PL213480B1 - Pochodna maleinomidu indolilu, sposób wytwarzania pochodnej, kompozycja zawierajaca pochodna oraz zastosowanie pochodnej - Google Patents

Pochodna maleinomidu indolilu, sposób wytwarzania pochodnej, kompozycja zawierajaca pochodna oraz zastosowanie pochodnej

Info

Publication number
PL213480B1
PL213480B1 PL371322A PL37132203A PL213480B1 PL 213480 B1 PL213480 B1 PL 213480B1 PL 371322 A PL371322 A PL 371322A PL 37132203 A PL37132203 A PL 37132203A PL 213480 B1 PL213480 B1 PL 213480B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
diaza
oct
formula
spiro
compound
Prior art date
Application number
PL371322A
Other languages
English (en)
Other versions
PL371322A1 (pl
Inventor
Jean-Pierre Evenou
Matt Peter Von
Jürgen Wagner
Gerhard Zenke
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=28676503&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL213480(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0207729A external-priority patent/GB0207729D0/en
Priority claimed from GB0303323A external-priority patent/GB0303323D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL371322A1 publication Critical patent/PL371322A1/pl
Publication of PL213480B1 publication Critical patent/PL213480B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna maleinomidu indolilu, sposób jej wytwarzania, kompozycja zawierająca pochodną oraz zastosowanie.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze I, będący pochodną maleinomidu indolilu,
w którym;
Ra oznacza H. CH3 lub izopropyl.
Rb oznacza H, fluorowiec, alkoksyl C1-6 lub alkil C1-6 oraz
w którym
R9 oznacza 4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl lub jego sól.
Korzystnie związek o wzorze I stanowi strukturę o podstawnikach przedstawionych w poniższej tabeli, lub jego sól.
R9 Ra Rb
-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) CH3 H
-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) H H
-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) H F
-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) H CH(CH3)2
-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) H OCH3
-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) CH3 CH2-CH3
-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) H CH2-CH3
-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) CH(CH3)2 H
-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) CH3 CH3
-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) CH3 Cl
-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) H Cl
Korzystnie związek o wzorze I stanowi 3-[3-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-ylo)-izochinolin-1-ylo]-4-(7-metylo-1H-indol-3-ilo)-pirolo-2,5-dion lub jego sól.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze I określonego powyżej, obejmujący reakcję związku o wzorze II,
PL 213 480 B1 w którym
Ra i Rb są zdefiniowane powyżej, ze związkiem o wzorze III,
R-CH2-CO-NH2 (III) w którym R jest taki, jak zdefiniowano powyżej oraz, w razie potrzeby, przekształcenie powstałego związku o wzorze I z postaci wolnej w sól lub, w razie potrzeby, odwrotnie.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze I, określonym powyżej, w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli, do zastosowania jako środek farmaceutyczny.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze I, określonym powyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do zastosowania do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania ostrym lub przewlekłym odrzutom narządów lub tkanek aloprzeszczepów, a także reakcji przeszczepu przeciwko biorcy.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Związki o wzorze I mogą występować w postaci wolnej lub jako sól, np. sól powstała przez dodanie kwasów organicznych lub nieorganicznych, takich jak: solny, octowy czy trifluorooctowy.
Związki o wzorze I mogą także występować w postaci izomerów optycznych, racematów lub diastereoizomerów. Przykładowo - atom węgla pierścieniowego, do którego przyłączony jest podstawnik w pozycji 3 reszty piperazynyIowej jest asymetryczny, mogąc przyjmować konfigurację R lub S. Niniejszy wynalazek dotyczy oczywiście także wszystkich enancjomerów i ich mieszanin. Enancjomery uznane są za bardziej korzystne niż racematy. Podobne założenia stosuje się do materiałów wyjściowych zawierających asymetryczne atomy węgla.
Grupy alkilowe lub alkoksylowe mogą być zarówno prostołańcuchowe, jak i rozgałęzione. Fenylo-C1-4-alkil korzystnie oznacza benzyl lub fenetyl. Korzystnym alkoksylem w C1-4-alkoksy-C1-4-alkilu jest metoksyl lub etoksyl, a korzystnym alkilem jest metyl lub etyl; odpowiednim przykładem jest 2-metoksyetyl. Fluorowcem może być F, Cl, Br lub I, korzystnie F, Cl lub Br. Fluorowco-C1-4-alkil oznacza alkil, w którym przynajmniej jeden atom wodoru jest podstawiony fluorowcem, np. chlorem lub fluorem, taki jak CH2Cl, CH2F lub CF3.
R korzystnie oznacza rodnik o wzorze (a), (c) lub (e), bardziej korzystnie (e).
W rodniku o wzorze (a) lub (c) rodniki R2 lub R15 są korzystnie położone w pozycji para wobec rodników R1 lub R14, odpowiednio. Rodnik R3 jest korzystnie położony w pozycji meta wobec R1. W rodniku o wzorze (e) rodnik R9 korzystnie oznacza 4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl; kiedy R9 oznacza piperazynyl podstawiony w pozycji 3, jest on w konfiguracji R lub S.
Niniejszy wynalazek dotyczy również sposobu wytwarza związku o wzorze I obejmującego reakcję związku o wzorze II,
gdzie Ra i Rb są zdefiniowane powyżej, ze związkiem o wzorze III
R-CH2-CO-NH2 (III) gdzie R jest zdefiniowany powyżej, oraz, w razie potrzeby, przekształcenie powstałego związku o wzorze I z postaci wolnej w sól lub odwrotnie.
Sposób powyższy może być ułatwiony przez obecność silnej zasady, np. t-BuOK, jak np. ujawniono w zgłoszeniu WO02/38561, co przedstawiono w przykładach.
Związki o wzorze II i III można przygotować przy użyciu znanych metod, jak np. ujawniono w zgłoszeniu WO02/38561, na str. 7, akapit 2 do 4 oraz zilustrowano przykładami.
PL 213 480 B1
Nie opisano tu szczegółowo wytwarzania materiałów wyjściowych, ponieważ związki te są znane lub mogą być wytworzone przy użyciu sposobów analogicznych do znanych specjalistom lub sposobów tutaj opisanych.
Poniżej przedstawiono przykłady opisujące niniejszy wynalazek.
Używane skróty oznaczają:
THF = tetrahydrofuran
FCC = szybka chromatografia kolumnowa (flash)
TBAF = fluorek tetrabutyloamoniowy
BINAP = 2,2'-bis-(difenylofosfino)-1,1'-binaftalin
Pd2(dba)3 = bis(dibenzylidenoacetono)pallad(0)
Przykład 69: 3-[3-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-ylo)-izochinolino-1-ylo]-4-(7-metylo-1 H-indolo-3-ylo)-pirolo-2,5-dion
2-[3-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-ylo)-izochinolin-1-ylo]-acetamid (4,95 g. 16.70 mmol) i ester metylowy kwasu (7-metylo-1 H-indol-3-ilo)oksooctowego (5,44 g, 25,05 mmol) dwukrotnie poddaje się destylacji azeotropowej przy użyciu suchego THF. Następnie dodaje się suchy THF (100 ml), a potem w atmosferze argonowej po kropli dodaje się przez 20 minut KOtBu (1,0 M w THF, 50 ml, 50 mmol). Po następnych 90 minutach analiza metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) wykazuje całkowite przekształcenie materiałów wyjściowych. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i dwukrotnie płucze EtOAc. Połączone warstwy organiczne płucze się dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem NH4CI (wstecznie ekstrahowaną), suszy przy użyciu Na2SO4 i zagęszcza. Pozostałość oczyszcza się na drodze FCC (CH2Cl2/MeOH 100:0 do 98:2 do 96:4 do 94:6 do 92:8 do 90:10) otrzymując związek wymieniony w nagłówku, następnie przekształcany podczas zagęszczania roztworu EtOH/AcOH w octan.
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 0,26 - 0,53 (br. 4H), 1,89 (s, 3H, CH3COOH), 2,36 (s, 3H), 2,80 (br m, 2H), 3,15 - 3,48 (br m, 2H), 6,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 8,2/7,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,00 (s. 1H), 7,02 (dd, J = 8,2/8,2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J= 8,2/8,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz. 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 11,04 - 11,21 (br, 1H), 11,86 (d, J = 2,9 Hz, 1H): ES-MS:464 [M+H]+.
Stosowany jako materiał wyjściowy 2-[3-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-ylo)-izochinolin-1-ylo]-acetamid można przygotować w następujący sposób:
a) 2-[3-(4-benzylo-4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-ylo)-izochinolin-1-ylo]-acetamid (490 mg, 1,27 mmol) rozpuszcza się w absolutnym alkoholu metylowym (5 ml). Dodaje się pallad na węglu drzewnym (140 mg) oraz mrówczan amonu (200 mg, 3,17 mmol). Po 1-godzinnym przepuszczaniu przez chłodnicę zwrotną (T=75°C) dodaje się kolejną dawkę mrówczanu amonu (200 mg, 3,17 mmol). Po 1 godzinie analiza metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) wykazuje całkowite przekształcenie się materiałów wyjściowych. Po filtracji i zagęszczeniu pozostałość rozpuszcza się w CH2Cl2 i płucze rozcieńczoną zasadą sodową (pH=10, powstała po dodaniu do wody 2 N NaOH). Warstwę organiczną suszy się przy użyciu Na2SO4 i usuwa się rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na drodze FCC (EtOAc/AcOH/H2O 750:83:68 do 700:110:90 do 650:130:120 do 600:150:150) otrzymując związek wymieniony w nagłówku pod postacią dwuoctanu.
PL 213 480 B1 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 0,46 - 0,52 (m, 4H), 2,88 (t, J = 5,5, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,49 (t, J =
5,5, 2H), 3,94 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,00 (br s, 1H), 7,18 - 7,25 (m, 1H), 7,45 - 7,56 (m, 2H), 7,60 - 7,65 (m, 1H), 7,95 (d, J = 9,9, 1H), ES-MS: 297 [M+H]+.
b) 2-[3-(4-benzylo-4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-ylo)-izochinolin-1-ylo]acetamid
Ester etylowy kwasu [3-(4-benzylo-4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-ylo)-izochinolin-1-ylo]-octowego (700 mg, 1,68 mmol) w atmosferze argonu rozpuszcza się w DMF. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się formamid (224 μ|, 254 mg, 5,64 mmol) i ogrzewa się ją do temperatury 105°C, po czym przez 20 minut dodaje się po kropli NaOMe (312 μl 5,4 M roztworu w MeOH, 91 mg, 1,68 mmol). Po 30 minutach utrzymywania temperatury 105°C analiza metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) wykazuje całkowite przekształcenie się materiałów wyjściowych. Mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury pokojowej, rozcieńcza wodą i ekstrahuje przy użyciu EtOAc. Połączone warstwy organiczne płucze się dwukrotnie wodą. suszy przy użyciu Na2SO4 i zagęszcza. Pozostałość oczyszcza się na drodze FCC (heksany/EtOAc 1:1 do 1:3 do 0:100 do EtOAc/MeOH 98:2) otrzymując związek wymieniony w nagłówku.
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 0,68 - 0,70 (m, 2H). 0,82 - 0,88 (m, 2H), 3,08 (t, J = 4,4, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,58 (t, J = 4,4, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 5,3 - 5,5 (br, 1H), 6,65 - 6,7 (br, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,26 - 7,36 (m, 6H), 7,51 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,9, 1H), 8,02 (d, J = 9,9, 1H); ES-MS: 387 [M+H]+.
c) ester etylowy kwasu [3-(4-benzylo-4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-ylo)-izochinolin-1-ylo]-octowego
W atmosferze argonowej miesza się ester etylowy kwasu (3-chloroizochinolin-1-ylo]-octowego (2,50 g, 10,01 mmol), 4-benzylo-4,7-diaza-spiro[2,5]oktan (2,23 g. 11,01 mmol), NaOtBu (1,06 g, 11,01 mmol), BINAP (249 mg, 0,40 mmol) oraz octan palladu (II) (180 mg, 0,80 mmol). Po dodaniu odgazowanego suchego dioksanu (36 ml), powstałą zawiesinę ogrzewa się do temperatury 85°C, a analiza wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) wykazuje 71-procentowe przekształcenie. Następnie mieszaninę ochładza się do temperatury pokojowej, rozcieńcza w EtOAc i płucze wodą i wodnym roztworem NH4CI (wstecznie ekstrahowanym). Połączone warstwy organiczne suszy się przy użyciu Na2SO4 usuwa rozpuszczalnik i oczyszcza pozostałość na drodze FCC (heksan/EtOAc 100:0 do 96:4 do 93:7 do 90:10 do 85:15), otrzymując ostatecznie związek wymieniony w nagłówku.
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 0,58 - 0,61 (m, 2H). 0,70 - 0,73 (m, 2H), 1,18 (t, J = 8,8, 3H), 2,98 (t, J = 5,5, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,49 (t, J = 5,5, 2H), 3,86 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,12 (q, J = 8,8, 2H), 5,59 (s, 1H), 7,14 - 7,19 (m, 6H), 7,39 (t, J = 8,8, 1H), 7,51 (d, J = 9,9, 1H), 7,78 (d, J = 9,9, 1H): ES-MS: 417 [M+H]+.
d) Ester etylowy kwasu (3-chloroizochinolin-1-ylo)-octowego
W suchym toluenie (150 ml) rozpuszcza się 1,1,1,3,3,3-heksametylo-disilazan (27,4 ml. 20,37 g. 126,2 mmol). Roztwór ten ochładza się do temperatury -78°C i przez 20 min. powoli dodaje się do niego n-BuLi (79 ml 1,6 M roztworu w heksanach, 126,6 mmol). Powstałą białą zawiesinę miesza się przez 15 min. w temperaturze -78°C i przez 15 min. w temperaturze pokojowej, po czym przechodzi ona w klarowny jaskrawożółty roztwór. Roztwór ten przenosi się strzykawką do drugiej dwuszyjnej kolby zawierającej Pd2(dba)3 (1,39 g. 1,51 mmol) oraz (2'-dicykloheksylofosfanylobifenyl-2-ilo)dimetyloaminę (1,25 g, 3,18 mmol). Po 10 minutach mieszania w temperaturze pokojowej klarowny ciemnoczerwony roztwór ochładza się do temperatury -10°C. Przez 5 min. dodaje się ester tert-butylowy kwasu octowego (15,7 ml, 13,5 g, 116,1 mmol). Po 10 minutach utrzymywania temperatury -10°C dodaje się pojedynczą dawkę 1,3-dichloroizochinolinę (10,0 g, 5,49 mmol). Następnie ciemnoczerwony roztwór pozostawia się, aby ogrzał się do temperatury pokojowej. Po 30 minutach utrzymywania temperatury pokojowej analiza metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) wykazuje całkowite przekształcenie się materiałów wyjściowych. Mieszaninę reakcyjną filtruje się przez dwucentymetrową krzemionkową warstwę sączącą przepłukiwaną mieszaniną EtOAc/MeOH (98:2). Po zagęszczeniu, pozostałość się oczyszcza na drodze FCC (toluen/EtOAc 100:0 do 99:1 do 98:2 do 97:3 do 96:4 do 94:6 do 90:10), otrzymując ester tert-butylowy kwasu (3-chloroizochinolin-1-ylo)octowego. Związek ten rozpuszcza się w nasyconym roztworze HCl w etanolu (200 ml) i przez 15 minut przepuszcza się przez chłodnicę zwrotną. Odpowiednią ilość związku wymienionego w nagłówku otrzymuje się przez zagęszczenie powstałego roztworu.
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1,17 (t, J = 8,8, 3H), 4,11 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 7,51 - 7,57 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,61 -7,66 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,8, 1H); ES-MS: 250 [M+H]+.
PL 213 480 B1
Przy użyciu sposobu przedstawionego w przykładzie 69 i wykorzystując odpowiednie substancje wyjściowe, można otrzymać związki o wzorze I, gdzie R oznacza resztę o wzorze (e), zgodnie z tabelą 5.
T a b e l a 5
Przykład Rg Ra Rb Widmo masowe
70 -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) CH3 H MH+ 465
72 -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) H H MH+ 451
81 -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) H F MH+ 479
83 -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) H CH(CH3)2 MH+ 495
84 -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) H OCH3 MH+ 471
85 -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) CTl3 CH2-CH3 MH+ 451
86 -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) H CH2-CH3 MH+ 465
87 -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) CH(CH3)2 H ΜΗ+ 451
88 -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) CH3 CH3 ΜΗ+ 479
89 -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) CH3 Cl ΜΗ+ 499
90 -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) H Cl ΜΗ+ 485
Związki o wzorze I w postaci wolnej lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli wykazują cenne właściwości farmaceutyczne, takie jak: hamowanie działania kinazy białkowej C (PKC), np. izoform
PKC α, β, δ, ε, η lub θ, hamowanie aktywacji i proliferacji limfocytów T. np. hamując wytwarzanie przez limfocyty T lub cytokiny. np. IL-2. hamując odpowiedź proliferacyjną limfocytów T na działanie cytokin. np. IL-2, przykładowo w sposób wykazany w badaniach in vitro oraz in vivo, są zatem odpowiednie do celów terapeutycznych.
A. In vitro
1. Oznaczanie kinazy białkowej C
Działanie związków o wzorze I na różne izoformy PKC bada się zgodnie z procedurami znanymi z literatury (D. Geiges i in. Biochem. Pharmacol. 1997; 53:865-875). Oznaczanie przeprowadza się w uprzednio powleczonej silikonem Sigmacote (Sigma SL-2) polipropylenowej płytce do mikromiareczkowania o 96 studzienkach (Costar 3794). W skład mieszaniny reakcyjnej (50 μΐ) wchodzi: 10 μΐ odpowiedniego izozymu PKC, 25 μl badanego związku i 15 μl mieszanego roztworu zawierającego 200 μg/ml siarczanu protaminowego, 10 mM Mg(NO3)2, 10 μΜΑΤΡ (Boehringer 519987) oraz 3750 Bq 33P-ATP (Hartmann Analytic SFC301, 110TBq/mmol) w 20 mM buforu Tris o odczynie pH=7,4 + 0,1% BSA. Mieszaninę inkubuje się przez 15 min. w temperaturze 32oC w inkubatorze wytrząsającym płytkę do mikromiareczkowania (Biolabo Scientific Instruments). Reakcję przerywa się dodając 10 μl 0,5 M Na2EDTA. pH=7,4, 50 μΐ mieszaniny przenosi się pipetą pod niewielkim ciśnieniem na uprzednio zmoczony papier fosfocelulozowy (Whatmann 3698-915). Niewykorzystane ATP wypłukuje się przy użyciu 100 μl dwukrotnie destylowanej H2O. Papier przez 15 minut płucze się dwukrotnie 0,5-procentowym H3PO4, a następnie przez 5 minut - etanolem. Następnie się go suszy i umieszcza na filtrze typu Omnifilter (Packard 6005219), powleka powłoką Microscint-O o 10-mikrolitrowych zagłębieniach (Packard 6013611) i mierzy promieniotwórczość licznikiem Topcount (Packard). Pomiar połowicznej inhibicji (IC50) wykonuje się na bazie rutynowej przez inkubowanie kolejnych rozcieńczeń inhibitora o stężeniu od 1 do 1000 μΜ, zgodnie z wyżej opisaną procedurą. Wartości IC50 wyznacza się z wykresu (przez dopasowanie krzywej esowatej).
2. Oznaczanie kinazy białkowej Cθ
W oznaczaniu tym, w wyżej opisanych warunkach, stosuje się zrekombinowaną ludzką PKC θ. Wykazuje ono, że związki o wzorze I hamują działanie PKC θ ze skutecznością IC50 < 1 μΜ. W oznaczaniu tym związki z przykładu 69 hamują działanie PKC θ ze skutecznością odpowiednio: IC50 = 6,8 nM i IC50 = 12,1 nM.
3. Oznaczanie kinazy białkowej Ca
W oznaczaniu tym, w wyżej opisanych warunkach, stosuje się zrekombinowaną ludzką PKC α pochodzącą z Oxford Biomedical Research. Wykazuje ono, że związki o wzorze I hamują działanie
PL 213 480 B1
PKC θ ze skutecznością IC50 < 1 μΜ. W oznaczaniu tym związki o wzorze I hamują działanie PKC a ze skutecznością IC50 = 4,3 nM.
4. Oznaczanie kinazy białkowej Οβ1
W oznaczaniu tym, w wyżej opisanych warunkach, stosuje się zrekombinowaną ludzką PKC β1 pochodzącą z Oxford Biomedical Research. Oznaczenie wykazało, że związki o wzorze I hamują działanie PKC θ ze skutecznością IC50 < 1 μΜ.
5. Oznaczanie kinazy białkowej Οδ
W oznaczaniu tym, w wyżej opisanych warunkach, stosuje się zrekombinowaną ludzką PKC δ pochodzącą z Oxford Biomedical Research. Oznaczenie wykazało, że związki o wzorze I hamują działanie PKC θ ze skutecznością IC50 < 1 μΜ.
6. Oznaczanie kinazy białkowej Οε
W oznaczaniu tym, w wyżej opisanych warunkach, stosuje się zrekombinowaną ludzką PKC ε pochodzącą z Oxford Biomedical Research. Oznaczenie wykazało, że związki o wzorze I hamują działanie PKC θ ze skutecznością IC50 < 1 μΜ. W oznaczaniu tym związek z przykładu 69 hamuje działanie PKC ε ze skutecznością IC50 = 18 nM.
7. Oznaczanie kinazy białkowej Οη
W oznaczaniu tym, w wyżej opisanych warunkach, stosuje się zrekombinowaną ludzką PKC η pochodzącą z PanVera. Oznaczenie wykazało, że związki o wzorze I hamują działanie PKC θ ze skutecznością IC50 < 1 μΜ.
8. Oznaczanie kostymulacji CD28
Oznaczanie to przeprowadzono na komórkach Jurkat transfekowanych sztucznym genem promotorowym ludzkiej interleukiny-2 (Bauman G. i in.. Transplant.Proc. 1992;24:43-8). przy czym gen reporterowy β-galaktozydazy zastąpiono genem lucyferazy (de Wet J. i in.. Mol. Cell Biol. 1987, 7(2), 725-737). Komórki stymuluje się przeciwciałami na nośniku stałym lub octananem mirystynianu forbolu (PMA) oraz jonomycyną niosącą jony Ca2+. W celu stymulacji za pośrednictwem przeciwciał, płytki do mikromiareczkowania Microlite TM1 (Dynatech) na 3 godz. w temperaturze pokojowej opłaszcza się kozimi przeciwciałami Fc przeciwko mysiej IgG (Jackson) zawieszonymi w solance buforowanej fosforanem (PBS) - 55 μl na studzienkę. Po usunięciu przeciwciał, płytki blokuje się wykorzystując inkubację z 2-procentowym roztworem albuminy surowicy bydlęcej (BSA) w PBS (300 μl na studzienkę) przez 2 godz. w temperaturze pokojowej. Po trzykrotnym płukaniu PBS (300 μl na studzienkę), dodaje się 10 ng/ml przeciwciał przeciwko receptorom limfocytów T (WT31. Becton & Dickinson) oraz 300 ng/ml przeciwciał przeciwko CD28 (15E8) w 50 μl 2% BSA/PBS, pełniących funkcję przeciwciał stymulujących, a następnie mieszaninę inkubuje się przez noc w temperaturze 4°Ο. Na koniec, płytki trzykrotnie płucze się PBS (300 μl na studzienkę). W oddzielnych płytkach przygotowuje się siedem trzykrotnych seryjnych rozcieńczeń badanych związków w duplikacjach znajdujących się w badanym środowisku reakcji (RPMI 1640/10% płodowej surowicy cielęcej (FCS) zawierającej 50 μΜ 2-merkaptoetanolu, 100 jedn./ml penicyliny i 100 μg/ml streptomycyny), miesza się je z transfekowanymi komórkami Jurkat (klon K22 290_H23) i inkubuje przez 30 min. w temperaturze 37°Ο w atmosfe3 rze 5% CO2. Następnie 100 μl tej mieszaniny zawierające 1 x 10 komórek przenosi się na płytki badawcze opłaszczone przeciwciałami. W tym samym czasie 100 μl inkubuje się z 40 ng/ml PMA i 2 μΜ jonomycyny. Po 5,5 godz. inkubacji w temperaturze 37°Ο w atmosferze 5% CO2 bioluminescencyjnie mierzy się poziom lucyferazy. Płytki wiruje się przez 10 min. (500 g) i usuwa supernatant. Dodaje się bufor lityczny zawierający 25 mM Tris-fosforanu, pH=7,8, 2 mM DTT, 2 mM kwasu 1,2-diaminocykloheksano-N,N,N',N-tetraoctowego, 10% (obj./obj.) glicerol oraz 1% (obj./obj.) Triton X-100 (20 μl na studzienkę). Płytki inkubuje się przez 10 minut w temperaturze pokojowej, ciągle wytrząsając. Aktywność lucyferazy oznacza się przy użyciu czytnika bioluminescencji (Labsystem, Helsinki, Finlandia), dodając w tym celu automatycznie po 50 μl na studzienkę buforu reakcji lucyferazy zawierającego 20 mM buforu Tricine, 1,07 mM (MgCO3)4Mg(OH)2x5H2O, 2,67 mM MgSO4, 0,1 mM EDTA, 33,3 mM DTT, 270 μΜ koenzymu A, 470 μΜ lucyferyny (Chemie Brunschwig AG), 530 μΜ ATP, pH=7,8. Czas zwłoki wynosi 0,5 s. natomiast całkowity czas pomiaru wynosi 1 lub 2 s. Niskie wartości kontrolne wyznaczają lekkie jednostki komórek stymulowanych przez receptory limfocytów T lub PMA, natomiast wysokie wartości kontrolne wyznaczają komórki stymulowane przez receptory limfocytów T/CD28 lub PMA/jonomycynę, bez próbek testowych. Niskie wartości kontrolne odejmuje się od wszystkich wartości. Wartość inhibicji uzyskanej w obecności badanego związku oblicza się jako wartość procentową inhibicji wysokiej wartości kontrolnej. Przez dopasowanie krzywej na wykresie stosunku dawki i reakcji uzyskuje się wartość stężenia badanego związku skutkującego 50-procentową
PL 213 480 B1 inhibicją (IC50). Oznaczanie to wykazuje, że związki o wzorze I inhibują komórki Jurkat stymulowane przez receptory limfocytów T/CD28 i PMA/jonomycynę ze skutecznością IC50 < 1 μΜ.
9. Odpowiedź na allogeniczne limfocyty mieszane (MLR)
Dwutorową odpowiedź na allogeniczne limfocyty mieszane oznacza się według standardowych procedur (J. Immunol. Methods. 1973. 2. 279 oraz Meo T. i in.. Immunological Methods, Nowy Jork, Academic Press, 1979, 227-39). Komórki śledziony myszy CBA i BALB/c (1,6 x 105 komórek z obydwu linii na studzienkę w płaskodennych płytkach do mikromiareczkowania hodowli tkankowych, łącz5 nie 3,2 x 105) inkubuje się w ośrodku RPMI zawierającym 10-procentowy FCS, 100 jedn./ml penicyliny, 100 ąg/ml streptomycyny (Gibco BRL, Bazylea, Szwajcaria), 50 μΜ 2-merkaptoetanol (Fluka,
Buchs, Szwajcaria) i kolejno rozcieńczane związki. Przygotowuje się siedem trzykrotnych seryjnych 3 rozcieńczeń badanych związków w duplikacjach. Po czterech dniach inkubacji dodaje się 1 pc H-tymidyny. Po dalszych pięciu godzinach inkubacji pobiera się komórki i według standardowych pro3 cedur oznacza się ilość włączonej 3H-tymidyny. Wartości tła (niskie wartości kontrolne) MLR wyznacza sama proliferacja komórek linii BALB/c. Niskie wartości kontrolne odejmuje się od wszystkich wartości. Wysokie wartości kontrolne bez żadnych próbek wyznacza się jako 100-prcentową proliferację. Oblicza się procentową wartość inhibicji w próbkach i wyznacza stężenie potrzebne do połowicznej inhibicji (IC50). Podczas badania ludzkiej MLR. związki o wzorze I wykazują wartości IC50 w zakresie nM.
10. Inhibicja GSK-33
Oznaczanie wiązania GSK-33 wykonuje się w polipropylenowej płytce o 96 studzienkach w ośrodkach reakcyjnych o objętości 50 pi, przy czym każda mieszanina reakcyjna zawiera 20 mM chlorku magnezu, 40 pg ATP, 2 mM DTT, 88,5 μΜ, substrat peptydowy biotynylowany i fosforylowany (biotin-KRREILSRRPS(PO4)YR-OH; Q. M. Wang i in., J. Biol. Chem. 269. 14566-14574, 1994), [γ -33P]ATP (1 pCQ oraz 2 p1 związku przeznaczonego do badania w DMSO (różne stężenia). Do mieszaniny dodaje się 15 p1 GSK-33 (różne stężenia) i inkubuje się ją przez 1 godz. w temperaturze 30°C. Reakcję przerywa się przenosząc 25 p1 mieszaniny na płytkę fosfocelulozową zawierającą 130 p1 1,85-procentowego kwasu fosforowego. Pięciokrotnie 1,85-procentowym kwasem fosforowym z błony wypłukuje się wolne radionukleotydy. Po ostatnim płukaniu płytkę przenosi się na płytkę odbiornikową i do każdej studzienki dodaje się 50 p1 koktajlu scyntylacyjnego (Microscint-20, Packard, nr kat. 20-133), po czym mierzy się poziom promieniotwórczości. W tym oznaczaniu aktywne są związki o wzorze I. Związki o wzorze I mogą być także badane w innych standardowych testach wiązania GSK-33, przy użyciu innych substratów, np. dostępnych na rynku.
B. In vivo
Przeszczep serca szczura
Użyta kombinacja linii genetycznych: samce Lewis (haplotyp RT1) i BN (haplotyp RT1). Zwierzęta znieczula się przy użyciu wziewnego izofluoranu. Do brzusznej żyły głównej dolnej dawcy (szczura) wprowadza się heparynę, jednocześnie prowadząc skrwawienie przez aortę, następnie otwiera się klatkę piersiową i szybko ochładza serce. Aortę się podwiązuje i rozdziela dystalnie do pierwszego odgałęzienia, a pień ramienno-głowowy odcina się do pierwszego rozwidlenia. Podwiązuje się i odcina lewą tętnicę płucną, przy czym prawą stronę odcina się, a lewą zostawia otwartą. Wszystkie pozostałe naczynia rozcina się, podwiązuje i odcina, a serce dawcy wyjmuje się i przenosi do lodowej solanki. Biorcę przygotowuje się rozcinając i klemując poprzecznie podnerkową tętnicę brzuszną i żyłę główną. Przeszczep wszczepia się zespalając przy użyciu 10/0 jednowłóknowego szwu pień ramienno-głowowy dawcy z aortą biorcy oraz prawą tętnicę płucną dawcy z żyłą główną biorcy. Usuwa się zaciski, przeszczep umocowuje się tyło-brzusznie, zawartość jamy brzusznej wypłukuje ciepłą solą fizjologiczną, a zwierzę pozostawia się pod lampą ogrzewającą w zamknięciu do rekonwalescencji. Stan przeszczepu codziennie monitoruje się za pomocą obmacywania, sprawdzając, czy bicie serca jest wyczuwalne przez ciało (od strony brzusznej). W razie zaprzestania bicia serca, przeszczep uznaje się za całkowicie odrzucony. Związek o wzorze I podawany doustnie w dziennej dawce od 1 do 30 mg/kg dwa razy dziennie zwiększał u badanych zwierząt prawdopodobieństwo przyjęcia przeszczepu.
Model przeszczep przeciw gospodarzowi
Do poduszeczki lewej tylnej łapy osobników hybrydowych (Wistar/F x Fisher 344)F1 wstrzykuje się podskórnie komórki śledziony (2 x 107) szczurów z linii Wistar/F. Poduszeczkę lewej łapy pozostawia się bez traktowania. Przez 4 kolejne dni (0-3) zwierzętom podaje się badane związki. W siódmym dniu usuwa się podkolanowe węzły chłonne i mierzy różnicę masy między odpowiadającymi sobie węzłami. Wyniki przedstawia się jako procentowe hamowanie powiększania się węzłów chłonnych, porównując różnicę masy węzłów chłonnych w grupie doświadczalnej z różnicą masy węzłów chłonPL 213 480 B1 nych w grupie kontrolnej (bez podawania badanego związku). W tym oznaczaniu uzyskano 100% inhibicji w przypadku podawania związku z przykładu 29 dwa razy dziennie w całkowitej dawce mg/kg/dzień.
W związku z tym, związki o wzorze I są użyteczne w leczeniu lub zapobieganiu chorobom i zaburzeniom, w których powstawaniu mają udział limfocyty T lub kinaza białkowa C, takie jak: ostre lub przewlekłe odrzucanie narządów lub tkanek pochodzenia allogenicznego lub ksenogenicznego, reakcja przeszczepu przeciwko biorcy, miażdżyca, zamknięcie naczyń wywołane uszkodzeniem naczyń, np. przy angioplastyce, restenoza, otyłość, zespół X, osłabiona tolerancja na glukozę, wielotorbielowatość jajników, nadciśnienie, niewydolność serca, przewlekła obturacyjna choroba płuc, choroby ośrodkowego układu nerwowego, takie jak choroba Alzheimera lub stwardnienie boczne zanikowe, rak, choroby zakaźne, takie jak AIDS, sepsa, zespół ostrych zaburzeń oddechowych (ARDS), uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjne, takie jak zawał mięśnia sercowego, udar, niedokrwienie jelit, niewydolność nerek, wstrząs krwotoczny, wstrząs pourazowy, np. pourazowe uszkodzenie mózgu. Związki o wzorze I są również użyteczne w leczeniu lub zapobieganiu ostrym lub przewlekłym chorobom lub zaburzeniom zapalnym, w których powstawaniu mają udział limfocyty T, chorób autoagresyjnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, toczeń rumieniowaty układowy, wole Hashimoto, stwardnienie rozsiane, nużliwość mięśniowa, cukrzyca typu I i Il oraz związanie z nimi zaburzenia, takie jak: choroba naczyń, retinopatia cukrzycowa proliferacyjna, obrzęk plam cukrzycowych, choroba nerek, neuropatia i cukrzycowe zjawisko brzasku, choroby układu oddechowego, takie jak astma lub zapalne uszkodzenie płuc, zapalne uszkodzenie wątroby, zapalne uszkodzenie kłębuszków, skórne objawy chorób układu odpornościowego, zapalne i hiperproliferacyjne choroby skóry (łuszczyca, wyprysk atopowy, kontaktowe uczuleniowe zapalenie skóry, kontaktowe podrażnieniowe zapalenie skór i inne wypryskowe zapalenia skóry, łojotokowe zapalenie skóry), zapalenia oczu. np. zespół Sjorgena, zapalenie rogówki i spojówki lub zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, choroba Crohna lub wrzodziejące zapalenie okrężnicy. Dawka wymagana w powyższych zastosowaniach zależy od sposobu podawania, szczególnych warunków leczenia i oczekiwanego efektu. Ogólnie, zadawalające warunki uzyskano podczas stosowania dziennych dawek od ok. 0,1 do ok. 100 mg/kg masy ciała. Wskazana dzienna dawka u większych ssaków, w tym ludzi, mieści się w zakresie ok. 0,5 mg - ok. 2000 mg. podawana w dogodny sposób, np. w mniejszych dawkach podawanych cztery razy dziennie lub w postaci o opóźnionym działaniu.
Związki o wzorze I można podawać w dowolny dogodny sposób, w szczególności dojelitowo, np. doustnie (np. pod postacią tabletek lub kapsułek), lub pozajelitowo. np. pod postacią zastrzyków; miejscowo, np. pod postacią toniku, żelu, maści lub kremu, wziewnie lub doodbytniczo. Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze I w postaci wolnej lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz przynajmniej jedno farmaceutycznie dopuszczalne podłoże leku lub rozcieńczalnik, mogą być wytwarzane w konwencjonalny sposób. Jednostkowe dawki postaci doustnych zawierają przykładowo od ok. 0,1 mg do ok. 500 mg substancji czynnej.
Stosowanie miejscowe oznacza np. stosowanie na skórę, a także stosowanie do oka.
Związki o wzorze I mogą być podawane w postaci wolnej lub jako farmaceutycznie dopuszczalne sole. np. takie, jak wskazano wyżej. Sole takie można przygotować przy użyciu konwencjonalnych sposobów, a przejawiają one ten sam typ aktywności, co czyste związki.
Związek według przedmiotowego wynalazku może być stosowany w:
1. Sposobie zapobiegania lub leczenia zaburzeń lub chorób. W których powstawaniu biorą udział limfocyty T, kinaza białkowa C lub GSK-33, np. takie jak powyżej wskazano, u pacjentów wymagających leczenia, który obejmuje podawanie wymienionym pacjentom efektywnej ilości związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
2. Sposobie zapobiegania lub leczenia ostrych lub przewlekłych odrzuceń przeszczepów, chorób zapalnych lub autoagresyjnych, w których powstawaniu biorą udział limfocyty T, np. takie jak powyżej wskazano, u pacjentów wymagających leczenia, który obejmuje podawanie wymienionym pacjentom efektywnej ilości związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Związki o wzorze I mogą być podawane jako wyłączny czynny składnik lub razem z innymi lekami w ramach postępowania immunomodulacyjnego lub z innymi środkami przeciwzapalnymi, np. w leczeniu lub zapobieganiu ostremu lub przewlekłemu odrzuceniu przeszczepów allogenicznych lub ksenogenicznych lub chorób zapalnych bądź autoagresyjnych. Przykładowo, można je stosować w połączeniu z cyklosporynami lub askomycynami lub ich immunusupresyjnymi analogami lub pochodnymi, takimi jak cyklosporyna A, ISA Tx247, FK-506, ABT-281, ASM 981; inhibitorami mTOR,
PL 213 480 B1 takimi jak rapamycyna, 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna, CCI779, A BT578 lub analogami rapamycyny, takimi jak AP23573 itd.; kortykosteroidami; cyklofosfamidami; azatiopryną; metotreksatem; agonistami receptorów EDG wykazującymi właściwości przyspieszonego zasiedlania limfocytów, takimi jak FTY 720 lub ich analogi; leflunomidem lub jego analogami; mizorybiną; kwasem mykofenolowym; mykofenolanem mofetylu; 15-dezoksyspergwaliną lub jej analogami; monoklonalnymi przeciwciałami immunosupresyjnymi, takimi jak monoklonalne przeciwciała przeciw receptorom leukocytowym, takie jak MHC, CD2, CD3, CD4, CD11a/CD18, CD7, CD25, CD27, B7, CD40, CD45, CD58, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB lub ich ligandy, takie jak CD154; lub związkami immunomodulacyjnymi, takimi jak cząsteczka wiążąca rekombinanty mająca przynajmniej fragment pozakomórkowej domeny CTLA4 lub jej mutant, np. przynajmniej we fragmencie pozakomórkowym CTLA4 lub jej mutant połączony z sekwencją białka nie-CTLA4, taki jak CTLA4Ig (np. nazwany ATCC 68629) lub jej mutant, taki jak LEA29Y lub innymi inhibitorami adhezji cząsteczek, takimi jak mAbs lub inhibitory o małej masie cząsteczkowej, takie jak antagonisty LFA-1, antagonisty selektyny i antagonisty VLA-4. Związki o wzorze I mogą być również podawane razem z lekiem przeciwproliferacyjnym, takim jak lek chemoterapeutyczny, taki jak stosowany w leczeniu raka, w tym m.in. inhibitory aromatazy, antyestrogeny, inhibitory topoizomerazy I, inhibitory topoizomerazy II, substancje oddziałujące na mikrotubule, substancje alkilujące, inhibitory dezacylazy histonowej, inhibitory transferazy farnezylowej, inhibitory COX-2, inhibitory MMP, inhibitory mTOR, antymetabolity przeciwnowotworowe, związki platyny, związki obniżające aktywność kinaz białkowych i inne związki antyangiogenetyczne, agonisty gonadoreliny, antyandrogeny, bengamidy, bifosfoniany, przeciwciała przeciwproliferacyjne i temozolomid, lub z lekami przeciwcukrzycowymi, takimi jak syntetyczne środki wydzielające insulinę, wzmacniacze wydzielania insuliny, np. sulfonylomocznikiem, tolbutamidem, chlorpropamidem, tolazamidem, acetoheksamidem, 4-chloro-N-[(1-pirolidybyloamino)karbonylo]benzenosulfonamidem (glikopiramidem), glibenklamidem (gliburydem), gliklazydem, 1-butylo-3-metanylilomoczanem, karbutamidem, glibonurydem, glipizydem, glikwidonem, glizoksepidem, glibutiazolem, glibuzolem, gliheksamidem, glimidyną, glipinamidem, fenbutamidem lub tolilcyklamidem. doustnymi pochodnymi środków insulino tropicznych, takimi jak krótkotrwałe wzmacniacze insuliny, np. meglitynidem, repaglinidem, pochodnymi kwasu fenylooctowego, takimi jak natenglinid, inhibitorami DPP IV, takimi jak dwuchlorowodorek 1-{2-[(5-cyjanopirydyn-2-ylo)amino]etyloamino}acetylo-(2S)-cyjanopirolidyny, LAF237, GLP-1 lub analogami agonistów GLP-1, uczulaczami insuliny, takimi jak agonista receptora γ aktywowanego proliferatorem peroksysomów (PPARy), np. glitazonem, środkami nieglitazynowymi, takimi jak analogi N-(2-benzoilofenylo)-L-tyrozyny, np. GI-262570, oksolidynedionem, takim jak JTT201, podwójnymi agonistami PPARγ/PPARα, takimi jak DRF-554158, NC-2100 lub NN-622, agonistami receptora retynoidu X, reksinoidami, takimi jak kwas 2-[1(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)cyklopropylo]-pirydyno-5-karboksylowy, kwasem 9-cis-retynowym lub jego analogiem, ich pochodnymi lub farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, w leczeniu cukrzycy.
Związek według wynalazku może być stosowany do łącznego podawania, np. jednoczesnego lub kolejnego, terapeutycznie efektywnej ilości inhibitora GSK-33, PKC lub aktywacji i proliferacji limfocytów T. np. związek o wzorze I w postaci wolnej lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz innej substancji leczniczej, przy czym wymieniony inny związek jest lekiem immunosupresyjnym, immunomodulacyjnym, przeciwzapalnym, przeciwproliferacyjnym i przeciwcukrzycowym, np. takim jak wymieniono wyżej.
Wynalazek może być stosowany w kombinacji leczniczej, np. w zestawie obejmującym: a) inhibitor GSK-33, PKC lub aktywacji i proliferacji limfocytów T. np. związek o wzorze I w postaci wolnej lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz b) przynajmniej jedną inną substancję wybraną z grupy obejmującej: leki immunosupresyjne, immunomodulacyjne, przeciwzapalne, przeciwproliferacyjne i przeciwcukrzycowe. Składniki a) i b) mogą być stosowane jednocześnie lub kolejno.
W przypadku, gdy inhibitor GSK-33, PKC lub aktywacji i proliferacji limfocytów T. np. związek o wzorze I, jest podawany przy jednoczesnej terapii immunosupresyjnej lub immunomodulacyjnej, przeciwzapalnej, przeciw proliferacyjnej lub przeciwcukrzycowej, np. w celu zapobiegania lub leczenia ostrych lub przewlekłych odrzuceń przeszczepów lub zaburzeń autoagresyjnych takich, jak wyżej opisane, to dawki wspólnie stosowanych leków immunosupresyjnych, immunomodulacyjnych, przeciwzapalnych, przeciwproliferacyjnych lub przeciwcukrzycowych zależą od typu wspólnie stosowanego leku, np. od tego, czy jest steroidem, cyklosporyną, od swoistych właściwości stosowanego leku, od stanu zaburzenia itd.
PL 213 480 B1
Wynalazek może być stosowany jako kombinacja zawierająca: a) 3-[3-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-ylo)-izochinolin-1-ylo]-4-(7-metylo-1H-indol-3-ilo)-pirolo-2,5-dion w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli oraz b) przynajmniej jedną substancję wybraną spośród leków immunosupresyjnych, immunomodulacyjnych, przeciwzapalnych, przeciwproliferacyjnych i przeciwcukrzycowych.
Związki o wzorze I wykazują korzystny profil farmakokinetyczny oraz korzystne działanie in vitro i in vivo.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o wzorze I, będący pochodną maleimidu indolilu, w którym;
    Ra oznacza H, CH3 lub izopropyl,
    Rb oznacza H, fluorowiec, alkoksyl C1-6 lub alkil C1-6 oraz
    R oznacza rodnik o wzorze (e) w którym
    R9 oznacza 4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl lub jego sól.
  2. 2. Związek o wzorze I według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi strukturę o podstawnikach przedstawionych w poniższej tabeli, lub jego sól.
    R9 Ra Rb -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) CH3 H -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) H H -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) H F -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) H CH(CH3)2 -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) H OCH3 -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) CH3 CH2-CH3 -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) H CH2-CH3 -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) CH(CH3)2 H -(4,7-diaza-spro[2,5]okt-7-yl) CH3 CH3 -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yI) CH3 Cl -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) H Cl
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi 3-[3-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-ylo)-izochinolin-1-ylo]-4-(7-metylo-1H-indol-3-ilo)-pirolo-2,5-dion lub jego sól.
  4. 4. Sposób wytwarzania związku o wzorze I określonego w zastrz. 1, obejmujący reakcję związku o wzorze II.
    PL 213 480 B1 w którym Ra i Rb są zdefiniowane w zastrz. 1, ze związkiem o wzorze III,
    R-CH2-CO-NH2 (III) w którym R jest taki, jak zdefiniowano w zastrz. 1 oraz, w razie potrzeby, przekształcenie powstałego związku o wzorze I z postaci wolnej w sól lub, w razie potrzeby, odwrotnie.
  5. 5. Związek o wzorze I określonym w zastrz. 1 albo 2, albo 3 w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli do zastosowania jako środek farmaceutyczny.
  6. 6. Związek o wzorze I określonym w zastrz. 1 albo 2, albo 3 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do zastosowania do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania ostrym lub przewlekłym odrzutom narządów lub tkanek aloprzeszczepów, a także reakcji przeszczepu przeciwko biorcy.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze I określonym w zastrz. 1 albo 2, albo 3 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
PL371322A 2002-04-03 2003-04-02 Pochodna maleinomidu indolilu, sposób wytwarzania pochodnej, kompozycja zawierajaca pochodna oraz zastosowanie pochodnej PL213480B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0207729A GB0207729D0 (en) 2002-04-03 2002-04-03 Organic compounds
GB0303323A GB0303323D0 (en) 2003-02-13 2003-02-13 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL371322A1 PL371322A1 (pl) 2005-06-13
PL213480B1 true PL213480B1 (pl) 2013-03-29

Family

ID=28676503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL371322A PL213480B1 (pl) 2002-04-03 2003-04-02 Pochodna maleinomidu indolilu, sposób wytwarzania pochodnej, kompozycja zawierajaca pochodna oraz zastosowanie pochodnej

Country Status (26)

Country Link
US (5) US20050119274A1 (pl)
EP (1) EP1490355B1 (pl)
JP (1) JP4247125B2 (pl)
KR (2) KR100942329B1 (pl)
CN (1) CN100351251C (pl)
AR (1) AR039209A1 (pl)
AT (1) ATE517888T1 (pl)
AU (1) AU2003224031B2 (pl)
BR (1) BR0308979A (pl)
CA (1) CA2477774C (pl)
CO (1) CO5611127A2 (pl)
CY (1) CY1111982T1 (pl)
DK (1) DK1490355T3 (pl)
EC (2) ECSP045254A (pl)
IL (1) IL163892A0 (pl)
MX (1) MXPA04009632A (pl)
MY (1) MY137566A (pl)
NO (1) NO329166B1 (pl)
NZ (1) NZ535613A (pl)
PE (1) PE20040079A1 (pl)
PL (1) PL213480B1 (pl)
PT (1) PT1490355E (pl)
RU (1) RU2340610C2 (pl)
SI (1) SI1490355T1 (pl)
TW (2) TW200918046A (pl)
WO (1) WO2003082859A1 (pl)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6645970B2 (en) * 2000-11-07 2003-11-11 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
PE20040079A1 (es) * 2002-04-03 2004-04-19 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida
GB0303319D0 (en) * 2003-02-13 2003-03-19 Novartis Ag Organic compounds
US20070142401A1 (en) * 2003-10-27 2007-06-21 Novartis Ag Indolyl-pyrroledione derivatives for the treatment of neurological and vascular disorders related to beta-amyloid generation and/or aggregation
US7582631B2 (en) 2004-01-14 2009-09-01 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
PT1709030E (pt) 2004-01-19 2008-07-01 Novartis Ag Derivados da indolilmaleimida
US20070232658A1 (en) * 2004-04-08 2007-10-04 Jurgen Wagner Protein Kinase C Inhibitors for the Treatment of Autoimmune Diseases and of Transplant Rejiction
GB0410713D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0504203D0 (en) * 2005-03-01 2005-04-06 Novartis Ag Organic compounds
JP4747364B2 (ja) 2005-04-04 2011-08-17 独立行政法人産業技術総合研究所 紫外線皮膚炎抑止剤およびアトピー性皮膚炎抑止剤
GB0507918D0 (en) 2005-04-19 2005-05-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1885454A2 (en) 2005-05-04 2008-02-13 DeveloGen Aktiengesellschaft Use of gsk-3 inhibitors for preventing and treating pancreatic autoimmune disorders
GB0511060D0 (en) 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
RU2008104510A (ru) * 2005-07-11 2009-08-20 Новартис АГ (CH) Производные индолилмалеинимида
EP1749523A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-07 Neuropharma, S.A. GSK-3 inhibitors
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
ZA200802857B (en) 2005-09-14 2009-09-30 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
KR101368988B1 (ko) 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
EP3332807B1 (en) 2005-10-26 2023-02-22 Novartis AG Use of anti il-1beta antibodies
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
ES2481671T3 (es) 2005-11-21 2014-07-31 Novartis Ag Inhibidores de mTOR en el tratamiento de tumores endocrinos
GB0601744D0 (en) 2006-01-27 2006-03-08 Novartis Ag Organic compounds
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
GB0605691D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
GB0613162D0 (en) * 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
EP2056831A2 (en) * 2006-08-23 2009-05-13 Novartis AG Use of pkc inhibitors in particular indolylmaleimide derivatives in ocular diseases
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP2091535A1 (en) * 2006-12-07 2009-08-26 Novartis AG Use of pkc inhibitors in transplantation
CN101558062A (zh) 2006-12-19 2009-10-14 诺瓦提斯公司 作为激酶抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物
CN101754682B (zh) * 2007-05-16 2014-11-12 布里格姆妇女医院 突触核蛋白病的治疗
KR102606597B1 (ko) 2007-05-29 2023-11-29 노파르티스 아게 항-ｉｌ-1-베타 치료법에 대한 신규 적응증
US20090054513A1 (en) * 2007-08-22 2009-02-26 Response Scientific, Inc. Method of managing blood glucose levels, insulin levels and/or insulin receptor functionality in individuals with diabetes, polycystic ovarian syndrome and/or alzheimer's disease
US7943163B2 (en) * 2007-08-22 2011-05-17 Response Scientific, Inc. Medical food or nutritional supplement, method of manufacturing same, and method of managing diabetes
EP2209916B1 (en) 2007-11-08 2011-12-21 Novartis AG Gene expression signatures for chronic/sclerosing allograft nephropathy
PE20091522A1 (es) * 2007-12-21 2009-10-29 Novartis Ag Composicion farmaceutica solida que contiene 3-(1.h-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
ES2331451B1 (es) * 2008-06-30 2010-10-21 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) Inmunosupresor basado en la interrupcion de la interaccion tcr-nck.
US8475790B2 (en) 2008-10-06 2013-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Combination of CD137 antibody and CTLA-4 antibody for the treatment of proliferative diseases
DE202008014557U1 (de) 2008-10-27 2009-03-12 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Therapeutische Verwendung
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CN101671329B (zh) * 2009-06-17 2012-11-07 东华大学 3-氨基醇取代的吲哚马来酰亚胺化合物、其制备和应用
WO2011006119A2 (en) 2009-07-09 2011-01-13 The Scripps Research Institute Gene expression profiles associated with chronic allograft nephropathy
TW201119651A (en) 2009-10-26 2011-06-16 Lg Life Sciences Ltd Pharmaceutical composition comprising indole compound
US8791100B2 (en) 2010-02-02 2014-07-29 Novartis Ag Aryl benzylamine compounds
AU2011234644B2 (en) 2010-03-30 2014-07-17 Novartis Ag PKC inhibitors for the treatment of B-cell lymphoma having chronic active B-cell-receptor signalling
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
US8785648B1 (en) 2010-08-10 2014-07-22 The Regents Of The University Of California PKC-epsilon inhibitors
DK2609118T3 (en) 2010-08-23 2017-04-03 Univ Texas Anti-OX40 antibodies and methods for their use
CZ305457B6 (cs) * 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
UY34072A (es) 2011-05-17 2013-01-03 Novartis Ag Derivados sustituidos de indol
WO2013001445A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Novartis Ag Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
BR112014000314A2 (pt) 2011-07-08 2017-01-10 Novartis Ag derivados de pirrolo pirimidina
JP2014530851A (ja) 2011-10-21 2014-11-20 ノバルティスアーゲー Ｐｉ３ｋモジュレータとしてのキナゾリン誘導体
US20140348848A1 (en) 2011-12-02 2014-11-27 Dhananjay Kaul Anti-il-1beta (interleukin-1beta) antibody-based prophylactic therapy to prevent complications leading to vaso-occlusion in sickle cell disease
BR112014014327A2 (pt) 2011-12-15 2017-06-13 Novartis Ag uso de inibidores da atividade ou função de pi3k
EP2794594A1 (en) 2011-12-22 2014-10-29 Novartis AG Quinoline derivatives
PL2794600T3 (pl) 2011-12-22 2018-06-29 Novartis Ag Pochodne 2,3-dihydro-benzo[1,4]oksazyny i powiązane związki jako inhibitory kinazy fosfoinozytydu-3 (PI3K) do leczenia np. reumatoidalnego zapalenia stawów
EA201590886A1 (ru) 2012-11-07 2015-08-31 Новартис Аг Замещенные производные индола
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
WO2014085381A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
EP2948134B1 (en) 2013-01-24 2020-03-04 Palvella Therapeutics, Inc. Compositions for transdermal delivery of mtor inhibitors
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
WO2014174478A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of a pkc inhibitor and a c-met receptor tyrosine kinase inhibitor
WO2015179773A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 The Scripps Research Institute Tissue molecular signatures of kidney transplant rejections
BR112016003229A8 (pt) 2013-09-22 2020-02-04 Calitor Sciences Llc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica
KR101630806B1 (ko) 2013-11-14 2016-06-16 대한민국 돼지의 초위성체 마커를 이용한 개체식별 방법
US9512084B2 (en) 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives
WO2015148867A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
KR20160141855A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 아미노 피라진 유도체
PT3134396T (pt) 2014-04-24 2019-12-16 Novartis Ag Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase
PL3134395T3 (pl) 2014-04-24 2018-07-31 Novartis Ag Pochodne pirazyny jako inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu
US11104951B2 (en) 2014-05-22 2021-08-31 The Scripps Research Institute Molecular signatures for distinguishing liver transplant rejections or injuries
US10443100B2 (en) 2014-05-22 2019-10-15 The Scripps Research Institute Gene expression profiles associated with sub-clinical kidney transplant rejection
EP3180003B1 (en) 2014-07-01 2022-01-12 The Regents of the University of California Pkc-epsilon inhibitors
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
US10259882B2 (en) 2015-05-07 2019-04-16 Agenus Inc. Anti-OX40 antibodies
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US11447557B2 (en) 2015-12-02 2022-09-20 Agenus Inc. Antibodies and methods of use thereof
CA3041340A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Agenus Inc. Anti-ox40 antibodies, anti-gitr antibodies, and methods of use thereof
IL267869B2 (en) 2017-01-06 2023-10-01 Palvella Therapeutics Inc Non-aqueous preparations of mTOR inhibitors and methods of use
WO2018175302A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Sienna Biopharmaceuticals, Inc. Polymer conjugates targeting c-src with reduced exposure
EP3600440A1 (en) 2017-03-20 2020-02-05 Sienna Biopharmaceuticals, Inc. Reduced exposure conjugates modulating therapeutic targets
JP7254076B2 (ja) 2017-11-19 2023-04-07 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法
WO2019143874A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CN110551103B (zh) 2018-05-30 2022-08-23 北京大学深圳研究生院 一种jak3选择性抑制剂
WO2020010073A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Palvella Therapeutics, Inc. ANHYDROUS COMPOSITIONS OF mTOR INHIBITORS AND METHODS OF USE
MX2021014157A (es) 2019-05-23 2022-01-04 Novartis Ag Formas cristalinas de un inhibidor btk.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ227850A (en) * 1988-02-10 1991-11-26 Hoffmann La Roche Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders
KR20010085305A (ko) * 1998-07-30 2001-09-07 미즈노 마사루 이치환된 말레이미드 화합물 및 그의 의약 용도
US6281356B1 (en) * 1999-12-22 2001-08-28 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
HUP0301431A2 (hu) 2000-07-27 2003-08-28 F. Hoffmann-La Roche Ag. 3-Indolil-4-fenil-1H-pirrol-2,5-dion-származékok, mint glikogén szintáz kináz-3béta inhibitorok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US6645970B2 (en) * 2000-11-07 2003-11-11 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
DE60140201D1 (en) * 2000-11-07 2009-11-26 Novartis Ag Indolylmaleimidderivative als proteinkinase-c-inhibitoren
PE20040079A1 (es) * 2002-04-03 2004-04-19 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida
US20070142401A1 (en) * 2003-10-27 2007-06-21 Novartis Ag Indolyl-pyrroledione derivatives for the treatment of neurological and vascular disorders related to beta-amyloid generation and/or aggregation

Also Published As

Publication number Publication date
CA2477774C (en) 2011-03-15
US7534808B2 (en) 2009-05-19
US20080146578A1 (en) 2008-06-19
US20070032507A1 (en) 2007-02-08
KR20040094901A (ko) 2004-11-10
KR100942329B1 (ko) 2010-02-12
MY137566A (en) 2009-02-27
KR100886521B1 (ko) 2009-03-02
CY1111982T1 (el) 2015-11-04
NO20044613L (no) 2004-10-26
RU2340610C2 (ru) 2008-12-10
AR039209A1 (es) 2005-02-09
NO329166B1 (no) 2010-09-06
US20070037826A1 (en) 2007-02-15
ECSP045254A (es) 2004-09-28
US7235555B2 (en) 2007-06-26
US20080108628A1 (en) 2008-05-08
PL371322A1 (pl) 2005-06-13
RU2004132203A (ru) 2005-07-10
DK1490355T3 (da) 2011-11-21
US20050119274A1 (en) 2005-06-02
CO5611127A2 (es) 2006-02-28
TW200918046A (en) 2009-05-01
AU2003224031A1 (en) 2003-10-13
BR0308979A (pt) 2005-01-04
CN100351251C (zh) 2007-11-28
TWI324064B (en) 2010-05-01
EP1490355B1 (en) 2011-07-27
PT1490355E (pt) 2011-11-03
IL163892A0 (en) 2005-12-18
KR20070043900A (ko) 2007-04-25
NZ535613A (en) 2007-07-27
JP2005527563A (ja) 2005-09-15
WO2003082859A1 (en) 2003-10-09
AU2003224031B2 (en) 2007-06-28
SI1490355T1 (sl) 2011-11-30
PE20040079A1 (es) 2004-04-19
JP4247125B2 (ja) 2009-04-02
CN1639153A (zh) 2005-07-13
US7358253B2 (en) 2008-04-15
ATE517888T1 (de) 2011-08-15
TW200306818A (en) 2003-12-01
ECSP085254A (es) 2009-01-30
MXPA04009632A (es) 2005-01-11
CA2477774A1 (en) 2003-10-09
EP1490355A1 (en) 2004-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL213480B1 (pl) Pochodna maleinomidu indolilu, sposób wytwarzania pochodnej, kompozycja zawierajaca pochodna oraz zastosowanie pochodnej
EP1709030B1 (en) Indolylmaleimide derivatives
JP2009280592A (ja) インドリルマレイミド誘導体
EP1904482A2 (en) Indolylmaleimide derivatives
JP4549387B2 (ja) タンパク質キナーゼｃ阻害剤としての置換ピロール−２，５−ジオン
KR20070020401A (ko) 인돌릴말레이미드 유도체
ZA200406545B (en) Indolymaleimide derivatives
MXPA06008159A (en) Indolylmaleimide derivatives