KR102606597B1 - 항-il-1-베타 치료법에 대한 신규 적응증 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, IL-1β-리간드/IL-1 수용체 교란 화합물 (본원에서는 "IL-1베타 화합물"로서 지칭됨), 예컨대 IL-1β 리간드와 IL-1 수용체의 상호작용을 교란하는 소분자 화합물, IL-1β 항체 또는 IL-1 수용체 항체, 예를 들어 본원에 기재된 IL-1β 결합 분자, 예를 들어 본원에 개시된 항체, 예를 들어 IL-1β 결합 화합물 또는 IL-1 수용체 결합 화합물, 및/또는 IL-1β 리간드 또는 IL-1 수용체 단백질 수준을 감소시키는 RNA 화합물의, 자가-염증성 증후군, 예를 들어 소아 류마티스 관절염 또는 성인 류마티스 관절염 증후군의 치료 및/또는 예방에서의 신규한 용도, 및 포유류, 특히 인간에서의 자가-염증성 증후군, 예를 들어 소아 류마티스 관절염 또는 성인 류마티스 관절염 증후군의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은, IL-1β-리간드/IL-1 수용체 교란 화합물 (본원에서는 "IL-1베타 화합물"로서 지칭됨), 예컨대 IL-1β 리간드와 IL-1 수용체의 상호작용을 교란하는 소분자 화합물, IL-1β 항체 또는 IL-1 수용체 항체, 예를 들어 본원에 기재된 IL-1β 결합 분자, 예를 들어 본원에 개시된 항체, 예를 들어 IL-1β 결합 화합물 또는 IL-1 수용체 결합 화합물, 및/또는 IL-1β 리간드 또는 IL-1 수용체 단백질 수준을 감소시키는 RNA 화합물의, 자가-염증성 증후군, 예를 들어 소아 류마티스 관절염 또는 성인 류마티스 관절염 증후군의 치료 및/또는 예방에서의 신규한 용도, 및 포유류, 특히 인간에서의 자가-염증성 증후군, 예를 들어 소아 류마티스 관절염 또는 성인 류마티스 관절염 증후군의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
인터류킨-1β (본원에서 IL-1베타 또는 IL-1β 또는 인터류킨-1β는 동일한 의미를 가짐)는 광범위한 면역 및 염증 반응을 매개하는 강력한 면역-조절제이다. IL-1β의 부적절하거나 과도한 생산은 패혈증, 패혈성 또는 내독소성 쇼크, 알레르기, 천식, 골 소실, 허혈, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 류마티스 관절염 및 기타 염증성 장애와 같은 다양한 질환 및 장애의 병리와 관련이 있다. IL-1 매개 질환 및 장애의 치료에 사용하기 위해 IL-1β에 대한 항체가 제안된 바 있는데, 예를 들면 그 내용이 참조로 포함되는 WO 95/01997과 그 도입부에서의 논의내용 및 WO 02/16436을 참고한다.
본 발명의 과제는 자가-염증성 증후군, 예를 들어 소아 류마티스 관절염 또는 성인 류마티스 관절염 증후군의 치료 및/또는 예방에서의 신규한 용도, 및 포유류, 특히 인간에서의 자가-염증성 증후군, 예를 들어 소아 류마티스 관절염 또는 성인 류마티스 관절염 증후군의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 이르러, 놀랍게도 IL-1베타 화합물이 포유류, 특히 인간과 같은 환자에서의 자가-염증성 증후군의 예방 및 치료에 유용하다는 것이 밝혀졌다.
본 발명에 따른 자가-염증성 증후군은 예를 들어, 자가-면역 질환과는 반대로 고-역가의 자가항체 또는 항원 특이적 T 세포가 결핍된 염증의 재발성 에피소드를 특징으로 하는 일군의 유전적 장애이지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명에 따른 자가-염증성 증후군은 IL-1베타 분비 증가 (상기 질환에서 돌연변이된 것으로 여겨지는 피린의 음성 조절 역할의 상실), NFkB 활성화, 및 백혈구 아팝토시스(apoptosis) 손상을 나타낸다. 본 발명에 따른 자가-염증성 증후군은 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome; MWS), LADA (성인형 지연성 자가면역 당뇨병), 가족성 한랭 자가염증성 증후군 (FCAS), 크리오피린-관련 주기성 증후군 (CAPS), 신생아-발병 다기관 염증성 증후군 (NOMID), 만성 영아 신경 피부 관절 (CINCA) 증후군, 가족성 지중해열 (FMF), 및/또는 전신 발병 소아 특발성 관절염 (SJIA)과 같은 특정 형태의 소아 관절염, 전신 발병 소아 특발성 류마티스 관절염과 같은 특정 형태의 소아 류마티스 관절염, 및/또는 특정 형태의 성인 류마티스 관절염이다. IL-1베타 화합물은 또한 임상 또는 전임상 연구에서 IL-1 차단에 의해 소도(islet) 기능의 향상을 나타내는 제2형 당뇨병의 치료에도 유용할 수 있다. IL-1베타 화합물은 또한 망막증, 상처 치유, 혈관 질환 (스텐트 삽입술 또는 혈관성형술 후의 동맥 재협착 포함), 신기능장애, 만성 신장 질환, 대사 증후군 및 비만증과 같은 다양한 당뇨병 관련 병리의 치료에도 유용하다. IL-1베타 화합물은 또한 편두통, 활액막염, 통풍, 가성통풍/통풍성 관절염 또는 연골석회화증, 만성 폐색성 폐질환 (COPD), 환기 유도성 폐 손상, 다양한 통증 상태, 예컨대 모르핀 내성 통증, 신경병성 통증, 조산 통증, 디스크성 통증, 염증성 통증, 두통 또는 편두통의 치료에도 유용할 수 있다. IL-1베타는 통증 지각에 관여하고 신경성 신호를 증폭시킨다. 또한, 본 발명의 IL-1베타 화합물은 아테롬성 동맥경화증, 급성 신산통, 담도 산통, 및 이들 장애와 관련된 통증의 치료에도 유용하다.
IL-1베타 화합물은 IL-1베타가 주요 시토킨인 주기성 열 증후군: 가족성 지중해열 (FMF), 종양 괴사 인자 수용체 관련 주기성 증후군 (TRAPS), 메발로네이트 키나제 관련 주기성 열 증후군으로도 지칭되는 과면역글로불린 D 증후군 (HIDS), 가족성 한랭 자가염증성 증후군 및 주기성 열, 아프타성 구내염 인두염 선염 (PFAPA) 증후군의 치료에 유용할 수 있다. IL-1베타가 주요 시토킨이고 본 발명에 따른 IL-1베타 화합물로 치료할 수 있는 다른 질환에는 항-합성효소 증후군, 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 베체트병, 블라우 증후군(Blau's syndrome), PAPA 증후군, 쉬니즐러 증후군(Schnizler's syndrome), 스위트 증후군(Sweet's syndrome)이 포함된다. 본 발명의 IL-1베타 리간드 - 수용체 차단 및 IL-1베타 화합물은 또한 혈관염; 거대 세포 동맥염 (GCA), 헤노호-쉔라인 자반증(Henoch-Schoenlein purpura), 원발성 전신성 혈관염, 가와사끼병 (점막피부성 림프절 증후군), 다까야스 동맥염(Takayasu arteritis), 결절성 다발동맥염, 본태 한랭글로불린혈증성 혈관염, 현미경적 다발혈관염 (MPA) 및 처그-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome; CSS), 두드러기성 혈관염을 치료하는 데 사용될 수도 있다. 또한, 본 발명의 IL-1베타 화합물은 사르코이드증, 천포창, 강직성 척추염, 알츠하이머병, 유전분증, 2차 유전분증 및 성인 발병 스틸병 (AOSD)과 같은 자가면역 질환의 치료에도 유용하다.
본 발명의 IL-1베타 화합물은 건선, 강직성 척추염, 라이터병(Morbus Reiter) 및 장병증성 관절염과 같은 것이지만 이에 제한되는 것은 아닌 HLA-B27 관련 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 IL-1베타 화합물은 류마티스 열, 류마티스 다발성 근통 및 거대 세포 동맥염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 끝으로, 본 발명의 IL-1베타 화합물은 감염, 특히 박테리아성 감염 및 바이러스성 감염, 더 특히는 혈행성 골수염, 감염성 관절염, 결핵성 관절염과 같은 것이지만 이에 제한되는 것은 아닌 관절염 증상 또는 소견과 관련된 박테리아성 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다.
바람직하게는, IL-1베타 화합물은 소아 류마티스 관절염 및 성인 류마티스 관절염 및/또는 머클-웰스 증후군의 예방 및 치료에 유용하다.
본 발명의 특별한 발견에 따라, 하기의 실시양태가 제공된다.
본 발명은 인간을 비롯한 포유류에서의 자가-염증성 증후군의 예방 및 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 따라서, IL-1베타 화합물은 또한 자가-염증성 증후군 치료용 의약 및 약제를 제조하는 데에도 유용하다. 특정 측면에서, 이러한 의약 및 약제는 치료적 유효량의 IL-1베타 화합물과 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 또는 하기의 폴리펩티드, 예를 들어 IL-1β 리간드 또는 IL-1β 수용체 중 임의의 것, 바람직하게는 IL-1β 리간드에 특이적으로 결합하는 항체의, 소아 류마티스 관절염 또는 성인 류마티스 관절염 증후군 및/또는 다른 자가-염증성 증후군 및/또는 머클-웰스 증후군의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 제공한다. 임의로, 항체는 단일클론 항체, 인간화 항체, 항체 단편 또는 단일-쇄 항체이다. 한 측면에서, 본 발명은 IL-1β 리간드에 결합하는 단리된 항체에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 항체는 IL-1β 리간드의 활성을 억제하거나 중화한다 (길항제 항체). 또 다른 측면에서, 항체는 인간 또는 비-인간 상보성 결정 영역 (CDR) 잔기 및 인간 프레임워크 영역 (FR) 잔기를 가지는 단일클론 항체이다. 항체는 표지되거나 고체 지지체 상에 고정될 수 있다. 추가적인 측면에서, 항체는 항체 단편, 단일클론 항체, 단일-쇄 항체 또는 항-이디오타입(anti-idiotype) 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체와의 혼합물로서 항-IL-1β 리간드 또는 IL-1β 수용체 항체, 바람직하게는 항-IL-1β 리간드 항체를 포함하는 조성물을 제공한다. 한 측면에서, 조성물은 치료적 유효량의 항체를 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 살균된다. 조성물은 액체 제약 제제의 형태로 투여될 수 있으며, 이것은 저장 안정성을 연장하기 위해서 보존처리될 수 있다. 다르게는, 항체는 단일클론 항체, 항체 단편, 인간화 항체 또는 단일-쇄 항체이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 생체 내에서 양성의 IL-1베타 피드백 회로를 방해할 수 있는 IL-1베타 화합물, 예를 들어 IL-1베타 항체의, 소아 류마티스 관절염 또는 성인 류마티스 관절염 및/또는 다른 자가-염증성 증후군 및/또는 머클 웰스 증후군의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 제공한다. 상기 생체 내 양성 피드백은 상기 환자에서 IL-1β의 자체-지속 과잉생산을 유발한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 IL-1베타 화합물, 예를 들어 IL-1베타 항체의, 염색체 16p13에 위치하고 있으며 단백질 피린 (마레노스트린으로도 공지되어 있음)을 코딩하는 MEFV 유전자에 돌연변이가 있는 질환에서의 용도를 제공한다. 피린은 과립구, 단핵구 및 활액 섬유모세포에서 발현된다. 피린은 IL-1베타 프로세싱에 관여한다.
추가적인 실시양태에서, 본 발명은 (a) 항-IL-1베타 리간드 또는 IL-1베타 수용체 항체, 바람직하게는 항-IL-1β 리간드 항체를 포함하는 물질의 조성물; (b) 상기 조성물을 함유하는 용기; 및 (c) 상기 항-IL-1β 리간드 또는 IL-1β 수용체 항체, 바람직하게는 항-IL-1β 리간드 항체의, 소아 류마티스 관절염 또는 성인 류마티스 관절염 및/또는 다른 자가-염증성 증후군 및/또는 머클 웰스 증후군 치료에서의 용도를 지시하는, 상기 용기에 부착된 라벨 또는 상기 용기에 포함된 포장 동봉물을 포함하는 제조 물품에 관한 것이다. 상기 조성물은 치료적 유효량의 항-IL-1β 리간드 또는 IL-1β 수용체 항체, 바람직하게는 항-IL-1β 리간드를 포함할 수 있다.
다른 추가적인 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태, 바람직하게는 정맥내 또는 피하와 같이 제약상 허용되는 전달 형태인 치료적 유효량의 IL-1베타 화합물 및 유리 형태 또는 염 형태의 항-염증성 화합물인 제2의 약물 물질의 공동-투여를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 방법 또는 용도를 제공한다.
다른 추가적인 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용되는 IL-1베타 화합물은 서열 중에 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3를 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH)을 하나 이상 포함하는 항원 결합 부위를 포함하는 IL-1β 결합 분자 및 그의 직접적 등가물이며, 상기 CDR1은 아미노산 서열 Val-Tyr-Gly-Met-Asn을 가지고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly을 가지고, 상기 CDR3는 아미노산 서열 Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro을 가진다.
다른 추가적인 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용되는 IL-1베타 화합물은 서열 중에 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'를 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL)을 하나 이상 포함하는 IL-1β 결합 분자 및 그의 직접적 등가물이며, 상기 CDR1'는 아미노산 서열 Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His을 가지고, 상기 CDR2'는 아미노산 서열 Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser을 가지고, 상기 CDR3'는 아미노산 서열 His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro을 가진다.
다른 추가적인 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용되는 IL-1베타 화합물은, 예를 들어 소아 류마티스 관절염 또는 성인 류마티스 관절염 증후군 및/또는 다른 자가염증성 증후군, 바람직하게는 소아 류마티스 관절염 또는 성인 류마티스 관절염 증후군 및/또는 머클 웰스 증후군 치료용 약제의 제조를 위한, 상기 정의된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 단리된 면역글로불린 중쇄를 포함하는 단일 도메인 IL-1베타 결합 분자이다.
다른 추가적인 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용되는 IL-1베타 화합물은 중쇄 (VH) 및 경쇄 (VL) 가변 도메인 둘 다를 포함하는 IL-1β 결합 분자 및 그의 직접적 등가물이며, 여기서 상기 IL-1β 결합 분자는,
a) 서열 중에 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3를 포함하며, 상기 CDR1은 아미노산 서열 Val-Tyr-Gly-Met-Asn을 가지고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly을 가지고, 상기 CDR3는 아미노산 서열 Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro을 가지는 것인, 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH), 및
b) 서열 중에 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'를 포함하며, 상기 CDR1'는 아미노산 서열 Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His을 가지고, 상기 CDR2'는 아미노산 서열 Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser을 가지고, 상기 CDR3'는 아미노산 서열 His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro을 가지는 것인, 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL)
을 포함하는 항원 결합 부위를 하나 이상 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 모든 폴리펩티드 쇄는 N-말단 극단에서 시작되어 C-말단 극단에서 종결되는 아미노산 서열을 가지는 것으로 기재된다. 항원 결합 부위가 VH 및 VL 도메인 둘 다를 포함하는 경우, 이들은 동일한 폴리펩티드 분자 상에 위치할 수 있거나, 또는 바람직하게는 각 도메인이 서로 다른 쇄 상에 존재할 수 있으며, VH 도메인은 면역글로불린 중쇄 또는 그의 단편의 일부이고, VL은 면역글로불린 경쇄 또는 그의 단편의 일부이다.
"IL-1β 결합 분자"는 단독으로 또는 다른 분자와 연결되어 IL-1β 리간드에 결합할 수 있는 임의의 분자를 의미한다. 결합 반응은, 특이성은 무관하지만 동일한 이소형(isotype)을 가지는 항체, 예를 들어 항-CD25 항체가 사용되는 음성 대조군 시험을 참조하여, 예를 들어 IL-1β의 그 수용체에 대한 결합의 억제를 측정하기 위한 생물분석 또는 임의 종류의 결합 분석을 비롯한 표준적 방법 (정성 분석)에 의해 나타낼 수 있다. 유리하게는, IL-1β에 대한 본 발명 IL-1β 결합 분자의 결합은 경쟁적 결합 분석으로 나타낼 수 있다.
항원 결합 분자의 예에는 B-세포 또는 하이브리도마에 의해 생산되는 항체 및 키메라, CDR-이식 또는 인간 항체 또는 그의 임의의 단편, 예를 들어 F(ab')2 및 Fab 단편, 뿐만 아니라 단일 쇄 또는 단일 도메인 항체가 포함된다.
단일 쇄 항체는 보통 10 내지 30개 아미노산, 바람직하게는 15 내지 25개 아미노산으로 이루어지는 펩티드 링커에 의해 공유결합되는 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인으로 이루어진다. 그러므로, 이러한 구조는 중쇄 및 경쇄의 불변부를 포함하지 않으며, 소형 펩티드 스페이서는 전체 불변부보다 덜 항원성이어야 할 것으로 여겨진다. "키메라 항체"는 중쇄 또는 경쇄 또는 이들 둘 다의 불변 영역은 인간 기원의 것인 반면, 중쇄 및 경쇄 둘 다의 가변 도메인은 비-인간 (예를 들어, 뮤린) 기원의 것이거나 인간 유래의 것이더라도 다른 인간 항체로부터 유래된 것인 항체를 의미한다. "CDR-이식 항체"는 초가변 영역 (CDR)은 공여자 항체, 예컨대 비-인간 (예, 뮤린) 항체 또는 다른 인간 항체로부터 유래된 것인 반면, 면역글로불린의 모든 또는 실질적으로 모든 다른 부분, 예를 들어 불변 영역 및 가변 도메인의 고도로 보존된 부분, 즉 프레임워크 영역은 수용자 항체, 예를 들어 인간 기원의 항체로부터 유래된 것인 항체를 의미한다. 그러나, CDR-이식 항체는 프레임워크 영역, 예를 들어 초가변 영역에 인접한 프레임워크 영역의 부분에 소수의 공여자 아미노산 서열을 함유할 수 있다. "인간 항체"는 중쇄 및 경쇄 둘 다의 불변 및 가변 영역이 모두 인간 기원의 것이거나, 또는 반드시 그 항체로부터의 것은 아닐지라도 인간 기원의 서열과 실질적으로 동일한 것인 항체를 의미하며, 여기에는 예를 들어 EP 0546073 B1, USP 5545806, USP 5569825, USP 5625126, USP 5633425, USP 5661016, USP 5770429, EP 0438474 B1 및 EP 0463151 B1에 일반적으로 기재된 바와 같은, 뮤린 면역글로불린의 가변 및 불변 부분 유전자가 인간의 해당 상응부로 대체된, 마우스에 의해 생산된 항체가 포함된다.
"직접적 등가물"이라는 어구는 본 기재에 제공된 바와 같은 본 발명의 IL-1베타 결합 분자의 특성을 가지는 임의의 분자, 항체 또는 그의 기능적 단편을 포괄하며, 여기에는 다양한 종류 및 이소형의 항체, Fab2, Fab 및 scFv 단편, 및 서열 1 및 2의 CDR 영역 또는 CDR 영역 외부에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 이상의 점 돌연변이를 포함하는 돌연변이체가 포함된다.
특히 바람직한 본 발명의 IL-1β 결합 분자는 인간 항체, 특히 이하 실시예 및 WO 02/16436에 기재된 바와 같은 ACZ885 항체이다.
따라서, 본 발명의 바람직한 항체에서, 중쇄 및 경쇄 둘 다의 가변 도메인은 인간 기원의 것, 예를 들어 서열 1 및 서열 2에 나타낸 ACZ885 항체의 것이다. 불변 영역 도메인은 바람직하게는 또한, 예를 들어 카바트 이.에이.(Kabat E.A.) 등의 문헌 [Sequences of Proteins of Immunological Interest] (미국 보건복지부 공중위생국 국립보건연구소)에 기재된 바와 같은 적합한 인간 불변 영역 도메인을 포함한다.
초가변 영역은 바람직하게는 인간 기원의 것이지만, 임의 종류의 프레임워크 영역과 연결될 수도 있다. 적합한 프레임워크 영역은 카바트 이.에이. 등의 상기 문헌에 기재되어 있다. 바람직한 중쇄 프레임워크는 인간 중쇄 프레임워크, 예를 들어 서열 1에 나타낸 ACZ885 항체의 것이다. 그것은 서열상 FR1, FR2, FR3 및 FR4 영역으로 이루어진다. 유사한 방식으로, 서열 2는 서열상 FR1', FR2', FR3' 및 FR4' 영역으로 이루어지는 바람직한 ACZ885 경쇄 프레임워크를 나타낸다.
따라서, 본 발명은 또한 위치 1 아미노산에서 시작되어 위치 118 아미노산에서 종결되는 서열 1에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가지는 제1 도메인 또는 상기한 바와 같은 제1 도메인 및 위치 1 아미노산에서 시작되어 위치 107 아미노산에서 종결되는 서열 2에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가지는 제2 도메인을 포함하는 항원 결합 부위를 하나 이상 포함하는 IL-1β 결합 분자를 제공한다.
모든 인간에서 자연적으로 발견되는 단백질에 대해 발생시킨 단일클론 항체는 전형적으로 비-인간 시스템, 예를 들어 마우스에서 발현되며, 그러한 것은 전형적으로 비-인간 단백질이다. 이의 직접적인 결과로서, 하이브리도마에 의해 생산되는 것과 같은 이종 항체는, 인간에게 투여될 경우, 주로 이종 면역글로불린의 불변부에 의해 매개되는 바람직하지 않은 면역 반응을 야기한다. 이들은 장기간에 걸쳐 투여될 수 없기 때문에, 이는 명백히 상기 항체의 사용을 제한한다. 그러므로, 단일 쇄, 단일 도메인, 키메라, CDR-이식, 또는 특히 인간에게 투여될 경우 실질적인 동종 반응을 야기하지 않을 인간 항체를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
상기 내용의 관점에서, 본 발명의 더 바람직한 IL-1β 결합 분자는 적어도,
a) (i) 서열 중에 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3를 포함하는 가변 도메인, 및 (ii) 인간 중쇄의 불변부 또는 그의 단편을 포함하며; 상기 CDR1은 아미노산 서열 Val-Tyr-Gly-Met-Asn을 가지고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly을 가지고, 상기 CDR3는 아미노산 서열 Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro을 가지는 것인, 면역글로불린 중쇄 또는 그의 단편, 및
b) (i) 서열 중에 상기 초가변 영역 및 임의로 CDR1', CDR2' 및 CDR3' 초가변 영역도 포함하는 가변 도메인, 및 (ii) 인간 경쇄의 불변부 또는 그의 단편을 포함하며; 상기 CDR1'는 아미노산 서열 Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His을 가지고, 상기 CDR2'는 아미노산 서열 Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser을 가지고, 상기 CDR3'는 아미노산 서열 His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro을 가지는 것인, 면역글로불린 경쇄 또는 그의 단편
을 포함하는 인간 항-IL-1β 항체 및 그의 직접적 등가물로부터 선택된다.
다르게는, 본 발명의 IL-1β 결합 분자는,
a) 서열 중에 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3를 포함하며, 상기 CDR1은 아미노산 서열 Val-Tyr-Gly-Met-Asn을 가지고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly을 가지고, 상기 CDR3는 아미노산 서열 Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro을 가지는 것인 제1 도메인,
b) 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'를 포함하며, 상기 CDR1'는 아미노산 서열 Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His을 가지고, 상기 CDR2'는 아미노산 서열 Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser을 가지고, 상기 CDR3'는 아미노산 서열 His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro을 가지는 것인 제2 도메인, 및
c) 제1 도메인의 N-말단 극단과 제2 도메인의 C-말단 극단, 또는 제1 도메인의 C-말단 극단과 제2 도메인의 N-말단 극단에 결합된 펩티드 링커
를 포함하는 항원 결합 부위를 포함하는 단일 쇄 결합 분자 및 그의 직접적 등가물로부터 선택될 수 있다.
익히 공지된 바와 같이, 아미노산 1개, 수개 또는 심지어 여러 개의 결실, 부가 또는 치환과 같은 아미노산 서열에서의 작은 변화는 실질적으로 동일한 특성을 가지는 본래 단백질의 대립 형태로 귀결될 수 있다.
따라서, "그의 직접적 등가물"이라는 용어는,
(i) 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3가 전제적으로 볼 때 상기 나타낸 초가변 영역에 대해 80% 이상 상동, 바람직하게는 90% 이상 상동, 더 바람직하게는 95% 이상 상동이고,
(ii) 임의의 단일 도메인 IL-1β 결합 분자 (분자 X)의 것과 동일한 프레임워크 영역을 가지지만 상기에 나타낸 것과 동일한 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3를 가지는 대조 분자와 실질적으로 동일한 정도로 IL-1β의 그 수용체에 대한 결합을 억제할 수 있는 분자 X, 또는
(i) 초가변 영역 CDR1, CDR2, CDR3, CDR1', CDR2' 및 CDR3'가 전제적으로 볼 때 상기에 나타낸 초가변 영역에 대해 80% 이상 상동, 바람직하게는 90% 이상 상동, 더 바람직하게는 95%, 98% 또는 99% 이상 상동이고,
(ii) 결합 부위 당 2개 이상의 도메인을 가지는 임의의 IL-1β 결합 분자 (분자 X')와 동일한 프레임워크 영역 및 불변부를 가지지만 상기에 나타낸 것과 동일한 초가변 영역 CDR1, CDR2, CDR3, CDR1', CDR2' 및 CDR3'를 가지는 대조 분자와 실질적으로 동일한 정도로 IL-1β의 그 수용체에 대한 결합을 억제할 수 있는 분자 X'를 의미한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 또한 중쇄 (VH) 및 경쇄 (VL) 가변 도메인 둘 다를 포함하는 IL-1베타 결합 분자 및 그의 직접적 등가물을 제공하며, 여기서 상기 IL-1베타 결합 분자는,
a) 서열 중에 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3를 포함하며, 상기 CDR1은 아미노산 서열 Ser-Tyr-Trp-Ile-Gly을 가지고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 Ile-Ile-Tyr-Pro-Ser-Asp-Ser-Asp-Thr-Arg-Tyr-Ser-Pro-Ser-Phe-Gln-Gly을 가지고, 상기 CDR3는 아미노산 서열 Tyr-Thr-Asn-Trp-Asp-Ala-Phe-Asp-Ile을 가지는 것인, 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH), 및
b) 아미노산 서열 Gln-Gln-Arg-Ser-Asn-Trp-Met-Phe-Pro을 가지는 CDR3' 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL)
을 포함하는 항원 결합 부위를 하나 이상 포함한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 중쇄 (VH) 및 경쇄 (VL) 가변 도메인 둘 다를 포함하는 IL-1베타 결합 분자 및 그의 직접적 등가물을 제공하며, 여기서 상기 IL-1베타 결합 분자는,
a) 서열 중에 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3를 포함하며, 상기 CDR1은 아미노산 서열 Ser-Tyr-Trp-Ile-Gly을 가지고, 상기 CDR2는 아미노산 서열 Ile-Ile-Tyr-Pro-Ser-Asp-Ser-Asp-Thr-Arg-Tyr-Ser-Pro-Ser-Phe-Gln-Gly을 가지고, 상기 CDR3는 아미노산 서열 Tyr-Thr-Asn-Trp-Asp-Ala-Phe-Asp-Ile을 가지는 것인, 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH), 및
b) 서열 중에 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'를 포함하며, 상기 CDR1'는 아미노산 서열 Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Ala을 가지고, 상기 CDR2'는 아미노산 서열 Asp-Ala-Ser-Asn-Arg-Ala-Thr을 가지고, 상기 CDR3'는 아미노산 서열 Gln-Gln-Arg-Ser-Asn-Trp-Met-Phe-Pro을 가지는 것인, 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL)
을 포함하는 항원 결합 부위를 하나 이상 포함한다.
본 기재에서, 서열을 최적으로 배열하고 아미노산 서열 사이의 간극 또는 삽입을 비-동일 잔기로 계수하였을 때, 동일한 위치에서 80% 이상 동일한 아미노산 잔기를 가지는 경우, 아미노산 서열은 서로 80% 이상 상동이다.
IL-1β의 그 수용체에 대한 결합의 억제는 WO 02/16436에 기재된 분석을 비롯한 다양한 분석에서 용이하게 시험될 수 있다. "동일한 정도로"라는 용어는 대조 분자 및 등가 분자가 상기 언급한 분석 중 하나에서, 통계적 기준에서 본질적으로 동일한 IL-1β 결합 억제 곡선을 나타내는 것을 의미한다. 예를 들어, 상기한 바와 같이 분석되었을 때, 본 발명의 IL-1β 결합 분자는 전형적으로, 상응하는 대조 분자의 IC50 값의 +/-×5 이내인, 바람직하게는 실질적으로 동일한, IL-1β의 그 수용체에 대한 결합의 억제를 위한 IC50를 가진다.
예를 들어, 사용되는 분석은 가용성 IL-1 수용체와 본 발명 IL-1β 결합 분자에 의한 IL-1β 결합의 경쟁적 억제의 분석일 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명에 따라 사용하기 위한 IL-1β 결합 분자는 적어도,
a) 위치 1 아미노산에서 시작되어 위치 118 아미노산에서 종결되는 서열 1에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가지는 가변 도메인 및 인간 중쇄의 불변부를 포함하는 하나의 중쇄; 및
b) 위치 1 아미노산에서 시작되어 위치 107 아미노산에서 종결되는 서열 2에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가지는 가변 도메인 및 인간 경쇄의 불변부를 포함하는 하나의 경쇄
를 포함하는 인간 IL-1 항체이다.
가장 바람직하게는, 본 발명에 따라 사용하기 위한 IL-1β 결합 분자는ACZ885 (실시예 참고)이다.
인간 중쇄의 불변부는 γ1, γ2, γ3, γ4, μ, α1, α2, δ 또는 ε 유형의 것, 바람직하게는 γ 유형의 것, 더 바람직하게는 γ1 유형의 것일 수 있으며, 반면 인간 경쇄의 불변부는 κ 또는 λ 유형 (λ1, λ2 및 λ3 아형 포함)의 것일 수 있지만 바람직하게는 κ 유형의 것이다. 이러한 모든 불변부의 아미노산 서열은 카바트 등의 상기 문헌에 제시되어 있다.
본 발명의 IL-1β 결합 분자는, 예를 들어 WO 02/16436에 기재된 바와 같은 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, IL-1베타 화합물은 성숙된 인간 IL-1β의 Glu 64 잔기 (성숙된 인간 IL-1β의 잔기 Glu 64는 인간 IL-1베타 전구체의 잔기 180에 해당함)를 포함하는 루프(loop)를 포함하는 인간 IL-1β의 항원성 에피토프에 대한 결합 특이성을 가지는 항체일 수 있다. 상기 에피토프는 IL-1베타 수용체의 인식 부위 외부에 존재하고, 그러므로 이 에피토프에 대한 항체, 예를 들어 ACZ885 항체가 IL-1β의 그 수용체에 대한 결합을 억제할 수 있다는 것이 가장 놀라운 점이다. 따라서, 소아 류마티스 관절염 및 성인 류마티스 관절염 및/또는 자가-염증성 증후군 및/또는 머클 웰스 증후군의 치료를 위한 이러한 항체의 용도는 신규하며, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
따라서, 추가적인 측면에서, 본 발명은 성숙된 인간 IL-1β의 잔기 Glu 64를 포함하는 루프를 포함하는 인간 IL-1β의 항원성 에피토프에 대한 항원 결합 특이성을 가지며 IL-1β의 그 수용체에 대한 결합을 억제할 수 있는 IL-1β에 대한 항체의, 소아 류마티스 관절염 또는 성인 류마티스 관절염 및/또는 자가-염증성 증후군 및/또는 머클 웰스 증후군의 치료를 위한 용도를 포함한다.
다른 추가적인 측면에서, 본 발명은,
i) Glu 64를 포함하는 루프를 포함하는 성숙된 인간 IL-1β의 항원성 에피토프에 대한 항원 결합 특이성을 가지며 IL-1β의 그 수용체에 대한 결합을 억제할 수 있는 IL-1β에 대한 항체의, 소아 류마티스 관절염 또는 성인 류마티스 관절염 및/또는 자가-염증성 증후군 및/또는 머클 웰스 증후군의 예방 및/또는 치료를 위한 용도,
ii) Glu 64를 포함하는 루프를 포함하는 성숙된 인간 IL-1β의 항원성 에피토프에 대한 항원 결합 특이성을 가지며 IL-1β의 그 수용체에 대한 결합을 억제할 수 있는 IL-1β에 대한 항체의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 소아 류마티스 관절염 또는 성인 류마티스 관절염 및/또는 자가-염증성 증후군 및/또는 머클 웰스 증후군을 예방 및/또는 치료하는 방법,
iii) Glu 64를 포함하는 루프를 포함하는 성숙된 인간 IL-1β의 항원성 에피토프에 대한 항원 결합 특이성을 가지며 IL-1β의 그 수용체에 대한 결합을 억제할 수 있는 IL-1β에 대한 항체를, 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 조합하여 포함하는, 소아 류마티스 관절염 또는 성인 류마티스 관절염 증후군 및/또는 자가-염증성 증후군 및/또는 머클 웰스 증후군의 치료를 위한 제약 조성물,
iv) Glu 64를 포함하는 루프를 포함하는 성숙된 인간 IL-1β의 항원성 에피토프에 대한 항원 결합 특이성을 가지며 IL-1β의 그 수용체에 대한 결합을 억제할 수 있는 IL-1β에 대한 항체의, 소아 류마티스 관절염 또는 성인 류마티스 관절염 증후군 및/또는 자가-염증성 증후군 및/또는 머클 웰스 증후군 치료용 약제의 제조를 위한 용도
를 포함한다.
본 기재의 목적상, 한 항체가 ACZ885 항체와 실질적으로 동일한 정도로 IL-1β의 그 수용체에 대한 결합을 억제할 수 있으면, 즉 예를 들어 실시예에 개시된 바와 같은 표준 BIAcore 분석으로 측정하였을 때 10 nM 이하, 예를 들어 1 nM 이하, 바람직하게는 100 pM 이하, 더 바람직하게는 50 pM 이하의 해리 평형 상수 (KD)를 가지면, 그 항체는 "IL-1β의 결합을 억제할 수 있는" 것이다.
따라서, 다른 추가적인 측면에서, 본 발명은 약 10 nM, 1 nM, 바람직하게는 100 pM, 더 바람직하게는 50 pM 이하의 IL-1β에의 결합에 대한 KD를 가지는 IL-1β에 대한 항체의, 소아 류마티스 관절염 또는 성인 류마티스 관절염 증후군 및/또는 자가-염증성 증후군의 치료를 위한 용도를 제공한다. 본 발명의 상기 측면은 또한 Glu 64를 포함하는 루프를 포함하는 성숙된 인간 IL-1β의 항원성 결정인자에 대한 결합 특이성을 가지는 IL-1β에 대한 항체에 대하여 상기한 바와 같은, 이러한 고 친화성 항체의 용도, 방법 및 조성물을 포함한다.
본 기재에서, "소아 류마티스 관절염 또는 성인 류마티스 관절염 증후군 및/또는 자가-염증성 증후군"이라는 어구는 질환 또는 상태의 원인, 발생, 진행, 지속 또는 병리를 비롯하여, 질환 또는 의학적 상태에 있어서 직접적이든 간접적이든 소아 류마티스 관절염 또는 성인 류마티스 관절염 증후군 및/또는 자가-염증성 증후군에 속하는 모든 질환 및 의학적 상태를 포괄한다.
본 기재에서, "머클 웰스 증후군" (또한, "MWS"라고도 함)이라는 어구는 질환 또는 상태의 원인, 발생, 진행, 지속 또는 병리를 비롯하여, 질환 또는 의학적 상태에 있어서 직접적이든 간접적이든 "머클 웰스 증후군"에 속하는 모든 질환 및 의학적 상태를 포괄한다.
화학식 I의 화합물은 단독의 활성 성분으로서, 또는 예를 들어 다른 약물, 예를 들어 동종- 또는 이종이식 급성 또는 만성 거부 또는 염증성 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 위한, 예를 들어 면역억제제 또는 면역조절제 또는 다른 항-염증제, 또는 화학치료제, 예를 들어 악성 세포 항-증식제에 대한 보조제로서 그와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 항체는 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 시클로스포린 A 또는 FK 506; mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, CCI779, ABT578, AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, 바이올리무스-7 또는 바이올리무스-9; 면역억제 특성을 가지는 아스코마이신, 예를 들어 ABT-281, ASM981 등; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 레플루노미드; 미조리빈; 마이코페놀산 또는 염; 마이코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린 또는 그의 면역억제 상동체, 유사체 또는 유도체; PKC 억제제, 예를 들어 WO 02/38561 또는 WO 03/82859에 개시된 것, 예를 들어 실시예 56 또는 70의 화합물; JAK3 키나제 억제제, 예를 들어 N-벤질-3,4-디히드록시-벤질리덴-시아노아세트아미드 α-시아노-(3,4-디히드록시)-]N-벤질신남아미드 (티르포스틴(Tyrphostin) AG 490), 프로디지오신 25-C (PNU156804), [4-(4'-히드록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P131), [4-(3'-브로모-4'-히드록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P154), [4-(3',5'-디브로모-4'-히드록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태, 예를 들어 모노-시트레이트) (CP-690,550으로도 지칭됨), 또는 WO 04/052359 또는 WO 05/066156에 개시된 바와 같은 화합물; 면역억제 단일클론 항체, 예를 들어 백혈구 수용체 (예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86) 또는 그의 리간드에 대한 단일클론 항체; 기타 면역조절 화합물, 예를 들어 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 세포외 도메인의 적어도 일부를 가지는 재조합 결합 분자, 예를 들어 비-CTLA4 단백질 서열에 결합된 CTLA4 또는 그 돌연변이체의 적어도 세포외 일부를 가지는 재조합 결합 분자, 예를 들어 CTLA4Ig (예를 들어 ATCC 68629로 명명) 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어 LEA29Y; 부착 분자 억제제, 예를 들어 LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 -3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제; 또는 화학치료제, 예를 들어 파클리탁셀, 젬시타빈, 시스플래티넘, 독소루비신 또는 5-플루오로우라실; 또는 항-감염제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명 화합물과의 조합에 유용한 것으로 증명된 면역조절 약물에는 예를 들어,
- 하기 화학식의 라파마이신
및 예를 들어,
40-O-알킬-라파마이신 유도체, 예컨대 40-O-히드록시알킬-라파마이신 유도체, 예컨대 40-O-(2-히드록시)-에틸-라파마이신 (에버올리무스),
32-데옥소-라파마이신 유도체 및 32-히드록시-라파마이신 유도체, 예컨대 32-데옥소라파마이신,
16-O-치환 라파마이신 유도체, 예컨대 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신,
위치 40의 산소 기에서 아실화된 라파마이신 유도체, 예를 들어 40-[3-히드록시-2-(히드록시-메틸)-2-메틸프로파노에이트]-라파마이신 (CCI779로도 공지됨),
위치 40에서 헤테로시클릴에 의해 치환된 라파마이신 유도체, 예를 들어 40-에피-(테트라졸릴)-라파마이신 (ABT578로도 공지됨),
소위 라파로그(rapalog), 예를 들어 WO9802441, WO0114387 및 WO0364383에 개시된 바와 같은 것, 예컨대 AP23573, 및
TAFA-93 및 바이올리무스 (바이올리무스 A9)라는 명칭으로 개시된 화합물
을 포함하는 라파마이신 유도체
를 포함하는 mTOR 활성의 매개체, 예를 들어 억제제가 포함된다.
본 발명에 따른 IL-1베타 화합물은 단독의 활성 성분으로서, 또는 순차적으로, 동시에 또는 하나의 제제 내에 조합하여 비스포스포네이트와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 IL-1베타 분자와 함께 사용되는 비스포스포네이트에는 에티드로네이트, 클로드로네이트, 틸루드로네이트, 파미드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 알렌드로네이트, 이반드로네이트, 리세드로네이트, 졸레드로네이트, 및 이들의 임의의 염, 산, 다형체 또는 유도체가 포함된다.
본 발명에서의 IL-1베타 화합물은 유리하게는, 예를 들어 적응 면역계를 억제함으로써 IL-1베타 화합물의 치료 효과를 추가로 향상시키기 위해서, 단백질 키나제 C 억제제 및/또는 T 세포 활성화 억제제, 특히 인돌릴말레이미드 유도체, 예컨대 소트라스타우린 (3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온)과 조합될 수 있다.
본 발명의 IL-1베타 화합물은 또한 유리하게는, 임의로는 소트라스타우린과의 조합에서, 항-시토킨 및/또는 항-인터류킨, 특히 WO2006/013107에 개시된 IL-17 결합 화합물과 조합될 수 있다.
본 발명의 IL-1베타 화합물은 유리하게는, 예를 들어 RA 및 기타 (자가)-염증성 질환의 치료에서, 항 TNF알파 화합물, 예컨대 에타네르셉트, 아달리무맙, 인플릭시맙과 조합될 수 있다.
본 기재에서, "치료" 또는 "치료하다"라는 용어는 예방적 또는 방지적 치료뿐만 아니라 치유적 또는 질환 완화적 치료 모두를 지칭하며, 여기에는 질환에 걸릴 위험이 있거나 질환에 걸린 것으로 의심되는 환자뿐만 아니라 건강이 나쁘거나 질환 또는 의학적 상태를 겪고 있는 것으로 진단된 환자의 치료가 포함되고, 임상적 재발의 억제도 포함된다. 본 발명에 따른 성공적인 치료에는 또한 모든 회복가능한 증상의 경감도 포함되지만, 회복불가능한 증상의 경감은 포함되지 않는다. 예를 들어, 머클-웰스의 증상 중 하나는 진행성 신경농인데, 이것은 보통 회복불가능하며, 이에 따라 상기 증상은 치료될 수 있을 것으로 기대되지 않는다. 그러나, 피부 발진, 근육통, 열, 피로 및 결막염과 같은 머클 웰스의 다른 회복가능한 증상들은 본 발명에 따른 성공적인 치료로 완전히 사라질 수 있다. 성공적인 치료의 다른 척도는 자가-염증성 증후군, 예를 들어 머클 웰스에 대한 관련 생물지표의 감소, 즉 환자에서의 혈청 아밀로이드 단백질 (SAA) 및 c-반응성 단백질 (CRP)의 정상 범위, 즉 혈청 1 L 당 10 mg 미만으로의 감소이다.
본 기재에서, 질환 "머클-웰스"는 다른 것들 (분자 병리) 중에서도 관절염 및 두드러기의 급성 열 염증성 에피소드, 진행성 신경농 및 임의로는 장기간의 다중 장기 아밀로이드증 (사례의 약 25%)인 그것의 임상적 증상에 따라 결정된다. 분자 병리는 염색체 16p13 상에 위치하고 피린이라는 명칭의 단백질을 코딩하는 MEFV 유전자 상의 하나 또는 수개의 돌연변이에 의해 야기된다.
본원에서는 상기 정의된 바와 같은 IL-1β 결합 분자, 특히 Glu 64를 포함하는 루프를 포함하는 성숙된 인간 IL-1β의 항원성 에피토프에 대한 결합 특이성을 가지는 본 발명 항체의 제1 및 제2 측면에 따른 IL-1β 결합 분자, 특히 IL-1β의 그 수용체에 대한 결합을 억제할 수 있는 항체; 및 약 10 nM, 1 nM, 바람직하게는 100 pM, 더 바람직하게는 50 pM 이하인 IL-1β에의 결합에 대한 KD를 가지는 IL-1β에 대한 항체를 본 발명의 항체로 지칭한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, IL-1베타 화합물, 예를 들어 본 발명 항체의 추가적인 용도는 염증성 장 질환 (IBD), 소아 관절염, 반응성 관절염, 강직성 척추염, 관상동맥 증후군, 동맥 재협착, 낭성 섬유증, 알츠하이머병, 다발성 골수종, 동맥경화증, 폐 섬유증, 머클-웰스 및 만성 폐색성 폐질환 (COPD)의 예방 및 치료이다.
본원에서 본 기재에 개시되는 모든 적응증 (본 발명의 적응증)에 있어서, 적당한 투여량은, 예를 들어 특정한 IL-1베타 화합물, 예를 들어 사용되는 본 발명의 항체, 숙주, 투여 방식, 및 치료할 상태의 특성 및 심각성에 따라 당연히 달라질 것이다. 그러나, 예방적 용도에서는, 체중 1 킬로그램 당 약 0.05 mg 내지 약 10 mg, 더 통상적으로는 체중 1 킬로그램 당 약 0.1 mg 내지 약 5 mg의 투여량에서 일반적으로 만족스러운 결과가 얻어지는 것으로 나타난다. 본 발명의 항체는 비경구적으로, 정맥내로, 예를 들어 전주(antecubital) 정맥 또는 다른 말초 정맥으로, 근육내로, 또는 피하로 편리하게 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료적 용도를 위한 놀라운 투여 빈도에 관한 것으로서, 즉 IL-1베타 화합물, 바람직하게는 IL-1베타 항체, 더 바람직하게는 ACZ885 (전형적인 용량, 예를 들어 환자 체중 1 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 더 바람직하게는 0.5 mg 내지 20 mg, 더욱 더 바람직하게는 1 mg 내지 10 mg의 ACZ885)를 이용하는 치료 일정은 매주 1회 이하의 빈도, 더 바람직하게는 2주마다 1회 이하의 빈도, 더 바람직하게는 3주마다 1회 이하의 빈도, 더 바람직하게는 매월 1회 이하의 빈도, 더 바람직하게는 2개월마다 1회 이하의 빈도, 더 바람직하게는 3개월마다 1회 이하의 빈도, 더 바람직하게는 4개월마다 1회 이하의 빈도, 더 바람직하게는 5개월마다 1회 이하의 빈도, 더 바람직하게는 6개월마다 1회 이하의 빈도일 수 있다. 가장 바람직한 것은 매월 1회이다.
본 발명의 제약 조성물은 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 동결건조된 형태로 제공된다. 즉석 투여를 위해서는, 이것을 적합한 수성 담체, 예를 들어 살균된 주사용수 또는 살균된 완충 생리 식염수에 용해시킨다. 볼루스 주사로서보다는 주입에 의한 투여를 위해서 더 큰 부피의 용액을 제조하는 것이 바람직하다고 여겨지는 경우에는, 제제화 시에 인간 혈청 알부민 또는 환자 자신의 헤파린처리 혈액을 식염수에 혼입하는 것이 유리하다. 과량의 이러한 생리학적으로 불활성인 단백질의 존재는 항체가 주입 용액과 함께 사용되는 용기 및 튜브의 벽에 흡착됨으로써 손실되는 것을 방지한다. 알부민이 사용되는 경우, 적합한 농도는 식염수 용액의 0.5 내지 4.5 중량%이다.
[실시예]
하기 실시예에서의 예시를 통해 본 발명을 추가적으로 기재한다.
실시예 1: ACZ885
ACZ885의 구조 및 제조는, 예를 들면 WO 02/16436에 기재되어 있다. 간단하게, 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 아미노-말단 서열 및 상응하는 DNA 서열을 하기 서열 1 및 서열 2에 나타냈으며, 여기서 CDR은 이탤릭체 및 밑줄로 표시하였다.
ACZ885 중쇄 가변 영역 서열 1
ACZ885 경쇄 가변 영역 서열 2
실시예 2: ACZ885의 생화학적 및 생물학적 데이터
단일클론 항체 ACZ885는 시험관 내에서 인터류킨-1β의 활성을 중화하는 것으로 밝혀졌다. 상기 단일클론 항체를, 표면 플라스몬 공명 분석에 의해서, 재조합 인간 IL-1β에 대한 그의 결합에 대해 추가로 특성화하였다. 중화 방식을 가용성 IL-1 수용체를 이용한 경쟁적 결합 연구에 의해 평가하였다. 재조합 및 천연 생산 IL-1β에 대한 항체 ACZ885의 생물학적 활성을 IL-1β에 의한 자극에 반응성인 1차 인간 세포에서 측정하였다.
해리 평형 상수의 측정
ACZ885에의 재조합 인간 IL-1베타의 결합에 대한 결합 및 해리 속도 상수를 표면 플라스몬 공명 분석에 의해 측정하였다. ACZ885를 고정시키고, 1 내지 4 nM 농도 범위의 재조합 IL-1베타의 결합을 표면 플라스몬 공명에 의해 측정하였다. 선택된 포맷은 1가 상호작용을 나타내며, 따라서 ACZ885에 대한 IL-1베타의 결합 사건을 1:1 화학양론에 따라 처리하는 것이 가능하였다. 데이터 분석은 BIAevaluation 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
k
on
[10 5 /Ms] |
k
off
[10 -5 /s] |
K
D
[pM] |
||
ACZ885 | 11.0 +/- 0.23 | 3.3 +/- 0.27 | 30.5 +/- 2.6 | n = 22 |
결론: ACZ885는 매우 높은 친화성으로 재조합 인간 IL-1베타에 결합한다.
실시예 3: ACZ885를 이용한 임상 시험 IL-1베타 화합물, 예를 들어 ACZ885의 적합성을 평가하기 위해서, NALP3 돌연변이를 특징으로 하는 MW 증후군 환자에서의 임상적 효능, 안전성, 약동학 및 약력학을 평가하기 위한 ACZ885 (인간 항-IL-1베타 단일클론 항체)의 공개형 단일 기관 용량 적정 연구를 수행하였다.
환자를 ACZ885의 단일 용량 주입으로 처치하였다 (10 mg/kg, 정맥내). 임상적 반응을 증상 (예를 들어, 피부 발진, 근육통, 열, 피로)의 개선 및 급성기 단백질인 혈청 아밀로이드 단백질 (SAA) 및 c-반응성 단백질 (CRP)의 저하에 의해 측정하였다. 또한, 처치에 대한 반응을 말초 혈액 세포로부터 수득된 mRNA의 분석에 의해 평가하였다. 임상적 증상의 재-출현 후 2차 처치하였다 (1 mg/kg, 정맥내). 결과: 환자에서, 3일 내에 증상 (열, 발진, 결막염)이 임상적으로 경감하고, CRP 및 SAA가 정상 범위 (10 mg/L 미만)로 감소함. 제1 주입에 따른 증상의 임상적 경감은 134일 이상, 전형적으로는 160 내지 200일 동안 지속되었다. 더 낮은 용량을 이용한 제2 처치시, 환자는 증상의 개선 및 급성기 단백질의 정상화로 반응하였다.
말초 혈액 세포로부터 수득된 mRNA의 분석은 ACZ885를 이용한 처치시 24시간 내 IL-1β 전사 및 IL-1β-유도 유전자의 하향조절을 증명하였다. 이는 ACZ885가 상기 환자에서 IL-1β의 자체-지속 과잉생산을 유발하는 생체 내 양성 피드백 회로를 방해할 수 있음을 시사한다. 이러한 주장은 상기 환자에서 ACZ885를 이용한 처치시 IL-1β 생산의 차단을 증명하는 ACZ885의 PK/PD 효과에 대한 최초 특성화에 의해서도 지지된다. ACZ885의 이러한 특별한 능력은 그것의 장기 지속 임상 효과에 기여할 (그의 원인이 될) 수 있다.
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쉬니즐러 증후군(Schnizler's syndrome), 베체트병, 두드러기성 혈관염, 및 성인 발병 스틸병 (AOSD)으로 구성된 군으로부터 선택된 자가-염증성 증후군을 치료하기 위한 약제로서,
상기 항체는 환자의 체중 kg 당 1 내지 10 mg의 투여량으로, 피하 또는 정맥내로 투여되는 것인, 약제. - 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 인간 IL-1 베타 결합 항체가 매주 1회 이하의 빈도로 투여되는 것인, 약제.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 인간 IL-1 베타 결합 항체가 매월 1회 이하의 빈도로 투여되는 것인, 약제.
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