１Ｎ−ＨＣ
ｌ（１５０ｍｌ）で洗い、有機層を集め、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾液と溶媒を 減圧除去して、アルデヒドを得る。収量：６２０ｍｇ（９１％）、ＬＲ−ＭＳ；
計算値１４８、実測値１４９。

【０１４７】 Ｂ．

【化１７２】 上記Ａ中間体と上述の手順を用いて、標記化合物を製造する。

【０１４８】 実施例２０７〜２５７ 上述の手順を用いて、対応するアルデヒド、酸またはエステルから実施例２０
７〜２５７化合物を製造した。各実施例化合物の構造式と特定決定（ＭＳ）を、
以下に列挙する。

【０１４９】

【化１７３】

【０１５０】

【化１７４】

【０１５１】

【化１７５】

【０１５２】

【化１７６】

【０１５３】

【化１７７】

【０１５４】

【化１７８】

【０１５５】 実施例２５８ （Ｓ）−Ｎ−（アミノイミノメチル）−１−（３−クロロ−４−ニトロフェニ
ル）−２−ピロリジンカルボキサミド

【化１７９】 Ａ.（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−２−ピロリジンカル ボン酸１,１−ジメチルエチルエステル

【化１８０】

【０１５６】 乾燥ＤＭＳＯ（１０ml）中のＬ−プロリン・ｔ−ブチルエステル（

【化１８１】 ）（１.０６g、７.５ミリモル）の溶液に、３−クロロ−４−ニトロフルオロベ ンゼン（１.４８g、８.４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（２.６
０ml、１５ミリモル）を加える。得られる溶液を、密封管にて１１０℃で４８時
間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、塩水と酢酸エチル間に分配する。水性
層を酢酸エチルで抽出する。コンバインした有機抽出物を水洗し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧濃縮する。粗残渣をシリカゲルにて、精製に付し（ＥtＯＡc
／ヘキサン＝７：３）、１.９８g（９０％）の淡黄色固体を得る。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）；δ８.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.７Ｈz）、８.０２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.３Ｈz，２.７Ｈz）、６.９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.３Ｈz ）、５.０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.２Ｈz，３.９Ｈz）、３.３５（１Ｈ，ｍ）、
３.３０（１Ｈ，ｍ）、２.３１（１Ｈ，ｍ）、２.０７（１Ｈ，ｍ）、２.０２（
２Ｈ，ｍ）、１.３８（９Ｈ，ｓ）

【０１５７】 Ｂ．（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−２−ピロリジンカル
ボン酸

【化１８２】 上記Ａ化合物（０.４４g、１.５ミリモル）を、ＣＨ₂Ｃl₂／トリフルオロ酢酸
（１：１、５ml）に溶解する。得られる溶液を室温で１２時間攪拌する。反応混
合物を減圧濃縮し、トルエンと共沸して、３５０mgの標記Ｂ化合物を褐色固体で
得る。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）；δ８.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.７Ｈz）、８.１７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.３Ｈz、２.７Ｈz）、７.１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.３Ｈz ）、５.２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.２Ｈz，３.９Ｈz）、３.９４（１Ｈ，ｍ）、
３.７７（１Ｈ，ｍ）、２.６４（１Ｈ，ｍ）、２.２７（１Ｈ，ｍ）、２.１９（
３Ｈ，ｍ）

【０１５８】 Ｃ．（Ｓ）−Ｎ−（アミノイミノメチル）−１−（３−クロロ−４−ニトロフ
ェニル）−２−ピロリジンカルボキサミド

【化１８３】 乾燥ＤＭＦ（５ml）中の上記Ｂ化合物（０.３６mg、１.５ミリモル）の溶液に
室温にて、１,１'−カルボニルジイミダゾール（０.２９g、１.８ミリモル）を 加える。得られる溶液を室温で２時間攪拌し、次いで０℃に冷却する。反応混合
物に、グアニジン固体（０.４４g、７.５ミリモル）を加える。得られる溶液を 室温に加温し、１２時間攪拌する。反応混合物を水と酢酸エチル間に分配する。
水性層を酢酸エチルで抽出する。コンバインした有機物質を塩水で洗い、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、Ｍ
eＯＨ／水／ＴＦＡ＝１０：９０：０.１〜９０：１０：１勾配）で精製して、所
望生成物（１１０mg、２７％）を白色固体で得る。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）；δ８.２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.７Ｈz）、８.１９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.３Ｈz，２.７Ｈz）、７.２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.３Ｈz ）、５.３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.２Ｈz，３.９Ｈz）、３.９７（１Ｈ，ｍ）、
３.７９（１Ｈ，ｍ）、２.６５（１Ｈ，ｍ）、２.３０（１Ｈ，ｍ）、２.２１（
２Ｈ，ｍ） ＬＲＭＳ，(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３１２

【０１５９】 実施例２５９〜２８２ 実施例２５８の記載と同様な手順を用いて、実施例２５９〜２８２化合物を製
造した。各実施例化合物の構造式と特性決定（ＭＳ）を、以下に列挙する。

【化１８４】

【０１６０】

【化１８５】

【０１６１】

【化１８６】

【化１８７】

【０１６２】 実施例２８３

【化１８８】 Ａ.

【化１８９】 ベンゼン（５０ml）中の４−ブロモ桂皮酸エチル（０.５g、２ミリモル）、サ
ルコシン（０.１９g、２.２ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（０.１９g 、６.４ミリモル）の混合物を、還流下で脱水を続けながら、１０ｈ攪拌する。 混合物を周囲温度に冷却し、濃縮する。残渣をシリカゲルにてクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル）に付して、所望生成物を得る（０.２１g）。

【０１６３】 Ｂ.

【化１９０】 上記Ａ化合物（０.１５g、０.５ミリモル）／ＤＭＦ（１０ml）の溶液に、周 囲温度でグアニジン（０.１４g、２.４ミリモル）を加える。得られる溶液を周 囲温度で１８時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗う。有機層を乾燥（Ｍ
gＳＯ４）し、濃縮する。残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を白 色粉末で得る。（Ｍ＋Ｈ)⁺＝３２６。

【０１６４】 実施例２８４〜３１５ 実施例２８３の記載と同様な手順を用いて、実施例２８４〜３１５化合物を製
造した。各実施例化合物の構造式と特性決定（ＭＳ）を、以下に列挙する。

【化１９１】

【０１６５】

【化１９２】

【０１６６】

【化１９３】

【０１６７】

【化１９４】

【化１９５】

【０１６８】 実施例３１６

【化１９６】 Ａ．２−フルオロ−４−ブロモ−Ｎ−フェニルプロリン

【化１９７】 ＤＭＦ／Ｈ₂Ｏ（１０：１、７.５ml）中のＤＬ−プロリン（５７６mg、５ミリ
モル）の溶液にＲＴにて、ＣuＩ（４８mg、０.２５ミリモル）、Ｐd(ＰＰh₃)₄（
２９０mg、０.２５ミリモル）、Ｋ₂ＣＯ₃（６９０mg、５ミリモル）、ＮＥt₃（ １.４ml、１０ミリモル）、トリエチルアンモニウムブロミド（１５８mg、０.７
５ミリモル）、および１,４−ジブロモ−２−フルオロベンゼンを加える。得ら れる混合物を密封管にて１２０℃で４８時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却
し、飽和Ｋ₂ＣＯ₃／Ｅt₂Ｏに注ぐ。水性層をＥt₂Ｏで３回抽出する。水性層のp Ｈを４に調整し、ＥtＯＡcで３回抽出する。コンバインした有機物質を塩水で洗
い、ＭgＳＯ₂上で乾燥し、減圧濃縮して標記Ａ化合物を生成し、これを精製せず
に用いる。ＬＣＭＳ，（Ｍ＋１）＝２８７。

【０１６９】 Ｂ．２−フルオロ−４−ブロモ−Ｎ−フェニルプロリン・アシルグアニジン

【化１９８】 ＤＭＦ（２.５ml）中の上記Ａの２−フルオロ−４−ブロモ−Ｎ−フェニルプ ロリン（２１５mg、０.７５ミリモル）の溶液に２５℃にて、カルボニルジイミ ダゾール（１４７mg、０.９ミリモル）を加える。得られる溶液を２５℃で１時 間攪拌する。反応混合物に炭酸グアニジン（３００mg、１.５ミリモル）を加え る。反応混合物を２５℃で一夜攪拌する。反応混合物をＨ₂Ｏ／ＥtＯＡcに注ぐ 。水性層をＥtＯＡcで３回抽出する。コンバインした有機物質を塩水で２回洗い
、Ｎa₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧濃縮する。分取ＨＰＬＣにより、３７mg（２工程 にわたって１５％）の白色固体を得る。ＬＣＭＳ（Ｍ＋）＝３２９。

【０１７０】 実施例３１７〜３４７ 実施例３１６の記載と同様な手順を用いて、実施例３１７〜３４７化合物を製
造した。各実施例化合物の構造式と特性決定（ＭＳ）を、以下に列挙する。

【化１９９】

【０１７１】

【化２００】

【０１７２】

【化２０１】

【０１７３】

【化２０２】

【０１７４】

【化２０３】

【０１７５】 実施例３４８

【化２０４】 Ａ．

【化２０５】 ＤＭＦ（１ml）中の２,３−ジメチル安息香酸（１１３mg、０.７５ミリモル）
の溶液に２５℃にて、ＰyＢＯＰ（３６７mg、０.８３ミリモル）を加える。反応
混合物を２５℃で２０分間振とうする。反応混合物に、レジン含有ＤＬ−プロリ
ンエステル（０.６ミリモル／g、４１６mg、０.２５ミリモル）を加える。得ら れる混合物を２５℃で一夜振とうする。レジンをＣＨ₂Ｃl₂、ＭeＯＨ、およびＤ
ＭＦで、それぞれ３回洗う。最後のＣＨ₂Ｃl₂洗浄に続いて、レジンを減圧乾燥 する。得られる標記Ａ化合物を、精製せずに用いる。

【０１７６】 Ｂ．

【化２０６】 ＤＭＦ（２.５ml）中の上記Ａ化合物（０.２５ミリモル）の懸濁液に２５℃に
て、グアニジン（４４mg、０.７５ミリモル）を加える。反応混合物を２５℃で 一夜振とうする。レジンビーズをＣＨ₂Ｃl₂（２５ml）で洗う。粗反応混合物を 珪藻土カートリッジで濾過し、ＣＨ₂Ｃl₂（２５ml）で溶離する。溶媒を減圧除 去する。粗残渣を分取ＨＰＬＣで精製して（実施例２５８／Ｃの記載に準じて）
、３２mg（２工程にわたり４４％）の白色固体を得る。ＬＣＭＳ，（Ｍ＋）＝２
８８。

【０１７７】 実施例３４９〜３６０ 実施例３４８の記載と同様な手順を用いて、実施例３４９〜３６０化合物を製
造した。各実施例化合物の構造式と特性決定（ＭＳ）を、以下に列挙する。

【化２０７】

【化２０８】

【０１７８】 実施例３６１

【化２０９】 Ａ．

【化２１０】 ジクロロエタン（５ml）中のＤＬ−プロリン−ＯＭe塩酸塩（１００mg、０.６
ミリモル、１.０当量）、ＴＥＡ（２５３μl、１.８１ミリモル、３.０当量）お
よびｐ−クロロ−ベンジルブロミド（１２３mg、０.６ミリモル、１.０当量）の
溶液を、８０℃に２０分間、次いでＲＴで３ｈ加熱する。溶媒を減圧除去して、
標記Ａ化合物を得、精製せずに次工程に使用する。

【０１７９】 Ｂ．

【化２１１】 上記Ａの粗生成混合物をＤＭＦ（５ml）に再溶解し、グアニジン遊離塩基（１
００mg、過剰）を加え、反応混合物を１８ｈ攪拌する。溶媒を高減圧下で除去し
、粗生成物をＰrep−ＨＰＬＣで精製して（実施例２５８／Ｃの記載に準じて） 、標記アシルグアニジンを得る。収量１５１mg（５０％）、ＬＲ−ＭＳ：計算値
２８０、実測値（Ｍ＋Ｈ）⁺２８１。

【０１８０】 実施例３６２〜３７２ 実施例３６１の記載と同様な手順を用いて、実施例３６２〜３７２化合物を製
造した。各実施例化合物の構造式と特性決定（ＭＳ）を、以下に列挙する。

【化２１２】

【０１８１】

【化２１３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/36 Ａ６１Ｋ 31/36 ４Ｃ０６３ 31/38 31/38 ４Ｃ０６９ 31/395 31/395 ４Ｃ０７２ 31/40 31/40 ４Ｃ０８６ 31/4025 31/4025 ４Ｃ２０６ 31/415 31/415 ４Ｈ００６ 31/42 31/42 31/4245 31/4245 31/435 31/435 31/4402 31/4402 31/4406 31/4406 31/4409 31/4409 31/445 31/445 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 9/04 9/04 9/06 9/06 9/10 9/10 9/12 9/12 13/12 13/12 Ｃ０７Ｃ 317/44 Ｃ０７Ｃ 317/44 Ｃ０７Ｄ 207/04 Ｃ０７Ｄ 207/04 207/08 207/08 207/09 207/09 211/60 211/60 213/56 213/56 213/61 213/61 213/64 213/64 231/12 231/12 Ｅ 231/38 231/38 Ａ 271/12 271/12 307/78 307/78 307/87 307/87 307/93 307/93 311/58 311/58 311/78 311/78 317/62 317/62 409/10 409/10 413/04 413/04 498/00 498/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 シャン・シー・ウー アメリカ合衆国08648ニュージャージー州 ローレンスビル、フォックステイル・コー ト7121番 (72)発明者 カーネイル・エス・アトワル アメリカ合衆国18940ペンシルベニア州ニ ュータウン、バレー・ビュー・ウェイ92番 (72)発明者 サンディープ・デューガー アメリカ合衆国08807ニュージャージー州 ブリッジウォーター、ウィンゲート・ドラ イブ749番 Ｆターム(参考） 4C037 PA03 PA08 PA20 4C054 AA02 BB03 CC02 DD38 EE01 EE03 FF01 FF03 4C055 AA01 BA01 BA03 BA39 BA42 BB02 CA01 DA34 DB10 4C056 AA01 AB02 AC04 AD03 AE03 FA01 FB01 FC01 4C062 FF90 HH13 4C063 AA01 BB02 BB04 CC58 CC92 DD03 EE01 4C069 AA13 AA16 4C072 AA01 CC01 CC11 EE06 FF03 GG09 HH01 HH07 4C086 AA01 AA03 BA06 BA08 BC01 BC05 BC17 BC36 BC71 GA02 GA03 MA04 NA14 ZA36 ZA42 ZA81 4C206 AA01 AA03 GA06 HA31 MA04 NA14 ZA36 4H006 AA01 AA03 AB20 AB23

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、ｎは１〜５の整数； ＸはＮまたはＣ−Ｒ⁵（ここで、Ｒ⁵はＨ、ハロ、アルケニル、アルキニル、ア
   ルコキシ、アルキル、アリールまたはヘテロアリール）； Ｒ¹はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキ シ、アルキニルオキシ、(アルキルまたはアリール)₃Ｓi（ここで、各アルキルま
   たはアリール基は互いに独立）、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、
   アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアルキルアミ
   ノ、アリール、アリールアルキル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロへ
   テロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
   ルアミノ、へテロアリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリ
   ールスルホニル、チオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホ
   ニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスル
   ホニル、ハロゲン、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ポリハロアルコキシ、ア
   ミノチオ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ
   、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アリールスルホ
   ニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ア
   リールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヒドロキシ、アシ
   ル、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニ
   ル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニ
   ル、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカ
   ルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルアミノ
   、シアノ、ニトロ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ
   、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルケニルアミノカルボニルアミノ、アル
   キニルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリ
   ールアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシ
   カルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボ
   ニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ
   、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、１,１−(ア
   ルコキシまたはアリールオキシ)₂アルキル（ここで、２つのアリールまたはアル
   キル置換基は独立して定義されるか、あるいは相互に結合して環を形成しうる）
   、Ｓ(Ｏ)₂Ｒ⁶Ｒ⁷、‐ＮＲ⁶(Ｃ＝ＮＲ⁷)アルキル、−ＮＲ⁶(Ｃ＝ＮＲ⁷)アルケニ ル、‐ＮＲ⁶(Ｃ＝ＮＲ⁷)アルキニル、‐ＮＲ⁶(＝ＮＲ⁷)ヘテロアリール、‐ＮＲ ⁸ (Ｃ＝ＮＣＮ)アミノ、 【化２】 、ピリジン−Ｎ−オキシド、 【化３】 （ここで、ＺはＯまたはＨ₂およびｎ'は０、１、２または３）もしくは 【化４】 、テトラゾリル、イミダゾール、オキサゾールもしくはトリアゾール、‐ＰＯ( Ｒ¹³)(Ｒ¹⁴)（ここで、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立して、アルキル、アリー ル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
   ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、シクロへテロアルキル、シ
   クロへテロアルキルアルキル、シクロへテロアルコキシまたはシクロへテロアル
   キルアルコキシ）； Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル
   、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルもしくは（シ
   クロアルキル）アルキル、またはシクロへテロアルキル； Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なり、それぞれ独立して上記Ｒ¹の場合に
   記載した基のいずれかで、必要に応じて１〜５個の置換基で置換されてよく、ま
   たＲ¹も必要に応じて１〜５個の置換基で置換されてよい］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグエステルもし
   くはこれらの立体異性体。
2. 【請求項２】 Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも１つがアリールまたは
   ヘテロアリールである請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 ＸがＮである請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 ＸがＣ−Ｒ⁵である請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹がアリールまたはヘテロアリールである請求項１に記載 の化合物。
6. 【請求項６】 式： 【化５】 で示される請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 式： 【化６】 で示される請求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ¹がアリールまたはヘテロアリールである請求項６に記載 の化合物。
9. 【請求項９】 式： 【化７】 の部分が、 【化８】 である請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ²およびＲ³がそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、低級
    アルコキシまたはアリール、およびＲ⁴およびＲ⁵が共に水素である請求項１に記
    載の化合物。
11. 【請求項１１】 ｎが１である請求項１に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 ｎが１、Ｒ²およびＲ³がそれぞれ独立してＨまたは低級ア
    ルキル、Ｒ⁴およびＲ⁵が共にＨ、およびＲ¹がアリールまたはヘテロアリールで ある請求項１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ¹がフェニル、置換フェニルまたはヘテロアリールであ る請求項１に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ¹がフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、アルキ ルフェニル、ニトロフェニル、ジアルコキシフェニル、トリフルオロメチルフェ
    ニル、ビフェニル、ヘテロアリールフェニル、シクロヘテロアルキルフェニル、
    アルキルチオフェニル、トリアルコキシフェニルもしくはハロ（ジアルコキシ）
    フェニル、フェニルアルキル、２,３−ジヒドロベンゾフラン（ 【化９】 ） 、 【化１０】 である請求項１に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³および／またはＲ⁴が共に合して、それらが
    結合するＮ原子と共に非芳香族環を形成する請求項１に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 式： 【化１１】 の部分が、 【化１２】 である請求項６に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 式： 【化１３】 の部分が、 【化１４】 である請求項７に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 Ｒ¹がフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニ ル、３−ブロモフェニル、３,５−ジメトキシフェニル、４−メチルフェニル、 ２,４−ジクロロフェニル、３−ニトロフェニル、２−クロロフェニル、３−ク ロロフェニル、２,５−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフ ェニル、４−メチルフェニル、２,３−ジメトキシフェニル、４−トリフルオロ メチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−ビフェニル、２−ブ
    ロモ−４,５−ジメトキシフェニル、４−メチルチオフェニル、３,４,５−トリ メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロ−３,４−ジメトキシフ ェニル、４−ニトロフェニル、ベンジル、３−メトキシフェニル、４−メトキシ
    フェニル、２−メトキシフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３−エ
    トキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３,５−ジフルオロフェニ ル、３,５−ジクロロフェニル、３,５−ジトリフルオロメチルフェニル、３−ト
    リフルオロフェニル、３−（Ｎ−ピロリル）フェニル、３−（Ｎ−ピロリジニル
    ）フェニル、３−（Ｎ−ピラゾリニル）フェニル、３−（Ｎ−イミダゾリル）フ
    ェニル、 【化１５】 （ここで、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立してＨまたはＣl）、 【化１６】 （ここで、Ｒ₃はＮＨ₂、ＣＨ₃、ＣＦ₃、およびＲ₄およびＲ₅はそれぞれ独立して
    Ｈ、２−Ｆ、２,５−ジＦ、２−ＣＦ₃、３−ＣＦ₃） 、 【化１７】 （ここで、Ｒ₆，Ｒ₇およびＲ₈はそれぞれ独立してＨ、２−ＮＯ₂、２−ＣＦ₃、 ３−ＣＦ₃、３−ＣＮ、５−ＣＦ₃、４−ＮＯ₂、４−Ｏ＝ＣＨ−、 【化１８】 ２−ＣＨ₃Ｏ−、３−ＣＨ₃Ｏ−、４−ＣＨ₃Ｏ−、５−ＣＨ₃Ｏ−、６−ＣＨ₃Ｏ −、３−ＯＨ、４−(ＣＨ₃)₂Ｎ−、４−ＯＨ、２−Ｆ、３−Ｆ、４−Ｆ、５−Ｆ
    、６−Ｆ、４−イソプロピル、２−Ｂr、５−Ｂr、３−Ｂr、４−ＣＨ₃ＳＯ₂、 ４−ベンジルオキシ、３−ＣＨ₃ＣＨ₂−、２−ＣＨ₃−、３−ＣＨ₃−、６−ＣＨ ₃ −、４−ｔ−ブチル、４−ＣＨ₃ＣＨ₂Ｏ−、４−シクロヘキシル、４−フェノ キシ、４−ＣＨ₃−ＳＯ₂−ＮＨ−、４−イソプロピル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ） である請求項１に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 ｎが１、ＸがＣＨ、Ｒ²およびＲ³がそれぞれ独立して低級
    アルキル、およびＲ¹がジヒドロベンゾフランである請求項１に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 式： 【化１９】 【化２０】 【化２１】 【化２２】 【化２３】 【化２４】 【化２５】 【化２６】 【化２７】 【化２８】 【化２９】 で示される請求項１に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 式： 【化３０】 で示される請求項１に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 式： 【化３１】 【化３２】 【化３３】 【化３４】 【化３５】 【化３６】 で示される請求項１に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 式： 【化３７】 で示される請求項１に記載の化合物。
24. 【請求項２４】 式： 【化３８】 の部分が、 【化３９】 である請求項１に記載の化合物。
25. 【請求項２５】 請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容しうる担
    体から成る医薬組成物。
26. 【請求項２６】 心筋虚血中の細胞内アシド−シスによって起る障害、高血
    圧、狭心症、心不整脈、再灌流損傷、心筋壊死、心機能不全、ＬＤＬ−コレステ
    ロール、腎疾患または心不全を予防または治療する方法であって、かかる処置を
    必要とする哺乳類に、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することか
    ら成る方法。
27. 【請求項２７】 心筋虚血を予防または治療する方法であって、かかる処置
    を必要とする哺乳類に、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与すること
    から成る方法。