JP2006522768A

JP2006522768A - アミノピリミジン誘導体およびそれらの医学的使用

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Publication number: JP2006522768A
Application number: JP2006505087A
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Inventors: ビルギット・ボルブック; アラステア・デンホーム; イェルク・エーダー; レネ・ヘーアシュペルガー; フィリップ・ヤンザー; ラズロ・レーフェス; アヒム・シュラプバッハ; ルドルフ・ヴェルヒリ
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2003-04-11
Filing date: 2004-04-08
Publication date: 2006-10-05
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Abstract

本発明は、式Ｉ
【化１】

（可変部は明細書中に定義の意味を有する）の化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。さらに、本発明は、式Ｉの化合物を使用したＩＫＫ活性を阻害する方法、式Ｉの化合物を使用したＴＮＦの生産を阻害する方法、医薬として使用するための式Ｉの化合物、式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物、および免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、２−アミノピリミジン誘導体、ならびにＩＫＫ活性の阻害剤としてのそれらの活性、およびＩＫＫが介在する疾患および病的状態、例えば遺伝子発現のＮＦκＢ活性化が含まれる疾患および状態、とりわけ炎症性または自己免疫性疾患を処置するための治療的な使用に関する。

したがって、本発明は式Ｉ：

〔式中、
Ｒ１はＨまたは所望により置換された（低級アルキル、アリールもしくはアリール−低級アルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒｘ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒｘまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ［ここで、Ｒｘは所望により低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル−低級アルキルによりモノ−もしくはジ置換されたＯＨ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール−低級アルコキシ、またはＮＨ_２である］）であり；
Ｒ２は所望により置換されたアリールであるが、ここで、アリールは４−（４−フルオロフェニル）−１（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾールではなく；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、または所望により置換された（低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ）であり、
Ｒ６からＲ１３はそれぞれ独立してＨまたは所望により置換された（低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘまたは−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒｘ
［ここで、Ｒｘは上記定義の通りである］）であり、そして
ここで、置換基Ｒ６からＲ１３の少なくとも１個はＨではないか、または
Ｒ６からＲ１３のいずれかのペアは、結合して、所望により置換されたＣ_１からＣ_４架橋を形成し、ここで、１個以上の該架橋の原子は、所望によりＯ、ＳまたはＮＲｙ［ここで、ＲｙはＨまたは所望により置換された（低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒｘ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒｘまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ）である］により置換されている〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。

本明細書中の上記およびその他において、Ｒ１またはその対応する置換基が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、または−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘであるとき、ＲｘはＯＨまたは低級アルコキシではない。

本発明に基づいて、式Ｉの化合物がＩＫＫの強力な阻害剤であり、したがって、ＩＫＫが介在する疾患および病的状態の処置のための薬学的な使用についての能力を有することが発見された。

本明細書中の上記およびその他において、以下の語は以下の意味を有する。

ハロまたはハロゲンはＩ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを意味する。
上記および下記で有機の基または化合物と連結している“低級”なる語は、それぞれたとえば、分枝状または非分枝状の、７個まで(７個を含む)の、好ましくは４個まで(４個を含む)のおよび有利には１または２個の炭素原子を意味する。

低級アルキル基は、分枝状または非分枝状であり、そして１から７個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を含む。低級アルキルは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、または３級ブチルを意味する。

低級アルコキシ基は、分枝状または非分枝状であり、そして１から７個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を含む。低級アルコキシは、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシまたは３級ブトキシを意味する。ジ−低級アルコキシは、エチレン−ジオキシまたはジオキソロのような架橋された置換基を含む。

低級アルケン、アルケニルまたはアルケニルオキシ基は分枝状または非分枝状であり、そして２から７個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む。低級アルケン、低級アルケニルまたは低級アルケニルオキシは、たとえば、ビニル、プロプ−１−エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニルおよびそれらのオキシ同等物を意味する。

低級アルキン、アルキニルまたはアルキニルオキシ基は、分枝状または非分枝状であり、そして２から７個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素３重結合を含む。低級アルキンまたはアルキニルは、たとえば、エチニル、プロプ−１−イニル（プロパルギル）、ブチニル、イソプロピニルまたはイソブチニルおよびそれらのオキシ同等物を意味する。
本明細書において、酸素を含む置換基、たとえば、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボニルなどは、それらの硫黄を含む相同物、たとえば、チオアルコキシ、チオアルケニルオキシ、チオアルキニルオキシ、チオカルボニル、スルホン、スルホキシドなどを包含する。

アリールは、炭素環式またはヘテロ環式アリールを意味する。
炭素環式アリールは、単環式、二環式または三環式アリール、たとえば、フェニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキレンジオキシおよびオキシ−Ｃ_２−Ｃ_３−アルキレンから選択される１、２または３個の基によりモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されたフェニル；または１−もしくは２−ナフチル；または１−もしくは２−フェナントレニルを意味する。低級アルキレンジオキシは、フェニルの２個の隣接した炭素原子と結合した２価の置換基、たとえば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。オキシ−Ｃ_２−Ｃ_３−アルキレンはまた、フェニルの２個の隣接した炭素原子と結合した２価の置換基、たとえば、オキシエチレンまたはオキシプロピレンである。オキシ−Ｃ_２−Ｃ_３−アルキレン−フェニルの例は、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルである。

炭素環式アリールとしては、ナフチル、フェニルまたは低級アルコキシ、フェニル、ハロゲン、低級アルキルまたはトリフルオロメチルによりモノ−またはジ置換されたフェニル、とりわけフェニルまたは低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによりモノ−またはジ置換されたフェニル、およびとりわけフェニルが好ましい。

ヘテロ環式アリールは、単環式または二環式ヘテロアリール、たとえば、ピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または置換された、とりわけ上記定義の通りにモノ−またはジ置換された任意の該基を意味する。好ましくは、ヘテロ環式アリールは、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、チエノピリジニル（たとえばチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル）、ベンゾチオフェニル（たとえばベンゾ［ｂ］チオフェニル）、ピロリル、ピリジル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、または置換された、とりわけ下記定義の通りにモノ−またはジ−またはトリ置換された任意の該基である。

シクロアルキルは、低級アルキルにより所望により置換された飽和環状炭化水素であり、３から１０個の環炭素を含み、そして有利には、低級アルキルにより所望により置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。

ヘテロシクロアルキルは、単、二または三環式の基であり、３から１８個の環原子を含み、少なくとも１個（たとえば１から３個の環原子）がＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子であり、そして残りの環原子は炭素原子であり、飽和であるかまたは１以上の不飽和アルケニルもしくはアルキニル結合を含んでなる基を意味する。好ましいヘテロシクロアルキル基はＮ−へテロシクロアルキル基であって、５から７個の環原子を含み、そして所望によりＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子をさらに含む基である。ヘテロシクロアルキルは、たとえば、下記定義の通り置換されていてよく、そして、たとえばピロリジノンのようにヘテロ環式環に置換基＝Ｏを含んでよい。好ましいヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピラン、ジオキサン、モルホリノ、またはピペラジン、とりわけピペリジン、モルホリノまたはピペラジンである。

好ましくは、Ｒ１はＨ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒｘまたは−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒｘ（ここで、Ｒｘは上記定義の通りであるかまたは所望により置換された低級アルキルであり、ここで、該所望による置換基は、好ましくは、低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−低級アルキルによりモノ−またはジ置換された、ＯＨ、低級アルコキシ、アリール、ＣＮまたはＮＨ_２から選択される１または２個の置換基である）である。最も好ましくは、Ｒ１はＨである。

Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ、好ましくはＨである。Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、好ましくは、独立してＨ、低級アルキル（たとえばブチル、プロピル、エチルまたはメチル）、低級アルコキシ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ（ここで、Ｒｘは上記定義の通りであるかまたはＲ８およびＲ１０はいずれもＨであり、そしてＲ９およびＲ１１は結合して所望により置換されたＣ_１からＣ_４の架橋を形成し、ここで、該架橋原子の１個以上は所望によりＯ、ＳまたはＮＲｙ［ここで、ＲｙはＨであるかまたは所望により置換された低級アルキルである］により置換されている）である。最も好ましくは、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ、Ｈであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、低級アルキル（とりわけメチル）である。

Ｒ２は、好ましくはフェニル、または簡便には、３から１０個の環員を含む、縮合環ヘテロアリールを含むヘテロアリールである。たとえば、Ｒ２は、所望により置換されたピロール、チオフェン、ベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチオフェン、フラン、チエノピリジン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、インドール、チオインドール、オキサインドール、プリン、キノリンまたはイソキノリン；たとえば実施例に記載の通りの、たとえば所望により置換されたフェニル、チオフェニル、ベンズチオフェニル、ピリジニル、ナフタレニルまたはインドリルを含み得る。

Ｒ２は、所望により１個以上の置換基、好ましくは１から３個の置換基Ｒ２０により置換されており、ここで、Ｒ２０はそれぞれ独立して、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、または所望により置換された（低級アルキル（シクロアルキルを含む）、低級アルケン、低級アルキン、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ＮＨ_２（所望により低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−低級アルキルによりモノ−またはジ置換された）、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒｘまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ［ここで、Ｒｘは上記定義の通りである］）から選択される。

Ｒ２０は、所望により１個以上の置換基、好ましくは１から４個の置換基Ｒ２１によりさらに置換されており、ここで、Ｒ２１はそれぞれ独立して、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、または所望により置換された（低級アルキル（シクロアルキルを含む）、低級アルケン、低級アルキン、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＨ_２（所望により低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−低級アルキルによりモノ−またはジ置換された）、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒｘまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ［ここで、Ｒｘは上記定義の通りである］）から選択される。

Ｒ２１は、所望により１個以上の置換基、好ましくは１から３個の置換基Ｒ２２によりさらに置換されており、ここで、Ｒ２２はそれぞれ独立して、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、または低級アルキル（シクロアルキルを含む）、低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル、ＮＨ_２（所望により低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−低級アルキルによりモノ−またはジ置換された）、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒｘまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ［ここで、Ｒｘは上記定義の通りである］）から選択される。

好ましくは、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。

したがって、好ましい態様において、本発明は式ＩＩ

〔式中、
Ｒ１’はＨ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒｘまたは−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒｘ［ここで、Ｒｘは上記定義の通りであるかまたは所望により置換された低級アルキルであり、ここで、該所望の置換基は、好ましくは、所望により低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−低級アルキルによりモノ−またはジ置換された、ＯＨ、低級アルコキシ、アリール、ＣＮまたはＮＨ_２から選択される１または２個の置換基である］であり；
Ｒ２’は、簡便には３から１０個の環員を含み、縮合環ヘテロアリール、たとえば所望により置換されたピロール、チオフェン、ベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチオフェン、フラン、チエノピリジン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、インドール、チオインドール、オキサインドール、プリン、キノリンまたはイソキノリン（ここで、所望により置換されたイミダゾールは４−（４−フルオロフェニル）−１（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾールではない）を含む、所望により置換されたフェニル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ３’およびＲ４’はそれぞれ独立してＨ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ８’、Ｒ９’、Ｒ１０’およびＲ１１’はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ（ここで、Ｒｘは上記定義の通りである）であり；ここで、置換基Ｒ８’からＲ１１’の少なくとも１個はＨではなく；またはＲ８およびＲ１０がいずれもＨであり、そしてＲ９およびＲ１１が結合して所望により置換されたＣ_１からＣ_４の架橋を形成し、ここで、１個以上の該架橋の原子は所望によりＯ、ＳまたはＮＲｙ（ここで、ＲｙはＨもしくは所望により置換された低級アルキルである）により置換されている〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。

本発明においてとりわけ好ましい化合物は、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ

〔式中、
Ｒ２”は所望により置換されたフェニル、チオフェニル、ベンズチオフェニル、ピリジニル、ナフタレニルまたはインドリルアリール（ヘテロアリールを含む）であり、
Ｒ２は、独立してＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、または所望により置換された（低級アルキル（シクロアルキルを含む）、低級アルケン、低級アルキン、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ＮＨ_２（所望により低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−低級アルキルによりモノ−またはジ置換された）、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒｘ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒｘまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ［ここで、Ｒｘは上記定義の通りである］）から選択される、１個以上の置換基Ｒ２０により所望により置換されており、
ここで、Ｒ２０は、独立してＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、または所望により置換された（低級アルキル（シクロアルキルを含む）、低級アルケン、低級アルキン、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＨ_２（所望により低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−低級アルキルによりモノ−またはジ置換された）、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒｘまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ［ここで、Ｒｘは上記定義の通り］）から選択される、１つ以上の置換基Ｒ２１により所望により置換されており、
ここで、Ｒ２１は、独立してＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、または低級アルキル（シクロアルキルを含む）、低級アルコキシ、アリール、またはヘテロシクロアルキル、ＮＨ_２（所望により低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−低級アルキルによりモノ−またはジ置換された）、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒｘまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ［ここで、Ｒｘは上記定義の通りである］）から選択される、１個以上の置換基Ｒ２２により所望により置換されている〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグを含む。

本発明は実施例１から２２６の化合物およびその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグから選択される化合物を含む。

式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ、ならびに上記の化合物は、以下で本発明の物質と呼ぶ。

遊離のヒドロキシル基を含む本発明の物質はまた、薬学的に許容される、生理的に切断されるエステルの形態として存在し得、それら自体が本発明の範囲に含まれる。かかる薬学的に許容されるエステルは、好ましくはプロドラッグエステル誘導体であり、これらは加溶媒分解または生理学的条件下の切断により、対応する遊離のヒドロキシル基を含む本発明の物質へと変換可能である。好適な薬学的に許容されるプロドラッグエステルは、カルボン酸、炭酸モノエステルまたはカルバミン酸から誘導されるもの、有利には所望により置換された低級アルカン酸またはアリールカルボン酸から誘導されるエステルである。

本発明の物質はまた、薬学的に許容される塩の形態として存在し得、それら自体が本発明の範囲に含まれる。薬学的に許容される塩は、常套の酸、たとえば、塩酸、硫酸もしくはリン酸などの鉱酸、または、たとえば脂肪族もしくは芳香族性カルボン酸もしくはスルホン酸、たとえば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、パモン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸もしくはシクロヘキシルスルファミン酸のような有機酸；あるいはアルギニンおよびリシンのようなアミノ酸との酸付加塩が含まれる。酸性基、たとえば遊離のカルボキシ基を有する本発明の化合物について、薬学的に許容される塩はまた、金属またはアンモニウム塩、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、ならびにアンモニアまたは好適な有機アミンと形成されるアンモニウム塩を意味する。

本発明の物質はまた、光学異性体；たとえば後記実施例に記載の形態として存在し得る。したがって、本発明は、特に記載がない限り、個々の異性体形態の両方ならびに混合物、たとえばそのラセミおよびジアステレオ異性体混合物を含む。簡便には、本発明は式Ｉの化合物を精製した異性体の形態で、たとえば少なくとも９０％、または好ましくは少なくとも９５％の単一の異性体の形態で含む。

本発明の物質が前記の通り異性体の形態で存在するとき、個々の異性体は、常套の方法、たとえば光学的に活性な出発物質を使用することにより、または予め得られた混合物を、たとえば常套のクロマトグラフィー技術を使用して分離することにより得られ得る。

式Ｉ

［式中、置換基Ｒは上記定義の通りである］
の本発明の物質は、式ＩＶのピリミジン誘導体、たとえばクロロ−ピリミジン、２−メチルスルフィニル−ピリミジンまたは２−メチルスルホニル−ピリミジンと、式Ｖのピペリジン−４−イルアミンを、たとえばＤＩＥＡの存在下で、高温、たとえば約１２０℃にて、簡便には後記実施例に記載の通りに、カップリングさせる

［式中、置換基Ｒは上記定義の通りであり、Ｘはハロゲン、−ＳＯ−ＣＨ_３または−ＳＯ_２−ＣＨ_３である］；
ことにより製造することができる。

式ＩＶ’

［式中、Ｒの記号は上記定義の通りであり、Ｘ’は−ＳＯ−ＣＨ_３または−ＳＯ_２−ＣＨ_３である］
の化合物は、対応する式ＶＩ

［式中、Ｒの記号は上記定義の通りである］；
の２−メチルスルファニル誘導体を、たとえば溶液中で、たとえばジクロロメタン中で、低温にて、たとえば０℃にて、ｍＣＰＢＡのような酸化剤の存在下で、酸化することにより得ることができる。

式ＩＶ”

［式中、Ｒの記号は上記定義の通りであり、Ｘ”は−Ｓ−ＣＨ_３またはハロ、たとえばＣｌである］
の化合物は、式ＶＩＩの４−ハロ−ピリミジンと式ＶＩＩＩのアリールボロン酸を、カップリングさせる

［式中、Ｒの記号は上記定義の通りであり、Ｙはハロ、たとえばＣｌであり、Ｘ”は上記定義の通りである］；
ことにより、たとえば式ＶＩＩＩのアリールボロン酸誘導体と式ＶＩＩの４−ハロ−ピリミジンを、パラジウム触媒、たとえばＰｄ（ＰＰｈ_３）_４またはＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２の存在下で、鈴木式カップリングさせることにより、簡便には後記実施例に記載の通りに、得ることができる。

式ＶＩ

［式中、Ｒの記号は上記定義の通りである］
の化合物である２−メチルスルファニルピリミジンはまた、式ＩＸ

［式中、Ｒ３およびＲ４は上記定義の通りであり、Ｚは−ＳｎＢｕ_３または−ＳｎＭｅ_３またはヨードである］
の４−トリアルキルスズ−または４−ヨード−２−メチルスルファニルピリミジンと、対応するヨウ化アリールまたはアリールトリアルキルスズ化合物をそれぞれ；たとえばパラジウム（０）触媒系、たとえばＰｄ_２（ｄｂａ）_３とＣｕＩおよびＡｓＰｈ_３の存在下で、Ｓｔｉｌｌｅ式カップリングにより、簡便には後記実施例に記載の通りに、得ることができる。

式ＶＩ

［式中、Ｒの記号は上記定義の通りである］
の化合物である２−メチルスルファニルピリミジンは、最初の化合物の置換基Ｒ２が異なる所望の置換基Ｒ２に変換されるものである他の式ＶＩの化合物へと、標準的な化学合成の手法を使用して、そして後記実施例に記載の通りに、変換できる。

さらに他の方法において、式Ｉの本発明の物質は、式Ｘの（４−ハロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンと式ＶＩＩＩのアリールボロン酸をカップリングする

［式中、Ｒの記号は上記定義の通りであり、Ｙはハロ、たとえばＣｌである］
ことにより、たとえばアリールボロン酸誘導体ＶＩＩＩと、４−ハロ−ピリミジンＸを、パラジウム触媒、たとえばＰｄ（ＰＰｈ_３）_４またはＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２の存在下で、鈴木式カップリングすることにより、簡便には後記実施例に記載の通りに、製造することができる。

さらにさらなる他の手法において、式Ｉ’

［式中、Ｒ２””は、Ｎ原子を介してピリミジン環と結合したＮ−へテロアリールであり、他のＲの記号は上記定義の通りである］
の本発明の物質は、式Ｘ

［式中、Ｒの記号は上記定義の通りであり、Ｙはハロ、たとえばＣｌである］
の（４−ハロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンを、Ｒ””のＮ−ヘテロアリール化合物のアルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩またはカリウム塩と；たとえば、ＸおよびＲ””の混合物を水酸化カリウムの存在下で加熱することにより、簡便には後記実施例に記載の通りに、カップリングすることにより製造することができる。

このようにして得られた本発明の物質を、さらに所望の本発明の物質へと、標準的な化学合成の方法を使用して、そして後記実施例に記載の通りに、変換することができる。

したがって、さらなる局面において本発明は、式Ｉ

［式中、置換基Ｒは上記定義の通りである］
の本発明の物質を製造するための方法であって、

（ｉ）式ＩＶのピリミジン誘導体、たとえばクロロ−ピリミジン、メタンスルホニル−ピリミジンまたはメタンスルフィニル−ピリミジンと、式Ｖのピペリジン−４−イルアミンをカップリングすること

［式中、置換基Ｒは上記定義の通りであり、Ｘはハロ、−ＳＯ−ＣＨ_３または−ＳＯ_２−ＣＨ_３である］；

（ｉｉ）式ＶＩＩの（４−ハロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンと、式Ｘのアリールボロン酸をカップリングすること

［式中、Ｒの記号は上記定義の通りであり、Ｙはハロである］；または

（ｉｉｉ）Ｒ２がＮ原子を介してピリミジン環と結合したＮ−ヘテロアリールである、式Ｉの本発明の物質を製造するために、式Ｘ

［式中、Ｒの記号は上記定義の通りでありＹはハロ、たとえばＣｌである］
の（４−ハロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンと、Ｎ−ヘテロアリール化合物のアルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩またはカリウム塩をカップリングすること
を含んでなる方法を提供する。

本発明をさらに、説明のみを目的として以下の実施例に記載する。

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎＧｅｍｉｎｉ４００ＭＨｚのＮＭＲスペクトロメーターで記録する。重要なピークを：多重度（ｓ，シングレット；ｄ，ダブレット；ｔ，トリプレット；ｑ，カルテット；ｍ，マルチプレット；ｂｒ，ブロード）およびプロトン数の順に列記する。電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）マススペクトルをＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋｋａｒｄ５９８９Ａマススペクトロメーターで記録する。マススペクトル測定の結果をチャージに対する質量の比として記載する。分取ＨＰＬＣ精製を、ＸＴｅｒｒａ（商標）ＲＰ_１８１９×１５０ｍｍカラムで、アセトニトリル／水またはＭｅＯＨ／水を溶離剤とする系を使用して、行う。これらの実施例で利用する、全ての試薬、出発物質および中間体は、商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に既知の手段により、容易に調製される。

式ＸＩのアミノピリミジンは、簡便には、スキーム１の方法ＡからＥで一般に示される、パラジウム（０）−触媒によるクロスカップリング反応（鈴木式またはＳｔｉｌｌｅ式）により、製造される。これらの反応は、それぞれ以下の実施例１から５により説明される。ボロン酸は商業的に入手可能であるか、またはインサイチュで製造し、さらに精製することなく使用した。

スキーム１

方法Ａは、以下に代表される実施例１により、説明される。

実施例１
２−メチル−４−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ブタン−２−オール

ステップＡ：２−メチル−４−チオフェン−２−イル−ブタン−２−オール

３０ｍｌのＴＨＦ中の３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル（２ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌および冷却（氷浴）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ溶液、１１．７ｍｌ、３５．１ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を２時間続けた。次いで、該混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。収率：１．９ｇ（９５％）の淡黄色の油状物、さらに使用するに十分純粋であった。

ステップＢ：４−［５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−２−メチル−ブタン−２−オール

１０ｍｌのＴＨＦ中の２−メチル−４−チオフェン−２−イル−ブタン−２−オール（６３０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬＤＡ（４．６ｍｌのＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液、９．２ｍｍｏｌ）で、−７８℃にて窒素雰囲気下で処理し、該混合物を５分撹拌した。次いで、ホウ酸トリメチル（１ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）を一度に加え、冷却浴を取り除いた。１５分後、該混合物を５０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。合一した有機抽出物を塩水で洗浄し、減圧下、室温にて蒸発させた。この粗ボロン酸を１０ｍｌのＤＭＥ中に再溶解し、２，４−ジクロロ−ピリミジン（２７５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、２０ｍｌのＤＭＥおよび５ｍｌの１０％重炭酸ナトリウム溶液の撹拌懸濁液に加えた。次いで、この混合物を還流条件（１００℃温浴）に９０分保った。冷却後、大部分のＤＭＥを蒸発させ、該粗生成物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を分離し、０．２Ｎ−ＨＣｌ、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１）。収率：３９０ｍｇ（７７％）の４−［５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−２−メチル−ブタン−２−オール。

ステップＣ：２−メチル−４−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ブタン−２−オール
上記クロロ−ピリミジン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミン（０．２２μｌ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４２ｍｌ）を加え、該混合物を２時間、１２０℃にて撹拌し、次いで蒸発させた。残さを分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。収率：１０４ｍｇ（７３％）の白色固体。
MS (ESI): 403.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 8.24 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.93 (br d, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.42 (br s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.23 (br s, 6H), 1.07 (m, 2H)

方法Ｂは、以下に代表される実施例２により説明される。

実施例２
４−｛５−［５−メトキシ−２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−２−メチル−ブタン−２−オール

ステップＡ：４−［５−（５−メトキシ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−２−メチル−ブタン−２−オール

２０ｍｌのＴＨＦ中の２−メチル−４−チオフェン−２−イル−ブタン−２−オール（３４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）（合成は実施例１のステップＡ参照）溶液を、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍ、５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）で−７８℃にて窒素雰囲気下で処理し、該混合物を５分撹拌した。次いで、ホウ酸トリメチル（１．１ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を一度に加え、冷却浴を除去した。１５分後、該混合物を５０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、エーテルで２度抽出した。次いで、該水層を２Ｎ−ＨＣｌで酸性にし、エーテルでもう１度抽出した。合一した有機抽出物を塩水で洗浄し、蒸発させた。この粗ボロン酸を１０ｍｌのＤＭＥに再溶解し、４−クロロ−５−メトキシ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２０ｍｌのＤＭＥおよび３ｍｌの１０％重炭酸ナトリウム溶液の撹拌懸濁液に加えた。次いで、この混合物を還流条件（１００℃温浴）で９０分保った。冷却後、大部分のＤＭＥを蒸発させ、該粗生成物を水とエーテルの間で分配する。有機層を分離し、０．２Ｎ−ＨＣｌ、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１）、４−［５−（５−メトキシ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−２−メチル−ブタン−２−オールを得た。収率：２７５ｍｇ（８５％）。

ステップＢ：４−［５−（２−メタンスルホニル−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−２−メチル−ブタン−２−オール

４−［５−（５−メトキシ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−２−メチル−ブタン−２−オール（２７０ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）を５ｍｌのクロロホルム中に溶解した。固体のｍＣＰＢＡ（含有量５０％、６３１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。次いで、該混合物をＤＣＭ（２５ｍｌ）で希釈し、亜硫酸水素ナトリウムの飽和溶液および重炭酸ナトリウムの飽和溶液および塩水で連続して抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗４−［５−（２−メタンスルホニル−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−２−メチル−ブタン−２−オールを得た。収率：２４５ｍｇ（８３％）。

ステップＣ：４−｛５−［５−メトキシ−２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−２−メチル−ブタン−２−オール
４−［５−（２−メタンスルホニル−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−２−メチル−ブタン−２−オール（２４０ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミン（０．５ｍｌ、２．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍｌ、２．９２ｍｍｏｌ）と混合し、１２０℃へと密閉フラスコ中で２時間加熱した。次いで、残さをＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。収率：８ｍｇ（３％）。
MS (ESI): 433.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.16 (br s, 6H), 0.98 (m, 2H).

方法Ｃは、以下に代表される実施例３により説明される。

実施例３
｛４−［５−（４−メトキシ−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンヒドロクロリド

ステップＡ：（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

ニートの２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−オール（５ｇ、３５ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミン（８．２４３ｇ、５２．７５ｍｍｏｌ）を１７０℃へと撹拌しながら２時間加熱した。冷却後、茶色の固体をエーテルで粉体化した。濾過で８．１６ｇ（９３％）の２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−オールを得た。この粗生成物（８ｇ、３２ｍｍｏｌ）を、１６０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁した。次いで、ジオキサン中の４Ｎ−ＨＣｌ（２４ｍｌ、９６ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（７．３２ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を連続して加え、該懸濁液を還流条件（１０５℃温浴）で２時間加熱した。その後、該混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２度２Ｎ−ＮａＯＨ、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／アンモニア：２／１／０．０２）で（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンをベージュ色の固体として得た。収率：７．６８ｇ（８９％）。

ステップＢ：２−（４−メトキシ−ブチル）−チオフェン

２０ｍｌのＴＨＦ中の４−チオフェン−２−イル−ブタン−１−オール（４．５５ｇ、２９．０９ｍｍｏｌ）溶液を、注意深く、１５ｍｌのＴＨＦ中の油状物を含まない水素化ナトリウム（１．０５ｇ、４３．７５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。添加が完了したとき、該混合物を５０℃へと加熱し、１時間撹拌し続けた。次いで、ヨードメタン（２．７ｍｌ、４３．７５ｍｍｏｌ）を加え、該混濁溶液を５０℃にてさらに２時間撹拌した。冷却後、数滴の水を加え、該混合物を１Ｎ−ＨＣｌとエーテルの間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、注意深く蒸発させて（生成物は揮発性である）淡黄色の油状物を得た。収率：４．４５ｇ（９０％）。

ステップＣ：｛４−［５−（４−メトキシ−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンヒドロクロリド
１０ｍｌのＴＨＦ中の２−（４−メトキシ−ブチル）−チオフェン（５２７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）溶液を、ＬＤＡ（２．３ｍｌのシクロヘキサン中の１．５Ｍ溶液、３．４ｍｍｏｌ）で−７８℃にて窒素下で処理し、該混合物を５分撹拌した。次いで、ホウ酸トリメチル（０．３７９ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、冷却浴を除去した。１５分後、該混合物を１０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、エーテルで２度抽出した。次いで、水層を２Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、エーテルでもう１度抽出した。合一した有機抽出物を水と塩水で洗浄し、蒸発させた。この粗ボロン酸を５ｍｌのＤＭＥ中に再溶解し、（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（４１６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、１０ｍｌのＤＭＥおよび５ｍｌの１０％重炭酸ナトリウム溶液の撹拌懸濁液に加えた。次いで、この混合物を還流条件（１００℃温浴）にて９０分保った。冷却後、大部分のＤＭＥを蒸発させ、該粗生成物を２Ｎ−ＨＣｌとエーテルの間で分配した。該水層を分離し、２Ｎ−ＮａＯＨで塩基性にし、エーテルで２度、ＤＣＭで１度抽出した。合一した有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。該粗生成油状物を分取ＨＰＬＣで精製し、その塩酸塩へとＥｔＯＡｃ中の過剰の３Ｍ−ＨＣｌ溶液の添加により、変換した。収率：４９４ｍｇ（７３％）。
MS (ESI): 403.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 8.19 (br d, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.55 (b s, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.39 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.35 (br s, 6H), 1.14 (br s, 6H), 0.97 (m, 2H).

方法Ｄは、以下に代表される実施例４により説明される。

実施例４
（Ｅ）−４−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ブト−３−エン−２−オール

ステップＡ：（Ｅ）−４−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−ブト−３−エン−２−オン

２５ｍｌのＮＭＰ中の（Ｅ）−４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ブト−３−エン−２−オン（１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシン（３１９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃へと加熱した。この熱溶液に、１０ｍｌのＮＭＰ中に溶解した２−メチルスルファニル−４−トリブチルスタナニル−ピリミジン（１．８ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。撹拌を２４時間続けた。次いで、該溶媒を真空下で除去し、残さを水とＥｔＯＡｃの間で分配した。該水層を分離し、ＥｔＯＡｃでもう１度抽出した。合一した有機抽出物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２／３）、黄色の固体を得た。収率：４８０ｍｇ（４０％）。

ステップＢ：（Ｅ）−４−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−ブト−３−エン−２−オール

固体の水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、８ｍｌのＭｅＯＨ中の（Ｅ）−４−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−ブト−３−エン−２−オン（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）溶液に加えた。３時間撹拌後、ＭｅＯＨを蒸発させ、残さを水とＥｔＯＡｃの間で分配した。該水層を分離し、ＥｔＯＡｃでもう１度抽出した。合一した有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、黄色の固体を得、それをさらに精製することなく使用した。収率：１１２ｍｇ（９３％）。

ステップＣ：（Ｅ）−４−［５−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−ブト−３−エン−２−オール

５ｍｌのクロロホルム中の（Ｅ）−４−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−ブト−３−エン−２−オール（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）溶液を、ｍＣＰＢＡ（含有量５０％、２７２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）で室温にて２時間処理した。次いで、該混合物をＤＣＭ（２５ｍｌ）で希釈し、連続して亜硫酸ナトリウムの飽和溶液および重炭酸ナトリウムの飽和溶液および塩水で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、（Ｅ）−４−［５−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−ブト−３−エン−２−オールを得、それを直接次のステップに使用した。収率：１０８ｍｇ（９７％）。

ステップＤ：（Ｅ）−４−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ブト−３−エン−２−オール
（Ｅ）−４−［５−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−ブト−３−エン−２−オール（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミン（０．２ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌ）と混合し、１２０℃へと密閉フラスコ中で２時間加熱した。次いで、残さをＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。収率：２５ｍｇ（２０％）。
MS (ESI): 387.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.25 (br s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.68 (d 1H), 6.14 (m, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.15-4.35 (m, 2H), 1.7-1.9 (br m, 2H), 0.9-1.35 (m, 17H)

方法Ｅは、以下に代表される実施例５により説明される。

実施例５
｛４−［５−（３−アミノ−３−メチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

ステップＡ：４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン

４−ヨード−２−メチルスルファニル−ピリミジン（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−トリブチル−スタナン（４．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（７０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１０５℃へとトルエン（３０ｍｌ）中で２時間加熱した。該反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３度抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（アセトン／ヘキサン：０／１００から３／９７）、表題化合物を無色の泡状物として得た。収率：１．６ｇ（５５％）。

ステップＢ：４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−メタンスルフィニル−ピリミジン

４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１４４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、０℃にてｍＣＰＢＡ（含有量７０％、１１２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）で１５分処理した。該反応混合物を、２Ｎの炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、該有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン：２０／８０から４０／６０）で精製して、表題化合物を白色結晶として得た。収率：１２０ｍｇ（８０％）。

ステップＣ：［４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−メタンスルフィニル−ピリミジン（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２，２，６，６，−テトラメチルピペリジン（０．６ｍｌ）を１３０℃へと４５分加熱した。蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーを行い（ＴＢＤＭＥ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９０／９／１）、表題化合物をわずかに着色した結晶として得た。収率：１００ｍｇ（７０％）。

ステップＤ：｛４−［５−（３−アミノ−３−メチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン
｛４−［５−ブロモチオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチル−プロプ−２−イニルアミン（０．０３ｍｌ、０．２５３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１５ｍｇ）をトリエチルアミン（２５ｍｌ）中に溶解し、１時間還流した。該反応混合物を濾過し、蒸発乾固し、ＤＣＭ中に溶解し、濾過し、再び蒸発させ、残さをエーテルから結晶化して、表題化合物を赤−黄色の結晶として得た。収率：５０ｍｇ（５０％）。
MS (ESI): 398 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.30 (br s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.83 (br s, 1H), 5.45 (br s, 1H, NH), 4.45 (m, 1H), 3.78 (br s, 2H, NH2), 2.33 (br s, 1H, NH), 2.12 (br d, 2H), 1.53 (s, 12H), 1.43 (br t, 2H), 1.38 (s, 6H).

チオフェン類

実施例６
（Ｅ）−２−メチル−４−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ブト−３−エン−２−オール

表題化合物を方法ＤのステップＡと類似の方法で、２−メチルスルファニル−４−トリブチルスタナニル−ピリミジンおよび（Ｅ）−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリル酸メチルエステルを使用し、次いでＭｅＭｇＢｒ（方法ＡのステップＡ）、ｍＣＰＢＡ（方法ＤのステップＣ）と反応させ、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミンを加えて（方法ＤのステップＤ）、製造した。
MS (ESI): 401.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) 8.24 (br d, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.93 (br d, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.4 (s, 6H), 1.2 (s, 6H), 1.05 (m, 2H).

実施例７
４−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ピロリジン−２−オン

ステップＡ：（Ｅ）−３−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−アクリル酸メチルエステル

（Ｅ）−３−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−アクリル酸メチルエステルを、方法ＤのステップＡと類似の方法で、（Ｅ）−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリル酸メチルエステルおよび２−メチルスルファニル−４−トリブチルスタナニル−ピリミジンを使用して、製造した。収率：４５％。

ステップＢ：３−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−４−ニトロ−ブチル酸メチルエステル

（Ｅ）−３−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−アクリル酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（３ｍｌ）およびＴｒｉｔｏｎＢ（０．３ｍｌ）の溶液を、８０℃へと４時間加熱した。冷却後、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて赤−茶色の油状物を得た。収率：１００ｍｇ（４１％）。

ステップＣ：４−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−ピロリジン−２−オン

ステップＢのニトロ誘導体（１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのエタノール溶液中に溶解し、ラネーニッケルで１８時間水素化した。次いで、触媒を濾過して除去し、該溶液を３時間加熱環流した。蒸発させた後、該粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。収率：１９ｍｇ（２３％）。

ステップＤ：４−［５−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−ピロリジン−２−オン

ステップＣのスルファンを、ｍＣＰＢＡで酸化した（方法ＤのステップＣ）。収率：１７ｍｇ（８０％）。

ステップＥ：４−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ピロリジン−２−オン
表題化合物を方法ＤのステップＤと類似の方法で、上記スルホンを使用して、製造した。収率：１３ｍｇ（６２％）。
MS (ESI): 400.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 8.23 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.07 (br s, 1H), 4.99 (br d, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.48 (m 1H), 2.8 (m, 1H), 2.55 (m 1H), 2.09 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.15 (s, 6H), 1.0 (m, 2H).

実施例８
４−｛５−［５−メチル−２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ブタン−１−オール

ステップＡ：４−［５−（２−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−ブチル酸メチルエステル

４−［５−（２−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−ブチル酸メチルエステルを方法ＡのステップＢと類似の方法で、４−チオフェン−２−イル−ブチル酸メチルエステルおよび２，４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジンから出発して、製造した。収率：１２％。

ステップＢ：４−｛５−［５−メチル−２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ブチル酸メチルエステル

４−｛５−［５−メチル−２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ブチル酸メチルエステルを、方法ＡのステップＣと類似の方法で、４−［５−（２−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−ブチル酸メチルエステルから出発し、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミンを加えて、製造した。収率：６０％。

ステップＣ：４−｛５−［５−メチル−２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ブタン−１−オール
ステップＢのエステル（３７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、１ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２２ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、該混合物を水でクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。該粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。収率：１５ｍｇ（４３％）。
MS (ESI): 403.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) 8.13 (br s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.7 (br d, 1H), 4.49 (br t, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.8 (br m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.23 (br s, 6H), 1.08 (m, 2H), 1.02 (br s, 6H).

実施例９ａ
１−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−プロパン−２−オール

表題化合物を、方法ＡのステップＢおよびＣと類似の方法で、１−チオフェン−２−イル−プロパン−２−オール、２，４−ジクロロ−ピリミジンおよび２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミンから出発して、製造した。
MS (ESI): 375.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) 8.24 (br m, 1H), 7.71 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.82 (br d, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 2.87 (d, 2H), 1.8 (br m, 2H), 1.0-1.35 (m, 17H).

実施例９ｂ
２−メチル−１−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−プロパン−２−オール

表題化合物を方法Ｃと類似の方法で、（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンおよび２−メチル−１−チオフェン−２−イル−プロパン−２−オールから出発して、製造した。
MS (ESI): 389.2 [M+H]⁺

実施例１０
２，２，Ｎ−トリメチル−３−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−プロピオンアミド

ステップＡ：２，２，Ｎ−トリメチル−３−チオフェン−２−イル−プロピオンアミド

１０ｍｌのジクロロメタン中の２，２−ジメチル−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸（３１５ｍｇ、１．５８９ｍｍｏｌ）溶液を、連続してＨＯＢｔ（２５７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３６４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２２３ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を２０分撹拌し、次いで、メチルアミン（０．６２１ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌を続けた。次いで、該溶媒を蒸発させ、該粗生成物をエーテル中に再溶解し、２Ｎ−ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、黄茶色の油状物を得、それをさらに精製することなく使用した。収率：２４４ｍｇ（７８％）。

ステップＢ：２，２，Ｎ−トリメチル−３−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−プロピオンアミド
表題化合物を方法ＡのステップＢおよびＣと類似の方法で、２，２，Ｎ−トリメチル−３−チオフェン−２−イル−プロピオンアミド、２，４−ジクロロ−ピリミジンおよび２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミンから出発して、製造した。
MS (ESI): 430.4 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) 8.23 (br m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.58 (d, 3H), 1.77 (br m, 2H), 0.95-1.35 (m, 20H).

実施例１１
２−メチル−４−｛３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピロル−１−イル｝−ブタン−２−オール

ステップＡ：２−メチルスルファニル−４−（１Ｈ−ピロル−３−イル）−ピリミジン

表題化合物を方法ＢのステップＡと類似の方法で、［１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−ピロル−３−イル］−ボロン酸および４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジンから出発して、製造した。反応条件下で、トリイソプロピルシリル保護基を切断した。収率：９５％。

ステップＢ：３−［３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ピロル−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル

２−メチルスルファニル−４−（１Ｈ−ピロル−３−イル）−ピリミジン（２６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＴＨＦ中の脂肪を含まない水素化ナトリウム（３９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。該混合物を５０℃へと２０分加熱した。次いで、３−ブロモ−プロピオン酸メチルエステル（０．１５６ｍｌ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、温度を８０℃へと上昇させた。１４時間後、該混合物を冷却し、水でクエンチし、エーテルで抽出した。合一した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。該粗生成物をさらに精製することなく使用した。収率：３０２ｍｇ（８０％）。

ステップＣ：２−メチル−４−｛３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピロル−１−イル｝−ブタン−２−オール
表題化合物を３−［３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ピロル−１−イル］−プロピオン酸メチルエステルから、ＭｅＭｇＢｒ（方法ＡのステップＡ）と、次いで、ｍＣＰＢＡ（ステップＣおよびＤ）および（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（方法ＤのステップＤ）と反応させて、製造した。
MS (ESI): 386.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) 8.18 (br d, 1H), 7.48 (br s, 1H), 6.65-6.75 (m, 3H), 4.82 (br d, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.1 (m, H), 2.14 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.43 (s, 6H), 1.2 (s, 6H), 1.03 (m, 2H).

実施例１２ａ
２−（２−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イルメチル｝−シクロプロピル）−プロパン−２−オール

ステップＡ：２−（２−チオフェン−２−イルメチル−シクロプロピル）−プロパン−２−オール

表題化合物を４ステップでチオフェンから製造した。第一に、チオフェンを３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンでアシル化し、次いで、カルボニル還元で２−チオフェン−２−イルメチル−シクロプロパンカルボン酸を得（両ステップは、Eur.J.Med.Chem. 1998, 867と類似）、そのメチルエステルへとジアゾメタンを使用して変換した。最後に、該メチルエステルをジェミナル−ジメチルアルコールへとＭｅＭｇＢｒと反応させることで変換した（方法ＡのステップＡ）。

ステップＢ：２−（２−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イルメチル｝−シクロプロピル）−プロパン−２−オール
表題化合物を方法Ｃと類似の方法で、２−（２−チオフェン−２−イルメチル−シクロプロピル）−プロパン−２−オールおよび（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、製造した。収率：２０％。
MS (ESI): 429.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) 8.25 (br s, 1H), 7.7 (d, 1H), 6.9-7.0 (m, 3H), 4.25 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 2.65-2.85 (m, 2H), 1.7 (br m, 2H), 0.95-1.45 (m, 21H), 0.79 (m, 1H), 0.6 (m, 1H), 0.25 (m, 1H).

実施例１２ｂ
２，３，３−トリメチル−５−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ペンタン−２−オール

ステップＡ：２，３，３−トリメチル−５−チオフェン−２−イル−ペンタン−２−オール

表題化合物を４ステップでチオフェンから製造した。第一に、チオフェンを３，３−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオンでアシル化し、次いで、カルボニル還元で２，２−ジメチル−４−チオフェン−２−イル−ブチル酸を得（両ステップは、Eur.J.Med.Chem. 1998, 867と類似）、そのメチルエステルへとジアゾメタンを使用して変換した。最後に、該メチルエステルをジェミナル−ジメチルアルコールへとＭｅＭｇＢｒと反応させることで変換した（方法ＡのステップＡ）。

ステップＢ：２，３，３−トリメチル−５−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ペンタン−２−オール
表題化合物を方法Ｃと類似の方法で、（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンおよび２，３，３−トリメチル−５−チオフェン−２−イル−ペンタン−２−オールから出発して、ステップＡから製造した。
MS (ESI): 445.3 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.22 (br d, 1H), 7.6 (br d, 1H), 6.85-6.95 (m, 2H), 6.16 (br m, 1H), 4.35 (br m, 1H), 3.43 (br s, 1H), 2.84-2.95 (m, 2H), 1.86-1.98 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 2H), 0.9-1.4 (m, 26H).

実施例１３ａ
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−シクロプロピル）−プロパン−２−オール

ステップＡ：２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロピル）−プロパン−２−オール

表題化合物を（１Ｒ，２Ｒ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（J.Med.Chem. 39, 1485）から、連続してジアゾメタンおよびＭｅＭｇＢｒで処理して（方法ＡのステップＡ）、製造した。

ステップＢ：２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−シクロプロピル）−プロパン−２−オール
表題化合物を方法Ｃと類似の方法で、２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロピル）−プロパン−２−オールおよび（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、製造した。収率：６３％。
MS (ESI): 415.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) 8.22 (br s, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.98 (br s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.25 (br m, 1H), 4.21 (s, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.8 (br m, 2H), 0.95-1.45 (m, 22H), 0.78 (m, 1H).

実施例１３ｂ
２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−シクロプロピル）−プロパン−２−オール

表題化合物を実施例１３ａに記載のように、エナンチオマーの（１Ｒ，２Ｒ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸から出発して、製造した。
MS (ESI): 415.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) 8.22 (br s, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.98 (br s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.25 (br m, 1H), 4.21 (s, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.8 (br m, 2H), 0.95-1.45 (m, 22H), 0.78 (m, 1H).

実施例１４
２−エトキシ−２−メチル−１−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−プロパン−１−オン

表題化合物を方法Ｃと類似の方法で、（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンおよび２−エトキシ−２−メチル−１−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オンから出発して、製造した。
MS (EI): 430 [M]⁺, 415 [M-CH₃]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ(ppm) 8.37 (br s, 1H), 8.07 (br d, 1H), 7.94 (br d, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.15 (br d, 1H), 4.26 (br m, 1H), 3.38 (q, 2H), 1.7-1.9 (m, 2H), 1.0-1.35 (m, 14H) overlaping 1.13 (t, 3H).

実施例１５
｛４−［５−（３−メトキシ−プロピル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を方法Ｃと類似の方法で、（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンおよび３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オールから出発して、製造した。
MS (ESI): 389.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) 8.35 (br m, 1H), 7.95 (br m, 1H), 7.35 (br m, 1H), 7.05 (br m, 1H), 4.4 (br m, 1H), 3.37 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.9 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.54 (br s, 6H), 1.46 (br s, 6H).

実施例１６
２’−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ビシクロプロピル−１−オール

表題化合物を方法Ｃと類似の方法で、（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンおよび２’−チオフェン−２−イル−ビシクロプロピル−１−オール（２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルのシクロプロパン化により製造、J.Org.Chem. 1993, 502）から出発して、製造した。
MS (ESI): 413.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) 8.21 (br m, 1H), 7.66 (d, 1H), 6.94 (d 1H), 6.93 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.78 (b m, 2H), 1.39 (m, 1H), 0.95-1.35 (m, 16H), 0.85 (m, 1H), 0.35-0.65 (m, 4H).

実施例１７
４−｛３−メトキシ−５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−２−メチル−ブタン−２−オール

表題化合物を方法Ｃと類似の方法で、（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンおよび４−（３−メトキシ−チオフェン−２−イル）−２−メチル−ブタン−２−オール（（Ｅ）−３−（３−メトキシ−チオフェン−２−イル）−アクリル酸メチルエステルのＰｄ／Ｃ水素化、次いで、ＭｅＭｇＢｒと反応させて製造（方法ＡのステップＡ））から出発して、製造した。
MS (ESI): 433.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) 8.25 (br m, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 1.8 (br m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.0-1.35 (m, 20H).

実施例１８
｛４−［５−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を方法Ｃと類似の方法で、（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンおよび（１，１−ジメチル−２−チオフェン−２−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１，１−ジメチル−２−チオフェン−２−イル−エチルアミンのＢＯＣ保護により製造した）から出発し、次いで、ジオキサン中のＨＣｌでＢＯＣ切断して、製造した。
MS (ESI): 388.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) 8.25 (br m, 1H), 7.72 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.8 (br m, 2H), 1.0-1.35 (m, 20H).

実施例１９
２，２−ジフルオロ−３−メチル−１−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ブタン−１，３−ジオール

表題化合物を方法Ｃと類似の方法で、（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンおよび２−［１，３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，２−ジフルオロ−３−メチル−ブチル］−チオフェン（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸エチルエステルから、ＭｅＭｇＢｒで処理し（方法ＡのステップＡ）、ＴＢＤＭＳで保護して、製造した）から出発して、次いで、ＴＨＦ中のＴＢＡＦでＴＢＤＭＳを切断して、製造した。
MS (ESI): 455.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm) 8.2 (br m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.42 (m, 1H), 5.0 (br m, 1H), 4.37 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 0.95-1.55 (m, 20H).

実施例２０
２，３，３−トリメチル−４−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ブタン−２−オール

表題化合物を方法Ｃと類似の方法で、（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンおよび２，３，３−トリメチル−４−チオフェン−２−イル−ブタン−２−オール（２，２−ジメチル−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸からジアゾメタンでエステル化し、ＭｅＭｇＢｒで処理して（方法ＡのステップＡ）、製造した）から出発して、製造した。
MS (ESI): 431.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) 8.25 (br m, 1H), 7.72 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 2.86 (s, 2H), 1.82 (br m, 2H), 1.0-1.35 (m, 20H), 0.85 (s, 6H).

実施例２１
［４−（５−ベンジルオキシ−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を方法Ｃと類似の方法で、（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンおよび２−ベンジルオキシ−チオフェンから出発して、製造した。
MS (ESI): 423.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) 8.18 (br m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.35-7.55 (m, 5H), 6.94 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 1.77 (br m, 2H), 1.0-1.3 (m, 14H).

実施例２２
［４−（５−ブチル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を方法Ｃと類似の方法で、（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンおよび２−ブチル−チオフェンから出発して、製造した。
MS (ESI): 373.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) 8.25 (br m, 1H), 7.71 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.84 (t, 2H), 1.8 (br m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.0-1.3 (m, 14H), 0.93 (t, 3H).

実施例２３
［４−（５−プロポキシ−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を方法Ｃと類似の方法で、（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンおよび２−プロポキシ−チオフェンから出発して、製造した。
MS (ESI): 375.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) 8.18 (br m, 1H), 7.62 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.08 (t, 2H), 1.7-1.85 (m, 4H), 1.0-1.35 (m, 14H), 0.97 (t, 3H).

実施例２４ａ
｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を方法Ｃと類似の方法で、（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンおよび２−（２−メトキシ−エトキシ）−チオフェン（２−メトキシ−エタノールおよび２−ヨード−チオフェンの酸化銅（ＩＩ）介在カップリングにより製造される、J.Am.Chem.Soc. 1953, 3697）から出発して、製造した。
MS (ESI): 391.4 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) 8.29 (br m, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.25 (m, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.8 (br m, 2H), 0.95-1.35 (m, 14H).

実施例２４ｂ
｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（ジヒドロクロリド）

表題化合物を方法Ｃと類似の方法で、（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンおよびジメチル−［２−（チオフェン−２−イルオキシ）−エチル］−アミン（２−ジメチルアミノ−エタノールおよび２−ヨード−チオフェンの酸化銅（ＩＩ）介在カップリングにより製造される、J.Am.Chem.Soc. 1953, 3697）から出発して、製造した。
MS (ESI): 404.3 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120 ℃): δ (ppm) 8.25 (d, 1H), 7.9 (br s, 1H), 7.6 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.57 (br t, 2H), 4.38 (br m, 1H), 3.54 (br t, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.03-2.12 (m, 2H), 1.64-1.75 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.52 (s, 6H).

実施例２５
［４−（５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

［４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（実施例５のステップＣ、１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、４−トリメチルスタニルピリジン（１８６ｍｇ、０．５０６ｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をキシレン（５ｍｌ）中に溶解し、１２０℃へと３０分加熱した。該反応混合物を、１Ｎ−ＮａＯＨに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を黄色結晶として得た。収率：２３ｍｇ（２３％）。
MS (ESI): 394 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 8.65 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.52 (t, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 2.14 (br d, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.21 (s, 6H), 1.05 (br t, 2H).

実施例２６
１−メチル−４−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ピペリジン−４−オール

［４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（実施例５のステップＣ、１９８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、−７８℃へと冷却し、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．９４ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）で１５分処理した。ＴＨＦ（０．２ｍｌ）中のＮ−メチル−４−ピペリドン（２３１μｌ、２ｍｍｏｌ）を速やかに加え、該反応混合物を１５分、−７８℃にて撹拌し、次いで、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物をエーテルから結晶化された、無色の結晶として得た。収率：４０ｍｇ（１９％）。
MS (EI): 429 [M]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 8.23 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.90 (d, 1H, NH), 4.40 (m, 1H), 2.73 (br d, 2H), 2.48 (br t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (dt, 2H), 2.10 (dd, 2H), 1.98 (d, 2H), 1.48 (br s, 1H, NH), 1.36 (s, 6H), 1.17 (s, 6H), 1.00 (t, 2H).

実施例２７
［４−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を実施例２５に記載のように、［４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（実施例５のステップＣ）および３−トリブチルスタニルピリジンを使用して、製造した。収率：３８％。
MS (ESI): 394 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 8.95 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 2.13 (br d, 2H), 1.55 (br s, 1H, NH), 1.39 (s, 6H), 1.18 (s, 6H), 1.03 (br t, 2H).

実施例２８
［４−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を実施例２５に記載のように、［４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（実施例５のステップＣ）および３−トリブチルスタニルピリジンを使用して、製造した。収率：１３％。
MS (ESI): 394 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 8.62 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 2.15 (dd, 2H), 1.60 (br s 1H), 1.41 (s, 6H), 1.20 (s, 6H), 1.04 (br t, 2H).

実施例２９
［４−（５−ピペラジン−４−イル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

ステップＡ：４−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル

［４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（実施例５のステップＣ、１９８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（５３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｒ−（＋）−ＢＩＮＡＰ（６．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６．２ｍｇ、０．０２７ｍｏｌ）およびＮ−エトキシカルボニルピペラジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中で１８時間還流した。該反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３度抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９８／１．８／０．２から９５／４．５／０．５）、表題化合物を黄色固体として得た。収率：１２０ｍｇ（５０％）。

ステップＢ：［４−（５−ピペラジン−４−イル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン
クロロホルム（５ｍｌ）中の４−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、Ｍｅ_３ＳｉＩ（０．３４ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）で６０℃にて４時間処理した。プロパノール（５ｍｌ）中の６Ｎ−ＨＣｌを加え、３０分、室温にて撹拌した。該反応混合物を２Ｎ−ＮａＯＨに注ぎ、ＥｔＯＡｃで５度抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９５／４．５／０／５から８０／１８／２）、表題化合物を黄色結晶として得た。収率：２０ｍｇ（２０％）。
MS (ESI): 401 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 8.12 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.23 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.15 (dd, 2H), 1.61 (br s 1H), 1.40 (s, 6H), 1.21 (s, 6H), 1.03 (br t, 2H).

実施例３０
４−（５−｛２−［（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エキソ−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−１−メチル−ピペリジン−４−オール

ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−｛２−［（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エキソ−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン（方法Ｅと類似の方法により、４−ヨード−２−メチルスルファニル−ピリミジン、（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−トリブチル−スタナンおよび（１Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ９９／３６４２４）を使用して、製造した）（１８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃へと冷却し、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．９４ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）で１５分処理した。Ｎ−メチル−４−ピペリドン（２３１μｌ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２ｍｌ）中に１０分以内に加え、得られた混合物を１５分、−７８℃にて撹拌した。該反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで４度抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／アンモニア：８０／１８／２から６０／３６／４）、表題化合物を茶色がかった固体として得た。収率：８０ｍｇ（４０％）。
MS (ESI): 400 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d_6, 120℃): δ (ppm) 8.20 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.13 (br d, 1H, NH), 4.84 (br s, 1H, OH), 4.23 (m, 1H), 3.48 (br s, 2H), 2.88 (br s, 1H, NH), 2.41-2.58 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.71-2.07 (m, 10H), 1.51 (br t, 2H).

実施例３１
８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−［４−（５−ピペラジン−１−イル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−エキソ−アミン

ステップＡ：８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−［４−（５−（４−エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−エキソ−アミン

５−ブロモ−｛２−［（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エキソ−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン（実施例３０に記載のように製造した）（１８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エトキシカルボニルピペラジン（１５８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、Ｒ−（＋）−ＢＩＮＡＰ（６．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（５３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中に溶解し、１１０℃へと１８時間加熱した。該反応混合物を水に注ぎ、ＴＢＭＥで３度抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９０／９／１から８０／１８／２）、表題化合物を茶色がかった固体として得た。収率：２０ｍｇ（９％）。

ステップＢ：８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−［４−（５−ピペラジン−１−イル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−エキソ−アミン
８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−［４−（５−（４−エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−エキソ−アミン（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（０．４ｍｌ）中に溶解し、Ｍｅ_３ＳｉＩ（０．４ｍｌ）で６０℃にて５時間処理した。プロパノール（４ｍｌ）中の６Ｍ−ＨＣｌを加え、３０分、室温にて撹拌した。該反応混合物を２Ｎ−ＮａＯＨに注ぎ、ＥｔＯＡｃで５度抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を黄色結晶として得た。収率：５ｍｇ（１５％）。
MS (ESI): 371 [M+H]⁺

実施例３２
｛４−［５−（（Ｅ）−３−アミノ−３−メチル−ブト−１−エニル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

１０ｍｌのＴＨＦ中の｛４−［５−（３−アミノ−３−メチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（実施例５、１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）溶液およびＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２５ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を３時間還流し、水に注ぎ、ＴＢＭＥで３度抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９０／１０／１から８５／１５／２）、表題化合物を黄色固体として得た。収率：２０ｍｇ（２０％）。
MS (ESI): 400 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 8.23 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.28(d, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.42 (m, 1H), 2.11 (br d, 2H), 1.52 (br s, 3H, NH2/NH), 1.40 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.20 (s, 6H), 1.05 (br t, 2H).

実施例３３
｛４−［５−（３−アミノ−３−メチル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の｛４−［５−（３−アミノ−３−メチル−ブト−１−イニル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（実施例５、１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）で１ａｔｍで２時間水素化した。該反応混合物を濾過し、蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９５／５／１から９０／１０／１）、表題化合物をエーテルから結晶化した無色の固体として得た。収率：２０ｍｇ（２０％）。
MS (ESI): 402 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 8.21 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.87 (d, 1H, NH), 4.40 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.12 (br d, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.52 (br s, 3H, NH2/NH), 1.39 (s, 6H), 1.20 (s, 12H), 1.03 (br t , 2H).

実施例３４
２−メチル−４−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ブト−３−イン−２−オール

｛４−［５−ブロモチオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（実施例５に記載）（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、２−メチル−ブト−３−イン−２−オール（０．３ｍｌ、２．５３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１５ｍｇ）をトリエチルアミン（２５ｍｌ）中に溶解し、１時間還流した。該反応混合物を蒸発させ、水中に溶解し、ＴＢＭＥで３度抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９５／５／１から９０／１０／１）、表題化合物を塩酸塩としてＥｔＯＨ／ＨＣｌから結晶化された白色固体として得た。収率：１５０ｍｇ（３２％）。
MS (ESI): 399 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.98 (br s 1H, NH), 8.37 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.32 (m, 1H), 2.05 (br d, 2H), 1.53 (m, 3H), 1.48 (s, 12H), 1.42 (s, 6H).

実施例３５
｛４−［５−（３−ＲＳ−メチル−ピペラジン−１−イル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

｛４−［５−ブロモチオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（実施例５のステップＣ、３９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２０ｍｇ）、Ｒ−（＋）−ＢＩＮＡＰ（２０ｍｇ）、２−メチルピペラジン（５００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（４００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中に溶解し、３時間還流した。該反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３度抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルベッドを通して（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９０／１０／１）濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を黄色結晶として得た。収率：１０ｍｇ（２％）。
MS (ESI): 415 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 8.12 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 4.88 (br d, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.48 (br d, 2H), 2.90-3.17 (m, 5H), 2.59 (br t, 1H), 2.13 (br d, 2H), 1.41-1.79 (m, 14H), 1.18 (d, 3H).

実施例３６
５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−スルホン酸アミド

ステップＡ：５−トリメチルスタナニル−チオフェン−２−スルホン酸アミド

１０ｍｌトルエン中の５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸アミド（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の脱気した懸濁液に、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジスタナン（８１２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１２０℃にて２時間撹拌した。該反応混合物を、セライトを通して濾過し、水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：２／１）。収率：１９０ｍｇ（２８％）。

実施例３７
５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミド

ステップＡ：５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル

チオフェン−２−カルボン酸エステル（５．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）、ＬＤＡ（ＴＨＦ中１．６Ｍ、２２．０ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリメチル（６．６５ｇ、６４ｍｍｏｌ）および（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（８．３３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を、実施例３のステップＣで示された手順に従って反応し、４．９３ｇ（１２．７ｍｍｏｌ、４１％）の生成物を淡黄色固体として得た。
MS (ESI): 389 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 8.38 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.32 (q, 2H), 4.20-4.30 (m, 1H), 1.70-1.90 (m, 2H), 1.32 (t, 3H), 1.28 (br s, 6H), 1.08-1.25 (m, 2H), 1.07 (s, 6H).

ステップＢ：５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−カルボン酸

５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（４．９０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）中に溶解した。水酸化ナトリウム（３１ｍｌの４０％溶液）を加えた後、該混合物を室温にて一晩撹拌した。該反応混合物を１ＮのＨＣｌを使用して酸性化し、生成物を濾取により回収した（４．５０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）。
MS (ESI): 361 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 120℃) δ (ppm): 8.29 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.32-6.38 (m, 1H), 4.30-4.41 (m, 1H), 1.94 (dd, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.21 (dd, 2H), 1.14 (s, 6H).

ステップＣ：５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミド
５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびフェニルアラニンアミド（５０．１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（４８μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の添加後、該混合物を室温にて一晩撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、該溶液をＮａＨＣＯ_３、水および塩水で洗浄した。該粗生成物をさらにＨＰＬＣで精製して、８４ｍｇ（０．１６６ｍｍｏｌ、６０％）の純粋成生物を得た。
MS (ESI): 507 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 120℃) δ (ppm): 8.37 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.16-7.38 (m, 5H), 7.07 (d, 1H), 6.88 (br s, 2H), 4.67-4.75 (m, 1H), 4.30-4.47 (m, 1H), 3.24 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.10-2.18 (m, 2H), 1.60-1.7 (m, 2H), 1.56 (s, 6H, 1.46 (s, 6H).

以下の化合物（実施例３８から実施例４３ｃ）は、実施例３７のステップＣと類似の方法で、５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−カルボン酸および適切なアミン類を使用して、製造した。

実施例３８
（Ｓ）−３−フェニル−２−（｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

MS (ESI): 522 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 9.05 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.20-735 (m, 6H), 7.16 (d, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 4.25-4.37 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 1.90-2.06 (m, 4H), 1.46 (br s, 6H), 1.32 (br s, 6H).

実施例３９
（Ｒ）−３−フェニル−２−（｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

スペクトルデータは、実施例３８において示されたエナンチオマーのものと同一である。

実施例４０
２−ベンジル−１−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−カルボニル｝−ピペリジン−４−オン

MS (ESI): 532 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 8.33 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.15-7.31 (m, 8H), 7.10 (d, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 4.38-4.45 (m, 1H), 4.20-4.32 (m, 1H), 3.60-3.72 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.82-2.90 (m, 2H), 2.63-2.74 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.72-1.85 (m, 2H), 1.26 (br s, 6H), 1.17-1.25 (m, 2H), 1.06 (s, 6H).

実施例４１
１−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−カルボニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸イソプロピルアミド

MS (ESI): 513 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 8.24 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.20-4.34 (m, 4H), 3.84 (sept, 1H), 2.98-3.10 (m, 1H), 2.35-2.46 (m, 1H), 1.72-1.88 (m, 4H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.28 (br s, 6H), 1.10-1.25 (m, 2H), 1.06 (d, 6H), 1.06 (s, 6H).

実施例４２
ビフェニル−４−イル−（｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル

MS (ESI): 584 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 9.48 (br s, 1H), 9.42 (d, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.48 (t, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.70 (d, 1H), 4.26-4.38 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.92-2.08 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.45 (s, 6H).

実施例４３ａ
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル

MS (ESI): 564 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 8.39 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.23 (d, 1H), 5.11-5.30 (m, 4H), 4.64 (t, 1H), 4.43 (br s, 1H), 4.04 (dd, 1H), 2.18-2.27 (m, 1H), 1.94-2.08 (m, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.40 (s, 6H).

実施例４３ｂ
５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−カルボン酸フェネチル−アミド

MS (ESI⁺): 464 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.71 (t, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.46-7.20 (m, 5H), 7.08 (d, 1H), 4.34-4.22 (m, 1H), 3.48 (q, 2H), 2.87 (t, 2H), 1.87-1.73 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.25-1.08 (m, 3H), 1.06 (s, 6H).

実施例４３ｃ
［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−メタノン

MS (ESI⁺): 543 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) 10.85 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.20-6.96 (m, 5H), 4.47-4.22 (m, 3H), 3.28-3.12 (m, 3H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.86-1.64 (m, 4H), 1.26 (s, 6H), 1.20-1.07 (m, 2H), 1.05 (s, 6H).

実施例４４
（４−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル−５−メチル−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を方法Ａと類似の方法で、［２，２’］ビチオフェニル、２，４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジンおよび４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンから出発して、製造した。
MS (ESI): 413 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) 8.17 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.35 (br d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.58 (dd, 2H), 1.08 ( br s, 6H), 1.04 (br s, 6H), 0.74 (t, 2H).

実施例４５
１−｛５’−［５−メチル−２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル｝−エタノン

表題化合物を方法Ａと類似の方法で、１−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル−エタノン、２，４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジンおよび４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンから出発して、製造した。
MS (ESI): 455 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) 8.20 (br s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.47 (br t, 1H), 4.20 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.21 (br t, 2H), 1.07 (br s, 12H).

実施例４６
｛４−［５’−（１−アミノ−エチル）−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル］−５−メチル−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

ステップＡ：１−｛５’−［５−メチル−２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル｝−エタノン．Ｏ−メチル−オキシム

Ｏ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１２２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中の１−｛５’−［５−メチル−２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル｝−エタノン（実施例４５）（１０２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）へと加え、該反応液を８０℃にて３時間加熱し、次いで室温へと冷却した。２Ｎ−ＮａＯＨを加え、該溶液を減圧条件下で蒸発させた。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を減圧条件下で蒸発させた。該粗生成物の残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ中の１％アンモニア、５−１５％ＭｅＯＨ）、１−｛５’−［５−メチル−２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル｝−エタノン．Ｏ−メチル−オキシムを得た。収率：９７ｍｇ（９１％）。

ステップＢ：｛４−［５’−（１−アミノ−エチル）−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル］−５−メチル−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン
ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１８ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の１−｛５’−［５−メチル−２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル｝−エタノン．Ｏ−メチル−オキシム（４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）溶液に滴下し、加えた。該反応液を８０℃にて１８時間加熱した。さらにボラン（０．１８ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱を続けた。該反応混合物を室温へと冷却し、減圧条件下で濃縮した。１Ｎ−ＨＣｌ（２ｍｌ）およびイソプロパノール（２ｍｌ）の混合物を滴下して加え、該混合物を８５℃にて４時間加熱し、室温へと冷却し、減圧条件下で濃縮した。水を残さに加え、ｐＨを１Ｎ−ＮａＯＨで１２に調節した。該混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を減圧条件下で濃縮した。該粗生成物の残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＤＣＭ中の１％アンモニア、９％ＭｅＯＨ）、｛４−［５’−（１−アミノ−エチル）−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル］−５−メチル−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンを得た。収率：３９ｍｇ（９５％）。
MS (ESI): 456 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) 8.20 (br s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.47 (br m, 1H), 4.20 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.87 (br m, 2H), 1.35 ( br s, 6H), 1.31 (br m, 2H), 1.22 (br s, 6H).

実施例４７
［５−ブロモ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

実施例９６の化合物（８３ｍｇ、０，２３ｍｍｏｌ）を３ｍｌの酢酸／水：１／１中に溶解し、０℃へと冷却し、２ｍｌ酢酸／水：１／１中に溶解した１２μｌ（０．２３ｍｍｏｌ）の臭素を滴下し、加えた。この混合物を１時間、０℃にて撹拌し、次いで、２０ｍｌの水へと注ぎ、ｐＨを２Ｎ−ＮａＯＨを加えて１４に調節し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９／１／０．１）。収率：７０ｍｇ（７０％）。
MS (ESI): 449 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.40 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 1NH), 4.30-4.15 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 1.95-1.70 (m, 6H), 1.35-1.00 (m, 14H).

実施例４８
Ｎ−（２−｛５−［５−ブロモ−２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−エチル）−アセトアミド

実施例１０１の化合物を、実施例４７と同様に臭素化した。
MS (ESI): 480 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.40 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.00 (m, 1NH), 7.35 (m, 1NH), 7.00 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H),3.35-3.25 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 5H), 1.35-1.05 (m, 14H).

実施例４９
｛４−［５−（２−アミノ−エチル）−チオフェン−２−イル］−５−ブロモ−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

実施例９５の化合物を、実施例４７と同様に臭素化した。
MS (ESI): 438.2 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.40 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.35 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.50 (s, 6H).

実施例５０
｛５−ブロモ−４−［５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

実施例１０２の化合物を、実施例４７と同様に臭素化した。
MS (EI): 467 [M⁺]
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.45 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 4H0, 2.80 (m, 6H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 14H).

実施例５１
１−（４−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−フェニル）−エタノンＯ−メチル−オキシム

実施例１０３の化合物（４２１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解し、次いで、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１７４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間、還流し、次いで、蒸発させた。残さを５０ｍｌの水中に溶解し、２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にし、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９／１／０．１）。収率：４２６ｍｇ（９５％）。
MS (ESI): 464.5 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.30 (d,1H), 7.85 (d, 1H), 7.75-7.65 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.65-6.60 (m, 1NH), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.15-1.10 (m, 2H), 1.05 (s, 6H).

実施例５２
（４−｛５−［４−（（Ｚ）−１−メチル−プロペニル）−フェニル］−チオフェン−２−イル｝−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

エチルトリフェニルホスホニウムブロマイド＋ナトリウムアミド（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＴＨＦ中に懸濁し、１３０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の実施例１０３の化合物を加えた。この混合物を室温にて２時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９５／５／０．５）。収率：６８ｍｇ（５０％）。
MS (ESI): 447 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.30 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.80 (d, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.25-1.10 (m, 2H), 1.10 (s, 6H).

実施例５３
（４−｛５−［４−（１−アミノ−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル｝−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

実施例５１の化合物（３６６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、０．３５ｍｌのＬＡＨ（ＴＨＦ中、〜２．３Ｍの懸濁液）を室温にて滴下し、加えた。その後、この混合物を２時間、６０℃にて混合した。室温へと冷却後、４０ｍｌの飽和硫酸ナトリウム溶液を加え、１５分撹拌した。表題化合物をＥｔＯＡｃで抽出して単離し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９５／５／０．５）。収率：１６０ｍｇ（４７％）。
MS (ESI): 436 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.35 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 9H), 1.55 (s, 6H).

実施例５４
［５−ブロモ−４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

実施例１０５の化合物を、実施例４７と同様に臭素化した。
MS (ESI): 431 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.45 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.35-1.05 (m, 14H).

実施例５５
４−｛５−［５−ブロモ−２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ブチル酸メチルエステル

実施例１０６の化合物を、実施例４７と同様に臭素化した。
MS (ESI): 497 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.40 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.95 1.75 (m, 4H), 1.35-1.05 (m, 14H).

実施例５６
４−｛５−［５−ブロモ−２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ブタン−１−オール

実施例１１６の化合物を、実施例４７と同様に臭素化した。
MS (ESI): 467 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.35 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.60-6.55 (m, 1NH), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1OH), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.80-1.70 (q, 2H), 1.60-1.50 (q, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.25-1.15 (m, 2H), 1.10 (s, 6H).

実施例５７
｛４−［５’−（１−アミノ−エチル）−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、実施例１１２から、Ｏ−メチルオキシム形成、次いで、ＬＡＨ還元により、実施例５１および実施例５３と同様にして、製造した。
MS (ESI): 443 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.35 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 5H), 1.60 (s, 6H), 1.50 (s, 6H).

実施例５８
｛４−［５−（３−アミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

実施例１１９の化合物を、実施例１６２１と同様に還元した。
MS (ESI): 422 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.35 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.55 (s, 6H).

実施例５９
｛４−［５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

実施例１３３の化合物（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＭｅＯＨ／酢酸（９３／７）中に溶解し、次いで、９ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のホルムアルデヒド溶液３７％、次いで、２２ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のシアノボロヒドリドナトリウムを加えた。この混合物を室温にて２時間撹拌した。その後、２ｍｌの２Ｎ塩酸（hdrochloric acid）を加え、２０分、室温にて撹拌した。４０％ＮａＯＨを加えて溶液を塩基性にした後、表題化合物をＥｔＯＡｃで抽出した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９５／５／０．５）。収率：５６ｍｇ（８０％）。
MS (ESI): 450.1 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.35 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75-7.65 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.50 (s, 6H).

実施例６０
（４−｛５−［（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

デス−マーチン（Dess−Martin）試薬（１６．３ｇ、３７ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＤＣＭ中に懸濁し、室温にて１００ｍｌのＤＣＭ中に懸濁した実施例１１４の化合物を素早く加えた。撹拌を２時間、室温にて続けた。次いで、該反応液を氷／１５０ｍｌの１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液／１５０ｍｌの１０％ナトリウム重亜硫酸溶液に注いだ。該溶液を４０％ＮａＯＨで塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。該粗生成物アルデヒドを直接１−（２−アミノエチル）−ピペリジンと共に、実施例５９で使用した手順と同様に還元的アミン化ステップに使用した。収率：６２％。
MS (ESI): 457 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃),: δ (ppm) 8.35 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 4H), 3.30-3.00 (m, 4H), 2.10-2.05 (m,2H), 1.90-1.80 (m, 4H), 1.75-166 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 8H), 1.50 (s, 6H).

実施例６１
［４−（５−｛［メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−メチル｝−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

実施例６０の化合物を、実施例５９と同様のプロトコルを使用してＮ−メチル化した。
MS（ESI）：４７１［M+H］⁺
^１H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.35 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.50-4.35 (m, 3H), 3.50 (m, 4H), 3.25-3.15 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 4H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 8H), 1.55 (s, 6H).

実施例６２
２−メチル−５−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ペンタン−２−オール

表題化合物を方法ＡのステップＡと同様にして、実施例１０６の化合物から出発して製造した。
MS (ESI): 417 [M+H]⁺
１H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.30 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H),2.85-2.80 (t, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.75-1.40 (m, 18H), 1.05 (s, 6H).

実施例６３
｛４−［５−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を実施例９６から実施例５９と同様の還元的アミン化により製造した。
MS (ESI): 402 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆,120℃): δ (ppm) 8.30 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.50 (s, 6H), 1.35 (d, 6H).

実施例６４
Ｎ−（２−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−エチル）−メタンスルホンアミド

実施例９５の化合物（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＴＨＦおよび０．２ｍｌのトリエチルアミン中に溶解し、２２μｌ（０．２８ｍｍｏｌ）のメタンスルホクロリドを加えた。この混合物を２時間室温にて撹拌した。その後、溶液を１００ｍｌの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９／１／０．１）。収率：６０ｍｇ（５５％）。
MS (ESI): 438 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.30 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.30 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.50 (s, 6H).

実施例６５
（２−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−エチル）−ウレア

実施例９５の化合物（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの水および０．５ｍｌの１Ｎ塩酸中に溶解し、３２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウムを加えた。この混合物を５０℃にて１６時間撹拌した。その後、該溶液を４０％ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９／１／０．１）。収率：７０ｍｇ（７０％）。
MS (ESI): 403 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.30 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.35 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.50 (s, 6H).

実施例６６
｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イルメチル｝−ウレア

表題化合物を実施例１３２の化合物から出発して実施例６５と同様の方法を使用して、製造した。
MS (ESI): 389 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.35 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.05-7.00 (m, 1NH+2H), 6.55-6.50 (m, 1NH), 5.65-5.55 (m, 2NH), 4.35 (d, 2H), 4.30-4.20 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.35-1.05 (m, 14H).

実施例６７
Ｎ−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド

表題化合物を実施例１３２の化合物から出発して実施例６４と同様の方法を使用して、製造した。
MS (ESI): 424 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.25 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.40-4.35 (m, 2H), 4.30-4.20 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.35-1.05 (m, 14H).

実施例６８
Ｎ−｛５’−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−［２，２’］ビチオフェニル−５−イルメチル｝−メタンスルホンアミド

表題化合物を実施例６８の化合物から出発して実施例６４と同様の方法を使用して、製造した。
MS (ESI): 506 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.35 (d, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.80 (t, 1NH), 7.45 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 14H).

実施例６９
［４−（５’−ジメチルアミノメチル−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を実施例６８から実施例５９と同様の還元的アミン化により、製造した。
MS (ESI): 456 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.35 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.35-4.25 (m, 1H), 2.75 (m, 6H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 14H).

実施例７０
｛５’−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−［２，２’］ビチオフェニル−５−イルメチル｝−ウレア

表題化合物を実施例６８の化合物から出発して実施例６５と同様の方法により、製造した。
MS (ESI): 471 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.35 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.55 (t, 1NH), 5.60 (s, 2NH), 4.35 (d, 2H), 4.35-4.20 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.35-1.05 (m, 14H).

実施例７１
２−メトキシ−Ｎ−｛５’−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−［２，２’］ビチオフェニル−５−イルメチル｝−アセトアミド

実施例６８の化合物（１３３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を７ｍｌのＴＨＦおよび０．２ｍｌのトリエチルアミン中に溶解し、３７ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のメトキシアセチルクロリドを加えた。この混合物を室温にて３時間撹拌した。その後、該溶液を蒸発させ、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９５／５／０．５）。収率：１３７ｍｇ（８８％）。
MS (ESI): 500 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.55 (t, 1NH), 8.35 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 4.50-4.30 (m, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.70-1.45 (m, 14H).

実施例７２
３−｛３−メチル−５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−プロピオンアミド

実施例１４０の化合物を実施例３７のステップＢと同様に鹸化した。１８０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のこの酸誘導体を１２ｍｌのＴＨＦ中に懸濁し、０．１７ｍｌのトリエチルアミンを加えた。該混合物を−１０℃へと冷却し、５６ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のイソブチルクロロホルメートを加えた。１５分、−１０℃にて撹拌後、５ｍｌのＴＨＦ中の０．１２ｍｌのアンモニア２５％を−１０℃にて滴下して加え、３０分、−１０℃にて撹拌を続けた。その後、この混合物を１００ｍｌの水に注ぎ、４０％ＮａＯＨを加えてｐＨ〜１３−１４にした。表題化合物をＥｔＯＡｃで抽出して単離した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９／１／０．１）。収率：１１８ｍｇ（７２％）。
MS (ESI): 402 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.35-8.30 (m, 1H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1CONH), 7.25-7.15 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1CONH), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.00 (t, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.65-1.40 (m, 14H).

実施例７３
｛４−［５−（３−アミノ−３−エチル−ペンチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を実施例７９ａと同様に製造した。
MS (ESI): [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.25 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 12H), 1.05 (s, 6H), 0.80 (t, 6H).

実施例７４
｛４−［５−（２−メタンスルフィニル−エチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を実施例７６のステップＡからＤと同様に製造した。
MS (ESI): 407 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.30 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.30 (t, 2H), 3.20-2.95 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.50 (s, 6H).

実施例７５
｛４−［５−（３−メチルスルファニル−プロピル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を実施例７６のステップＡからＣと同様に製造した。
MS (ESI): 405 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.25 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 4.40-4.30 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 4H), 1.50-1.20 (m, 14H).

実施例７６
｛４−［５−（４−メタンスルホニル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

ステップＡ：トルエン−４−スルホン酸−４−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジニル−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ブチルエステル

実施例１１６の化合物（４．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのＤＣＭおよび２．６ｍｌのトリエチルアミン中に溶解し、５．６ｇ（２９．３ｍｍｏｌ）の４−トルオルスルホクロリドを加えた。この混合物を一晩室温にて撹拌した。その後、３００ｍｌの水を加え、該混合物をＤＣＭで抽出した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９／１／０．１）。収率：３．０ｇ（５４％）。

ステップＢ：｛４−［５−（４−ヨード−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

ステップＡの化合物（２．８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を７０ｍｌのアセトン中に溶解し、１．２ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムを加えた。この混合物を１６時間環流した。その後、該混合物を蒸発させ、該粗生成物のヨウ素誘導体をさらに精製することなく、使用した。

ステップＣ：｛４−［５−（４−メチルスルファニル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

粗ステップＢの化合物（１．４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解し、０．４ｇ（５．６ｍｍｏｌ）のチオメチルナトリウムを加えた。この混合物を７時間還流した。蒸発させた後、表題化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９／１／０．１）。収率：０．８２ｇ（６８％）。

ステップＤ：｛４−［５−（メタンスルフィニル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

ステップＣの化合物（６５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＴＦＡおよび３ｍｌＤＣＭ中に溶解した。室温にて、７９ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）のヒドロペルオキシド３０％を加えた。この混合物を室温にて２時間撹拌した。その後、１０ｍｌの１０％亜硫酸ナトリウム溶液を加え、１５分撹拌を続けた。該溶液を４０％ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９／１／０．１）。収率：０．３５ｇ（５０％）。

ステップＥ：｛４−［５−（４−メタンスルホニル−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン
ステップＤの化合物（１９２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＴＦＡおよび３ｍｌのＤＣＭ中に溶解した。室温にて２２ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のヒドロペルオキシド３０％を加えた。この混合物を室温にて４時間撹拌した。その後、１０ｍｌの１０％ナトリウム亜硫酸溶液を加え、１５分撹拌を続けた。該溶液を４０％ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９／１／０．１）。収率：７５ｍｇ（３７％）。
MS (ESI): 451 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.35 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2.90-2.85 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.60- 1.00 (m, 16 H).

実施例７７
１−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ペンタン−３−オール

表題化合物を、実施例５３と同様に実施例１４４の化合物の還元により製造した。
MS (ESI): 403 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.35 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.35-1.05 (m, 14H), 0.85 (t, 3H).

実施例７８
｛４−［５−（１−アミノ−シクロヘキシルエチニル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を実施例５に記載した方法にしたがって、製造した。
MS (ESI): 438 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.35 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.60-1.15 (m, 20H).

実施例７９ａ
（４−｛５−［２−（１−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−チオフェン−２−イル｝−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

実施例７８の化合物（２．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解し、０．８ｇのパラジウム炭１０％を加えた。水素化を室温１ｂａｒ水素圧にて８時間行った。その後、該混合物をＨｙｆｌｏを通して濾過し、蒸発させた。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア：８５／１５／１．５）。収率：１．６ｇ（６４％）。
MS (ESI): 442 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.25 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 8H), 1.35 (s, 6H), 1.25-1.15 (m, 2H), 1.10 (s, 6H).

実施例７９ｂ
１−（２−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−エチル）−シクロブタノール

ステップＡ：１−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イルエチニル｝−シクロブタノール

表題化合物を、実施例５に記載した方法にしたがって、製造した。

ステップＢ：１−（２−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−エチル）−シクロブタノール
表題化合物を、実施例７９ａに記載の通りに製造した。
MS (ESI): 415 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.35-8.30 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 5.00 (s, 1OH), 4.30-4.15 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.30-1.15 (m, 8H), 1.10-1.05 (m, 8H).

実施例８０
フェニル−（４−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ブチリルアミノ）−酢酸メチルエステル

表題化合物を、実施例３７のステップＣと同様に製造した。
MS (ESI): 550 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆,120℃): δ (ppm) 8.30 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 6.95 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 2H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.50 (s, 6H).

実施例８１
｛４−［５−（５−フェニル−ペンチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を実施例７３と同様に製造した。
MS (ESI): 463 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.35 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.35-7.15 (m, 6H), 7.00 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.75-1.35 (m, 20H).

実施例８２
（ベンジル−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イルメチル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル

表題化合物を実施例６０の記載と同様の方法で製造した。
MS (ESI): 522.4 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.35 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.45-7.15 (m, 7H), 4.50-4.35 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.75-1.45 (m, 14H), 1.20 (t, 3H).

実施例８３
１−（ベンジル−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イルメチル｝−アミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール

表題化合物を方法ＡのステップＡと同様に、実施例８２の化合物から出発して製造した。
MS (ESI): 508 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.30 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.55 (s, 6H), 1.15 (s, 6H).

実施例８４
１−フェニル−３−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−プロパン−１−オール

表題化合物を、実施例５３と同様に実施例１４５の化合物の還元により製造した。
MS (ESI): 451 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.25 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.35 (d, 1OH), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.95-1.70 (m, 2H), 1.35-1.05 (m, 14H).

実施例８５
３−エチル−１−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ペンタン−３−オール

表題化合物を実施例７９ａと同様に製造した。
MS (ESI): 431.4 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.25 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 4.35-4.20 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.50 (qa, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.20-1.10 (m, 2H), 1.10 (s, 6H), 0.90 (t, 6H).

実施例８６
３−（｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イルメチル｝−アミノ）−プロピオニトリル

実施例１３２の化合物（４８３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解し、１１０μｌ（１．７ｍｍｏｌ）のアクリロニトリルを加えた。この混合物を室温にて２４時間撹拌した。蒸発させた後、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９／１／０．１）。収率：０．５５ｇ（９８％）。
MS (ESI): 399 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.40 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 4.45-4.30 (m, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.70-1.45 (m, 14H).

実施例８７
３−（ベンジル−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イルメチル｝−アミノ）−プロピオニトリル

表題化合物を実施例５９の記載と同様の方法で、ホルムアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを使用して製造した。
MS (ESI): 489 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.30 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.50 (s, 6H).

実施例８８
３−（メチル−｛５−［２−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イルメチル｝−アミノ）−プロピオニトリル

表題化合物を実施例５９に記載した方法と同様に製造した。
MS (ESI): 427 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.40 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.20-1.95 (m, 4H), 1.60-1.40 (m, 12H).

実施例８９
Ｎ−（２−シアノ−エチル）−Ｎ−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イルメチル｝−アセトアミド

実施例８６の化合物（１１９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＴＨＦおよび０．５ｍｌのトリエチルアミン中に溶解し、３６μｌ（０．３３ｍｍｏｌ）の無水酢酸を加えた。この混合物を室温にて１６時間撹拌した。その後、該溶液を１００ｍｌの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９／１／０．１）。収率：１０３ｍｇ（７８％）。
MS (ESI): 441 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.30 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.50 (s, 6H).

以下の化合物（実施例９０から実施例１４５）を方法Ｃと同様に、適切な既知のチオフェン誘導体および（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して製造した。官能基を、文献に記載された標準的な方法を使用して、予めボロン酸構造で保護し、鈴木−カップリング後に脱保護した。

実施例９０
１−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−エタノン

MS (EI): 343 [M-CH₃]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.40-8.35 (m, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.30-7.25 (m, 1NH), 7.15 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.90-1.75 (m,1H), 1.35-1.05 (m, 14H).

実施例９１
｛４−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

^１H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.35 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.50 (s, 6H).

実施例９２
３−メチル−５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル

MS (ESI): 356.2 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.45 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.35-4.15 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.30-1.05 (m, 14H).

実施例９３
（４−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

MS (ESI): 399.2 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.30 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.30 (s, 6H).

実施例９４
［４−（５−イソプロペニル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

MS (ESI): 357.2 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.30 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 14H).

実施例９５
｛４−［５−（２−アミノ−エチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

MS (ESI): 360.2 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆,120℃): δ (ppm) 8.30 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 3.25-3.20 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.60 (s, 6H0, 1.50 (s, 6H).

実施例９６
［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

MS (ESI): 371.2 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.35 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 2.80 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 4H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.50 (s, 6H).

実施例９７
４−クロロ−２−（（Ｅ）−２−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ビニル）−ベンゾニトリル

MS (ESI): 478.3 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃), ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物 3:7: δ (ppm) 8.35-8.25 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 3H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.50-1.15 (m, 14H).

実施例９８
２−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オール

MS (ESI): 387.2 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm): 8.35-8.30 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 5.15 (m, 1OH), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.00-1.60 (m, 6H), 1.30-1.05 (m, 14H).

実施例９９
（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン

MS (ESI): 368 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 9.25 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.15 (m, 1NH), 7.25 (d, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.55 (s, 6H).

実施例１００
（４−クロロ−フェニル）−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−メタノール

MS (ESI): 457 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆), 120℃): δ (ppm) 8.25 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 2.10-2.05 (d, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.50 (s, 6H).

実施例１０１
Ｎ−（２−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−エチル）−アセトアミド

MS (ESI): 402.1 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.35 (m, 1H), 8.10 (m, 1NH), 7.95 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.65-1.45 (m, 14H).

実施例１０２
｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−エチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

MS (ESI): 388.1 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.35 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 4.35-4.20 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.85 -1.75 (m, 2H), 1.35-1.05 (m, 14H).

実施例１０３
１−（４−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−フェニル）−エタノン

MS (EI): 343 [M⁺]
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.35 (m, 1H), 8.10-8.00 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.45-1.05 (m, 14H).

実施例１０４
３−メチル−５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル

MS (ESI): 389 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.45 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.65-1.40 (m, 17H).

実施例１０５
［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

MS (ESI): 351 ｛M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.30 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.30-1.05 (m, 14H).

実施例１０６
４−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ブチル酸メチルエステル

MS (ESI): 417 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.25 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.95 (q, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.50 (s, 6H).

実施例１０７
４−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ブチル酸

MS (ESI): 401 [M-H]^-
¹H-NMR (DMSO-d₆): 8.20 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H),2.80 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 4H), 1.35-1.00 (m, 14H).

実施例１０８
５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ベンジルアミド

MS (ESI): 450 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 9.30-9.22 (m,1H), 9.20-9.10 (m, 1H), 8.40-8.35 (m, 1H), 8.10-7.80 (m, 4H), 7.40-7.20 ( m, 6H), 4.50-4.30 (m, 3H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.65-1.35 (m, 14H).

実施例１０９
［４−（５−ニトロ−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

MS (ESI): 362 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.45 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.00 (m, 1H0, 7.25 (m, 1H), 4.35-4.15 9m, 1H), 1.90-1.75 (m, 1H0, 1.35-1.05 (m, 14H).

実施例１１０
｛４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

MS (ESI): 423 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.30 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.05-7.00 (m, 3H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.50 (s, 6H).

実施例１１１
４−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−フェノール

MS (ESI): 409 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 9.15-9.00 (m, 1OH), 8.30 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 4.45-4.35 (m, 1H), 2.15-2.05 (d, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.50 (s, 6H).

実施例１１２
１−｛５’−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル｝−エタノン

MS (ESI): 441 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8,35 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.35-4.15 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.35-1.05 (m, 14H).

実施例１１３
｛４−［５−（２−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

MS (ESI): 423 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.30 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.55 (s, 6H).

実施例１１４
｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−メタノール

MS (ESI): 347 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.30 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.45-4.35 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.50 (s, 6H).

実施例１１５
５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド

MS (ESI): 403 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.90-8.85 (m, 1NH), 8.40 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.15 9m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.55-3.45 (m , 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 14H).

実施例１１６
４−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ブタン−１−オール

MS (ESI): 389 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.25 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 6.95-6.85 (m, 2H), 6.35-6.25 (m, 1NH), 4.40-4.20 (m, 1H), 3.50-3.45 (t, 2H), 3.00-2.80 (M, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.80-1.70 (q, 2H), 1.60-1.50 (q, 2H), 1.35-1.10 (m, 14H).

実施例１１７
｛４−［５−（３−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

MS (ESI): 423 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.30 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.35-1.05 (m, 14H).

実施例１１８
４−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド

MS (ESI): 472 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.40 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 4H), 7.80 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 14H).

実施例１１９
３−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ベンゾニトリル

MS (ESI): 418 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.35 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.05 (d, 1H),4.35-4.20 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.35-1.05 (m, 14H).

実施例１２０
４−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−安息香酸メチルエステル

MS (ESI): 451 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.40 (d, 1H), 8.15-8.00 (m, 3H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.15-1.95 (, 2H), 1.65-1.35 (m, 14H).

実施例１２１
（４−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−フェニル）−メタノール

MS (ESI): 423 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.35 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.45-4.35 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.55 (s, 6H).

実施例１２２
（３−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−フェニル）−メタノール

MS (ESI): 423 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆,120℃): δ (ppm) 8.35 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.45-4.35 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.55 (s, 6H).

実施例１２３
Ｎ−（３−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−フェニル）−アセトアミド

MS (ESI): 450 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 9.60 (m, 1NH), 8.30 (d, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.95 (d, 1H),6.35-6.30 (m, 1NH), 4.45-4.30 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.35 (s, 6H), 1.25-1.15 (m, 2H), 1.10 (s, 6H).

実施例１２４
｛４−［５−（３−アミノ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

MS (ESI): 408 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.35 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.15-7.00 (m, 2H), 6.90-6.80 (m, 2H), 6.55 (m, 1H), 5.25 (m, 2NH), 4.35-4.20 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.35-1.05 (m, 14H).

実施例１２５
１−（３−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−フェニル）−エタノン

MS (ESI): 435 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.35 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.05-7.95 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.95-1.70 (m, 2H0, 1.35-1.05 (m, 14H).

実施例１２６
５’−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−［２，２’］ビチオフェニル−５−スルホン酸アミド

MS (ESI): 478 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.36 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.80 (s, 2NH), 7.55 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.40 (d, !H), 7.20 (d, 1H), 4.40-4.25 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.65-1.35 (m, 14H).

実施例１２７
｛４−［５−（１−アミノ−エチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

MS (ESI): 359 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.30 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.40 (, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.70 (qa, 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.68 (d, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.50 (s, 6H).

実施例１２８
３−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−プロパン−１−オール

MS (ESI): 375 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.30 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.55 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.90-1.80 (q, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.50 (s, 6H).

実施例１２９
３−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−プロピオン酸メチルエステル

MS (ESI): 403 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.30 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.40-4.25 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.65-1.40 (m, 14H).

実施例１３０
｛４−［５−（４−アミノ−ブチル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

MS (EI): 387 [M⁺]
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.32 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.15 (d, 1H0, 7.00 (d, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.10-3.05 (m 2H), 2.90 (t, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 6H), 1.60 (s, 6H), 1.50 (s, 6H).

実施例１３１
５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル

MS (ESI): 342 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.45 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 2,05-1.95 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 14H).

実施例１３２
［４−（５−アミノメチル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

MS (EI): 345 [M⁺]
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.35 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.40 (m,1H), 7.25 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.70-1.45 (m, 14H).

実施例１３３
｛４−［５−（４−アミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

MS (ESI): 422.1 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.40 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H0, 1.70-1.45 (m, 14H).

実施例１３４
｛５’−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル｝−メタノール

MS (ESI): 429 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.30 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.55 (t, 1OH), 4.65 (d, 2H), 4.35-4.20 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.35-1.05 (m, 14H).

実施例１３５
２−メチル−１−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−プロパン−１−オール

MS (ESI): 389 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.30 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 4.60 (d, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.50 (s, 6H), 0.97 (d, 3H), 0.93 (d, 3H).

実施例１３６
３−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−プロピオンアミド

MS (ESI): 388 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.25 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.10 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.15-2.05 (m, 2 H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.50 (s, 6H).

実施例１３７
｛４−［５−（３−アミノ−プロピル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

MS (ESI): 374 [M+H]⁺
1H-NMR (DMSO-d₆,120℃): δ (ppm) 8.30 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.60 (s, 6H0, 1.50 (s, 6H).

実施例１３８
４−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ブタン−２−オール

MS (ESI): 389 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.25-8.15 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 4.55 (d, 1OH), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 2H), 1.90-1.75 (m,2H), 1.70 (qa, 2H), 1.30-1.00 (m, 17H).

実施例１３９
［４−（５’−アミノメチル−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

MS (ESI): 498 [M+HCl+Cl]^-
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.35 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.65 (s, 6H0, 1.55 (s, 6H).

実施例１４０
３−｛３−メチル−５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−プロピオン酸メチルエステル

MS (ESI): 417 [M+H]⁺
1H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.30 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.65-1.45 (m, 14H).

実施例１４１
酢酸２−メチル−２−ニトロ−１−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−プロピルエステル

MS (ESI): 476 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.40 (m 1H), 7.95 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (m, 1H),6.55 (s, 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 20H).

実施例１４２
６−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ヘキサンニトリル

MS (ESI): 412 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.35 (m,1H), 7.70 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 2.85 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.45-1.05 (m, 14H).

実施例１４３
｛４−［５−（６−アミノ−ヘキシル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

MS (ESI): 416 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.30 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.75-1.40 (m, 20H).

実施例１４４
１−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−ペンタン−３−オン

MS (ESI): 401 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.35 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4,45-4.35 (m, 1H), 3.05 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.45 (qa, 2H), 2.15-2.00 (m,2H), 1.75-1.45 (m, 14H), 0.95 (t, 3H).

実施例１４５
１−フェニル−３−｛５−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チオフェン−２−イル｝−プロパン−１−オン

MS (ESI): 449.3 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.25 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.35-4.20 (m,1H), 3.50 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.35-1.05 (m, 14H).

ベンズチオフェン類

実施例１４６
４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル

表題化合物を、方法Ａと同様に、２，４−ジクロロ−ピリミジン、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸およびエチル−４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレートから出発して製造した。
MS (EI): 382 M⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.40 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00-7.90 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 4.10 (qa, 2H), 4.05-3.90 (m, 3H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.20 (t, 3H).

実施例１４７
４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−オール

表題化合物を、方法Ａと同様に、２，４−ジクロロ−ピリミジン、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸および４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オールから出発して製造した。
MS (ESI): 383.2 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.35 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.55 (s, 1OH), 6.45-6.35 (m, 1NH), 4.35-4.20 (m, 1H), 1.95- 1.85 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.15 (s, 6H).

実施例１４８
（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、方法Ａと同様に、２，４−ジクロロ−ピリミジン、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸および４−アミノ−１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンから出発して製造した。
MS (ESI): 381.2 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.35 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.20-1.10 (2 s, 12H).

実施例１４９
（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、方法Ａと同様に、２，４−ジクロロ−ピリミジン、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸および４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジンから出発して製造した。
MS (EI): 400 [M⁺]
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.35 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10-8.00 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.35-7.20 (m, 5H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.15-1.85 (m, 4H), 1.60-1.50 (m, 2H).

実施例１５０
（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン

実施例１４９の化合物（４．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＥｔＯＨ中に溶解し、２００ｍｇパラジウム炭１０％の存在下で、室温１ｂａｒにて５時間水素化した。次いで、該混合物をＨｙｆｌｏを通して濾過し、蒸発させた。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア：８／２／０．２）。収率：２．７６ｇ（８９％）。
MS (ESI): 311.1 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.70-8.55 (m, 1H), 8.45-8.25 (m, 2H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.40-.3.30 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H).

実施例１５１
３−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル

表題化合物を実施例１５０から出発して実施例８６と同様に製造した。
MS (ESI): 364 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.35 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H).

実施例１５２
［４−（６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、方法Ｃと類似の方法で、６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸および（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して製造した。
MS (ESI): 397.2 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.35-8.25 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 4.40-4.25 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.40-1.00 (m, 16H).

実施例１５３
２−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール

実施例１５２の化合物（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの臭化水素酸４８％中に溶解し、１２０℃にて２０時間撹拌した。その後、該混合物を蒸発させ、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア：８／２／０．２）。収率：１２０ｍｇ（６２％）。
MS (ESI): 383.1 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.45 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 2H), 1.40-1.05 (m, 14H).

実施例１５４
［４−（６−エトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

実施例１５３の化合物（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、８ｍｌのＴＨＦ中で懸濁し、次いで、４ｍｌのＴＨＦ中に溶解したジエチルアゾジカルボキシレート（５２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下し、加えた。この混合物を室温にて一晩撹拌し、その後、蒸発させた。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９／１／０．１）。収率：３３ｍｇ（４０％）。
MS (ESI): 411 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.35 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.15 (qa, 2H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.55 (s, 6H), 1.40 (t, 3H).

実施例１５５
［４−（６−アリルオキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

実施例１５３の化合物（１９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジメチルホルムアミド中に懸濁した。２４ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを少量ずつ、室温にて加えた。１５分後、７２ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のアリルブロマイドを加え、該混合物を１００℃にて２時間撹拌した。ついで、冷却した溶液を２００ｍｌの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９／１／０．１）。収率：１１０ｍｇ（５２％）。
MS (ESI): 423 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.35 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.15-6.05 (m, 1H), 5.45-5.40 (m, 1H), 5.30-5.25 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.45-4.35 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.55 (s, 6H).

実施例１５６
［４−（６−オキシラニルメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

実施例１５３の表題化合物から出発して、この化合物を実施例１５５と同様にＯ−アルキル化した。
MS (ESI): 475 [M+HCl+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.35 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.80-3.65 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.55 (s, 6H).

実施例１５７
１−イソプロピルアミノ−３−｛２−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルオキシ｝−プロパン−２−オール

実施例１５６の化合物（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を２ｍｌのエタノール中に溶解し、１００ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）のイソプロピルアミンを加えた。この混合物を２４時間、７０℃にて撹拌した。蒸発させた後、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア：８５／１５／１．５）。収率：３８ｍｇ（７８％）。
MS (ESI): 498 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.35 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.55 (s, 6H), 1.35-1.30 (m, 6H).

実施例１５８
［４−（６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−メチル−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、方法Ａと同様に、６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸、２，４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジンおよび４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンから出発して製造した。
MS (ESI): 411 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.20 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.25-1.15 (m, 2H0, 1.10 (s, 6H).

実施例１５９
１−イソプロピルアミノ−３−｛２−［５−メチル−２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルオキシ｝−プロパン−２−オール

表題化合物を、実施例１５８の化合物から出発して、脱メチル化ステップについて実施例１５３、Ｏ−アルキル化について実施例１５６およびエポキシド開裂について実施例１５７に記載の方法と同様に、製造した。
MS (ESI): 512 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.25 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 14H), 1.30 (dxd, 6H).

実施例１６０
［１−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン

実施例１５１の化合物をＴＨＦ中のＬＡＨと６０℃にて実施例５３と同様に還元した。
MS（ESI）：３６８［M+H］⁺
¹H-NMR(DMSO-d₆,120℃): δ (ppm) 8.40(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.00-7.90(m, 2H), 7.45-7.40(m, 2H), 7.20(d, 1H), 4.20-4.10(m, 1H), 3.60-3.30(m, 6H), 3.05(t, 2H), 2.35-2.05(m, 6H).

実施例１６１ａ
（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６−トリメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

ステップＡ：２，２，６−トリメチル−ピペリジン−４−イルアミン

２３ｍｌのＭｅＯＨ中の２，２，６−トリメチル−ピペリジン−４−オン（７９０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）溶液を酢酸アンモニウム（４．６ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）およびシアノボロヒドリドナトリウム（０．２７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温にて２４時間撹拌した。その後、５ｍｌの１Ｎ−ＨＣｌを加え、２０分撹拌し続けた。ＥｔＯＡｃで抽出するため、該溶液を４０％のＮａＯＨで塩基性にした。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア：６／４／０．４）。収率：０．３９ｇ（４９％）。

ステップＢ：（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６−トリメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン
表題化合物を、方法Ａと同様に、２，４−ジクロロ−ピリミジン、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸および２，２，６−トリメチル−ピペリジン−４−イルアミンから出発して製造した。
MS (ESI): 353 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃,ジアステレオマー混合物): δ (ppm) 8.45-8.40 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 3.90-.3.80 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 9H).

実施例１６１ｂ
（５−アザ−スピロ［３．５］ノン−８−イル）−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン

ステップＡ：８−アミノ−５−アザ−スピロ［３．５］ノナン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

１１ｍｌのＭｅＯＨ中の８−オキソ−５−アザ−スピロ［３．５］ノナン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Tetrahedron Letters 42, 4815(2001)）（４８８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）溶液を、酢酸アンモニウム（１．５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）およびシアノボロヒドリドナトリウム（１００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温にて７２時間撹拌した。その後、０．８ｍｌの１Ｎ−ＨＣｌを加え、１０分撹拌し続けた。ＥｔＯＡｃで抽出するために、該溶液を１Ｎ−ＮａＯＨで塩基性にした。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９／１／０．１）。収率：０．２７ｇ（５５％）。

ステップＢ：（５−アザ−スピロ［３．５］ノン−８−イル）−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
ラセミ体の表題化合物を、方法Ａと同様に、２，４−ジクロロ−ピリミジン、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸および８−アミノ−５−アザ−スピロ［３．５］ノナン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発し、次いでジオキサン中の４Ｎ−ＨＣｌでＢＯＣ−脱保護し、製造した。
MS (ESI): 351 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120 ℃): δ (ppm) 8.45 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00-7.90 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 4H), 2.15-1.95 (m, 4H), 1.85-1.75 (m, 2H).

実施例１６１ｃ
（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−ｔｒａｎｓ−（２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

ステップＡ：ｔｒａｎｓ−（２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物をｔｒａｎｓ−（２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ−９７／３６８７１に記載の通り、そのｃｉｓ異性体からクロマトグラフィーにより分離した）から、次いでジオキサン中の４Ｎ−ＨＣｌでＢＯＣ−脱保護し、製造した。

ステップＢ：（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−ｔｒａｎｓ−（２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン
ラセミ体の表題化合物を、方法Ａと同様に、２，４−ジクロロ−ピリミジン、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸およびステップＡのｔｒａｎｓ−（２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して製造した。
MS (ESI): 339 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.37 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 4.25 (br m, 1H), 3.75 (br m, 1H), 3.52 (br m, 1H), 2.05-2.17 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 8H).

以下の化合物（実施例１６２から１６７）を、方法Ｃと同様に、適当な既知のベンズチオフェン誘導体および（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して製造した。官能基を予めボロン酸構造で保護し、鈴木−カップリング後に、文献に記載された標準的な方法を使用して、脱保護した。

実施例１６２
［４−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

MS (ESI): 381.3 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.45-8.40 (m, 1H), 8.00-7.90 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 1NH), 7.50-7.45 (m, 2H), 4.45-4.35 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 14H).

実施例１６３
［４−（５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

MS (ESI): 381.1 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.45-8.40 (m,1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.25 (d, 1H0, 7.10 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.95-1.75 (m, 2H), 1.54-1.05 (m, 14H).

実施例１６４
［４−（７−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

MS (ESI): 397 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.45-8.35 (m, 1H), 8.25 (br.,s, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.45-7.35 (t, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.10-1.80 (m, 2H), 1.60-1.00 (m, 16H).

実施例１６５
（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

MS (ESI): 366 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.35 (d, 1H), 8.10-8.05 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.30-1.20 (m, 2H), 1.10 (s, 6H).

実施例１６６
（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

MS (ESI): 367 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 9.45-9.35 (m, 1NH), 8.40 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 4.50-.4.40 (m 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 8H), 1.50 (s, 6H).

実施例１６７
２−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド

MS (ESI): 509 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆,120℃): δ (ppm) 8.40 (d, 1H), 8.20-8.15 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 3.85 (qa, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.25 (qa, 4H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.55 (s, 6H), 1.35 (t, 6H).

実施例１６８
８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−エンド−アミン

表題化合物を方法Ｂと同様に、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸、４−クロロ−２−メチルチオピリミジンおよび（１Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ９９／３６４２４）を使用して製造した。最後に、ＢＯＣ基をＨＣｌ／エタノールで切断した。
MS (EI): 336 [M+]
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.36 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.93 (br s, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.66 (m, 2H).

実施例１６９
８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−エキソ−アミン

表題化合物を方法Ｂと同様に、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸、４−クロロ−２−メチルチオピリミジンおよび（１Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ９９／３６４２４）を使用して、製造した。最後に、ＢＯＣ基をＨＣｌ／エタノールで切断した。
MS (EI): 336 [M+]
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.33 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.92 (m. 1H), 7.42 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.11 (br s, 1H, NH), 4.20 (m, 1H), 3.46 (br s, 2H), 1.60-2.12 (m, 6H), 1.48 (br t, 2H).

実施例１７０
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル

表題化合物を、４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−クロロ−ピリミジンおよび（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルから、方法ＡのステップＣにしたがって、製造した。収率４５ｍｇ（４５％）。
MS (ESI): 369.0 [M+H]+
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.38 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.32 (br d, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.51 (m, 1H).

実施例１７１
（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−メチル−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を方法ＡのステップＢおよびＣと同様に、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸、２，４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジンおよび４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンから出発して製造した。
MS (ESI): 381 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm) 8.09 (br s, 1H), 7.78 (br m, 3H), 7.31 (br m, 2H), 4.74 (d, 1H), 4.34 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.06 (dd, 2H), 1.18 (br s, 6H), 1.12 (br s, 6H), 0.97 (br t, 2H).

フェニル類

実施例１７２
［４−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

ステップＡ：４−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン

２−メチルチオ−４−トリブチルスタニルピリミジン（３．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（５２５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および１，４−ジブロモベンゼン（５．３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）をキシレン（７５ｍｌ）中３０分還流し、濾過し、シリカゲルカラムに直接注いだ。クロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン：３／９７から５／９５）で表題化合物を白色固体として得、これをヘキサンで結晶化した。収率：１．１ｇ（５２％）。

ステップＢ：４−（４−ブロモ−フェニル）−２−メタンスルフィニル−ピリミジン

ＤＣＭ（３３ｍｌ）中の４−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１．１ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）溶液を０℃へと冷却し、１時間以内に数回のｍＣＰＢＡ（内容量７０％、１．１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）でＴＬＣ−制御下で、処理した。該反応混合物を２Ｎ−溶液の炭酸ナトリウムで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（アセトン／ヘキサン：５０／５０から７５／２５）、表題化合物を白色結晶として得た。収率：７００ｍｇ（６０％）。

ステップＣ：［４−（４−ブロモフェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

４−（４−ブロモ−フェニル）−２−メタンスルフィニル−ピリミジン（０．２５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２，２，６，６，−テトラメチルピペリジン（１ｍｌ）を４５分、１３０℃にて加熱した。蒸発およびシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９５／４．５／０．５から９０／９／１）で表題化合物を白色結晶として得た。収率：２６０ｍｇ（７８％）。

ステップＤ：［４−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン
［４−（４−ブロモフェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（１１６ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（２１ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）および４−トリブチルスタナニル−ピリジン（２２１ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）をキシレン（３ｍｌ）中１００℃にて１時間加熱した。該反応混合物を濾過し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を白色固体として得た。収率：２０ｍｇ（１７％）。
MS (ESI): 388 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 8.72 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 5.00 (d, 1H, NH), 4.50 (bs, 1H), 2.16 (dd, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.30 (m, 1H, NH), 1.20 (s, 6H), 1.07 (br t, 2H).

実施例１７３
１−メチル−４−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ピペリジン−４−オール

ＴＨＦ／イソペンタン（３ｍｌ／０．６ｍｌ）中の［４−（４−ブロモフェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（１１６ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）を−１００℃へと冷却した。ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．５６ｍｌ；０．９ｍｍｏｌ）を５分以内に加え、該反応混合物を１５分、この温度にて撹拌した。Ｎ−メチル−４−ピペリドン（７１μｌ、０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７１μｌ）中に加え、該反応混合物を１０分、−１００℃にて撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３度抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９０／９／１から８０／１８／２）、表題化合物を白色固体として得た。収率：２５ｍｇ（１７％）。
MS (ESI): 424 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) (互変異性体の混合物) 8.33 (d, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.00 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 4,45 (m, 1H), 3.25 (s, 1H, OH), 2.43 (d, 3H, NMe), 2.30-3.00 (m, 4H), 1.27-2.18 (m, 9H), 1.21 (s, 12H).

実施例１７４
［４−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を実施例１７２のステップＤと同様に、［４−（４−ブロモフェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンおよび３−トリブチルスタナニル−ピリジンから出発して製造した。収率：４５ｍｇ（２４％）。
MS (ESI): 388 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 8.93 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.97 (dt, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 2.16 (dd, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.20 (s, 6H+NH), 1.06 (t, 2H).

実施例１７５
［４−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を実施例１７２のステップＤと同様に、［４−（４−ブロモフェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンおよび２−トリブチルスタナニル−ピリジンから出発して製造した。収率：８５ｍｇ（４４％）。
MS (ESI): 388 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 8.75 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.97 (d, 1H, NH), 4.50 (m, 1H), 2.16 (dd, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.20 (s, 6H + NH), 1.06 (t, 2H).

実施例１７６
｛４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

［４−（４−ブロモフェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（実施例１７２のステップＣ、２８６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（７８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（９０μｌ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｒ−（＋）−ＢＩＮＡＰ（６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中で１８時間還流し、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルベッドで濾過し（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９０／９／１）、表題化合物を低純度で得た。分取ＨＰＬＣでさらに精製し、所望の化合物を無色の泡状物として得た。収率：５０ｍｇ（１６％）。
MS (ESI): 409 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 8.25 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 4.85 (d, 1H, NH), 4.47 (m, 1H), 3.37 (dd, 4H), 2.60 (dd, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.12 (dd, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.57 (br s, 1H, NH), 1.19 (s, 6H), 1.02 (t, 2H).

実施例１７７
｛４−［６−（３−アミノ−３−メチル−ブチル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

ステップＡ：３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチル−プロプ−２−イニルアミン

トリエチルアミン（５０ｍｌ）中の２，５−ジブロモピリジン（１．１９ｇ、５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．７ｍｌ、６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３００ｍｇ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１時間還流した。該反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３度抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９８／１．８／０．２から９５／４．５／０．５）、表題化合物をわずかに着色した泡状物として得た。収率：１．５ｇ（８７％）。

ステップＢ：１，１−ジメチル−３−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−イル］−プロプ−２−イニルアミン

トルエン（２２ｍｌ）中の３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチル−プロプ−２−イニルアミン（１．０５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、２−メチルチオ−４−トリ−ブチルスタニルピリミジン（１．８３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で２時間還流した。２回目の２−メチルチオ−４−トリ−ｎ−ブチルスタニルピリミジン（１．８３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１時間還流した。該反応混合物を濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９７／２．７／０．３から９５／４．５／０．５）、表題化合物をオレンジ−茶色の固体として得、それをエーテル／ヘキサンで再結晶した。収率：５００ｍｇ（４０％）。

ステップＣ：３−［５−（２−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−イル］−１，１−ジメチル−プロプ−２−イニルアミン

酢酸／ＤＣＭ（２．６ｍｌ／８．８ｍｌ）中の１，１−ジメチル−３−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−イル］−プロプ−２−イニルアミン（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を０℃にてｍＣＰＢＡ（含有量７０％、４５５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）で１０分処理した。該反応混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｎ−溶液の炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を茶色がかった結晶として得た。収率：５００ｍｇ（９８％）。

ステップＤ：｛４−［６−（３−アミノ−３−メチル−ブト−１−イニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

３−［５−（２−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−イル］−１，１−ジメチル−プロプ−２−イニルアミン（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．６１ｍｌ、３．５４ｍｍｏｌ）を１２０℃へと１時間加熱し、該反応混合物を直接シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９５／４．５／０．５）、表題化合物を黄色結晶として得た。収率：２１０ｍｇ（２８％）。

ステップＥ：｛４−［６−（３−アミノ−３−メチル−ブチル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン
｛４−［６−（３−アミノ−３−メチル−ブト−１−イニル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解し、１ａｔｍ、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０５ｍｇ）で２時間室温にて水素化した。該反応混合物を濾過し、蒸発させ、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／アンモニア（９０／９／１）中に取り、シリカゲルベッドを通して、表題化合物をわずかに黄色がかった結晶として得、エーテルで結晶化した。収率：３５ｍｇ（３３％）。
MS (ESI): 398 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 9.19 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.49 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.15 (br d, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.57 (br s, 2H, NH2), 1.40 (s, 6H), 1.22 (s, 12H), 1.10 (br t, 2H).

実施例１７８
［４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を方法Ｃにしたがって製造した。１０ｍｌの１−プロパノール中の（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（１．０７ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の脱気した懸濁液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４−（メチルチオ）フェニルボロン酸（１．００ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、および８ｍｌの２Ｎ−炭酸ナトリウム溶液を加えた。該混合物を８５℃にて２時間撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。固体をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／アンモニア：６６／３３／１）、Ｎ−ヘキサンで結晶化した。収率：１．１２ｇ（７９％）。
MS (ESI): 357.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.32 (br d, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.99 (br d, 1H), 4.31 (m., 1H), 2.54 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.24 (s, 6H), 1.07-1.23 (m, 3H), 1.05 (s, 6H).

実施例１７９
（４−ナフタレン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンおよび２−ナフチルボロン酸から方法Ｃ（実施例１７８）にしたがって製造した。収率：１４２ｍｇ（７０％）。
MS (ESI): 361.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.75 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.95-8.06 (m, 3H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.06-7.16 (m, 1H), 4.27-4.48 (m, 1H), 1.72-1.98 (m, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.10-1.30 (m, 3H), 1,06 (s, 6H).

実施例１８０
［４−（４−ブロモ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンおよび４−ブロモフェニルボロン酸から方法Ｃ（実施例１７８）にしたがって製造した。収率：６２０ｍｇ（４３％）。
MS (ESI): 391.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.37 (m, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.04-7.17 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 1.71-1.87 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.07-1.20 (m, 3H), 1.05 (s, 6H).

実施例１８１
（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−［４−（４−ビニル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン

表題化合物を（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンおよびビニルフェニルボロン酸から方法Ｃ（実施例１７８）にしたがって製造した。収率：１２０ｍｇ（６４％）。
MS (ESI): 337.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.34 (m, 1H), 8.11(m, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.36 (d, 1H), 4.32 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.06-1.23 (m, 3H), 1.05 (s, 6H).

実施例１８２
４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド

ステップＡ：４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド

５ｍｌのＤＭＳＯ中の４−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（５２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６２３ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコレート）ジボロン（５９２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８０℃にて１６時間撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、セライトで濾過した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残さをエーテル中で粉体化し、濾過し、５０ｍｌの１Ｎ−ＨＣｌ中で再度粉体化し、ボロン酸エステルを得た。収率：４０６ｍｇ（６８％）。

ステップＢ：４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドから方法Ｃ（実施例１７８）にしたがって製造した。収率：４４３mg（８６％）。
MS (ESI): 388.0 [M-H]^-
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.39 (m, 1H), 8.23 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.12-7.21 (m, 2H), 4.25-4.37 (m, 1H), 1.72-1.92 (m, 2H), 1.02-1.31 (m, 15H).

実施例１８３
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド

ステップＡ：（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンおよびフェニルボロン酸から方法Ｃ（実施例１７８）にしたがって製造した。収率：１９０mg（８２％）。

ステップＢ：Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド
０．５ｍｌのクロロスルホン酸中の（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（３５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃にて１６時間撹拌した。該溶液を濃縮し、残さを１ｍｌのＴＨＦ中に溶解した。該溶液にＤＩＥＡ（７３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（６９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を６０℃にて２時間撹拌した。該溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ水溶液および水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。固体を分取ＨＰＬＣで精製した。収率：１５ｍｇ（３１％）。
MS (ESI): 434.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.55 (m, 1H), 8.41 (m, 1H),8.31 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.57-7.75 (m, 2H), 7.14-7.24 (m, 2H), 4.69 (br t, 1H), 4.24-4.41 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 1.73-1.88 (m, 2H), 1.04-1.32 (m, 15H).

実施例１８４
｛４−［４−（３−アミノ−３−メチル−ブチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

ステップＡ：｛４−［４−（３−アミノ−３−メチル−ブト−１−イニル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

１０ｍｌのトリエチルアミン中の［４−（４−ブロモ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（実施例１８０）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチル−プロプ−２−イニルアミン（１６６μｌ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（９．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を９５℃にて１６時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、残さをＥｔＯＡｃ中に取り、有機相を水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣを使用して精製し、表題化合物を得た。収率：２６ｍｇ（４２％）。

ステップＢ：｛４−［４−（３−アミノ−３−メチル−ブチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン
表題化合物を｛４−［４−（３−アミノ−３−メチル−ブト−１−イニル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンの、Ｐｄ／Ｃを使用した、ＥｔＯＨ中での水素化により製造した。収率１２ｍｇ（４７％）。
MS (ESI): 395.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.32 (m, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 1.05-1.89 (m, 27H).

実施例１８５
３−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル

ステップＡ：３−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロピオン酸

表題化合物を（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンおよび４−（２−カルボキシエチル）フェニルボロン酸から方法Ｃ（実施例１７８）にしたがって製造した。収率：１．４g（１００％）。

ステップＢ：３−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
表題化合物を塩化チオニル、次いでメタノールを使用して製造した。収率：２４ｍｇ（４６％）。
MS (ESI): 397.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.86 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.24-7.84 (m, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.35-1.59 (m, 15H).

実施例１８６
２−メチル−４−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ブタン−２−オール

３−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（実施例１８５）の溶液に、メチルリチウム（５０５μｌ、１．６Ｍ）のエーテル溶液を−７８℃にて加えた。該溶液を−７８℃に１時間保ち、次いで塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出し、分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。収率：５８ｍｇ（５８％）。
MS (ESI): 397 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.33 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 2.70 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.17 (s, 6H), 1.06-1.17 (m, 3H), 1.06 (s, 6H).S

実施例１８７
３−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド

表題化合物を３−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロピオン酸（実施例１８５のステップＡ）および塩化チオニル、次いでＭｅＯＨ中のアンモニアから製造した。収率：５．３ｍｇ（１１％）。
MS (ESI): 382 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.70-8.96 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.67-7.92 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.30(s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 2.87 (t, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.24-1.67 (m, 14H).

実施例１８８
｛４−［４−（２−アミノ−エチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

３ｍｌのアセトニトリル中の３−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（実施例１８５のステップＡ）、トリエチルアミン（３７μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（５７μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を１８時間、７０℃にて加熱した。次いで、１．２ｍｌの０．４Ｎ−ＨＣｌを加え、該混合物を１時間外界温度にて撹拌した。該溶液を水で希釈し、エーテルで抽出し、水相を２Ｎ−ＮａＯＨで塩基性にした。ＥｔＯＡｃで抽出し、分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。収率：２４ｍｇ（２６％）。
MS (ESI): 353 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.31 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.22 (m, 1H), 4.32-4.44 (m, 1H), 2.91 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 1.92 (dd, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.17 (t, 2H), 1.10 (s, 6H), 1.01-1.21 (m, 3H).

実施例１８９
３−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロパン−１−オール

１ｍｌのＴＨＦ中の３−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロピオン酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（実施例１８５のステップＡ）の懸濁液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、３９３μｌ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を６０℃にて１時間撹拌した。硫酸ナトリウムの飽和水溶液を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。該粗生成物を分取ＨＰＬＣを使用して精製した。収率：１９ｍｇ（３９％）。
MS (ESI): 369 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.31 (br d, 1H), 8.03 (br d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 1.69-1.89 (m, 4H), 1.00-1.28 (m, 15H).

実施例１９０
｛４−［４−（３−アミノ−プロピル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

ステップＡ：トルエン−４−スルホン酸３−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロピルエステル

表題化合物を、ピリジン中の３−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロパン−１−オール（実施例１８９）およびｐ−トルエンスルホニルクロリドから製造した。収率：１４０ｍｇ（４５％）。

ステップＢ：｛４−［４−（３−アミノ−プロピル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン
表題化合物を、ＭｅＯＨ中のトルエン−４−スルホン酸３−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロピルエステルおよびアンモニアから製造した。収率：４ｍｇ（１１％）。
MS (ESI): 368 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.28 (m, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 2.63 (m, 4H), 1.61-1.88 (m, 4H), 1.00-1.32 (m, 17H).

実施例１９１
｛４−［４−（３−メトキシ−プロピル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、ＭｅＯＨ中のトルエン−４−スルホン酸３−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロピルエステル（実施例１９０のステップＡ）から製造した。収率：３ｍｇ（６％）。
MS (ESI): 383.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.35 (d, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.34 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.68 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.28-1.57 (m, 15H).

実施例１９２
４−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ブチロニトリル

２ｍｌのＤＭＳＯ中のトルエン−４−スルホン酸３−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロピルエステル（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）（実施例１９０のステップＡ）、ＫＣＮ（２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化カリウムの溶液を、２時間、１００℃にて撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。該粗生成物を分取ＨＰＬＣを使用して精製した。収率：９ｍｇ（１６％）。
MS (ESI): 378.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.32 (m, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 2.75 (t, 2H), 1.92 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.01-1.30 (m, 17H).

実施例１９３
｛４−［４−（４−アミノ−ブチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

２ｍｌのＴＨＦ中の４−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ブチロニトリル（実施例１９２）（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、２９４μｌ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を６０℃にて２時間撹拌した。該混合物を０．５ｍｌの硫酸ナトリウム水溶液、次いで２Ｎ−ＮａＯＨ（ｐＨ１１）でクエンチした。ＥｔＯＡｃでの抽出および分取ＨＰＬＣを使用した精製で、表題化合物を得た。収率：１６ｍｇ（４３％）。
MS (ESI): 382.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.31 (m, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.08(d, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.01-1.28 (m, 17H).

実施例１９４
４−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ブタン−２−オン

ステップＡ：４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ブタン−２−オン

ボロン酸ピナコールエステルを、４−（４−ブロモ−フェニル）−ブタン−２−オンおよびビス（ピナコレート）ジボロンから実施例１８２のステップＡと同様に、製造した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製した（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：６／１）。収率３３０ｍｇ（７０％）。

ステップＢ：４−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ブタン−２−オン
表題化合物を（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンおよび４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ブタン−２−オンから方法Ｃ（実施例１７８）にしたがって、製造した。収率：２１７mg（７１％）。
MS (ESI): 381.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.31 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.08(d, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 2.83 (s, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.00-1.30 (m, 15H).

実施例１９５
４−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ブタン−２−オール

表題化合物を、４−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ブタン−２−オンのＭｅＯＨ中の水素化ホウ素ナトリウムでの還元により製造した。収率：１９６ｍｇ（１００％）。
MS (ESI): 383.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.33 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.01 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.60-2.79 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.02-1.30 (m, 15H), 1.12 (d, 3H).

実施例１９６
｛４−［４−（３−アミノ−ブチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

ステップＡ：トルエン−４−スルホン酸１−メチル−３−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロピルエステル

表題化合物をピリジン中の４−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ブタン−２−オールおよびｐ−トルエンスルホニルクロリドから製造した。収率：１８２ｍｇ（９３％）。

ステップＢ：｛４−［４−（３−アジド−ブチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、ＤＭＦ中のトルエン−４−スルホン酸１−メチル−３−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロピルエステルおよびナトリウムアジドから製造した。収率９６ｍｇ（８２％）。

ステップＣ：｛４−［４−（３−アミノ−ブチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン
表題化合物を、｛４−［４−（３−アジド−ブチル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから、ＭｅＯＨ中のＰｔＯ_２を使用した水素化により、製造した。収率：３９ｍｇ（８７％）。
MS (ESI): 381.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.33 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 2.67 (m, 3H), 1.50-1.90 (m, 4H), 1.03-1.30 (m, 17H), 1.02 (d, 3H).

実施例１９７
２−メチル−４−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ブチロニトリル

表題化合物を、ＤＭＦ中のトルエン−４−スルホン酸１−メチル−３−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロピルエステル（実施例１９６のステップＡ）およびＮａＣＮから製造した。収率１１ｍｇ（７２％）。
MS (ESI): 392.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.34 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.12 (br d, 1H), 7.03 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 2.70-2.87 (m, 3H), 1.76-1.95 (m, 4H), 1.30 (d, 3H), 1.04-1.28 (m, 15H).

実施例１９８
｛４−［４−（２−アミノ−プロピル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

ステップＡ：１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロパン−２−オン

ボロン酸ピナコールエステルを、１−（４−ブロモ−フェニル）−プロパン−２−オンおよびビス（ピナコレート）ジボロンから実施例１８２のステップＡの通りに、製造した。該粗生成物をさらに精製することなく使用した。

ステップＢ：−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロパン−２−オン

表題化合物を、（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロパン−２−オンから、方法Ｃ（実施例１７８）にしたがって製造した。収率：１６０mg（７８％）。

ステップＣ：１−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロパン−２−オール

表題化合物を、｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロパン−２−オンの、ＭｅＯＨ中の水素化ホウ素ナトリウムでの還元により製造した。収率：３２ｍｇ（１００％）。

ステップＤ：トルエン−４−スルホン酸１−メチル−２−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−エチルエステル

表題化合物を、ピリジン中の１−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロパン−２−オールおよびｐ−トルエンスルホニルクロリドから製造した。収率：１７７ｍｇ（１００％）。

ステップＥ：｛４−［４−（２−アジド−プロピル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、ＤＭＦ中のトルエン−４−スルホン酸１−メチル−２−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−エチルエステルおよびナトリウムアジドから製造した。収率８４ｍｇ（６４％）。

ステップＦ：｛４−［４−（２−アミノ−プロピル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン
表題化合物を、｛４−［４−（２−アジド−プロピル）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンの、ＭｅＯＨ中のＰｔＯ_２を使用した水素化により、製造した。収率：３８ｍｇ（８１％）。
MS (ESI): 368.0 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.33 (m, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.11 (br d, 1H), 7.01 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.61 (br d, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.02-1.30 (m, 17H), 0.99 (d, 3H).

実施例１９９
２−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェノキシメチル｝−ベンゾニトリル

ステップＡ：４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェノール

４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニルボロン酸エステル（５．２０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）および（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（５．５４ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を、実施例３のステップＣに記載の方法にしたがって反応させ、６．４８ｇ（１９．９ｍｍｏｌ、９６％）の表題化合物を淡黄色固体として得た。
MS (ESI): 327 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.0 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.88 (br s, 1H), 6.86 (d, 2H), 4.33 (br s, 1H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.10-1.15 (m, 2H), 1.06 (s, 6H).

ステップＢ：２−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェノキシメチル｝−ベンゾニトリル
４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェノール（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および２−ブロモメチルベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中で６０℃にて１６時間撹拌した。該反応を、水を加えてクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄し、該粗生成物をエタノール／エーテルでの結晶化により精製した。１８２ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ、６８％）の黄色結晶を得た。
MS (ESI): 442 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 8.31 (d, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.77-7.84 (m, 2H), 7.62 (ddd, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.98 (br s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.34 (br s, 1H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.09-1.21 (m, 2H), 1.06 (s, 6H).

以下の化合物（実施例２００から実施例２０３）は、実施例１９９のステップＢと類似の方法で、４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェノールおよび適当なアルキルブロマイドを使用して製造した。

実施例２００
｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェノキシ｝−アセトニトリル

MS (ESI): 366 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 8.33 (br s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.03 (br s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.34 (br s, 1H), 1.76-1.90 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.08-1.22 (m, 2H), 1.07 (s, 6H).

実施例２０１
｛４−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

MS (ESI): 421 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 9.28 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.17 (br s, 2H), 8.04-8.12 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.12 (d, 2H), 4.69 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 4.43 (br s, 1H), 2.00-2.13 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.47 (s, 6H).

実施例２０２
４−｛４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェノキシ｝−ブチロニトリル

MS (ESI): 394 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 8.30 (br s, 1H), 8.10 (br s, 2H), 7.07 (d, 3H), 6.96 (br s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.13 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.07 (quint, 2H), 1.74-1.90 (m, 2H), 1.24 (s, 6H), 1.09-1.20 (m, 2H), 1.05 (s, 6H).

実施例２０３
｛４−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

MS (ESI): 418 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 8.63 (d, 2H), 8.30 (br s, 1H), 8.08-8.18 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.97 (br s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.33 (br s, 1H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.09-1.20 (m, 2H), 1.07 (s, 6H).

インドール類

実施例２０４
（４−インドール−１−イル−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、インドール（９６μｌ、０．８１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（６３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および数滴のアリコート３３６の混合物を、１２０℃へと５時間加熱した。室温へと冷却した後、該混合物を酢酸エチル中に溶解し、水および塩水で洗浄し、該粗生成物をＨＰＬＣにより精製した。かくして、７１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ、２７％）の表題化合物を得た。
MS (ESI): 350 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 8.76 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.15-7.24 (m, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 4.30-4.45 (m, 1H), 1.83 (dd, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.12-1.25 (m, 2H), 1.08 (s, 6H).

実施例２０４に記載の方法にしたがって、以下の化合物を製造した：

実施例２０５
［４−（４−メトキシ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

MS (ESI): 380 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 8.26-8.37 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.30-4.42 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.82 (dd, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.12-1.24 (m, 2H), 1.06 (s, 6H).

実施例２０６
１−｛１−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エタノン

MS (EI): 391 [M]⁺, 376 [M-CH₃]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 8.97 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.30-4.41 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.85 (dd, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.12-1.24 (m, 2H), 1.06 (s, 6H).

実施例２０７
［４−（５−メトキシ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

MS (ESI): 380 [M+H]⁺, 191 [M+2H]²⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 120℃) δ (ppm): 8.54 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.46-6.54 (m, 1H), 4.34-4.45 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.92 (dd, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.22 (t, 2H), 1.12 (s, 6H), 0.97 (s, 1H).

実施例２０８
１−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル

MS (EI): 375 [M+H]⁺, 359 [M-CH₃]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 9.05 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.28-4.40 (m, 1H), 1.83 (dd, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.12-1.25 (m, 2H), 1.07 (s, 6H).

実施例２０９
１−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド

１−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（実施例２０８、１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍｌ）中に溶解し、１０Ｎ−ＮａＯＨ（１ｍｌ）および過酸化水素（３０％、１ｍｌ）で処理し、得られた混合物を激しく一晩撹拌した。水（５０ｍｌ）を加えた後、該混合物を酢酸エチルで抽出した。エーテルで結晶化して、最終的に６０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、５７％）の所望の化合物を得た。
MS (ESI): 393 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 8.75 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.10-7.27 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 1.86 (br d, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.15-1.30 (m, 2H), 1.10 (s, 6H).

実施例２１０
１−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル

MS (EI): 374 [M]⁺, 359 [M-CH₃]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 9.05 (d, 1H), 8.34-8.40 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.95 (br s, 1H), 1.83 (dd, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.10-1.25 (m, 2H), 1.08 (s, 6H).

実施例２１１
１−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸アミド

化合物を１−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルから実施例２０９に記載の通りに製造した。収率：４０ｍｇ（３８％）。
MS (ESI): 393 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 8.90 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.30-4.43 (m, 1H), 1.85 (dd, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.13-1.28 (m, 2H), 1.08 (s, 6H).

実施例２１２
［４−（１−メチル−インドール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

１０ｍｌのＴＨＦ中の１−メチル−インドール（２４４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、ｎ−ブチルリチウム（０．７４ｍｌのヘキサン中２．５Ｍ溶液、１．８６ｍｍｏｌ）で−７８℃にて処理し、該混合物をアルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。その間、１０ｍｌのＴＨＦ中の（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、ｎ−ブチルリチウム（０．７４ｍｌのヘキサン中２．５Ｍ溶液、１．８６ｍｍｏｌ）で−７８℃にてアルゴン雰囲気下で１５分処理し、リチオ化した１−メチル−インドールを含む上記溶液を、シリンジで加えた。該反応混合物を１５分、０℃にて、２時間室温にて撹拌した。該反応を飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。カラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／アンモニア：２／１／０．０２）、表題化合物を得た。収率：９２．５ｍｇ（２７％）。
MS (ESI): 364 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 8.28 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 4.22-4.34 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 1.79 (dd, 2H), 1.20 (s, 6H), 1.10 (dd, 2H), 1.02 (s, 7H).

実施例２１３
［４−（１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、方法ＣのステップＣと類似の方法で、（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンおよびインドール−２−ボロノ−１−カルボン酸−１−（１，１−ジメチルエチル）エステルから出発して、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを触媒として使用して、次いで、ＭｅＯＨ中のメチレートナトリウムでＢＯＣ切断して、製造した。収率：１００ｍｇ（８５％）。
MS (ESI): 350 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 13.50 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.80 (s, br, 1H), 4.30-4.42 (m, 1H), 1.81 (dd, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.04 (dd, 2H), 1.02 (s, 7H).

実施例２１４
［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、方法ＣのステップＣと類似の方法で、（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンおよび［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ボロン酸から出発して、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを触媒として使用して、製造した。ＴＢＤＭＳ保護基をインサイチュで触媒量のＴＢＡＦを加えて切断した。収率：２．２ｇ（８６％）。
MS (ESI): 350 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 11.69 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.00-7.09 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.42-4.51 (m, 1H), 1.82 (dd, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.15 (dd, 2H), 1.05 (s, 6H), 1.02 (s, 1H).

実施例２１５
［４−（１−メチル−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

３０ｍｌのＴＨＦ中の１−メチル−インドール（１．００ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−ピロリジン−２，５−ジオン（１．３６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を２時間撹拌した。該反応混合物を２００ｍｌのヘキサンへと注ぎ、ショートプラグのシリカゲル（エーテル／ヘキサン：１／１）で濾過して精製した。該溶液をほとんど乾燥するまで濃縮し、２５ｍｌのＴＨＦ中に再溶解し、−７８℃へと冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（５．０８ｍｌのペンタン中１．５Ｍ溶液、７．６２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、１５分撹拌した。次いで、トリエチルボラート（０．６５ｍｌ、３．８１ｍｍｏｌ）を一度に加え、２時間撹拌し続けた。該反応を３．５ｍｌのＭｅＯＨおよび１０ｍｌの水でクエンチした。該混合物をＥｔＯＡｃ中に加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、純粋な懸濁液を得た。それをさらに精製することなく使用した。表題化合物を、方法ＣのステップＣと類似の方法で、この粗ボロン酸および（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを触媒として使用して、製造した。収率：３２７ｍｇ（４８％）。
MS (ESI): 364 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 8.62 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.02 - 7.10 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.30-4.42 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.80 - 1.90 (m, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.10 (dd, 2H), 1.02 (s, 6H), 1.02 (s, 1H).

実施例２１６
［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル

表題化合物を、実施例２１５に記載の通りに、１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（標準の方法を使用して、１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルのＴＢＤＭＳ保護により製造した）および（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、次いで、インサイチュでＴＢＤＭＳ保護基の切断を触媒量のＴＢＡＦで行い、製造した。収率：４４１ｍｇ（２６％）。
MS (ESI): 375 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 9.15 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.30-4.51 (m, 1H), 1.80 (dd, 2H), 1.20-1.35 (m, 7H), 1.15 (dd, 2H), 1.03 (s, 6H).

実施例２１７
３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル

表題化合物を、実施例２１５に記載の通りに、１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルのＴＢＤＭＳ保護により製造した）および（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、次いで、インサイチュでＴＢＤＭＳ保護基の切断を触媒量のＴＢＡＦで行い、製造した。収率：１．０４ｇ（５９％）。
MS (ESI): 375 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 13.10 (s, 1H), 8.80-8.83 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.38-4.46 (m, 1H), 1.85 (dd, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.25 (s, 1H), 1.13 (dd, 2H), 1.05 (s, 6H).

実施例２１８
［４−（５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、実施例２１５に記載の通りに、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール（５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドールのＴＢＤＭＳ保護により製造する）および（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、次いで、インサイチュでＴＢＤＭＳ保護基の切断を触媒量のＴＢＡＦで行い、製造した。収率：５５５ｍｇ（８７％）。
MS (ESI): 394 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 11.50 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.38-4.49 (m, 1H), 1.92 (dd, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.18 (dd, 2H), 1.10 (s, 6H), 0.95 (s, 1H).

実施例２１９
［４−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、実施例２１５に記載の通りに、１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドールおよび（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、次いで、インサイチュでＴＢＤＭＳ保護基の切断を触媒量のＴＢＡＦで行い、製造した。収率：５３５ｍｇ（８４％）。
MS (ESI): 380 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 11.49 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.98-6.01 (m, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.92 (dd, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.25 (dd, 2H), 1.12 (s, 6H), 1.12-1.25 (m, 1H).

実施例２２０
３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−オール

［４−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を６ｍｌのＤＣＭ中に、アルゴン雰囲気下で懸濁した。０℃へと冷却後、ボロントリブロマイド（１．６４ｍｌのＤＣＭ中１Ｍ溶液、１．６４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。３０分後、冷却浴を除去し、撹拌を１６時間続けた。該反応を８ｍｌのＭｅＯＨを０℃にて加えてクエンチし、該生成物をこの溶液でその臭化水素酸塩の形態で結晶化した。収率：１５５ｍｇ（９４％）。
MS (ESI): 366 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 11.30 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.50-4.61 (m, 1H), 2.17 (dd, 2H), 1.71 (dd, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.58 (s, 1H), 1.50 (s, 6H).

実施例２２１
［４−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、実施例２１５に記載の通りに、１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（７−メトキシ−１Ｈ−インドールのＴＢＤＭＳ保護により製造した）および（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、次いで、インサイチュでＴＢＤＭＳ保護基の切断を触媒量のＴＢＡＦで行い、製造した。収率：６６０ｍｇ（９３％）。
MS (ESI): 380 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 11.80 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.05-8.12 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.39-4.48 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.82 (dd, 2H), 1.33 (s,br, 7H), 1.13 (dd, 2H), 1.01 (s, 6H).

実施例２２２
３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−オール

表題化合物を、実施例２２０と類似の方法で、［４−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、製造した。収率：１２９ｍｇ（７０％）。
MS (ESI): 366 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 11.40 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.10-8.18 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.50-4.61 (m, 1H), 2.18 (dd, 2H), 1.71 (dd, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.50 (s, 6H), 1.48 (s, 1H).

実施例２２３
｛４−［６−（２−アミノ−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、実施例２１５に記載の通りに、｛２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１−メチル−エチル｝−トリチル−アミン（トリチルおよび２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１−メチル−エチルアミンのＴＢＤＭＳ保護により製造した）および（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、次いで、インサイチュで保護基を２Ｎ−ＨＣｌで除去して、製造した。収率：４０６ｍｇ（３１％）。
MS (ESI): 407 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 9.50 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.90-8.20 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.53-4.61 (m, 1H), 3.40-3.53 (m, 1H), 3.05-3.12 (m, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.13 (dd, 2H), 1.80 (dd, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.53 (s, 6H), 1.50 (s, 1H), 1.27 (d, 3H).

実施例２２４
｛６−メトキシ−３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−インドール−１−イル｝−アセトニトリル

２ｍｌのＴＨＦ中の［４−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）溶液を、２ｍｌのＴＨＦ中の水素化ナトリウム（５５．３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、６０％金属分散）懸濁液に加えた。０．１ｍｌのＤＭＦを加え、撹拌を１５分続けた。次いで、ブロモアセトニトリル（５１．９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を５時間撹拌した。該溶媒を除去し、残さをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／アンモニア：５／１／０．０５）、表題化合物を得た。収率：１４２ｍｇ（８８％）。
MS (ESI): 419 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 8.49 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.40-4.48 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.95 (dd, 2H), 1.32 (s,br, 7H), 1.22 (dd, 2H), 1.12 (s, 6H).

実施例２２５
［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、実施例２１５に記載の通りに、１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（７−フルオロ−１Ｈ−インドールのＴＢＤＭＳ保護により製造した）および（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、次いで、インサイチュでＴＢＤＭＳ保護基の切断を触媒量のＴＢＡＦで行い、製造した。収率：８１０ｍｇ（８１％）。
MS (ESI): 368 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 12.20 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 6.95-7.20 (m, 3H), 6.78 (d, 1H), 4.30-4.50 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 2H), 1.28 (s,br, 6H), 1.12 (dd, 2H), 1.10 (s, 1H), 1.05 (s, 6H).

実施例２２６
［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、実施例２１５に記載の通りに、１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（６−フルオロ−１Ｈ−インドールのＴＢＤＭＳ保護により製造した）および（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、次いで、インサイチュでＴＢＤＭＳ保護基の切断を触媒量のＴＢＡＦで行い、製造した。収率：１．０４ｇ（６３％）。
MS (ESI): 368 [M+H]⁺
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 11.80 (s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.30-4.42 (m, 1H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.25 (s,br, 6H), 1.12 (dd, 2H), 1.10 (s, 1H), 1.05 (s, 6H).

実施例２２７
［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、実施例２１５に記載の通りに、１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのＴＢＤＭＳ保護により製造した）および（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、次いで、インサイチュでＴＢＤＭＳ保護基の切断を触媒量のＴＢＡＦで行い、製造した。収率：１．６０ｇ（６３％）。
MS (ESI): 351 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO): δ (ppm) 12.20 (s, 1H), 8.95 (s, broad, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.11 (s, broad, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.36-4.46 (m, 1H), 1.85 (dd, 2H), 1.28 (s, broad, 7H), 1.13 (dd, 2H), 1.08 (s, 6H).

実施例２２８
［４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、実施例２１５に記載の通りに、１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−７−クロロ−１Ｈ−インドール（標準の方法を使用した、７−クロロ−１Ｈ−インドールのＴＢＤＭＳ保護により製造した）および（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、次いで、インサイチュでＴＢＤＭＳ保護基の切断を触媒量のＴＢＡＦで行い、製造した。収率：２８０ｍｇ（３４％）。
MS (ESI): 384 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO): δ (ppm) 13.0 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.05 (d, broad, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 1.95 (dd, 2H), 1.30 (s, broad, 7H), 1.20 (dd, 2H), 1.11 (s, 6H).

実施例２２９
［４−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、実施例２１５に記載の通りに、１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール（標準の方法を使用した、６−クロロ−１Ｈ−インドールのＴＢＤＭＳ保護により製造した）および（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、次いで、インサイチュでＴＢＤＭＳ保護基の切断を触媒量のＴＢＡＦで行い、製造した。収率：６５０ｍｇ（７７％）。
MS (ESI): 384 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO): δ (ppm) 12.9 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.79 (d, broad, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 1.85 (dd, 2H), 1.28 (s, broad, 7H), 1.12 (dd, 2H), 1.05 (s, 6H).

実施例２３０
（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−［４−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン

表題化合物を、実施例２１５に記載の通りに、１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドールのＴＢＤＭＳ保護により製造した）および（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、次いで、インサイチュでＴＢＤＭＳ保護基の切断を触媒量のＴＢＡＦで行い、製造した。収率：６４０ｍｇ（７７％）。
MS (ESI): 418 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO): δ (ppm) 12.1 (s, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.83 (d, broad, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 1.85 (dd, 2H), 1.30 (s, broad, 7H), 1.14 (dd, 2H), 1.06 (s, 6H).

実施例２３１
［４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、実施例２１５に記載の通りに、７−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール（標準の方法を使用した、７−メチル−１Ｈ−インドールのＳＥＭ保護により製造した）および（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、次いで、ＳＥＭ保護基の切断をＴＢＡＦで行い、製造した。収率：１９０ｍｇ（５１％）。
MS (ESI): 364 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO): δ (ppm) 13.8 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.70 (d, broad, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.87 (dd, 2H), 1.30 (s, broad, 7H), 1.15 (dd, 2H), 1.08 (s, 6H).

実施例２３２
２−メチル−４−｛３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−ブタン−２−オール

表題化合物を、実施例２１５に記載の通りに、１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−ブチル］−１Ｈ−インドール（（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−アクリル酸メチルエステルのラネーニッケル水素化、次いで、ＭｅＭｇＢｒ（方法ＡのステップＡ）との反応および標準の方法にしたがったＴＢＤＭＳ保護により製造した）および（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、次いで、ＴＢＤＭＳ保護基の切断をピリジン中のＨＦで行い、製造した。収率：５７ｍｇ（１７％）。
MS (ESI): 436 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.30 (dd, 2H), 1.95 (dd, 2H), 1.80 (dd, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.20 (s, broad, 7H), 1.21 (dd, 2H), 1.18 (s, 6H).

実施例２３３
［４−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、実施例２１５に記載の通りに、ＳＥＭ保護された６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドールおよび（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、次いで、ＳＥＭ保護基の切断をＴＢＡＦで行って、製造した。収率：１００ｍｇ（２７％）。
MS (ESI): 386 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO): δ (ppm) 13.2 (s, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 1.95 (dd, 2H), 1.32 (s, 7H), 1.22 (dd, 2H), 1.18 (s, 6H).

実施例２３４
２−メチル−４−｛３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−ブタン−２−オール

表題化合物を、実施例２１５に記載の通りに、２−メチル−４−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−ブタン−２−オール（ＳＥＭ保護された（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−アクリル酸メチルエステルのラネーニッケル水素化、次いで、ＭｅＭｇＢｒとの反応（方法ＡのステップＡ）により製造した）および（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン、次いで、ＳＥＭ保護基の切断をＴＢＡＦで行って、製造した。収率：２２０ｍｇ（３５％）。
MS (ESI): 436 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO): δ (ppm) 13.8 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 2.95 (dd, 2H), 1.86 (dd, 2H), 1.78 (dd, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.31 (s, broad, 7H), 1.12 (dd, 2H), 1.05 (s, 6H).

実施例２３５
［４−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、実施例２１５に記載の通りに、ＳＥＭ保護された５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドールおよび（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、ＳＥＭ保護基の切断をＴＢＡＦで行って、製造した。収率：２６０ｍｇ（６３％）。
MS (ESI): 386 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO): δ (ppm) 13.2 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 1.95 (dd, 2H), 1.40 (s, 7H), 1.25 (dd, 2H), 1.18 (s, 6H).

実施例２３６
｛４−［６−（モルホリン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−イペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、実施例２１５に記載の通りに、ＴＢＤＭＳ保護された６−（モルホリン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール（モルホリンおよび４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリドから出発してバッチョ−レイングルーバー（Batcho−Leimgruber）合成により製造した、J.Org.Chem. 1991, 56, 4576）および（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、次いで、ＴＢＤＭＳ保護基の切断をＴＢＡＦで行って、製造した。収率：２２０ｍｇ（１５％）。
MS (ESI): 499 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO): δ (ppm) 13.0 (s, 1H), 8.90 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 2.88 (m, 4H), 1.86 (dd, 2H), 1.31 (s, broad, 7H), 1.12 (dd, 2H), 1.08 (s, 6H).

実施例２３７
［４−（５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、実施例２１５に記載の通りに、ＳＥＭ保護された５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール（４−フルオロ−２−メチル−フェニルアミンから出発してスガサワ合成により製造した、J.Med.Chem. 1990, 33, 2777）および（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、次いで、ＳＥＭ保護基の切断をＴＢＡＦで行って、製造した。収率：２．００ｇ（６９％）。
MS (ESI): 382 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO): δ (ppm) 12.9 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.95 (dd, 2H), 1.32 (s, 7H), 1.22 (dd, 2H), 1.12 (s, 6H).

実施例２３８
３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸ジメチルアミド

表題化合物を、実施例２１５に記載の通りに、ＴＢＤＭＳ保護された１Ｈ−インドール−６−スルホン酸ジメチルアミドおよび（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、次いで、ＴＢＤＭＳ保護基の切断をＴＢＡＦで行って、製造した。収率：１５０ｍｇ（１６％）。
MS (ESI): 457 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO): δ (ppm) 13.1 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.15 (s, broad, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 2.70 (s, 6H), 1.97 (dd, 2H), 1.35 (s, 7H), 1.22-1.88 (m, 2H), 1.12 (s, 6H).

実施例２３９
３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル

表題化合物を、実施例２１５に記載の通りに、ＳＥＭ保護された１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルおよび（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、次いで、ＳＥＭ保護基の切断をＴＢＡＦで行って、製造した。収率：１０ｍｇ（６％）。
MS (ESI): 375 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO): δ (ppm) 13.3 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.12 (s, broad, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 1.92 (dd, 2H), 1.30 (s, broad, 6H), 1.21 (s, 1H), 1.15 (dd, 2H), 1.10 (s, 6H).

実施例２４０ａ
［４−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の１．６０ｇ（４０ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの懸濁液に、３−アセチル−７−ニトロインドールを加えた（Org. Lett. 2000, 2, 1485-1487）。室温にて６０分撹拌後、６．０８ｇ（３６．５ｍｍｏｌ）のＳＥＭ−クロリドを加えた。撹拌を１６時間続けた。次いで、該反応混合物を氷水に注ぎ、水相を酢酸エチル（ethylacete）で２度抽出し、有機相を乾燥させ（ＮａＳＯ_４）、蒸発させた。エタノールでの結晶化により、９．２６ｇ（２７．７ｍｍｏｌ、８３％）のＳＥＭ保護されたインドールを得た。

１ｇの上記物質をジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール中に溶解し、還流条件で２４時間加熱した。過剰のＤＭＦ−ジメチルアセタールの蒸発により、粗エナミノ−ケトンを得、それを４０ｍｌの１−ブタノール中に溶解し、２．２７ｇ（７．７ｍｍｏｌ）のテトラメチルピペリジル−グアニジンヘミスルフェイトおよび２．１３ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムで処理した。該反応混合物を還流条件で１６時間加熱し、次いで、２００ｍｌの水を加え、該混合物を酢酸エチル中に抽出した。溶媒の除去により、該粗生成物を得、さらにエーテルで結晶化して精製した。かくして、全量０．３８ｇ（０．７ｍｍｏｌ、２８％）のピリミジンを得た。

３０ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．３８ｇのＳＥＭ保護されたインドリル−ピリミジンに、１．０ｍｌのテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。該混合物を６０℃にて１６時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒の除去およびエーテルでの結晶化により、０．１５ｇ（３．９ｍｍｏｌ、５４％）の表題化合物を得た。
MS (ESI⁺): 395 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.08 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.50-4.37 (m, 1H), 1.95 (dd, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.22 (t, 2H), 1.12 (s, 6H).

実施例２４０ｂ
３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−イルアミン

０．１４ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の実施例２４０ａを２０ｍｌのメタノール中のＰｄ／Ｃで水素化した。触媒および溶媒を除去して得られた残さを、さらにＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。収率：０．０８ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、６１％）。
MS（ESI⁺）：３６５［M+H］⁺

実施例２４０ｃ
Ｎ−｛３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アセトアミド

６０ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）の化合物２４０ｂを５ｍｌのピリジン中に溶解し、１８ｍｇのアセトアンヒドリド（acetanhydride）を加えた。室温での撹拌を１８時間続けた。該反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。ＲＰ−ＨＰＬＣでの精製により、０．０３３ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ、４９％）の表題化合物を得た。
MS (ESI⁺): 407 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.94 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1,90-1.81 (m, 2H), 1.40-1.10 (m, 8H), 1.08 (s, 6H)。

実施例２４０ｄ
［４−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、実施例２４０ａに記載の通りに、７−ブロモ−１Ｈ−インドールから出発して、製造した。収率：１５ｍｇ（４０％）。
MS (ESI⁺): 426 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.95 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.06-6.94 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.53-4.32 (m, 1H), 1.85 (d, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.16 (t, 2H), 1.08 (s, 6H).

実施例２４０ｅ
［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、実施例２４０ａに記載の通りに、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリンから出発して、製造した。収率：１５ｍｇ（４％）。
MS (ESI): 401 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO): δ (ppm) 13.4 (s, 1H), 8.89-8.91 (m, 2H), 8.49 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.82 (s, broad, 1H),4.48-4.52 (m, 1H), 1.90 (dd, 2H), 1.40 (s, broad, 7H), 1.15 (dd, 2H), 1.09 (s, 6H).

実施例２４１
モルホリン−４−イル−｛３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン

ステップＡ：［３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノール

［３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノールを、実施例２１５に記載の通りに、６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドールおよび（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、次いで、ＴＢＤＭＳ保護基の選択的切断をＴＢＡＦで行い、製造した。収率：７．１ｇ（９３％）。

ステップＢ：３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸

ＤＭＳＯ（３５ｍｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３１．４ｍｌ、２２６ｍｍｏｌ）中の［３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノール（７．２０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（３５ｍｌ）中の硫黄トリオキシドピリジン錯体（６．７３ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間、室温での撹拌後、該反応混合物をＥｔＯＡｃへと注ぎ、有機相を水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をｔｅｒｔ−ブタノール（６４５ｍｌ）および２−メチル−２−ブテン（１００ｍｌ）中に溶解した。次いで、水（５０ｍｌ）中に溶解したナトリウムジ水素化ホスフェート（４．１９ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、次いで、水（７５ｍｌ）中に溶解した塩化（chlorite）ナトリウム（７．９１g、７０．０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈して、黄色固体を得、それをさらに精製することなく使用した。収率：５．００ｇ（６９％）。

ステップＣ：モルホリン−４−イル−｛３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノン
ジクロロエタン中の３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（５４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３当量の塩化チオニルで処理した。ＤＭＦを一滴加え、透明溶液を室温にて１０分撹拌した。この溶液を、ジクロロエタン中のＤＭＡＰ（５．００ｍｇ）を含むモルホリン溶液（１．３０g、１４．９ｍｍｏｌ）に加えた。２時間後、該反応混合物を飽和重炭酸溶液へと加え、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、黄色残さをＴＨＦ中に溶解し、１０当量のＴＢＡＦを還流条件で８時間処理した。該反応混合物をＥｔＯＡｃへと加え、２．５ＭのＮａＯＨで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／アンモニア：９５／４／１から８０／１９／１）、表題化合物を白色固体として得た。収率：２５０ｍｇ（５４％）。
MS (ESI): 463 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO): δ (ppm) 13.0 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 1.85 (dd, 2H), 1.31 (s, broad, 7H), 1.12 (dd, 2H), 1.07 (s, 6H).

実施例２４２
３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−スルホン酸メチルアミド

表題化合物を、実施例２１５に記載の通りに、ＳＥＭ保護された１Ｈ−インドール−７−スルホン酸メチルアミドおよび（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発し、次いで、ＳＥＭ保護基の切断をＴＢＡＦで行って、製造した。収率：７０ｍｇ（５％）。
MS (ESI): 443 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO): δ (ppm) 12.8 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.95 (dd, 2H), 1.32 (s, 7H), 1.21 (dd, 2H), 1.12 (s, 6H).

実施例２４３
（５−アザ−スピロ［３．５］ノン−イル）−［４−（クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン

ステップＡ：７−クロロ−３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール

表題化合物を、方法ＡのステップＢと類似の方法で、２，４−ジクロロピリミジン、［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ボロン酸（実施例２１５中の記載と類似の方法で製造した）から出発して製造した。

ステップＢ：（５−アザ−スピロ［３．５］ノン−イル）−［４−（クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
ステップＡの表題化合物（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および８−アミノ−５−アザ−スピロ［３．５］ノナン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（実施例１６１ｂに記載の通りに製造する）を、５ｍｌのジオキサンおよび０．５ｍｌのＤＩＥＡ中に溶解した。この混合物を４８時間還流した。溶媒を除去し、残さを、ジオキサン中の４Ｎ−ＨＣｌでＢＯＣ脱保護した。再び溶媒を除去し、残さをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＤＣＭ／メタノール／アンモニア：９／１／０．１）、ラセミ体の表題化合物を得た。収率：１０ｍｇ（３６％）。
MS (ESI): 368 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.45 (d, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.35-3.30 (m,1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 4H), 2.20-2.15 (m, 1H), 2.10-1.80 (m, 5H).

実施例２４４
［４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

ステップＡ：４−アミノ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

表題化合物を、実施例１６１ｂのステップＡと類似の方法で、２，２−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＥＰ６８５４６８）から出発して、製造した。

ステップＢ：［４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン
ラセミ体の表題化合物を実施例２４３のステップＢに記載の通りに製造した。
MS (ESI): 356 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.45 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.55-6.50 (m, 1NH), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).

実施例２４５
［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

ラセミ体の表題化合物を、実施例２４４に記載の通りに、７−フルオロ−３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドールから出発して、製造した。
MS (ESI): 340 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.30 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.00 (dxd, 1H), 6.55-6.50 (m, 1NH), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.45 (s, 3H).

実施例２４６
（１−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−４−イル）−［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン

ステップＡ：４−アミノ−１−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

表題化合物を、実施例１６１ｂのステップＡと類似の方法で、４−オキソ−１−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、製造した（Tetrahedron Letters 42, 4815(2001)）。

ステップＢ：（１−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−４−イル）−［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
ラセミ体の表題化合物を、実施例２４４に記載の通りに、７−フルオロ−３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドールおよびステップＡの４−アミノ−１−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、製造した。
MS (ESI): [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆, 120℃): δ (ppm) 8.30 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 4H), 1.45-1.40 (m, 1H).

実施例２４７
ｔｒａｎｓ−（２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン

ラセミ体の表題化合物を、方法Ａと同様に、２，４−ジクロロピリミジン、［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ボロン酸（上記実施例２１５の方法で製造する）およびｔｒａｎｓ−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イルアミン（実施例１６１ｃのステップＡおよびＷＯ−９７／３６８７１参照）から出発して、製造した。
MS (ESI): 322.3 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.62 (br d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (br d, 1H), 7.45 (br d, 1H), 7.03-7.22 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.72 (br d, 1H), 4.25 (br m, 1H), 3.33 (br m, 1H), 3.05 (br m, 1H), 1.9-2.0 (m, 2H), 0.9-1.9 (m, 8H).

実施例２４８
［４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ｔｒａｎｓ−（２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

ラセミ体の表題化合物を、方法Ａと同様に、２，４−ジクロロピリミジン、［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ボロン酸（実施例２１５に記載の方法で製造した）およびｔｒａｎｓ−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イルアミン（実施例１６１ｃのステップＡおよびＷＯ−９７／３６８７１参照）から出発して、製造した。
MS (ESI): 356.2 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.62 (br m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (br d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.1 (br m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.83 (br d, 1H), 4.28 (br m, 1H), 3.35 (br m, 1H), 3.05 (br m, 1H), 1.9-2.0 (m, 2H), 0.9-1.9 (br m, 8H).

実施例２４９
ｔｒａｎｓ−（２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン

ラセミ体の表題化合物を、方法Ａと同様に、２，４−ジクロロピリミジン、［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ボロン酸（実施例２１５に記載の方法で製造した）およびｔｒａｎｓ−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イルアミン（実施例１６１ｃのステップＡおよびＷＯ−９７／３６８７１）から出発して、製造した。
MS (ESI): 340.3 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.45 (br m, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.15 (br d, 1H), 6.96-7.1 (m, 3H), 4.25 (br m, 1H), 3.35 (br m, 1H), 3.05 (br m, 1H), 1.88-1.98 (m, 2H), 0.9-1.85 (m, 8H).

実施例２５０
（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン

表題化合物を、方法Ａと同様に、２，４−ジクロロピリミジン、［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ボロン酸（実施例２１５に記載の方法で製造した）およびｃｉｓ−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イルアミン（ＷＯ−９７／３６８７１に記載の通りにｔｒａｎｓ異性体を分離する）から出発して、製造した。（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）異性体を、ジアステレオマー混合物から分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーで、分離した。立体化学的配置は、ＮＯＥ実験に基づく（データは示していない）。
MS (ESI): 340.3 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 12.03 (s, 1H), 8.43 (br m, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.16 (br d, 1H), 6.98-7.14 (m, 4H), 6.88 (br d, 1H), 3.9 (br m, 1H), 2.65-2.85 (br m, 2H), 1.8-2.08 (br m, 2H), 0.92-1.1 (br m, 2H) overlaping 1.04 (d, 6H).

実施例２５１
（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン

表題化合物を、（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）異性体として実施例２５０のジアステレオマー混合物から、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより、分離した。立体化学的配置は、ＮＯＥ実験に基づく（データは示していない）。
MS (ESI): 340.3 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 12.2 (s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.0-7.17 (m, 4H), 6.81 (br d, 1H), 4.28 (br m, 1H), 3.05 (m, 2H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.15-1.35 (m, 2H), 0.98 (d, 6H).

実施例２５２
［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、実施例２１５に記載の通りに、５−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール（標準の方法を使用して、５−フルオロ−１Ｈ−インドールのＳＥＭ保護により製造した）および（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、次いで、ＳＥＭ保護基の切断をＴＢＡＦで行って、製造した。
MS (ESI): 368.3 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.27-8.5 (br m, 2H), 8.13 (br d, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.95-7.07 (br m, 2H), 6.8 (br s, 1H), 4.45 (br m, 1H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.0-1.4 (m, 14H).

実施例２５３
［４−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、実施例２１５に記載の通りに、６−クロロ−５−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール（標準の方法を使用して、６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドールのＳＥＭ保護により製造する）および（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、次いで、ＳＥＭ保護基の切断をＴＢＡＦで行って、製造した。
MS (ESI): 402.2 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆ , 120℃): δ (ppm) 8.45 (d, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.14 (br m, 1H), 4.45 (br m, 1H), 1.88-1.97 (m, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.14-1.26 (m, 2H), 1.12 (s, 6H).

実施例２５４
［４−（７−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、実施例２１５に記載の通りに、７−クロロ−５−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール（標準の方法を使用して、７−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドールのＳＥＭ保護により製造した）および（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、次いで、ＳＥＭ保護基の切断をＴＢＡＦで行って、製造した。
MS (ESI): 402.2 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.3 (br m, 1H), 8.2 (br m, 2H), 7.16 (br m, 1H), 7.0 (br m, 1H), 6.15 (br m, 1H), 4.45 (br m, 1H), 1.88 - 1.97 (m, 2H), 1.1-1.4 (m, 14H).

実施例２５５
［４−（６−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、実施例２１５に記載の通りに、６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール（標準の方法を使用して、６−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドールのＳＥＭ保護により製造する）および（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから出発して、次いで、ＳＥＭ保護基の切断をＴＢＡＦで行って、製造した。
MS (ESI): 402.2 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.48 (br m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (br d, 1H), 7.1 (br m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.88 (br m, 1H), 4.4 (br m, 1H), 1.8-1.95 (m, 2H), 1.0-1.65 (m, 14H).

以下の化合物（２５６から２６３）を、クロロ−インドール誘導体の適当なオレフィンでのＨｅｃｋオレフィン化の一般的な方法により、下記実施例２５６に説明したとおりに、製造した。

実施例２５６
（Ｅ）−４−｛５−フルオロ−３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−メチル−ブト−３−エン−２−オール

実施例２５３で得られた、ＳＥＭ保護された中間体｛４−［６−クロロ−５−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのジオキサン中に懸濁し、５当量の２−メチル−ブト−３−エン−２−オールおよび５当量のジシクロヘキシル−メチル−アミンと、混合した。この混合物に、０．０３当量のＰｄ（ｔ−Ｂｕ_３Ｐ）_２を加え、該バイアルを耐圧セプタムで密封した。次いで、該バイアルをＳｍｉｔｈ−Ｃｒｅａｔｏｒ（商標）マイクロウェーブ反応機にかけ、１６０℃にて６００秒加熱した。冷却後、形成した沈殿を濾取し、メタノール中に再溶解し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、触媒を除去した。該溶液を蒸発させ、粗（Ｅ）−４−［５−フルオロ−３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−メチル−ブト−３−エン−２−オールを得、それを続いてＴＨＦ中のＴＢＡＦで処理し、ＳＥＭ保護基を除去した。分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーでの精製後、所望の表題化合物を得た。収率：４０％。
MS (ESI): 452.3 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.25-8.4 (br m, 2H), 8.14 (br d, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.7-6.85 (br m, 2H), 6.46 (d, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.48 (br m, 1H), 1.8-1.88 (m, 2H), 1.0-1.4 (m, 20H).

実施例２５７
（Ｅ）−３−｛５−フルオロ−３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−アクリロニトリル

表題化合物を、実施例２５６に記載の一般的なＨｅｃｋ法により、実施例２５３のＳＥＭ保護された中間体およびアクリロニトリルを使用して、次いで、ＳＥＭ基のＴＢＡＦ脱保護により、製造した。
MS (ESI): 419.3 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.48 (br s, 1H), 8.17 (br d, 1H), 7.83 (br d, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.96-7.06 (br m, 2H), 6.85 (br m, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.45 (br m, 1H), 1.77-1.88 (m, 2H), 1.0-1.4 (m, 14H).

実施例２５８
（Ｅ）−４−｛５−フルオロ−３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−２−メチル−ブト−３−エン−２−オール

表題化合物を、実施例２５６に記載の一般的なＨｅｃｋ法により、実施例２５４のＳＥＭ保護された中間体および２−メチル−ブト−３−エン−２−オールを使用して、次いで、ＳＥＭ基のＴＢＡＦ脱保護により、製造した。
MS (ESI): 452.3 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.1-8.4 (br m, 3H), 7.20 (br d, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.8 (br s, 1H), 6.6 (m, 1H), 4.7 (br s, 1H), 4.5 (br s, 1H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.05-1.45 (br m, 20H).

実施例２５９
（Ｅ）−３−｛３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−アクリロニトリル

表題化合物を、実施例２５６に記載の一般的なＨｅｃｋ法により、実施例２２９のＳＥＭ保護された中間体およびアクリロニトリルを使用して、次いで、ＳＥＭ基のＴＢＡＦ脱保護により、製造した。
MS (ESI): 401.3 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.65 (br m, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.17 (br d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.4 (br m, 1H), 7.04 (br d, 1H), 6.8 (br m, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.45 (br m, 1H), 1.8-1.95 (m, 2H), 1.0-1.4 (m, 14H).

実施例２６０
｛４−［６−（（Ｅ）−２−イミダゾール−１−イル−ビニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物を、実施例２５６に記載の一般的なＨｅｃｋ法により、実施例２２９のＳＥＭ保護された中間体および１−ビニル−１Ｈ−イミダゾールを使用して、次いで、ＳＥＭ基のＴＢＡＦ脱保護により、製造した。
MS (ESI): 442.3 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.62 (br d, 1H), 8.22 (br s, 1H), 8.15 (br d, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.25 (br d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.06 (br s, 1H), 702 (d, 1H), 6.75 (br d, 1H), 4.47 (br m, 1H), 1.9-1.95 (m, 2H), 1.05-1.45 (m, 14H).

実施例２６１
（Ｅ）−３−｛３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アクリロニトリル

表題化合物を、実施例２５６に記載の一般的なＨｅｃｋ法により、実施例２２８のＳＥＭ保護された中間体およびアクリロニトリルを使用して、次いで、ＳＥＭ基のＴＢＡＦ脱保護により、製造した。
MS (ESI): 401.3 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.66 (br d, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.28 (br d, 1H), 7.0-7.2 (br m, 3H), 6.8 (br d, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.45 (br m, 1H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.0-1.4 (m, 14H).

実施例２６２
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アクリルアミド

表題化合物を、実施例２５６に記載の一般的なＨｅｃｋ法により、実施例２２８のＳＥＭ保護された中間体およびＮ，Ｎ−ジメチル−アクリルアミドを使用して、次いで、ＳＥＭ基のＴＢＡＦ脱保護により、製造した。
MS (ESI): 447.3 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMS3O-d₆): δ (ppm) 8.72 (br d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (br d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.68 (br d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.1 (br s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.76 (br d, 1H), 4.46 (br m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.0-1.4 (m, 14H).

実施例２６３
（Ｅ）−２−メチル−３−｛３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アクリロニトリル

表題化合物を、実施例２５６に記載の一般的なＨｅｃｋ法により、実施例２２８のＳＥＭ保護された中間体および２−メチル−アクリロニトリルを使用して、次いで、ＳＥＭ基のＴＢＡＦ脱保護により、製造した。約２０％の（Ｚ）−異性体の形成がまた、観察された。
MS (ESI): 415.3 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.75 (br m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (br m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.32 (br d, 1H), 7.15 (br m, 1H), 7.05 (br d, 1H), 6.8 (br d, 1H), 4.45 (br m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.8-1.95 (m, 2H), 1.05-1.4 (m, 14H).

実施例２６４
４−｛５−フルオロ−３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−メチル−ブタン−２−オール

表題化合物を、メタノール中のＰｄ／Ｃで、実施例２５６の触媒的水素化により製造した。
MS (ESI): 454.3 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.2-8.35 (br m, 2H), 8.13 (br d, 1H), 7.28 (br d, 1H), 6.97 (br d, 1H), 6.75 (br m, 1H), 4.45 (br m, 1H), 4.3 (s, 1H), 2.7-2.8 (m, 2H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.0-1.4 (m, 20H).

実施例２６５
３−｛５−フルオロ−３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−プロピオニトリル

表題化合物を、メタノール中のＰｄ／Ｃで、実施例２５７の触媒的水素化により製造した。
MS (ESI): 421.3 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.25-8.45 (br m, 2H), 8.15 (br d, 1H), 7.43 (br d, 1H), 6.99 (br d, 1H), 4.45 (br m, 1H), 3.04 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.0-1.4 (m, 14H).

実施例２６６
３−｛７−フルオロ−３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−プロピオニトリル

表題化合物を、実施例２５６に記載の一般的なＨｅｃｋ法により、ＳＥＭ保護された実施例２５５の中間体およびアクリロニトリルを使用して、次いで、ＳＥＭ基をＴＢＡＦ脱保護し、メタノール中のＰｄ／Ｃでの触媒的水素化により、製造した。
MS (ESI): 421.3 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.4 (br d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (br d, 1H), 6.73-7.07 (br m, 3H), 4.43 (br m, 1H), 3.06 (br t, 2H), 2.86 (br t, 2H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.05-1.45 (m, 14H).

実施例２６７
４−｛５−フルオロ−３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−２−メチル−ブタン−２−オール

表題化合物をメタノール中のＰｄ／Ｃで実施例２５８の触媒的水素化により製造した。
MS (ESI): 454.3 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05-8.25 (br m, 2H), 7.0 (br d, 1H), 6.82 (br d, 1H), 6.72 (br m, 1H), 4.45 (br m, 1H), 2.93 (m, 2H), 1.72-1.88 (m, 4H), 1.0-1.4 (m, 14H).

実施例２６８
３−｛３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−プロピオニトリル

表題化合物をメタノール中のＰｄ／Ｃで実施例２５９の触媒的水素化により製造した。
MS (ESI): 403.3 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.53 (br m, 1H), 8.24 (br d, 1H), 8.16 (br d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.0-7.15 (m, 3H), 4.5 (br m, 1H), 3.0 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.0-2.15 (m, 2H), 1.2-1.65 (m, 14H).

実施例２６９
｛４−［６−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン

表題化合物をメタノール中のＰｄ／Ｃで実施例２６０の触媒的水素化により製造した。
MS (ESI): 444.3 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆ , 120℃): δ (ppm) 8.42 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.06 (br s, 1H), 6.92-6.96 (m, 2H), 6.86 (br s, 1H), 5.95 (br m, 1H), 4.45 (br m, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.17 (t, 3H), 1.9-1.97 (m, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.14-1.24 (m, 2H), 1.12 (s, 6H).

実施例２７０
３−｛３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−プロピオニトリル

表題化合物をメタノール中のＰｄ／Ｃで実施例２６１の触媒的水素化により製造した。
MS (ESI): 403.3 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.57 (br d, 1H), 8.28 (br s, 1H), 8.14 (br d, 1H), 7.11 (br d, 1H), 7.0-7.07 (m, 2H), 6.74 (br d, 1H), 4.46 (br m, 1H), 3.21 (t, 2H), 2.9 (t, 2H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.05-1.4 (m, 14H).

実施例２７１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−プロピオンアミド

表題化合物をメタノール中のＰｄ／Ｃで実施例２６２の触媒的水素化により製造した。
MS (ESI): 449.3 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.95 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.23 (br d, 1H), 8.17 (br d, 1H), 7.88 (br s, 1H), 6.95-7.2 (m, 3H), 4.55 (br m, 1H), 3.11 (br t, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.71 (br t, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.35-1.6 (m, 14H).

実施例２７２
２−メチル−３−｛３−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−プロピオニトリル

表題化合物をメタノール中のＰｄ／Ｃで実施例２６３の触媒的水素化により製造した。
MS (ESI): 417.3 [M+H]⁺
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8.58 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (br d, 1H), 7.0-7.12 (m, 3H), 6.73 (br d, 1H), 4.45 (br m, 1H), 3.1-3.25 (m, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.05-1.35 (m, 17H).

上記定義の、たとえば式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの、とりわけ実施例に示された、遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の物質は、薬理学的活性を示し、医薬として、たとえば治療のため、本明細書中で記載の疾患および症状の処置に、有用である。

とりわけ、本発明の物質はＩＫＫの強力な阻害剤であり、したがって、ＩＫＫが介在する疾患および状態の処置のための医薬としての使用に有能である。とりわけ、ＩＫＫの阻害剤として、本発明の物質はＮＦκＢ活性化遺伝子の発現を阻害するかまたはブロックさえすることができ、したがって炎症性サイトカイン、たとえばＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の生産を阻害し、そしてまた、潜在的にこれらのサイトカインのそれらの標的Ｔ細胞への効果をブロックする活性を有する。本発明の物質の、これらおよび他の薬理学的活性は標準の試験方法、たとえば以下に記載の方法で示すことができる：

実験方法−ＩκＢキナーゼアッセイおよびＩκＢ分解アッセイ
組み換えＩκＢα物質の発現および精製。
ヒトＩκＢαをコードするｃＤＮＡをｐＥＴ１７ｂベクター（Novagen, Inc., Madison, Wisconsin, U.S.A.）中で複製し、組み換えＩκＢαタンパク質を、ＢＬ２１ＤＥ３ｐＬｙｓＳ大腸菌株（Novagen, Inc., Madison, Wisconsin, U.S.A.）中で、提供者の説明書にしたがって発現し、以下の通りに精製した（全てのステップは０−４℃にて行う）。３ｇの湿潤細胞ペレットを１０ｍｌのｐＨ８．０、１ｍＭＤＴＥ含有５０ｍＭトリス／ＨＣｌバッファー中に再懸濁し、氷上で超音波処理した（３×１分）。得られたホモジネートをＢｅｃｋｍａｎＪＡ−２０ローター（Beckmann Instruments, Fullerton, CA, U.S.A.）で１５，０００ｒｐｍで、１５分で遠心分離し、ＩκＢαタンパク質を１５％（ｗ／ｖ）硫酸アンモニウムを加えて、上清から沈殿させた。１５分のインキュベーションおよびＢｅｃｋｍａｎＪＡ−２０ローターで１４，０００ｒｐｍで１２分の遠心分離の後、ペレットを２０ｍｌのｐＨ８．０、１ｍＭのＤＴＥ含有５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ中に溶解し、loaded onto a ３５ｍｌのＱ−ＳｅｐｈａｒｏｓｅＦａｓｔＦｌｏｗカラム（Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sweden）にのせ、同じバッファーで平衡にした。結合タンパク質を直線勾配の０−１ＭのＮａＣｌで溶出した。０．５５から０．６Ｍ塩の間で溶出するＩκＢα−含有分画を集め、液体窒素中に溶液を浸して凍結し、−８０℃で貯蔵した。典型的な収量は、１リッターの大腸菌培養につき、２〜７ｍｇの純粋タンパク質であった。

ＩκＢキナーゼの精製。
ＩκＢキナーゼを、ＴＮＦα−刺激ＨｅＬａ細胞から精製した。ＨｅＬａ細胞を、５％胎児ウシ血清、４４６ｍｇ／ｌのＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン、５０μＭメルカプトエタノールを補ったＲＰＭＩ１６４０培地（GIBCO BRL, Life Technologies AG, Basel, Switzerland）中で維持した。刺激の１２時間前に、細胞を、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン、５０μＭメルカプトエタノール、１００ＩＵ／ｍｌペニシリン（GIBCO BRL, Life Technologies AG, Basel, Switzerland）および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（GIBCO BRL, Life Technologies AG, Basel, Switzerland）を補った無血清ＲＰＭＩ１６４０培地で、欠乏させた。該欠乏細胞を５０ｎｇ／ｍｌＴＮＦαで５分、３７℃にて刺激し、すぐに４℃まで冷却し、遠心分離して集めた。続くすべてのステップを、４℃または氷上で行った。ＨｅＬａ細胞を氷冷抽出バッファー（ｐＨ７．５、１０ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＤＴＥおよび１００μｇ／ｍｌのＰＭＳＦ含有１０ｍＭトリス／ＨＣｌ）中に懸濁し、ピスティル(pistil)Ｂを有する加圧型ホモジナイザー中で２０ストロークで溶解した。ＢｅｃｋｍａｎＪＡ−２０ローターで３０分、１２，０００ｒｐｍで遠心分離し、次いで、ＢｅｃｋｍａｎＴｉ４５ローターで４２，０００ｒｐｍで２時間遠心分離し、ポストリボソーム性上清を、硫酸アンモニウムで沈殿させたタンパク質から段階的な方法で得た：８％（ｗ／ｖ）の濃度まで硫酸アンモニウムを加え、１５分インキュベーションし、ＢｅｃｋｍａｎＪＡ−２０ローターで１４，０００ｒｐｍで遠心分離し、３１％（ｗ／ｖ）硫酸アンモニウムでの第二の沈殿ステップを続けた。

１５分のインキュベーション時間およびＢｅｃｋｍａｎＪＡ−２０ローターで１４，０００ｒｐｍでの遠心分離の後、後のペレットを５０ｍｌのｐＨ８．０、１ｍＭのＤＴＥ含有２５ｍＭトリス／ＨＣｌバッファー中に溶解し、同じバッファーに対して広く透析した。次いで、タンパク質の溶液を３００ｍｌのＱ−ＳｅｐｈａｒｏｓｅＦａｓｔＦｌｏｗカラムにのせ、これを上記透析バッファーで平衡にした。固定タンパク質を０−１ＭのＮａＣｌ勾配で溶出した。３００ｍＭから３５０ｍＭのＮａＣｌでカラムから溶出するＩκＢキナーゼ活性を、ＡｍｉｃｏｎＰＭ１０フィルター（Amicon, Inc., Beverly, MA, U.S.A.）で限外濾過して濃縮した。次いで、該濃縮タンパク質溶液を、ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌおよび１ｍＭのＤＴＥ含有２５ｍＭトリス／ＨＣｌバッファー中で作ったＳｅｐｈａｃｒｙｌＳ３００カラム（Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sweden）を通した。ＩκＢキナーゼ含有分画を集め、ＭｏｎｏＱカラム（Amersham Pharmacia Biotech AB、Uppsala、Sweden）にのせ、平衡グラジエントの２５ｍＭトリス／ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１ｍＭのＤＴＥ中の０．１５−０．５ＭのＮａＣｌで溶出した。精製されたＩκＢキナーゼを、さらなる使用まで−８０℃にて凍結して保存した。

ＩκＢキナーゼ活性アッセイ。
Ｎｕｎｃ−ＩｍｍｕｎｏＰｌａｔｅｓＭａｘｉＳｏｒｐ（Life Technologies AG, Basel, Switzerland）を２時間、室温にて、ｐＨ８．０、１ｍＭのＤＴＥ５０ｍＭトリス／ＨＣｌ中の５０μｌ／ウェルの２５μＭのＩκＢαでコーティングした。１時間ＰＢＳバッファー中の２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ溶液でブロックした後、該プレートを５回０．０５％（ｖ／ｖ）ツイーン２０含有ＰＢＳで洗浄した。キナーゼ反応を、ｐＨ８．０、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２および１ｍＭのＤＴＥ含有５０ｍＭトリス／ＨＣｌバッファー中で行った。基質ＡＴＰを１０μＭの濃度で使用し、該反応を精製ＩκＢキナーゼの添加により開始した。化合物によるＩκＢキナーゼの阻害を測定するため、該試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、キナーゼの添加の前に酵素反応に加えた。室温にて２０〜９０分後、該反応をＰＢＳ／０．０５％（ｖ／ｖ）ツイーン２０での洗浄により終了した。次いで、リン酸化されたＩκＢαをリン酸特異的ＩκＢα（Ｓｅｒ３２）抗体（New England Biolabs, Beverly, MA, U.S.A., cat. # 9041S）をホースラディッシュペルオキシダーゼ結合抗−ウサギＩｇＧ抗体（Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, U.S.A.）と組み合わせて使用し、そしてＢＭＢｌｕｅＰＯＤ基質（Roche Diagnostics AG, Basel, Switzerland）を以下の通りに使用して、検出した。

第一に、リン酸特異的ＩκＢα抗体をＰＢＳ、２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、０．０５％（ｖ／ｖ）ツイーン２０をウェルに加えて１：１５００に希釈した。１時間、室温にてインキュベーション後、該プレートを５回ＰＢＳ含有０．０５％（ｖ／ｖ）ツイーン２０で洗浄した。次いで、ＰＢＳ、２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、０．０５％（ｖ／ｖ）ツイーン２０で１：３０００に希釈した第二の抗体をウェルに加え、該プレートを１時間、室温にてインキュベートした。ＰＢＳ、２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、０．０５％（ｖ／ｖ）ツイーン２０での５回の洗浄ステップの後、５０μｌのＢＭＢｌｕｅＰＯＤ基質を各ウェルに加えた。呈色反応を５０μｌの２．２５ＭのＨ_２ＳＯ_４を加えて止め、ウェルの吸収を６５０ｎｍに対する４５０ｎｍで測定した。各化合物をデュプリケートで２度繰り返して試験し、ＩＣ_５０値の計算をＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェア（GraphPad Software, Inc., San Diego, CA, U.S.A.）を使用して行った。本発明の物質は、上記アッセイで測定したときには、典型的には２０から１０００ｎＭのＩＣ_５０値を有した。

ＩκＢα分解アッセイ。
ＴＨＰ−１細胞を、１０％の胎児ウシ血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補ったＧｌｕｔａｍａｘ−Ｉ（GIBCO BRL, Life Technologies AG, Basel, Switzerland）ＲＰＭＩ１６４０培地中で維持した。アッセイのために、該細胞を９６ウェルプレート（Nunc, Life Technologies AG, Basel, Switzerland, cat. #245128）に、６００,０００細胞／ウェルの濃度で移し、１０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦαで１２分、室温にて刺激した。化合物によるＴＮＦα−刺激ＩκＢα分解の阻害を測定するために、該試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、ＴＮＦαの添加の前に細胞懸濁液に加えた。インキュベーションの後、該プレートを１２００ｒｐｍでＨｅｒａｅｕｓＭｅｇａｆｕｇｅ２．０Ｒ（Heraeus AG, Zuerich, Switzerland）中で遠心分離し、該上清を捨て、該細胞ペレットを、５％（ｖ／ｖ）の２−メルカプトエタノールを補った５０μｌ／ウェルＬａｅｍｍｌｉ試料バッファー（Bio-Rad Laboratories AG, Glattbrugg, Switzerland, cat. #161-0737）中に溶解した。

個々の試料中のＩκＢαの濃度をＮＯＶＥＸ１０％トリス−グリシンゲル（Invitrogen, Life Technologies AG, Basel, Switzerland）およびＥＣＬ＋Ｐｌｕｓウェスタンブロッティング検出試薬（Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sweden）を使用し、製造業者の説明書にしたがって、ウェスタンブロッティングで分析した。１次抗体は１：１０００に希釈した抗−ＩκＢα抗体（Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, U.S.A., cat. # sc-371）であり、そして２次抗体はヤギ抗−ウサギＩｇＧＨＲＰ−結合抗体（Bio-Rad Laboratories AG, Glattbrugg, Switzerland, cat. #172-1019）であった。各化合物をデュプリケートで試験し、ＩＣ_５０値の見積もりをデンシトメトリースキャンまたは視覚検査に基づき、行った。本発明の物質は、上記アッセイで測定したとき、典型的には、０．５から３０μＭの範囲のＩＣ_５０値を有した。

ｈＰＢＭＣからＴＮＦ−αの放出阻害についてのアッセイ
ヒト末梢血単球細胞（ｈＰＢＭＣ）を、ボランティアの健常者の末梢血から、ハンセンらの方法（Hansell et al., J. Imm. Methods(1991) 145:105）にしたがってｆｉｃｏｌｌ−ｈｙｐａｑｕｅ密度分離を使用して、そしてＲＰＭＩ１６４０と１０％のＦＣＳ中の１０^５細胞／ウェルの濃度で使用して、製造した。細胞を、試験化合物の連続希釈で３０分、３７度にてインキュベートし、その後ＩＦＮｇ（１００Ｕ／ｍｌ）およびＬＰＳ（５ｍｇ／ｍｌ）を加え、続いてさらに３時間インキュベートした。インキュベーションを１４００ｒｐｍで１０分遠心分離することにより終了させた。上清中のＴＮＦ−αを市販のＥＬＩＳＡ（Innotest hTNFa, available from Innogenetics N.V., Zwijnaarde, Belgium）を使用して測定した。本発明の物質を０から１０ｍＭの濃度で試験した。実施例の本発明の物質は、典型的には、このアッセイにおけるＴＮＦ放出を、このアッセイで試験したとき約１００ｎＭから約３０００ｎＭまたはそれ未満の範囲のＩＣ_５０値に抑制した。

ＬＰＳ刺激マウスにおけるＴＮＦ−α生産の阻害についてのアッセイ
リポポリサッカライド（ＬＰＳ）の注射は、溶解性腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の周辺への急速な放出を誘導する。このモデルは、インビボのＴＮＦ放出の予想される阻害剤を分析するために使用する。

ＬＰＳ（２０ｍｇ／ｋｇ）を、ＯＦ１マウス（雌、８週齢）へと静脈注射する。１時間後、血液を該動物から採取し、血漿中のＴＮＦレベルをＴＮＦ−αに対する抗体を使用するＥＬＩＳＡ法により分析する。２０ｍｇ／ｋｇのＬＰＳを使用すると、１５ｎｇまでのレベルのＴＮＦ−α／ｍｌ血漿が通常は誘導される。評価すべき化合物は、ＬＰＳ注射の１から４時間前に、経口的または皮下注射のいずれかで投与する。ＬＰＳ−誘導ＴＮＦ−放出の阻害を、読み出しとして取る。

本発明の物質は、典型的には、３０ｍｇ／ｋｇを経口、静脈または皮下投与したとき、上記アッセイにおいてＴＮＦ生産を約５０％までまたはそれ以上の程度で阻害する。

上記アッセイにおいて示したとおり、本発明の物質はＴＮＦ−α放出の強力な阻害剤である。したがって、該新規化合物は、以下の通りの医薬としての実用性を有する：

本発明の物質は、ＴＮＦαおよびＩＬ−１のようなサイトカインが介在する疾患または病的状態、たとえば、炎症性症状、自己免疫性疾患、様々なウイルス性感染症、および器官または組織移植拒絶の予防および処置に、たとえば心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植の患者の処置および骨髄移植後のような移植片対宿主病の予防に、有用である。さらに、本発明の物質はがんの処置に有用である。

本発明の物質は、炎症性の自己免疫性疾患および状態、とりわけ関節炎（例えばリウマチ性関節炎、関節炎慢性進行性および変形性関節炎）およびリウマチ性疾患のような自己免疫性要素を含む病因を有する、炎症性状態の、処置、予防、または緩和に、とりわけ有用である。本発明の物質が使用され得る具体的な自己免疫性疾患には、自己免疫性血液学的疾患（たとえば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆（pure red cell anemia）および特発性血小板減少症を含む）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症（sclerodoma）、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブン・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（たとえば潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、内分泌系眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病（Ｉ型糖尿病）、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春期カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフロパシーを含むネフローゼ症候群を有するかまたは有しない）を含む。

本発明の物質はまた、喘息、気管支炎、塵肺症、肺気腫、および他の気道の閉塞性または炎症性疾患の処置、予防または緩和に有用である。

本発明の物質は、ＴＮＦ、とりわけＴＮＦαが介在する、望まない急性および超急性炎症性応答、たとえば、急性感染症、たとえば敗血症性ショック（たとえば、内毒素性ショックおよび成人呼吸窮迫症候群）、髄膜炎、肺炎；および重度の火傷の処置に；および病的なＴＮＦ放出と関連した悪液質または消耗症候群、感染の結果、がん、または臓器機能不全、とりわけ、たとえば、ＨＩＶ感染と関連したまたはその結果の、ＡＩＤＳ−関連悪液質の処置に有用である。

本発明の物質はまた、多発性硬化症ならびに神経性炎症および卒中のような炎症性神経系疾患における脱髄および希突起神経膠細胞損失を含む、神経変性疾患、たとえばアルツハイマー病、急性脳炎、脳損傷、多発性硬化症の処置に有用である。

有利には、本発明の物質での処置は、ＣＯＸ−２活性の阻害を起こし得、そしてそのこと自体、本発明の物質、簡便には以下のさらなる使用を有する。したがって、本発明の物質はとりわけ、哺乳類におけるシクロオキシゲナーゼ依存性疾患、たとえば炎症、熱病（pyresis）、疼痛、骨関節炎、リウマチ性関節炎、偏頭痛、神経変性疾患（たとえば多発性硬化症）、アルツハイマー病、骨粗鬆症、喘息、狼瘡および乾癬の処置に有用である。

本発明の物質はさらに、新生組織形成、とりわけプロスタグランジンを生産するかまたはシクロオキシゲナーゼを発現する、良性およびがん性の両方の腫瘍、増殖物およびポリープを含む、新生組織形成の処置に有用である。本発明の化合物は、たとえば国際特許公開公報番号ＷＯ９８／１６２２７（１９９８年４月２３日公開）に記載のあらゆる新生組織形成、とりわけ上皮細胞誘導新生組織形成の処置に使用することができる。本発明の化合物はとりわけ、肝臓、膀胱、膵臓、卵巣、前立腺、子宮頸部、肺および乳癌、およびとりわけ大腸癌のような消化器癌、ならびに扁平上皮細胞または基底細胞癌および黒色腫の処置のような皮膚癌に有用である。

本明細書中で使用する“処置”との用語は、たとえば新生組織形成の処置、臨床的にまたは前臨床的に明白な新生組織形成の発生を予防するための治療、または悪性細胞の始動の阻害、または前悪性細胞から悪性細胞への進行の阻止もしくは逆転、ならびに新生組織形成の成長または転移の予防または阻害に関連する、治療的および予防的両方の治療方法を含むと理解されるべきである。本明細書において、本発明はとりわけ、ＵＶ光への暴露の結果としての、たとえば日光への暴露の結果としての、たとえば皮膚癌、たとえば扁平上皮または基底細胞癌腫の進行を阻害または予防するための、本発明の化合物の使用を包含すると理解されるべきである。

本発明の物質はまた、眼適用において使用され得、これは眼疾患、とりわけ眼炎症性疾患、ＰＲＫまたは白内障手術のような眼手術と関連した疼痛を含む、眼疼痛、眼アレルギー、様々な病因の羞明、小柱網誘発グルココルチコイド応答（ＴＩＧＲ）タンパク質の生産を阻害することにより上昇した眼内圧（緑内障）、およびドライアイ疾患の処置を含む。

本発明の物質は、とりわけ骨関節炎、骨粗鬆症および他の炎症性関節炎（arthritide）を含む骨代謝の疾患の処置に有用である。

上記指示について、もちろん適当な投与量は、たとえば使用される本発明の具体的な薬剤、処置される対象、投与形態ならびに処置する疾患の性質および重症度に依存して変化するであろう。しかし、一般に哺乳類において安全な結果は、日投与量約５０ｍｇ／ｋｇ／日、経口で得られる。大型哺乳類、たとえばヒトにおいて、示される日投与量は、約５０から約７５０ｍｇの範囲で、本発明の物質を経口投与で１回、またはより好適には、２〜４回／日に分割された投与量である。

本発明の物質は、あらゆる常套の経路、たとえば経口、たとえば飲用の溶液、錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または非経腸、たとえば注射用溶液もしくは懸濁液の形態で、投与され得る。通常、全身投与のため経口投与形態が好ましいが、ある適用症のため、本発明の物質はまた、局所的または経皮的、たとえば皮膚クリームまたはゲルなどの製剤の形態で、または眼への適用の目的のために、眼クリーム、ゲルもしくは目薬の製剤の形態で投与され得；またはたとえば喘息を処置するために吸入により投与され得る。経口投与に好適な単位投与形態は、たとえば単位投与量あたり２５から２５０ｍｇの本発明の物質を含む。

上記に関連して、本発明はまた、さらなる一連の態様を提供する：

Ａ．かかる処置を必要とする対象（すなわち哺乳類、とりわけヒト）において可溶性ＴＮＦ、とりわけＴＮＦαの生産を減少する方法、または炎症を減少する方法であって、かかる方法が該対象に有効量の本発明の物質を投与することを含んでなる方法、またはいずれかの上記状態を処置する方法、とりわけ炎症性または自己免疫性疾患または症状、たとえばリウマチ性関節炎を処置する方法、または上記状態のいずれかの１またはそれ以上の症状の緩和。

Ｂ．医薬として使用するための、たとえば免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または上記疾患または状態のいずれか、たとえば自己免疫性または炎症性疾患または状態の予防、改善または処置に使用するための、本発明の物質。

Ｃ．薬学的に許容される希釈剤または担体と共に本発明の物質を含む、たとえば免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または上記疾患または状態のいずれか、たとえば自己免疫性または炎症性疾患または状態の予防、改善または処置に使用するための、医薬組成物。

Ｄ．免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または上記疾患または状態のいずれか、たとえば自己免疫性または炎症性疾患または状態の予防、改善または処置に使用するための医薬の製造における、本発明の物質の使用。

Claims

式Ｉ

〔式中、
Ｒ１はＨまたは所望により置換された（低級アルキル、アリールもしくはアリール−低級アルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒｘ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒｘまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ［ここで、Ｒｘは所望により低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル−低級アルキルによりモノ−もしくはジ置換されたＯＨ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール−低級アルコキシ、またはＮＨ_２である］）であり；
Ｒ２は所望により置換されたアリールであり、ここで、アリールは４−（４−フルロフェニル）−１（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾールではなく；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、または所望により置換された低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシであり；
Ｒ６からＲ１３はそれぞれ独立してＨまたは所望により置換された（低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒｘまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ［ここで、Ｒｘは上記定義の通りである］）であり、そして
ここで、置換基Ｒ６からＲ１３の少なくとも１個はＨではないか、または
Ｒ６からＲ１３のいずれかのペアは、結合して、所望により置換されたＣ_１からＣ_４架橋を形成し、ここで１個以上の該架橋の原子は、所望によりＯ、ＳまたはＮＲｙ［ここで、ＲｙはＨまたは所望により置換された（低級アルキル、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒｘ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒｘまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ（ここで、Ｒｘは上記定義のとおりである））である］により置換されている〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
式ＩＩ

〔式中、
Ｒ１’はＨ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒｘまたは−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒｘ［ここで、Ｒｘは上記定義の通りであるかまたは所望により置換された低級アルキル（ここで、該所望の置換基は、好ましくは、所望により低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−低級アルキルによりモノ−またはジ置換された、ＯＨ、低級アルコキシ、アリール、ＣＮまたはＮＨ_２から選択される１または２個の置換基である）である］であり；
Ｒ２’は、簡便には３から１０個の環員を含み、縮合環ヘテロアリール（たとえば、所望により置換されたピロール、チオフェン、ベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチオフェン、フラン、チエノピリジン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、インドール、アザインドール、チオインドール、オキサインドール、プリン、キノリンまたはイソキノリン（ここで、所望により置換されたイミダゾールは４−（４−フルオロフェニル）−１（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾールではない）を含む、所望により置換されたフェニル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ３’およびＲ４’はそれぞれ独立してＨ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ８’、Ｒ９’、Ｒ１０’およびＲ１１’はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒｘまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ（ここで、Ｒｘは上記定義の通りである）であり；
ここで、置換基Ｒ８’からＲ１１’の少なくとも１個は、Ｈではなく；またはＲ８およびＲ１０がいずれもＨであり、そしてＲ９およびＲ１１が結合して所望により置換されたＣ_１からＣ_４の架橋を形成し、ここで１個以上の該架橋の原子は所望によりＯ、ＳまたはＮＲｙ（ここで、ＲｙはＨもしくは所望により置換された低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒｘまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ（ここでＲｘは上記定義のとおりである）である）により置換されている〕
の、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ

〔式中、
Ｒ２”は所望により置換されたフェニル、チオフェニル、ベンズチオフェニル、ピリジニル、ナフタレニルまたはインドリルアリール（ヘテロアリールを含む）であり、
ここで、Ｒ２”は、独立してＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、または所望により置換された（低級アルキル（シクロアルキルを含む）、低級アルケン、低級アルキン、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ＮＨ_２［所望により低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−低級アルキルによりモノ−またはジ置換された］、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒｘ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒｘまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ［ここで、Ｒｘは上記定義の通りである］）から選択される、１個以上の置換基Ｒ２０により所望により置換されており、
ここで、Ｒ２０は独立して、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、または所望により置換された（低級アルキル（シクロアルキルを含む）、低級アルケン、低級アルキン、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＨ_２［所望により低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−低級アルキルによりモノ−またはジ置換された］、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒｘまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ［ここで、Ｒｘは上記定義の通り］）から選択される、１個以上の置換基Ｒ２１により所望により置換されており、そして
ここで、Ｒ２１は、独立してＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、または低級アルキル（シクロアルキルを含む）、低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ＮＨ_２［所望により低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−低級アルキルによりモノ−またはジ置換された］、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒｘまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ［ここで、Ｒｘは上記定義の通りである］）から選択される、１個以上の置換基Ｒ２２により所望により置換されている〕
の、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
実施例１から２２６の化合物およびその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグから選択される、化合物。
式Ｉ

［式中、置換基Ｒは上記定義の通りである］
の本発明の物質を製造するための方法であって、
（ｉ）式ＩＶのピリミジン誘導体、たとえばクロロ−ピリミジン、メタンスルホニル−ピリミジンまたはメタンスルフィニル−ピリミジンと、式Ｖのピペリジン−４−イルアミンをカップリングさせること

［式中、置換基Ｒは上記定義の通りであり、Ｘはハロ、−ＳＯ−ＣＨ_３または−ＳＯ_２−ＣＨ_３である］；
（ｉｉ）式ＶＩＩの（４−ハロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンと、式Ｘのアリールボロン酸をカップリングさせること

［式中、Ｒの記号は上記定義の通りであり、Ｙはハロである］；または
（ｉｉｉ）Ｒ２がＮ原子を介してピリミジン環と結合したＮ−ヘテロアリールである、式Ｉの本発明の物質を製造するために、式Ｘ

［式中、Ｒの記号は上記定義の通りでありＹはハロ、たとえばＣｌである］
の（４−ハロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンと、Ｎ−ヘテロアリール化合物のアルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩をカップリングさせること
を含んでなる方法。
ＩＫＫが介在する疾患を有する患者においてＩＫＫ活性を阻害する方法であって、該患者に有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる、方法。
処置を必要とする対象（すなわち哺乳類、とりわけヒト）において、ＴＮＦ、とりわけＴＮＦα、ＩＬ−１、ＣＯＸ−２、または他の炎症性メディエーターの生産を阻害する方法、または炎症を減少する方法であって、かかる方法が該対象に有効量の本発明の物質を投与することを含む方法、またはいずれかの上記状態を処置する方法、とりわけ炎症性または自己免疫性疾患または状態、たとえばリウマチ性関節炎を処置する、癌の処置、臓器拒絶の予防またはいずれかの上記状態の１またはそれ以上の症状を改善する、方法。
医薬として使用するための、たとえば免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または上記疾患または状態のいずれか、たとえば自己免疫性または炎症性疾患または状態の予防、改善または処置に使用するための、本発明の物質。
薬学的に許容される希釈剤または担体と共に本発明の物質を含む、たとえば免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または上記疾患または状態のいずれか、たとえば自己免疫性または炎症性疾患または状態の予防、改善または処置に使用するための、医薬組成物。
免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または上記疾患または状態のいずれか、たとえば自己免疫性または炎症性疾患または状態の予防、改善または処置に使用するための、医薬の製造における本発明の物質の使用。
実質的に実施例に記載された、すべての新規な化合物、プロセス、方法および使用。