CN1278683C - 二肽基肽酶iv抑制剂在制备治疗焦虑症的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗动物(包括人)的心身性、抑郁性和神经精神性疾病的治疗方法，所述疾病例如为焦虑、抑郁、失眠、精神分裂、癫痫、痉挛和慢性疼痛。施用一种适当的DPIV抑制剂可导致哺乳动物脑内的神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)的降解减少。该治疗可减少或减缓具有功能活性的神经元NPY(1-36)的浓度的下降。这导致内源性NPY(1-36)的稳定性增加，其结果是NPY的活性延长，从而导致NPY Y1受体活性选择性地功能性活化，从而有益于抗抑郁、抗焦虑、止痛、抗高血压以及其他的神经学作用。
Description
发明背景
发明领域
本发明涉及通过施用二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV，DPIV)以及类DP IV酶的抑制剂来维持或增强脑内神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)的内源性神经学和神经心理学效应。本发明还涉及在中枢神经系统(CNS)内通过增强NPY Y1受体介导的效应来治疗高血压病、发热、睡眠障碍、厌食症、包括抑郁症在内的焦虑相关性疾病、癫痫、药物戒断(drug withdrawal)和酗酒、包括认知障碍和痴呆症在内的神经退行性疾病、以及包括精神分裂症在内的神经精神性疾病。
背景技术
DP IV和NPY
DP IV(CD26；EC 3.4.14.5)是一种具有三重功能的外肽酶(exopeptidase)。DP IV参与了在T细胞依赖性免疫应答(Kahne等，1999；Korom等，1997)和肿瘤转移(Cheng等，1998；2000)过程中Xaa-Pro二肽自多肽、循环中的激素和趋化因子的N端的释放(Mentlein等，1999；Pauly等，1999)。DP IV选择性地在N端倒数第二个的脯氨酸和丙氨酸残基之后裂解肽。其内源性底物包括肠降血糖素，例如葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，如GIP和GLP-1。在DP IV存在的情况下，这些激素被酶性降解为无活性的形式。
NPY的发现过程
神经肽Y(NPY)是一种36个氨基酸的肽，属于胰多肽家族(pancreatic polypeptide family)，最初于1982年在猪脑中被分离出来(Tatemoto和Mutt，1982)。NPY存在于所有支配心血管系统的交感神经中，并且是脑和心脏中含量最丰富的肽。此外，在大鼠而非人类，NPY也存在于神经系统以外的血小板和内皮中(Zukovska-Grojec等，1993)。最初认为NPY是有效的血管收缩剂和神经调节剂。由于NPY在应激、运动、以及心肌缺血时释放，因此其被认为参与了冠心病、充血性心力衰竭、以及高血压的发病(Zukovska-Grojec等，1998)。由于近期发现NPY对食物摄取具有很强的刺激能力，因而猜测其在肥胖和糖尿病的发病中起了一定的作用(Kalra等，1999)。最近的研究提示NPY还是大鼠主动脉血管平滑肌细胞的一种有丝分裂原(Zukovska-Grojec等，1999)。
NPY相关性研究至少集中在三个主要方向：(1)共传递(co-transmission)和交感缩血管作用，这是由于其与去甲肾上腺素共表达；(2)CNS内的神经传递和功能，这是由于其强效的consummatory作用；以及(3)NPY的演化，这是由于NPY是已知的最为保守的生物活性肽之一(Colmers和Wahlestedt，1993；Lundberg，1996；Wahlestedt和Reis，1993；Wettstein等，1996)。NPY作用于至少6种受体(Y1-Y6)，具有不同的肽药理学并在CNS中具有截然不同的分布(Gehlert，1998)(表1)。
NPY、NPY受体的亚型和mRNA的分布
NPY、NPY受体蛋白及其mRNA在人的CNS和大鼠脑内的分布最近已得到综述(Dumont Y，Jacques D，St-Pierre，J.-A，Tong，Y，Parker，R，Herzog H.和Qurion，R，2000；化学神经解剖学手册，16卷：肽受体，部分I；Quirion，R，Bjorklund，A和Hkfeld，T，编者)。简要概括于表1。
含有NPY的神经元在包括人在内的多种动物的鼻粘膜有明显的分布，并通常与腺泡和血管相关联(Baraniuk等，1990；Grunditz等，1994)。对支配狗的鼻粘膜的副交感神经(翼管神经，vidian nerve)进行刺激可增加该区域的血流量，并主要引起阿托品抗性。静脉施用NPY可减少由于副交感神经刺激所引起的血管扩张，该作用不能被NPY Y1选择性激动剂[Leu31，Pro34]NPY所模拟，但可通过施用NPYY2受体激动剂N-乙酰[Leu28，Leu31]NPY(24-36)而模拟(Lacroix等，1994)。这与一种结合点前型(prejunctional)NPY Y2样受体所介导的对递质自副交感神经末端的释放的抑制作用相一致。
NPY受体功能
NPY无疑是迄今为止所发现的最为丰富的神经肽，其在CNS和外周神经系统(PNS)具有广泛的分布。NPY与肽YY(PYY)(两者大约具有70％的同源性)和胰多肽(pancreatic polypeptide，PP)(两者大约具有50％的同源性)一同形成一种肽家族；NPY和PYY的生物活性尤其显著，而PP的活性通常弱的多(Gehlert，1998；Wahlestedt和Reis，1993)(表2)。
根据在体外分析系统中(Wahlestedt等，1986)与神经肽Y相比对一种截短的相关的肽YY-(13-36)的类似物的不同的反应性，将NPY的两种受体亚型称为神经肽Y Y1(结合点后型，postjunctional)和神经肽Y Y2(结合点前型，prejunctional)。神经元的结合点前型NPY受体的激活通常抑制神经活性，降低作为对神经冲动的应答和作为对促进神经递质释放的局部因子的应答的神经递质的释放(Wahlestedt等，1986)。所述结合点前型或神经肽Y Y2受体的分类是基于肽YY(13-36)的作用，但在多种系统中，该分子以及神经肽Y-(13-36)确实具有血管收缩活性(Rioux等，1986；Lundberg等，1988；Potter等，1989)。一些观点认为这代表一些血管床的结合点后膜具有两种类型的神经肽Y受体(神经肽Y Yj和神经肽Y2)(Schwartz等，1989)。而这些分子之所以缺乏选择性可能是因为其在Yj受体上保持了部分的激动剂活性，这使得它们引起了一种减弱了的功能性应答。以往曾描述了一种神经肽Y的13-36类似物(Leu 17，Glu″，Ala21，Ala 22，Glu 23，LeU28，LeU31)，即神经肽Y-(13-36)(ANA神经肽Y-(13-36))，其在体内研究中具有相当于完整神经肽Y分子的结合点前活性(Potter等，1989)。
除却这些过去已经被详细说明的神经肽Y受体，药理学依据提示存在一些其他的亚型(Y3、Y4、Y5以及Y6)(Michel等，1998)，并且已经分别发表了克隆Y1、Y2、Y4和Y5受体的详细情况(Herzog等，1992；Gerald等，1995；Bard等，1995；Gerald等，1996)(表1)。这些不同的受体亚型的分布以及生理学意义还有待进一步确定。尽管对于神经肽Y的截短的形式对一种或另一种受体亚型的选择性一直存在争议(Potter等，1989)，但研究进展支持最初的结合点前和结合点后的受体亚型分类。已经建立了特异性表达一种神经肽Y受体亚型的细胞系，而具有受体选择性的神经肽Y类似物方面的进展主要集中于其在这些细胞系中的结合特征(Sheikh等，1989；Aakerlund等，1990；Fuhlendorff等，1990)。最近，一种编码神经肽Y Y]受体的cDNA已被克隆，而表达所述已被克隆的受体的细胞系已经被用于分析神经肽Y类似物的特异性结合(Herzog等，1992)以及由特异性类似物所引发的功能性应答。从这些有关结合性的研究中，并结合随后的体内研究，已有两种类似物被归类为可特异性作用于结合点后的神经肽Y Y1受体。这些具有神经肽Y Y受体选择性的类似物，(Pro34)神经肽Y和(Leu″，Pro 34)神经肽Y，模拟了神经肽Y的升高血压的作用，并同样具有与仅表达神经肽Y Y受体的细胞系的结合，所述细胞系例如为表达克隆的神经肽Y Y受体的神经母细胞瘤细胞系SK-N-MC以及成纤维细胞系(Herzog等，1992)。两者均未显示出神经肽Y Y2受体作用，即在体内抑制心脏迷走神经的作用)，一种抑制乙酰胆碱释放的表现(Potter等，1991；Potter和McCloskey，1992)。
表1；NPY受体亚型在CNS内的分布和功能
| 受体亚型 | CNS表达 | 功能 | 选择性激动剂 | 选择性拮抗剂或选择性 |
| Y1 | 皮层，等 | 抗焦虑，LHRH释放 | 完整N端：[Leu31，Pro34]NPY | BIBP3226；BIBO 3304 |
| Y2 | 海马，下丘脑 | 抗遗忘 | C端末端：PYY3-36；PYY13-36 | T4[NPY(33-36)]4；BIIE0246 |
| Y3 | Ncl，TractusSolitarius(NTS) | 心动过缓，低血压 | NPY＞＞PYY，[Leu31，Pro34]NPY | PYY不敏感 |
| Y4 | 迷走神经背侧结(DVC) | 催吐 | PP＞＞NPY，PYY | PP优选 |
| Y5(a) | 下丘脑 | 喂食 | NPY，PYY，[Leu31，Pro34]NPY | [Leu31，Pro34]NPY敏感，BIBP3226不能逆转 |
| Y5(b)或Y6 | 下丘脑 | ？；种属特异性 | ？ | ？ |
| 表1：CNS内的NPY受体亚型；？＝未知或未研究 | ||||
具有高亲和性的、非肽类NPY拮抗剂BIBP3226和BIB03304的出现，十分有助于对NPY受体的功能性研究，这是由于该化合物对Y1R具有选择性，而至少对Y2R、Y3R和Y4R不具有活性(Doods等，1996)。近来报道了两种Y2受体拮抗剂。一种为TASP分子(Grouzmann等，1997)，另一种为非肽类拮抗剂(Wieland等，1999)，其他的非肽类的受体特异性化合物也已出现(Daniels等，1995)。因此，通过在脑内阻断特异性的受体，可以对由中枢性NPY受体介导的行为学和生理学效应进行功能性研究。此外，缺乏Y1R的小鼠也已经产生并可获得(Pedrazzini等，1998)。具有NPY样免疫反应性和NPY受体表达的神经元在CNS中含量丰富(表1)，且可能在下丘脑以及所谓的边缘结构(limbic structure)中最为明显，但其同样共定位于脑干单胺能性神经元(monoaminergic neuron)和皮质GABA能性神经元(GABA-ergic neuron)(Chronwall，1985；Dumont等，1996)。
表2：受体亚型肽选择性
| 受体亚型 | 肽的效能 |
| Y1样Y1Y4Y6Y2样Y2Y5样Y5未克隆的PP受体Y3PYY优选 | NPY＝PYY＝Pro34-NPY＞PP＞NPY13-36PP＞＞NPY＝PYY＝LP-NPY＞NPY13-36NPY＝PYY＝Pro34-NPY＞NPY13-36＞PPNPY＝PYY＝NPY13-36＞Pro34-NPY＞PPNPY＝PYY＝Pro34-NPY＞NPY13-36＞PPPP＞＞PYY＝NPYNPY＝Pro34-NPY＝NPY13-36＞＞PYYPYY＞NPY＞＞NPY13-36＞＞Pro34-NPY |
| 表2：受体亚型肽选择性(根据1998年Gehlert)。 | |
NPY，焦虑和抑郁
NPY的抗焦虑样作用(anxiolytic-like effect)已通过使用elevatedplus maze test(Montgomery)、惩罚性饮水试验(punished drinking test，Vogel)、和惩罚性反应试验(punished responding test，Geller-Seifter)所证实，其效力和作用可与苯并二氮(benzodiazepine)相当(Griebel，1999；Heilig等，1989；Wettstein等，1995)。NPY在对新奇事物的应答(response to novelty)中发挥抗焦虑样作用(Heilig和Murison，1987；yon Borsten等，1998b)，并在elevated plus maze和其他的焦虑相关性试验中产生抗焦虑样效应(Wahlstedt和Reis，1993；Wahlestedt等，1993)。有趣的是，经Y1受体的反义处理的大鼠(antisense-treated rat)表现出明显的焦虑相关性行为，但不出现运动和摄食的改变(Wahlestedt等，1993)。此外，在一种Flinder大鼠抑郁症模型上，Y1受体的mRNA表达在不同的皮质区域和海马齿状回(dentate gyrus of the hippocampus)是减低的，而Y2受体的mRNA表达与对照无区别(Caberlotto等，1998)。通过给大鼠进行嗅球切除术(Olfactory bulbectomy)建立了一种抑郁症模型(Leonard和Tuite，1981)。在该模型中出现的绝大多数的变化与抑郁症患者的症状相似(Song等，1996)。给切除嗅球的大鼠脑室内注射(i.c.v.)施用为期7天的NPY可减轻该动物模型的行为学和神经递质的缺陷(Song等，1996)。NPY Y1、Y2、以及可能Y5受体似乎参与调节了啮齿动物的焦虑水平，其中Y1介导的效应被研究地最为深入(Heilig等，1993；Kask等，1998b)。因此可以认为，内源性NPY可对抗应激和焦虑(Heilig等，1994)。不仅如此，这些结果还提示Y1受体亚型可能参与了焦虑和抑郁相关性行为。此外，Kask等(1996)报道了脑室内注射Y1拮抗剂BIBP3226可在elevated plus-maze test中产生致焦虑样效应(anxiogenic-like effect)，但不出现任何运动异常。通过在背侧的导水管周边灰质(dorsal periaqueductal gray matter)施用BIBP3226也可产生此效应，但在篮斑(locus coeruleus)或视丘的脑室周边核施用却不能(Kask等，1998c)。此外，将BIBP3226和GR231118施用于背侧的导水管周边灰质，使大鼠的主动性社交活动减少(Kask等，1998d)。对于NPY发挥抗应激作用具有重要意义的脑部区域包括但不限于扁桃体(Sajdyk等，1999；Thorsell等，1999)，篮斑(Kask等，1998c)和背侧的导水管周边灰质(Kask等，1998a、b)。当用BIBP3226或BIB03304阻断NPY Y1R后，elevated plus maze和社交活动试验并未发现焦虑加重，因此扁桃体NPY在低应激条件下并不释放(Kask等，1998b；Sajdyk，1999)。但是在背侧的导水管周边灰质似乎存在持续性NPY能性紧张度，在两个实验性焦虑模型中NPY Y1R拮抗剂均产生了致焦虑样效应(Kask等，1998a、b)。因此，在特定的脑部区域可能存在通过NPY系统对焦虑的紧张度调节。
CNS NPY系统的神经学和精神生理学效应：多效性(pleiotropy)
因此，已有大量的研究致力于NPY及其同类物在CNS中的生理功能(见综述：Kalra和Crowley，1992；Dumont等，1992；Stanley，1993；Wahlestedt和Reis，1993；Grundemar等，1993；Gehlert，1994，1998；Colmers和Bleakman，1994；Wettstein等，1995；Heilig和Widerlow，1995；Munglani等，1996；Inui，1999；Bischoff和Michel，1999；Vezzani等，1999)并证明其具有广泛的效应。目前，尚未出现利用这些不同的生理功能的药理学方法。
使用苯并二氮和NPY治疗焦虑相关性疾病在当前存在的问题
当前治疗焦虑的方法伴随若干问题：
被普遍用作抗焦虑药物的苯并二氮类属于低选择性或无选择性的非天然化合物。除了其抗焦虑活性，苯并二氮类还有镇静和抗癫痫的作用，并且还被认为可影响肌肉的放松。但是，其也伴有一些有害的不良反应，即疲劳、嗜睡、精力不集中、注意力和反应性下降。长期应用苯并二氮类会引起神经性疾病，例如共济失调、眩晕、腱反射丧失、肌肉和构音障碍。据推测使用苯并二氮类进行长期的治疗可致药物依赖和成瘾。
将直接脑室内注射施用神经肽Y作为焦虑症病人的长期治疗措施缺乏可行性。
哺乳动物脑内的DP IV和DP IV样酶活性
1990年，Hartel-Schenk等研究了Wistar大鼠妊娠第10、16、和21天以及出生后第1、4、8、13、21和60天其器官内DP IV的出现情况，其研究方法为免疫组化和活性组织化学。在所有经研究的组织中，多克隆抗体的免疫反应性早于DP IV活性出现，且早在妊娠第10天的胚胎及胚胎外(蜕膜)细胞的浆膜上出现。在这些以及其他部位，如脑血管内皮和气管或支气管上皮，多克隆抗体的免疫反应性在出生后下降或消失，而酶反应性根本未出现。单克隆抗体的免疫反应性晚于多克隆抗体的免疫反应性出现，且最多见于随后出现DP IV活性的那些结构中。在附睾管、肾集合管和所有肝细胞的浆膜上显示出抗表位D的单克隆抗体的高反应性，而这些部位既未出现DP IV的活性，也未观察到对其他抗体的免疫反应性。这些结果同样提示是先出现DP IV的分子然后再具有催化活性，并且出现免疫反应性的部位多于DP IV活性部位。通过免疫组化技术，Bernstein等在1987年研究了在取自人的胎儿、新生儿和老年人的脑组织中，二肽氨基肽酶IV的免疫反应性的存在情况。结果发现该酶的蛋白在未成熟的人CNS中含量丰富。相反，成人脑中的二肽氨基肽酶IV的免疫反应性要低的多。由此推测该酶在神经元的增殖和/或分化方面可能具有重要的作用，特别是就其对于某些特定的神经营养性(neuronotrophic)肽(IGF II，生长因子)所可能具有的作用而言。氨基肽酶M(APM)、氨基肽酶A(APA)、二肽基肽酶IV(DP IV)和γ谷氨酰转移酶(GGT)被组织化学的方法证实其在大鼠脑组织的冰冻切片中显示为脑室膜、脉络膜丛和软脑膜的反应特征。GGT仅在脑室膜细胞的细胞膜和软脑膜中能够检测到；而APA、APM和DP IV在脉络膜丛的毛细血管内皮细胞和软脑膜显示出不同的活性(Mitro和Lojda，1998)。1979年，Kato等发现在大鼠脑中存在X脯氨酰二肽氨基肽酶活性，并研究了其在不同时间的发育性改变。起初，每个脑的总酶活性增加，直到4周龄，然后在成熟过程中逐渐下降。低龄大鼠脑内的特异性活性较成熟大鼠高。脑内的酶具有与垂体及其他组织的酶所不同的特性。2000年，Nssel等研究了蟑螂组织的脯氨酸特性DP IV活性的出现情况。使用Gly-Pro-4-nitroanilide作为底物，自L.maderae的脑和中肠(midgut)鉴定出了部分纯化的DP IV活性。最高的活性得自小肠的膜成分；而得自脑膜的活性(每毫克蛋白)较其低10倍。尽管有报道认为豚鼠脑中的post-proline二肽氨基肽酶的总活性的55％与细胞的可溶性成分相关，其余的活性则广泛分布于微粒成分中。而所述微粒活性的一个重要的部分与突触膜(synaptosomal membrane)成分相关(O’Connor和O’Cuinn，1986)。光镜和电镜的组织化学检查在短尾猿无毛皮肤(macaque glabrous skin)的迈斯纳微粒(Meissnercorpuscle)中发现了二肽基肽酶IV活性。该酶活性存在于形成不完全的囊状包绕迈斯纳微粒的成纤维样细胞内。在包围感觉轴突的无髓鞘部分的特化的Schwann细胞的浆膜上一致性分布着因二肽基肽酶IV活性而出现的明显的电子致密反应产物。这些细胞的轴膜(axolemma)则没有二肽基肽酶IV的反应产物(Dubovy，1988)。
De Bault和Mitro在1994年研究了大鼠的下穹隆器官(SFO)、覆盖于SFO表面的室管膜以及邻近的脑部结构的血管中，谷氨酰氨基肽酶(EAP)、微体丙氨酰氨基肽酶(mAAP)、二肽基肽酶IV(DPIV)和γ谷氨酰转肽酶(γ-GTP)等膜蛋白酶的定位。酶组织化学反应的结果显示EAP、mAA、和γ-GTP具有强活性，但与上述发现相反，SOF的微血管中无DP IV活性。覆盖于SFO表面的室管膜中γ-GTP反应为阳性，但其他所研究的蛋白酶为阴性。我们的结果显示SFO的血管中大部分的酶谱与邻近的脑组织中的微血管相同，为EAP、mAAP、和γ-GTP阳性，但DP IV阴性。Hong等在1989年用抗DP IV的抗体和DP IV的cDNA通过分子生物学方法测定了DP IV在大鼠中的分布。免疫印迹分析证实DP IV高水平存在于肾脏、肺和小肠，中等水平存在于肝脏和脾，低水平存在于心脏。在肾脏和小肠检测到最高的DP IV的mRNA水平，相对而言，肺、肝和脾为中等水平。胃、睾丸、心脏、肌肉和脑的DP IV的mRNA水平最低。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种有益于神经学和心理生理学效应的药物。本发明的一个特别的目的是提供一种有益于针对包括焦虑在内的应激而产生的行为和/或神经学适应性反应性的药物。
此外，本发明的一个目的是通过提供一种药理学方法而克服或减少现有技术中存在的上述问题，并使哺乳动物脑内的NPY的活性和/或作用得以维持或延长。
这些目的是通过一种二肽基肽酶IV(DP IV或CD 26)或DP IV样酶的抑制剂在生产一种用于调节针对包括焦虑在内的应激而产生的行为和/或神经学反应性的药物中的用途而解决的。
这导致由NPY Y1受体介导的内源性神经学或神经心理学效应增强，包括但不限于减轻焦虑、治疗被诊断为患有高血压、高血压病、发热、睡眠障碍、厌食症、包括抑郁症在内的焦虑相关性疾病、包括癫痫在内的抽搐、药物戒断和酗酒、包括认知障碍和痴呆在内的神经退行性疾病、以及包括精神分裂症在内的神经精神性疾病的对象。
附图简述
图1所示为来自汉诺威(Hannover)、美国(USA)、德国(GER)和日本(JAP)种系的Fischer 344(F344)大鼠亚系的血清中的DP IV酶活性。结果为每个基因型的4-5只鼠龄相当的大鼠的平均值(±SEM)。方差分析显示出F(3，15)：50.4的亚系的显著性结果，p＜0.0001。星号代表相对于“野生型”F344USA和F344HAN亚系的显著性PLSD post hoc结果(“***”＝p＜0.0001)。
图2所示为来自日本(JAP)、美国(USA)和德国(GER)种系的Fischer 344(F344)大鼠亚系用于社交活动(SI)的时间。大鼠在焦虑社交活动测验中用掉的时间增加可解释为一种抗焦虑反应。结果为每个基因型的12只鼠龄相当的大鼠的平均值(±SEM)。方差分析显示出F(2，32)：8.8的亚系的显著性结果，p＝0.0009。星号代表相对于“野生型”F344USA大鼠的显著性PLSD post hoc结果(“**”＝p＜0.01；“***”＝p＜0.001)。
图3所示为经过连续3天的应激后体重的变化。来自日本(JAP)、美国(USA)和德国(GER)种系的鼠龄相当的大鼠被独个地转移至一个新的环境中并在该处停留达1小时，如此连续进行3天。第一天使用新的装有锯屑的鼠笼，大鼠被放于标准动物架内。第二天的采取同样的过程，但鼠笼内未装锯屑。第三天的应激过程与第二天相同，但鼠笼被放置于新环境的底部。重复测定的方差分析显示出F(2，30)：13.5的亚系的显著性结果，p＝0.0004。星号代表相对于“野生型”F344USA的显著性PLSD post hoc结果(“*”＝p＜0.05；“**”＝p＜0.01)。
图4所示为用脑室内注射异亮氨酰噻唑烷(isoleucyl-thiazolidine)这一处理对于在连续4分钟的开放场所测验中行走的距离所产生的影响。重复测定的方差分析显示出就此项活动参数而言，处理未能产生显著性结果(F(3，78)：0.7，p＝0.5；n.s.)。
图5所示为用脑室内注射异亮氨酰噻唑烷这一处理对于在连续4分钟的开放场所测验中总共的近墙时间(time spent close to the wall)所产生的影响。方差分析显示出“处理”对于F(3，26)：4.1的显著性结果，p＝0.015。星号代表相对于“aCFS”对照的显著性PLSD post hoc结果(“*”＝p＜0.05)。
图6所示为用脑室内注射异亮氨酰噻唑烷这一处理对于在elevated plus maze(EPM)的开放臂(open arm)所用时间的百分比的影响。方差分析显示出“处理”对于F(3，26)：3.0的显著性结果，p＝0.048。星号代表相对于“aCFS”对照的显著性PLSD post hoc结果(“*”＝p＜0.05)。
图7所示为脑室内联合注射aCFS、异亮氨酰噻唑烷和NPY的不同剂量组合(异亮氨酰噻唑烷：5pmol-500nmol；NPY：50pmol-1.6nmol)所产生的影响。测量实验动物在焦虑测验的社交活动中用于积极社交活动中的时间(SI-时间)，SI-时间的增加代表抗焦虑样作用。经过对该测验过程的适应，再对实验动物用随机选择的处理方法进行重复测验，且总是用新的交往伙伴。各测验之间间隔至少4天。在各个测验中，每种情况下观察4组试验动物，每组5-6只，方差分析显示出如下的“处理”(aCFS+aCFS；aCFS+NPY；异亮氨酰噻唑烷+aCFS；异亮氨酰噻唑烷+NPY)的显著性结果，从左至右：异亮氨酰噻唑烷5pmol+NPY 50pmol：F(3，18)：0.25，p＝0.8，n.s.；异亮氨酰噻唑烷50pmol+NPY 100pmol：F(3，18)：22.4，p＜0.0001；异亮氨酰噻唑烷500pmol+NPY 200pmol：F(3，20)：8.6，p＝0.007；异亮氨酰噻唑烷50pmol+NPY 0.8nmol：F(3，20)：23.3，p＜0.0001；异亮氨酰噻唑烷500pmol+NPY 1.6nmol：F(3，20)：11.2，p＝0.008。星号代表相对于“aCFS+aCFS”对照的显著性PLSD post hoc结果，如aCFS+NPY与异亮氨酰噻唑烷+NPY之间的横杠所示(“*”＝p＜0.05)。
图8所示为脑室内联合注射aCFS、异亮氨酰噻唑烷和NPY的不同剂量组合(异亮氨酰噻唑烷：5pmol-500nmol；NPY：50pmol-1.6nmol)所产生的影响。测量实验动物在1小时内的进食量。对实验动物用随机选择的处理方法进行重复测验。各测验之间间隔至少4天。在各个测验中，每种情况下观察4组试验动物，每组5-6只，方差分析显示出如下的“处理”(aCFS+aCFS；aCFS+NPY；异亮氨酰噻唑烷+aCFS；异亮氨酰噻唑烷+NPY)的显著性结果，从左至右：异亮氨酰噻唑烷5pmol+NPY 50pmol：F(3，18)：7.0，p＝0.0025；异亮氨酰噻唑烷50pmol+NPY 100pmol：F(3，20)：4.5，p＝0.016；异亮氨酰噻唑烷500pmol+NPY 200pmol：F(3，20)：4.4，p＝0.015；异亮氨酰噻唑烷50pmol+NPY 0.8nmol：F(3，20)：6.6，p＝0.0027；异亮氨酰噻唑烷500pmol+NPY 1.6nmol：F(3，20)：13.7，p＜0.0001。星号代表相对于“aCFS+aCFS”对照的显著性PLSD post hoc结果，如aCFS+NPY与异亮氨酰噻唑烷+NPY之间的横杠所示(“*”＝p＜0.05)。
图9所示为脑室内联合注射aCFS、异亮氨酰噻唑烷和NPY的不同剂量组合(异亮氨酰噻唑烷：5pmol-500nmol；NPY：50pmol-1.6nmol)所产生的影响。测量实验动物在12小时内的进食量。在各个测验中，每种情况下观察4组试验动物，每组5-6只，方差分析显示出如下的“处理”(aCFS+aCFS；aCFS+NPY；异亮氨酰噻唑烷+aCFS；异亮氨酰噻唑烷+NPY)的显著性结果，从左至右：异亮氨酰噻唑烷5pmol+NPY 50pmol：F(3，18)：0.5，p＝0.7，n.s.；异亮氨酰噻唑烷50pmol+NPY 100pmol：F(3，20)：0.17，p＝0.9，n.s.；异亮氨酰噻唑烷500pmol+NPY 200pmol：F(3，20)：1.1，p＝0.34，n.s.；异亮氨酰噻唑烷50pmol+NPY 0.8nmol：F(3，20)：1.2，p＝0.3；异亮氨酰噻唑烷500pmol+NPY1.6nmol：F(3，20)：3.4，p＝0.039。星号代表相对于“aCFS+aCFS”对照的显著性PLSD post hoc结果，如aCFS+NPY与异亮氨酰噻唑烷+NPY之间的横杠所示(“*”＝p＜0.05)。
图10所示为脑室内联合注射Y1R拮抗剂BIBP3226、异亮氨酰噻唑烷和NPY的组合(BIBP3226：100nmol；异亮氨酰噻唑烷：50nmol；NPY：0.8nmol)所产生的影响。测量实验动物在焦虑测验的社交活动中用于积极社交活动中的时间(SI-时间)，SI-时间的增加代表抗焦虑样作用。经过对该测验过程的适应，将实验动物随机分配至脑室内注射处理方案和相同处理的交往伙伴。每种情况进行连续2个测验，共6-8只实验动物。方差分析显示出对F(7，44)：33.6的“处理”在如下各组的显著性结果，p＜0.0001，各组为：(1)aCFS+aCFS+aCFS；(2)BIBP+aCFS+aCFS；(3)aCFS+异亮氨酰噻唑烷+aCFS；(4)BIBP+异亮氨酰噻唑烷+aCFS；(5)aCFS+aCFS+NPY；(6)BIBP+aCFS+NPY；(7)aCFS+P32/89+NPY；(8)BIBP+异亮氨酰噻唑烷+NPY。相对于对照(aCFS+aCFS+aCFS)的PLSDpost hoc比较的显著性水平以星号表示(其中“*”＝p＜0.05；“**”＝p＜0.01；“***”＝p＜0.001)，而相对于相应的拮抗剂处理(BIBP+n.n.)的以#表示(“#”＝p＜0.05；“##”＝p＜0.01；“###”＝p＜0.001)。所有数据以平均值±SEM显示。
图11所示为脑室内联合注射Y1R拮抗剂BIBP3226、异亮氨酰噻唑烷和NPY的组合(BIBP3226：100nmol；异亮氨酰噻唑烷：50nmol；NPY：0.8nmol)对于1小时的进食量所产生的影响。经过对该测验过程的适应，将实验动物随机分配至脑室内注射处理方案和相同处理的交往伙伴。每种情况进行连续2个测验，共6-8只实验动物。方差分析显示出对F(7，44)：5.4的“处理”在如下各组的显著性结果，p＜0.0002，各组为：(1)aCFS+aCFS+aCFS；(2)BIBP+aCFS+aCFS；(3)aCFS+异亮氨酰噻唑烷+aCFS；(4)BIBP+异亮氨酰噻唑烷+aCFS；(5)aCFS+aCFS+NPY；(6)BIBP+aCFS+NPY；(7)aCFS+P32/89+NPY；(8)BIBP+异亮氨酰噻唑烷+NPY。相对于对照(aCFS+aCFS+aCFS)的PLSD post hoc比较的显著性水平以星号表示(其中“*”＝p＜0.05；“**”＝p＜0.01；“***”＝p＜0.001)，而相对于相应的拮抗剂处理(BIBP+n.n.)的以#表示(“#”＝p＜0.05；“##”＝p＜0.01；“###”＝p＜0.001)。所有数据以平均值±SEM显示。
发明详述
与本领域中所提及的其他方法不同，本发明提供了一种低分子量的二肽基肽酶IV或DP IV样酶的抑制剂的口服治疗法。这一方便的发明代表了一种用于治疗哺乳动物的焦虑和其他神经学或心理学疾病的新途径。其使用方便，具有商业价值，并适合应用于治疗方案中，特别是对于人类疾病。
可口服的低分子量的二肽基肽酶IV抑制剂例如为N-(N’-取代的氨基乙酰)-2-氰基吡咯烷，L-苏型-异亮氨酰噻唑烷，L-异-异亮氨酰噻唑烷(L-allo-isoleucyl thiazolidine)，L-苏型-异亮氨酰吡咯烷，L-异-异亮氨酰噻唑烷(L-allo-isoleucyl thiazolidine)，和L-异-异亮氨酰吡咯烷(L-allo isoleucyl pyrrolidine)。相关描述见US 6,001,155，WO99161431，WO 99/67278，WO 99/67279，DE 198 34 591，WO 97/40832，DE 196 16 486 C2，WO 98/19998，WO 00/07617，WO 99/38501，和WO 99/46272，其全文在此并入作为参考。此类抑制剂的目的是抑制DP IV，并通过此作用来降低血糖水平，由此优选地治疗高血糖症以及伴随血糖升高的相关疾病。
DP IV是一种外肽酶(exopeptidase)，其选择性地在N端倒数第二的脯氨酸和丙氨酸残基后裂解肽链。该酶的内源性底物包括肠降血糖素(incretin)，例如葡萄糖依赖性促胰岛素(insulintropic)多肽类，如GIP和截短的GLP-1。在DP IV存在时，这些激素被酶性降解为无活性形式。无活性的GIP和GLP-1和不能诱导胰岛素分泌，因此可使血糖升高，特别是在高血糖血症状态时。血糖升高可伴发多种不同的病理情况，包括糖尿病(1型和2型)和糖尿病的并发症。DP IV样酶的选择例如可以通过下面的试验进行：对肽酶进行选择性在N端倒数第二的脯氨酸和丙氨酸残基后裂解肽的试验，选择出能够实现此裂解的肽酶并分离该肽酶。
还已经发现DP IV在T细胞介导的免疫应答中发挥作用，例如器官移植。已经证明抑制DP IV可延长心脏移植物。此外，抑制DP IV可抑制类风湿性关节炎。DP IV还在HIV穿透T细胞(T辅助细胞)中具有作用。
这些二肽基肽酶IV抑制剂的多种作用提示，当其被用于治疗发生病理变化的组织时，其会对正常健康组织和器官产生影响。本发明的目标是开发定向于脑的药剂，所述药剂能够维持、增强或延长NPY活性的效应，以及具有很高的生物利用度和靶组织内的可精确预测的活性时间。
具有靶器官特异性的、可口服的低分子量药剂的例子为稳定的和不稳定的二肽基肽酶IV的抑制剂的前体药物(prodrug)，其包含通式A-B-C，其中A代表一种氨基酸，B代表A和C之间的化学键或者一种氨基酸，而C代表一种稳定的和不稳定的二肽基肽酶IV的抑制剂。上述内容见WO 99/67278和WO 99/67279所述，其全文在此并入作为参考。
本发明涉及一种新型的治疗方法，其中通过施用哺乳动物脑内的二肽基肽酶IV(DP IV或CD 26)或DP IV样酶活性的抑制剂，由此而产生的结果是神经肽Y(NPY)的降解减少。该治疗可导致具有功能活性的NPY(1-36)的浓度的下降出现减少或延迟。
根据本发明可以看出，哺乳动物、特别是人的脑内的NPY的效应和/或活性可通过施用二肽基肽酶IV(DP IV)或DP IV样酶的抑制剂而得以维持或延长。由此可减少脑内NPY的降解。这可减轻或改善心身性、抑郁性和/或神经精神性疾病。这一方便的发明特别代表了一种治疗焦虑症以及其他神经学或心理学疾病的新型方法。其使用方便，具有商业价值，并适合应用于治疗方案中，特别是对于人类疾病。
施用二肽基肽酶IV或DP IV样酶的抑制剂可防止或减慢脑内NPY的降解这一发现因如下理由而特别令人惊异：Hong等在1989年用抗DP IV的抗体和DP IV的cDNA通过分子生物学方法测定了DP IV在大鼠中的分布。免疫印迹分析证实DP IV高水平存在于肾脏、肺和小肠，中等水平存在于肝脏和脾，低水平存在于心脏。在肾脏和小肠检测到最高的DP IV的mRNA水平，相对而言，肺、肝和脾为中等水平。胃、睾丸、心脏、肌肉和脑的DP IV的mRNA水平最低。
1990年，Hartel-Schenk等研究了Wistar大鼠妊娠第10、16、和21天以及出生后第1、4、8、13、21和60天其器官内DP IV的出现情况，其研究方法为免疫组化和活性组织化学。在所有经研究的组织中，多克隆抗体的免疫反应性早于DP IV活性出现，且早在妊娠第10天的胚胎及胚胎外(蜕膜)细胞的浆膜上出现。在这些以及其他部位，如脑血管内皮和气管或支气管上皮，多克隆抗体的免疫反应性在出生后下降或消失，而酶反应性根本未出现。单克隆抗体的免疫反应性晚于多克隆抗体的免疫反应性出现，且最多见于随后出现DP IV活性的那些结构中。在附睾管、肾集合管和所有肝细胞的浆膜上显示出抗表位D的单克隆抗体的高反应性，而这些部位既未出现DP IV的活性，也未观察到对其他抗体的免疫反应性。这些结果同样提示是先出现DP IV的分子然后再具有催化活性，并且出现免疫反应性的部位多于DP IV活性部位。通过免疫组化技术，Bernstein等在1987年研究了在取自人的胎儿、新生儿和老年人的脑组织中，二肽氨基肽酶IV的免疫反应性的存在情况。结果发现该酶的蛋白在未成熟的人CNS中含量丰富。相反，成人脑中的二肽氨基肽酶IV的免疫反应性要低的多。由此推测该酶在神经元的增殖和/或分化方面可能具有重要的作用，特别是就其对于某些特定的神经营养性(neuronotrophic)肽(IGF II，生长因子)所可能具有的作用而言。De Bault和Mitro在1994年研究了大鼠的下穹隆器官(SFO)、覆盖于SFO表面的室管膜以及邻近的脑部结构的血管中，谷氨酰氨基肽酶(EAP)、微体丙氨酰氨基肽酶(mAAP)、二肽基肽酶IV(DP IV)和γ谷氨酰转肽酶(γ-GTP)等膜蛋白酶的定位。酶组织化学反应的结果显示EAP、mAAP、和γ-GTP具有强活性，但与上述发现相反，SOF的微血管中无DP IV活性。覆盖于SFO表面的室管膜中γ-GTP反应为阳性，但其他所研究的蛋白酶为阴性。他们的结果显示SFO的血管中大部分的酶谱与邻近的脑组织中的微血管相同，为EAP、mAAP、和γ-GTP阳性，但DP IV阴性。用抗DP IV的抗体和DP IV的cDNA。
与上述发现相反，本发明显示，施用DP IV抑制剂如异亮氨酰噻唑烷可在大鼠产生抗焦虑效应。令人惊异地，本发明显示，施用DP IV抑制剂如异亮氨酰噻唑烷可在大鼠产生抗焦虑效应。异亮氨酰噻唑烷在脑中的特异性靶向分子不是DP IV酶，后者由Mentlein(1993)在胎盘中分离得到并用于他的体外研究中。在大鼠脑室内施用DP IV抑制剂异亮氨酰噻唑烷后可减轻焦虑，这一点提示，本发明的靶分子一种或一组DP IV样酶。
作为施用DP IV抑制剂而引起的内源性NPY(1-36)稳定性增加的结果，NPY的活性被延长，这导致具有功能活性的NPY Y1受体活性，而后者有益于抗抑郁、抗焦虑和抗高血压效应等(见上)。
本发明的用于治疗动物包括人的焦虑症的方法包含通过施用DPIV或相关的酶的抑制剂而强化NPY的效应。在大多数情况下，DP IV抑制剂可优选地通过口服施用。通过抑制DP IV或DP IV样酶的活性，使活化形式的NPY的半衰期在生理条件下得以延长和维持，而延长活化NPY的存在可增强NPY Y1受体的活性。
本发明还提供了药物组合物，所述组合物包含一种治疗(或预防)有效量的所述抑制剂(和/或与DP IV抑制剂一同施用的糖丸)，以及一种药用可接受的载体或赋形剂，其特别适合于定向于脑。合适的载体包括但不限于盐、缓冲盐、葡萄糖、水、甘油、乙醇、及其组合。所述载体和组合物优选地在良好的实验操作条件下进行，且最优选为无菌条件下。配方的选择在理论上要适合于施用方式，符合常规的操作。
适合的药用可接受的载体包括但不限于水、盐溶液(如NaCl)，酒精、阿拉伯树胶、植物油、苯甲醇(benzyl alcohols)、聚乙二醇、凝胶、碳水化合物例如乳糖、直链淀粉或淀粉、硬脂酸镁盐、滑石粉、粘性石蜡、芳香油、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、和聚乙烯吡咯烷酮等。所述药用制剂可进行无菌处理，并在需要时混合入辅助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质等等，其不应与所述活性化合物发生有害反应，但可改善其稳定性、可加工性和/或外观美感。
如果需要，所述组合物可以含有少量的湿润剂或乳化剂，或者pH缓冲剂。此外，所述组合物可以是液体溶液、悬浊液、乳液、片剂、丸剂、胶囊、控释剂型、或粉剂。此外，所述组合物可以通过传统的结合剂和载体如甘油三酯而配制成栓剂。口服配方可以包括标准的载体例如药用等级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁盐、聚乙烯吡咯烷酮、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。
进一步，所述组合物可根据常规程序配制为适合于给人静脉施用的药用组合物。有代表性地，静脉施用的组合物为无菌等渗缓冲溶液。必要时，所述组合物也可以包括溶剂以及局部麻醉剂，以减轻注射部位的疼痛。通常，所述成分可以单独形式提供或混合成单位剂型，例如密封容器内的冻干粉剂或无水浓缩物，所述容器例如为标明活性化合物量的安瓿或药囊(sachette)。若所述组合物以输液方式施用，其可以被置于含有无菌药用级水、盐或葡萄糖/水的输液瓶中。若所述组合物以注射方式施用，可提供一安瓿注射用水或盐水以便在施用前将所述成分进行混合。
最后，本发明的组合物可配制成中性或盐的形式。药用可接受的盐包括与游离氨基反应形成的盐，如衍生自盐酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等的盐，以及衍生自钠、钾、铵、钙、氢氧化铁、异丙胺、三乙胺、2-乙氨基乙醇、组胺、普鲁卡因等的盐。
用于治疗一种特定的疾病或病情的本发明的组合物的有效剂量取决于所述疾病或病情的性质，并可通过标准的临床技术加以确定。此外，可任选地通过体外和/或体内分析来确定最佳剂量的范围。配方中所用的确切剂量还将取决于施用途径、疾病的严重程度，并应根据医疗人员的判断和每个病人的具体情况而决定。
本领域人员应明白，对本发明在此给出的实施例和指导进行的各种改动，包括产生不同的DP IV抑制剂和替代性治疗组合物，均未脱离本发明的精神和范围。
下面将结合实施例对本发明做进一步阐述，重点在于其在DP IV缺陷遗传模型中产生的抗焦虑样和应激保护性样的作用(实施例1)，药理学剂量的DP IV抑制剂在CNS中产生的抗焦虑效应(实施例2)，NPY介导的抗焦虑效应的相互作用和强化(实施例3)，以及基于NPYY1受体介导的效应的强化的抗焦虑机制的表征(实施例4)。
实施例
实施例1
在Fischer(F344)大鼠的亚系中观察到的DP IV基因的自发突变给研究DP IV在行为调节和应激适应的作用上提供了一个模型。F344大鼠的突变造成了DP IV样酶的活性的缺失，来自德国(GER)和日本(JAP)的亚系中(Thompson等，1991；Tsuji等，1992)存在这种突变，而来自美国(USA)和汉诺威(HAN)种系的大鼠则表现出了显著的酶的活性。在F344JAP大鼠，CD26蛋白上的G633R的取代造成了突变的无活性的酶的表达的极大减少(Tsuji等，1992；Cheng等，1999)，而其他的DP IV阴性的F344GER亚系表达无活性的突变的酶(Thompson等，1991)。F344JAP大鼠因此被认为是一种“蛋白敲除”模型(Cheng等，1999)，同时F344GER亚系可以代表“蛋白过度表达”模型(Shingu，Helfritz，Meyer，Schmidt，Mentlein，von Horsten，已投稿)。基于这些发现，突变的F344JAP和F344GER亚系和“野生型”的F344USA大鼠直接比较将看到DP IV的表达和活性在行为调节和体内其他的神经与心理生理的功能上的作用间的差异。在本实施例中我们报道了DP IV缺失的F344亚系是更少的焦虑和更少的对应激诱导的生理学的改变的反应。
动物F344USA，F344JAP和F344GER亚系通过Charles RiverGermany从不同国家获得。F344Han，最初来源于F344USA亚系，从汉诺威医学院的中心动物实验室的繁殖克隆里获得(进一步信息见http：/www.mh-hannover.de/institut/tierlabor/f344.htm)。所有的亚系在汉诺威的中心动物实验室被饲养一代和被保持在一个在25℃在12h亮-12h暗周期下(亮在0700h)特殊的无病原体的设备内，具有一个食物和水的添加通道。所有亚系的周龄匹配的次代被用于试验。地方政府、汉诺威、德国均同意所有研究和动物保护程序。
F344亚系的组织中DP IV的活性的定量化 血浆、肺和不同的其他组织被保存在-80℃直到使用。组织被匀浆，通过与底物，甘氨酰脯氨酸p-对硝基苯胺(gly-Pro-pNA，1mg/ml在PBS)(Bachem，德国)孵育，在405nm测定颜色变化。
社交活动(SI)试验SI 试验按File(1980)首次描述的进行并已经被在实验室中确认(Kask，Nguyen，Pabst，yon Horsten，已投稿)。两只大鼠，基因型和体重匹配，从饲养笼中取出并暴露在试验环境中。活动场所是铝制的四方的开放场所(50×50×50cm)，放置在一个声音隔离的盒子里(Coulborun Instruments，Lehigh Valley，PA)。设备的细节见我们以前的研究(von Horsten等，1998c)。开放场所用红的照相灯泡(Philips PF712E；1.3Lux)照亮。大鼠对该设备不习惯。用一放置在试验/隔离盒内的场所上方的摄象机监视行为。一个不知道大鼠亚系的观察者(HPN)记录下面的参数：花费在嗅闻、跟随、爬行在其他大鼠下面或上面的持续时间，但不包括非被动身体接触(休息，睡觉)时间。SI时间的增加被认为是一种抗焦虑样效应。
应激诱导的体重下降 在连续的三天，来自日本(JAP)、美国(USA)和德国(GER)种系的周龄匹配的动物被独个地转移至一个新的空间中并在该处停留达1小时。第一天使用新的装有锯屑的笼子，动物被放于标准动物架内。第二天的采取同样的过程，除了笼内未装锯屑。第三天的应激过程与第二天相同，但笼子被放置于新空间的底部。
数据分析 用重复测定的差异的两组分析(方差)来分析重复观察获得的数据(因素：“亚系”和“应激后体重的变化”象重复测定)。从单次测定中获得的数据如DP IV活性或SI时间被单组(因素：“亚系”)方差分析。星号表示通过Fisher’s PLSD获得的相对于F344USA亚系(对照)的显著的post hoc效应。所有的数据用平均值±S.E.M.表示。
F344亚系中的DP IV活性 与文献符合，F344GER和F344JAP亚系缺乏内在的DP IV活性(图1)。因此，这些大鼠提供了研究DPIV在行为调节上的生理学作用的遗传模型。
社交活动试验中的焦虑：这些缺乏DP IV活性的F344亚系(F344JAP和F344GER)花费了明显更多的时间用于新环境中的主动性的社交活动(图2)。因此，缺乏内在的DP IV样的活性介导了抗焦虑样效应。
应激诱导的体重下降：F344JAP和F344GER在反复的1小时的转运应激后下降了显著少的体重。因此，这些亚系中内在的DP IV样活性的缺乏减少了中等应激诱导的生理学改变(图3)。
综上，这些数据表明在DP IV缺乏的F344大鼠的遗传模型的内在的DP IV活性的缺乏造成了抗焦虑样的和应激保护的效应。
实施例2
在前面的实施例中，我们已经证实在DP IV缺乏的遗传模型中焦虑和应激反应减少。在本实施例中，我们报道在啮齿动物的一个广泛认可的焦虑试验，elevated plus maze试验中，中枢施用(脑室内注射)DP IV抑制剂异亮氨酰噻唑烷导致抗焦虑样效应。我们进一步报道通过开放场所范例(Denenberg等，1968)测定的大鼠对新鲜事物的情绪性在异亮氨酰噻唑烷处理的无反应活性的大鼠上是少显著的。
动物 雄性WistarF/Han(WF)大鼠(中心动物实验室，汉诺威医学院，汉诺威，德国，细节见http：/www.mh-hannover.de/institut/tierlabor/wf.htm)，体重350-390g，饲养在隔音的，温度控制的(24.0±0.5℃)房间，在无病原体的条件和12/12h暗/亮周期(亮在07.00，照度为80勒克司水平)。食物(Altromin实验食物碎屑)和自来水被随意获得。在氯胺酮/甲苯噻嗪(100/5mg/kg，腹腔注射)麻醉下，大鼠被Kopf立体支架固定和在侧脑室上方植入管子(Plastic One，Inc.，Roanoke，VA，USA)。所有的研究和动物保护程序被Lower Saxony地方政府(汉诺威，德国)认可并遵从欧洲委员会的1986年11月24的会议指导(86/609/EEC)中的原则。
外科和脑室内注射应用 对于外科，大鼠被麻醉并按von Horsten等(1998a，b，c)详细描述的标准的立体方法用脑室内注射管处理(坐标：A：-0.7mm头部，L：前囟点外侧1.4mm；和V：头颅表面腹侧3.2mm；牙嵴在耳嵴上方+3.0)。7天恢复期后，血管紧张素饮水反应(von Horsten等，1998a，b，c)确认成功的室的置管。表现出阳性饮水反应的大鼠(n＝40)被然后通过每天假装(sham)注射共7天来习惯于试验操作。
动物被随机地分成4个试验组(n＝8-10/组)，它们完成不同的试验性焦虑的行为实验。每组中的动物在每一期按相同的方式处理，在行为实验前-60分钟接受脑室内注射：人造的脑脊液(aCSF)(对照)，异亮氨酰噻唑烷(0.05nmol)，异亮氨酰噻唑烷(5nmol)和异亮氨酰噻唑烷(500nmol)。异亮氨酰噻唑烷用缓冲的aCSF调整为最终浓度和按体积5μl/min注射到右侧侧脑室。套管用近30cm的聚乙烯管连接于Hamilton微注射器，所有的化合物被用TSE多通道注射泵(BadHomburg，德国)按5.0μl/min的速度灌注。
对新鲜事物的反应(开放场所实验) 用开放场所(OF)实验研究中枢施用DP IV拮抗物诱导的对新鲜事物的反应的差异。通常的方法的细节已经被描述在其他地方(von Horsten等，1993，1998d)。但进行了以下的改良：在暗期，大鼠被放置在用红色照相灯照射的隔音的盒子里的一面积50×50cm的OF。用视频通道分析系统(E61-21视频通道分析系统，Coulbourn设备，PA，USA)记录在15分钟的单次连续实验段的自发行为。分析系统确定在15个一分钟间隔的行为，分析14个数据成分：墙-，角落-，象限1-4-，移动-，休息-和后腿站立的时间(所有的按秒)，立的-，后腿站立-，顺时针和反时针旋转事件(所有整数)，和移动距离(cm)。此外，在每段后记录所有的大便boli次数，和通过一个不知道动物处理方式的人从视频监视中同时记录梳理行为的次数与时间(秒)。
Elevated plus maze(EPM)实验 根据Fernandes和File(1996)采用的elevated plus maze装置和实验方法基于对应用于大鼠的通常的认识和认可。E+装置(TSE系统，Bad Homburg，德国)用灰色的塑料制成和具有两开放的臂(50×10cm)和两闭合的相同大小的臂，具有40cm的墙，在地面上50cm。迷宫装备有亮珠感受器能使得E+操作的计算机化的检测。用放置在迷宫上30cm的红色灯泡(philipsPF712E；1.5勒克司)按闭合臂仍在阴影中的方式照射迷宫。在实验开始时，大鼠被放置在中央平台(10×10cm)，它的头面向闭合臂，和允许自由的探索迷宫5分钟。下面的参数被计算：臂进入的总数目(TA)，闭合臂的进入(CA)，开放臂的进入(OA)，进入开放臂的频率的百分比(％OA：OA×100/TA)；总的实验时间(TT)：300秒；停留在闭合臂的时间(闭合时间：CLT)；CLT在总的臂停留时间的百分比(CLT×100/AT)；停留在开放臂的时间(开放时间：OT)；OT在总的臂停留时间的百分比(OT×100/AT)；除了标准的时空的测定，“在中央区的花费时间和时间百分比”被记录(中央时间，CT：停留在平台的按秒的时间；CT在实验时间的百分比，％CT：CT×100/TT)。在开放臂花费时间的增加表示抗焦虑反应，该参数的减少是焦虑反应，其中进入闭合臂的数目提供了通常主动性的指标(Pellow等，1985)。
数据分析 对于数据分析，来自每个测定时间的行为的原始数据被用两组差异分析(方差)分析重复测定(因素：处理和重复测定的时间)。从每段获得的做为总的数据用一组(因素：处理)方差分析。用星号表示通过Fisher’s PLSD获得的相对于aCSF(对照)的显著的post hoc效应。所有的数据用平均值±S.E.M.表示。
在开放场所对异亮氨酰噻唑烷的反应：异亮氨酰噻唑烷在很宽的剂量范围内对在开放场所的主动性没有影响(图4)。做为在开放场所的减少的情绪性的特征，异亮氨酰噻唑烷以剂量依赖性方式诱导减少了靠墙所花费的时间(图5)。非常低的剂量(50pmol)已经是有效的。
EPM对异亮氨酰噻唑烷的反应：在低剂量(50pmol)的异亮氨酰噻唑烷增加了花费在迷宫的开放臂的时间百分比提示为抗焦虑样效应(图6)。综上，这些数据第一次表明注射药学剂量的DP IV抑制剂异亮氨酰噻唑烷在两种焦虑的动物模型中产生了剂量依赖性的抗焦虑样效应。
实施例3
在本实施例中，我们报道了中枢性施用(脑室内注射)DP IV抑制剂异亮氨酰噻唑烷本身在焦虑的社交活动实验中也有剂量依赖性的抗焦虑效应。我们也报道异亮氨酰噻唑烷的抗焦虑的程度与NPY产生的相似。另外，我们表明联合应用异亮氨酰噻唑烷和NPY在SI实验中有累加的抗焦虑效应。最后，我们表明1h和12h的食物摄取是很少被异亮氨酰噻唑烷单独和联合处理所影响的。
动物 雄性WistarF/Han(WF)大鼠(中心动物实验室，汉诺威医学院，汉诺威，德国，细节见http：/www.mh-hannover.de/institut/tierlabor/wf.htm)，体重330-370g，饲养在隔音的，温度控制的(24.0±0.5℃)房间，在无病原体的条件和12/12h暗/亮周期(亮在07.00，照度为80勒克司水平)。食物(Altromin实验食物碎屑)和自来水可随意获得。在氯胺酮/甲苯噻嗪(100/5mg/kg，腹腔注射)麻醉下，大鼠被Kopf立体支架固定和在侧脑室上方植入管子(Plastic one，Inc.，Roanoke，VA，USA)。所有的研究和动物保护程序被Lower Saxone地方政府(汉诺威，德国)认可并遵从欧洲委员会的1986年11月24的会议指导(86/609/EEC)中的原则。
外科和脑室内注射应用 对于外科，大鼠被麻醉和按象在别的地方(von Horsten等，1998a，b，c)细节描述的标准的立体方法用脑室内注射管处理(坐标：A：-0.7mm头部，L：前囟点外侧1.4mm；和V：头颅表面腹侧3.2mm；牙嵴在耳嵴上方+3.0)。7天恢复期后，血管紧张素饮水反应(von Horsten等，1998a，b，c)确认成功的脑室置管。表现出阳性饮水反应的大鼠(n＝59)被然后通过每天假装注射共7天来习惯于试验操作。
动物被随机地分成四个实验组(n＝5-6/组)的两套，来完成不同的连续的焦虑的SI实验。每组中的动物在每一期按相同的方式处理，在行为实验前-60分钟和-45分钟接受不同剂量(异亮氨酰噻唑烷(5pmol-500nmol；NPY：50pmol-1.6nmol)脑室内注射。异亮氨酰噻唑烷被用缓冲的aCSF调整为最终浓度和按体积5μl/min注射到右侧侧脑室。套管被用近30cm的聚乙烯管连接于Hamilton微注射器，所有的化合物被用TSE多通道注射泵(Bad Homburg，德国)按5.0μl/min的速度灌注。测定主动性社交活动花费的时间(SI时间)，1h和12h的食物摄取。动物用随机选择的处理和始终新的交往对象来重复测定。实验被彼此分开至少4天和一直在暗循环中进行。5个实验系列被进行。每个实验，跨度4个组(aCSF+aCSF；aCSF+NPY；异亮氨酰噻唑烷+aCSF；异亮氨酰噻唑烷+NPY)的每个条件5-6只实验动物。
社交活动(SI)试验SI 试验按File(1980)首次描述的进行并已经在实验室中得到确认(Kask，Nguyen，Pabst，von Horsten，已投稿)。两只大鼠，基因型和体重匹配，从home笼中取出和暴露在试验环境中。活动场所是铝制的四方的开放场所(50×50×50cm)，放置在一个声音隔离的盒子里(Coulborun Instruments，Lehigh Valley，PA)。设备的细节见我们以前的研究(von Horsten等，1998c)。开放场所用红的照相灯泡(Philips PF712E；1.3Lux)照亮。大鼠对该设备不习惯。用一放置在试验/隔离盒内的场所上方的摄象机监视行为。一个不知道大鼠亚系的观察者(HPN)记录下面的参数：花费在嗅闻、跟随、爬行在其他大鼠下面或上面的持续时间，但不包括非被动身体接触(休息，睡觉)的时间。SI时间的增加被认为是一种抗焦虑样反应。
数据分析 用重复测定的差异的两组分析(方差)来分析重复观察(食物摄取)获得的数据(因素：“亚系”和“食物摄取”象重复测定)。从单次测定中获得的数据如DP IV活性或SI时间被一组(因素：“亚系”)方差分析。星号表示通过Fisher’s PLSD获得的相对于aCSF+aCSF(对照)的显著的post hoc效应。所有的数据用平均值±S.E.M.表示。
在SI实验中异亮氨酰噻唑烷的剂量依赖性的抗焦虑 中枢性施用的DP IV抑制剂异亮氨酰噻唑烷(组：aCSF+异亮氨酰噻唑烷：5pmol-500nmol)在焦虑的社交活动实验中产生了“钟形”的剂量依赖性的抗焦虑样效应(图7)。这表明异亮氨酰噻唑烷在SI实验中也作用为一强的抗焦虑样化合物，类似于EPM和开放场所实验(见实施例2)。脑室内注射应用的NPY(0.05-1.6nmol)有相似的抗焦虑样效应(图7)。这个发现重复了已知的NPY的抗焦虑样作用，象在背景技术中描述的。异亮氨酰噻唑烷介导的效应和NPY的比较提示抑制剂有着相似的作用。有趣的是，异亮氨酰噻唑烷的预处理和随后的NPY产生了在广泛剂量范围的累加的效应(图7)，提示这些化合物通过相同的机制作用。如现有技术所描述的，这个机制最可能是激活CNS Y1受体。
异亮氨酰噻唑烷在喂养上的次要效应 图8和图9表明在1h NPY产生了一个“u形”的剂量依赖性喂养效应(图8)。异亮氨酰噻唑烷产生了弱的喂养效应，仅在0.05nmol达到显著(图8)。异亮氨酰噻唑烷和随后的NPY的联合处理与单独应用NPY没有不同(除了最高的非生理剂量)，提示NPY喂养效应不是通过与异亮氨酰噻唑烷影响的相同的机制介导的。在现有技术的大多数数据提示NPY的暗循环的喂养效应主要是Y5受体介导的。过夜的食物摄取不受任何处理的影响，除了在极高的剂量(图9)。因此，中枢性施用的DP IV抑制剂异亮氨酰噻唑烷不影响大多数的喂养调节系统(也就是NPY Y5受体)。
实施例4
在本实施例，我们报道了象实施例的图7显示的在中等剂量的NPY介导的抗焦虑效应的增强的机制(异亮氨酰噻唑烷，50nmol；NPY，0.8nmol)。我们确信用NPY Y1受体拮抗剂BIBP3226预处理能阻断在SI行为上异亮氨酰噻唑烷诱导的NPY介导的抗焦虑样效应的增强和因此显示1h喂养效应是仅仅被阻断Y1R的部分影响。
动物 雄性WistarF/Han(WF)大鼠(中心动物实验室，汉诺威医学院，汉诺威，德国，细节见http：/www.mh-hannover.de/institut/tierlabor/wf.htm)，体重330±31g±SD，饲养在隔音的，温度控制的(24.0±0.5℃)房间，在无病原体的条件和12/12h暗/亮周期(亮在07.00，照度为80勒克司水平)。食物(Altromin实验食物碎屑)和自来水可随意获得。在氯胺酮/甲苯噻嗪(100/5mg/kg，腹腔注射)麻醉下，大鼠被Kopf立体支架固定和在侧脑室上方植入管子(Plastic one，Inc.，Roanoke，VA，USA)。所有的研究和动物保护程序被Lower Saxone地方政府(汉诺威，德国)认可并遵从欧洲委员会的1986年11月24的会议指导(86/609/EEC)中所述的原则。
外科和脑室内注射应用 对于外科，大鼠被麻醉和按象在别的地方(von Horsten等，1998a，b，c)细节描述的标准的立体方法用脑室内注射管处理(坐标：A：-0.7mm头部，L：前囟点外侧1.4mm；和V：头颅表面腹侧3.2mm；牙嵴在耳嵴上方+3.0)。7天恢复期后，血管紧张素饮水反应(von Horsten等，1998a)确认成功的脑室置管。表现出阳性饮水反应的大鼠(n＝56)被然后通过每天假装注射共7天来习惯于试验操作。
动物被随机地分成8个实验组(n＝6-8/组)，来完成一个焦虑的SI实验：(1)aCSF+aCSF+aCSF；(2)BIBP+aCSF+aCSF；(3)aCSF+异亮氨酰噻唑烷+aCSF；(4)BIBP+异亮氨酰噻唑烷+aCSF；(5)aCSF+aCSF+NPY；(6)BIBP+aCSF+NPY；(7)aCSF+P32/89+NPY；(8)BIBP+异亮氨酰噻唑烷+NPY。每组中的动物在每一期按相同的方式处理，在行为实验前-60分钟和-55分钟接受脑室内注射。试验跨度两晚和组在两个暗循环中平衡。套管被用近30cm的聚乙烯管连接于Hamilton微注射器，所有的化合物被用TSE多通道注射泵(BadHomburg，德国)按5.0μl/min的速度灌注。测定主动性社交活动花费的时间(SI时间)，1h和12h的食物摄取。
肽和拮抗物 大鼠的神经肽Y1-36从多肽实验室(Wolfenbuttel，德国)获得。NPY Y1受体拮抗物BIBP3226购自美国肽公司，Sunnyvale，美国(60-1-22B)。所有药品溶解在无菌水中，终溶液用aCSF制成。
社交活动(SI)试验SI 试验按File(1980)首次描述的进行并已经在实验室中得到确认(Kask，Nguyen，Pabst，von Horsten，已投稿)。两只大鼠，基因型和体重匹配，从home笼中取出和暴露在试验环境中。活动场所是铝制的四方的开放场所(50×50×50cm)，放置在一个声音隔离的盒子里(Coulborun Instruments，Lehigh Valley，PA)。设备的细节见我们以前的研究(von Horsten等，1998c)。开放场所用红的照相灯泡(Philips PF712E；1.3Lux)照亮。大鼠对该设备不习惯。用一放置在试验/隔离盒内的场所上方的摄象机监视行为。一个不知道大鼠亚系的观察者(HPN)记录下面的参数：花费在嗅闻、跟随、爬行在其他大鼠下面或上面的持续时间，但不包括非被动身体接触(休息，睡觉)的时间。SI时间的增加被认为是一种抗焦虑样反应。
数据分析 从SI时间和1h食物摄取测定获得的数据通过一组(因素“处理”)方差分析。另外，三个因素的(因素“拮抗物”，“抑制物”，“NPY”)的方差被进行来确定普遍的结论(数据没有显示)。星号表示相对于aCSF+aCSF+aCSF(对照)的显著的post hoc效应，而“#”号表示Fisher’s PLSD获得的Y1R拮抗物的处理相对于相应的无拮抗物的处理的显著差异。在post hoc比较的显著性水平用星号(“*”＝p＜0.05；“**”＝p＜0.01；“***”＝p＜0.001)和用“#”符号(“#”＝p＜0.05；“##”＝p＜0.01；“###”＝p＜0.001)表示。所有的数据用平均值±S.E.M.表示。
NPY Y1受体介导的在异亮氨酰噻唑烷预处理的SI实验中NPY诱导的抗焦虑的增强 联合中枢性施用50nmol剂量的异亮氨酰噻唑烷和0.8nmol剂量的NPY戏剧性地增强了NPY在SI实验中的抗焦虑样效应(图10)。这个发现重复了相应剂量显示在图7的观察。在这个剂量的异亮氨酰噻唑烷富马酸(p32/98)单独处理没有抗焦虑样作用。然而，内在的社会的研究的行为，NPY的抗焦虑样效应和联合异亮氨酰噻唑烷+NPY治疗诱导的增强的抗焦虑都被Y1受体阻断物所拮抗。这表明了在CNS通过NPY Y1受体的焦虑水平的增强的调节和因此证实NPY的抗焦虑样效应和联合治疗的增强的抗焦虑都是通过Y1受体介导的。自发喂养和NPY诱导的喂养部分是通过Y1R介导的和异亮氨酰噻唑烷处理诱导的喂养的轻度的非显著的增加是被Y1R拮抗物所阻断(图11)。
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Claims (8)
1.二肽基肽酶IV的抑制剂在生产用于治疗焦虑症的药物中的用途。
2.权利要求1的用途，其特征在于所述抑制剂是异亮氨酰噻唑烷富马酸、L-苏型-异亮氨酰噻唑烷、L-异-异亮氨酰噻唑烷、L-苏型-异亮氨酰吡咯烷、L-异-异亮氨酰吡咯烷和/或N-(N’-取代的氨基乙酰)-2-氰基吡咯烷。
3.权利要求1的用途，其特征在于所述药物被配制为适合于通过单独施用所述抑制剂而治疗焦虑症。
4.权利要求1-3中任一项的用途，其特征在于所述抑制剂与神经肽Y组合使用。
5.权利要求4的用途，其特征在于所述抑制剂是异亮氨酰噻唑烷富马酸。
6.权利要求1-3中任一项的用途，其特征在于所述抑制剂存在于一种具有生理学相容性的药物载体中。
7.权利要求1-3中任一项的用途，其特征在于所述抑制剂被配制为所述抑制剂的前体药物。
8.权利要求1-3中任一项的用途，其特征在于所述抑制剂通过肠道外、肠道内、口服、吸入或作为栓剂而使用。
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