CN102267988A - 2-氨基嘧啶衍生物及其医药用途 - Google Patents

2-氨基嘧啶衍生物及其医药用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102267988A
CN102267988A CN201110166417A CN201110166417A CN102267988A CN 102267988 A CN102267988 A CN 102267988A CN 201110166417 A CN201110166417 A CN 201110166417A CN 201110166417 A CN201110166417 A CN 201110166417A CN 102267988 A CN102267988 A CN 102267988A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrimidine
piperidin
tetramethyl
thiophene
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201110166417A
Other languages
English (en)
Inventor
B·博尔巴克
A·德诺姆
J·埃德
R·赫斯珀格
P·扬泽
L·雷韦斯
A·施拉普巴希
R·韦尔克利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN102267988A publication Critical patent/CN102267988A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

本发明涉及2-氨基嘧啶衍生物及其医药用途。具体地讲，本发明涉及一种其中各变量具有说明书中所定义的含义的式I的化合物或其可药用的盐、酯或前药。还公开了一种用式I的化合物抑制IKK活性的方法、用式I的化合物抑制TNF活性的方法、用作药物的式I的化合物、包含式I化合物的药物组合物、以及式I化合物在制备用作免疫抑制剂或抗炎剂的药物中的应用。

Description

2-氨基嘧啶衍生物及其医药用途
本申请为2004年4月8日提交的申请号为PCT/EP2004/003819、发明名称为“2-氨基嘧啶衍生物及其医药用途”的国际申请的分案申请，该国际申请于2005年12月9日进入中国国家阶段，申请号为200480016050.3。 
发明领域
本发明涉及2-氨基嘧啶衍生物和其作为IKK活性抑制剂的活性以及其用于治疗IKK介导的疾病和医学情况，例如涉及基因表达的NFκB活化的疾病和医学情况，特别是炎性或自身免疫性疾病的治疗应用。 
发明内容
因此，本发明提供了式I的化合物或其可药用的盐、酯或前药 
Figure BDA0000069571280000011
其中 
R1是H或任选地被取代的(低级烷基、芳基或芳基-低级烷基、杂环烷基或杂环烷基-低级烷基、-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-S(O)2-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx是OH、低级烷氧基、芳氧基、芳基-低级烷氧基、或任选地被低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂环烷基或杂环烷基-低级烷基单-或二取代的NH2)； 
R2是任选地被取代的芳基，其中芳基不是4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑； 
R3和R4各自独立地是H、或任选地被取代的(低级烷基、CN、卤素、羟基、低级烷氧基) 
R6至R13各自独立地是H或任选地被取代的(低级烷基、低级烷氧基、-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx、-NH-C(O)-Rx或-CH2-O-Rx，其中Rx的定义如上所述)，和 
其中取代基R6至R13中至少有一个不是H，或者 
R6至R13中的任何一对相互连接形成任选地被取代的C1至C4桥，其中一个或多个桥原子任选地被O、S或NRy所代替，其中Ry是H或任选地被取代的(低级烷基、-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-S(O)2-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx)。 
在本说明书中，当R1或相应的取代基是-O-C(O)-Rx或-O-S(O)-Rx时，Rx不是OH或低级烷氧基。 
本发明已经发现式I的化合物是有效的IKK抑制剂，因此具有用于治疗IKK所介导的疾病和医学情况的药用潜能。 
在本说明书中，下面的术语具有下述含义。 
卤代或卤素表示I、Br、Cl或F。 
上下文的有机基团或化合物中分别涉及的术语“低级”定义的是例如具有最多7个并包括7个，优选最多4个并包括4个，并且有利地是一或两个碳原子的支链或直链。 
低级烷基是支链或直链的并包含1至7个碳原子，优选1-4个碳原子。低级烷基表示例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或叔丁基。 
低级烷氧基是支链或直链的并包含1至7个碳原子，优选1-4个碳原子。低级烷氧基表示例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基或叔丁氧基。二-低级烷氧基包括桥连的取代基如亚乙基二氧基或间二氧杂环戊烯并。 
低级链烯烃、链烯基或链烯氧基是支链或直链的并包含2至7个碳原子，优选1-4个碳原子并包含至少一个碳-碳双键。低级链烯烃、低级链烯基或低级链烯氧基表示例如乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、异丙烯基或异丁烯基以及其氧基等同物。 
低级炔烃、炔基或炔氧基是支链或直链的并包含2至7个碳原子，优选1-4个碳原子并包含至少一个碳-碳三键。低级炔烃或炔基表示例如乙炔基、丙-1-炔基(炔丙基)、丁炔基、异丙炔基或异丁炔基以及其氧基等同物。 
在本说明书中，包含氧的取代基，例如烷氧基、链烯氧基、炔氧基、羰基等包括其包含硫的同系物，例如硫代烷氧基、硫代链烯氧基、硫代炔氧基、硫代羰基、砜、亚砜等等。 
芳基表示碳环或杂环芳基。 
碳环芳基表示单环、二环或三环芳基，例如苯基或被一个、两个或三个选自低级烷基、低级烷氧基、芳基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、低级亚烷基二氧基和氧基-C2-C3-亚烷基所单-、二-或三-取代的苯基；或1-或2-萘基；或1-或2-菲基。低级亚烷基二氧基是连接到苯基的两个相邻碳原子上的二价取代基，例如亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。氧基-C2-C3-亚烷基也是连接到苯基的两个相邻碳原子上的二价取代基，例如氧基亚乙基或氧基亚丙基。氧基-C2-C3-亚烷基-苯基的一个例子是2，3-二氢苯并呋喃-5-基。 
优选的碳环芳基是萘基、苯基或被低级烷氧基、苯基、卤素、低级烷基或三氟甲基所单-或二取代的苯基，尤其是苯基或被低级烷氧基、卤素或三氟甲基所单-或二取代的苯基，并且特别是苯基。 
杂环芳基表示单环或二环杂芳基，例如吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、 唑基、异 
Figure BDA0000069571280000032
唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、或被取代，尤其是如上所定义的那样被单-或二-取代的任何所说基团。杂环芳基优选地是噻吩基、四氢噻吩基、噻吩并吡啶基(例如噻吩并[3，2-c]吡啶基)、苯并噻吩基(例如苯并[b]噻吩 基)、吡咯基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、或被取代，尤其是如上所定义的那样被单-或二-取代的任何所说基团。 
环烷基表示任选地被低级烷基取代的包含3至10个环碳原子的饱和环烃，并且优选任选地被低级烷基取代的环戊基、环己基、环庚基或环辛基。 
杂环烷基表示包含3至18个环原子的单-、二-或三环部分，这些环原子中的至少一个(例如1至3个环原子)是选自O、S或N的杂原子，并且剩余的环原子是碳原子，其是饱和的或者包含一个或多个不饱和的烯基或炔基键。优选的杂环烷基部分是包含5至7个环原子并任选地进一步包含选自O、S或N的杂原子的N-杂环烷基部分。杂环烷基可以被取代，例如如下文所定义的那样被取代并在杂环上包含＝O取代，例如吡咯烷酮。优选的杂环烷基部分的实例有吡咯烷、四氢噻吩、四氢呋喃、哌啶、吡喃、二 
Figure BDA0000069571280000041
烷、吗啉代或哌嗪，尤其是哌啶、吗啉代或哌嗪。 
R1优选是H、OH、-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-S(O)2-Rx或-CH2-O-Rx，其中Rx的定义如上所述或是任选地被取代的低级烷基，其中所说的任选的取代基优选是一个或两个选自OH、低级烷氧基、芳基、CN或任选地被低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂环烷基或杂环烷基-低级烷基单-或二取代的NH2的取代基。R1最优选是H。 
R6、R7、R12和R13各自优选地是H。R8、R9、R10和R11各自独立地优选是H、低级烷基(例如丁基、丙基、乙基或甲基)、低级烷氧基、-CH2-O-Rx、-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx的定义如上所述，或R8和R10都是H且R9和R11连接在一起形成任选地被取代的C1至C4桥，其中一个或多个桥原子任选地被O、S或NRy所代替，其中Ry是H或任选地被取代的低级烷基。R6、R7、R12和R13各自最优选地是H，R8、R9、R10和R11各自最优选地是低级烷基(尤其是甲基)。 
R2优选是苯基或包含3至10个环成员的杂芳基，包括稠环杂芳基。例如，R2可以包括任选地被取代的吡咯、噻吩、苯并噻吩、四氢苯并噻吩、呋喃、噻吩并吡啶、吡啶、嘧啶、吡嗪、三嗪、咪唑、噻唑、 
Figure BDA0000069571280000042
唑、吲哚、 硫代吲哚、羟吲哚、嘌呤、喹啉或异喹啉；例如，如在实施例中所公开的那些，例如是任选地被取代的苯基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、萘基或吲哚基。 
R2任选地被一个或多个取代基R20所取代，优选被1-3个取代基所取代，其中R20各自独立地选自OH、卤素、CN、NO2，或是任选地被取代的(低级烷基(包括环烷基)、低级链烯烃、低级炔烃、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级炔氧基、芳基、杂芳基或杂环烷基、NH2(任选地被低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂环烷基或杂环烷基-低级烷基所单-或二取代)、或-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx的定义如上所述)。 
R20任选地进一步被一个或多个取代基R21所取代，优选被1-4个取代基所取代，其中R21各自独立地选自OH、卤素、CN、NO2，或是任选地被取代的(低级烷基(包括环烷基)、低级链烯烃、低级炔烃、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级炔氧基、芳基、杂芳基、杂环烷基、NH2(任选地被低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂环烷基或杂环烷基-低级烷基所单-或二取代)、或-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx的定义如上所述)。 
R21任选地进一步被一个或多个取代基R22所取代，优选被1-3个取代基所取代，其中R22各自独立地选自OH、卤素、CN、NO2、或低级烷基(包括环烷基)、低级烷氧基、芳基、杂芳基或杂环烷基、NH2(任选地被低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂环烷基或杂环烷基-低级烷基所单-或二取代)、或-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx的定义如上所述)。 
R3和R4优选各自独立地是H、CN、卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基。 
因此，在一个优选的实施方案中，本发明提供了式II的化合物或其可药用的盐、酯或前药， 
Figure BDA0000069571280000061
其中 
R1’是H、OH、-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-S(O)2-Rx或-CH2-O-Rx，其中Rx的定义如上所述或是任选地被取代的低级烷基，其中所说的任选的取代基优选是一个或两个选自OH、低级烷氧基、芳基、CN或任选地被低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂环烷基或杂环烷基-低级烷基单-或二取代的NH2的取代基； 
R2’是任选地被取代的苯基或包含3至10个环成员的杂芳基，包括稠环杂芳基，例如任选地被取代的吡咯、噻吩、苯并噻吩、四氢苯并噻吩、呋喃、噻吩并吡啶、吡啶、嘧啶、吡嗪、三嗪、咪唑、噻唑、 
Figure BDA0000069571280000062
唑、吲哚、硫代吲哚、羟吲哚、嘌呤、喹啉或异喹啉；其中任选地被取代的咪唑不是4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑； 
R3’和R4’各自独立地是H、CN、卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基； 
R8’、R9’、R10’和R11’各自独立地是H、低级烷基、低级烷氧基、-CH2-O-Rx、-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx的定义如上所述；其中取代基R8’至R11’中至少有一个不是H；或R8和R10都是H且R9和R11连接在一起形成任选地被取代的C1至C4桥，其中一个或多个桥原子任选地被O、S或NRy所代替，其中Ry是H或任选地被取代的低级烷基。 
本发明特别优选的化合物包括式IIIa或IIIb的化合物或其可药用的盐、酯或前药， 
Figure BDA0000069571280000063
其中 
R2”是任选地被取代的苯基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、萘基或吲哚基芳基(包括杂芳基)， 
其中R2”任选地被一个或多个独立地选自OH、卤素、CN、NO2，或任选地被取代的(低级烷基(包括环烷基)、低级链烯烃、低级炔烃、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级炔氧基、芳基、杂芳基或杂环烷基、NH2(任选地被低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂环烷基或杂环烷基-低级烷基所单-或二取代)、或-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx的定义如上所述)的取代基R20所取代，其中R20任选地被一个或多个独立地选自OH、卤素、CN、NO2，或任选地被取代的(低级烷基(包括环烷基)、低级链烯烃、低级炔烃、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级炔氧基、芳基、杂芳基、杂环烷基、NH2(任选地被低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂环烷基或杂环烷基-低级烷基所单-或二取代)、或-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx的定义如上所述)的取代基R21所取代，和其中R21任选地被一个或多个独立地选自OH、卤素、CN、NO2，或低级烷基(包括环烷基)、低级烷氧基、芳基、或杂环烷基、NH2(任选地被低级烷基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、杂环烷基或杂环烷基-低级烷基所单-或二取代)、或-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx的定义如上所述)的取代基R22所取代。 
本发明包括选自实施例1至226的化合物的化合物以及其可药用的盐、酯或其前药。 
式I、II和III的化合物以及上下文所列的化合物被称为本发明的物质。 
包含游离羟基的本发明的物质还可以以可药用的生理学上可裂解的酯的形式存在，其本身也被包括在本发明的范围内。该类可药用的酯优选是前药酯衍生物，其在生理学条件下可通过溶剂解或裂解被转化成相应的包含游离羟基的本发明的物质。适宜的可药用的前药酯是那些得自羧酸、羧 酸单酯或氨基甲酸的酯，优选得自任选地被取代的低级链烷酸或芳基羧酸的酯。 
本发明的物质还可以以可药用盐的形式存在，并且其也被包括在本发明的范围内。可药用的盐包括与常规酸形成的酸加成盐，例如矿物酸，例如盐酸、硫酸或磷酸，或有机酸，例如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、丙酮酸、扑酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸或环己基氨基磺酸；还可以是氨基酸，如精氨酸和赖氨酸。对于具有酸性基团例如游离羧基的本发明的化合物而言，可药用的盐还可以表示金属盐或铵盐，如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，以及铵盐，其是与氨或适宜的有机胺所形成的。 
本发明的物质还可以以光学异构体的形式存在；例如以下文实施例所述的形式存在。因此，除非特别说明，否则本发明既包括各异构形式，又包括混合物，例如外消旋和非对应异构体混合物。本发明优选包括纯异构体形式的式I化合物，例如包含至少90％，或优选至少95％单一的异构形式。 
在本发明的物质以上述异构形式存在的情况中，各异构体可以以常规方式获得，例如可以使用光学活性的起始材料或者通过对最初所获得的混合物进行分离，例如使用常规色谱技术进行分离来获得。 
其中各取代基R的定义如上所述的式I的本发明的物质 
Figure BDA0000069571280000081
可以通过将式IV的嘧啶衍生物，例如氯-嘧啶、2-甲基亚磺酰基-嘧啶或2-甲基磺酰基-嘧啶与式V的哌啶-4-基胺偶联来进行制备， 
Figure BDA0000069571280000091
其中各取代基R的定义如上所述且X是卤素、-SO-CH3或-SO2-CH3；例如方便地如下面实施例中所述的那样，在存在DIEA的情况下在升高的温度例如约120℃下使其进行偶联。 
其中各符号R的定义如上所述且X’是-SO-CH3或-SO2-CH3的式IV’的化合物 
Figure BDA0000069571280000092
可以通过相应的式VI的2-甲硫基衍生物的氧化来获得， 
Figure BDA0000069571280000093
其中各符号R的定义如上所述；例如可以在溶液中，例如在二氯甲烷中，在低温例如在0℃下，在存在氧化剂如mCPBA的情况下来进行氧化。 
其中各符号R的定义如上所述且X”是-S-CH3或卤素例如Cl的式IV”的化合物 
Figure BDA0000069571280000094
可以通过式VII的4-卤代-嘧啶与式VIII的芳基硼酸的偶联来获得， 
Figure BDA0000069571280000101
其中各符号R的定义如前所述，Y是卤素，例如Cl，X”的定义如上所述；例如方便地如下文的实施例中所述的那样，通过将芳基硼酸衍生物VIII与4-卤代-嘧啶VII在存在钯催化剂例如Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2的情况下进行Suzuki-型偶联来进行。 
其中各符号R的定义如前所述的式VI的2-甲硫基嘧啶化合物 
Figure BDA0000069571280000102
还可以分别通过式IX的4-三烷基锡-或4-碘-2-甲硫基嘧啶与相应的芳基碘或芳基三烷基锡化合物的Stille型偶联来获得， 
Figure BDA0000069571280000103
其中R3和R4的定义如前所述并且Z是-SnBu3或-SnMe3或碘；例如如下文实施例中所述的那样，在存在钯(O)催化剂系统，例如Pd2(dba)3与CuI和AsPh3的情况下进行反应。 
可以将其中各符号R的定义如前所述的式VI的2-甲硫基嘧啶化合物转化成另一种式VI的化合物， 
Figure BDA0000069571280000104
其中，用标准化学合成操作和如下文的实施例中所述的那样将第一种化合物的R2取代基转化成不同的R2取代基。 
在另一种方法中，式I的本发明的物质可以通过式X的(4-卤代-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺与式VIII的芳基硼酸的偶联来进行制备， 
Figure BDA0000069571280000111
其中各符号R的定义如前所述且Y是卤素，例如Cl，例如方便地如下文实施例所述的那样，可以通过芳基硼酸衍生物VIII与4-卤代-嘧啶X在存在钯催化剂例如Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2的情况下进行的Suzuki-型偶联来进行。 
在另一种方法中，其中R2””是通过N-原子连接到嘧啶环上的N-杂芳基且其它各符号R的定义如前所述的式I’的本发明的物质 
Figure BDA0000069571280000112
可以通过其中各符号R的定义如前所述且Y是卤素，例如Cl的式X的(4-卤代-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺与R””的N-杂芳基化合物的碱金属盐例如钠盐或钾盐的偶联来进行制备； 
Figure BDA0000069571280000113
例如，方便地如下文实施例所述的那样，通过将X和R””的混合物在存在氢氧化钾的情况下进行加热来制备。 
可以根据需要用标准化学合成操作和如下文实施例所述的那样将由此获得的本发明的物质转化成另一种本发明的物质。 
因此，本发明另一方面提供了一种制备其中各取代基R的定义如上所述的式I的本发明物质的方法， 
Figure BDA0000069571280000121
其包括 
(i)将式IV的嘧啶衍生物例如氯-嘧啶、甲磺酰基-嘧啶或甲亚磺酰基-嘧啶与式V的哌啶-4-基胺进行偶联， 
Figure BDA0000069571280000122
其中各取代基R的定义如上所述且X是卤素、-SO-CH3或-SO2-℃H3， 
(ii)将式VII的(4-卤代-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺与式X的芳基硼酸进行偶联， 
Figure BDA0000069571280000123
其中各符号R的定义如前所述且Y是卤素，或 
(iii)对于其中R2是通过N-原子连接到嘧啶环上的N-杂芳基的式I的本发明物质的制备而言，将其中各符号R的定义如前所述且Y是卤素，例如Cl的式X的(4-卤代-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺与N-杂芳基化合物的碱金属盐，例如钠盐或钾盐进行偶联 
Figure BDA0000069571280000131
具体实施方式
仅用下面的实施例来对本发明进行描述性说明。 
实施例
缩写： 
BOC：    叔丁氧基羰基 
Boc2O：  二碳酸二叔丁酯 
DCM：    二氯甲烷 
DIEA：   乙基-二异丙基-胺 
DMAP：   二甲基-吡啶-4-基-胺 
DME：    1，2-二甲氧基-乙烷 
DMF：    N，N-二甲基甲酰胺 
EDC：    (3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐 
Ether：  乙氧基-乙烷 
EtOH：   乙醇 
EtOAc：  乙酸乙酯 
HCl：    盐酸 
HOBT：   苯并三唑-1-醇 
LAH：    氢化铝锂 
LDA：    二异丙基胺锂 
mCPBA：  3-氯-过氧苯甲酸 
MeOH：  甲醇 
NaOH：  氢氧化钠 
NMP：   1-甲基-吡咯烷-2-酮 
SEM：   2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基 
TBAF：  氟化四丁基铵 
TBME：  叔丁基-甲基醚 
TBDMS： 叔丁基-二甲基-甲硅烷基 
TFA：   三氟乙酸 
THF：   四氢呋喃 
1H-NMR谱是在Varian Gemini 400MHz NMR波谱仪上进行记录的。将有意义的峰以下列顺序列出：多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰)和质子数。电喷雾离子化(ESI)质谱是在Hewlett Packkard 5989A质谱仪上进行记录的。质谱仪的结果是以质量与电荷比的形式进行报告的。用XTerraTM RP1819x150mm柱，用乙腈/水或MeOH/水作为洗脱剂来进行制备型HPLC纯化。在这些实施例中所用的所有试剂、起始材料和中间体都可以通过商业来源获得或者可以容易地用本领域技术人员公知的方法来进行制备。 
Figure BDA0000069571280000141
式XI的氨基嘧啶是方便地通过反应流程1中一般方法A至E所概述的钯(0)-催化的交叉偶联反应(Suzuki-或Stille-型)来进行制备的。在代表性实施例1至5中对这些方法进行了举例说明。硼酸类物质是通过商业途径获得的，或者是就地进行制备并且不经进一步的纯化直接使用。 
反应流程1 
方法A
方法B
Figure BDA0000069571280000152
方法C
Figure BDA0000069571280000153
方法D
Figure BDA0000069571280000154
方法E
Figure BDA0000069571280000155
方法A如下面的代表性实施例1所述 
实施例1
2-甲基-4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁-2-醇
Figure BDA0000069571280000161
步骤A：2-甲基-4-噻吩-2-基-丁-2-醇
Figure BDA0000069571280000162
向进行着搅拌和冷却(冰浴)的3-噻吩-2-基-丙酸甲酯(2g，11.75mmol)在30ml THF中的溶液中加入MeMgBr(3M的乙醚溶液，11.7ml，35.1mmol)。继续搅拌2小时。然后，将该混合物用饱和氯化铵溶液(50ml)终止反应并用EtOAc对其进行萃取。将有机层用水和盐水进行洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。收率：1.9g(95％)淡黄色油状物，其纯度足以进行进一步应用。 
步骤B：4-[5-(2-氯-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-2-甲基-丁-2-醇
Figure BDA0000069571280000163
将2-甲基-4-噻吩-2-基-丁-2-醇(630mg，3.7mmol)在10ml THF中的溶液用LDA(4.6ml 2M THF/庚烷/乙苯溶液，9.2mmol)在-78℃下在氮气下进行处理并将该混合物搅拌5分钟。然后，一次向其中加入所有的硼酸三甲酯(1ml，9.2mmol)并除去冷却浴。在15分钟后，将该混合物用50ml饱和氯化铵溶液处理并用EtOAc萃取两次。将所合并的有机萃取物用盐水进行 洗涤并将其在减压下在室温下蒸发。将该硼酸粗品重新溶解于10ml DME中并将其加入到进行着搅拌的2，4--二氯-嘧啶(275mg，1.85mmol)、Pd(PPh3)4(64mg，0.037mmol)、20ml DME和5ml 10％碳酸氢钠溶液的悬浮液。然后，将该混合物在回流下(100℃热浴)保持90分钟。在冷却后，蒸发掉大部分DME并将粗产物在水和EtOAc之间进行分配。分离出有机层，将其用0.2NHCl、水和盐水进行洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗产物用硅胶色谱进行纯化(EtOAc/己烷：1/1)。收率：390mg(77％)4-[5-(2-氯-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-2-甲基-丁-2-醇。 
步骤C：2-甲基-4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁-2-醇
向上述氯代-嘧啶(100mg，0.35mmol)中加入2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基胺(0.22μl，1.27mmol)、DIEA(0.42ml)并将该混合物在120℃下搅拌2小时，然后将其蒸发。将残余物用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物。收率：104mg(73％)白色固体。 
MS(ESI)：403.0[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.24(d，1H)，7.53(d，1H)，6.87(d，1H)，6.82(d，1H)，4.93(br d，1H)，4.42(m，1H)，3.0(m，2H)，2.13(m，2H)，1.94(m，2H)，1.42(br s，6H)，1.34(s，6H)，1.23(br s，6H)，1.07(m，2H)。 
方法B如下面的代表性实施例2所述 
实施例2
4-{5-[5-甲氧基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-2-甲基-丁-2-醇
Figure BDA0000069571280000181
步骤A：4-[5-(5-甲氧基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-2-甲基-丁-2-醇
Figure BDA0000069571280000182
将2-甲基-4-噻吩-2-基-丁-2-醇(340mg，2mmol)-其合成见实施例1的步骤A-在20ml THF中的溶液用LDA(2M THF/庚烷/乙苯溶液，5ml，10mmol)在-78℃下在氮气下进行处理并将该混合物搅拌5分钟。然后，一次向其中加入所有的硼酸三甲酯(1.1ml，10mmol)并除去冷却浴。在15分钟后，将该混合物用50ml饱和氯化铵溶液处理并用乙醚将其萃取两次。然后，将水层用2N HCl酸化并用乙醚再萃取一次。将所合并的有机萃取物用盐水进行洗涤并将其蒸发。将该硼酸粗品重新溶解于10ml DME中并将其加入到进行着搅拌的4-氯-5-甲氧基-2-甲硫基-嘧啶(190mg，1mmol)、Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)、20ml DME和3ml 10％碳酸氢钠溶液的悬浮液中。然后，将该混合物在回流下(100℃热浴)保持90分钟。在冷却后，蒸发掉大部分DME并将粗产物在水和乙醚之间进行分配。分离出有机层，将其用0.2N HCl、水和盐水进行洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗产物用硅胶色谱进行纯化(EtOAc/己烷：1/1)，得到4-[5-(5-甲氧基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-2-甲基-丁-2-醇。收率：275mg(85％)。 
步骤B：4-[5-(2-甲烷磺酰基-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-2-甲基-丁-2-醇
Figure BDA0000069571280000191
将4-[5-(5-甲氧基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-2-甲基-丁-2-醇(270mg，0.832mmol)溶解于5ml氯仿中。向其中加入固体mCPBA(含量为50％，631mg，1.83mmol)并将其搅拌1小时。然后，将该混合物用DCM(25ml)进行稀释并依次用饱和亚硫酸氢钠和碳酸氢钠溶液和盐水进行萃取。用硫酸钠干燥并蒸发，得到4-[5-(2-甲烷磺酰基-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-2-甲基-丁-2-醇粗品。收率：245mg(83％)。 
步骤C：4-{5-[5-甲氧基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-2-甲基-丁-2-醇
将4-[5-(2-甲烷磺酰基-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-2-甲基-丁-2-醇(240mg，0.673mmol)与2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基胺(0.5ml，2.86mmol)和DIEA(0.5ml，2.92mmol)进行混合并将其在封闭的烧瓶中加热至120℃加热2小时。然后，将残余物用MeOH稀释并用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物。收率：8mg(3％)。 
MS(ESI)：433.0[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.05(s，1H)，7.88(d，1H)，6.84(d，1H)，4.63(d，1H)，4.3(m，1H)，3.92(s，3H)，2.96(m，2H)，2.11(m，2H)，1.92(m，2H)，1.36(s，6H)，1.31(s，6H)，1.16(br s，6H)，0.98(m，2H)。 
方法C如下面的代表性实施例3所述 
实施例3
{4-[5-(4-甲氧基-丁基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺盐酸盐
Figure BDA0000069571280000201
步骤A：(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
将2-甲硫基-嘧啶-4-醇(5g，35mmol)和2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基胺(8.243g，52.75mmol)在搅拌下加热至170℃加热2小时。在冷却后，将该褐色的固体用乙醚进行研磨。过滤，得到8.16g(93％)2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-醇。将粗产物(8g，32mmol)悬浮于160ml乙腈中。然后，依次向其中加入4N HCl的二 
Figure BDA0000069571280000203
烷溶液(24ml，96mmol)和POCl3(7.32ml，80mmol)并将该悬浮液加热至回流(105℃热浴)加热2小时。其后，将该混合物冷却，用EtOAc进行稀释并用2N NaOH，然后用盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥并蒸发。用硅胶色谱进行纯化(EtOAc/MeOH/氨水：2/1/0.02)，得到米色固体形式的(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺。收率：7.68g(89％)。 
步骤B：2-(4-甲氧基-丁基)-噻吩
Figure BDA0000069571280000204
将4-噻吩-2-基-丁-1-醇(4.55g，29.09mmol)在20ml THF中的溶液小心加入到进行着搅拌的无油的氢化钠(1.05g，43.75mmol)在15ml THF中的悬浮液中。当加完时，将该混合物加热至50℃并将其继续搅拌1小时。然后， 向其中加入碘甲烷(2.7ml，43.75mmol)并将该浑浊的溶液在50℃下再搅拌2小时。在冷却后，向其中加入几滴水并将该混合物在1N HCl和乙醚之间进行分配。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水进行洗涤。用硫酸钠干燥并将其小心蒸发(产物易挥发)，得到一种淡黄色油状物。收率：4.45g(90％)。 
步骤C：{4-[5-(4-甲氧基-丁基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺盐酸盐
将2-(4-甲氧基-丁基)-噻吩(527mg，3.1mmol)在10ml THF中的溶液用LDA(2.3ml 1.5M环己烷溶液，3.4mmol)在-78℃下在氮气下进行处理并将该混合物搅拌5分钟。然后，一次向其中加入所有的硼酸三甲酯(0.379ml，3.4mmol)并除去冷却浴。在15分钟后，将该混合物用10ml饱和氯化铵溶液处理并用乙醚萃取两次。然后，将水层用2N HCl酸化并再用乙醚萃取一次。将所合并的有机萃取物用水和盐水进行洗涤并蒸发。将该硼酸粗品重新溶解于5ml DME中并将其加入到进行着搅拌的(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(416mg，1.55mmol)、Pd(PPh3)4(36mg，0.031mmol)、10ml DME和5ml 10％碳酸氢钠溶液的悬浮液中。然后，将该混合物在回流(100℃热浴)下保持90分钟。在冷却后，蒸发掉大多数DME并将粗产物在2N HCl和乙醚之间进行分配。将水层分离出来，将其用2NNaOH碱化并用乙醚萃取两次，用DCM萃取一次。将所合并的有机层用水和盐水进行洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将该油状物粗品用制备型HPLC进行纯化并通过加入过量的3M HCl的EtOAc溶液将其转化成其盐酸盐。收率：494mg(73％)。 
MS(ESI)：403.0[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.19(br d，1H)，7.48(d，1H)，6.80(d，1H)，6.77(d，1H)，5.55(b s，1H)，4.38(m，1H)，3.39(t，2H)，3.31(s，3H)，2.86(t，2H)，2.08(m，2H)，1.76(m，2H)，1.66(m，2H)，1.35(br s，6H)，1.14(br s，6H)，0.97(m，2H)。 
方法D如下面的代表性实施例4所述 
实施例4
(E)-4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁-3-烯-2-醇
Figure BDA0000069571280000221
步骤A：(E)-4-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-丁-3-烯-2-酮
将(E)-4-(5-溴-噻吩-2-基)-丁-3-烯-2-酮(1g，4.34mmol)、三苯胂(319mg，1.04mmol)、碘化亚铜(99mg，0.52mmol)和Pd2(dba)3(119mg，0.13mmol)在25ml NMP中的混合物加热至80℃。在10分钟内，向该热溶液中滴加溶解于10ml NMP中的2-甲硫基-4-三丁基锡烷基-嘧啶(1.8g，4.34mmol)。将其继续搅拌24小时。然后，在真空下除去溶剂并将残余物在水和EtOAc之间进行分配。将水层分离出来并再用EtOAc萃取一次。将所合并的有机萃取物用水和盐水进行洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗产物用硅胶色谱进行纯化(EtOAc/己烷：2/3)，得到一种黄色固体。收率：480mg(40％)。 
步骤B：(E)-4-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-丁-3-烯-2-醇
Figure BDA0000069571280000231
将固体硼氢化钠(25mg，0.66mmol)加入到(E)-4-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-丁-3-烯-2-酮(120mg，0.43mmol)在8ml MeOH中的溶液中。在搅拌3小时后，蒸发掉MeOH并将残余物在水和EtOAc之间进行分配。将水层分离出来并再用EtOAc萃取一次。将所合并的有机萃取物用盐水进行洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，得到一种黄色固体，其不经进一步的纯化直接使用。收率：112mg(93％)。 
步骤C：(E)-4-[5-(2-甲烷磺酰基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-丁-3-烯-2-醇
Figure BDA0000069571280000232
将(E)-4-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-丁-3-烯-2-醇(100mg，0.36mmol)在5ml氯仿中的溶液用mCPBA(含量为50％，272mg，0.79mmol)在室温下处理2小时。然后，将该混合物用DCM(25ml)进行稀释并依次用饱和亚硫酸氢钠和碳酸氢钠溶液及盐水进行萃取。用硫酸钠干燥并蒸发，得到(E)-4-[5-(2-甲烷磺酰基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-丁-3-烯-2-醇，将其直接用于下一步。收率：108mg(97％)。 
步骤D：(E)-4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁-3-烯-2-醇
将(E)-4-[5-(2-甲烷磺酰基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-丁-3-烯-2-醇(100mg，0.32mmol)与2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基胺(0.2ml，1.15mmol)和DIEA(0.2ml，1.17mmol)混合并将其在密闭的烧瓶中加热至120℃加热2小时。然后，将残余物用MeOH稀释并用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物。收率：25mg(20％)。 
MS(ESI)：387.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.25(br s，1H)，7.76(d，1H)，7.12(d，1H)，7.0(d，1H)，6.68(d 1H)，6.14(m，1H)，4.95(br s，1H)，4.15-4.35(m，2H)，1.7-1.9(br m，2H)，0.9-1.35(m，17H)。 
方法E如下面的代表性的实施例5所述 
实施例5
{4-[5-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000241
步骤A：4-(5-溴-噻吩-2-基)-2-甲硫基-嘧啶
Figure BDA0000069571280000242
将4-碘-2-甲硫基-嘧啶(2.5g，10mmol)、(5-溴-噻吩-2-基)-三丁基-氢化锡(4.9g，11mmol)和PdCl2(702mg，1mmol)在甲苯(30ml)中加热至105℃加热2小时。将该反应混合物倾倒到水中并用EtOAc萃取三次。将所合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干并用硅胶色谱进行纯化(丙酮/己烷：0/100至3/97)得到无色泡沫形式的标题化合物。收率：1.6g(55％)。 
步骤B：4-(5-溴-噻吩-2-基)-2-甲烷亚磺酰基-嘧啶
Figure BDA0000069571280000251
将4-(5-溴-噻吩-2-基)-2-甲硫基-嘧啶(144mg，0.5mmol)溶解于DCM(5ml)中并将其在0℃下用mCPBA(含量为70％，112mg，0.65mmol)处理15分钟。将该反应混合物用2N-碳酸钠溶液进行洗涤，将有机相用硫酸钠干燥，过滤并将其蒸发至干，用硅胶色谱进行纯化(丙酮/己烷：20/80至40/60)，得到白色结晶形式的标题化合物。收率：120mg(80％)。 
步骤C：[4-(5-溴-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000252
将4-(5-溴-噻吩-2-基)-2-甲烷亚磺酰基-嘧啶(110mg，0.36mmol)和4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶(0.6ml)加热至130℃加热45分钟。蒸发并用硅胶色谱进行纯化(TBDME/MeOH/氨水：90/9/1)，得到略有颜色的结晶形式的标题化合物。收率：100mg(70％)。 
步骤D：{4-[5-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
将{4-[5-溴噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(100mg，0.253mmol)、PdCl2(PPh3)2(18mg，0.025mmol)、1，1-二甲基-丙-2-炔基胺(0.03ml，0.253mmol)和CuI(15mg)溶解于三乙胺(25ml)中并将其回流1小时。将该反应混合物过滤，蒸发至干并加入DCM，过滤并再将其蒸发，将残余物用乙醚重结晶，得到红-黄色结晶形式的标题化合物。收率：50mg(50％)。 
MS(ESI)：398[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.30(br s，1H)，7.50(d，1H)，7.13(d，1H)，6.83(br s，1H)，5.45(br s，1H，NH)，4.45(m，1H)，3.78(br s，2H，NH2)，2.33(br s，1H，NH)，2.12(br d，2H)，1.53(s，12H)，1.43(br t，2H)，1.38(s，6H)。 
噻吩类物质
实施例6
(E)-2-甲基-4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁-3-烯-2-醇
Figure BDA0000069571280000261
标题化合物按照与方法D的步骤A相似的方式用2-甲硫基-4-三丁基锡烷基-嘧啶和(E)-3-(5-溴-噻吩-2-基)-丙烯酸甲酯开始，然后与MeMgBr(方法A的步骤A)、mCPBA(方法D的步骤C)和所加入的2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基胺(方法D的步骤D)进行反应来制备。 
MS(ESI)：401.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.24(br d，1H)，7.54(d，1H)，6.98(d，1H)，6.83(d，1H)，6.74(d，1H)，6.31(d，1H)，4.93(br d，1H)，4.4(m，1H)，2.12(m，2H)，1.44(s，6H)，1.4(s，6H)，1.2(s，6H)，1.05(m，2H)。 
实施例7
4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-吡咯烷-2-酮
步骤A：(E)-3-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-丙烯酸甲酯
(E)-3-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-丙烯酸甲酯按照与方法D的步骤A相似的方式用(E)-3-(5-溴-噻吩-2-基)-丙烯酸甲酯和2-甲硫基-4-三丁基锡烷基-嘧啶来进行制备。收率：45％。 
步骤B：3-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-4-硝基-丁酸甲酯
Figure BDA0000069571280000272
将(E)-3-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-丙烯酸甲酯(200mg，0.684mmol)、硝基甲烷(3ml)和Triton B(0.3ml)的溶液加热至80℃加热4小时。在冷却后，将该混合物用EtOAc稀释并用饱和氯化铵溶液、水和盐水进行洗涤。用硫酸钠干燥并蒸发，得到一种红色-褐色油状物。收率：100mg(41％) 
步骤C：4-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-吡咯烷-2-酮
Figure BDA0000069571280000273
将得自步骤B的硝基衍生物(100mg，0.283mmol)溶解于10ml乙醇中并将其用阮内镍氢化18小时。然后，将催化剂滤出并将溶液加热回流3小时。在蒸发后，将粗产物用制备型HPLC纯化。收率：19mg(23％)。 
步骤D：4-[5-(2-甲烷磺酰基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-吡咯烷-2-酮
Figure BDA0000069571280000281
将得自步骤C的硫烷用mCPBA氧化(方法D的步骤C)。收率：17mg(80％)。 
步骤E：4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-吡咯烷-2-酮
标题化合物按照与方法D的步骤D相似的方式用上述的砜来进行制备。收率：13mg(62％)。 
MS(ESI)：400.0[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.23(d，1H)，7.52(d，1H)，6.92(d，1H)，6.8(d，1H)，6.07(br s，1H)，4.99(br d，1H)，4.36(m，1H)，3.96(m，1H)，3.82(m，1H)，3.48(m，1H)，2.8(m，1H)，2.55(m，1H)，2.09(m，2H)，1.35(s，6H)，1.15(s，6H)，1.0(m，2H)。 
实施例8
4-{5-[5-甲基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁-1-醇
Figure BDA0000069571280000291
步骤A：4-[5-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-丁酸甲酯
4-[5-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-丁酸甲酯按照与方法A的步骤B相似的方式由4-噻吩-2-基-丁酸甲酯和2，4-二氯-5-甲基-嘧啶开始来进行制备。收率：12％。 
步骤B：4-{5-[5-甲基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁酸甲酯
4-{5-[5-甲基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁酸甲酯按照与方法A的步骤C相似的方式由4-[5-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-丁酸甲酯和所加入的2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基胺开始来进行制备。收率：60％。 
步骤C：4-{5-[5-甲基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁-1-醇
将得自步骤B的酯(37mg，0.09mmol)溶解于1ml THF中并向其中加入LAH(1M THF溶液，0.22ml，0.22mmol)。在30分钟后，将该混合物用水终止反应并用乙醚进行萃取。将有机层用盐水进行洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗产物用制备型HPLC纯化。收率：15mg(43％)。 
MS(ESI)：403.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.13(br s，1H)，7.51(d，1H)，6.94(d，1H)，6.7(br d，1H)，4.49(br t，1H)，4.2(m，1H)，3.42(m，2H)，2.82(t，2H)，2.3(s，3H)，1.8(br m，2H)，1.66(m，2H)，1.5(m，2H)，1.23(br s，6H)，1.08(m，2H)，1.02(br s，6H)。 
实施例9a
1-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丙-2-醇
标题化合物按照与方法A的步骤B和C相似的方式由1-噻吩-2-基-丙-2-醇、2，4-二氯-嘧啶和2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基胺开始来进行制备。 
MS(ESI)：375.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.24(br m，1H)，7.71(d，1H)，6.96(d，1H)，6.93(d，1H)，4.82(br d，1H)，4.25(m，1H)，3.85(s，1H)，2.87(d，2H)，1.8(brm，2H)，1.0-1.35(m，17H)。 
实施例9b
2-甲基-1-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丙-2-醇
Figure BDA0000069571280000311
标题化合物按照与方法C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和2-甲基-1-噻吩-2-基-丙-2-醇开始来进行制备。 
MS(ESI)：389.2[M+H]+
实施例10
2，2，N-三甲基-3-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丙酰胺
Figure BDA0000069571280000312
步骤A：2，2，N-三甲基-3-噻吩-2-基-丙酰胺
将2，2-二甲基-3-噻吩-2-基-丙酸(315mg，1.589mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液依次用HOBt(257mg，1.9mmol)、EDC(364mg，1.9mmol)和三乙胺(0.223ml，1.6mmol)进行处理。将该混合物搅拌20分钟，然后向其中加入甲基胺(0.621ml，8mmol)并将其继续搅拌18小时。然后，蒸发掉溶剂并将粗品重新溶解于乙醚中，用2N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水进行洗涤。用硫酸钠干燥并将其蒸发，得到一种黄-褐色的油状物，其不经进一步的纯化直接使用。收率：244mg(78％)。 
步骤B：2，2，N-三甲基-3-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丙酰胺
标题化合物按照与方法A的步骤B和C相似的方式由2，2，N-三甲基-3-噻吩-2-基-丙酰胺、2，4-二氯-嘧啶和2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基胺开始来进行制备。 
MS(ESI)：430.4[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.23(br m，1H)，7.66(d，1H)，7.52(m，1H)，6.94(d，1H)，6.83(d，1H)，4.25(m，1H)，2.99(s，2H)，2.58(d，3H)，1.77(br m，2H)，0.95-1.35(m，20H)。 
实施例11
2-甲基-4-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯-1-基}-丁-2-醇
步骤A：2-甲硫基-4-(1H-吡咯-3-基)-嘧啶
标题化合物按照与方法B的步骤A相似的方式由[1-[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]-1H-吡咯-3-基]-硼酸和4-氯-2-甲硫基-嘧啶来进行制备。在该反应条件下，三异丙基甲硅烷基保护基被裂解。收率：95％。 
步骤B：3-[3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-吡咯-1-基]-丙酸甲酯
Figure BDA0000069571280000331
将2-甲硫基-4-(1H-吡咯-3-基)-嘧啶(260mg，1.36mmol)加入到无油脂的氢化钠(39mg，1.63mmol)在5ml THF中的悬浮液中。将该混合物加热至50℃加热20分钟。然后，向其中加入3-溴-丙酸甲酯(0.156ml，1.36mmol)并将温度升至80℃。在14小时后，将该混合物冷却，用水终止反应并用乙醚进行萃取。将所合并的有机层用盐水进行洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。粗产物不经进一步纯化直接使用。收率：302mg(80％)。 
步骤C：2-甲基-4-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯-1-基}-丁-2-醇
标题化合物是由3-[3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-吡咯-1-基]-丙酸甲酯通过与MeMgBr(方法A的步骤A)反应，然后与mCPBA(步骤C和D)和(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(方法D的步骤D)反应来进行制备的。 
MS(ESI)：386.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.18(br d，1H)，7.48(br s，1H)，6.65-6.75(m，3H)，4.82(br d，1H)，4.43(m，1H)，4.1(m，H)，2.14(m，2H)，2.05(m，2H)，1.47(s，6H)，1.43(s，6H)，1.2(s，6H)，1.03(m，2H)。 
实施例12a
2-(2-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基甲基}-环丙基)-丙-2-醇
Figure BDA0000069571280000341
步骤A：2-(2-噻吩-2-基甲基-环丙基)-丙-2-醇
Figure BDA0000069571280000342
标题化合物分4步由噻吩来进行制备。首先，将噻吩用3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮酰化，然后进行羰基还原，得到2-噻吩-2-基甲基-环丙烷甲酸(两步都与Eur.J.Med.Chem.1998，867相似)，用重氮甲烷将其转化成其甲酯。最后，通过与MeMgBr进行反应(方法A的步骤A)将该甲酯转化成偕-二甲基醇。 
步骤B：2-(2-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基甲基}-环丙基)-丙-2-醇
标题化合物按照与方法C相似的方式由2-(2-噻吩-2-基甲基-环丙基)-丙-2-醇和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始来进行制备。收率：20％。 
MS(ESI)：429.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.25(br s，1H)，7.7(d，1H)，6.9-7.0(m，3H)，4.25(m，1H)，3.95(s，1H)，2.65-2.85(m，2H)，1.7(br m，2H)，0.95-1.45(m，21H)，0.79(m，1H)，0.6(m，1H)，0.25(m，1H)。 
实施例12b
2，3，3-三甲基-5-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-戊-2-醇
Figure BDA0000069571280000351
步骤A：2，3，3-三甲基-5-噻吩-2-基-戊-2-醇
Figure BDA0000069571280000352
标题化合物由噻吩开始分4步来进行制备。首先，将噻吩用3，3-二甲基-二氢-呋喃-2，5-二酮进行酰化，然后进行羰基还原，得到2，2-二甲基-4-噻吩-2-基-丁酸(两步都与Eur.J.Med.Chem.1998，867相似)，用重氮甲烷将其转化成其甲酯。最后，通过与MeMgBr反应(方法A的步骤A)将该甲酯转化成偕-二甲基醇。 
步骤B：2，3，3-三甲基-5-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-戊-2-醇
标题化合物按照与方法C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和得自步骤A的2，3，3-三甲基-5-噻吩-2-基-戊-2-醇开始来进行制备。 
MS(ESI)：445.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.22(br d，1H)，7.6(br d，1H)，6.85-6.95(m，2H)，6.16(br m，1H)，4.35(br m，1H)，3.43(br s，1H)，2.84-2.95(m，2H)，1.86-1.98(m，2H)，1.74-1.83(m，2H)，0.9-1.4(m，26H)。 
实施例13a
2-((1R，2R)-2-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-环丙基)-丙-2-醇
Figure BDA0000069571280000361
步骤A：2-((1R，2R)-2-噻吩-2-基-环丙基)-丙-2-醇
标题化合物是由(1R，2R)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸(J.Med.Chem.39，1485)通过依次用重氮甲烷和MeMgBr(方法A的步骤A)进行处理来进行制备。 
步骤B：2-((1R，2R)-2-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-环丙基)-丙-2-醇
标题化合物按照与方法C相似的方式由2-((1R，2R)-2-噻吩-2-基-环丙基)-丙-2-醇和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始来进行制备。收率：63％。 
MS(ESI)：415.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.22(br s，1H)，7.65(d，1H)，6.98(br s，1H)，6.93(d，1H)，6.82(d，1H)，4.25(br m，1H)，4.21(s，1H)，2.13(m，1H)，1.8(brm，2H)，0.95-1.45(m，22H)，0.78(m，1H)。 
实施例13b
2-((1S，2S)-2-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-环丙基)-丙-2-醇
标题化合物按照实施例13a的描述由对映异构的(1R，2R)-2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸开始来进行制备。 
MS(ESI)：415.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.22(br s，1H)，7.65(d，1H)，6.98(br s，1H)，6.93(d，1H)，6.82(d，1H)，4.25(br m，1H)，4.21(s，1H)，2.13(m，1H)，1.8(brm，2H)，0.95-1.45(m，22H)，0.78(m，1H)。 
实施例14
2-乙氧基-2-甲基-1-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丙-1-酮
标题化合物按照与方法C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和2-乙氧基-2-甲基-1-噻吩-2-基-丙-1-酮开始来进行制备。 
MS(EI)：430[M]+，415[M-CH3]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.37(br s，1H)，8.07(br d，1H)，7.94(br d，1H)，7.23(br s，1H)，7.15(br d，1H)，4.26(br m，1H)，3.38(q，2H)，1.7-1.9(m，2H)，1.0-1.35(m，14H)重叠1.13(t，3H)。 
实施例15
{4-[5-(3-甲氧基-丙基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000381
标题化合物按照与方法C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和3-噻吩-2-基-丙-1-醇开始来进行制备。 
MS(ESI)：389.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35(br m，1H)，7.95(br m，1H)，7.35(br m，1H)，7.05(br m，1H)，4.4(br m，1H)，3.37(t，2H)，3.25(s，3H)，2.9(t，2H)，2.05(m，2H)，1.87(m，2H)，1.65(m，2H)，1.54(br s，6H)，1.46(br s，6H)。 
实施例16
2′-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-联环丙基-1-醇
Figure BDA0000069571280000382
标题化合物按照与方法C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和2′-噻吩-2-基-联环丙基-1-醇(通过2-噻吩-2-基-环丙烷甲酸甲酯的环丙烷化制得，J.Org.Chem.1993，502)开始来进行制备。 
MS(ESI)：413.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.21(br m，1H)，7.66(d，1H)，6.94(d 1H)，6.93(d，1H)，6.85(d，1H)，5.33(s，1H)，4.24(m，1H)，2.1(m，1H)，1.78(b m，2H)，1.39(m，1H)，0.95-1.35(m，16H)，0.85(m，1H)，0.35-0.65(m，4H)。 
实施例17
4-{3-甲氧基-5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-2-甲基-丁-2-醇
标题化合物按照与方法C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和4-(3-甲氧基-噻吩-2-基)-2-甲基-丁-2-醇(通过(E)-3-(3-甲氧基-噻吩-2-基)-丙烯酸甲酯的Pd/C氢化，然后与MeMgBr进行反应(方法A的步骤A)制得)开始来进行制备。 
MS(ESI)：433.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.25(br m，1H)，7.76(s，1H)，6.98(d，1H)，4.32(s，1H)，4.24(m，1H)，3.85(s，3H)，2.71(m，2H)，1.8(br m，2H)，1.65(m，2H)，1.0-1.35(m，20H)。 
实施例18
{4-[5-(2-氨基-2-甲基-丙基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000392
标题化合物按照与方法C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和(1，1-二甲基-2-噻吩-2-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(由1，1-二甲基-2-噻吩-2-基-乙基胺的BOC保护制得)开始，然后在二 烷中用HCl对BOC进行裂解来进行制备。 
MS(ESI)：388.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.25(br m，1H)，7.72(d，1H)，6.98(d，1H)，6.92(d，1H)，4.26(m，1H)，2.82(s，2H)，2.07(m，2H)，1.8(br m，2H)，1.0-1.35(m，20H)。 
实施例19
2，2-二氟-3-甲基-1-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁烷-1，3-二醇
Figure BDA0000069571280000401
标题化合物按照与方法C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和2-[1，3-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2，2-二氟-3-甲基-丁基]-噻吩(通过用MeMgBr进行处理(方法A的步骤A)和TBDMS保护由2，2-二氟-3-羟基-3-噻吩-2-基-丙酸乙酯制得)开始，然后用TBAF在THF中对TBDMS进行裂解来进行制备。 
MS(ESI)：455.0[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.2(br m，1H)，7.55(d，1H)，7.13(d，1H)，6.85(d，1H)，5.42(m，1H)，5.0(br m，1H)，4.37(m，1H)，2.07(m，2H)，0.95-1.55(m，20H)。 
实施例20
2，3，3-三甲基-4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁-2-醇
标题化合物按照与方法C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和2，3，3-三甲基-4-噻吩-2-基-丁-2-醇(通过用重氮甲烷酯化和用MeMgBr进行处理(方法A的步骤A)由2，2-二甲基-3-噻吩-2-基-丙酸制得)开始来进行制备。 
MS(ESI)：431.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.25(br m，1H)，7.72(d，1H)，6.97(d，1H)，6.89(d，1H)，4.26(m，1H)，4.22(s，1H)，2.86(s，2H)，1.82(br m，2H)，1.0-1.35(m，20H)，0.85(s，6H)。 
实施例21
[4-(5-苄氧基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000412
标题化合物按照与方法C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和2-苄氧基-噻吩开始来进行制备。 
MS(ESI)：423.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.18(br m，1H)，7.62(d，1H)，7.35-7.55(m，5H)，6.94(d，1H)，6.52(d，1H)，5.23(s，2H)，4.23(m，1H)，1.77(br m，2H)，1.0-1.3(m，14H)。 
实施例22
[4-(5-丁基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000421
标题化合物按照与方法C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和2-丁基-噻吩开始来进行制备。 
MS(ESI)：373.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.25(br m，1H)，7.71(d，1H)，6.97(d，1H)，6.93(d，1H)，4.25(m，1H)，2.84(t，2H)，1.8(br m，2H)，1.64(m，2H)，1.38(m，2H)，1.0-1.3(m，14H)，0.93(t，3H)。 
实施例23
[4-(5-丙氧基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000422
标题化合物按照与方法C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和2-丙氧基-噻吩开始来进行制备。 
MS(ESI)：375.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.18(br m，1H)，7.62(d，1H)，6.94(d，1H)，6.4(d，1H)，4.24(m，1H)，4.08(t，2H)，1.7-1.85(m，4H)，1.0-1.35(m，14H)，0.97(t，3H)。 
实施例24a
{4-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000431
标题化合物按照与方法C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和2-(2-甲氧基-乙氧基)-噻吩(通过2-甲氧基-乙醇和2-碘-噻吩的氧化铜-介导的偶联制得，J.Am.Chem.Soc.1953，3697)开始来进行制备。 
MS(ESI)：391.4[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.29(br m，1H)，7.61(d，1H)，6.95(d，1H)，6.43(d，1H)，4.25(m，3H)，3.69(m，2H)，3.33(s，3H)，1.8(br m，2H)，0.95-1.35(m，14H)。 
实施例24b
{4-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(二盐酸盐)
Figure BDA0000069571280000432
标题化合物按照与方法C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和二甲基-[2-(噻吩-2-基氧基)-乙基]-胺(通过2-二甲基氨基-乙醇和2-碘-噻吩的氧化铜-介导的偶联制得，J.Am.Chem.Soc.1953，3697)开始来进行制备。 
MS(ESI)：404.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.25(d，1H)，7.9(br s，1H)，7.6(d，1H)，6.96(d，1H)，6.55(d，1H)，4.57(br t，2H)，4.38(br m，1H)，3.54(br t，2H)，2.85(s，6H)，2.03-2.12(m，2H)，1.64-1.75(m，2H)，1.58(s，6H)，1.52(s，6H)。 
实施例25
[4-(5-吡啶-4-基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000441
将[4-(5-溴-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(实施例5的步骤C，100mg，0.253mmol)、4-三甲基甲锡烷基吡啶(186mg，0.506mol)和PdCl2(PPh3)2(18mg，0.025mmol)溶解于二甲苯(5ml)中并将其加热至120℃加热30分钟。将该反应混合物倾倒到1N NaOH中并用EtOAc萃取三次。将所合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干并用制备型HPLC纯化，得到黄色结晶形式的标题化合物。收率：23mg(23％) 
MS(ESI)：394[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.65(d，2H)，8.31(d，1H)，7.69(d，1H)，7.52(t，2H)，6.90(d，1H)，4.98(d，1H)，4.43(m，1H)，2.14(br d，2H)，1.42(s，6H)，1.21(s，6H)，1.05(br t，2H)。 
实施例26
1-甲基-4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-哌啶-4-醇
Figure BDA0000069571280000451
将[4-(5-溴-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(实施例5的步骤C，198mg，0.5mmol)溶解于THF(10ml)中，冷却至-78℃并用nBuLi(1.6M的己烷溶液，0.94ml，1.5mmol)处理15分钟。迅速向其中加入N-甲基-4-哌啶酮(231μl，2mmol)的THF(0.2ml)溶液并将该反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后将其倾倒到水中并用EtOAc萃取三次。将所合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干并用制备型HPLC纯化，得到无色结晶形式的标题化合物，将其用乙醚结晶。收率：40mg(19％)。 
MS(EI)：429[M]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.23(d，1H)，7.55(d，1H)，7.02(d，1H)，6.83(d，1H)，4.90(d，1H，NH)，4.40(m，1H)，2.73(br d，2H)，2.48(br t，2H)，2.36(s，3H)，2.21(dt，2H)，2.10(dd，2H)，1.98(d，2H)，1.48(br s，1H，NH)，1.36(s，6H)，1.17(s，6H)，1.00(t，2H)。 
实施例27
[4-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000452
标题化合物按照实施例25的描述用[4-(5-溴-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(实施例5的步骤C)和3-三丁基甲锡烷基吡啶来进行制备。收率：38％。 
MS(ESI)：394[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.95(d，1H)，8.58(d，1H)，8.29(d，1H)，7.92(d，1H)，7.68(d，1H)，7.41(t，1H)，7.36(dd，1H)，6.88(d，1H)，4.95(d，1H)，4.43(m，1H)，2.13(br d，2H)，1.55(br s，1H，NH)，1.39(s，6H)，1.18(s，6H)，1.03(br t，2H)。 
实施例28
[4-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
标题化合物按照实施例25的描述用[4-(5-溴-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(实施例5的步骤C)和3-三丁基甲锡烷基吡啶来进行制备。收率：13％。 
MS(ESI)：394[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.62(d，1H)，8.29(d，1H)，7.71(m，3H)，7.64(d，1H)，7.21(dd，1H)，6.88(d，1H)，4.92(d，1H)，4.43(m，1H)，2.15(dd，2H)，1.60(br s 1H)，1.41(s，6H)，1.20(s，6H)，1.04(br t，2H)。 
实施例29
[4-(5-哌嗪-4-基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000462
步骤A：4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
Figure BDA0000069571280000471
将[4-(5-溴-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(实施例5的步骤C，198mg，0.5mmol)、NaOtBu(53mg，0.55mmol)、R-(+)-BINAP(6.2mg，0.01mmol)、Pd(OAc)2(6.2mg，0.027mol)和N-乙氧基羰基哌嗪(158mg，1.0mmol)在1，4-二 
Figure BDA0000069571280000472
烷中回流18小时。将反应混合物倾倒到水中并用EtOAc萃取三次。将所合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，用硅胶色谱进行纯化(TBME/MeOH/氨水：98/1.8/0.2至95/4.5/0.5)，得到黄色固体形式的标题化合物。收率：120mg(50％)。 
步骤B：[4-(5-哌嗪-4-基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
将4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-哌嗪-1-甲酸乙酯(120mg，0.25mmol)的氯仿(5ml)溶液用Me3SiI(0.34ml，2.5mmol)在60℃下处理4小时。向其中加入6N HCl的丙醇溶液(5ml)并将其在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物倾倒到2N NaOH中并用将其用EtOAc萃取5次。将所合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，用硅胶色谱进行纯化(TBME/MeOH/氨水：95/4.5/0/5至80/18/2)，得到黄色结晶形式的标题化合物。收率：20mg(20％)。 
MS(ESI)：401[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.12(d，1H)，7.43(d，1H)，6.72(d，1H)，6.10(d，1H)，4.85(d，1H)，4.43(m，1H)，3.23(m，4H)，3.06(m，4H)，2.15(dd，2H)，1.61(br s 1H)，1.40(s，6H)，1.21(s，6H)，1.03(br t，2H)。 
实施例30
4-(5-{2-[(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)外-氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-1-甲基-哌啶-4-醇
将5-溴-{2-[(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)外-氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩(与方法E相似地，用4-碘-2-甲硫基-嘧啶、(5-溴-噻吩-2-基)-三丁基-锡烷和(1R，5S)-3-氨基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(WO 99/36424)制得)(183mg，0.5mmol)的THF(10ml)溶液冷却至-78℃并用nBuLi(1.6M的己烷溶液，0.94ml，1.5mmol)处理15分钟。在10分钟内向其中加入N-甲基-4-哌啶酮(231μl，2mmol)的THF(0.2ml)溶液并将所得的混合物在-78℃下搅拌15分钟。将反应混合物倾倒到水中并用EtOAc萃取4次。将所合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，用硅胶色谱进行纯化(TBME/MeOH/氨水：80/18/2至60/36/4)，得到褐色固体形式的标题化合物。收率：80mg(40％)。 
MS(ESI)：400[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.20(d，1H)，7.61(d，1H)，7.01(d，1H)，6.86(d，1H)，6.13(br d，1H，NH)，4.84(br s，1H、OH)，4.23(m，1H)，3.48(br s，2H)，2.88(br s，1H，NH)，2.41-2.58(m，4H)，2.23(s，3H)，1.71-2.07(m，10H)，1.51(br t，2H)。 
实施例31
8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基-[4-(5-哌嗪-1-基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-外-胺
Figure BDA0000069571280000491
步骤A：8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基-[4-(5-(4-乙氧基羰基)哌嗪-1-基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-外-胺
Figure BDA0000069571280000492
将5-溴-{2-[(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)外-氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩(如实施例30所述那样制得)(183mg，0.5mmol)、N-乙氧基羰基哌嗪(158mg，0.55mmol)、Pd(OAc)2(6.2mg，0.027mmol)、R-(+)-BINAP(6.2mg，0.01mmol)和NaOtBu(53mg，0.55mmol)溶解于1，4-二 烷中并将其加热至110℃加热18小时。将反应混合物倾倒到水中并用TBME萃取三次。将所合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，用硅胶色谱进行纯化(TBME/MeOH/氨水：90/9/1至80/18/2)，得到褐色固体形式的标题化合物。收率：20mg(9％)。 
步骤B：8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基-[4-(5-哌嗪-1-基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-外-胺
将8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基-[4-(5-(4-乙氧基羰基)哌嗪-1-基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-外-胺(20mg，0.04mmol)溶解于氯仿(0.4ml)中并用Me3SiI(0.4ml)在60℃下处理5小时。向其中加入6M HCl的丙醇溶液(4ml)并将其在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倾倒到2N NaOH中并用EtOAc萃取5次。将所合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，并用制备型HPLC纯化，得到黄色结晶形式的标题化合物。收率：5mg(15％)。 
MS(ESI)：371[M+H]+
实施例32
{4-[5-((E)-3-氨基-3-甲基-丁-1-烯基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000501
将{4-[5-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(实施例5，100mg，0.252mmol)在10ml THF中的溶液和LAH(1M THF溶液，0.25ml，0.25mmol)回流3小时，将其倾倒到水中并用TBME萃取3次。将所合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，用硅胶色谱进行纯化(DCM/MeOH/氨水：90/10/1至85/15/2)，得到黄色固体形式的标题化合物。收率：20mg(20％)。 
MS(ESI)：400[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.23(d，1H)，7.55(d，1H)，6.96(d，1H)，6.82(d，1H)，6.61(d，1H)，6.28(d，1H)，4.89(d，1H)，4.42(m，1H)，2.11(br d，2H)，1.52(br s，3H，NH2/NH)，1.40(s，6H)，1.32(s，6H)，1.20(s，6H)，1.05(br t，2H)。 
实施例33
{4-[5-(3-氨基-3-甲基-丁基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
将{4-[5-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(实施例5，100mg，0.252mmol)在MeOH(100ml)中在 1atm下用Pd/C(10％，50mg)氢化2小时。将反应混合物过滤，蒸发至干，用硅胶色谱进行纯化(DCM/MeOH/氨水：95/5/1至90/10/1)，得到无色固体形式的标题化合物，将其用乙醚结晶。收率：20mg(20％)。 
MS(ESI)：402[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.21(d，1H)，7.52(d，1H)，6.84(d，1H)，6.80(d，1H)，4.87(d，1H，NH)，4.40(m，1H)，2.93(m，2H)，2.12(br d，2H)，1.81(m，2H)，1.52(br s，3H，NH2/NH)，1.39(s，6H)，1.20(s，12H)，1.03(br t，2H)。 
实施例34
2-甲基-4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁-3-炔-2-醇
Figure BDA0000069571280000511
将实施例5中所述的{4-[5-溴噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(300mg，0.76mmol)、PdCl2(PPh3)2(18mg，0.025mmol)、2-甲基-丁-3-炔-2-醇(0.3ml，2.53mmol)和CuI(15mg)溶解于三乙胺(25ml)中并将其回流1小时。将反应混合物蒸发，用水吸收并用TBME萃取三次。将所合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，用硅胶色谱进行纯化(DCM/MeOH/氨水：95/5/1至90/10/1)，得到白色固体形式的标题化合物，用EtOH/HCl使其以HCl-盐的形式结晶。收率：150mg(32％)。 
MS(ESI)：399[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.98(br s 1H，NH)，8.37(d，1H)，7.88(d，1H)，7.32(d，1H)，7.17(d，1H)，4.32(m，1H)，2.05(br d，2H)，1.53(m，3H)，1.48(s，12H)，1.42(s，6H)。 
实施例35
{4-[5-(3-RS-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000521
将{4-[5-溴噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(实施例5的步骤C，395mg，1mmol)、Pd(OAc)2(20mg)、R-(+)-BINAP(20mg)、2-甲基哌嗪(500mg，5mmol)和NaOtBu(400mg，4mmol)溶解于1，4-二 
Figure BDA0000069571280000522
烷(6ml)中并将其回流3小时。将反应混合物倾倒到水中并用EtOAc萃取3次。将所合并的有机相用硫酸钠干燥，用硅胶床过滤(TBME/MeOH/氨水：90/10/1)并用制备型HPLC纯化，得到黄色结晶形式的标题化合物。收率：10mg(2％)。 
MS(ESI)：415[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.12(d，1H)，7.43(d，1H)，6.73(d，1H)，6.10(d，1H)，4.88(br d，1H)，4.45(m，1H)，3.48(br d，2H)，2.90-3.17(m，5H)，2.59(br t，1H)，2.13(br d，2H)，1.41-1.79(m，14H)，1.18(d，3H)。 
实施例36
5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-磺酰胺
Figure BDA0000069571280000523
步骤A：5-三甲基锡烷基-噻吩-2-磺酰胺
向进行了脱气的5-溴-噻吩-2-磺酰胺(500mg，2.07mmol)在10ml甲苯中的悬浮液中加入二(二亚苄基丙酮)钯(47mg，0.083mmol)、三苯基膦(87mg，0.33mmol)和六甲基乙锡烷(812mg，2.48mmol)。将该混合物在120℃下搅拌2小时。将反应混合物用硅藻土过滤，用水洗涤，干燥并浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化(环己烷/EtOAc：2/1)。收率：190mg(28％)。 
实施例37
5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-酰胺
Figure BDA0000069571280000531
步骤A：5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000069571280000532
将噻吩-2-甲酸酯(5.0g，32.0mmol)、LDA(1.6M THF溶液，22.0ml，35mmol)、硼酸三甲酯(6.65g，64mmol)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(8.33g，31.0mmol)按照实施例3步骤C所给出的步骤进行反应，得到4.93g(12.7mmol，41％)淡黄色固体形式的产物。 
MS(ESI)：389[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.38(d，1H)，7.95(d，1H)，7.82(d，1H)，7.23-7.30(m，1H)，7.16(d，1H)，4.32(q，2H)，4.20-4.30(m，1H)，1.70-1.90(m，2H)，1.32(t，3H)，1.28(br s，6H)，1.08-1.25(m，2H)，1.07(s，6H)。 
步骤B：5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸
Figure BDA0000069571280000541
将5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸乙酯(4.90g，12.6mmol)溶解于甲醇(50ml)中。在加入氢氧化钠(31ml，40％溶液)后，将该混合物在室温下搅拌一整夜。将反应混合物用1N HCl酸化并通过过滤收集产物(4.50g，12.5mmol)。 
MS(ESI)：361[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)：8.29(d，1H)，7.70(d，1H)，7.49(d，1H)，6.95(d，1H)，6.32-6.38(m，1H)，4.30-4.41(m，1H)，1.94(dd，2H)，1.33(s，6H)，1.21(dd，2H)，1.14(s，6H)。 
步骤C：5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-酰胺
将5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸(100mg，0.28mmol)和苯丙氨酸酰胺(50.1mg，0.31mmol)溶解于5ml二甲基甲酰胺中。在加入二异丙基乙基胺(48μl，0.28mmol)和HATU(105mg，0.28mmol)后，将该混合物在室温下搅拌一整夜。向其中加入乙酸乙酯(100ml)并将该溶液用NaHCO3、水和盐水进行洗涤。将粗产物用HPLC进一步进行纯化，得到84mg(0.166mmol，60％)纯品。 
MS(ESI)：507[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)：8.37(d，1H)，8.05(d，1H)，7.79(d，1H)，7.74(d，1H)，7.16-7.38(m，5H)，7.07(d，1H)，6.88(br s，2H)，4.67-4.75(m，1H)，4.30-4.47(m，1H)，3.24(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.10-2.18(m，2H)，1.60-1.7(m，2H)，1.56(s，6H，1.46(s，6H)。 
与实施例37的步骤C相似地，用5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸和适宜的胺来制备下面的化合物(实施例38至实施例43c)。 
实施例38
(S)-3-苯基-2-({5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure BDA0000069571280000551
MS(ESI)：522[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.05(d，1H)，8.39(d，1H)，7.93(d，1H)，7.88(d，1H)，7.20-735(m，6H)，7.16(d，1H)，4.61-4.70(m，1H)，4.25-4.37(m，1H)，3.68(s，3H)，3.20(dd，1H)，3.10(dd，1H)，1.90-2.06(m，4H)，1.46(br s，6H)，1.32(br s，6H)。 
实施例39
(R)-3-苯基-2-({5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure BDA0000069571280000552
光谱学数据与实施例38中所给出的对映异构体的数据相同。 
实施例40
2-苄基-1-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-羰基}-哌啶-4-酮
Figure BDA0000069571280000561
MS(ESI)：532[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.33(d，1H)，7.84(d，1H)，7.15-7.31(m，8H)，7.10(d，1H)，4.95-5.05(m，1H)，4.38-4.45(m，1H)，4.20-4.32(m，1H)，3.60-3.72(m，1H)，2.95(dd，1H)，2.82-2.90(m，2H)，2.63-2.74(m，1H)，2.30-2.40(m，2H)，1.72-1.85(m，2H)，1.26(br s，6H)，1.17-1.25(m，2H)，1.06(s，6H)。 
实施例41
1-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-羰基}-哌啶-4-甲酸异丙基酰胺
Figure BDA0000069571280000562
MS(ESI)：513[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.24(d，1H)，7.87(d，1H)，7.68(d，1H)，7.42(d，1H)，7.15-7.22(m，1H)，7.12(d，1H)，4.20-4.34(m，4H)，3.84(sept，1H)，2.98-3.10(m，1H)，2.35-2.46(m，1H)，1.72-1.88(m，4H)，1.50-1.64(m，2H)，1.28(br s，6H)，1.10-1.25(m，2H)，1.06(d，6H)，1.06(s，6H)。 
实施例42
联苯-4-基-({5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-乙酸甲酯
Figure BDA0000069571280000571
MS(ESI)：584[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.48(br s，1H)，9.42(d，1H)，8.39(br s，1H)，8.07(d，1H)，7.95(d，1H)，7.72(d，2H)，7.68(d，2H)，7.57(d，2H)，7.48(t，2H)，7.39(t，1H)，7.17(d，1H)，5.70(d，1H)，4.26-4.38(m，1H)，3.70(s，3H)，1.92-2.08(m，2H)，1.55-1.64(m，2H)，1.55(s，6H)，1.45(s，6H)。 
实施例43a
(2S，4R)-4-羟基-1-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-羰基}-吡咯烷-2-甲酸苄酯
Figure BDA0000069571280000572
MS(ESI)：564[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.39(d，1H)，7.96(d，1H)，7.70(d，1H)，7.58(br s，1H)，7.30-7.40(m，5H)，7.23(d，1H)，5.11-5.30(m，4H)，4.64(t，1H)，4.43(br s，1H)，4.04(dd，1H)，2.18-2.27(m，1H)，1.94-2.08(m，3H)，1.54(s，6H)，1.44-1.52(m，2H)，1.40(s，6H)。 
实施例43b
5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸苯乙基-酰胺
Figure BDA0000069571280000581
MS(ESI+)：464[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.71(t，1H)，8.34(s，1H)，7.89(d，1H)，7.75(d，1H)，7.46-7.20(m，5H)，7.08(d，1H)，4.34-4.22(m，1H)，3.48(q，2H)，2.87(t，2H)，1.87-1.73(m，2H)，1.28(s，6H)，1.25-1.08(m，3H)，1.06(s，6H)。 
实施例43c
[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-甲酮
Figure BDA0000069571280000582
MS(ESI+)：543[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.85(s，1H)，8.34(s，1H)，7.89(d，1H)，7.62(d，1H)，7.47(d，1H)，7.36(d，1H)，7.20-6.96(m，5H)，4.47-4.22(m，3H)，3.28-3.12(m，3H)，2.13-2.04(m，2H)，1.86-1.64(m，4H)，1.26(s，6H)，1.20-1.07(m，2H)，1.05(s，6H)。 
实施例44
(4-[2，2′]联噻吩-5-基-5-甲基-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
标题化合物按照与方法A相似的方式由[2，2′]联噻吩、2，4-二氯-5-甲基-嘧啶和4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶开始来进行制备。 
MS(ESI)：413[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.17(s，1H)，7.61(d，1H)，7.56(d，1H)，7.38(d，1H)，7.35(br d，1H)，7.13(dd，1H)，2.90(m，1H)，2.33(s，3H)，1.58(dd，2H)，1.08(br s，6H)，1.04(br s，6H)，0.74(t，2H)。 
实施例45
1-{5′-[5-甲基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-[2，2′]联噻吩-5-基}-乙酮
Figure BDA0000069571280000592
标题化合物按照与方法A相似的方式由1-[2，2′]联噻吩-5-基-乙酮、2，4-二氯-5-甲基-嘧啶和4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶开始来进行制备。 
MS(ESI)：455[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.20(br s，1H)，7.93(d，1H)，7.65(d，1H)，7.61(d，1H)，7.47(br t，1H)，4.20(m，1H)，2.54(s，3H)，2.33(s，3H)，1.88(m，2H)，1.21(br t，2H)，1.07(br s，12H)。 
实施例46
{4-[5′-(1-氨基-乙基)-[2，2′]联噻吩-5-基]-5-甲基-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
步骤A：1-{5′-[5-甲基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-[2，2′]联噻吩-5-基}-乙酮.O-甲基-肟
Figure BDA0000069571280000602
将O-甲基羟基胺盐酸盐(122mg，1.5mmol)加入到在MeOH(25ml)中的1-{5′-[5-甲基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-[2，2′]联噻吩-5-基}-乙酮(实施例45，(102mg，0.22mmol))中并将该反应在80℃下加热3小时，然后使之冷却至室温。向其中加入2N NaOH并将该溶液减压蒸发。向其中加入水，将水层用EtOAc进行萃取并将有机层减压蒸发。将粗产物用硅胶色谱进行纯化(1％氨水，5-15％MeOH的EtOAc溶液)，得到1-{5′-[5-甲基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-[2，2′]联噻吩-5-基}-乙酮.O-甲基-肟。收率：97mg(91％)。 
步骤B：{4-[5′-(1-氨基-乙基)-[2，2′]联噻吩-5-基]-5-甲基-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
将硼烷(1M THF溶液，0.18ml，0.18mmol)滴加到1-{5′-[5-甲基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-[2，2′]联噻吩-5-基}-乙酮.O-甲 基-肟(43mg，0.09mmol)在THF(2ml)中的溶液中。将该反应在80℃下加热18小时。再向其中加入另外一部分硼烷(0.18ml，0.18mmol)并将其继续加热3小时。将反应混合物冷却至室温并将其减压浓缩。向其中滴加1N HCl(2ml)和异丙醇(2ml)并将该混合物在85℃下加热4小时，使之冷却至室温，并将其减压浓缩。向该残余物中加入水并用1N NaOH将其pH调至12。将该混合物用DCM萃取并将有机萃取物减压浓缩。将粗产物用硅胶色谱进行纯化(1％氨水，9％MeOH的DCM溶液)，得到{4-[5′-(1-氨基-乙基)-[2，2′]联噻吩-5-基]-5-甲基-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺。收率：39mg(95％)。 
MS(ESI)：456[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.20(br s，1H)，7.93(d，1H)，7.67(d，1H)，7.61(d，1H)，7.47(br m，1H)，4.20(m，1H)，2.53(s，3H)，2.34(s，3H)，1.87(br m，2H)，1.35(br s，6H)，1.31(br m，2H)，1.22(br s，6H)。 
实施例47
[5-溴-4-(4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000611
将实施例96的化合物(83mg，0，23mmol)溶解于3ml乙酸/水1/1中，将其冷却至0℃，向其中滴加12μl(0.23mmol)溶解于2ml乙酸/水1/1中的溴。将该混合物在0℃下搅拌1小时，然后将其倾倒到20ml水中，通过加入2N NaOH将其pH调节至14，其后用EtOAc对其进行萃取。将粗产物用硅胶色谱进行纯化(DCM/MeOH/氨水：9/1/0.1)。收率：70mg(70％)。 
MS(ESI)：449[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.40(s，1H)，8.00(s，1H)，7.35-7.25(m，1NH)，4.30-4.15(m，1H)，2.80-2.70(m，2H)，2.65-2.55(m，2H)，1.95-1.70(m，6H)，1.35-1.00(m，14H)。 
实施例48
N-(2-{5-[5-溴-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-乙基)-乙酰胺
Figure BDA0000069571280000621
将实施例101的化合物与实施例47相似地进行溴化。 
MS(ESI)：480[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.40(m，1H)，8.15(m，1H)，8.00(m，1NH)，7.35(m，1NH)，7.00(m，1H)，4.25-4.10(m，1H)，3.35-3.25(m，2H)，2.95-2.85(m，2H)，1.90-1.80(m，5H)，1.35-1.05(m，14H)。 
实施例49
{4-[5-(2-氨基-乙基)-噻吩-2-基]-5-溴-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000622
将实施例95的化合物与实施例47相似地进行溴化。 
MS(ESI)：438.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.40(s，1H)，8.15(d，1H)，7.10(d，1H)，4.35-4.25(m，1H)，3.35(t，2H)，3.15(t，2H)，2.05-2.00(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。 
实施例50
{5-溴-4-[5-(2-二甲基氨基-乙基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000631
将实施例102的化合物与实施例47相似地进行溴化。 
MS(EI)：467[M+] 
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.45(m，1H)，8.15(m，1H)，7.10(d，1H)，4.30-4.20(m，1H)，3.45-3.35(m，4H)，2.80(m，6H)，2.05-1.95(m，2H)，1.60-1.40(m，14H)。 
实施例51
1-(4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-苯基)-乙酮O-甲基-肟
Figure BDA0000069571280000632
将实施例103(421mg，0.97mmol)的化合物溶解于5ml MeOH中，然后向其中加入O-甲基羟基胺盐酸盐(174mg，2.1mmol)。将该混合物回流3小 时，然后将其蒸发。将残余物溶解于50ml水中并用2N NaOH溶液碱化，其后用EtOAc对其进行萃取。将粗产物用硅胶色谱进行纯化(DCM/MeOH/氨水：9/1/0.1)。收率：426mg(95％)。 
MS(ESI)：464.5[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.30(d，1H)，7.85(d，1H)，7.75-7.65(m，4H)，7.55(d，1H)，6.95(d，1H)，6.65-6.60(m，1NH)，4.35-4.25(m，1H)，3.95(s，3H)，2.20(s，3H)，1.90-1.85(m，2H)，1.30(s，6H)，1.15-1.10(m，2H)，1.05(s，6H)。 
实施例52
(4-{5-[4-((Z)-1-甲基-丙烯基)-苯基]-噻吩-2-基}-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000641
将溴化乙基三苯基 
Figure BDA0000069571280000642
+氨基钠(0.5g，1.2mmol)悬浮于2ml THF中并向其中加入130mg(0.3mmol)实施例103的化合物。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后将其倾倒到饱和氯化铵溶液中，然后用EtOAc对其进行萃取。将粗产物用硅胶色谱进行纯化(DCM/MeOH/氨水：95/5/0.5)。收率：68mg(50％)。 
MS(ESI)：447[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.30(m，1H)，7.80(m，1H)，7.65(d，2H)，7.50(d，1H)，7.45(d，2H)，6.95(d，1H)，4.35-4.20(m，1H)，2.05(s，3H)，1.90-1.85(m，2H)，1.80(d，3H)，1.30(s，6H)，1.25-1.10(m，2H)，1.10(s，6H)。 
实施例53
(4-{5-[4-(1-氨基-乙基)-苯基]-噻吩-2-基}-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000651
将实施例51的化合物(366mg，0.79mmol)溶解于20ml THF中并在室温下向其中滴加0.35ml LAH(～2.3M THF的悬浮液)。其后，将该混合物在60℃下搅拌2小时。在将其冷却至室温后，向其中加入40ml饱和硫酸钠溶液并将其搅拌15分钟。通过用EtOAc萃取将标题化合物分离出来并用硅胶色谱进行纯化(DCM/MeOH/氨水：95/5/0.5)。收率：160mg(47％)。 
MS(ESI)：436[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.35(d，1H)，7.85(d，1H)，7.75(d，2H)，7.65(d，2H)，7.55(d，1H)，7.05(d，1H)，4.45-4.35(m，2H)，2.10-2.05(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.65-1.60(m，9H)，1.55(s，6H)。 
实施例54
[5-溴-4-(5-氯-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000652
将实施例105的化合物与实施例47相似地进行溴化。 
MS(ESI)：431[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.45(m，1H)，8.15(m，1H)，7.30(m，1H)，4.30-4.10(m，1H)，1.90-1.70(m，2H)，1.35-1.05(m，14H)。 
实施例55
4-{5-[5-溴-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁酸甲酯
Figure BDA0000069571280000661
将实施例106的化合物与实施例47相似地进行溴化。 
MS(ESI)：497[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.40(m，1H)，8.15(m，1H)，6.95(m，1H)，4.30-4.15(m，1H)，2.90(t，2H)，2.40(t，2H)，1.951.75(m，4H)，1.35-1.05(m，14H)。 
实施例56
4-{5-[5-溴-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁-1-醇
Figure BDA0000069571280000662
将实施例116的化合物与实施例47相似地进行溴化。 
MS(ESI)：467[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.35(s，1H)，8.10(d，1H)，6.95(d，1H)，6.60-6.55(m，1NH)，4.30-4.20(m，1H)，3.90-3.80(m，1OH)，3.50-3.45(m，2H)，2.90(t，2H)，1.95-1.85(m，2H)，1.80-1.70(q，2H)，1.60-1.50(q，2H)，1.30(s，6H)，1.25-1.15(m，2H)，1.10(s，6H)。 
实施例57
{4-[5′-(1-氨基-乙基)-[2，2′]联噻吩-5-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000671
标题化合物由实施例112的化合物按照与实施例51和实施例53相似的方式通过形成O-甲基肟，然后通过LAH还原来进行制备。 
MS(ESI)：443[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.35(d，1H)，7.85(d，1H)，7.35(d，1H)，7.30(s，2H)，7.05(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.20-3.10(m，1H)，2.15-2.10(m，2H)，1.75-1.65(m，5H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。 
实施例58
{4-[5-(3-氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000672
将实施例119的化合物与实施例1621相似地进行还原。 
MS(ESI)：422[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.35(d，1H)，7.90(m，1H)，7.85(d，1H)，7.70-7.60(m，1H)，7.55(d，1H)，7.45(m，1H)，7.05(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.55-3.45(m，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.65(s，6H)，1.55(s，6H)。 
实施例59
{4-[5-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000681
将实施例133的化合物(64mg，0.15mmol)溶解于3ml MeOH/乙酸(93/7)中，然后向其中加入9mg(0.3mmol)37％的甲醛溶液，然后加入22mg(0.3mmol)氰基硼氢化钠。将该混合物在室温下搅拌2小时。其后，向其中加入2ml 2N盐酸并将其在室温下搅拌20分钟。在加入40％NaOH将溶液碱化后，用EtOAc对标题化合物进行萃取。将粗产物用硅胶色谱进行纯化(DCM/MeOH/氨水：95/5/0.5)。收率：56mg(80％)。 
MS(ESI)：450.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.35(d，1H)，7.85(d，1H)，7.75-7.65(m，4H)，7.60(d，1H)，7.05(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，4.30(s，2H)，2.75(s，6H)，2.15-2.05(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。 
实施例60
(4-{5-[(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-甲基]-噻吩-2-基}-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000682
将Dess-Martin试剂(16.3g，37mmol)悬浮于100ml DCM中并在室温下迅速向其中加入悬浮于100ml DCM中的实施例114的化合物。将其在室温下继续搅拌2小时。然后，将该反应倾倒到冰/150ml 1N碳酸氢钠溶液/150ml 10％亚硫酸氢钠溶液中。将该溶液用40％NaOH碱化并用DCM进行萃取。将该醛的粗品直接与1-(2-氨基乙基)-哌啶一起用于与实施例59所用操作相似的还原胺化步骤。收率：62％。 
MS(ESI)：457[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)，：δ(ppm)8.35(d，1H)，7.90(d，1H)，7.50(d，1H)，7.15(d，1H)，4.50(s，2H)，4.45-4.35(m，1H)，3.55-3.45(m，4H)，3.30-3.00(m，4H)，2.10-2.05(m，2H)，1.90-1.80(m，4H)，1.75-166(m，2H)，1.65-1.55(m，8H)，1.50(s，6H)。 
实施例61
[4-(5-{[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-甲基}-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
用与实施例59的方案相似的方式将实施例60的化合物N-甲基化。 
MS(ESI)：471[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.35(d，1H)，7.85(d，1H)，7.45(d，1H)，7.10(d，1H)，4.50-4.35(m，3H)，3.50(m，4H)，3.25-3.15(m，4H)，2.70(s，3H)，2.10-2.05(m，2H)，1.95-1.85(m，4H)，1.80-1.70(m，2H)，1.65-1.60(m，8H)，1.55(s，6H)。 
实施例62
2-甲基-5-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-戊-2-醇
Figure BDA0000069571280000701
标题化合物按照与方法A的步骤A相似的方式由实施例106的化合物开始来进行制备。 
MS(ESI)：417[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.30(m，1H)，7.85(m，1H)，7.15(m，1H)，6.95(m，1H)，4.45-4.35(m，1H)，2.85-2.80(t，2H)，2.10-1.95(m，2H)，1.75-1.40(m，18H)，1.05(s，6H)。 
实施例63
{4-[5-(2-异丙基氨基-乙基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000702
标题化合物由实施例96的化合物通过与实施例59相似地进行还原胺化来进行制备。 
MS(ESI)：402[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.30(d，1H)，7.75(d，1H)，7.10(d，1H)，7.00(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.50-3.42(m，1H)，3.40-3.35(m，2H)， 3.25-3.15(m，2H)，2.10-2.05(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)，1.35(d，6H)。 
实施例64
N-(2-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-乙基)-甲烷磺酰胺
Figure BDA0000069571280000711
将实施例95的化合物(90mg，0.25mmol)溶解于10ml THF中并向其中加入0.2ml三乙胺和22μl(0.28mmol)甲磺酰氯。将该混合物在室温下搅拌2小时。其后，将该溶液用100ml水稀释并用EtOAc对其进行萃取。将粗产物用硅胶色谱进行纯化(DCM/MeOH/氨水：9/1/0.1)。收率：60mg(55％)。 
MS(ESI)：438[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.30(d，1H)，7.70(d，1H)，7.00(m，2H)，4.45-4.35(m，1H)，3.30(t，2H)，3.05(t，2H)，2.90(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。 
实施例65
(2-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-乙基)-脲
Figure BDA0000069571280000712
将实施例95的化合物(90mg，0.25mmol)溶解于10ml水中并向其中加入0.5ml 1N盐酸和32mg(0.5mmol)氰酸钠。将该混合物在50℃下搅拌16小时。其后，将溶液用40％NaOH碱化并用EtOAc对其进行萃取。将粗产物用硅胶色谱进行纯化(DCM/MeOH/氨水：9/1/0.1)。收率：70mg(70％)。 
MS(ESI)：403[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.30(d，1H)，7.70(d，1H)，7.00(d，1H)，6.95(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.35(t，2H)，3.00(t，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。 
实施例66
{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基甲基}-脲
Figure BDA0000069571280000721
标题化合物由实施例132的化合物开始用与实施例65的方法相似的方法来进行制备。 
MS(ESI)：389[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.35(m，1H)，7.70(d，1H)，7.05-7.00(m，1NH+2H)，6.55-6.50(m，1NH)，5.65-5.55(m，2NH)，4.35(d，2H)，4.30-4.20(m，1H)，1.90-1.70(m，2H)，1.35-1.05(m，14H)。 
实施例67
N-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基甲基}-甲烷磺酰胺
Figure BDA0000069571280000731
标题化合物由实施例132的化合物开始用与实施例64的方法相似的方法来进行制备。 
MS(ESI)：424[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.25(m，1H)，7.70(d，1H)，7.05(d，1H)，6.95(d，1H)，4.40-4.35(m，2H)，4.30-4.20(m，1H)，2.90(s，3H)，1.85-1.75(m，2H)，1.35-1.05(m，14H)。 
实施例68
N-{5′-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-[2，2′]联噻吩-5-基甲基}-甲烷磺酰胺
标题化合物由实施例68的化合物开始用与实施例64的方法相似的方法来进行制备。 
MS(ESI)：506[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.35(d，1H)，7.95(m，1H)，7.80(t，1NH)，7.45(m，1H)，7.30(m，1H)，7.25(m，1H)，7.05(m，1H)，4.45-4.35(m，3H)，2.90(s，3H)，2.15-2.00(m，2H)，1.65-1.45(m，14H)。 
实施例69
[4-(5′-二甲基氨基甲基-[2，2′]联噻吩-5-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000741
标题化合物由实施例68通过与实施例59相似的还原性胺化来进行制备。 
MS(ESI)：456[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.35(d，1H)，7.95(d，1H)，7.45(d，1H)，7.40(d，1H)，7.35(d，1H)，7.15(d，1H)，4.55(s，2H)，4.35-4.25(m，1H)，2.75(m，6H)，2.15-2.00(m，2H)，1.65-1.45(m，14H)。 
实施例70
{5′-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-[2，2′]联噻吩-5-基甲基}-脲
Figure BDA0000069571280000742
标题化合物由实施例68的化合物开始用与实施例65的方法相似的方法来进行制备。 
MS(ESI)：471[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.35(m，1H)，7.85(d，1H)，7.30(d，1H)，7.15(m，1H)，7.05(d，1H)，6.95(d，1H)，6.55(t，1NH)，5.60(s，2NH)，4.35(d，2H)，4.35-4.20(m，1H)，1.90-1.70(m，2H)，1.35-1.05(m，14H)。 
实施例71
2-甲氧基-N-{5′-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-[2，2′]联噻吩-5-基甲基}-乙酰胺
Figure BDA0000069571280000751
将实施例68的化合物(133mg，0.31mmol)溶解于7ml THF中并向其中加入0.2ml三乙胺和37mg(0.35mmol)甲氧基乙酰氯。将该混合物在室温下搅拌3小时。其后，将该溶液蒸发并将粗产物用硅胶色谱进行纯化(DCM/MeOH/氨水：95/5/0.5)。收率：137mg(88％)。 
MS(ESI)：500[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.55(t，1NH)，8.35(m，1H)，8.00(m，1H)，7.40(m，1H)，7.30(m，2H)，6.95(m，1H)，4.50-4.30(m，3H)，3.85(s，2H)，3.30(s，3H)，2.15-2.00(m，2H)，1.70-1.45(m，14H)。 
实施例72
3-{3-甲基-5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丙酰胺
Figure BDA0000069571280000761
将实施例140的化合物按照与实施例37的步骤B相似的方式进行皂化。将180mg(0.41mmol)该酸衍生物悬浮于12ml THF中并向其中加入0.17ml三乙胺。将该混合物冷却至-10℃并向其中加入56mg(0.41mmol)氯甲酸异丁酯。在将其在-10℃下搅拌15分钟后，在-10℃下向其中滴加0.12ml位于5ml THF中的25％的氨水并将其在-10℃下继续搅拌30分钟。其后，将该混合物倾倒到100ml水中并向其中加入40％NaOH至～13-14的pH。通过用EtOAc进行萃取分离出标题化合物。将粗产物用硅胶色谱进行纯化(DCM/MeOH/氨水：9/1/0.1)。收率：118mg(72％)。 
MS(ESI)：402[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.35-8.30(m，1H)，7.90-7.80(m，1H)，7.45-7.40(m，1CONH)，7.25-7.15(m，1H)，6.90-6.85(m，1CONH)，4.45-4.35(m，1H)，3.00(t，2H)，2.40(t，2H)，2.20(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.65-1.40(m，14H)。 
实施例73
{4-[5-(3-氨基-3-乙基-戊基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000762
标题化合物按照与实施例79a相似的方式进行制备。 
MS(ESI)：[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.25(m，1H)，7.70(d，1H)，6.95(d，1H)，6.90(d，1H)，4.30-4.20(m，1H)，2.85-2.75(m，2H)，1.85-1.75(m，2H)，1.60-1.55(m，2H)，1.35-1.20(m，12H)，1.05(s，6H)，0.80(t，6H)。 
实施例74
{4-[5-(2-甲烷亚磺酰基-乙基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000771
标题化合物按照与实施例76的步骤A至D相似的方式进行制备。 
MS(ESI)：407[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.30(d，1H)，7.75(m，1H)，7.05(d，1H)，7.00(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.30(t，2H)，3.20-2.95(m，2H)，2.60(s，3H)，2.15-2.05(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。 
实施例75
{4-[5-(3-甲硫基-丙基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000772
标题化合物按照与实施例76的步骤A至C相似的方式进行制备。 
MS(ESI)：405[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.25(d，1H)，7.65(d，1H)，6.95(m，2H)，4.40-4.30(m，1H)，2.95(t，2H)，2.60(t，2H)，2.10(s，3H)，2.10-1.95(m，4H)，1.50-1.20(m，14H)。 
实施例76
{4-[5-(4-甲烷磺酰基-丁基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000781
步骤A：甲苯-4-磺酸-4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁酯
Figure BDA0000069571280000782
将实施例116的化合物(4.0g，10.3mmol)溶解于80ml DCM中并向其中加入2.6ml三乙胺和5.6g(29.3mmol)4-甲苯磺酰氯。将该混合物在室温下搅拌一整夜。其后，向其中加入300ml水并将该混合物用DCM进行萃取。将粗产物用硅胶色谱进行纯化(DCM/MeOH/氨水：9/1/0.1)。收率：3.0g(54％)。 
步骤B：{4-[5-(4-碘-丁基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000791
将步骤A的化合物(2.8g，5.1mmol)溶解于70ml丙酮中并向其中加入1.2g(7.8mmol)碘化钠。将该混合物回流16小时。其后，将该混合物蒸发并将该碘化物衍生物粗品在不进行纯化的情况下使用。 
步骤C：{4-[5-(4-甲硫基-丁基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000792
将步骤B的化合物粗品(1.4g，2.8mmol)溶解于10ml MeOH中并向其中加入0.4g(5.6mmol)硫代甲醇钠。将该混合物回流7小时。在蒸发后，将标题化合物用硅胶色谱进行纯化(DCM/MeOH/氨水：9/1/0.1)。收率：0.82g(68％)。 
步骤D：{4-[5-(甲烷亚磺酰基-丁基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000793
将步骤C的化合物(650mg，1.55mmol)溶解于5ml TFA和3ml DCM中。在室温下，向其中加入79mg(2.3mmol)30％的过氧化氢。将该混合物在室温下搅拌2小时。其后，向其中加入10ml 10％亚硫酸氢钠并将其继续搅拌15分钟。将该溶液用40％NaOH碱化并用EtOAc进行萃取。将粗产物用硅胶色谱进行纯化(DCM/MeOH/氨水：9/1/0.1)。收率：0.35g(50％)。 
步骤E：{4-[5-(4-甲烷磺酰基-丁基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
将步骤D的化合物(192mg，0.43mmol)溶解于5ml TFA和3ml DCM中。在室温下向其中加入22mg(0.64mmol)30％的过氧化氢。将该混合物在室温下搅拌4小时。其后，向其中加入10ml 10％亚硫酸氢钠并将其继续搅拌15分钟。将该溶液用40％NaOH碱化并用EtOAc进行萃取。将粗产物用硅胶色谱进行纯化(DCM/MeOH/氨水：9/1/0.1)。收率：75mg(37％)。 
MS(ESI)：451[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.35(m，1H)，7.75(m，1H)，7.05(m，1H)，6.95(m，1H)，4.35-4.25(m，1H)，3.20-3.10(m，2H)，2，95(s，3H)，2.90-2.85(m，2H)，1.80-1.70(m，4H)，1.60-1.00(m，16H)。 
实施例77
1-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-戊-3-醇
Figure BDA0000069571280000801
标题化合物按照与实施例53相似的方式通过将实施例144的化合物还原制得的。 
MS(ESI)：403[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.35(m，1H)，7.70(d，1H)，6.95(d，1H)，6.90(d，1H)，4.35-4.20(m，1H)，4.10(m，1H)，2.95-2.80(m，2H)，1.85-1.65(m，4H)，1.45-1.35(m，2H)，1.35-1.05(m，14H)，0.85(t，3H)。 
实施例78
{4-[5-(1-氨基-环己基乙炔基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000811
标题化合物按照实施例5所给出的方法来进行制备。 
MS(ESI)：438[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.35(m，1H)，7.85(d，1H)，7.30(d，1H)，7.10(d，1H)，4.35-4.20(m，1H)，1.95-1.80(m，4H)，1.70-1.65(m，2H)，1.60-1.15(m，20H)。 
实施例79a
(4-{5-[2-(1-氨基-环己基)-乙基]-噻吩-2-基}-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000812
将实施例78的化合物(2.5g，5.7mmol)溶解于200ml MeOH中并向其中加入0.8g 10％钯炭。在室温下和在1巴的氢气压下氢化8小时。其后，将 该混合物用Hyflo过滤并蒸发。将粗产物用硅胶色谱进行纯化(DCM/MeOH/氨水：85/15/1.5)。收率：1.6g(64％)。 
MS(ESI)：442[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.25(d，1H)，7.65(d，1H)，6.95(d，1H)，6.90(d，1H)，4.40-4.30(m，1H)，2.95-2.85(m，2H)，1.95-1.90(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.65-1.60(m，3H)，1.50-1.40(m，8H)，1.35(s，6H)，1.25-1.15(m，2H)，1.10(s，6H)。 
实施例79b
1-(2-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-乙基)-环丁醇
Figure BDA0000069571280000821
步骤A：1-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基乙炔基}-环丁醇
Figure BDA0000069571280000822
标题化合物按照实施例5所给出的方法来进行制备。 
步骤B：1-(2-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-乙基)-环丁醇
标题化合物按照实施例79a的描述来进行制备。 
MS(ESI)：415[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.35-8.30(m，1H)，7.75(d，1H)，7.00-6.90(m，2H)，5.00(s，1OH)，4.30-4.15(m，1H)，2.90-2.80(m，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.90-1.75(m，4H)，1.70-1.60(m，1H)，1.55-1.45(m，1H)，1.30-1.15(m，8H)，1.10-1.05(m，8H)。 
实施例80
苯基-(4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁酰基氨基)-乙酸甲酯
Figure BDA0000069571280000831
标题化合物按照与实施例37的步骤C相似的方法来进行制备。 
MS(ESI)：550[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120cC)：δ(ppm)8.30(m，1H)，7.70(m，1H)，7.40-7.30(m，5H)，6.95(m，1H)，6.90(m，1H)，5.55(m，1H)，4.45-4.35(m，1H)，2.90(t，2H)，2.35(m，2H)，2.15-2.10(m，2H)，2.00-1.95(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。 
实施例81
{4-[5-(5-苯基-戊基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000841
标题化合物按照与实施例73相似的方法来进行制备。 
MS(ESI)：463[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.35(m，1H)，7.95(m，1H)，7.35-7.15(m，6H)，7.00(m，1H)，4.45-4.35(m，1H)，2.90(t，2H)，2.60(t，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.75-1.35(m，20H)。 
实施例82
(苄基-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基甲基}-氨基)-乙酸乙酯
Figure BDA0000069571280000842
标题化合物按照与实施例60所述的方法相似的方法来进行制备。 
MS(ESI)：522.4[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.35(m，1H)，8.00(m，1H)，7.45-7.15(m，7H)，4.50-4.35(m，1H)，4.25(m，2H)，4.15(t，2H)，3.95(m，2H)，3.50(m，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.75-1.45(m，14H)，1.20(t，3H)。 
实施例83
1-(苄基-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基甲基}-氨基)-2-甲基-丙-2-醇
Figure BDA0000069571280000851
标题化合物按照与方法A的步骤A相似的方式由实施例82的化合物开始来进行制备。 
MS(ESI)：508[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.30(m，1H)，7.75(m，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.35-7.25(m，3H)，7.05(m，1H)，7.00(m，1H)，4.45-4.40(m，1H)，4.10(s，2H)，3.85(s，2H)，2.65(s，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.65(s，6H)，1.55(s，6H)，1.15(s，6H)。 
实施例84
1-苯基-3-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丙-1-醇
标题化合物按照与实施例53相似的方式通过将实施例145的化合物还原来进行制备。 
MS(ESI)：451[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.25(m，1H)，7.70(d，1H)，7.40-7.30(m，4H)，7.30-7.25(m，1H)，6.95(d，1H)，6.90(d，1H)，5.35(d，1OH)，4.65-4.55(m，1H)，4.35-4.20(m，1H)，2.90(t，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.95-1.70(m，2H)，1.35-1.05(m，14H)。 
实施例85
3-乙基-1-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-戊-3-醇
Figure BDA0000069571280000861
标题化合物按照与实施例79a相似的方式进行制备。 
MS(ESI)：431.4[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.25(d，1H)，7.65(d，1H)，6.95-6.90(m，2H)，4.35-4.20(m，1H)，2.90(m，2H)，1.95-1.90(m，2H)，1.80(m，2H)，1.50(qa，4H)，1.30(s，6H)，1.20-1.10(m，2H)，1.10(s，6H)，0.90(t，6H)。 
实施例86
3-({5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基甲基}-氨基)-丙腈
将实施例132的化合物(483mg，1.4mmol)溶解于25ml MeOH中并向其中加入110μl(1.7mmol)丙烯腈。将该混合物在室温下搅拌24小时。在蒸发后，将粗产物用硅胶色谱进行纯化(DCM/MeOH/氨水：9/1/0.1)。收率：0.55g(98％)。 
MS(ESI)：399[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.40(m，1H)，7.95(m，1H)，7.45(m，1H)，7.25(m，1H)，4.45-4.30(m，3H)，3.35-3.25(m，2H)，3.10(t，2H)，2.15-1.95(m，2H)，1.70-1.45(m，14H)。 
实施例87
3-(苄基-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基甲基}-氨基)-丙腈
Figure BDA0000069571280000871
标题化合物按照与实施例59所述的方法相似的方式用苯甲醛代替甲醛来进行制备。 
MS(ESI)：489[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.30(d，1H)，7.75(d，1H)，7.45(m，2H)，7.35(t，2H)，7.25(m，1H)，7.10(d，1H)，7.05(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.95(s，2H)，3.80(m，2H)，2.90(t，2H)，2.65(t，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。 
实施例88
3-(甲基-{5-[2-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基甲基}-氨基)-丙腈
Figure BDA0000069571280000881
标题化合物按照与实施例59的操作相似的方法来进行制备。 
MS(ESI)：427[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.40(d，1H)，8.05(m，1H)，7.50(m，1H)，7.30(m，1H)，4.60(m，2H)，4.45-4.35(m，1H)，3.45-3.35(m，2H)，3.25(t，2H)，2.75(s，6H)，2.20-1.95(m，4H)，1.60-1.40(m，12H)。 
实施例89
N-(2-氰基-乙基)-N-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基甲基}-乙酰胺
Figure BDA0000069571280000882
将实施例86的化合物(119mg，0.3mmol)溶解于5ml THF中并向其中加入0.5ml三乙胺和36μl(0.33mmol)乙酸酐。将该混合物在室温下搅拌16小时。其后，将该溶液用100ml水稀释并用EtOAc对其进行萃取。将粗产物用硅胶色谱进行纯化(DCM/MeOH/氨水：9/1/0.1)。收率：103mg(78％)。 
MS(ESI)：441[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.30(d，1H)，7.75(d，1H)，7.15(d，1H)，7.00(d，1H)，4.80(s，2H)，3.65(t，2H)，2.80(t，2H)，2.15(s，3H)，2.10-2.05(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。 
下面的化合物(实施例90至实施例145)按照与方法C相似的方式由已知的适宜噻吩衍生物和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始来进行制备。用文献中所述的标准方法在形成硼酸前将官能团保护起来并在Suzuki-偶联后将其去保护。 
实施例90
1-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-乙酮
Figure BDA0000069571280000891
MS(EI)：343[M-CH3]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.40-8.35(m，1H)，8.00(s，2H)，7.30-7.25(m，1NH)，7.15(m，1H)，4.35-4.20(m，1H)，2.55(s，3H)，1.90-1.75(m，1H)，1.35-1.05(m，14H)。 
实施例91
{4-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000892
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.35(d，1H)，7.85(m，1H)，7.70(d，2H)，7.55(m，1H)，7.45(d，2H)，7.05(m，1H)，4.45-4.35(m，1H)，2.15-2.05(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。 
实施例92
3-甲基-5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-腈
Figure BDA0000069571280000901
MS(ESI)：356.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.45(m，1H)，7.95(s，1H)，7.15(d，1H)，4.35-4.15(m，1H)，2.40(s，3H)，1.85-1.75(m，2H)，1.30-1.05(m，14H)。 
实施例93
(4-[2，2′]联噻吩-5-基-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000902
MS(ESI)：399.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.30(d，1H)，7.75(d，1H)，7.50(m，1H)，7.35(m，1H)，7.30(d，1H)，7.15-7.10(m，1H)，7.00(d，1H)，4.40-4.30(m，1H)，2.05-1.95(m，2H)，1.45(s，6H)，1.45-1.35(m，2H)，1.30(s，6H)。 
实施例94
[4-(5-异丙烯基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000903
MS(ESI)：357.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.30(d，1H)，7.75(d，1H)，7.30(d，1H)，7.00(d，1H)，5.45(s，1H)，5.10(s，1H)，4.45-4.35(m，1H)，2.15(s，3H)，2.10-2.05(m，2H)，1.75-1.50(m，14H)。 
实施例95
{4-[5-(2-氨基-乙基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000911
MS(ESI)：360.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.30(d，1H)，7.70(d，1H)，7.05(d，1H)，6.95(d，1H)，4.45-4.30(m，1H)，3.25-3.20(m，2H)，3.15-3.10(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。 
实施例96
[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000912
MS(ESI)：371.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.35(d，1H)，7.50(s，1H)，6.95(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，2.80(t，2H)，2.65(t，2H)，2.10-2.05(m，2H)，1.90-1.75(m，4H)，1.75-1.65(m，2H)，1.55(s，6H)，1.50(s，6H)。 
实施例97
4-氯-2-((E)-2-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-乙烯基)-苄腈
MS(ESI)：478.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)，顺/反混合物3：7：δ(ppm)8.35-8.25(m，1H)，8.05(m，1H)，7.80-7.75(m，3H)，7.50-7.45(m，1H)，7.40(m，1H)，7.20-7.10(m，1H)，7.05(m，1H)，4.40-4.30(m，1H)，2.05-1.95(m，2H)，1.50-1.15(m，14H)。 
实施例98
2-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-4-醇
MS(ESI)：387.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：8.35-8.30(m，1H)，7.75(s，1H)，6.95(m，1H)，5.15(m，1OH)，4.60-4.50(m，1H)，4.30-4.20(m，1H)，2.80-2.60(m，2H)，2.00-1.60(m，6H)，1.30-1.05(m，14H)。 
实施例99
(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基-嘧啶-2-基)-胺
MS(ESI)：368[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)9.25(s，1H)，8.50(d，1H)，8.40(d，1H)，8.15(m，1NH)，7.25(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，2.10-2.00(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.65(s，6H)，1.55(s，6H)。 
实施例100
(4-氯-苯基)-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-甲醇
Figure BDA0000069571280000931
MS(ESI)：457[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)，120℃)：δ(ppm)8.25(d，1H)，7.65(d，1H)，7.45(d，2H)，7.35(d，2H)，7.00(d，1H)，6.95(d，1H)，5.95(s，1H)，4.35-4.25(m，1H)，2.10-2.05(d，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.55(s，6H)，1.50(s，6H)。 
实施例101
N-(2-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-乙基)-乙酰胺
Figure BDA0000069571280000932
MS(ESI)：402.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.35(m，1H)，8.10(m，1NH)，7.95(m，1H)，7.20(m，1H)，7.05(m，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.35-3.30(m，2H)，3.05-2.95(m，2H)，2.15-1.95(m，2H)，1.85(s，3H)，1.65-1.45(m，14H)。 
实施例102
{4-[5-(2-二甲基氨基-乙基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000941
MS(ESI)：388.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.35(m，1H)，7.70(d，1H)，6.95-6.90(m，2H)，4.35-4.20(m，1H)，2.95(t，2H)，2.55(t，2H)，2.20(s，6H)，1.85-1.75(m，2H)，1.35-1.05(m，14H)。 
实施例103
1-(4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-苯基)-乙酮
Figure BDA0000069571280000942
MS(EI)：343[M+] 
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.35(m，1H)，8.10-8.00(m，2H)，7.95(m，1H)，7.85-7.80(m，2H)，7.75(m，1H)，7.05(d，1H)，4.35-4.20(m，1H)，2.60(s，3H)，1.95-1.80(m，2H)，1.45-1.05(m，14H)。 
实施例104
3-甲基-5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000069571280000951
MS(ESI)：389[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.45(d，1H)，7.90(s，1H)，7.25(d，1H)，4.40-4.30(m，1H)，3.85(s，3H)，2.15-2.00(m，2H)，1.65-1.40(m，17H)。 
实施例105
[4-(5-氯-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000952
MS(ESI)：351{M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.30(m，1H)，7.80(m，1H)，7.20(m，1H)，7.00(m，1H)，4.30-4.15(m，1H)，1.90-1.75(m，2H)，1.30-1.05(m，14H)。 
实施例106
4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁酸甲酯
Figure BDA0000069571280000953
MS(ESI)：417[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.25(d，1H)，7.70(d，1H)，7.00(d，1H)，6.95(d，1H)，4.40-4.35(m，1H)，3.65(s，3H)，2.90(t，2H)，2.40(t，2H)，2.10-2.05(m，2H)，1.95(q，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。 
实施例107
4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁酸
Figure BDA0000069571280000961
MS(ESI)：401[M-H]-
1H-NMR(DMSO-d6)：8.20(m，1H)，7.70(m，1H)，6.95(m，1H)，6.90(m，1H)，4.30-4.20(m，1H)，2.80(m，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.85-1.70(m，4H)，1.35-1.00(m，14H)。 
实施例108
5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸苄基酰胺
Figure BDA0000069571280000962
MS(ESI)：450[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.30-9.22(m，1H)，9.20-9.10(m，1H)，8.40-8.35(m，1H)，8.10-7.80(m，4H)，7.40-7.20(m，6H)，4.50-4.30(m，3H)，2.15-1.95(m，2H)，1.65-1.35(m，14H)。 
实施例109
[4-(5-硝基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000971
MS(ESI)：362[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.45(m，1H)，8.20(m，1H)，8.00(m，1H)，7.25(m，1H)，4.35-4.159m，1H)，1.90-1.75(m，1H)，1.35-1.05(m，14H)。 
实施例110
{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000972
MS(ESI)：423[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.30(d，1H)，7.80(d，1H)，7.60(d，2H)，7.40(d，1H)，7.05-7.00(m，3H)，4.45-4.35(m，1H)，3.85(s，3H)，2.15-2.05(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。 
实施例111
4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-苯酚
Figure BDA0000069571280000973
MS(ESI)：409[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)9.15-9.00(m，1OH)，8.30(d，1H)，7.75(d，1H)，7.50(d，2H)，7.30(d，1H)，7.00(d，1H)，6.85(d，2H)，4.45-4.35(m，1H)，2.15-2.05(d，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。 
实施例112
1-{5′-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-[2，2′]联噻吩-5-基}-乙酮
Figure BDA0000069571280000981
MS(ESI)：441[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8，35(m，1H)，7.95-7.90(m，2H)，7.65(m，1H)，7.45(m，1H)，7.05(m，1H)，4.35-4.15(m，1H)，2.55(s，3H)，1.95-1.80(m，2H)，1.35-1.05(m，14H)。 
实施例113
{4-[5-(2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280000982
MS(ESI)：423[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.30(d，1H)，7.85(d，1H)，7.75(m，1H)，7.60(d，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.20(d，1H)，7.10-7.05(m，2H)，4.50-4.40(m，1H)，3.95(s，3H)，2.15-2.05(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.65(s，6H)，1.55(s，6H)。 
实施例114
{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-甲醇
Figure BDA0000069571280000991
MS(ESI)：347[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.30(d，1H)，7.70(m，1H)，7.05-7.00(m，2H)，4.70(s，2H)，4.45-4.35(m，1H)，2.15-2.05(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。 
实施例115
5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺
MS(ESI)：403[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.90-8.85(m，1NH)，8.40(m，1H)，7.95(m，1H)，7.80(m，1H)，7.159m，1H)，4.40-4.30(m，1H)，3.55-3.45(m，，2H)，3.05-2.95(m，2H)，2.15-1.95(m，2H)，1.60-1.40(m，14H)。 
实施例116
4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁-1-醇
MS(ESI)：389[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.25(d，1H)，7.65(m，1H)，6.95-6.85(m，2H)，6.35-6.25(m，1NH)，4.40-4.20(m，1H)，3.50-3.45(t，2H)，3.00-2.80(m，2H)，1.95-1.85(m，2H)，1.80-1.70(q，2H)，1.60-1.50(q，2H)，1.35-1.10(m，14H)。 
实施例117
{4-[5-(3-甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
MS(ESI)：423[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.30(m，1H)，7.90(m，1H)，7.65(d，1H)，7.35(t，1H)，7.30-7.20(m，2H)，7.05(d，1H)，6.95(m，1H)，4.35-4.20(m，1H)，3.85(s，3H)，1.95-1.85(m，2H)，1.35-1.05(m，14H)。 
实施例118
4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-苯磺酰胺
Figure BDA0000069571280001011
MS(ESI)：472[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.40(d，1H)，8.10(m，1H)，7.95-7.90(m，4H)，7.80(m，1H)，7.30(m，1H)，4.45-4.30(m，1H)，2.15-1.95(m，2H)，1.65-1.45(m，14H)。 
实施例119
3-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-苄腈
MS(ESI)：418[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.35(m，1H)，8.25(m，1H)，7.95(d，1H)，7.85(d，1H)，7.75(d，1H)，7.65(t，1H)，7.05(d，1H)，4.35-4.20(m，1H)，1.90-1.75(m，2H)，1.35-1.05(m，14H)。 
实施例120
4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000069571280001013
MS(ESI)：451[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.40(d，1H)，8.15-8.00(m，3H)，7.90(d，2H)，7.85(d，1H)，7.30-7.25(m，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.85(s，3H)，2.15-1.95(，2H)，1.65-1.35(m，14H)。 
实施例121
(4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-苯基)-甲醇
Figure BDA0000069571280001021
MS(ESI)：423[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.35(d，1H)，7.85(d，1H)，7.56(d，2H)，7.50(d，1H)，7.40(d，2H)，4.55(s，2H)，4.45-4.35(m，1H)，2.15-2.05(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.65(s，6H)，1.55(s，6H)。 
实施例122
(3-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-苯基)-甲醇
Figure BDA0000069571280001022
MS(ESI)：423[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.35(d，1H)，7.85(d，1H)，7.65(m，1H)，7.55(d，1H)，7.50(d，1H)，7.45(t，1H)，7.35(d，1H)，7.05(d，1H)，4.60(s， 2H)，4.45-4.35(m，1H)，2.15-2.10(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.65(s，6H)，1.55(s，6H)。 
实施例123
N-(3-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-苯基)-乙酰胺
Figure BDA0000069571280001031
MS(ESI)：450[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)9.60(m，1NH)，8.30(d，1H)，8.00(m，1H)，7.80(d，1H)，7.55-7.45(m，1H)，7.40(m，1H)，7.35(m，2H)，6.95(d，1H)，6.35-6.30(m，1NH)，4.45-4.30(m，1H)，2.10(s，3H)，1.35(s，6H)，1.25-1.15(m，2H)，1.10(s，6H)。 
实施例124
{4-[5-(3-氨基-苯基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001032
MS(ESI)：408[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.35(m，1H)，7.85(m，1H)，7.40(m，1H)，7.15-7.00(m，2H)，6.90-6.80(m，2H)，6.55(m，1H)，5.25(m，2NH)，4.35-4.20(m，1H)，1.90-1.70(m，2H)，1.35-1.05(m，14H)。 
实施例125
1-(3-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-苯基)-乙酮
Figure BDA0000069571280001041
MS(ESI)：435[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.35(m，1H)，8.20(m，1H)，8.05-7.95(m，3H)，7.75(d，1H)，7.60(t，1H)，7.05(d，1H)，4.35-4.20(m，1H)，2.65(s，3H)，1.95-1.70(m，2H)，1.35-1.05(m，14H)。 
实施例126
5′-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-[2，2′]联噻吩-5-磺酰胺
MS(ESI)：478[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.36(d，1H)，7.95(d，1H)，7.80(s，2NH)，7.55(d，1H)，7.02(d，1H)，7.40(d，！H)，7.20(d，1H)，4.40-4.25(m，1H)，2.15-1.95(m，2H)，1.65-1.35(m，14H)。 
实施例127
{4-[5-(1-氨基-乙基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001051
MS(ESI)：359[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.30(d，1H)，7.80(d，1H)，7.40(，1H)，7.05(d，1H)，4.70(qa，1H)，4.45-4.30(m，1H)，2.10-2.00(m，2H)，1.75-1.70(m，2H)，1.68(d，3H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。 
实施例128
3-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丙-1-醇
MS(ESI)：375[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.30(d，1H)，7.70(d，1H)，7.00(d，1H)，6.95(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.55(t，2H)，2.95(t，2H)，2.10-2.05(m，2H)，1.90-1.80(q，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。 
实施例129
3-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丙酸甲酯
MS(ESI)：403[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.30(m，1H)，7.75(d，1H)，7.05(d，1H)，6.95(d，1H)，4.40-4.25(m，1H)，3.60(s，3H)，3.10(t，2H)，2.70(t，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.65-1.40(m，14H)。 
实施例130
{4-[5-(4-氨基-丁基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001061
MS(EI)：387[M+] 
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.32(d，1H)，7.80(d，1H)，7.15(d，1H)，7.00(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.10-3.05(m，2H)，2.90(t，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.85-1.65(m，6H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。 
实施例131
5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-腈
Figure BDA0000069571280001062
MS(ESI)：342[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.45(d，1H)，8.10(d，1H)，8.05(d，1H)，7.30(d，1H)，4.35-4.25(m，1H)，2.05-1.95(m，2H)，1.65-1.45(m，14H)。 
实施例132
[4-(5-氨基甲基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001071
MS(EI)：345[M+] 
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.35(m，1H)，7.95(m，1H)，7.40(m，1H)，7.25(m，1H)，4.45-4.35(m，1H)，4.30-4.25(m，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.70-1.45(m，14H)。 
实施例133
{4-[5-(4-氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001072
MS(ESI)：422.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.40(m，1H)，8.10(m，1H)，7.80(d，2H)，7.70(m，1H)，7.60(d，2H)，7.25(m，1H)，4.45-4.35(m，1H)，4.10-4.00(m，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.70-1.45(m，14H)。 
实施例134
{5′-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-[2，2′]联噻吩-5-基}-甲醇
MS(ESI)：429[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.30(m，1H)，7.85(d，1H)，7.35(d，1H)，7.20(m，1H)，7.05(d，1H)，6.95(d，1H)，5.55(t，1OH)，4.65(d，2H)，4.35-4.20(m，1H)，1.90-1.70(m，2H)，1.35-1.05(m，14H)。 
实施例135
2-甲基-1-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丙-1-醇
MS(ESI)：389[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.30(d，1H)，7.70(d，1H)，7.00-6.95(m，2H)，4.60(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，2.15-2.10(m，2H)，2.03-1.90(m，1H)，1.80-1.70(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)，0.97(d，3H)，0.93(d，3H)。 
实施例136
3-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丙酰胺
MS(ESI)：388[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.25(m，1H)，7.70(m，1H)，7.00-6.90(m，2H)，4.45-4.35(m，1H)，3.10(t，2H)，2.45(t，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。 
实施例137
{4-[5-(3-氨基-丙基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001091
MS(ESI)：374[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.30(d，1H)，7.65(d，1H)，7.00-6.95(m，2H)，4.45-4.35(m，1H)，3.20-3.10(m，2H)，3.00(t，2H)，2.20-2.10(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。 
实施例138
4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁-2-醇
MS(ESI)：389[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.25-8.15(m，1H)，7.70(d，1H)，7.00-6.90(m，2H)，4.55(d，1OH)，4.30-4.20(m，1H)，3.70-3.60(m，1H)，2.95-2.80(m，2H)，1.90-1.75(m，2H)，1.70(qa，2H)，1.30-1.00(m，17H)。 
实施例139
[4-(5′-氨基甲基-[2，2′]联噻吩-5-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001101
MS(ESI)：498[M+HCl+Cl]-
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.35(d，1H)，7.80(d，1H)，7.35(d，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.05(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，4.25(s，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.75-1.68(m，2H)，1.65(s，6H)，1.55(s，6H)。 
实施例140
3-{3-甲基-5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丙酸甲酯
Figure BDA0000069571280001102
MS(ESI)：417[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.30(m，1H)，7.85(m，1H)，7.15(m，1H)，4.45-4.30(m，1H)，3.65(s，3H)，3.05(t，2H)，2，70(t，2H)，2.20(s，3H)，2.15-2.00(m，1H)，1.65-1.45(m，14H)。 
实施例141
乙酸2-甲基-2-硝基-1-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丙酯
Figure BDA0000069571280001111
MS(ESI)：476[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.40(m，1H)，7.95(m，1H)，7.35(m，1H)，7.25(m，1H)，6.55(s，1H)，4.45-4.30(m，1H)，2.15(s，3H)，2.15-1.95(m，2H)，1.65-1.45(m，20H)。 
实施例142
6-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-己腈
Figure BDA0000069571280001112
MS(ESI)：412[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.35(m，1H)，7.70(d，1H)，6.95(d，1H)，6.90(d，1H)，4.35-4.25(m，1H)，2.85(t，2H)，2.50(t，2H)，1.90-1.60(m，6H)，1.50-1.40(m，2H)，1.45-1.05(m，14H)。 
实施例143
{4-[5-(6-氨基-己基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001121
MS(ESI)：416[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.30(d，1H)，7.65(d，1H)，6.95(d，1H)，6.90(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，2.90(t，2H)，2.85(t，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.75-1.40(m，20H)。 
实施例144
1-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-戊-3-酮
Figure BDA0000069571280001122
MS(ESI)：401[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.35(m，1H)，7.95(m，1H)，7.30(m，1H)，7.05(m，1H)，4，45-4.35(m，1H)，3.05(t，2H)，2.85(t，2H)，2.45(qa，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.75-1.45(m，14H)，0.95(t，3H)。 
实施例145
1-苯基-3-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丙-1-酮
Figure BDA0000069571280001131
MS(ESI)：449.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.25(m，1H)，8.05-8.00(m，2H)，7.75-7.65(m，2H)，7.60-7.50(m，2H)，7.05(d，1H)，7.00(d，1H)，4.35-4.20(m，1H)，3.50(t，2H)，3.20(t，2H)，1.90-1.75(m，2H)，1.35-1.05(m，14H)。 
苯并噻吩类物质
实施例146
4-(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯
标题化合物按照与方法A相似的方式由2，4-二氯-嘧啶、苯并[b]噻吩-2-硼酸和4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯开始来进行制备。 
MS(EI)：382M+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.40(d，1H)，8.20(s，1H)，8.00-7.90(m，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.10(d，1H)，4.10(qa，2H)，4.05-3.90(m，3H)，3.10-3.00(m，2H)，2.00-1.95(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.20(t，3H)。 
实施例147
4-(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基氨基)-2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-醇
Figure BDA0000069571280001141
标题化合物按照与方法A相似的方式由2，4-二氯-嘧啶、苯并[b]噻吩-2-硼酸和4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-醇开始来进行制备。 
MS(ESI)：383.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.35(d，1H)，8.10(s，1H)，7.95-7.85(m，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.10(d，1H)，6.55(s，1OH)，6.45-6.35(m，1NH)，4.35-4.20(m，1H)，1.95-1.85(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.25(s，6H)，1.15(s，6H)。 
实施例148
(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001142
标题化合物按照与方法A相似的方式由2，4-二氯-嘧啶、苯并[b]噻吩-2-硼酸和4-氨基-1，2，2，6，6-五甲基哌啶开始来进行制备。 
MS(ESI)：381.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.35(d，1H)，8.15(s，1H)，7.95-7.85(m，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.15(d，1H)，4.35-4.20(m，1H)，2.30(s，3H)，1.95-1.85(m，2H)，1.55-1.45(m，2H)，1.20-1.10(2s，12H)。 
实施例149
(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-(1-苄基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001151
标题化合物按照与方法A相似的方式由2，4-二氯-嘧啶、苯并[b]噻吩-2-硼酸和4-氨基-1-苄基-哌啶开始来进行制备。 
MS(EI)：400[M+] 
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.35(m，1H)，8.25(s，1H)，8.10-8.00(m，2H)，7.95(m，1H)，7.45-7.40(m，3H)，7.35-7.20(m，5H)，3.85-3.70(m，1H)，3.50(s，2H)，2.85-2.70(m，2H)，2.15-1.85(m，4H)，1.60-1.50(m，2H)。 
实施例150
(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺
Figure BDA0000069571280001152
将实施例149的化合物(4.0g，10.0mmol)溶解于100ml EtOH中并将其在存在200mg 10％钯炭的情况下在室温和1巴下氢化5小时。然后，将该混合物用Hyflo过滤并蒸发。将粗产物用硅胶色谱进行纯化(DCM/MeOH/氨水：8/2/0.2)。收率：2.76g(89％)。 
MS(ESI)：311.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.70-8.55(m，1H)，8.45-8.25(m，2H)，8.05-8.00(m，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.30(m，1H)，4.10-4.00(m，1H)，3.40-3.30(m，2H)，3.15-3.00(m，2H)，2.20-2.05(m，2H)，1.85-1.70(m，2H)。 
实施例151
3-[4-(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-丙腈
Figure BDA0000069571280001161
标题化合物由实施例150开始按照与实施例86相似的方式进行制备。 
MS(ESI)：364[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.35(d，1H)，8.25(s，1H)，8.05-8.00(m，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.25(d，1H)，3.85-3.70(m，1H)，3.00-2.90(m，2H)，2.75-2.70(m，2H)，2.65-2.60(m，2H)，2.20-2.10(m，2H)，2.00-1.85(m，2H)，1.65-1.50(m，2H)。 
实施例152
[4-(6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001162
标题化合物按照与方法C相似的方式由6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-硼酸和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始来进行制备。 
MS(ESI)：397.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.35-8.25(m，1H)，8.17(s，1H)，7.80(d，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.20-7.15(m，1H)，7.05-7.00(m，1H)，4.40-4.25(m，1H)，3.86(s，3H)，1.90-1.75(m，2H)，1.40-1.00(m，16H)。 
实施例153
2-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-6-醇
Figure BDA0000069571280001171
将实施例152的化合物(200mg，0.5mmol)溶解于10ml 48％的氢溴酸中并将其在120℃下搅拌20小时。其后，将该混合物蒸发并将粗产物用硅胶色谱进行纯化(DCM/MeOH/氨水：8/2/0.2)。收率：120mg(62％)。 
MS(ESI)：383.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.45(m，1H)，8.10(s，1H)，7.70(d，1H)，7.25(m，1H)，7.10(d，1H)，6.90(d，1H)，4.35-4.25(m，1H)，1.95-1.70(m，2H)，1.40-1.05(m，14H)。 
实施例154
[4-(6-乙氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001172
将实施例153的化合物(76mg，0.2mmol)、三苯基膦(80mg，0.3mmol)和EtOH(30mg，0.65mmol)悬浮在8ml THF中，然后向其中滴加溶解于4mlTHF中的偶氮二甲酸二乙酯(52mg，0.3mmol)。将该混合物在室温下搅拌一整夜，然后将其蒸发。将粗产物用硅胶色谱进行纯化(DCM/MeOH/氨水：9/1/0.1)。收率：33mg(40％)。 
MS(ESI)：411[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.35(d，1H)，8.10(s，1H)，7.75(d，1H)，7.50(m，1H)，7.15(m，1H)，7.05(m，1H)，4.45-4.40(m，1H)，4.15(qa，2H)，2.15-2.10(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.65(s，6H)，1.55(s，6H)，1.40(t，3H)。 
实施例155
[4-(6-烯丙氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
将实施例153的化合物(191mg，0.5mmol)悬浮在2ml二甲基甲酰胺中。在室温下分成小份向其中加入24mg(0.5mmol)氢化钠。在15分钟后，向其中加入72mg(0.6mmol)烯丙基溴并将该混合物在100℃下搅拌2小时。然后，将冷却的溶液倾倒到200ml水中并用EtOAc对其进行萃取。将粗产物用硅胶色谱进行纯化(DCM/MeOH/氨水：9/1/0.1)。收率：110mg(52％)。 
MS(ESI)：423[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.35(d，1H)，8.10(s，1H)，7.80(d，1H)，7.55(m，1H)，7.15(d，1H)，7.05(m，1H)，6.15-6.05(m，1H)，5.45-5.40(m，1H)，5.30-5.25(m，1H)，4.70(m，2H)，4.45-4.35(m，1H)，2.15-2.10(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.65(s，6H)，1.55(s，6H)。 
实施例156
[4-(6-环氧乙基甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001182
由实施例153的化合物开始，将该化合物与实施例155相似地进行O-烷基化。 
MS(ESI)：475[M+HCl+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.35(d，1H)，8.10(s，1H)，7.80(d，1H)，7.55(m，1H)，7.15(d，1H)，7.05(m，1H)，4.45-4.40(m，1H)，4.15-4.10(m，2H)，3.80-3.65(m，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.75-1.70(m，2H)，1.65(s，6H)，1.55(s，6H)。 
实施例157
1-异丙基氨基-3-{2-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-6-氧基}-丙-2-醇
Figure BDA0000069571280001191
将实施例156的化合物(44mg，0.1mmol)溶解于2ml乙醇中并向其中加入100mg(1.7mmol)异丙基胺。将该混合物在70℃下搅拌24小时。在蒸发后，将粗产物用硅胶色谱进行纯化(DCM/MeOH/氨水：85/15/1.5)。收率：38mg(78％)。 
MS(ESI)：498[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.35(d，1H)，8.10(s，1H)，7.80(d，1H)，7.55(m，1H)，7.15-7.05(m，2H)，4.45-4.40(m，1H)，4.40-4.30(m，1H)，4.20-4.15(m，2H)，3.45-3.35(m，1H)，3.25-3.15(m，1H)，3.05-3.00(m，1H)，2.15-2.05(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.65(s，6H)，1.55(s，6H)，1.35-1.30(m，6H)。 
实施例158
[4-(6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001201
标题化合物按照与方法A相似的方式由6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-硼酸，2，4-二氯-5-甲基-嘧啶和4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶开始来进行制备。 
MS(ESI)：411[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.20(s，1H)，7.90(s，1H)，7.80(d，1H)，7.45(m，1H)，7.05-7.00(m，1H)，4.40-4.30(m，1H)，3.90(s，3H)，2.45(s，3H)，1.95-1.90(m，2H)，1.35(s，6H)，1.25-1.15(m，2H)，1.10(s，6H)。 
实施例159
1-异丙基氨基-3-{2-[5-甲基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-6-氧基}-丙-2-醇
Figure BDA0000069571280001202
标题化合物由实施例158的化合物开始，用与实施例153所述的用于脱甲基化步骤、实施例156所述的用于O-烷基化的步骤和实施例157所述的用于环氧化物开环的方法相似的方法来进行制备。 
MS(ESI)：512[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.25(s，1H)，8.10(s，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.60(m，1H)，7.10-7.05(m，1H)，4.45-4.35(m，1H)，4.35-4.25(m，1H)，4.15-4.10(m，2H)，3.40-3.30(m，1H)，3.20-3.15(m，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.45(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.65-1.50(m，14H)，1.30(dxd，6H)。 
实施例160
[1-(3-氨基-丙基)-哌啶-4-基]-(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BDA0000069571280001211
与实施例53相似地将实施例151的化合物用LAH在THF中在60℃下进行还原。 
MS(ESI)：368[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.40(d，1H)，8.15(s，1H)，8.00-7.90(m，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.20(d，1H)，4.20-4.10(m，1H)，3.60-3.30(m，6H)，3.05(t，2H)，2.35-2.05(m，6H)。 
实施例161a
(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-(2，2，6-三甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001212
步骤A：2，2，6-三甲基-哌啶-4-基胺
Figure BDA0000069571280001213
将2，2，6-三甲基-哌啶-4-酮(790mg，5.6mmol)在23ml MeOH中的溶液用乙酸铵(4.6g，56.0mmol)和氰基硼氢化钠(0.27g，3.9mmol)进行处理。将该 混合物在室温下搅拌24小时。其后，向其中加入5ml 1N HCl并将其继续搅拌20分钟。为了用EtOAc进行萃取，用40％NaOH对该溶液进行碱化。将粗产物用硅胶色谱进行纯化(DCM/MeOH/氨水：6/4/0.4)。收率：0.39g(49％)。 
步骤B：(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-(2，2，6-三甲基-哌啶-4-基)-胺
标题化合物按照与方法A相似的方式由2，4-二氯-嘧啶、苯并[b]噻吩-2-硼酸和2，2，6-三甲基-哌啶-4-基胺开始来进行制备。 
MS(ESI)：353[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃，非对映异构混合物)：δ(ppm)8.45-8.40(m，1H)，8.20(m，1H)，8.00-7.95(m，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.25-7.20(m，1H)，4.30-4.25(m，1H)，3.90-.3.80(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，2.15-1.95(m，2H)，1.90-1.85(m，1H)，1.50-1.35(m，9H)。 
实施例161b
(5-氮杂-螺[3.5]壬-8-基)-(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BDA0000069571280001221
步骤A：8-氨基-5-氮杂-螺[3.5]壬烷-5-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000069571280001222
将8-氧代-5-氮杂-螺[3.5]壬烷-5-甲酸叔丁酯(Tetrahedron Letters 42，4815(2001))(488mg，2.04mmol)在11ml MeOH中的溶液用乙酸铵(1.5g， 20.4mmol)和氰基硼氢化钠(100mg，1.6mmol)进行处理。将该混合物在室温下搅拌72小时。其后，向其中加入0.8ml 1N HCl并将其继续搅拌10分钟。为了用EtOAc进行萃取，将该溶液用1N NaOH碱化。将粗产物用硅胶色谱进行纯化(DCM/MeOH/氨水：9/1/0.1)。收率：0.27g(55％)。 
步骤B：(5-氮杂-螺[3.5]壬-8-基)-(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-胺
该外消旋的标题化合物按照与方法A相似的方式由2，4-二氯-嘧啶、苯并[b]噻吩-2-硼酸和8-氨基-5-氮杂-螺[3.5]壬烷-5-甲酸叔丁酯开始，然后用4N HCl在二 
Figure BDA0000069571280001231
烷中进行BOC-去保护来进行制备。 
MS(ESI)：351[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.45(d，1H)，8.20(s，1H)，8.00-7.90(m，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.25(d，1H)，4.15-4.05(m，1H)，3.35-3.30(m，1H)，3.00-2.95(m，1H)，2.50-2.30(m，4H)，2.15-1.95(m，4H)，1.85-1.75(m，2H)。 
实施例161c
(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-反式-(2，6-二甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001232
步骤A：反式-(2，6-二甲基-哌啶-4-基)-胺
标题化合物由反式-(2，6-二甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(通过如WO-97/36871中所述的那样对其顺式-异构体进行色谱分离制得)开始，然后用4N HCl在二 烷中进行BOC-去保护来进行制备。 
步骤B：(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-反式-(2，6-二甲基-哌啶-4-基)-胺
该外消旋的标题化合物按照与方法A相似的方式由2，4-二氯-嘧啶、苯并[b]噻吩-2-硼酸和得自步骤A的反式-(2，6-二甲基-哌啶-4-基)-胺开始来进行制备。 
MS(ESI)：339[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.37(d，1H)，8.3(s，1H)，8.03(m，1H)，7.93(m，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.28(d，1H)，4.25(br m，1H)，3.75(br m，1H)，3.52(br m，1H)，2.05-2.17(m，2H)，1.8-2.0(m，8H)。 
下面的化合物(实施例162至167)按照与方法C相似的方式由已知的适宜苯并噻吩衍生物和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始来进行制备。用文献中所述的标准方法在形成硼酸前将官能团保护起来并在Suzuki-偶联后将其去保护。 
实施例162
[4-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001241
MS(ESI)：381.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.45-8.40(m，1H)，8.00-7.90(m，2H)，7.60-7.50(m，1NH)，7.50-7.45(m，2H)，4.45-4.35(m，1H)，2.75(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.65-1.45(m，14H)。 
实施例163
[4-(5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001251
MS(ESI)：381.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.45-8.40(m，1H)，8.20(s，1H)，7.85(d，1H)，7.70(s，1H)，7.25(d，1H)，7.10(m，1H)，4.40-4.30(m，1H)，2.45(s，3H)，1.95-1.75(m，2H)，1.54-1.05(m，14H)。 
实施例164
[4-(7-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001252
MS(ESI)：397[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.45-8.35(m，1H)，8.25(b r.，s，1H)，7.55-7.48(m，1H)，7.45-7.35(t，1H)，7.30-7.20(m，1H)，7.05-7.00(m，1H)，4.40-4.30(m，1H)，3.97(s，3H)，2.10-1.80(m，2H)，1.60-1.00(m，16H)。 
实施例165
(4-苯并[b]噻吩-5-基-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001253
MS(ESI)：366[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.35(d，1H)，8.10-8.05(m，2H)，7.95(d，1H)，7.55(m，1H)，7.10(d，1H)，4.40-4.30(m，1H)，1.95-1.90(m，2H)，1.35(s，6H)，1.30-1.20(m，2H)，1.10(s，6H)。 
实施例166
(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001261
MS(ESI)：367[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.45-9.35(m，1NH)，8.40(d，1H)，8.35(s，1H)，8.05-8.00(m，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.35(d，1H)，4.50-4.40(m，1H)，2.10-2.00(m，2H)，1.70-1.55(m，8H)，1.50(s，6H)。 
实施例167
2-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-7-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺
Figure BDA0000069571280001262
MS(ESI)：509[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.40(d，1H)，8.20-8.15(m，2H)，8.05(d，1H)，7.50(t，1H)，7.20(d，1H)，4.45-4.40(m，1H)，3.85(qa，2H)，3.35(t，2H)，3.25(qa，4H)，2.15-2.10(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.65(s，6H)，1.55(s，6H)，1.35(t，6H)。 
实施例168
8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基-(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-内-胺
Figure BDA0000069571280001271
标题化合物按照与方法B相似的方式用苯并[b]噻吩-2-硼酸、4-氯-2-甲硫基嘧啶和(1R，5S)-3-氨基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(WO99/36424)来进行制备。最后，将该BOC基用HCl/乙醇进行裂解。 
MS(EI)：336[M+] 
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.36(d，1H)，8.27(s，1H)，8.03(m，1H)，7.91(m，1H)，7.43(m，2H)，7.23(d，1H)，6.93(br s，1H)，3.98(m，1H)，3.35(m，2H)，2.00(m，4H)，1.82(m，2H)，1.66(m，2H)。 
实施例169
8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基-(4-苯并[.b.]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-外-胺
标题化合物按照与方法B相似的方式用苯并[b]噻吩-2-硼酸、4-氯-2-甲硫基嘧啶和(1R，5S)-3-氨基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(WO99/36424)来进行制备。最后，将该BOC基用HCl/乙醇进行裂解。 
MS(EI)：336[M+] 
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.33(br s，1H)，8.25(s，1H)，8.02(br s，1H)，7.92(m.1H)，7.42(m，2H)，7.20(d，2H)，7.11(br s，1H，NH)，4.20(m，1H)，3.46(br s，2H)，1.60-2.12(m，6H)，1.48(br t，2H)。 
实施例170
(2R，4R)-4-(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000069571280001281
标题化合物由4-苯并[b]噻吩-2-基-2-氯-嘧啶和(2R，4R)-4-氨基-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯根据方法A的步骤C来进行制备。收率为45mg(45％)。 
MS(ESI)：369.0[M+H]+ 
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.38(d，1H)，8.29(s，1H)，8.05(m，1H)，7.93(m，1H)，7.45(m，2H)，7.32(br d，1H)，7.25(d，1H)，3.99(m，1H)，3.77(m，1H)，3.71(s，3H)，2.88(m，2H)，2.06(m，1H)，1.85(m，2H)，1.51(m，1H)。 
实施例171
(4-苯并[b]噻吩-2-基-5-甲基-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001282
标题化合物按照与方法A的步骤B和C相似的方式由苯并[b]噻吩-2-硼酸、2，4-二氯-5-甲基-嘧啶和4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶开始来进行制备。 
MS(ESI)：381[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.09(br s，1H)，7.78(br m，3H)，7.31(br m，2H)，4.74(d，1H)，4.34(m，1H)，2.42(s，3H)，2.06(dd，2H)，1.18(br s，6H)，1.12(br s，6H)，0.97(br t，2H)。 
苯基类物质
实施例172
[4-(4-吡啶-4-基-苯基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001291
步骤A：4-(4-溴-苯基)-2-甲硫基-嘧啶
Figure BDA0000069571280001292
将2-甲硫基-4-三丁基甲锡烷基嘧啶(3.5g，7.5mmol)、PdCl2(525mg，0.75mmol)和1，4-二溴苯(5.3g，22.5mmol)在二甲苯(75ml)中回流30分钟，过滤并将其直接倾倒到硅胶柱上。用色谱法进行纯化(丙酮/己烷：3/97至5/95)，得到白色固体形式的标题化合物，将其用己烷结晶。收率：1.1g(52％)。 
步骤B：4-(4-溴-苯基)-2-甲烷亚磺酰基-嘧啶
Figure BDA0000069571280001293
将4-(4-溴-苯基)-2-甲硫基-嘧啶(1.1g，3.91mmol)在DCM(33ml)中的溶液冷却至0℃并将其在1小时内用几份mCPBA(含量为70％，1.1g，4.46mmol)在TLC-控制下进行处理。将反应混合物用2N-碳酸钠溶液进行洗涤，将有机相用硫酸钠干燥，过滤并将其蒸发至干，用硅胶色谱进行纯化(丙酮/己烷：50/50至75/25)，得到白色结晶形式的标题化合物。收率：700mg(60％)。 
步骤C：[4-(4-溴苯基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001301
将4-(4-溴-苯基)-2-甲烷亚磺酰基-嘧啶(0.25g，0.84mmol)和4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶(1ml)在130℃下加热45分钟。蒸发并用硅胶色谱进行纯化(EtOAc/MeOH/氨水：95/4.5/0.5至90/9/1)，得到白色结晶形式的标题化合物。收率：260mg(78％)。 
步骤D：[4-(4-吡啶-4-基-苯基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
将[4-(4-溴苯基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(116mg；0.3mmol)、PdCl2(PPh3)2(21mg；0.03mmol)和4-三丁基锡烷基-吡啶(221mg；0.6mmol)在二甲苯(3ml)中在100℃下加热1小时。将反应混合物过滤，蒸发并用制备型HPLC进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物。收率：20mg(17％)。 
MS(ESI)：388[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.72(d，2H)，8.40(d，1H)，8.20(d，2H)，7.78(d，2H)，7.59(d，2H)，7.05(d，1H)，5.00(d，1H，NH)，4.50(bs，1H)，2.16(dd，2H)，1.37(s，6H)，1.30(m，1H，NH)，1.20(s，6H)，1.07(br t，2H)。 
实施例173
1-甲基-4-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-哌啶-4-醇
Figure BDA0000069571280001302
将溶于THF/异戊烷(3ml/0.6ml)中的[4-(4-溴苯基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(116mg；0.3mmol)冷却至-100℃。在5分钟内，向其中加入nBuLi(1.6M己烷溶液，0.56ml；0.9mmol)并将反应混合物在该温度下搅拌15分钟。向其中加入在THF(71μl)中的N-甲基-4-哌啶酮(71μl，0.6mmol)，将反应混合物在-100℃下搅拌10分钟，将其倾倒到水中并用EtOAc萃取三次。将所合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，用硅胶色谱进行纯化(EtOAc/MeOH/氨水：90/9/1至80/18/2)，得到白色固体形式的标题化合物。收率：25mg(17％)。 
MS(ESI)：424[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)(互变异构体的混合物)8.33(d，1H)，8.07(d，2H)，7.63(d，2H)，7.00(m，1H)，4.95(d，1H)，4，45(m，1H)，3.25(s，1H，OH)，2.43(d，3H，NMe)，2.30-3.00(m，4H)，1.27-2.18(m，9H)，1.21(s，12H)。 
实施例174
[4-(4-吡啶-3-基-苯基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001311
标题化合物按照与实施例172的步骤D相似的方式由[4-(4-溴苯基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和3-三丁基锡烷基-吡啶开始来进行制备。收率：45mg(24％)。 
MS(ESI)：388[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.93(d，1H)，8.65(dd，1H)，8.38(d，1H)，8.18(d，2H)，7.97(dt，1H)，7.73(d，2H)，7.42(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.97(d，1H)，4.50(m，1H)，2.16(dd，2H)，1.40(s，6H)，1.20(s，6H+NH)，1.06(t，2H)。 
实施例175
[4-(4-吡啶-2-基-苯基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001321
标题化合物按照与实施例172的步骤D相似的方式由[4-(4-溴苯基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和2-三丁基锡烷基-吡啶开始来进行制备。收率：85mg(44％)。 
MS(ESI)：388[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.75(d，1H)，8.38(d，1H)，8.19(d，2H)，8.12(d，2H)，7.82(m，2H)，7.28(m，1H)，7.05(d，1H)，4.97(d，1H，NH)，4.50(m，1H)，2.16(dd，2H)，1.40(s，6H)，1.20(s，6H+NH)，1.06(t，2H)。 
实施例176
{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001322
将[4-(4-溴苯基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(实施例172的步骤C，286mg，0.73mmol)、NaOtBu(78mg，0.8mmol)、N-甲基哌嗪(90μL，0.8mmol)、R-(+)-BINAP(6mg，0.009mmol)和Pd(OAc)2(2mg，0.008mmol)在1，4-二 
Figure BDA0000069571280001323
烷(2ml)中回流18小时，将其用EtOAc稀释并用硅胶床过滤(EtOAc/MeOH/氨水：90/9/1)，得到低纯度的标题化合物。将其进一步用制备型HPLC纯化，得到无色泡沫形式的所需化合物。收率：50mg(16％)。 
MS(ESI)：409[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.25(d，1H)，8.00(d，2H)，6.98(d，2H)，6.92(d，1H)，4.85(d，1H，NH)，4.47(m，1H)，3.37(dd，4H)，2.60(dd，4H)，2.38(s，3H)，2.12(dd，2H)，1.38(s，6H)，1.57(br s，1H，NH)，1.19(s，6H)，1.02(t，2H)。 
实施例177
{4-[6-(3-氨基-3-甲基-丁基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001331
步骤A：3-(5-溴-吡啶-2-基)-1，1-二甲基-丙-2-炔基胺
Figure BDA0000069571280001332
将2，5-二溴吡啶(1.19g，5mmol)、1，1-二甲基炔丙基胺(0.7ml，6mmol)、CuI(300mg)、PdCl2(PPh3)2(175mg，0.25mmol)在三乙胺(50ml)中回流1小时。将反应混合物倾倒到水中并用EtOAc萃取3次。将所合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并将其蒸发至干，用硅胶色谱进行纯化(TBME/MeOH/氨水：98/1.8/0.2至95/4.5/0.5)，得到略有颜色的泡沫形式的标题化合物。收率：1.5g(87％) 
步骤B：1，1-二甲基-3-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-吡啶-2-基]-丙-2-炔基胺
Figure BDA0000069571280001341
将3-(5-溴-吡啶-2-基)-1，1-二甲基-丙-2-炔基胺(1.05g，4.4mmol)、2-甲硫基-4-三-丁基甲锡烷基嘧啶(1.83g，4.4mmol)和PdCl2(PPh3)2(154mg，0.22mmol)在甲苯(22ml)中在氩气下回流2小时。向其中加入第二份2-甲硫基-4-三-正丁基甲锡烷基嘧啶(1.83g，4.4mmol)并将该混合物回流1小时。将反应混合物过滤，蒸发，用硅胶色谱进行纯化(TBME/MeOH/氨水：97/2.7/0.3至95/4.5/0.5)，得到橙色-褐色固体形式的标题化合物，将其用乙醚/己烷重结晶。收率：500mg(40％)。 
步骤C：3-[5-(2-甲烷亚磺酰基-嘧啶-4-基)-吡啶-2-基]-1，1-二甲基-丙-2-炔基胺
Figure BDA0000069571280001342
将1，1-二甲基-3-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-吡啶-2-基]-丙-2-炔基胺(500mg，1.76mmol)在乙酸/DCM(2.6ml/8.8ml)中在0℃下用mCPBA(含量为70％，455mg，2.64mmol)处理10分钟。将反应混合物用DCM稀释并用2N碳酸钠溶液进行洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到褐色结晶形式的标题化合物。收率：500mg(98％)。 
步骤D：{4-[6-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001351
将3-[5-(2-甲烷亚磺酰基-嘧啶-4-基)-吡啶-2-基]-1，1-二甲基-丙-2-炔基胺(500mg，1.76mmol)和4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶(0.61ml，3.54mmol)加热至120℃加热1小时并将反应混合物直接用硅胶色谱进行纯化(TBME/MeOH/氨水：95/4.5/0.5)，得到黄色结晶形式的标题化合物。收率：210mg(28％)。 
步骤E：{4-[6-(3-氨基-3-甲基-丁基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
将{4-[6-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(105mg，0.25mmol)溶解于EtOH(100ml)中并将其在室温下在1atm下用Pd/C(10％，105mg)氢化2小时。将反应混合物过滤，蒸发，用TBME/MeOH/氨水(90/9/1)吸收并使其通过硅胶床，用乙醚结晶，得到淡黄色结晶形式的标题化合物。收率：35mg(33％)。 
MS(ESI)：398[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.19(s，1H)，8.39(d，1H)，8.28(d，1H)，7.33(d，1H)，7.00(d，1H)，5.02(d，1H)，4.49(m，1H)，2.97(m，2H)，2.15(br d，2H)，1.88(m，2H)，1.57(br s，2H，NH2)，1.40(s，6H)，1.22(s，12H)，1.10(br t，2H)。 
实施例178
[4-(4-甲硫基-苯基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001361
标题化合物根据方法C来进行制备。向进行了脱气的(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(1.07g，3.97mmol)在10ml 1-丙醇中的悬浮液中加入二(三苯基膦)钯二氯化物(112mg，0.16mmol)、4-(甲硫基)苯基硼酸(1.00g，5.95mmol)和8ml 2N碳酸钠溶液。将该混合物在85℃下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用硅藻土过滤并用水进行洗涤。将有机层干燥并浓缩。将固体用硅胶色谱进行纯化(EtOAc/MeOH/氨水：66/33/1)并将其用正己烷结晶。收率：1.12g(79％)。 
MS(ESI)：357.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.32(br d，1H)，8.06(d，2H)，7.36(d，2H)，7.09(d，1H)，6.99(br d，1H)，4.31(m，1H)，2.54(s，3H)，1.81(m，2H)，1.24(s，6H)，1.07-1.23(m，3H)，1.05(s，6H)。 
实施例179
(4-萘-2-基-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
标题化合物由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和2-萘基硼酸根据方法C(实施例178)来进行制备。收率：142mg(70％) 
MS(ESI)：361.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.75(m，1H)，8.41(s，1H)，8.27(m，1H)，7.95-8.06(m，3H)，7.57-7.63(m，2H)，7.30(s，1H)，7.06-7.16(m，1H)， 4.27-4.48(m，1H)，1.72-1.98(m，2H)，1.32(s，6H)，1.10-1.30(m，3H)，1，06(s，6H)。 
实施例180
[4-(4-溴-苯基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
标题化合物由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和4-溴苯基硼酸根据方法C(实施例178)来进行制备。收率：620mg(43％)。 
MS(ESI)：391.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.37(m，1H)，8.07(m，2H)，7.52(d，2H)，7.04-7.17(m，2H)，4.30(m，1H)，1.71-1.87(m，2H)，1.23(s，6H)，1.07-1.20(m，3H)，1.05(s，6H)。 
实施例181
(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-[4-(4-乙烯基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BDA0000069571280001372
标题化合物由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和乙烯基苯基硼酸根据方法C(实施例178)来进行制备。收率：120mg(64％)。 
MS(ESI)：337.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.34(m，1H)，8.11(m，2H)，7.60(d，2H)，7.13(d，1H)，7.03(m，1H)，6.81(dd，1H)，5.96(d，1H)，5.36(d，1H)，4.32(m，1H)，1.82(m，2H)，1.25(s，6H)，1.06-1.23(m，3H)，1.05(s，6H)。 
实施例182
4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺
Figure BDA0000069571280001381
步骤A：4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺
Figure BDA0000069571280001382
向4-溴-苯磺酰胺(500mg，2.33mmol)在5ml DMSO中的溶液中加入PdCl2(dppf)(52mg，0.064mmol)、KOAc(623mg，6.36mmol)和二(频那醇)二硼(592mg，2.33mmol)。将该混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc和水稀释并用硅藻土过滤。将有机层用水进行洗涤，干燥并浓缩。将残余物用乙醚进行研磨，过滤并再将其在50ml 1N HCl中进行研磨得到硼酸酯。收率：406mg(68％)。 
步骤B：4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺
标题化合物由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺根据方法C(实施例178)来进行制备。收率：443mg(86％)。 
MS(ESI)：388.0[M-H]-
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.39(m，1H)，8.23(m，2H)，7.88(d，2H)，7.12-7.21(m，2H)，4.25-4.37(m，1H)，1.72-1.92(m，2H)，1.02-1.31(m，15H)。 
实施例183
N-(2-羟基-乙基)-3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺
Figure BDA0000069571280001391
步骤A：(4-苯基-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
标题化合物由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和苯基硼酸根据方法C(实施例178)来进行制备。收率：190mg(82％)。 
步骤B：N-(2-羟基-乙基)-3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺
将(4-苯基-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(35mg，0.113mmol)在0.5ml氯磺酸中的溶液在100℃下搅拌16小时。将该溶液浓缩并将残余物溶解于1ml THF中。向该溶液中加入DIEA(73mg，0.57mmol)和乙醇胺(69mg，1.13mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。将该溶液用EtOAc稀释并用NaOH水溶液和水进行洗涤。将有机层干燥并浓缩。将该固体用制备型HPLC纯化。收率：15mg(31％)。 
MS(ESI)：434.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.55(m，1H)，8.41(m，1H)，8.31(m，1H)，7.91(d，1H)，7.57-7.75(m，2H)，7.14-7.24(m，2H)，4.69(br t，1H)，4.24-4.41(m，1H)，3.37(m，2H)，2.82(m，2H)，1.73-1.88(m，2H)，1.04-1.32(m，15H)。 
实施例184
{4-[4-(3-氨基-3-甲基-丁基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001401
步骤A：{4-[4-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001402
向[4-(4-溴-苯基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(62mg，0.16mmol)(实施例180)在10ml三乙胺中的溶液中加入二(三苯基膦)钯二氯化物(22mg，0.03mmol)、1，1-二甲基-丙-2-炔基胺(166μl，1.43mmol)和CuI(9.5mg，0.05mmol)。将该混合物在95℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，向残余物中加入EtOAc并将有机相用水进行洗涤。将有机层干燥并浓缩。用制备型HPLC纯化，得到标题化合物。收率：26mg(42％)。 
步骤B：{4-[4-(3-氨基-3-甲基-丁基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
标题化合物通过用Pd/C在EtOH中对{4-[4-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺进行氢化来制备。收率为12mg(47％)。 
MS(ESI)：395.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.32(m，1H)，8.04(m，2H)，7.33(d，2H)，7.09(d，1H)，6.98(m，1H)，4.32(m，1H)，2.68(m，2H)，1.05-1.89(m，27H)。 
实施例185
3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸甲酯
步骤A：3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸
标题化合物由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和4-(2-羧基乙基)苯基硼酸根据方法C(实施例178)来进行制备。收率：1.4g(100％)。 
步骤B：3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸甲酯
标题化合物通过依次用亚硫酰氯和甲醇处理来进行制备。收率：24mg(46％) 
MS(ESI)：397.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.86(m，1H)，8.35(d，1H)，8.03(m，2H)，7.24-7.84(m，1H)，7.36(d，2H)，7.16(d，1H)，4.37(m，1H)，3.58(s，3H)，2.92(t，2H)，2.68(t，2H)，2.06(m，2H)，1.35-1.59(m，15H)。 
实施例186
2-甲基-4-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丁-2-醇
Figure BDA0000069571280001421
在-78℃下，向3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸甲酯(100mg，0.25mmol)(实施例185)溶液中加入甲基锂的乙醚溶液(505μl，1.6M)。将该溶液在-78℃下保持1小时，然后用饱和氯化铵溶液终止反应。用EtOAc进行萃取并用制备型HPLC纯化，得到标题化合物。收率：58mg(58％)。 
MS(ESI)：397[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.33(m，1H)，8.05(m，2H)，7.35(d，2H)，7.09(d，1H)，7.00(m，1H)，4.32(m，1H)，4.28(s，1H)，2.70(m，2H)，1.84(m，2H)，1.68(m，2H)，1.25(s，6H)，1.17(s，6H)，1.06-1.17(m，3H)，1.06(s，6H)。 
实施例187
3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酰胺
Figure BDA0000069571280001422
标题化合物由3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸(实施例185的步骤A)和亚硫酰氯开始，然后用氨水/MeOH处理来进行制备。收率：5.3mg(11％)。 
MS(ESI)：382[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.70-8.96(m，1H)，8.35(d，1H)，8.04(d，2H)，7.67-7.92(m，1H)，7.35(d，2H)，7.30(s，1H)，7.16(d，1H)，6.77(s，1H)，4.38(m，1H)，2.87(t，2H)，2.40(t，2H)，2.05(m，2H)，1.24-1.67(m，14H)。 
实施例188
{4-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001431
将3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸(100mg，0.26mmol)(实施例185的步骤A)、三乙胺(37μl，0.26mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(57μl，0.26mmol)在3ml乙腈中的悬浮液在70℃下加热18小时。然后，向其中加入1.2ml 0.4N HCl并将该混合物在环境温度下搅拌1小时。将该溶液用水稀释，用乙醚萃取并将水相用2N NaOH碱化。用EtOAc萃取并用制备型HPLC纯化，得到标题化合物。收率：24mg(26％)。 
MS(ESI)：353[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.31(d，1H)，8.02(d，2H)，7.33(d，2H)，7.04(d，1H)，6.22(m，1H)，4.32-4.44(m，1H)，2.91(t，2H)，2.75(t，2H)，1.92(dd，2H)，1.28(s，6H)，1.17(t，2H)，1.10(s，6H)，1.01-1.21(m，3H)。 
实施例189
3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙-1-醇
Figure BDA0000069571280001432
向3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸(50mg，0.13mmol)(实施例185的步骤A)在1ml THF中的悬浮液中加入 LAH(1M THF溶液，393μl，0.393mmol)。将该混合物在60℃下搅拌1小时。向其中加入饱和硫酸钠溶液并将水相用EtOAc进行萃取。将粗产物用制备型HPLC进行纯化。收率：19mg(39％)。 
MS(ESI)：369[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.31(br d，1H)，8.03(br d，2H)，7.31(d，2H)，7.08(d，1H)，6.97(m，1H)，4.47(t，1H)，4.30(m，1H)，3.43(m，2H)，2.67(t，2H)，1.69-1.89(m，4H)，1.00-1.28(m，15H)。 
实施例190
{4-[4-(3-氨基-丙基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001441
步骤A：甲苯-4-磺酸3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酯
Figure BDA0000069571280001442
标题化合物用3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙-1-醇(实施例189)和对-甲苯磺酰氯在吡啶中进行制备。收率：140mg(45％)。 
步骤B：{4-[4-(3-氨基-丙基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
标题化合物用甲苯-4-磺酸3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酯和氨在MeOH中进行制备。收率：4mg(11％)。 
MS(ESI)：368[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.28(m，1H)，8.02(m，2H)，7.30(d，2H)，7.08(m，1H)，6.98(m，1H)，4.28(m，1H)，2.63(m，4H)，1.61-1.88(m，4H)，1.00-1.32(m，17H)。 
实施例191
{4-[4-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
标题化合物用甲苯-4-磺酸3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酯(实施例190的步骤A)在MeOH中进行制备。收率：3mg(6％)。 
MS(ESI)：383.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35(d，1H)，8.03(m，2H)，7.34(m，3H)，7.16(d，1H)，4.38(m，1H)，3.34(t，2H)，3.24(s，3H)，2.68(t，2H)，2.05(m，2H)，1.83(m，2H)，1.28-1.57(m，15H)。 
实施例192
4-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丁腈
将甲苯-4-磺酸3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酯(80mg，0.15mmol)(实施例190的步骤A)、KCN(20mg，0.31mmol)和催化量的碘化钾在2ml DMSO中的溶液在100℃下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用水进行洗涤。将粗产物用制备TLC纯化。收率：9mg(16％)。 
MS(ESI)：378.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.32(m，1H)，8.06(m，2H)，7.36(d，2H)，7.10(d，1H)，7.00(m，1H)，4.32(m，1H)，2.75(t，2H)，1.92(t，2H)，1.82(m，2H)，1.01-1.30(m，17H)。 
实施例193
{4-[4-(4-氨基-丁基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001461
向4-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丁腈(实施例192)(37mg，0.10mmol)在2ml THF中的溶液中加入LAH(1M THF溶液，294μl，0.294mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。将该混合物用0.5ml硫酸钠水溶液处理，然后用2N NaOH处理(pH 11)终止反应。用EtOAc萃取并用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物。收率：16mg(43％)。 
MS(ESI)：382.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.31(m，1H)，8.04(m，2H)，7.32(d，2H)，7.08(d，1H)，6.98(m，1H)，4.32(m，1H)，2.64(t，2H)，2.55(t，2H)，1.82(m，2H)，1.62(m，2H)，1.37(m，2H)，1.01-1.28(m，17H)。 
实施例194
4-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丁-2-酮
Figure BDA0000069571280001471
步骤A：4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-丁-2-酮
Figure BDA0000069571280001472
该硼酸频哪醇酯按照实施例182的步骤A所示的那样由4-(4-溴-苯基)-丁-2-酮和二(频那醇)二硼来进行制备。将粗产物用硅胶色谱法进行纯化(环己烷/EtOAc：6/1)。收率为330mg(70％)。 
步骤B：4-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丁-2-酮
标题化合物由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-丁-2-酮根据方法C(实施例178)来进行制备。收率：217mg(71％)。 
MS(ESI)：381.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.31(m，1H)，8.03(m，2H)，7.33(d，2H)，7.08(d，1H)，7.00(m，1H)，4.31(m，1H)，2.83(s，4H)，2.12(s，3H)，1.82(m，2H)，1.00-1.30(m，15H)。 
实施例195
4-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丁-2-醇
标题化合物通过用硼氢化钠在MeOH中对4-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丁-2-酮进行还原来制备。收率：196mg(100％)。 
MS(ESI)：383.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.33(m，1H)，8.05(m，2H)，7.33(d，2H)，7.10(d，1H)，7.01(m，1H)，4.50(d，1H)，4.33(m，1H)，3.63(m，1H)，2.60-2.79(m，2H)，1.84(m，2H)，1.66(m，2H)，1.02-1.30(m，15H)，1.12(d，3H)。 
实施例196
{4-[4-(3-氨基-丁基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001482
步骤A：甲苯-4-磺酸1-甲基-3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酯
Figure BDA0000069571280001483
标题化合物由4-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丁-2-醇和对-甲苯磺酰氯在吡啶中来进行制备。收率：182mg(93％)。 
步骤B：{4-[4-(3-叠氮基-丁基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺.
Figure BDA0000069571280001491
标题化合物由甲苯-4-磺酸1-甲基-3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酯和叠氮化钠在DMF中进行制备。收率为96mg(82％)。 
步骤C：{4-[4-(3-氨基-丁基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
标题化合物由{4-[4-(3-叠氮基-丁基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺通过用PtO2在MeOH中进行氢化来制备。收率：39mg(87％)。 
MS(ESI)：381.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.33(m，1H)，8.05(m，2H)，7.35(d，2H)，7.10(d，1H)，7.00(m，1H)，4.33(m，1H)，2.67(m，3H)，1.50-1.90(m，4H)，1.03-1.30(m，17H)，1.02(d，3H)。 
实施例197
2-甲基-4-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丁腈
Figure BDA0000069571280001492
标题化合物由甲苯-4-磺酸1-甲基-3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酯(实施例196的步骤A)和NaCN在DMF中进行制备。收率为11mg(72％)。 
MS(ESI)：392.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.34(m，1H)，8.08(m，2H)，7.38(d，2H)，7.12(br d，1H)，7.03(m，1H)，4.33(m，1H)，2.70-2.87(m，3H)，1.76-1.95(m，4H)，1.30(d，3H)，1.04-1.28(m，15H)。 
实施例198
{4-[4-(2-氨基-丙基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
步骤A：1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-丙-2-酮
该硼酸频哪醇酯按照实施例182的步骤A所示的那样由1-(4-溴-苯基)-丙-2-酮和二(频那醇)二硼来进行制备。该粗产物不经进一步纯化直接使用。 
步骤B：1-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙-2-酮
Figure BDA0000069571280001503
标题化合物由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-丙-2-酮根据方法C(实施例178)来进行制备。收率：160mg(78％)。 
步骤C：1-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙-2-醇
Figure BDA0000069571280001511
标题化合物通过用硼氢化钠在MeOH中对{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙-2-酮进行还原来制备。收率：32mg(100％)。 
步骤D：甲苯-4-磺酸1-甲基-2-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酯
标题化合物由1-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙-2-醇和对-甲苯磺酰氯在吡啶中来进行制备。收率：177mg(100％)。 
步骤E：{4-[4-(2-叠氮基-丙基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001513
标题化合物由甲苯-4-磺酸1-甲基-2-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酯和叠氮化钠在DMF中来进行制备。收率为84mg(64％)。 
步骤F：{4-[4-(2-氨基-丙基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
标题化合物由{4-[4-(2-叠氮基-丙基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺通过用PtO2在MeOH中进行氢化来制备。收率：38mg(81％)。 
MS(ESI)：368.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.33(m，1H)，8.06(m，2H)，7.32(d，2H)，7.11(br d，1H)，7.01(m，1H)，4.33(m，1H)，3.06(m，1H)，2.61(br d，2H)，1.83(m，2H)，1.02-1.30(m，17H)，0.99(d，3H)。 
实施例199
2-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯氧基甲基}-苄腈
步骤A：4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚
Figure BDA0000069571280001522
将4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基硼酸酯(5.20g，20.6mmol)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(5.54g，20.6mmol)按照实施例3的步骤C所给出的方法进行反应，得到6.48g(19.9mmol，96％)淡黄色固体形式的标题化合物。 
MS(ESI)：327[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.0(br s，1H)，8.27(d，1H)，7.98(d，2H)，7.00(d，1H)，6.88(br s，1H)，6.86(d，2H)，4.33(br s，1H)，1.78-1.88(m，2H)，1.25(s，6H)，1.10-1.15(m，2H)，1.06(s，6H)。 
步骤B：2-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯氧基甲基}-苄腈
将4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚(200mg，0.61mmol)、碳酸钾(102mg，0.74mmol)和2-溴甲基苄腈(120mg，0.61mmol)在无水DMF(5ml)中在60℃下搅拌16小时。通过加入水终止反应，将水相用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤并通过用乙醇/乙醚结晶对粗产物进行纯化。得到182mg(0.41mmol，68％)黄色结晶。 
MS(ESI)：442[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.31(d，1H)，8.15(d，2H)，7.96(d，1H)，7.77-7.84(m，2H)，7.62(ddd，1H)，7.19(d，2H)，7.09(d，1H)，6.98(br s，1H)，5.36(s，2H)，4.34(br s，1H)，1.78-1.90(m，2H)，1.26(s，6H)，1.09-1.21(m，2H)，1.06(s，6H)。 
下面的化合物(实施例200至实施例203)是与实施例199的步骤B相似的方式用4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚和适宜的烷基溴来进行制备的。 
实施例200
{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯氧基}-乙腈
Figure BDA0000069571280001531
MS(ESI)：366[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.33(br s，1H)，8.17(d，2H)，7.21(d，2H)，7.11(d，1H)，7.03(br s，1H)，5.29(s，2H)，4.34(br s，1H)，1.76-1.90(m，2H)，1.26(s，6H)，1.08-1.22(m，2H)，1.07(s，6H)。 
实施例201
{4-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
MS(ESI)：421[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.28(s，1H)，8.38(d，1H)，8.17(br s，2H)，8.04-8.12(m，1H)，7.88(s，1H)，7.74(s，1H)，7.28(br s，1H)，7.12(d，2H)，4.69(t，2H)，4.50(t，2H)，4.43(br s，1H)，2.00-2.13(m，2H)，1.58-1.68(m，2H)，1.55(s，6H)，1.47(s，6H)。 
实施例202
4-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯氧基}-丁腈
Figure BDA0000069571280001542
MS(ESI)：394[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.30(br s，1H)，8.10(br s，2H)，7.07(d，3H)，6.96(br s，1H)，4.32(br s，1H)，4.13(t，2H)，2.69(t，2H)，2.07(quint，2H)，1.74-1.90(m，2H)，1.24(s，6H)，1.09-1.20(m，2H)，1.05(s，6H)。 
实施例203
{4-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001551
MS(ESI)：418[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.63(d，2H)，8.30(br s，1H)，8.08-8.18(m，2H)，7.46(d，2H)，7.15(d，2H)，7.07(d，1H)，6.97(br s，1H)，5.30(s，2H)，4.33(br s，1H)，1.78-1.90(m，2H)，1.25(s，6H)，1.09-1.20(m，2H)，1.07(s，6H)。 
吲哚类物质
实施例204
(4-吲哚-1-基-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
将(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(200mg，0.74mmol)、吲哚(96μl，0.81mmol)、氢氧化钾(63mg，1.10mmol)和几滴Aliquat 336的混合物加热至120℃加热5小时。在冷却至室温后，将该混合物溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤并将粗产物用HPLC进行纯化。从而得到71mg(0.20mmol，27％)标题化合物。 
MS(ESI)：350[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.76(d，1H)，8.30(d，1H)，8.07(d，1H)，7.65(d，1H)，7.26(d，1H)，7.15-7.24(m，2H)，6.93(d，2H)，6.79(d，1H)，4.30-4.45(m，1H)，1.83(dd，2H)，1.29(s，6H)，1.12-1.25(m，2H)，1.08(s，6H)。 
按照实施例204中所给出的方法来制备下面的化合物： 
实施例205
[4-(4-甲氧基-吲哚-1-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001561
MS(ESI)：380[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.26-8.37(m，2H)，7.95(d，1H)，7.26(d，1H)，7.10(t，1H)，6.92(d，1H)，6.77(s，1H)，6.75(d，1H)，4.30-4.42(m，1H)，3.93(s，3H)，1.82(dd，2H)，1.28(s，6H)，1.12-1.24(m，2H)，1.06(s，6H)。 
实施例206
1-{1-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-基}-乙酮
Figure BDA0000069571280001562
MS(EI)：391[M]+，376[M-CH3]+
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.97(s，1H)，8.70(d，1H)，8.42(d，1H)，8.29(d，1H)，7.46(d，1H)，7.34(t，1H)，7.28(t，1H)，7.17(d，1H)，4.30-4.41(m，1H)，2.59(s，3H)，1.85(dd，2H)，1.28(s，6H)，1.12-1.24(m，2H)，1.06(s，6H)。 
实施例207
[4-(5-甲氧基-吲哚-1-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
MS(ESI)：380[M+H]+，191[M+2H]2+
1H NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)：8.54(d，1H)，8.28(d，1H)，7.93(d，1H)，7.16(s，1H)，6.86(d，1H)，6.82(d，1H)，6.69(d，1H)，6.46-6.54(m，1H)， 4.34-4.45(m，1H)，3.84(s，3H)，1.92(dd，2H)，1.31(s，6H)，1.22(t，2H)，1.12(s，6H)，0.97(s，1H)。 
实施例208
1-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-腈
Figure BDA0000069571280001571
MS(EI)：375[M+H]+，359[M-CH3]+
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.05(s，1H)，8.77(d，1H)，8.42(d，1H)，7.75(d，1H)，7.53(d，1H)，7.44(t，1H)，7.37(t，1H)，7.02(d，1H)，4.28-4.40(m，1H)，1.83(dd，2H)，1.28(s，6H)，1.12-1.25(m，2H)，1.07(s，6H)。 
实施例209
1-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酸酰胺
Figure BDA0000069571280001572
将1-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-腈(实施例208，100mg，0.27mmol)溶解于EtOH(3ml)中，用10N NaOH(1ml)和过氧化氢(30％，1ml)进行处理并将所得的混合物剧烈搅拌一整夜。在加入水(50ml)后，将该混合物用乙酸乙酯进行萃取。最后，用乙醚结晶，得到60mg(0.15mmol，57％)所需的化合物。 
MS(ESI)：393[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.75(s，1H)，8.72(d，1H)，8.40(d，1H)，8.27(d，1H)，7.66(br s，1H)，7.45(d，1H)，7.30(t，1H)，7.10-7.27(m，2H)，6.84(d，1H)，1.86(br d，2H)，1.32(s，6H)，1.15-1.30(m，2H)，1.10(s，6H)。 
实施例210
1-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-4-腈
Figure BDA0000069571280001581
MS(EI)：374[M]+，359[M-CH3]+
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.05(d，1H)，8.34-8.40(m，2H)，7.75(d，1H)，7.43(d，1H)，7.34(t，1H)，7.02(d，1H)，6.95(br s，1H)，1.83(dd，2H)，1.27(s，6H)，1.10-1.25(m，2H)，1.08(s，6H)。 
实施例211
1-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-4-甲酸酰胺
该化合物是由1-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-4-腈按照实施例209的描述来进行制备。收率：40mg(38％)。 
MS(ESI)：393[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.90(d，1H)，8.33(d，1H)，8.18(d，1H)，7.92(s，1H)，7.64(d，1H)，7.38(s，1H)，7.33(d，1H)，7.25(d，1H)，7.21(t，1H)，6.97(d，1H)，4.30-4.43(m，1H)，1.85(dd，2H)，1.30(s，6H)，1.13-1.28(m，2H)，1.08(s，6H)。 
实施例212
[4-(1-甲基-吲哚-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001591
将1-甲基-吲哚(244mg，1.86mmol)在10ml THF中的溶液用正丁基锂(0.74ml 2.5M己烷溶液，1.86mmol)在-78℃下进行处理并将该混合物在氩气下搅拌2小时。同时，将(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(250mg，0.93mmol)在10ml THF中的溶液用正丁基锂(0.74ml 2.5M己烷溶液，1.86mmol)在-78℃下在氩气下处理15分钟并用注射器将上述包含被锂化的1-甲基-吲哚的溶液加入到其中。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟并在室温下搅拌2小时。将该反应用饱和氯化铵溶液(5ml)终止反应并用EtOAc对其进行萃取。将有机层用硫酸钠干燥并蒸发。用硅胶柱色谱进行纯化(EtOAc/MeOH/氨水：2/1/0.02)，得到标题化合物。收率：92.5mg(27％)。 
MS(ESI)：364[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.28(d，1H)，7.62(d，1H)，7.55(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(s，1H)，7.08(dd，1H)，7.00-7.10(m，2H)，4.22-4.34(m，1H)，4.18(s，3H)，1.79(dd，2H)，1.20(s，6H)，1.10(dd，2H)，1.02(s，7H)。 
实施例213
[4-(1H-吲哚-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001592
标题化合物按照与方法C的步骤C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和吲哚-2-二羟硼基-1-甲酸-1-(1，1-二甲基乙基)酯开始，用二(三苯基膦)钯(II)二氯化物作为催化剂，然后用甲醇钠在MeOH中对BOC进行裂解来进行制备。收率：100mg(85％)。 
MS(ESI)：350[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)13.50(s，1H)，8.31(d，1H)，7.60(d，1H)，7.48(d，1H)，7.20(s，1H)，7.18(dd，1H)，7.08(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.80(s，br，1H)，4.30-4.42(m，1H)，1.81(dd，2H)，1.40(s，6H)，1.04(dd，2H)，1.02(s，7H)。 
实施例214
[4-(1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001601
标题化合物按照与方法C的步骤C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-1H-吲哚-3-基]-硼酸开始，用二(三苯基膦)钯(II)二氯化物作为催化剂来进行制备。通过加入催化量的TBAF就地对TBDMS保护基进行裂解。收率：2.2g(86％)。 
MS(ESI)：350[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)11.69(s，1H)，8.72(d，1H)，8.20(d，1H)，8.10(s，1H)，7.42(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.00-7.09(m，1H)，6.95(d，1H)，6.75(d，1H)，4.42-4.51(m，1H)，1.82(dd，2H)，1.30(s，6H)，1.15(dd，2H)，1.05(s，6H)，1.02(s，1H)。 
实施例215
[4-(1-甲基-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001602
向1-甲基-吲哚(1.00g，3.81mmol)在30ml THF中的溶液中加入1-溴-吡咯烷-2，5-二酮(1.36g，3.81mmol)并将该混合物搅拌2小时。将反应混合物倾倒到200ml己烷中并通过用一短的硅胶塞过滤来对其进行纯化(乙醚/己烷：1/1)。将该溶液浓缩至接近干燥，将其重新溶解于25ml THF中并将其 冷却至-78℃。向其中滴加叔丁基锂(5.08ml 1.5M戊烷溶液，7.62mmol)并将其搅拌15分钟。然后，一次性向其中加入所有的硼酸三乙酯(0.65ml，3.81mmol)并将其继续搅拌2小时。用3.5ml MeOH和10ml水终止反应。将该混合物加入EtOAc中并用EtOAc对水层进行萃取。将所合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发，得到一种绿色的悬浮液，其不经进一步的纯化直接使用。标题化合物按照与方法C的步骤C相似的方式由该硼酸粗品和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始用二(三苯基膦)钯(II)二氯化物作为催化剂来进行制备。收率：327mg(48％)。 
MS(ESI)：364[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.62(d，1H)，8.20(s，1H)，8.10(d，1H)，7.50(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.02-7.10(m，1H)，6.90(d，1H)，6.70(d，1H)，4.30-4.42(m，1H)，3.75(s，3H)，1.80-1.90(m，2H)，1.29(s，6H)，1.10(dd，2H)，1.02(s，6H)，1.02(s，1H)。 
实施例216
[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-5-腈
Figure BDA0000069571280001611
标题化合物按照实施例215的描述，由1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-1H-吲哚-5-腈(通过用标准方法对1H-吲哚-5-腈进行TBDMS保护制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始，然后就地用催化量的TBAF对TBDMS保护基团进行裂解来进行制备。收率：441mg(26％) 
MS(ESI)：375[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.15(s，1H)，8.98(s，1H)，8.45(s，1H)，8.18(d，1H)，7.62(d，1H)，7.50(d，1H)，7.01(d，1H)，6.82(s，1H)，4.30-4.51(m，1H)，1.80(dd，2H)，1.20-1.35(m，7H)，1.15(dd，2H)，1.03(s，6H)。 
实施例217
3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-腈
Figure BDA0000069571280001621
标题化合物按照实施例215的描述，由1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-1H-吲哚-6-腈(通过1H-吲哚-6-腈的TBDMS保护制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始，然后就地用催化量的TBAF对TBDMS保护基团进行裂解来进行制备。收率：1.04g(59％) 
MS(ESI)：375[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)13.10(s，1H)，8.80-8.83(m，1H)，8.50(s，1H)，8.21(d，1H)，8.01(s，1H)，7.30-7.36(m，1H)，7.02(d，1H)，6.88(s，1H)，4.38-4.46(m，1H)，1.85(dd，2H)，1.30(s，6H)，1.25(s，1H)，1.13(dd，2H)，1.05(s，6H)。 
实施例218
[4-(5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-7-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
标题化合物按照实施例215的描述，由5-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚(通过5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚的TBDMS保护制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始，然后就地用催化量的TBAF对TBDMS保护基团进行裂解来进行制备。收率：555mg(87％)。 
MS(ESI)：394[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)11.50(s，1H)，8.10(d，1H)，8.00(s，1H)，7.90(s，1H)，6.95(s，1H)，6.89(d，1H)，6.00(s，1H)，5.95(s，2H)，4.38-4.49(m，1H)，1.92(dd，2H)，1.30(s，6H)，1.18(dd，2H)，1.10(s，6H)，0.95(s，1H)。 
实施例219
[4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001631
标题化合物按照实施例215的描述，由1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-6-甲氧基-1H-吲哚和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始，然后就地用催化量的TBAF对TBDMS保护基团进行裂解来进行制备。收率：535mg(84％)。 
MS(ESI)：380[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)11.49(s，1H)，8.40(d，1H)，8.13(d，1H)，7.92(s，1H)，7.02(s，1H)，6.91(d，1H)，6.75(d，1H)，5.98-6.01(m，1H)，4.40-4.50(m，1H)，3.82(s，3H)，1.92(dd，2H)，1.34(s，6H)，1.25(dd，2H)，1.12(s，6H)，1.12-1.25(m，1H)。 
实施例220
3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-醇
Figure BDA0000069571280001632
在氩气下，将[4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(150mg，0.4mmol)悬浮于6ml DCM中。在将其冷却至0℃后，向其中缓慢加入三溴化硼(1.64ml 1M DCM溶液，1.64mmol)。在30分钟后， 除去冷却浴并将其继续搅拌16小时。通过在0℃下加入8ml MeOH终止反应并使产物以其氢溴酸盐的形式从该溶液中结晶出来。收率：155mg(94％)。 
MS(ESI)：366[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)11.30(s，1H)，9.50(s，1H)，8.60(s，1H)，8.20(d，1H)，8.12(d，1H)，8.09(s，1H)，7.70(s，1H)，7.11(d，1H)，6.89(s，1H)，6.70(d，1H)，4.50-4.61(m，1H)，2.17(dd，2H)，1.71(dd，2H)，1.59(s，6H)，1.58(s，1H)，1.50(s，6H)。 
实施例221
[4-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001641
标题化合物按照实施例215的描述，由1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-7-甲氧基-1H-吲哚(通过7-甲氧基-1H-吲哚的TBDMS保护制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始，然后就地用催化量的TBAF对TBDMS保护基团进行裂解来进行制备。收率：660mg(93％)。 
MS(ESI)：380[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)11.80(s，1H)，8.20(d，1H)，8.05-8.12(m，2H)，7.00(d，1H)，6.98(s，1H)，6.71(d，1H)，6.69(d，1H)，4.39-4.48(m，1H)，3.97(s，3H)，1.82(dd，2H)，1.33(s，br，7H)，1.13(dd，2H)，1.01(s，6H)。 
实施例222
3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-醇
Figure BDA0000069571280001651
标题化合物按照与实施例220相似的方式由[4-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始来进行制备。收率：129mg(70％)。 
MS(ESI)：366[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)11.40(s，1H)，8.53(s，1H)，8.10-8.18(m，2H)，7.92(d，1H)，7.70(s，1H)，7.12(d，1H)，6.98(dd，1H)，6.68(d，1H)，4.50-4.61(m，1H)，2.18(dd，2H)，1.71(dd，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)，1.48(s，1H)。 
实施例223
{4-[6-(2-氨基-丙基)-1H-吲哚-3-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001652
标题化合物按照实施例215的描述，由{2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-1H-吲哚-6-基]-1-甲基-乙基}-三苯甲基-胺(由2-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基-乙基胺的三苯甲基和TBDMS保护制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始，然后就地用2N HCl除去保护基团来进行制备。收率：406mg(31％)。 
MS(ESI)：407[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.50(s，1H)，8.41(d，1H)，8.30(s，1H)，8.20(d，1H)，7.90-8.20(m，3H)，7.41(s，1H)，7.19(d，1H)，7.03(d，1H)，4.53-4.61(m，1H)，3.40-3.53(m，1H)，3.05-3.12(m，1H)，2.90(dd，1H)，2.13(dd，2H)，1.80(dd，2H)，1.66(s，6H)，1.53(s，6H)，1.50(s，1H)，1.27(d，3H)。 
实施例224
{6-甲氧基-3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-吲哚-1-基}-乙腈
Figure BDA0000069571280001661
将[4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(150mg，0.40mmol)在2ml THF中的溶液加入到氢化钠(55.3mg，1.38mmol，60％矿物油分散体)在2ml THF中的悬浮液中。向其中加入0.1ml DMF并将其继续搅拌15分钟。然后，向其中加入溴乙腈(51.9mg，0.43mmol)并将该溶液搅拌5小时。除去溶剂并将残余物用快速硅胶色谱进行纯化(EtOAc/MeOH/氨水：5/1/0.05)，得到标题化合物。收率：142mg(88％)。 
MS(ESI)：419[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.49(d，1H)，8.20(d，1H)，8.00(s，1H)，7.20(s，1H)，6.95(d，1H)，6.85(d，1H)，6.12(s，1H)，5.50(s，2H)，4.40-4.48(m，1H)，3.91(s，3H)，1.95(dd，2H)，1.32(s，br，7H)，1.22(dd，2H)，1.12(s，6H)。 
实施例225
[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001662
标题化合物按照实施例215的描述，由1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-7-氟-1H-吲哚(通过7-氟-1H-吲哚的TBDMS保护制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始，然后就地用催化量的TBAF对TBDMS保护基团进行裂解来进行制备。收率：810mg(81％)。 
MS(ESI)：368[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)12.20(s，1H)，8.48(d，1H)，8.28(s，1H)，8.12(d，1H)，6.95-7.20(m，3H)，6.78(d，1H)，4.30-4.50(m，1H)，1.80-1.88(m，2H)，1.28(s，br，6H)，1.12(dd，2H)，1.10(s，1H)，1.05(s，6H)。 
实施例226
[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001671
标题化合物按照实施例215的描述，由1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-6-氟-1H-吲哚(通过6-氟-1H-吲哚的TBDMS保护制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始，然后就地用催化量的TBAF对TBDMS保护基团进行裂解来进行制备。收率：1.04g(63％)。 
MS(ESI)：368[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)11.80(s，1H)，8.61(m，1H)，8.20(s，1H)，8.10(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.98(d，1H)，6.85(s，1H)，6.72(d，1H)，4.30-4.42(m，1H)，1.78-1.86(m，2H)，1.25(s，br，6H)，1.12(dd，2H)，1.10(s，1H)，1.05(s，6H)。 
实施例227
[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001672
标题化合物按照实施例215的描述，由1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(通过1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的TBDMS保护制得)和(4- 氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始，然后就地用催化量的TBAF对TBDMS保护基团进行裂解来进行制备。收率：1.60g(63％)。 
MS(ESI)：351[M+H]+
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)12.20(s，1H)，8.95(s，宽峰，1H)，8.39(s，1H)，8.30(d，1H)，8.19(d，1H)，7.11(s，宽峰，1H)，7.05(d，1H)，6.80(d，1H)，4.36-4.46(m，1H)，1.85(dd，2H)，1.28(s，宽峰，7H)，1.13(dd，2H)，1.08(s，6H)。 
实施例228
[4-(7-氯-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
标题化合物按照实施例215的描述，由1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-7-氯-1H-吲哚(通过用标准方法对7-氯-1H-吲哚进行TBDMS保护制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始，然后就地用催化量的TBAF对TBDMS保护基团进行裂解来进行制备。收率：280mg(34％)。 
MS(ESI)：384[M+H]+
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)13.0(s，1H)，8.51(d，1H)，8.19(d，1H)，8.11(s，1H)，7.25(d，1H)，7.10(t，1H)，7.00(d，1H)，6.05(d，宽峰，1H)，4.41-4.49(m，1H)，1.95(dd，2H)，1.30(s，宽峰，7H)，1.20(dd，2H)，1.11(s，6H)。 
实施例229
[4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001691
标题化合物按照实施例215的描述，由1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-6-氯-1H-吲哚(通过用标准方法对6-氯-1H-吲哚进行TBDMS保护制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始，然后就地用催化量的TBAF对TBDMS保护基团进行裂解来进行制备。收率：650mg(77％)。 
MS(ESI)：384[M+H]+
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)12.9(s，1H)，8.65(d，1H)，8.29(s，1H)，8.15(d，1H)，7.50(s，1H)，7.00(d，1H)，7.00(m，1H)，6.79(d，宽峰，1H)，4.41-4.49(m，1H)，1.85(dd，2H)，1.28(s，宽峰，7H)，1.12(dd，2H)，1.05(s，6H)。 
实施例230
(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-[4-(6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BDA0000069571280001692
标题化合物按照实施例215的描述，由1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-6-三氟甲基-1H-吲哚(通过6-三氟甲基-1H-吲哚的TBDMS保护制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始，然后就地用催化量的TBAF对TBDMS保护基团进行裂解来进行制备。收率：640mg(77％)。 
MS(ESI)：418[M+H]+
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)12.1(s，1H)，8.85(m，1H)，8.49(s，1H)，8.19(d，1H)，7.80(s，1H)，7.30(m，1H)，7.02(d，1H)，6.83(d，宽峰，1H)，4.40-4.50(m，1H)，1.85(dd，2H)，1.30(s，宽峰，7H)，1.14(dd，2H)，1.06(s，6H)。 
实施例231
[4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001701
标题化合物按照实施例215的描述，由7-甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚(通过用标准方法对7-甲基-1H-吲哚进行SEM保护制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始，然后用TBAF对该SEM保护基团进行裂解来进行制备。收率：190mg(51％)。 
MS(ESI)：364[M+H]+
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)13.8(s，1H)，8.48(m，1H)，8.20(d，1H)，8.11(d，1H)，7.00(d，1H)，6.90(m，2H)，6.70(d，宽峰，1H)，4.40-4.50(m，1H)，2.50(s，3H)，1.87(dd，2H)，1.30(s，宽峰，7H)，1.15(dd，2H)，1.08(s，6H)。 
实施例232
2-甲基-4-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基}-丁-2-醇
Figure BDA0000069571280001702
标题化合物按照实施例215的描述，由1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-6-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-甲基-丁基]-1H-吲哚(通过(E)-3-(1H-吲哚-6-基)-丙烯酸甲酯的阮内镍氢化，然后与MeMgBr进行反应(方法A的步骤A)并根据标准方法进行TBDMS保护制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始，然后用HF在吡啶中对TBDMS保护基团进行裂解来进行制备。收率：57mg(17％)。 
MS(ESI)：436[M+H]+
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)11.5(s，1H)，8.38(d，1H)，8.22(d，1H)，7.95(d，1H)，7.30(s，1H)，6.98(d，1H)，6.96(d，1H)，6.00(s，1H)，4.40-4.50(m，1H)，3.60(s，1H)，3.30(dd，2H)，1.95(dd，2H)，1.80(dd，2H)，1.36(s，6H)，1.20(s，宽峰，7H)，1.21(dd，2H)，1.18(s，6H)。 
实施例233
[4-(6，7-二氟-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
标题化合物按照实施例215的描述，由SEM-保护的6，7-二氟-1H-吲哚和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始，然后用TBAF对SEM-保护基团进行裂解来进行制备。收率：100mg(27％)。 
MS(ESI)：386[M+H]+
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)13.2(s，1H)，8.32(dd，1H)，8.20(d，1H)，8.10(s，1H)，7.05(dd，1H)，6.98(d，1H)，6.10(s，1H)，4.40-4.50(m，1H)，1.95(dd，2H)，1.32(s，7H)，1.22(dd，2H)，1.18(s，6H)。 
实施例234
2-甲基-4-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基}-丁-2-醇
Figure BDA0000069571280001712
标题化合物按照实施例215的描述，由2-甲基-4-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-7-基]-丁-2-醇(通过SEM-保护的(E)-3-(1H-吲哚-7-基)-丙烯酸甲酯的阮内镍氢化，然后与MeMgBr进行反应(方法A的步骤A)制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始，然后用TBAF对该SEM-保护基团进行裂解来进行制备。收率：220mg(35％)。 
MS(ESI)：436[M+H]+
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)13.8(s，1H)，8.49(d，1H)，8.20(d，1H)，8.10(d，1H)，7.02(d，1H)，6.98(m，2H)，6.70(d，1H)，4.40-4.50(m，1H)，4.30(s，1H)，2.95(dd，2H)，1.86(dd，2H)，1.78(dd，2H)，1.40(s，6H)，1.31(s，宽峰，7H)，1.12(dd，2H)，1.05(s，6H)。 
实施例235
[4-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001721
标题化合物按照实施例215的描述，由SEM-保护的5，7-二氟-1H-吲哚和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始，然后用TBAF对该SEM-保护基团进行裂解来进行制备。收率：260mg(63％)。 
MS(ESI)：386[M+H]+
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)13.2(s，1H)，8.19(d，1H)，8.19(s，1H)，8.12(dd，1H)，7.05(d，1H)，6.95(dd，1H)，6.20(s，1H)，4.40-4.50(m，1H)，1.95(dd，2H)，1.40(s，7H)，1.25(dd，2H)，1.18(s，6H)。 
实施例236
{4-[6-(吗啉-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001731
标题化合物按照实施例215的描述，由TBDMS-保护的6-(吗啉-4-磺酰基)-1H-吲哚(通过由吗啉和4-甲基-3-硝基-苯磺酰氯开始进行Batcho-Leimgruber合成制得，J.Org.Chem.1991，56，4576)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始，然后用TBAF对TBDMS保护基团进行裂解来进行制备。收率：220mg(15％)。 
MS(ESI)：499[M+H]+
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)13.0(s，1H)，8.90(m，1H)，8.51(s，1H)，8.20(d，1H)，7.88(s，1H)，7.42(m，1H)，7.02(d，1H)，6.82(d，1H)，4.40-4.50(m，1H)，3.62(m，4H)，2.88(m，4H)，1.86(dd，2H)，1.31(s，宽峰，7H)，1.12(dd，2H)，1.08(s，6H)。 
实施例237
[4-(5-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001732
标题化合物按照实施例215的描述，由SEM-保护的5-氟-7-甲基-1H-吲哚(由4-氟-2-甲基-苯基胺开始通过Sugasawa合成制得，J.Med.Chem.1990，33，2777)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始，然后用TBAF对该SEM保护基团进行裂解来进行制备。收率：2.00g(69％)。 
MS(ESI)：382[M+H]+
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)12.9(s，1H)，8.15(d，1H)，8.09(s，1H)，8.07(s，1H)，6.95(d，1H)，6.82(d，1H)，6.05(s，1H)，4.40-4.50(m，1H)，2.50(s，3H)，1.95(dd，2H)，1.32(s，7H)，1.22(dd，2H)，1.12(s，6H)。 
实施例238
3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺
Figure BDA0000069571280001741
标题化合物按照实施例215的描述，由TBDMS-保护的1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始，然后用TBAF对TBDMS保护基团进行裂解来进行制备。收率：150mg(16％)。 
MS(ESI)：457[M+H]+
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)13.1(s，1H)，8.75(d，1H)，8.32(s，1H)，8.21(d，1H)，7.92(s，1H)，7.45(d，1H)，7.10(d，1H)，6.15(s，宽峰，1H)，4.40-4.50(m，1H)，2.70(s，6H)，1.97(dd，2H)，1.35(s，7H)，1.22-1.88(m，2H)，1.12(s，6H)。 
实施例239
3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-腈
Figure BDA0000069571280001742
标题化合物按照实施例215的描述，由SEM-保护的1H-吲哚-7-腈和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始，然后用TBAF对该SEM-保护基团进行裂解来进行制备。收率：10mg(6％)。 
MS(ESI)：375[M+H]+
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)13.3(s，1H)，8.80(d，1H)，8.21(d，1H)，8.20(s，1H)，7.60(d，1H)，7.22(t，1H)，7.00(d，1H)，6.12(s，宽峰，1H)，4.40-4.50(m，1H)，1.92(dd，2H)，1.30(s，宽峰，6H)，1.21(s，1H)，1.15(dd，2H)，1.10(s，6H)。 
实施例240a
[4-(7-硝基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001751
向1.60g(40mmol)氢化钠在DMF(20ml)中的悬浮液中加入3-乙酰基-7-硝基吲哚(Org.Lett.2000，2，1485-1487)。将其在室温下搅拌60分钟后，向其中加入6.08g(36.5mmol)SEM-氯化物。继续搅拌16小时。然后，将反应混合物倾倒到冰水中，将水相用乙酸乙酯萃取两次，将有机相干燥(NaSO4)并蒸发。用乙醇结晶，得到9.26g(27.7mmol，83％)SEM保护的吲哚。 
将1g上述物质溶解于二甲基甲酰胺-二甲缩醛中并将其在回流下加热24小时。蒸发掉过量的DMF-二甲缩醛，得到烯氨基-酮粗品，将其溶解于40ml 1-丁醇中并用2.27g(7.7mmol)四甲基哌啶基-胍半硫酸盐和2.13g(15.3mmol)碳酸钾对其进行处理。将反应混合物在回流下加热16小时，然后向其中加入200ml水并将该混合物萃取到乙酸乙酯中。除去溶剂得到粗产物，通过用乙醚结晶进一步对其进行纯化。由此总共得到0.38g(0.7mmol，28％)嘧啶。 
向0.38g在30ml四氢呋喃中的SEM保护的吲哚基-嘧啶中加入1.0ml氟化四丁基铵(1.0M的THF溶液)。将该混合物在60℃下搅拌16小时， 将其倾倒到水中并用乙酸乙酯进行萃取。除去溶剂并用乙醚结晶，得到0.15g(3.9mmol，54％)标题化合物。 
MS(ESI+)：395[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.08(d，1H)，8.25(d，1H)，8.23(s，1H)，8.18(d，1H)，7.33(t，1H)，7.06(d，1H)，6.18(d，1H)，4.50-4.37(m，1H)，1.95(dd，2H)，1.32(s，6H)，1.22(t，2H)，1.12(s，6H)。 
实施例240b
3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基胺
Figure BDA0000069571280001761
将0.14g(0.36mmol)实施例240a的化合物用Pd/C在20ml甲醇中进行氢化。在除去催化剂和溶剂后，将所得的残余物用RP-HPLC进一步进行纯化。收率：0.08mg(0.22mmol，61％)。 
MS(ESI+)：365[M+H]+
实施例240c
N-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基}-乙酰胺
Figure BDA0000069571280001762
将60mg(0.167mmol)化合物240b溶解于5ml吡啶中并向其中加入18mg乙酸酐。将其在室温下继续搅拌18小时。将反应混合物倾倒到水中 并用乙酸乙酯进行萃取。用RP-HPLC纯化，得到0.033mg(0.081mmol，49％)标题化合物。 
MS(ESI+)：407[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.94(s，1H)，8.44(d，1H)，8.22(s，1H)，8.14(d，1H)，7.40(d，1H)，7.05-6.97(m，2H)，6.75(d，1H)，4.50-4.40(m，1H)，2.16(s，3H)，1，90-1.81(m，2H)，1.40-1.10(m，8H)，1.08(s，6H)。 
实施例240d
[4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
标题化合物按照实施例240a的描述由7-溴-1H-吲哚开始来进行制备。收率：15mg(40％)。 
MS(ESI+)：426[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.95(s，1H)，8.70(d，1H)，8.29(s，1H)，8.17(d，1H)，7.42(d，1H)，7.07(d，1H)，7.06-6.94(m，1H)，6.80(d，1H)，4.53-4.32(m，1H)，1.85(d，2H)，1.30(s，6H)，1.16(t，2H)，1.08(s，6H)。 
实施例240e
[4-(1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
标题化合物按照实施例240a的描述，由1H-吡咯并[3，2-h]喹啉开始来进行制备。收率：15mg(4％)。 
MS(ESI)：401[M+H]+
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)13.4(s，1H)，8.89-8.91(m，2H)，8.49(d，1H)，8.31(s，1H)，8.20(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.51-7.60(m，1H)，7.11(d，1H)，6.82(s，宽峰，1H)，4.48-4.52(m，1H)，1.90(dd，2H)，1.40(s，宽峰，7H)，1.15(dd，2H)，1.09(s，6H)。 
实施例241
吗啉-4-基-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基}-甲酮
Figure BDA0000069571280001781
步骤A：[3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇
Figure BDA0000069571280001782
[3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇按照实施例215的描述，由6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始，然后用TBAF对TBDMS-保护基团选择性裂解来进行制备。收率：7.1g(93％)。 
步骤B：3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-6-甲酸
Figure BDA0000069571280001791
向[3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇(7.20g，14.1mmol)在DMSO(35ml)和Et3N(31.4ml，226mmol)中的溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(6.73g，42.3mmol)在DMSO(35ml)中的溶液。将其在室温下搅拌2小时后，将反应混合物倾倒到EtOAc中并将有机相用水进行洗涤。将有机层干燥并浓缩。将粗产物溶解于叔丁醇(645ml)和2-甲基-2-丁烯(100ml)中。然后，向其中加入溶解于水(50ml)中的磷酸二氢钠(4.19g，35.0mmol)，然后加入溶解于水(75ml)中的亚氯酸钠(7.91g，70.0mmol)。将反应混合物搅拌一整夜并将其浓缩，用EtOAc稀释，由此得到一种黄色固体，其不经进一步的纯化直接使用。收率：5.00g(69％)。 
步骤C：吗啉-4-基-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基}-甲酮
将3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-6-甲酸(542mg，1.0mmol)在二氯乙烷中的悬浮液用3当量亚硫酰氯进行处理。向其中加入一滴DMF并将该澄清的溶液在室温下搅拌10分钟。将该溶液加入到包含DMAP(5.00mg)的吗啉(1.30g，14.9mmol)的二氯乙烷溶液中。在2小时后，将反应混合物加入到饱和碳酸氢盐溶液中，用DCM萃取并用硫酸钠进行干燥。在除去溶剂后，将该黄色残余物溶解于THF中并将其用10当量TBAF在回流下处理8小时。将反应混合物加入到EtOAc中，用2.5M NaOH进行洗涤，用硫酸钠干燥并 将其浓缩。用硅胶色谱进行纯化(EtOAc/MeOH/氨水：95/4/1至80/19/1)，得到白色固体形式的标题化合物。收率：250mg(54％)。 
MS(ESI)：463[M+H]+
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)13.0(s，1H)，8.70(d，1H)，8.32(s，1H)，8.15(d，1H)，7.50(s，1H)，7.10(m，1H)，7.01(d，1H)，6.78(d，1H)，4.40-4.50(m，1H)，3.65(m，4H)，3.52(m，4H)，1.85(dd，2H)，1.31(s，宽峰，7H)，1.12(dd，2H)，1.07(s，6H)。 
实施例242
3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-磺酸甲基酰胺
Figure BDA0000069571280001801
标题化合物按照实施例215的描述，由SEM-保护的1H-吲哚-7-磺酸甲基酰胺和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始，然后用TBAF对该SEM-保护基团进行裂解来进行制备。收率：70mg(5％)。 
MS(ESI)：443[M+H]+
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)12.8(s，1H)，8.87(d，1H)，8.21(d，1H)，8.19(s，1H)，7.62(d，1H)，7.51(s，1H)，7.29(dd，1H)，7.00(s，1H)，6.12(s，1H)，4.40-4.50(m，1H)，2.52(s，3H)，1.95(dd，2H)，1.32(s，7H)，1.21(dd，2H)，1.12(s，6H)。 
实施例243
(5-氮杂-螺[3.5]壬烷基)-[4-(氯-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BDA0000069571280001811
步骤A：7-氯-3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚
Figure BDA0000069571280001812
标题化合物按照与方法A的步骤B相似的方式由2，4-二氯嘧啶、[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-7-氯-1H-吲哚-3-基]-硼酸(按照与实施例215所述的相似方法来进行制备)开始来进行制备。 
步骤B：(5-氮杂-螺[3.5]壬烷基)-[4-(氯-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-胺
将步骤A的标题化合物(56mg，0.2mmol)和8-氨基-5-氮杂-螺[3.5]壬烷-5-甲酸叔丁酯(76mg，0.3mmol)(如实施例161b所述那样制得)溶解于5ml二 
Figure BDA0000069571280001813
烷和0.5ml DIEA中。将该混合物回流48小时。除去溶剂，将残余物用4N HCl在二 烷进行BOC-去保护。再除去溶剂并将残余物用快速硅胶色谱进行纯化(DCM/甲醇/氨水：9/1/0.1)，得到该外消旋的标题化合物。收率：10mg(36％)。 
MS(ESI)：368[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.45(d，1H)，8.25(m，2H)，7.30(d，1H)，7.15-7.10(m，2H)，4.25-4.15(m，1H)，3.35-3.30(m，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.50-2.30(m，4H)，2.20-2.15(m，1H)，2.10-1.80(m，5H)。 
实施例244
[4-(7-氯-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2-二甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001821
步骤A：4-氨基-2，2-二甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例161b的步骤A相似的方式由2，2-二甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(EP 685468)开始来进行制备 
步骤B：[4-(7-氯-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2-二甲基-哌啶-4-基)-胺
该外消旋的标题化合物按照实施例243的步骤B的描述来进行制备。 
MS(ESI)：356[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.45(d，1H)，8.30(d，1H)，8.15(s，1H)，7.30(d，1H)，7.15(t，1H)，7.10(d，1H)，6.55-6.50(m，1NH)，4.40-4.30(m，1H)，3.30-3.20(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，1.75-1.60(m，2H)，1.45(s，3H)，1.40(s，3H)。 
实施例245
[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2-二甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001823
该外消旋的标题化合物按照实施例244的描述由7-氟-3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚开始来进行制备。 
MS(ESI)：340[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.30(d，1H)，8.20(d，1H)，8.10(m，1H)，7.15-7.05(m，1H)，7.05(d，1H)，7.00(dxd，1H)，6.55-6.50(m，1NH)，4.40-4.30(m，1H)，3.35-3.25(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，1.75-1.60(m，2H)，1.50(s，3H)，1.45(s，3H)。 
实施例246
(1-氮杂-螺[5.5]十一烷-4-基)-[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BDA0000069571280001831
步骤A：4-氨基-1-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000069571280001832
标题化合物按照与实施例161b的步骤A相似的方式由4-氧代-1-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-甲酸叔丁酯(Tetrahedron Letters 42，4815(2001))开始来进行制备。 
步骤B：(1-氮杂-螺[5.5]十一烷-4-基)-[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-胺
该外消旋的标题化合物按照实施例244的描述由7-氟-3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚和得自步骤A的4-氨基-1-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-甲酸叔丁酯开始来进行制备。 
MS(ESI)：[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.30(d，1H)，8.20(d，1H)，8.15(s，1H)，4.40-4.30(m，1H)，3.30-3.20(m，2H)，2.45-2.40(m，1H)，2.25-2.20(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)，1.95-1.80(m，4H)，1.80-1.70(m，2H)，1.65-1.45(m，4H)，1.45-1.40(m，1H)。 
实施例247
反式-(2，6-二甲基-哌啶-4-基)-[4-(1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BDA0000069571280001841
该外消旋的标题化合物按照与方法A相似的方式由2，4-二氯嘧啶、[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-1H-吲哚-3-基]硼酸(用实施例215中所述的方法制得)和反式-2，6-二甲基-哌啶-4-基胺(见实施例161c的步骤A和WO-97/36871)开始来进行制备。 
MS(ESI)：322.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.62(br d，1H)，8.21(s，1H)，8.12(br d，1H)，7.45(br d，1H)，7.03-7.22(m，2H)，6.98(d，1H)，6.72(br d，1H)，4.25(br m，1H)，3.33(br m，1H)，3.05(br m，1H)，1.9-2.0(m，2H)，0.9-1.9(m，8H)。 
实施例248
[4-(7-氯-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-反式-(2，6-二甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001851
该外消旋的标题化合物按照与方法A相似的方式由2，4-二氯嘧啶、[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-7-氯-1H-吲哚-3-基]硼酸(用实施例215中所述的方法制得)和反式-2，6-二甲基-哌啶-4-基胺(见实施例161c的步骤A和WO-97//36871)开始来进行制备。 
MS(ESI)：356.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.62(br m，1H)，8.32(s，1H)，8.17(br d，1H)，7.28(d，1H)，7.1(br m，1H)，7.07(d，1H)，6.83(br d，1H)，4.28(br m，1H)，3.35(br m，1H)，3.05(br m，1H)，1.9-2.0(m，2H)，0.9-1.9(br m，8H)。 
实施例249
反式-(2，6-二甲基-哌啶-4-基)-[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BDA0000069571280001852
该外消旋的标题化合物按照与方法A相似的方式由2，4-二氯嘧啶、[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-7-氟-1H-吲哚-3-基]硼酸(用实施例215中所述的方法制得)和反式-2，6-二甲基-哌啶-4-基胺(见实施例161c的步骤A和WO-97//36871)开始来进行制备。 
MS(ESI)：340.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.45(br m，1H)，8.3(s，1H)，8.15(br d，1H)，6.96-7.1(m，3H)，4.25(br m，1H)，3.35(br m，1H)，3.05(br m，1H)，1.88-1.98(m，2H)，0.9-1.85(m，8H)。 
实施例250
((2R，4R，6S)-2，6-二甲基-哌啶-4-基)-[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BDA0000069571280001861
标题化合物按照与方法A相似的方式由2，4-二氯嘧啶、[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-7-氯-1H-吲哚-3-基]硼酸(用实施例215中所述的方法制得)和顺式-2，6-二甲基-哌啶-4-基胺(按照WO-97/36871中的描述将其与反式-异构体分离开)开始来进行制备。用制备型HPLC色谱将该(2R，4R，6S)-异构体从非对映异构混合物中分离出来。立体化学归属是以NOE-实验为基础的(数据未表示出来)。 
MS(ESI)：340.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.03(s，1H)，8.43(br m，1H)，8.32(br s，1H)，8.16(br d，1H)，6.98-7.14(m，4H)，6.88(br d，1H)，3.9(br m，1H)，2.65-2.85(br m，2H)，1.8-2.08(br m，2H)，0.92-1.1(br m，2H)与1.04(d，6H)重叠。 
实施例251
((2R，4S，6S)-2，6-二甲基-哌啶-4-基)-[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BDA0000069571280001862
用制备型HPLC色谱法将标题化合物以(2R，4S，6S)-异构体的形式从实施例250的非对映异构混合物中分离出来。立体化学归属是以NOE-实验为基础的(数据未表示出来)。 
MS(ESI)：340.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.2(s，1H)，8.43(br s，1H)，8.31(s，1H)，8.18(d，1H)，7.0-7.17(m，4H)，6.81(br d，1H)，4.28(br m，1H)，3.05(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，1.15-1.35(m，2H)，0.98(d，6H)。 
实施例252
[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001871
标题化合物按照实施例215的描述，由5-氟-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚(通过用标准方法对5-氟-1H-吲哚进行SEM保护制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始，然后用TBAF对该SEM保护基团进行裂解来进行制备。 
MS(ESI)：368.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.27-8.5(br m，2H)，8.13(br d，1H)，7.45(m，1H)，6.95-7.07(br m，2H)，6.8(br s，1H)，4.45(br m，1H)，1.8-1.9(m，2H)，1.0-1.4(m，14H)。 
实施例253
[4-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001872
标题化合物按照实施例215的描述，由6-氯-5-氟-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚(通过用标准方法对6-氯-5-氟-1H-吲哚进行SEM保护制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始，然后用TBAF对该SEM保护基团进行裂解来进行制备。 
MS(ESI)：402.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.45(d，1H)，8.17(m，2H)，7.6(d，1H)，6.95(d，1H)，6.14(br m，1H)，4.45(br m，1H)，1.88-1.97(m，2H)，1.32(s，6H)，1.14-1.26(m，2H)，1.12(s，6H)。 
实施例254
[4-(7-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001881
标题化合物按照实施例215的描述，由7-氯-5-氟-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚(通过用标准方法对7-氯-5-氟-1H-吲哚进行SEM保护制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始，然后用TBAF对该SEM保护基团进行裂解来进行制备。 
MS(ESI)：402.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.3(br m，1H)，8.2(br m，2H)，7.16(br m，1H)，7.0(br m，1H)，6.15(br m，1H)，4.45(br m，1H)，1.88-1.97(m，2H)，1.1-1.4(m，14H)。 
实施例255
[4-(6-氯-7-氟-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001882
标题化合物按照实施例215的描述，由6-氯-7-氟-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚(通过用标准方法对6-氯-7-氟-1H-吲哚进行SEM保护 制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺开始，然后用TBAF对该SEM保护基团进行裂解来进行制备。 
MS(ESI)：402.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.48(br m，1H)，8.38(s，1H)，8.19(br d，1H)，7.1(br m，1H)，7.06(d，1H)，6.88(br m，1H)，4.4(br m，1H)，1.8-1.95(m，2H)，1.0-1.65(m，14H)。 
下面的实施例(256至263)是通过下述实施例256所概述的用于氯-吲哚衍生物的Heck烯化作用的一般操作用适当的烯烃来进行制备的。 
实施例256
(E)-4-{5-氟-3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基}-2-甲基-丁-3-烯-2-醇
将得自实施例253的SEM-保护的中间体{4-[6-氯-5-氟-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(200mg，0.38mmol)悬浮于2ml二 烷中并将其与5当量2-甲基-丁-3-烯-2-醇和5当量二环己基-甲基-胺进行混合。向该混合物中加入0.03当量Pd(t-Bu3P)2并将该小瓶用耐压的隔膜封闭。然后，将该小瓶放到Smith-CreatorTM微波反应器中并将其在160℃下加热600秒。在冷却后，将所形成的沉淀滤出，将其重新溶解于甲醇中并将其用硅胶垫过滤以除去催化剂。将溶液蒸发，得到(E)-4-[5-氟-3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-6-基]-2-甲基-丁-3-烯 -2-醇粗品，随后，将其用TBAF在THF中进行处理以除去SEM保护基团。在用制备型HPLC色谱纯化后，得到所需的标题产物。收率：40％。 
MS(ESI)：452.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.25-8.4(br m，2H)，8.14(br d，1H)，7.56(d，1H)，6.98(d，1H)，6.7-6.85(br m，2H)，6.46(d，1H)，4.76(s，1H)，4.48(br m，1H)，1.8-1.88(m，2H)，1.0-1.4(m，20H)。 
实施例257
(E)-3-{5-氟-3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基}-丙烯腈
Figure BDA0000069571280001901
标题化合物使用实施例256中所述的一般Heck方法，用实施例253的SEM-保护的中间体和丙烯腈开始，然后进行SEM基团的TBAF去保护来进行制备。 
MS(ESI)：419.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.48(br s，1H)，8.17(br d，1H)，7.83(br d，1H)，7.76(d，1H)，6.96-7.06(br m，2H)，6.85(br m，1H)，6.43(d，1H)，4.45(br m，1H)，1.77-1.88(m，2H)，1.0-1.4(m，14H)。 
实施例258
(E)-4-{5-氟-3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基}-2-甲基-丁-3-烯-2-醇
标题化合物使用实施例256所述的一般Heck方法，用实施例254的SEM-保护的中间体和2-甲基-丁-3-烯-2-醇开始，然后进行SEM基团的TBAF去保护来进行制备。 
MS(ESI)：452.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.1-8.4(br m，3H)，7.20(br d，1H)，7.05(m，2H)，6.8(br s，1H)，6.6(m，1H)，4.7(br s，1H)，4.5(br s，1H)，1.8-1.9(m，2H)，1.05-1.45(br m，20H)。 
实施例259
(E)-3-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基}-丙烯腈
Figure BDA0000069571280001912
标题化合物使用实施例256所述的一般Heck方法，使用实施例229的SEM-保护的中间体和丙烯腈开始，然后进行SEM基团的TBAF去保护来进行制备。 
MS(ESI)：401.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.65(br m，1H)，8.37(br s，1H)，8.17(br d，1H)，7.78(d，1H)，7.72(br s，1H)，7.4(br m，1H)，7.04(br d，1H)，6.8(br m，1H)，6.44(d，1H)，4.45(br m，1H)，1.8-1.95(m，2H)，1.0-1.4(m，14H)。 
实施例260
{4-[6-(E)-2-咪唑-1-基-乙烯基)-1H-吲哚-3-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001921
标题化合物使用实施例256所述的一般Heck方法，使用实施例229的SEM-保护的中间体和1-乙烯基-1H-咪唑开始，然后进行SEM基团的TBAF去保护来进行制备。 
MS(ESI)：442.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.62(br d，1H)，8.22(br s，1H)，8.15(br d，1H)，8.07(br s，1H)，7.84(d，1H)，7.75(br s，1H)，7.54(br s，1H)，7.25(br d，1H)，7.17(d，1H)，7.06(br s，1H)，702(d，1H)，6.75(br d，1H)，4.47(br m，1H)，1.9-1.95(m，2H)，1.05-1.45(m，14H)。 
实施例261
(E)-3-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基}-丙烯腈
Figure BDA0000069571280001922
标题化合物使用实施例256所述的一般Heck方法，使用实施例228的SEM-保护的中间体和丙烯腈开始，然后进行SEM基团的TBAF去保护来进行制备。 
MS(ESI)：401.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.66(br d，1H)，8.32(br s，1H)，8.17(d，1H)，7.28(br d，1H)，7.0-7.2(br m，3H)，6.8(br d，1H)，6.57(d，1H)，4.45(br m，1H)，1.8-1.9(m，2H)，1.0-1.4(m，14H)。 
实施例262
(E)-N，N-二甲基-3-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基}-丙烯酰胺
Figure BDA0000069571280001931
标题化合物使用实施例256所述的一般Heck方法，使用实施例228的SEM-保护的中间体和N，N-二甲基-丙烯酰胺开始，然后进行SEM基团的TBAF去保护来进行制备。 
MS(ESI)：447.3[M+H]+
1H-NMR(DMS3O-d6)：δ(ppm)8.72(br d，1H)，8.27(s，1H)，8.16(br d，1H)，8.06(d，1H)，7.68(br d，1H)，7.3(d，1H)，7.1(br s，1H)，7.06(d，1H)，6.76(br d，1H)，4.46(br m，1H)，3.23(s，3H)，3.0(s，3H)，1.8-1.9(m，2H)，1.0-1.4(m，14H)。 
实施例263
(E)-2-甲基-3-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基}-丙烯腈
标题化合物使用实施例256所述的一般Heck方法，使用实施例228的SEM-保护的中间体和2-甲基-丙烯腈开始，然后进行SEM基团的TBAF去保护来进行制备。还观察到形成了约20％的(Z)-异构体。 
MS(ESI)：415.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.75(br m，1H)，8.32(s，1H)，8.16(br m，1H)，7.80(s，1H)，7.32(br d，1H)，7.15(br m，1H)，7.05(br d，1H)，6.8(br d，1H)，4.45(br m，1H)，2.18(s，3H)，1.8-1.95(m，2H)，1.05-1.4(m，14H)。 
实施例264
4-{5-氟-3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基}-2-甲基-丁-2-醇
Figure BDA0000069571280001942
标题化合物是用Pd/C在甲醇中催化氢化实施例256的化合物来进行制备的。 
MS(ESI)：454.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.2-8.35(br m，2H)，8.13(br d，1H)，7.28(brd，1H)，6.97(br d，1H)，6.75(br m，1H)，4.45(br m，1H)，4.3(s，1H)，2.7-2.8(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，1.0-1.4(m，20H)。 
实施例265
3-{5-氟-3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基}-丙腈
标题化合物是用Pd/C在甲醇中催化氢化实施例257的化合物来进行制备。 
MS(ESI)：421.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.25-8.45(br m，2H)，8.15(br d，1H)，7.43(br d，1H)，6.99(br d，1H)，4.45(br m，1H)，3.04(t，2H)，2.86(t，2H)，1.8-1.9(m，2H)，1.0-1.4(m，14H)。 
实施例266
3-{7-氟-3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基}-丙腈
Figure BDA0000069571280001952
标题化合物使用实施例256所述的一般Heck方法，用实施例255的SEM-保护的中间体和丙烯腈开始，然后进行SEM基团的TBAF去保护和用Pd/C在甲醇中进行催化氢化来进行制备。 
MS(ESI)：421.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.4(br d，1H)，8.27(s，1H)，8.15(br d，1H)，6.73-7.07(br m，3H)，4.43(br m，1H)，3.06(br t，2H)，2.86(br t，2H)，1.8-1.9(m，2H)，1.05-1.45(m，14H)。 
实施例267
4-{5-氟-3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基}-2-甲基-丁-2-醇
标题化合物是用Pd/C在甲醇中催化氢化实施例258的化合物来进行制备的。 
MS(ESI)：454.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.27(s，1H)，8.20(s，1H)，8.05-8.25(br m，2H)，7.0(br d，1H)，6.82(br d，1H)，6.72(br m，1H)，4.45(br m，1H)，2.93(m，2H)，1.72-1.88(m，4H)，1.0-1.4(m，14H)。 
实施例268
3-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基}-丙腈
Figure BDA0000069571280001962
标题化合物是用Pd/C在甲醇中催化氢化实施例259的化合物来进行制备的。 
MS(ESI)：403.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.53(br m，1H)，8.24(br d，1H)，8.16(br d，1H)，7.48(s，1H)，7.0-7.15(m，3H)，4.5(br m，1H)，3.0(t，2H)，2.87(t，2H)，2.0-2.15(m，2H)，1.2-1.65(m，14H)。 
实施例269
{4-[6-(2-咪唑-1-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
Figure BDA0000069571280001971
标题化合物是用Pd/C在甲醇中催化氢化实施例260的化合物来进行制备的。 
MS(ESI)：444.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)：δ(ppm)8.42(d，1H)，8.15(d，1H)，8.01(s，1H)，7.46(br s，1H)，7.24(br s，1H)，7.06(br s，1H)，6.92-6.96(m，2H)，6.86(br s，1H)，5.95(br m，1H)，4.45(br m，1H)，4.28(t，2H)，3.17(t，3H)，1.9-1.97(m，2H)，1.32(s，6H)，1.14-1.24(m，2H)，1.12(s，6H)。 
实施例270
3-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基}-丙腈
Figure BDA0000069571280001972
标题化合物是用Pd/C在甲醇中催化氢化实施例261的化合物来进行制备的。 
MS(ESI)：403.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.57(br d，1H)，8.28(br s，1H)，8.14(br d，1H)，7.11(br d，1H)，7.0-7.07(m，2H)，6.74(br d，1H)，4.46(br m，1H)，3.21(t，2H)，2.9(t，2H)，1.8-1.9(m，2H)，1.05-1.4(m，14H)。 
实施例271
N，N-二甲基-3-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基}-丙酰胺
Figure BDA0000069571280001981
标题化合物是用Pd/C在甲醇中催化氢化实施例262的化合物来进行制备的。 
MS(ESI)：449.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.95(br s，1H)，8.45(br s，1H)，8.23(br d，1H)，8.17(br d，1H)，7.88(br s，1H)，6.95-7.2(m，3H)，4.55(br m，1H)，3.11(br t，2H)，2.95(s，3H)，2.86(s，3H)，2.71(br t，2H)，2.05-2.15(m，2H)，1.35-1.6(m，14H)。 
实施例272
2-甲基-3-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基}-丙腈
Figure BDA0000069571280001991
标题化合物是用Pd/C在甲醇中催化氢化实施例263的化合物来进行制备的。 
MS(ESI)：417.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.58(d，1H)，8.27(s，1H)，8.14(br d，1H)，7.0-7.12(m，3H)，6.73(br d，1H)，4.45(br m，1H)，3.1-3.25(m，3H)，1.80-1.90(m，2H)，1.05-1.35(m，17H)。 
游离或可药用的酸加成盐形式的上面所定义的本发明的物质，例如特别是所列举的式I、II和III的本发明的物质表现出药理学活性，并且可用作药物，例如可用于治疗下文所述的疾病和情况。 
本发明的物质特别是有效的IKK抑制剂，因此具有用于治疗IKK介导的疾病和医学情况的药用潜能。具体地讲，作为IKK抑制剂的本发明的物质可抑制或甚至阻断NFκB活化的基因表达，从而抑制炎性细胞因子如TNF-α和IL-1的产生，并且还可以阻断这些细胞因子对其靶细胞的作用。可以用标准试验方法，如下述方法来证明本发明物质的这些和其它药理学活性： 
实验方法-IκB激酶试验和IκB降解试验 
重组IκBα底物的表达和纯化。将编码人IκBα的cDNA克隆到载体pET17b(Novagen，Inc.，Madison，Wisconsin，U.S.A.)中并根据供应商的说明使重组的IκBα蛋白在大肠杆菌菌株BL21DE3pLysS(Novagen，Inc.，Madison，Wisconsin，U.S.A.)中进行表达并如下那样对其进行纯化(所有的步骤都是在0-4℃下进行的)。将3g湿细胞团重新悬浮于10ml包含1mM DTE的50mM Tris/HCl缓冲液(pH 8.0)中并在冰上对其进行声处理(3 x 1分钟)。将所得的匀浆在Beckman JA-20转子(Beckmann Instruments，Fullerton，CA，U.S.A.)中在15,000rpm下离心15分钟并通过加入15％(w/v)硫酸铵使该IκBα蛋白从上清液中沉淀出来。将其培养15分钟并在Beckman JA-20转子中在14,000rpm下离心12分钟后，将细胞团溶解于20ml包含1mM DTE的50mM Tris/HCl(pH 8.0)中，将其负载到用相同缓冲液进行了平衡的35ml Q-Sepharose Fast Flow柱(Amersham Pharmacia Biotech AB，Uppsala，Sweden)上。用0-1M NaCl的线性梯度对结合的蛋白进行洗脱。收集在0.55至0.6M盐之间被洗脱下来的包含IκBα的级分，通过将该溶液滴入到液氮中将其冷冻，并将其在-80℃下进行储存。典型收率为每升大肠杆菌细胞培养物2-7mg纯蛋白。 
IκB激酶的纯化。IκB激酶是由TNFα-刺激的HeLa细胞进行纯化的。将HeLa细胞维持在添加了5％胎牛血清、446mg/l L-丙氨酰基-L-谷酰胺、50μM巯基乙醇的RPMI 1640培养基(GIBCO BRL，Life Technologies AG，Basel，瑞士)中。在刺激前12小时，使该细胞在添加了L-丙氨酰基-L-谷酰胺、50μM巯基乙醇、100IU/ml青霉素(GIBCO BRL，Life Technologies AG，Basel，瑞士)和100μg/ml链霉素(GIBCO BRL，Life Technologies AG，Basel，瑞士)的不含血清的RPMI 1640培养基中饥饿生长。将该饥饿生长的细胞用50ng/ml TNFα在37℃下刺激5分钟，立即将其冷却至4℃并通过离心对其进行收集。接下来的所有步骤都是在4℃下或在冰上进行的。将HeLa细胞悬浮于冰冷的提取缓冲液(10mM Tris/HCl，pH 7.5，包含10mM KCl，1mM EDTA，1mM DTE和100μg/ml PMSF)中并在具有pistil B的杜恩斯匀浆器中通过20次冲击使其溶解。在Beckman JA-20转子中在12,000rpm下离心30分钟，然后将其在Beckman Ti 45转子中在42,000 rpm下离心2小时，得到后-核糖体上清液，可以以分步的方式用硫酸铵由其沉淀出所说的蛋白：加入硫酸铵至8％(w/v)的浓度，将其培养15分钟并将其在Beckman JA-20转子中在14,000 rpm下进行离心，然后用31％(w/v)硫酸铵对其进行第二次沉淀步骤。在将其培养15分钟并在Beckman JA-20 转子中在14,000rpm下进行离心后，将沉积物溶解于50ml包含1mM DTE的25mM Tris/HCl缓冲液(pH 8.0)中，用相同的缓冲液进行充分地透析。然后，将该蛋白溶液负载到用上面的透析缓冲液进行了平衡的300mlQ-Sepharose Fast Flow柱上。用0-1M NaCl的梯度对结合的蛋白进行洗脱。通过用Amicon PM 10滤器(Amicon，Inc.，Beverly，MA，U.S.A.)超滤对300mM至350mM NaCl间从该柱上洗脱下来的IκB激酶活度进行浓缩。然后，使该蛋白浓缩溶液通过用包含150mM NaCl和1mM DTE的25mMTris/HCl缓冲液(pH 8.0)展开的Sephacryl S300柱(Amersham Pharmacia Biotech AB，Uppsala，Sweden)。收集包含IκB激酶的级分，将其负载到MonoQ柱(Amersham Pharmacia Biotech AB，Uppsala，Sweden)上并用在25mM Tris/HCl(pH 8.0)，1mM DTE中的0.15-0.5M NaCl对其进行梯度洗脱。将纯化的IkB激酶冷冻储存在-80℃下直至对其进行进一步应用。 
IκB激酶活性试验。将Nunc-ImmunoPlates MaxiSorp(Life Technologies AG，Basel，瑞士)在室温下用50μl/孔的25μM IκBα(在50mM Tris/HCl(pH 8.0)，1mM DTE中)涂布2小时。将其用2％(w/v)BSA在PBS缓冲液中的溶液封闭1小时后，将该板用包含0.05％(v/v)吐温20的PBS洗涤5次。在包含10mM MgCl2和1mM DTE的50mM Tris/HCl缓冲液(pH8.0)中进行该激酶反应。底物ATP的使用浓度为10μM并通过加入纯化了的IκB激酶来开始该反应。为了测量化合物对IκB激酶的抑制作用，将试验化合物溶解于DMSO中并在加入激酶前将其加入到酶反应液中。在室温下20-90分钟后，通过用PBS/0.05％(v/v)吐温20洗涤来结束反应。然后，如下所述用磷-特异性的IκBα(Ser32)抗体(New England Biolabs，Beverly，MA，U.S.A.，目录号9041S)和与抗兔IgG抗体结合的辣根过氧化物酶(Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA，U.S.A.)并使用BM Blue POD底物(Roche Diagnostics AG，Basel，瑞士)对磷酰化的IκBα进行探测。首先，将磷-特异性的IκBα抗体用PBS，2％(w/v)BSA，0.05％(v/v)吐温20以1∶1500的比例进行稀释并将其加入到这些孔中。将其在室温下培养1小时后，将这些板用包含0.05％(v/v)吐温20的PBS洗涤5次。然后，向 孔中加入用PBS，2％(w/v)BSA，0.05％(v/v)吐温20以1∶3000的比例稀释的第二种抗体并使这些板在室温下培养1小时。在用PBS，2％(w/v)BSA，0.05％(v/v)吐温20洗涤5次后，向各孔中加入50μl BM Blue POD底物。通过加入50μl 2.25M H2SO4来终止该颜色反应并在450nm/650nm下测量各孔的吸光度。将各化合物一式两份地进行试验并用GraphPad Prism软件(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA，U.S.A.)来进行IC50值的计算。当在上述试验中进行测量时，本发明的物质一般具有20至1000nM的IC50。 
IκBα降解试验。将THP-1细胞维持在添加了10％胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的含有Glutamax-I的RPMI 1640培养基(GIBCO BRL，Life Technologies AG，Basel，瑞士)中。对于该试验而言，将这些细胞以600000个细胞/孔的密度转移到96-孔板(Nunc，Life Technologies AG，Basel，瑞士，目录号245128)中并用10ng/ml TNFα在室温下刺激12分钟。为了测量化合物对TNFα-刺激的IκBα降解的抑制作用，将试验化合物溶解于DMSO中并在加入TNFα前将其加入到细胞悬浮液中。在培养后，将这些板在Heraeus Megafuge 2.0R(Heraeus AG，Zuerich，瑞士)中在1200rpm下进行离心，弃去上清液，将细胞团溶解于50μl/孔添加有5％(v/v)2-巯基乙醇的Laemmli样品缓冲液(Bio-Rad Laboratories AG，Glattbrugg，瑞士，目录号161-0737)中。用NOVEX 10％三-甘氨酸凝胶(Invitrogen，Life Technologies AG，Basel，瑞士)和ECL+Plus蛋白印迹检测试剂(Amersham Pharmacia Biotech AB，Uppsala，Sweden)根据制造商的说明通过蛋白印迹法对各样品中IκBα的浓度进行测量。一级抗体是以1∶1000稀释的抗-IκBα抗体(Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA，U.S.A.，目录号sc-371)，第二抗体是山羊抗-兔IgG HRP-结合的抗体(Bio-Rad Laboratories AG，Glattbrugg，瑞士，目录号172-1019)。将各化合物一式两份地进行试验并在密度扫描或目测的基础上进行IC50值估算。当在上面的试验中进行测量时，本发明的物质具有0.5至30μM的IC50值。 
对TNF-α由hPBMC释放的抑制作用试验
人外周血单核细胞(hPBMC)是根据Hansell等人，J.Imm.Methods(1991)145：105的方法用聚蔗糖-泛影葡胺分离由健康志愿者的外周血制得的，并且以105个细胞/孔的浓度(在RPMI 1640加10％FCS中)进行应用。在加入IFNg(100U/ml)和LPS(5mg/ml)前，将这些细胞与一系列的试验化合物的稀释液一起在37℃下培养30分钟，然后，在加入后将其再培养3小时。通过在1400RPM下离心10分钟来结束培养。用商购的ELISA(Innotest hTNFa，可得自Innogenetics N.V.，Zwijnaarde，比利时)对上清液中的TNF-α进行测量。本发明的物质是在0至10mM的浓度下进行试验的。当在该试验中进行测定时，本发明的物质的例子在该试验中典型地以约100nM至约3000nM或更低的IC50值抑制了TNF的释放。 
对LPS刺激的小鼠体内TNF-α产生的抑制作用试验
注射脂多糖(LPS)诱导了可溶性肿瘤坏死因子(TNF-α)迅速释放到外周。用该模型来对预期的TNF体内释放阻滞剂进行分析。 
将LPS(20mg/kg)静脉内注射到OF1小鼠(雌性，8周大)体内。在1小时后，从动物体内取血并用TNF-α的抗体通过ELISA方法对血浆中的TNF水平进行分析。用20mg/kg LPS通常诱导了最高15ng TNF-α/ml血浆的水平。在该LPS注射前1至4小时口服或皮下给予被评估的化合物。读出对LPS-诱导的TNF-释放的抑制作用。 
当以30mg/kg口服、静脉内或皮下给药时，本发明的物质在上面的试验中对TNF产生的抑制作用最高达到约50％或更高的水平。 
如上面的试验所述的那样，本发明的物质是有效的TNF-α释放抑制剂。因此，该新型化合物具有如下的药学功用： 
本发明的物质可用于预防和治疗细胞因子如TNFα和IL-1所介导的疾病或病理学情况，例如炎性情况、自身免疫性疾病、严重的病毒感染和器官或组织移植排斥，例如用于治疗心、肺、心-肺联合、肝、肾、胰腺、皮 肤或角膜领受者的移植排斥和用于预防移植物抗宿主疾病，如在骨髓移植后的移植物抗宿主疾病。此外，本发明的物质还可用于治疗癌症。 
本发明的物质特别是可用于治疗、预防或改善自身免疫性疾病和炎性情况，特别是具有包括自身免疫性组分在内的病原学的炎性情况，如关节炎(例如类风湿性关节炎、慢性进行性关节炎(arthritis chronica progrediente)和变形性关节炎)和风湿性疾病。本发明的物质可进行应用的特定的自身免疫性疾病包括自身免疫性血液学病症(包括例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、单纯红细胞性贫血和特发性血小板减少症)、系统性红斑狼疮、多软骨炎、硬化病、韦格纳肉芽肿、皮肤肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、牛皮癣、Steven-Johnson综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠疾病(包括例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、内分泌性眼病、格雷夫斯病、肉样瘤病、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬变、青少年糖尿病(I型糖尿病)、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎和肾小球肾炎(伴有和不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变肾病)。 
本发明的物质还可用于治疗、预防或改善哮喘、支气管炎、尘肺、肺气肿、和气管的其它阻塞性或炎性疾病。 
本发明的物质可用于治疗由TNF，尤其是TNFα介导的不希望的急性和超急性炎性反应，例如急性感染，例如脓毒性休克(例如，内毒素性休克和成人呼吸窘迫综合征)、脑膜炎、肺炎；和严重烧伤；和可用于治疗恶病质或与病态TNF释放、感染后果、癌症有关的衰竭综合征或器官机能障碍，尤其是与AIDS有关的恶病质，例如与HIV感染有关或随着HIV感染而发生的恶病质。 
本发明的物质还可用于治疗神经变性性疾病，如阿耳茨海默氏病、急性脑炎、脑损伤、包括脱髓鞘作用在内的多发性硬化和多发性硬化中的少突神经胶质细胞(oligiodendrocyte)损失以及炎性神经系统疾病，如神经炎症和中风。 
优选用本发明的物质进行治疗可对COX-2活性产生抑制作用，并且本发明的物质本身优选具有下面的另外的应用。因此，本发明的物质尤其可用于治疗哺乳动物环加氧酶依赖性病症，包括炎症、化脓(pyresis)、疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、偏头痛性疼痛、神经变性性疾病(如多发性硬化)、阿耳茨海默氏病、骨质疏松、哮喘、狼疮和牛皮癣。 
本发明的物质还可用于治疗肿瘤，特别是产生前列腺素或表达环加氧酶的肿瘤(既包括良性肿瘤又包括癌性肿瘤)的生长和息肉。本发明的化合物可用于治疗任何肿瘤，如例如在1998年4月23日公开的国际专利申请公开号WO 98/16227中所列举的肿瘤，特别是得自上皮细胞的肿瘤。本发明的化合物特别是可用于治疗肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、肺癌和乳癌，并且尤其是胃肠癌，例如结肠癌，和皮肤癌，例如鳞状上皮细胞癌或基底细胞癌和黑素瘤。 
这里所用的术语“治疗”被理解为包括治疗性和预防性治疗方式，例如与肿瘤的治疗有关的治疗、用于防止临床或临床前明显的肿瘤出现的治疗、或用于防止引发恶性细胞或用于阻止或逆转恶性细胞恶化前进程的治疗、以及防止或抑制肿瘤的生长或转移。就此而言，本发明应被理解为包括用本发明的化合物来抑制或防止形成皮肤癌，例如由于接触紫外线而产生的鳞状上皮细胞癌或基底细胞癌，例如由于与阳光长期接触而导致的鳞状上皮细胞癌或基底细胞癌。 
本发明的物质还可用于眼睛应用，包括用于治疗眼睛病症，特别是眼睛的炎性病症、眼睛疼痛(包括与眼睛手术如PRK或白内障手术有关的疼痛)、眼变态反应、各种病因学的畏光、通过抑制小梁网诱导糖皮质激素响应(TIGR)蛋白的产生来治疗眼内压升高(在青光眼中)、和用于治疗干眼病。 
本发明的物质特别是可用于治疗骨代谢疾病，包括骨关节炎、骨质疏松和其它炎性关节炎。 
对于上述适应症而言，适宜的剂量当然将随着例如所用的本发明的特定物质、被治疗的个体、给药方式以及被治疗情况的性质和严重程度进行变化。但是，以1至约50mg/kg/天口服的日剂量对动物进行给药通常可以 获得令人满意的结果。对较大的哺乳动物，例如人而言，所示的日剂量为每天口服给药一次给予约50至约750mg本发明的物质，或者更适宜地将该日剂量以每天给药两至四次的分割剂量形式进行给药。 
本发明的物质可以用任何常规途径进行给药，例如口服给药，例如以饮用溶液、片剂或胶囊的形式口服给药，或者胃肠外给药，例如以可注射溶液或混悬液的形式进行给药。对于全身给药而言，通常优选口服剂型，但是对于一些适应症而言，本发明的物质也可以被局部给药或皮肤给药，例如以皮肤乳膏或凝胶或类似制剂的形式被给药，对于眼睛的应用而言，可以以眼用乳膏、凝胶或滴眼剂的形式被给药；或者可以通过吸入进行给药，例如用于治疗哮喘。用于口服给药的适宜的单位剂型的每单位剂量包含例如25至250mg本发明的物质。 
因此，本发明还提供了另外一系列实施方案： 
A.抑制需要该类治疗的个体(即哺乳动物，尤其是入)体内可溶性TNF，尤其是TNFα的产生或减轻该个体炎症的方法，该方法包括给所说的个体施用有效量的本发明的物质，或对任何一种上述情况进行治疗的方法，特别是治疗炎性或自身免疫性疾病或情况，例如类风湿性关节炎，或缓解任何上述情况的一种或多种症状的方法。 
B.用作药物的本发明的物质，例如用作免疫抑制剂或抗炎剂或用于预防、改善或治疗上述任何疾病或情况，例如自身免疫性或炎性疾病或情况的本发明的物质。 
C.包含本发明的物质和可药用的稀释剂或载体的药物组合物，其例如可用作免疫抑制剂或抗炎剂或用于预防、改善或治疗上述任何疾病或情况，例如自身免疫性或炎性疾病或情况。 
D.本发明的物质在制备用作免疫抑制剂或抗炎剂或用于预防、改善或治疗任何上述疾病或情况例如自身免疫性或炎性疾病或情况的药物中的应用。 

Claims (11)

1.式I的化合物或其可药用的盐、酯或前药
Figure FDA0000069571270000011
其中
R1是H或任选地被取代的(低级烷基、芳基或芳基-低级烷基、杂环烷基或杂环烷基-低级烷基、-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-S(O)2-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx是OH、低级烷氧基、芳氧基、芳基-低级烷氧基、或任选地被低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂环烷基或杂环烷基-低级烷基单-或二取代的NH2)；
R2是任选地被取代的芳基，其中芳基不是4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑；
R3和R4各自独立地是H、或任选地被取代的低级烷基、CN、卤素、羟基、低级烷氧基；
R6至R13各自独立地是H或任选地被取代的(低级烷基、低级烷氧基、-CH2-O-Rx、-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx的定义如上所述)，和
其中取代基R6至R13中至少有一个不是H，或者
R6至R13中的任何一对相互连接形成任选地被取代的C1至C4桥，其中一个或多个桥原子任选地被O、S或NRy所代替，其中Ry是H或任选地被取代的(低级烷基、-CH2-O-Rx、-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-S(O)2-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx的定义如上所述)。
2.式II的如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐、酯或前药
Figure FDA0000069571270000021
其中
R1’是H、OH、-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-S(O)2-Rx或-CH2-O-Rx，其中Rx的定义如上所述或是任选地被取代的低级烷基，其中所说的任选的取代基优选是一个或两个选自OH、低级烷氧基、芳基、CN或任选地被低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂环烷基或杂环烷基-低级烷基单-或二取代的NH2的取代基；
R2’是任选地被取代的苯基或包含3至10个环成员的杂芳基，包括稠环杂芳基，例如任选地被取代的吡咯、噻吩、苯并噻吩、四氢苯并噻吩、呋喃、噻吩并吡啶、吡啶、嘧啶、吡嗪、三嗪、咪唑、噻唑、
Figure FDA0000069571270000022
唑、吲哚、硫代吲哚、羟吲哚、嘌呤、喹啉或异喹啉；其中任选地被取代的咪唑不是4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑；
各R3’和R4’独立地是H、CN、卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基；
各R8’、R9’、R10’和R11’独立地是H、低级烷基、低级烷氧基、-CH2-O-Rx、-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx的定义如上所述；
其中取代基R8’至R11’中至少有一个不是H；或R8和R10都是H且R9和R11相互连接形成任选地被取代的C1至C4桥，其中一个或多个桥原子任选地被O、S或NRy所代替，其中Ry是H或任选地被取代的低级烷基、-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx，、-O-S(O)-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx的定义如上所述。
3.式IIIa或IIIb的如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐、酯或前药
其中
R2”是任选地被取代的苯基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、萘基或吲哚基芳基(包括杂芳基)，
其中R2”任选地被一个或多个独立地选自OH、卤素、CN、NO2、或任选地被取代的(低级烷基(包括环烷基)、低级链烯烃、低级炔烃、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级炔氧基、芳基、杂芳基或杂环烷基、NH2(任选地被低级烷基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、杂环烷基或杂环烷基-低级烷基单-或二取代)、或-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-S(O)2-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx的定义如上所述)的取代基R20所取代，
其中R20任选地被一个或多个独立地选自OH、卤素、CN、NO2、或任选地被取代的(低级烷基(包括环烷基)、低级链烯烃、低级炔烃、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级炔氧基、芳基、杂芳基、杂环烷基、NH2(任选地被低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂环烷基或杂环烷基-低级烷基所单-或二取代)、或-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx的定义如上所述)的取代基R21所取代，和
其中R21任选地被取代一个或多个独立地选自OH、卤素、CN、NO2、或低级烷基(包括环烷基)、低级烷氧基、芳基、杂芳基、或杂环烷基、NH2(任选地被低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂环烷基或杂环烷基-低级烷基所单-或二取代)、或-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx的取代基R22所取代，其中Rx的定义如上所述。
4.选自实施例1至226的化合物的化合物以及其可药用的盐、酯或前药。
5.制备式I的本发明物质的方法，
Figure FDA0000069571270000041
其中各取代基R的定义如上所述，该方法包括
(i)将式IV的嘧啶衍生物，例如氯-嘧啶、甲磺酰基-嘧啶或甲烷亚磺酰基-嘧啶与式V的哌啶-4-基胺偶联，
Figure FDA0000069571270000042
其中各取代基R的定义如上所述且X是卤素、-SO-CH3或-SO2-CH3；
(ii)将式VII的(4-卤代-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺与式X的芳基硼酸偶联，
其中各符号R的定义如前所述且Y是卤素，或
(iii)对于其中R2是通过N-原子连接到嘧啶环上的N-杂芳基的式I的本发明物质的制备而言，将式X的(4-卤代-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺与N-杂芳基化合物的碱金属盐，例如钠或钾盐偶联，
其中各符号R的定义如前所述且Y是卤素，例如Cl。
6.抑制患有IKK介导的疾病的患者的IKK活性的方法，其包括给该患者施用有效量的权利要求1所述的化合物。
7.抑制需要该类治疗的个体(即哺乳动物，尤其是人)的TNF、尤其是TNFα、IL-1、COX-2A或其它炎性介质的产生或用于减轻个体的炎症的方法，其包括给所说的个体施用有效量的本发明的物质，或者治疗任何一种上述情况的方法，特别是治疗炎性或自身免疫性疾病或情况，例如类风湿性关节炎、治疗癌症、预防器官排斥或缓解任何上述情况的一种或多种症状的方法。
8.用作药物，例如用作免疫抑制剂或抗炎剂或用于预防、改善或治疗上述任何一种疾病或情况，例如自身免疫性或炎性疾病或情况的本发明的物质。
9.用作免疫抑制剂或抗炎剂或用于预防、改善或治疗上述任何疾病或情况，例如自身免疫性或炎性疾病或情况的包含本发明的物质和可药用的稀释剂或载体的药物组合物。
10.本发明的物质在制备用作免疫抑制剂或抗炎剂或用于预防、改善或治疗任何上述疾病或情况例如自身免疫性或炎性疾病或情况的药物中的应用。
11.基本如上文参考实施例所述的所有新化合物、过程、方法和应用。
CN201110166417A 2003-04-11 2004-04-08 2-氨基嘧啶衍生物及其医药用途 Pending CN102267988A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0308466.2A GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-04-11 Organic compounds
GB0308466.2 2003-04-11

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800160503A Division CN1802357A (zh) 2003-04-11 2004-04-08 2－氨基嘧啶衍生物及其医药用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102267988A true CN102267988A (zh) 2011-12-07

Family

ID=9956663

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201110166417A Pending CN102267988A (zh) 2003-04-11 2004-04-08 2-氨基嘧啶衍生物及其医药用途
CNA2004800160503A Pending CN1802357A (zh) 2003-04-11 2004-04-08 2－氨基嘧啶衍生物及其医药用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800160503A Pending CN1802357A (zh) 2003-04-11 2004-04-08 2－氨基嘧啶衍生物及其医药用途

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7615562B2 (zh)
EP (1) EP1615898B1 (zh)
JP (1) JP4619356B2 (zh)
CN (2) CN102267988A (zh)
AU (1) AU2004228352B2 (zh)
BR (1) BRPI0409314A (zh)
CA (1) CA2521340A1 (zh)
ES (1) ES2527882T3 (zh)
GB (1) GB0308466D0 (zh)
MX (1) MXPA05010899A (zh)
WO (1) WO2004089913A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114621206A (zh) * 2022-03-24 2022-06-14 安徽医科大学 一种5-取代的嘧啶二胺类衍生物及其制备方法与应用

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7390670B2 (en) * 2003-02-20 2008-06-24 Lumigen, Inc. Signalling compounds and methods for detecting hydrogen peroxide
BRPI0415678A (pt) * 2003-10-23 2006-12-19 Pharmacia Corp compostos de pirimidina para o tratamento de inflamação
EP2311837B1 (en) 2004-03-30 2014-05-21 Vertex Pharmaceuticals Inc. Azaindoles useful as inhibitors of jak and other protein kinases
WO2005095386A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Chiron Corporation Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents
CA2570065A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-29 Neurosearch A/S Novel alkyl substituted piperidine derivatives as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
TW200616967A (en) 2004-06-24 2006-06-01 Smithkline Beecham Corp Novel indazole carboxamides and their use
WO2006010431A1 (en) * 2004-07-28 2006-02-02 Merck Patent Gmbh Transflective lcd comprising a patterned retardation film
PE20060748A1 (es) 2004-09-21 2006-10-01 Smithkline Beecham Corp Derivados de indolcarboxamida como inhibidores de quinasa ikk2
WO2006038001A1 (en) * 2004-10-06 2006-04-13 Celltech R & D Limited Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors
US7855205B2 (en) * 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
GB0427381D0 (en) * 2004-12-14 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
GB0500492D0 (en) * 2005-01-11 2005-02-16 Cyclacel Ltd Compound
DE102005025225A1 (de) * 2005-06-01 2006-12-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäure-derivaten
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
CN101247804B (zh) 2005-06-30 2012-09-26 史密丝克莱恩比彻姆公司 化学化合物
AU2006297351A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
TW200800201A (en) * 2005-11-18 2008-01-01 Lilly Co Eli Pyrimidinyl benzothiophene compounds
TW201412738A (zh) 2006-01-17 2014-04-01 Vertex Pharma 適合作為傑納斯激酶（ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ）抑制劑之氮雜吲哚
DE102006012617A1 (de) * 2006-03-20 2007-09-27 Merck Patent Gmbh 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate
DK2018380T3 (da) * 2006-05-19 2012-01-23 Abbott Lab CNS-aktiverede kondenserede bi-heterocyklisk-substituerede azabicykliske alkanderivater
EP2041132A2 (en) * 2006-07-06 2009-04-01 Boehringer Ingelheim International GmbH New compounds
EP2044061A2 (en) * 2006-07-20 2009-04-08 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
ATE543498T1 (de) 2006-09-08 2012-02-15 Hoffmann La Roche Benzotriazol kinasemodulatoren
TW200836724A (en) * 2006-09-22 2008-09-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200829578A (en) 2006-11-23 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 537
SI2125794T1 (sl) 2006-12-21 2011-02-28 Lilly Co Eli Spojine imidazolidinonil aminopirimidina za zdravljenje raka
MX2009006700A (es) 2006-12-21 2009-06-30 Vertex Pharma Derivados de 5-ciano-4-(pirolo)[2,3b]piridina-3-il)-pirimidinas utiles como inhibidores de proteina-cinasas.
JO2754B1 (en) 2006-12-21 2014-03-15 استرازينكا ايه بي Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders
CN101563342B (zh) 2006-12-21 2012-09-05 伊莱利利公司 用于治疗癌症的咪唑啉酮基氨基嘧啶化合物
FR2911140B1 (fr) * 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de 2-anilino 4-heteroaryle pyrimides, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
DE102007008419A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
EP2452937A1 (en) 2007-04-30 2012-05-16 Abbott Laboratories Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
MX2009012228A (es) 2007-05-16 2009-12-01 Lilly Co Eli Compuesto de triazolil aminopirimidina.
AR066472A1 (es) 2007-05-16 2009-08-19 Lilly Co Eli Compuesto de triazolil aminopirimidina, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento
DE102007028515A1 (de) 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh 6-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate
BRPI0814432A2 (pt) 2007-07-17 2017-05-09 Rigel Pharmaceuticals Inc pirimidinadiaminas substituídas por amina cíclica como inibidores de pkc
CA2698511C (en) * 2007-09-04 2016-10-11 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
DE102008005493A1 (de) 2008-01-22 2009-07-23 Merck Patent Gmbh 4-(Pyrrolo[2,3-c] pyridine-3-yl)-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
US20100080786A1 (en) 2008-05-20 2010-04-01 Markus Berger Phenyl or Pyridinyl Substituted Indazoles Derivatives
DE102008031517A1 (de) 2008-07-03 2010-01-07 Merck Patent Gmbh Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
CA2738563C (en) 2008-10-02 2014-02-11 Asahi Kasei Pharma Corporation 8-substituted isoquinoline derivatives and the use thereof
WO2010068863A2 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
EP2406249A1 (en) 2009-03-10 2012-01-18 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
SG176722A1 (en) 2009-06-17 2012-01-30 Vertex Pharma Inhibitors of influenza viruses replication
JP5740409B2 (ja) * 2009-11-13 2015-06-24 ジェノスコ キナーゼ阻害剤
DE102009060174A1 (de) 2009-12-23 2011-06-30 Merck Patent GmbH, 64293 Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
DE102009060175A1 (de) 2009-12-23 2011-06-30 Merck Patent GmbH, 64293 Pyrrolo[2,3-d] pyrazin-7-yl-pyrimidin-Verbindungen
AU2010339531A1 (en) 2009-12-30 2012-08-23 Arqule, Inc. Substituted naphthalenyl-pyrimidine compounds
KR101461767B1 (ko) 2010-03-30 2014-11-13 노파르티스 아게 만성 활성 ｂ-세포-수용체 신호전달이 있는 ｂ-세포 림프종의 치료를 위한 ｐｋｃ 억제제
CN102858764B (zh) 2010-04-27 2014-08-20 和记黄埔医药（上海）有限公司 嘧啶基吲哚化合物
JP2013147428A (ja) * 2010-04-27 2013-08-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規２−ヘテロアリール単環ピリミジン誘導体
US8334292B1 (en) 2010-06-14 2012-12-18 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
GB201017345D0 (en) * 2010-10-14 2010-11-24 Proximagen Ltd Receptor antagonists
DE102010050558A1 (de) 2010-11-05 2012-05-10 Merck Patent Gmbh 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridinderivate
DE102010053347A1 (de) 2010-12-03 2012-06-06 Merck Patent Gmbh 3-Hetaryl-substituierte Pyrrolo[2,3-b] pyridin-derivative als PDK1-Inhibitoren
AU2011338389A1 (en) * 2010-12-09 2013-06-13 Amgen Inc. Bicyclic compounds as Pim inhibitors
AU2011343642A1 (en) 2010-12-16 2013-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
US9295754B2 (en) 2011-02-24 2016-03-29 Emory University Noggin inhibitory compositions for ossification and methods related thereto
EP2688886A1 (en) 2011-03-22 2014-01-29 Amgen Inc. Azole compounds as pim inhibitors
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
US20140248372A1 (en) 2011-09-19 2014-09-04 Emory University Bone morphogenetic protein pathway activation, compositions for ossification, and methods related thereto
WO2013119895A1 (en) 2012-02-08 2013-08-15 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
EP3578554A1 (en) 2013-11-13 2019-12-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
EP3421468B1 (en) 2013-11-13 2020-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
MX2016000701A (es) 2015-01-22 2016-11-24 Evonik Degussa Gmbh Proceso para preparar un compuesto de triacetonamina n-metil sustituida.
MX2016000700A (es) 2015-01-22 2017-04-06 Evonik Degussa Gmbh Sintesis de compuestos de triacetonadiamina mediante procedimiento de aminacion reductora de triacetonadiamina y derivados de los mismos.
CN107438437B (zh) 2015-04-02 2021-01-01 普罗克斯马根有限责任公司 用于癌症的治疗
WO2016183116A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
JP6857617B2 (ja) 2015-05-13 2021-04-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
DE102016212378A1 (de) 2016-07-07 2018-01-11 Evonik Degussa Gmbh Synthese von Triacetondiaminverbindungen durch reduktive Aminierung ausgehend von Triacetondiamin und dessen Derivaten
DE102016212379A1 (de) 2016-07-07 2018-01-11 Evonik Degussa Gmbh Verfahren zur Herstellung einer N-methylsubstituierten Triacetonaminverbindung
SG10202100751YA (en) 2016-07-29 2021-03-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc Compounds and compositions and uses thereof
WO2018023072A2 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Sunovion Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions and uses thereof
BR112020001433A2 (pt) 2017-08-02 2020-07-28 Sunovion Pharmaceuticals Inc. compostos de isocromano e usos dos mesmos
AU2018352695A1 (en) * 2017-10-19 2020-05-28 Effector Therapeutics, Inc. Benzimidazole-indole inhibitors of Mnk1 and Mnk2
AU2019209470A1 (en) 2018-01-16 2020-08-13 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
US11918592B2 (en) 2018-01-16 2024-03-05 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin dependent kinase 7 (CDK7)
SG11202009992VA (en) 2018-04-26 2020-11-27 Pfizer 2-amino-pyridine or 2-amino-pyrimidine derivatives as cyclin dependent kinase inhibitors
JP7349750B2 (ja) * 2018-09-21 2023-09-25 シャンハイ エンノババイオ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド キナーゼ阻害活性を有する芳香族複素環式化合物
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
CR20210287A (es) * 2018-11-01 2022-02-15 Syros Pharmaceuticals Inc Inhibidores de cinasa 7 dependiente de ciclina (cdk7)
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
US11472791B2 (en) 2019-03-05 2022-10-18 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
CA3130849A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
CR20220066A (es) 2019-08-14 2022-11-28 Incyte Corp Compuestos de imidazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2
WO2021072232A1 (en) 2019-10-11 2021-04-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
WO2022063212A1 (zh) * 2020-09-24 2022-03-31 广州费米子科技有限责任公司 嘧啶基衍生物、其制备方法及其用途
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
WO2023049691A1 (en) * 2021-09-23 2023-03-30 Zeno Management, Inc. Cdk7 inhibitors and methods of treating cancer
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1192147A (zh) * 1995-06-07 1998-09-02 史密丝克莱恩比彻姆公司 咪唑化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0932402T3 (da) 1996-10-15 2004-11-08 Searle Llc Metode til anvendelse af cyclooxygenase-2-inhibitorer ved behandling og forebyggelse af neoplasi
WO2001012621A1 (en) 1999-08-13 2001-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF c-JUN N-TERMINAL KINASES (JNK) AND OTHER PROTEIN KINASES
US7122544B2 (en) * 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
US20030130264A1 (en) * 2001-02-16 2003-07-10 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
CA2451981C (en) * 2001-08-13 2012-02-21 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives and their antiinflammatory activity
US6821971B2 (en) * 2001-09-20 2004-11-23 The Procter & Gamble Company Fused pyrazolone compounds which inhibit the release of inflammatory cytokines
EP1633758B1 (en) * 2003-05-15 2011-11-23 Arqule, Inc. Imidazothiazoles and imidazoxazole derivatives as inhibitors of p38

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1192147A (zh) * 1995-06-07 1998-09-02 史密丝克莱恩比彻姆公司 咪唑化合物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114621206A (zh) * 2022-03-24 2022-06-14 安徽医科大学 一种5-取代的嘧啶二胺类衍生物及其制备方法与应用
CN114621206B (zh) * 2022-03-24 2023-11-24 安徽医科大学 一种5-取代的嘧啶二胺类衍生物及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA05010899A (es) 2005-11-25
JP2006522768A (ja) 2006-10-05
US7615562B2 (en) 2009-11-10
EP1615898A1 (en) 2006-01-18
EP1615898B1 (en) 2014-10-29
BRPI0409314A (pt) 2006-04-25
GB0308466D0 (en) 2003-05-21
ES2527882T3 (es) 2015-02-02
AU2004228352A1 (en) 2004-10-21
WO2004089913A1 (en) 2004-10-21
CA2521340A1 (en) 2004-10-21
US20070043048A1 (en) 2007-02-22
JP4619356B2 (ja) 2011-01-26
AU2004228352B2 (en) 2008-03-06
CN1802357A (zh) 2006-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102267988A (zh) 2-氨基嘧啶衍生物及其医药用途
CN111377917B (zh) 杂环类化合物、中间体、其制备方法及应用
CN109121414B (zh) 苯并吡唑化合物和其类似物
CN103608347B (zh) 咪唑并吡啶化合物
CN104428293B (zh) 调节TNFα的苯并咪唑类
CN102036990B (zh) 新型酪氨酸激酶抑制剂
JP5977779B2 (ja) ２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物
CN104662014B (zh) 嘧啶吡唑基衍生物
TWI291465B (en) Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
CN104395310B (zh) 二环取代尿嘧啶及其用途
CN106061480A (zh) 治疗性抑制性化合物
CN101687875A (zh) 吡咯并嘧啶-7-酮衍生物和它们作为药物的用途
CN101102773A (zh) 治疗青光眼和其他rho激酶-介导疾病的氨基吡嗪类似物
KR20080016539A (ko) 히스톤 탈아세틸효소 억제제
CN102105459A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的3,4-二芳基吡唑类
CN102317269A (zh) 新氨基氮杂杂环甲酰胺类
CN101005836A (zh) 新的吲唑甲酰胺以及它们的用途
WO2006034110A1 (en) (arylamidoaryl) cyanoguanidine compounds as inhibitors of c-kit proto-oncogene
CN113166110B (zh) 2-氨基嘧啶类化合物及其应用
CN106458934A (zh) 喹喔啉化合物及其用途
CN101247804B (zh) 化学化合物
CN105980381A (zh) 取代的尿嘧啶及其用途
CN106749261A (zh) 一类取代三唑并哌嗪类parp抑制剂及其制备方法和用途
TW200306822A (en) Imidazo[1, 2-a]pyridine derivative
CN110582495B (zh) 作为tnf活性的调节剂的稠合五环咪唑衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: Basel

Applicant after: Novartis Ag

Address before: Basel

Applicant before: Novartis AG

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: NOVARTIS AG TO: NOVARTIS CO., LTD.

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20111207