JP2004512299A - 神経学的および神経心理学的疾患の治療方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、人を含めた動物の心身症、抑うつ症および神経精神病、例えば不安、うつ病、不眠症、統合失調症、てんかん、痙攣および慢性の痛みの治療法について開示する。適したアトラクチン阻害剤を投与すると、哺乳動物の脳における酵素アトラクチンのまたはそのイソ形の活性が減少し、その結果として、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）および類似基質の分解が減少する。そのような治療は、機能的に活性なニューロンのＮＰＹ（１−３６）の濃度低下を減じたりまたは遅らせることになる。内因性ＮＰＹ（１−３６）の安定性が高まった結果として、ＮＰＹ活性が延長され、それによって特に機能的に活性なＮＰＹ　ＹＩレセプター活性が生じ、それによって抗うつ、不安解消、鎮痛、抗高血圧および他の神経学的効果が促進される。

Description

【０００１】
発明の背景
発明の属する技術分野
本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）内でのアトラクチンおよびアトラクチンイソ形（ｉｓｏｆｏｒｍ）の機能、並びにニューロペプチドレベル、神経伝達および行動におけるそれらの生物学的効果に関する。本発明はまた、アトラクチンおよびアトラクチンイソ形の選択的阻害による、脳ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）系およびアトラクチンの他の基質の内因性神経学的および神経心理学的効果の増強に関する。本発明はさらに、ＣＮＳ内でのアトラクチンおよびアトラクチンイソ形の阻害の結果として生じるＮＰＹ　ＹＩレセプター仲介効果の増強による、高血圧、発熱、睡眠障害、食欲不振、うつ病を含めた不安関連疾患、てんかんを含めた発作、薬物禁断症状およびアルコール中毒症、認識機能障害および痴呆を含めた神経変性疾患、並びに統合失調症を含めた神経精神疾患の治療に関する。
【０００２】
技術背景
ＮＰＹの発見
ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）、膵臓ポリペプチド系に属する３６アミノ酸ペプチドは、１９８２年にブタの脳から初めて単離された（ＴａｔｅｍｏｔｏおよびＭｕｔｔ， １９８２）。ＮＰＹは心臓血管系を神経支配する全ての交感神経中に存在し、脳および心臓に最も多く存在するペプチドである。さらに、ヒトではなくラットでは、ＮＰＹは血小板および内皮においてニューロン外にも見られる（Ｚｕｋｏｖｓｋａ−Ｇｒｏｊｅｃ等， １９９３）。本来、ＮＰＹは有効な血管収縮物質および神経モジュレーターとして知られていた。ストレス、運動および心筋虚血によって放出されるＮＰＹは、冠状心臓疾患、うっ血性心不全、および高血圧に関係している（Ｚｕｋｏｖｓｋａ−Ｇｒｏｊｅｃ等， １９９８）。近年、ＮＰＹは、食欲を起こす力があるため肥満および糖尿病において役割を演じているのではないかと考えられている（Ｋａｌｒａ等， １９９９）。最近の発見では、ＮＰＹはラットの大動脈平滑筋細胞のミトゲンでもあることが示されている（Ｚｕｋｏｖｓｋａ−Ｇｒｏｊｅｃ等， １９９９）。
【０００３】
ＮＰＹ関連の研究は次のような少なくとも３つの主な方向に集中している：（１）ノルアドレナリンとの同時発現による、同時伝達および交感神経性血管収縮；（２）有効な申し分のない効果による、ＣＮＳ内での神経伝達および機能；および（３）ＮＰＹが公知の最も高度に保護された生物活性ペプチドの１つであるためのＮＰＹの進化（ＣｏｌｍｅｒｓおよびＷａｈｌｅｓｔｅｄｔ， １９９３； Ｌｕｎｄｂｅｒｇ， １９９６； ＷａｈｌｅｓｔｅｄｔおよびＲｅｉｓ， １９９３； Ｗｅｔｔｓｔｅｉｎ等， １９９６）。ＮＰＹは少なくとも６つのレセプター（Ｙ１〜Ｙ６）に作用し、様々なペプチド薬理学およびＣＮＳにおける明瞭な分布を有する（Ｇｅｈｌｅｒｔ， １９９８）（表１）。
【０００４】
ＮＰＹ、ＮＰＹレセプターサブタイプおよびｍＲＮＡの分布
ヒトおよびラットの脳のＣＮＳ内でのＮＰＹ自体、ＮＰＹレセプターたんぱく質およびそれらのｍＲＮＡの分布が最近、再検討されている（Ｄｕｍｏｎｔ Ｙ， Ｊａｃｑｕｅｓ Ｄ， Ｓｔ−Ｐｉｅｒｒｅ， Ｊ．−Ａ．， Ｔｏｎｇ， Ｙ．， Ｐａｒｋｅｒ， Ｒ．， Ｈｅｒｚｏｇ Ｈ．およびＱｕｒｉｏｎ， Ｒ．， ２０００； Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ， Ｖｏｌ．１６： Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ， Ｐａｒｔ Ｉ； Ｑｕｒｉｏｎ， Ｒ．， Ｂｊｏｒｋｌｕｎｄ， Ａ．およびＨｏｋｆｅｌｄ， Ｔ．， 編集者）。概略は表１に示す。
【０００５】
ＮＰＹを含むニューロンは、しばしば腺房および血管と結合する、ヒトを含む様々な種の鼻粘膜で確認されている（Ｂａｒａｎｉｕｋ等， １９９０； Ｇｒｕｎｄｉｔｚ等， １９９４）。イヌの鼻粘膜（ヴィディウス神経）への副交感神経供給の刺激はその領域の血流を増し、主にアトロピン耐性の原因となる。ＮＰＹの静脈内投与は、副交感神経刺激により、血管拡張を減じ、この効果は、ＮＰＹ　Ｙ１−選択的アゴニスト［Ｌｅｕ３１、Ｐｒｏ３４］ＮＰＹによる効果に似ていないが、ＮＰＹ　Ｙ２−レセプターアゴニストＮ−アシル［Ｌｅｕ２８、Ｐｒｏ３１］ＮＰＹ（２４−３６）の投与による効果によく似た効果である（Ｌａｃｒｏｉｘ等， １９９４）。これは、副交感神経末端からの伝達物質放出の前接合ＮＰＹ　Ｙ２様レセプター仲介阻害と一致する。
【０００６】
ＮＰＹレセプター機能
ＮＰＹは、現在までに発見された最も豊富なニューロペプチドであることに異論はなく、ＣＮＳおよび末梢神経系（ＰＮＳ）に広く分布している。ＮＰＹは、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）（約７０％同族体）および膵臓ポリペプチド（ＰＰ）（約５０％同族体）と共にペプチド系を形成し；ＮＰＹおよびＰＹＹはいずれも極めて生物活性であり、一方、ＰＰはそれほど活性ではない（Ｇｅｈｌｅｒｔ， １９９８； ＷａｈｌｅｓｔｅｄｔおよびＲｅｉｓ， １９９３）（表２）。
【０００７】
試験管内分析システムにおけるニューロペプチドＹと比較したとき、ＮＰＹの２つのレセプターサブタイプは、関連ペプチドＹＹ−（１３−３６）の切断同族体に対する様々な反応に基づき、ニューロペプチドＹ　Ｙ１（後接合）およびニューロペプチドＹ　Ｙ２（前接合）と呼ばれてきた（Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ等， １９８６）。ニューロン前接合ＮＰＹレセプターの活性化は神経活性を一般に阻害して、神経インパルスに答えるおよび神経伝達物質を放出するように働く局部因子に答える神経伝達物質の放出を減じる（Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ等， １９８６）。前接合すなわちニューロペプチドＹ　Ｙ２レセプターの分類はペプチドＹＹ（１３−３６）の作用に基づくが、多くの系において、この分子、並びにニューロペプチドＹ−（１３−３６）は、昇圧活性を示す（Ｒｉｏｕｘ等， １９８６； Ｌｕｎｄｂｅｒｇ等， １９８８； Ｐｏｔｔｅｒ等， １９８９）。これは、いくつかの血管床では後接合膜上に２種類のニューロペプチドＹレセプター（ニューロペプチドＹ　ＹｊおよびニューロペプチドＹ２）があることを示して説明されてきた（Ｓｃｈｗａｒｔｚ等， １９８９）。しかしながら、これら分子の選択性の欠如は、機能的反応の減少を引き出すことを可能にするＹｊレセプター上の部分的アゴニスト活性の保持によるのかもしれない。生体内研究で全体ニューロペプチドＹ分子に等しい前接合活性を示したニューロペプチドＹの１３−３６同族体、（Ｌｅｕ１７、Ｇｌｕ″、Ａｌａ２１、Ａｌａ２２、Ｇｌｕ２３、ＬｅＵ２８、ＬｅＵ３１）ニューロペプチドＹ−（１３−３６）（ＡＮＡニューロペプチドＹ−（１３−３６））は、以前に記載された（Ｐｏｔｔｅｒ等， １９８９）。
【０００８】
これらの歴史的に十分に定義されたニューロペプチドＹレセプターとは別に、多くの他のサブタイプ（Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６）の存在が薬理学的根拠に基づいて示唆されており（Ｍｉｃｈｅｌ等， １９９８）、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ５に相当するレセプターのクローニングの詳細が公表されている（Ｈｅｒｚｏｇ等， １９９２； Ｇｅｒａｌｄ等， １９９５； Ｂａｒｄ等， １９９５： Ｇｅｒａｌｄ等， １９９６； Ｇｅｒａｌｄ等， １９９６）（表１）。これらの各種レセプターサブタイプの分布および生理学的意義はまだ定まっていない。一方または他方のレセプターサブタイプに対するニューロペプチドＹの切断形の選択性についての論争はいくつかあるが（Ｐｏｔｔｅｒ等， １９８９）、明らかになりつつある状況は前および後接合レセプターサブタイプへの初期の分類を支持している。１種のニューロペプチドＹレセプターサブタイプを特に発現する細胞系は開発されており、ニューロペプチドＹのレセプター選択的類似体の開発は、これらの細胞系における結合特性に主に焦点を合わせてきた（Ｓｈｅｉｋｈ等， １９８９； Ａａｋｅｒｌｕｎｄ等， １９９０； Ｆｕｈｌｅｎｄｏｒｆｆ等， １９９０）。さらに最近では、ニューロペプチドＹ　Ｙ１レセプターをコードするｃＤＮＡがクローンされており、クローンされたレセプターを発現する細胞系はニューロペプチドＹ類似体の特異的結合（Ｈｅｒｚｏｇ等， １９９２）および特定類似体によって引き出される機能的反応の両者について分析されてきた。その後の生体内研究と組み合わせたそのような結合の研究から、２つの類似体は後接合ニューロペプチドＹ　Ｙ１レセプター上で特異的に作用するものとして分類されてきた。これらのニューロペプチドＹ　Ｙレセプター選択的類似体、（Ｐｒｏ３４）および（Ｌｅｕ″，Ｐｒｏ３４）ニューロペプチドＹは、血圧を上げる点でニューロペプチドＹの作用に似ており、そしてまたニューロペプチドＹ　Ｙレセプターのみを発現する細胞系、例えばヒト神経線維芽細胞腫細胞系ＳＫ−Ｎ−ＭＣおよびクローンされたニューロペプチドＹ　Ｙレセプターを発現する線維芽細胞系への類似の結合を共有する（Ｈｅｒｚｏｇ等， １９９２）。ニューロペプチドＹ　Ｙ２レセプター作用は、生体内心臓迷走神経作用の阻害も、アセチルコリン放出阻害の徴候も示さない（Ｐｏｔｔｅｒ等， １９９１； ＰｏｔｔｅｒおよびＭｃＣｌｏｓｋｅｙ， １９９２）。
【０００９】
【表１】

【００１０】
高親和力の非ペプチドＮＰＹアンタゴニスト、ＢＩＢＰ３２２６およびＢＩＢＯ３３０４の開発は、この化合物がＹ１Ｒに対する選択性を示し、少なくともＹ２Ｒ、Ｙ３ＲおよびＹ４Ｒにおける活性を持たないので、ＮＰＹレセプターの機能的特性決定を容易にした（Ｄｏｏｄｓ等， １９９６）。最近、２つのＹ２レセプターアンタゴニストが報告された。一方はＴＡＳＰ−分子（Ｇｒｏｕｚｍａｎｎ等， １９９７）であり、他方は非ペプチドアンタゴニスト（Ｗｉｅｌａｎｄ等，１９９９）であり、他の非ペプチドレセプター特異的化合物が利用できるようになった（Ｄａｎｉｅｌｓ等， １９９５）。従って、脳内での特異的レセプター遮断により、中枢ＮＰＹレセプターによって仲介される行動および生理学的効果の機能的特性決定が可能となるはずである。さらに、Ｙ１Ｒ欠損マウスがつくり出され、利用できる（Ｐｅｄｒａｚｚｉｎｉ等， １９９８）。ＮＰＹ様免疫反応性を示すニューロンおよびＮＰＹレセプター発現はＣＮＳで豊富であり（表１）、おそらく、視床下部およびいわゆる辺縁構造に最も顕著に見られるが、脳幹モノアミン作動性ニューロンおよび皮質性ＧＡＢＡ作動性ニューロンと共に相互局在化もする（Ｃｈｒｏｎｗａｌｌ， １９８５； Ｄｕｍｏｎｔ等， １９９６）。
【００１１】
【表２】

【００１２】
ＮＰＹ、不安およびうつ病
ＮＰＹの不安解消様効果は、高架プラス迷路試験（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ）、痛飲試験（Ｖｏｇｅｌ）、および苦痛反応試験（Ｇｅｌｌｅｒ−Ｓｅｉｆｔｅｒ）を用いて証明され、効力および効果はベンゾジアゼピンに匹敵する（Ｇｒｉｅｂｅｌ， １９９９； Ｈｅｉｌｉｇ等， １９８９；Ｗｅｔｔｓｔｅｉｎ等， １９９５）。ＮＰＹは、目新しさへの反応において不安を解消するような働きをし（ＨｅｉｌｉｇおよびＭｕｒｉｓｏｎ， １９８７； ｖｏｎ Ｈｏｒｓｔｅｒ等，１９９８ｂ）、高架プラス迷路試験および他の不安関係試験において不安を解消するような効果を生じる（ＷａｈｌｓｔｅｄｔおよびＲｅｉｓ， １９９３； Ｗａｈｌｓｔｅｄｔ等， １９９３）。おもしろいことには、Ｙ１レセプターアンチセンス処理ラットは著しい不安関連行動を示し、運動活性および食物摂取量は変わらなかった（Ｗａｈｌｓｔｅｄｔ等， １９９３）。さらに、うつ病を有する遺伝モデルであるフリンダーラット種では、Ｙ１レセプターｍＲＮＡ発現は様々な皮質領域および海馬の歯状回で減少し、一方、Ｙ２レセプターｍＲＮＡ発現は対照と差がなかった（Ｃａｂｅｒｌｏｔｔｏ等， １９９８）。嗅球切除ラットはうつ病を有するモデルとして開発されてきた（ＬｅｏｎａｒｄおよびＴｕｉｔｅ等， １９８１）。このモデルでは、ほとんどの変化はうつ病患者に見られるものと似ている（Ｓｏｎｇ等， １９９６）。嗅球切除ラットにＮＰＹを７日ｉ．ｃ．ｖ．投与すると、このモデルにおける行動および神経伝達物質不足が減じた（Ｓｏｎｇ等， １９９６）。ＮＰＹ　Ｙ１、Ｙ２およびおそらくＹ５レセプターは、げっ歯類動物における不安レベルの調節にかかわっていると考えられ、Ｙ１仲介効果は最たるものとみなされる（Ｈｅｉｌｉｇ等， １９９３； Ｋａｓｋ等， １９９８ｂ）。従って、内因性ＮＰＹはストレスおよび不安に対抗して作用すると結論付けることができる（Ｈｅｉｌｉｇ等， １９９４）。さらに、これらのデータは、Ｙ１レセプターサブタイプが不安−およびうつ病−関連行動に関係しうることを示唆している。さらに、Ｋａｓｋ等（１９９６）は、Ｙ１アンタゴニスト、ＢＩＢＰ３２２６のｉ．ｃ．ｖ．注射が、高架プラス迷路試験で不安を生じるような効果をもたらし、運動の不足はないことを報告している。この効果は、背部水道周囲灰白質にＢＩＢＰ３２２６を投与することによって再生されうるが、青斑または海馬の室傍核への投与では再生されない（Ｋａｓｋ等， １９９８ｃ）。さらに、背部水道周囲灰白質へ投与したＢＩＢＰ３２２６およびＧＲ２３１１１８は、ラットの活発な社会的相互作用に費やされる時間を減じた（Ｋａｓｋ等， １９９８ｄ）。ＮＰＹの抗ストレス作用に重要な脳の領域には、これに限られないが、扁桃（Ｓａｊｄｙｋ等， １９９９， Ｔｈｏｒｓｅｌｌ等， １９９９）、青斑（Ｋａｓｋ等， １９９８ｃ）および背部水道周囲灰白質（Ｋａｓｋ等， １９９８ａｂ）が含まれる。高架プラス迷路試験および社会的相互作用試験で測定したとき、ＮＰＹ　Ｙ_１ＲのＢＩＢＰ３２２６またはＢＩＢＯ３３０４での遮断は不安を増加させなかったので、扁桃ＮＰＹは低いストレス状態では放出されない（Ｋａｓｋ等， １９９８ｂ； Ｓａｊｄｙｋ， １９９９）。しかしながら、一定のＮＰＹ作動性緊張は背部水道周囲灰白質に存在すると考えられ、ＮＰＹ　Ｙ_１Ｒアンタゴニストはいずれの実験的不安モデルにおいても不安を生じるような効果を有する（Ｋａｓｋ等， １９９８ａｂ）。従って、特定の脳領域では、ＮＰＹ系による不安の緊張調節があるのかもしれない。
【００１３】
ＣＮＳ　ＮＰＹ系の精神学的および心理生理学的効果：多面発現作用
このように、多くの研究がＣＮＳにおけるＮＰＹおよび同類物質の生理学的機能についてなされており（再検討のための参照：ＫａｌｒａおよびＣｒｏｗｌｅｙ， １９９２； Ｄｕｍｏｎｔ等， １９９２； Ｓｔａｎｌｅｙ， １９９３； ＷａｈｌｅｓｔｅｄｔおよびＲｅｉｓ， １９９３； Ｇｒｕｎｄｅｍａｒ等，　１９９３； Ｇｅｈｌｅｒｔ， １９９４，１９９８； ＣｏｌｍｅｒｓおよびＢｌｅａｋｍａｎ， １９９４； Ｗｅｔｔｓｔｅｉｎ等， １９９５； ＨｅｉｌｉｇおよびＷｉｄｅｒｌｏｗ， １９９５； Ｍｕｎｇｌａｎｉ等， １９９６； Ｉｎｕｉ， １９９９； ＢｉｓｃｈｏｆｆおよびＭｉｃｈｅｌ， １９９９； Ｖｅｚｚａｎｉ等， １９９９）、広範囲な効果が証明されている。現在、これらの様々な生理学的機能の利点を得る薬理学的取り組みは存在しない。
【００１４】
ベンゾジアゼピンまたはＮＰＹを用いる不安関連疾患治療における現在の問題
不安を治療する現在の方法はいくつかの問題を伴う：
不安解消薬として一般に用いられるベンゾジアゼピンは選択性の低いまたは選択性のない不自然な化合物である。不安解消活性の他に、ベンゾジアゼピンは鎮静および抗てんかん効果を示し、筋肉弛緩に影響を与えるのではないかと考えられている。都合の悪いことには、それらは多くの望ましくない副作用、すなわち、倦怠、眠気、集中力不足、注意力および反応力の減少を伴う。ベンゾジアゼピンの長期使用は神経学的疾患、例えば、運動失調、めまい、反射低下、筋肉および言語障害の原因となる。ベンゾジアゼピンでの長期治療は依存性および嗜癖を伴うことが予測される。
患者の不安の長期治療にニューロペプチドＹを直接ｉ．ｃ．ｖ．投与することは不適切である。
【００１５】
発明の概要
本発明の目的は、神経学的および心理生理学的効果に有益な薬剤を提供することである。本発明の目的は、特に、不安を含めたストレスに対する行動的および／または神経学的適応反応しやすさを調節する薬剤の製造のためのアトラクチンまたはアトラクチンイソ形の阻害剤を提供することである。
さらに、本発明の目的は、哺乳動物の脳でＮＰＹの持続的もしくは長期的活性および／または効果を生じる薬理学的解決法を提供することによって、従来技術の上記の問題を解決または軽減することである。
【００１６】
これらの目的は、不安を含めたストレスに対する行動的および／または神経学的反応しやすさを調節する薬剤の製造に、アトラクチンまたはアトラクチンイソ形の阻害剤を用いることよって解決される。
これによって、不安の軽減、高血圧、発熱、睡眠障害、食欲不振、うつ病を含めた不安関連疾患、てんかんを含めた発作、薬物禁断症状およびアルコール中毒症、認識機能障害および痴呆を含めた神経変性疾患、並びに統合失調症を含めた神経精神疾患の治療（これらに限定されない）を含む、ＮＰＹ　Ｙ１レセプターによって仲介される内因性神経学的または神経心理学的効果が拡大される。
【００１７】
発明の詳細な説明
本技術分野で提案された他の方法に対して、本発明は、アトラクチンまたはアトラクチンイソ形（アイソザイム）の低分子量阻害剤での経口で可能な治療を提供するものである。本発明は、哺乳動物における不安および他の神経学的または心理学的疾患を治療する新規な対処法である。それは、特にヒトの病気に関する、使用者に都合がよく、商業的に有用でありそして治療に用いるのに適した方法である。
【００１８】
アトラクチン酵素活性の経口投与しうる低分子量阻害剤の例は、Ｎ，（Ｎ´−置換グリシル）−２−シアノピロリジン、Ｌ−トレオ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−トレオ−イソロイシルピロリジン、Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリジン、およびＬ−アロ−イソロイシルピロリジン等の薬剤である。それらは、ＵＳ６，００１，１５５、ＷＯ９９／６１４３１、ＷＯ９９／６７２７８、ＷＯ９９／６７２７９、ＤＥ１９８　３４　５９１、ＷＯ９７／４０８３２、ＤＥ１９６　１６　４８６　Ｃ２、ＷＯ９８／１９９９８、ＷＯ００／０７６１７、ＷＯ９９／３８５０１、およびＷＯ９９／４６２７２に記載されており、それらの全てを参照することによってここに記載されたものとする。
【００１９】
アトラクチンは、端から２番目のＮ−末端プロリンおよびアラニン残基の後にペプチドを選択的に開裂するエキソペプチダーゼである。現在、アトラクチンの５つのイソ形が知られている。本発明に従って同様に用いうるアトラクチン様酵素は、例えば、ペプチダーゼに、端から２番目のＮ−末端プロリンおよびアラニン残基の後にペプチドを選択的に開裂する試験を行い、そのような開裂を行うペプチダーゼを選択し、そして該ペプチダーゼを単離することによって選ぶことができる。
【００２０】
アトラクチン阻害剤を病理学的に変化した組織の治療に用いるとき、アトラクチン阻害剤の様々な効果は、正常で健康な組織および器官に影響を与えることになる。本発明の目標は、標的組織において高い生物利用能と正確に断定できる活性時間とを示す、高度に選択的な脳を標的とするアトラクチンおよびアトラクチンイソ形阻害剤剤を開発することである。
【００２１】
経口投与可能な低分子量薬剤の例は、一般式Ａ−Ｂ−Ｃよりなるアトラクチン酵素活性の安定および不安定阻害剤のプロドラッグであり、式中、Ａはアミノ酸を表し、Ｂは、ＡとＣとの間の化学結合またはアミノ酸を表し、そしてＣは、アトラクチン酵素活性の不安定なまたは安定な阻害剤を表す。これらはＷＯ９９／６７２７８、ＷＯ９９／６７２７９に記載されており、それらの全ては参照することによってここに記載されたものとする。
【００２２】
本発明は、酵素のエフェクターによって誘導される哺乳動物の脳におけるアトラクチンまたはアトラクチンイソ形の活性の減少が、結果としてニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）の分解を減じることにつながる、新規な方法に関する。そのような治療は機能的活性ＮＰＹ（１−３６）の濃度低下を減じたりまたは遅らせることになる。
【００２３】
本発明では、哺乳動物、特にヒトの脳におけるＮＰＹの効果および／または活性を、アトラクチンまたはアトラクチンイソ形（アイソザイム）の阻害剤の投与によって維持または延長することができることを見出した。それによって、脳におけるＮＰＹの分解は減じることができる。これは結果として心身症、うつ病および／または神経精神病を緩和または改善する。本発明は特に、不安および他の神経学的または心理学的疾患を治療する新規な対処法に関する。それは、特にヒトの病気に関する、使用者に都合がよく、商業的に有用でありそして治療に用いるのに適した方法である。
【００２４】
意外なことに、本発明者等は、アトラクチン阻害剤イソロイシルチアゾリジンの投与が不安解消効果を示すことを見出した。
【００２５】
アトラクチンおよびそのイソ形はラットの脳に存在しかつ広く分布している（Ｌｕ等， １９９９）。本発明者等は、試験管内でＮＰＹがアトラクチンに対する主な基質であることを実施例１において示す。
【００２６】
アトラクチン活性の阻害によって内因性ＮＰＹ（１−３６）の安定性が高められた結果、ＮＰＹ活性は延長されて、機能的活性ＮＰＹ　Ｙ１レセプター活性を結果として生じ、特に、抗うつ、不安解消および抗高血圧効果を促す（上記参照）。
【００２７】
ヒトを含めた動物の不安を治療する本発明の方法は、アトラクチンまたはアトラクチンイソ形を阻害することによって、ＮＰＹの存在を高めることよりなる。アトラクチン阻害剤の経口投与がたいていの場合好ましい。アトラクチン酵素活性を阻害することにより、ＮＰＹの活性形の半減期は生理学的条件下でかなり延長および維持される。活性ＮＰＹの存在の増加はＮＰＹ　Ｙ１レセプター活性を高める。
【００２８】
本発明はまた医薬組成物を提供する。そのような組成物は、治療（または予防）に有効な量の阻害剤（および／またはアトラクチン阻害剤の投与に伴う糖衣ピル）、および特に脳を標的とするのに合った、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。適した担体には、これらに限定されないが、食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、およびこれらの組み合わせが含まれる。担体および組成物は、好ましくは良好な実験室での一般的な条件下で製造され、最も好ましくは無菌である。配合物は慣行に従って投与方式に合うように選択するのが理想的である。
【００２９】
適した薬学的に許容される担体には、これらに限定されないが、水、塩溶液（例えば、ＮａＣｌ）、アルコール、アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトース、アミロースもしくはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、粘性パラフィン、香油、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が含まれる。薬剤は滅菌することができ、そして望ましいならば、活性化合物と悪い反応をせず、安定性、製造適性、美的アピールを改善する、補助剤、例えば潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、着色剤、フレーバー剤および／または芳香族物質等と共に混合することができる。
【００３０】
組成物はまた、望ましいならば、少量の湿潤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有していてもよい。さらに、組成物は溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、持続放出配合物、または粉末でもよい。さらに、組成物は、従来から用いられている結合剤および担体、例えばトリグリセリドと共に、座薬として配合することもできる。経口配合物には、標準的な担体、例えば薬剤グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等が含まれてもよい。
【００３１】
さらに、組成物は、ヒトへの静脈内投与に合った医薬組成物として一般的な手順で配合することができる。一般に、静脈内投与用組成物は滅菌等張性水性緩衝液中の溶液である。必要な場合、組成物は可溶化剤および注射部位の痛みを和らげる局部麻酔薬を含んでいてもよい。一般に、成分は別々に供給してもよく、または単位投与形に一緒に混合した形、例えば、活性化合物の量を表示しているアンプルまたはサッシェのような密閉容器中の凍結乾燥粉末または水非含有濃縮物として供給してもよい。組成物を注入投与する場合、滅菌薬剤グレードの水、食塩水またはデキストロース／水を含有する注入びんで小出しすることができる。組成物を注射によって投与する場合、投与前に成分を混合しうるように、注射用滅菌水または食塩水のアンプルを提供することができる。
【００３２】
最後に、本発明の組成物は中性または塩の形として配合することができる。薬学的に許容される塩には、遊離アミノ基と共に形成されるもの、例えば、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸等から誘導されるもの、およびナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン等から誘導されるものが含まれる。
【００３３】
個々の疾患または状態の治療に効果的な本発明の組成物の量は、疾患または状態の特徴によって決まり、標準的な臨床技術によって決定することができる。さらに、最適な投与量範囲を確認するために、試験管内および／または生体内分析を任意に用いてもよい。配合物中に用いられる正確な量は、投与ルート、および病気または障害の重症度にもより、医者の判断および各患者の状況により決定すべきである。
【００３４】
本発明の精神または範囲から逸脱することなく、多くの変更を、様々なアトラクチン阻害剤の生成および治療組成物を含むここに示された例および教示に加えうることは無論のことであろう。
【００３５】
本発明を下記の実施例を参照して説明する。この実施例は、アトラクチン活性の減少による不安解消様およびストレス防止様作用に焦点を合わせている。
【００３６】
実施例１
ＮＰＹは試験管内でヒトアトラクチンの基質である。
人の血漿（Ｂａｘｔｅｒ ＧｍｂＨ Ｇｅｒｍａｎｙ， Ｐｌａｓｍａｚｅｎｔｒｕｍ Ｈａｌｌｅ）からのアトラクチンは、健康な人の血漿１００ｍｌから製造された。マトリックス補助レーザー脱着／イオン化質量分析は、ヒューレット−パッカードＧ２０２５　ＬＤ−ＴＯＦシステムを用いて行った。
【００３７】
精製ＤＰ　ＩＶ、およびイソロイシルチアゾリジン（１０μＭ）の存在下または不在下でのアトラクチンの処理による、ペプチド（２５μＭ）のスペクトルを得るために、基質を、４０ｍＭトリシン／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．６）および酵素溶液とともに、２：２：１の比で、３７℃にてインキュベートした。反応混合物の試料は様々な時間間隔で取り出し、同量のマトリックス溶液と混合した。分析試料およびマトリックスを混合することによって、マトリックス溶液の低いｐＨが酵素反応を止めた。少量のこの混合物をプローブ先端に移し、ヒューレット−パッカードＧ２０２４Ａ Ｓａｍｐｌｅ Ｐｒｅｐ Ａｃｃｅｓｏｒｙ内で直ちに蒸発させた。
【００３８】
さらなる研究において、アトラクチンのたんぱく分解活性を調べた。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡのＫ_ｍ値は０．１４ｍＭと測定され、これはＤＰ　ＩＶ、アトラクチンおよび血清ＤＰ　ＩＶ様活性について観察される値と同等であった。さらに、精製アトラクチンによる、ＮＰ　Ｙ、ＲＡＮＴＥＳ、ＧＩＰおよびグルカゴンのような生物活性ペプチドの開裂を分析した。ＤＰ　ＩＶと同様に、アトラクチンはＮ−末端ジペプチドＴｙｒ−ＰｒｏをＮＰＹから放つことができる（図１Ｂ、左側）。イソロイシルチアゾリジンの存在下では、開裂は抑制される（図１Ｂ、右側）。ＤＰ　ＩＶおよびアトラクチンによるケモカインＲＡＮＴＥＳの加水分解での差が、以前に報告されている^４。しかしながら、我々の結果はこれらのデータを裏付けていない。ＤＰ　ＩＶと同様に（図１Ａ、左側）、精製アトラクチンは合成ＲＡＮＴＥＳ_１−１５のＮ−末端から第１ジペプチド（Ｓｅｒ−Ｐｒｏ）並びに第２ジペプチド（Ｔｙｒ−Ｓｅｒ）を順次放つことができる（図１Ａ、右側）。
【００３９】
参考文献
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Ｇａｖｅｒｉａｕｘ， Ｒ．Ｃ．， Ｍａｔｔｈｅｓ， Ｈ．Ｗ．， Ｐｅｌｕｓｏ， Ｊ． ａｎｄ Ｋｉｅｆｆｅｒ． Ｂ．Ｌ．， Ａｂｏｌｉｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｒｐｈｉｎｅ− ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ｍｕ−ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．， ９５ （１９９８） ６３２６−６３３０．
Ｇｅｈｌｅｒｔ， Ｄ．Ｒ．， Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ （ＰＰ−ｆｏｌｄ） ｆａｍｉｌｙ： ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．， ２１８ （１９９８） ７−２２．
Ｇｅｒａｌｄ， Ｃ．， Ｗａｌｋｅｒ， Ｍ．Ｗ．， Ｃｒｉｓｃｉｏｎｅ， Ｌ．， Ｇｕｓｔａｆｓｏｎ． Ｅ．Ｌ．， Ｂａｔｚｉ−Ｈａｒｔｍａｎｎ， Ｃ．， Ｓｍｉｔｈ， Ｋ．Ｅ．， Ｖａｙｓｓｅ， Ｐ．， Ｄｕｒｋｉｎ， Ｍ．Ｍ．， Ｌａｚ． Ｔ．Ｍ．， Ｌｉｎｅｒｎｅｙｅｒ， Ｄ．Ｌ．， Ｓｃｈａｆｈａｕｓｅｒ， Ａ．Ｏ．， Ｗｈｉｔｅｂｒｅａｄ． Ｓ．， Ｈｏｆｂａｕｅｒ， ＫＧ．， Ｔａｂｅｒ， Ｒ．Ｉ．， Ｂｒａｎｃｈｅｋ． Ｔ，Ａ． ａｎｄ Ｗｅｉｎｓｈａｎｋ， Ｒ．Ｌ． （ｌ９９６）． Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ−Ｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｆｏｏｄ ｉｎｔａｋｅ． Ｎａｔｕｒｅ， ３８２， １６８−１７１．
Ｇｅｒａｌｄ， Ｃ．， Ｗａｌｋｅｒ， Ｍ．Ｗ．， Ｖａｙｓｓｅ， Ｐ．Ｊ．−Ｊ， Ｈｅ， Ｃ．， Ｂｒａｎｃｈｅｋ， Ｔ．Ａ． ａｎｄ Ｗｅｉｎｓｈａｎｋ， Ｒ．Ｌ． （ｌ９９５） Ｊ． Ｂｉｏ１． Ｃｈｅｍ．， ２７０， ２６７５８−２６７６１． Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｕｍａｎ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ／ｐｅｐｔｉｄｅ ＹＹ Ｙ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ．
Ｇｏｓｎｅｌｌ， Ｂ．Ａ．， Ｌｅｖｉｎｅ． Ａ．Ｓ． ａｎｄ Ｍｏｒｌｅｙ， Ｊ．Ｅ．， Ｔｈｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｏｏｄ ｉｎｔａｋｅ ｂｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ｍｕ， ｋａｐｐａ ａｎｄ ｄｅｌｔａ ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．， ３８ （１９８６） １０８１−１０８８．
【００４１】
Ｇｒｏｓｓｋｒｅｕｔｚ， Ｃ．Ｌ． ａｎｄ Ｂｒｏｄｙ， Ｍ．Ｊ．， Ｒｅｇｉｏｎａｌ ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｃｅｎｔｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ （ＣＲＦ）， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ４４２ （１９８８） ３６３−３６７．
Ｇｒｏｕｚｍａｎｎ， Ｅ．， Ｂｕｃｌｉｎ， Ｔ．， Ｍａｒｔｉｒｅ， Ｍ．． Ｃａｎｎｉｚｚａｒｏ， Ｃ．， Ｄｏｒｎｅｒ． Ｂ．， Ｒａｚａｎａｍｅ， Ａ． ａｎｄ Ｍｕｔｔｅｒ， Ｍ．， Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ ａｔ ｔｈｅ Ｙ２ ｋｅｐｔｏｒ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｙ２ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ， Ｊ．Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７２ （１９９７） ７６９９−７７０６．
Ｇｒｕｎｄｅｍａｒ． Ｌ．， Ｇｒｕｎｄｓｔｒｏｍ， Ｎ．． ｊｏａｈａｎｓｓｏｎ， Ｉ．Ｇ．Ｍ．， Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ． ＲＧ．Ｇ． ａｎｄ Ｈａｋａｎｓｏｎ． Ｒ． （ｌ９９０） Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ ｏｆ ｃａｐｓａｉｃｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｒｖｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ ａｉｒｗａｙｓ． Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｍａｃｏｌ．， ９９， ４７３−４７６．
Ｇｒｕｎｄｅｍａｒ， Ｌ．， Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ， Ｃ． ａｎｄ Ｗａｎｇ， Ｚ．Ｙ． （ｌ９９３） Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｌｌ ｔｈｅ ｒａｂｂｉｔ ｅｙｅ； ｍｏｄｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ． Ｒｅｇｕ１． Ｐｅｐｔ．， ４３， ５７−６４．
Ｇｒｕｎｄｉｔｚ， Ｔ．， Ｕｄｄｍａｎ， Ｒ． ａｎｄ Ｓｕｎｄｌｅｒ， Ｆ． （ｌ９９４） Ｏｒｉｇｉｎ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｃｏｎｔｅｎｔ ｏｆ ｎｅｒｖｅ ｆｉｂｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｎａｓａｌ ｍｕｃｏｓａ ｏｆ ｒａｔｓ． Ａｎａｔ． Ｅｍｂｒｙｏｌ． １８９， ３２７−３３７．
Ｇｕｅ， Ｍ．， Ｊｕｎｉｅｎ， Ｊ．Ｌ．， Ｒｅｅｖｅ−ＪＲ， Ｊ．， Ｒｉｖｉｅｒ， Ｊ．， Ｇｒａｎｄｔ， Ｄ． ａｎｄ Ｔａｃｈｅ， Ｙ．， Ｒｅｖｅｒｓａｌ ｂｙ ＮＰＹ， ＰＹＹ ａｎｄ ３−３６ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ＮＰＹ ａｎｄ ＰＹＹ ｏｆ ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｒｎａｌ ＣＲＦ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｃ ａｃｉｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ， Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１８ （１９９６） ２３７−２４２．
Ｈｅｉｌｉｇ， Ｍ． ａｎｄ Ｍｕｒｉｓｏｎ， Ｒ．， Ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｏｐｅｎ ｆｉｅｌｄ ａｎｄ ｈｏｍｅ ｃａｇｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ， Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．， １９ （１９８７） ２２１−２３１．
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Ｈｅｉｌｉｇ， Ｍ．， ＭｃＬｅｏｄ， Ｓ．， Ｂｒｏｔ， Ｍ．， Ｈｅｉｎｒｉｃｈｓ， Ｓ．Ｃ．， Ｍｅｎｚａｇｈｉ， Ｆ．， Ｋｏｏｂ， Ｇ．Ｆ． ａｎｄ Ｂｒｉｔｔｏｎ， Ｋ．Ｔ．， Ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ−ｌｉｋｅ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ： ｍｅｄｉａｔｉｏｎ ｂｙ Ｙ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ａｍｙｇｄａｌａ， ａｎｄ ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｆｏｏｄ ｉｎｔａｋｅ ｅｆｆｅｃｔｓ， Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．， ８ （１９９３） ３５７−３６３．
Ｈｅｉｌｉｇ， Ｍ．， Ｓｏｄｅｒｐａｌｍ， Ｂ．， Ｅｎｇｅｌ． Ｊ．Ａ． ａｎｄ Ｗｉｄｅｒｌｏｖ， Ｅ．， Ｃｅｎｔｒａｌｌｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｃ Ｙ （ＮＰＹ） ｐｒｏｄｕｃｅｓ ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ−ｌｉｋｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ａｎｉｍａｌ ａｎｘｉｅｔｙ ｍｏｄｅｌｓ， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｂｅｒｌ．， ９８ （１９８９） ５２４−５２９．
Ｈｅｉｎｒｉｃｈｓ， Ｓ．Ｃ．， Ｌａｐｓａｎｓｋｙ， Ｊ．， Ｂｅｈａｎ， Ｄ．Ｐ．， Ｃｈａｎ， Ｒ．Ｋ．， Ｓａｗｃｈｅｎｋｏ， Ｐ．Ｅ．， Ｌｏｒａｎｇ， Ｍ．， Ｌｉｎｇ． Ｎ．， Ｖａｌｅ， Ｗ．Ｗ． ａｎｄ Ｄｅ−Ｓｏｕｚａ， Ｅ．Ｂ．， Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｉｇａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｂｌｕｎｔｓ ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ ｗｅｉｇｈｔ ｇａｉｎ ｉｎ ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｏｂｅｓｅ Ｚｕｃｋｅｒ ｒａｔｓ ａｎｄ ｒａｔｓ ｄｕｒｉｎｇ ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．， ９３ （ｌ９９６） １５４７５−１５４８０．
Ｈｅｉｎｒｉｃｈｓ， Ｓ，Ｃ．， Ｐｉｃｈ， Ｅ．Ｍ．， Ｍｉｃｚｅｋ． Ｋ．Ａ．， Ｂｒｉｔｔｏｎ， Ｋ．Ｔ． ａｎｄ Ｋｏｏｂ， Ｇ．Ｆ．， Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｒｅｄｕｃｅｓ ｅｍｏｔｉｏｎａｌｉｔｙ ｉｎ ｓｏｃｉａｌｌｙ ｄｅｆｅａｔｅｄ ｒａｔｓ ｖｉａ ｄｉｒｅｃｔ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｉｃ ａｃｔｉｏｎ， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ５８１ （１９９２） １９０−１９７．
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Ｈｅｒｚｏｇ， Ｈ．， Ｙ．Ｊ． Ｈｏｒｔ， Ｈ．Ｊ． Ｂａｌｌ， Ｇ． Ｈａｙｅｓ， Ｊ． Ｓｈｉｎｅ， ａｎｄ Ｌ．Ａ． Ｓｅｌｂｉｅ （１９９２）， Ｃｌｏｎｅｄ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏｕｐｌｅｓ ｔｏ ｔｗｏ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｅｃｏｎｄ ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８９， ５７９４−５７９８．
Ｈｏｅｈｅ， Ｍ． ａｎｄ Ｄｕｋａ， Ｔ．， Ｏｐｉａｔｅｓ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｐｌａｓｍａ ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ， Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）．， １８ （１９９３） １４１−１４８．
Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｋ．Ｅ．， Ｍａｓｌｏｎｅｋ， Ｋ．Ａ．， Ｄｙｋｓｔｒａ， Ｌ．Ａ． ａｎｄ Ｌｙｓｌｅ， Ｄ．Ｔ．， Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｏｎ ｉｍｍｕｎｅ ｓｔａｔｕｓ ｉｎ Ｌｅｗｉｓ ａｎｄ Ｗｉｓｔａｒ ｒａｔｓ． ｌｎ Ｂ．Ｍ． Ｓｈａｒｐ， Ｔ．Ｋ． Ｅｉｓｅｎｓｔｅｉｎ． Ｊ．Ｊ． Ｍａｄｄｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｆｒｉｅｄｍａｎ （Ｅｄｓ．） Ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ｉｍｍｕｎｅ ａｘｉｓ ａｎｄ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ａｂｕｓｅ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ． ｌ９９５， ｐｐ． １５５−１５９．
Ｈｏｒｖａｔｈ， Ｔ．Ｌ．， Ｎａｆｔｏｌｉｎ， Ｆ．， Ｋａｌｒａ， Ｓ．Ｐ． ａｎｄ Ｌｅｒａｎｔｈ， Ｃ．， Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ−Ｙ ｉｎｎｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｅｔａ−ｅｎｄｏｒｐｈｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｍｅｄｉｏｂａｓａｌ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ： ａ ｌｉｇｈｔ ａｎｄ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ｄｏｕｂｌｅ ｉｍｍｕｎｏｓｔａｉｎｉｎｇ ａｎａｌｙｓｉｓ ［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｅｒｒａｔｕｍ ａｐｐｅａｒｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １９９６ Ｆｅｂ； １３７（２）：５３２］， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， ｌ３１ （ｌ９９２） ２４６１−２４６７．
Ｊａｎｋｏｖｉｃ， Ｂ．Ｄ． ａｎｄ Ｒａｄｕｌｏｖｉｃ， Ｊ．， Ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎｓ， ｂｒａｉｎ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｉｔｙ： ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｂｙ ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ−ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ ｉｎｊｅｃｔｅｄ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｃａｖｉｔｙ， Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， ６７ （１９９２） ２４１−２７０．
Ｊｅｎｃｋ， Ｆ．， Ｍｏｒｅａｕ， Ｊ．Ｌ．， Ｍａｒｔｉｎ， Ｊ．Ｒ．， Ｋｉｌｐａｔｒｉｃｋ． Ｇ．Ｊ．， Ｒｅｉｎｓｃｈｅｉｄ， Ｒ．Ｋ．， Ｍｏｎｓｍａ−ＦＪ． Ｊ．， Ｎｏｔｈａｃｋｅｒ， Ｈ．Ｐ． ａｎｄ Ｃｉｖｅｌｌｉ． Ｏ．， Ｏｒｐｈａｎｉｎ ＦＱ ａｃｔｓ ａｓ ａｎ ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ ｔｏ ａｔｔｅｎｕａｔｅ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｓｔｒｅｓｓ， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．， ９４ （１９９７） １４８５４−１４８５８．
Ｋａｌｒａ， Ｐ．Ｓ．， Ｎｏｒｌｉｎ， Ｍ． ａｎｄ Ｋａｌｒａ， Ｓ．Ｐ．， Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｂｅｔａ−ｅｎｄｏｒｐｈｉｎ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｂａｓａｌ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ： ｒｏｌｅ ｏｆ ｇｏｎａｄａｌ ｓｔｅｒｏｉｄｓ， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ７０５ （１９９５） ３５３−３５６．
【００４２】
Ｋａｒａｌｉｓ． Ｋ．， Ｍｕｇｌｉａ， Ｌ．Ｊ．， Ｂａｅ， Ｄ．， Ｈｉｌｄｅｒｂｒａｎｄ， Ｈ． ａｎｄ Ｍａｊｚｏｕｂ， Ｊ．Ａ．， ＣＲＨ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ， Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｍｏｌ．， ７２ （１９９７） １３１−１３６．
Ｋａｓｋ， Ａ．， Ｌ． Ｒａｇｏ ａｎｄ Ｊ． Ｈａｒｒｏ， （１９９８）． ＮＰＹ Ｙ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｏｒｓａｌ ｐｅｒｉａｑｕｅｄｕｃｔａｌ ｇｒａｙ ｍａｔｔｅｒ ｒｅｇｕｌａｔｅ ａｎｘｉｅｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｓｏｃｉａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｔｅｓｔ， Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｎ， ９， ２７１３−２７１６．
Ｋａｓｋ， Ａ．， Ｒａｇｏ， Ｌ． ａｎｄ Ｈａｒｒｏ， Ｊ．， Ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ−ｌｉｋｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ （ＮＰＹ） ａｎｄ ＮＰＹ １３−３６ ｍｉｃｒｏｉｎｊｅｃｔｅｄ ｉｎｔｏ ｖｉｃｉｎｉｔｙ ｏｆ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ ｉｎ ｒａｔｓ， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ７８８ （１９９８） ３４５−３４８．
Ｋｉｒｉｔｓｙ． Ｒ．Ｊ．， Ａｐｐｅ１， Ｎ．Ｍ．， Ｂｏｂｂｉｔｔ， Ｆ．Ｇ． ａｎｄ Ｖａｎ−Ｌｏｏｎ， Ｇ．Ｒ．， Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍｕ−ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｐａｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｎｕｃｌｅｕｓ ｏｎ ｂａｓａｌ ａｎｄ ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ， Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．， ２３９ （１９８６） ８１４−８２２．
Ｋｉｒｉｔｓｙ， Ｒ．Ｊ．， Ｍａｒｓｏｎ， Ｌ． ａｎｄ Ｖａｎ−Ｌｏｏｎ， Ｇ．Ｒ．， Ｓｙｍｐａｔｈｏａｄｒｅｎａ１． ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｂｌｏｏｄ ｇａｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｈｉｇｈｌｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｍｕ ａｎｄ ｄｅｌｔａ ｏｐｉｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ， Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．， ２５１ （１９８９） １０９６−１１０３．
Ｋｏｎｉｇ． Ｍ．， Ｚｉｍｍｅｒ， Ａ．Ｍ．， Ｓｔｅｉｎｅｒ， Ｈ．， Ｈｏｌｍｅｓ． Ｐ．Ｖ．， Ｃｒａｗｌｅｙ， Ｉ．Ｎ．， Ｂｒｏｗｎｓｔｅｉｎ， Ｍ．Ｊ． ａｎｄ Ｚｉｍｍｅｒ， Ａ．， Ｐａｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ， ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ ａｇｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｉｎ ｐｒｅ−ｐｒｏｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ， Ｎａｔｕｒｅ， ３８３ （１９９６） ５３５−５３８．
Ｋｏｏｂ， Ｇ．Ｆ． ａｎｄ Ｂｌｏｏｍ， Ｆ．Ｅ．， Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏｒ． Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．， ４４ （１９８５） ２５９−２６３．
Ｋｏｔｚ， Ｃ．Ｍ．， Ｇｒａｃｅ， Ｍ．Ｋ．， Ｂｉｌｌｉｎｇｔｏｎ， Ｃ．Ｊ． ａｎｄ Ｌｅｖｉｎｅ， Ａ．Ｓ．， Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｎｏｒｂｉｎａｌｔｏｒｐｈｉｍｉｎｅ， ｂｅｔａ−ｆｕｎａｌｔｒｅｘａｍｉｎｅ ａｎｄ ｎａｌｔｒｉｎｄｏｌｅ ｏｎ ＮＰＹ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｆｅｅｄｉｎｇ， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ６３１ （１９９３） ３２５−３２８．
Ｋｒｅｐｅ１ａ Ｅ， Ｋｒａｍｌ Ｊ， Ｖｉｃａｒ Ｊ， Ｋａｄｌｅｃｏｖａ Ｌ， Ｋａｓａｆｉｒｅｋ Ｅ： Ｄｉｐｃｐｔｉｄｙｌ ｐｃｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ ｈｙｄｒｏｌｙｓｅｓ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ， Ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ−１ （７−３６）ａｍｉｄｅ， Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎ ａｎｄ ｉｓ Ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅｉｒ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｕｒｎ， Ｅｕｒ．Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２１４， ８２９−８３５ （１９９３）
Ｌａｃｒｏｉｘ， Ｊ．Ｓ．， Ｕｌｍａｎ， Ｌ．Ｇ． ａｎｄ Ｐｏｔｔｅｒ， Ｅ．Ｋ． （１９９４） Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ ｏｆ ｐａｒａｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｎｅｒｖｅ−ｅｖｏｋｅｄ ｎａｓａｌ ｖａｓｏｄｉｌｉｔａｔｉｏｎ ｖｉａ Ｙ２ ｐｒｅｊｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ． Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １１３， ４７９−４８４．
Ｌａｍｂｅｒｔ， Ｐ．Ｄ．， Ｗｉｌｄｉｎｇ， Ｊ．Ｐ．， ａｌ−Ｄｏｋｈａｙｅｌ， Ａ．Ａ．， Ｇｉｌｂｅｙ， Ｓ．Ｇ． ａｎｄ Ｂｌｏｏｍ， Ｓ．Ｒ．， Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｋａｐｐａ−ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｎ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｆｅｅｄｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ６２９ （１９９３） １４６−１４８．
Ｌｅｕ， Ｓ．Ｊ． ａｎｄ Ｓｉｎｇｈ， Ｖ．Ｋ．， Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｌｙｓｉｓ ｂｙ ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｎｅｕｒｏｈｏｒｍｏｎｅ． Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．， ３３ （ｌ９９ｌ） ２５３−２６０．
Ｌｅｖｉｎｅ． Ａ．Ｓ， ａｎｄ Ｂｉｌｌｉｎｇｔｏｎ， Ｃ．Ｊ．， Ｏｐｉｏｉｄｓ． Ａｒｅ ｔｈｅｙ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｆｅｅｄｉｎｇ？， Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．， ５７５ （１９８９） ２０９−２１９．
Ｌｏｃｋｅ， Ｋ．Ｗ． ａｎｄ Ｈｏｌｔｚｍａｎ， Ｓ．Ｇ．， Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｏｐｉｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｆｏｒ ｍｕ ｏｒ ｄｅｌｔａ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｉ． Ｍｏｒｐｈｉｎｅ−ｌｉｋｅ ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｖｅ ｓｔｉｍｕｌｕｓ ｅｆｆｅｃｔｓ， Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．， ２３８ （１９８６） ９９０−９９６．
Ｌｏｈ， Ｈ．Ｈ．， Ｌｉｕ， Ｈ．Ｃ．， Ｃａｖａｌ１ｉ， Ａ．， Ｙａｎｇ， Ｗ．， Ｃｈｅｎ， Ｙ．Ｆ． ａｎｄ Ｗｅｉ． Ｌ．Ｎ．， ｍｕ Ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｉｎ ｍｉｃｅ： ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｌｉｇａｎｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｎａｌｇｅｓｉａ ａｎｄ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｌｅｔｈａｌｉｔｙ， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｒａｌｉｎ Ｒｅｓ．， ５４ （１９９８） ３２１−３２６．
Ｌｕｎｄｂｅｒｇ， Ｊ．Ｍ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｃｏｎｔｒａｓｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ａｕｔｏｎｏｍｉｃ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ： Ｉｎｔｅｒｇｒａｔｉｖｅ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｎ ａｍｉｎｅｓ， ｎｅｒｕｏｐｅｐｔｉｄｅｓ， ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｓｔｅ， ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．， ４８ （１９９６） １１３−ｌ７８．
Ｌｕｎｄｂｅｒｇ， Ｊ．Ｍ．， Ｈｅｎｓｅｎ， Ａ．， Ｌａｒｓｓｏｎ． Ｏ．， Ｒｕｄｅｈｉｌｌ， Ａ．， Ｓａｒｉａ， Ａ ＆ Ｆｒｅｄｈｏｌｍ Ｂ．Ｂ． （１９８８）． Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｐｉｇ ｓｐｌｅｅｎ； ｂｉｎｄｉｎｇ ｃｈａｎｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ， ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃＡＭＰ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ． Ｅｕｒ． Ｊ， Ｐｈａｍａｃｏｌ． Ｖｏ１． ４５； ２１−２９
Ｌｙｓｌｅ， Ｄ．Ｔ．， Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｋ．Ｅ． ａｎｄ Ｄｙｋｓｔｒａ， Ｌ．Ａ．， Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｕｄａｌ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｅｒｉａｑｕｅｄｕｃｔａｌ ｇｒａｙ ｉｎ ａ ｓｕｂｓｅｔ ｏｆ ｍｏｒｐｈｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｓｔａｔｕｓ， Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．， ２７７ （１９９６） １５３３−１５４０．
Ｍａｋｉｎｏ， Ｓ．， Ｔａｋｅｍｕｒａ， Ｔ．， Ａｓａｂａ， Ｋ．， Ｎｉｓｈｉｙａｍａ， Ｍ．， Ｔａｋａｏ， Ｔ． ａｎｄ Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ． Ｋ．， Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｙｐｅ−１ ａｎｄ ｔｙｐｅ−２ａｌｐｈａ ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍＲＮＡ ｉｎ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｈｌａｍｉｃ ｐａｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｎｕｃｌｅｕｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｔ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ４７ （１９９７） １７０−１７６．
Ｍａｍｉｙａ， Ｔ．， Ｎｏｄａ． Ｙ．， Ｎｉｓｈｉ， Ｍ．， Ｔａｋｅｓｈｉｍａ， Ｈ． ａｎｄ Ｎａｂｅｓｈｉｍａ， Ｔ．， Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｓｐａｔｉａｌ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｉｎ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ／ｏｒｐｈａｎｉｎ ＦＱ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｉｃｅ， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ７８３ （１９９８） ２３６−２４０．
【００４３】
Ｍａｎａｂｅ， Ｔ．， Ｎｏｄａ， Ｙ．， Ｍａｍｉｙａ， Ｔ．， Ｋａｔａｇｉｒｉ， Ｈ．， Ｈｏｕｔａｎｉ， Ｔ．， Ｎｉｓｈｉ， Ｍ．， Ｎｏｄａ． Ｔ．， Ｔａｋａｈａｓｈｉ． Ｔ．， Ｓｕｇｉｍｏｔｏ． Ｔ．， Ｎａｂｅｓｈｉｍａ． Ｔ． ａｎｄ Ｔａｋｅｓｈｉｍａ， Ｈ．， Ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｍｏｒｙ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｎａｔｕｒｅ， ３９４ （ｌ９９８） ５７７−５８１．
Ｍａｔｔｈｅｓ， Ｈ．Ｗ．， Ｍａｌｄｏｎａｄｏ． Ｒ．， Ｓｉｍｏｎｉｎ， Ｆ．， Ｖａｌｖｅｒｄｅ， Ｏ．， Ｓｌｏｗｅ， Ｓ．， Ｋｉｔｃｈｅｎ， Ｉ．， Ｂｅｆｏｒｔ， Ｋ．， Ｄｉｅｒｉｃｈ， Ａ．， Ｌｅ−Ｍｅｕｒ， Ｍ．， Ｄｏｌｌｅ， Ｐ．， Ｔｚａｖａｒａ， Ｅ．， Ｈａｎｏｕｎｅ， Ｊ．， Ｒｏｑｕｅｓ， Ｂ．Ｐ． ａｎｄ Ｋｉｅｆｆｅｒ， Ｂ．Ｌ．， Ｌｏｓｓ ｏｆ ｍｏｒｐｈｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｎａｌｇｅｓｉａ， ｒｅｗａｒｄ ｅｆｆｅｃｔ ａｎｄ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ｍｕ ｏｐｉｏｉｄ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ［ｓｅｅ ｃｏｍｍｅｎｔｓ］． Ｎａｔｕｒｅ， ３８３ （１９９６） ８１９−８２３．
Ｍａｙ， Ｃ．Ｎ．， Ｄａｓｈｗｏｏｄ， Ｍ．Ｒ．， Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ， Ｃ．Ｊ ａｎｄ Ｍａｔｈｉａｓ， Ｃ．Ｊ．， Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕ１ａｒ ａｎｄ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｃｅｎｔｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｏｐｉｏｉｄ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ ｒａｂｂｉｔｓ： ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｒｃｃｅｐｔｏｒ ｄｉｓｔｒｉｂｔｌｔｉｏｎ， Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ９８ （１９８９） ９０３−９１３．
Ｍｅｌｌａｄｏ， Ｍ．Ｌ．， Ｇｉｂｅｒｔ， Ｒ．Ｊ．， Ｃｈｏｖｅｒ， Ａ．Ｊ． ａｄｄ Ｍｉｃｏ， Ｊ．Ａ．． Ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｗ ｄｏｓｅｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．， ５８ （１９９６） ２４０９−２４１４．
Ｍｅｌｌｏｎ． Ｒ．Ｄ． ａｎｄ Ｂａｙｅｒ． Ｂ．Ｍ．， Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｃｅｎｔｒａｌ ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｅｆｆｃｔｓ ｏｆ ｍｏｒｐｈｉｎｅ： ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ（ｓ） ｏｆ ａｃｔｉｏｎ， Ｊ．Ｎｅｕｒｏｅｍｍｕｎｏｌ．， ８３ （１９９８） １９−２８．
Ｍｅｌｌｏｎ， Ｒ．Ｄ． ａｎｄ Ｂａｙｅｒ． Ｂ．Ｍ．． Ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｉｎ ｍｏｒｐｈｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ７８９ （ｌ９９８） ５６−６７．
Ｍｅｎｚａｇｈｉ， Ｆ．， Ｈｅｉｎｒｉｃｈｓ， Ｓ．Ｃ．， Ｐｉｃｈ， Ｅ．Ｍ．， Ｔｉｌｄｅｒｓ， Ｆ．Ｊ． ａｎｄ Ｋｏｏｂ， Ｇ．Ｆ．， Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｎｅｕｒｏｎｓ ｗｉｔｈ ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｏｘｉｎｓ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｆｏｏｄ ｉｎｔａｋｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ６１８ （１９９３） ７６−８２．
Ｍｅｎｚａｇｈｉ， Ｆ．， Ｈｏｗａｒｄ， Ｒ．Ｌ．， Ｈｅｉｎｒｉｃｈｓ， Ｓ．Ｃ．， Ｖａｌｅ， Ｗ．， Ｒｉｖｉｅｒ， Ｊ． ａｎｄ Ｋｏｏｂ， Ｇ．Ｆ．， Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔ ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．， ２６９ （１９９４） ５６４−５７２．
Ｍｅｒｃｅｒ， Ｍ．Ｅ． ａｎｄ Ｈｏｌｄｅｒ， Ｍ．Ｄ．， Ｆｏｏｄ ｃｒａｖｉｎｇｓ， ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｏｐｉｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ， ａｎｄ ｆｏｏｄ ｉｎｔａｋｅ： ａ ｒｅｖｉｅｗ． Ａｐｐｅｔｉｔｅ．， ２９ （１９９７） ３２５−３５２．
Ｍｅｕｎｉｅｒ， Ｊ．Ｃ．， Ｍｏｌｌｅｒｅａｕ， Ｃ．， Ｔｏｌｌ， Ｌ．， Ｓｕａｕｄｅａｕ， Ｃ．， Ｍｏｉｓａｎｄ， Ｃ．， Ａｌｖｉｎｅｒｉｅ， Ｐ．， Ｂｕｔｏｕｒ， Ｊ．Ｌ．， Ｇｕｉｌｌｅｍｏｔ， Ｊ．Ｃ．， Ｆｅｒｒａｒａ， Ｐ．， Ｍｏｎｓａｒｒａｔ， Ｂ． ａｎｄ ｅｔ， ａ． Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｋｅ ＯＲＬ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ［ｓｅｅ ｃｏｍｍｅｎｔｓ］ Ｎａｔｕｒｅ， ３７７ （１９９５） ５３２−５３５．
Ｍｉｌｌａｎ， Ｍ．Ｊ．， Ｋａｐｐａ−ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ａｎａｌｇｅｓｉａ， Ｔｒｅｎｄｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．， １１ （１９９０） ７０−７６．
Ｍｉｎａｍｉ， Ｍ． ａｎｄ Ｓａｔｏｈ， Ｍ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ， ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ， Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．， ２３ （１９９５） １２１−１４５．
Ｍｏｇｉｌ， Ｊ．Ｓ．， Ｇｒｉｓｃｌ， Ｊ．Ｅ．， Ｒｅｉｎｓｃｈｅｉｄ． Ｒ．Ｋ．， Ｃｉｖｅｌｌｉ． Ｏ．， Ｂｅｌｋｎａｐ， Ｊ．Ｋ． ａｎｄ Ｇｒａｎｄｙ， Ｄ．Ｋ．， Ｏｒｐｈａｎｉｎ ＦＱ ｉｓ ａ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｔｉ−ｏｐｉｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅ， Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， ７５ （１９９６） ３３３−３３７．
Ｍｏｌｌｅｒｅａｕ， Ｃ．， Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ， Ｍ．， Ｍａｉｌｌｅｕｘ， Ｐ．， Ｂｕｔｏｕｒ， Ｊ．Ｌ．， Ｍｏｉｓａｎｄ， Ｃ．， Ｃｈａｌｏｎ， Ｐ．， Ｃａｐｕｔ， Ｄ．， Ｖａｓｓａｒｔ， Ｇ． ａｎｄ Ｍｅｕｎｉｅｒ， Ｊ．Ｃ．， ＯＲＬ１， ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆａｍｉｌｙ． Ｃｌｏｎｉｎｇ， ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ． ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．， ３４１ （１９９４） ３３−３８．
Ｍｏｔｔａ， Ｖ． ａｎｄ Ｂｒａｎｄａｏ． Ｍ．Ｌ．， Ａｖｅｒｓｉｖｅ ａｎｄ ａｎｔｉａｖｅｒｓｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｄｏｒｓａｌ ｐｅｒｉａｑｕｅｄｕｃｔａｌ ｇｒａｙ ｏｆ ｒａｔｓ ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｐｌｕｓ−ｍａｚｅ ｔｅｓｔ ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．， ４４ （１９９３） １１９−１２５．
Ｎａｓｓｅｌ， Ｄｒ．， Ｍｅｎｔｌｅｉｎ， Ｒ．． Ｂｏｌｌｎｅｒ． Ｔ．， Ｋａｒｌｓｓｏｎ． Ａ．， Ｐｒｏｌｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｃｋｒｏａｃｈ ｂｒａｉｎ ａｎｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ： ｐａｒｔｉａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ， ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ， ａｎｄ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ， Ｊ Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ， ４１８ （２０００） ８１−９２
Ｎｉｓｈｉ， Ｍ．， Ｈｏｕｔａｎｉ， Ｔ．， Ｎｏｄａ， Ｙ．， Ｍａｍｉｙａ， Ｔ．， Ｓａｔｏ， Ｋ．， Ｄｏｉ， Ｔ．， Ｋｕｎｏ， Ｊ．， Ｔａｋｅｓｈｉｍａ， Ｈ．， Ｎｕｋａｄａ， Ｔ．， Ｎａｂｅｓｈｉｍａ， Ｔ．， Ｙａｍａｓｈｉｔａ， Ｔ．， Ｎｏｄａ， Ｔ． ａｎｄ Ｓｕｇｉｍｏｔｏ，． Ｔ．， Ｕｎｒｅｓｔｒａｉｎｅｄ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｄｉｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅａｒｉｎｇ ａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ／ｏｒｐｈａｎｉｎＦＱ ｒｅｃｅｐｔｏｒ， ＥＭＢＯ Ｊ．， １６ （１９９７） １８５８−１８６４．
Ｎｏｂｌｅ， Ｆ．， Ｓｍａｄｊａ， Ｃ．， Ｖａｌｖｅｒｄｅ， Ｏ．， Ｍａｌｄｏｎａｄｏ， Ｒ．， Ｃｏｒｉｃ， Ｐ．， Ｔｕｒｃａｕｄ， Ｓ．， Ｆｏｕｒｎｉｅ， Ｚ．Ｍ． ａｎｄ Ｒｏｑｕｅｓ， Ｂ．Ｐ．， Ｐａｉｎ−ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｖａｒｉｏｕｓ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｔｉｍｕｌｉ （ｔｈｅｍｒａｌ， ｃｈｅｍｉｃａｌ， ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ） ｏｆ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ−ｍｅｔａｂｏｌｉｚｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＲＢ １２０， Ｐａｉｎ． ７３ （ｌ９９７） ３８３−３９１．
Ｎｏｄａ， Ｙ．， Ｍａｍｉｙａ， Ｔ．， Ｎａｂｅｓｈｉｍａ， Ｔ．， Ｎｉｓｈｉ， Ｍ．， Ｈｉｇａｓｈｉｏｋａ． Ｍ． ａｎｄ Ｔａｋｅｓｈｉｍａ， Ｈ．， Ｌｏｓｓ ｏｆ ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｎａｌｏｘｏｎｃ ｂｅｎｚｏｙｌｈｙｄｒａｚｏｎｅ ｉｎ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｉｃｅ， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．， ２７３ （１９９８） １８０４７−１８０５１．
【００４４】
Ｎｏｖａｋ． Ｊ． Ｅ．， Ｇｏｍｅｚ−Ｆｌｏｒｅｓ， Ｒ． Ｃａｌｄｅｒｏｎ， Ｓ．Ｎ．， Ｒｉｃｅ， Ｋ．Ｃ． ａｎｄ Ｗｅｂｅｒ， Ｒ．Ｊ．， Ｒａｔ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌ， Ｔ ｃｅｌｌ ａｎｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｆｔｅｒ ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＳＮＣ８０， Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ１．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．， ２８６ （１９９８） ９３１−９３７．
Ｏｌｓｏｎ， Ｇ．Ａ．， Ｏｌｓｏｎ， Ｒ．Ｄ． ａｎｄ Ｋａｓｔｉｎ． Ａ．Ｊ．， Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｏｐｉａｔｅｓ： ｌ９９５， Ｐｅｐｌｉｄｅｓ， １７ （１９９６） １４２１−１４６６．
Ｏｎｏ， Ｎ．， Ｌｕｍｐｋｉｎ， Ｍ．Ｄ．， Ｓａｍｓｏｎ， Ｗ．Ｋ．， ＭｃＤｏｎａｌｄ， Ｊ．Ｋ． ａｎｄ ＭｃＣａｎｎ， Ｓ．Ｍ．， Ｉｎｔｒａｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｈｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ （ＣＲＦ） ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ ＬＨ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．， ３５ （１９８４） １１１７−１ｌ２３．
Ｐｅｃｈｎｉｃｋ， Ｒ．Ｎ．， Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｏｐｉｏｉｄｓ ｏｎ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｏ−ｐｉｔｕｉｔａｒｙ−ａｄｒｅｎａｌ ａｘｉｓ， Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｏｃｏｌ．， ３３ （１９９３） ３５３−３８２．
Ｐｅｄｒａｚｚｉｎｉ， Ｔ．， Ｓｅｙｄｏｕｘ， Ｊ．， Ｋｕｎｓｔｎｅｒ， Ｐ．， Ａｕｂｅｒｔ． Ｊ．Ｆ．， Ｇｒｏｕｚｍａｎｎ， Ｅ．， Ｂｅｅｒｍａｎｎ， Ｆ． ａｎｄ Ｂｒｕｎｎｅｒ， Ｈ．Ｒ．， Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ， ｆｅｅｄｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ＮＰＹ Ｙ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ［ｓｅｅ ｃｏｍｍｅｎｔｓ］． Ｎａｔ．Ｍｅｄ．， ４ （１９９８） ７２２−７２６．
Ｐｆｅｉｆｆｅｒ， Ａ．， Ｂｒａｎｔｌ， Ｖ．， Ｈｅｒｚ， Ａ． ａｎｄ Ｅｍｒｉｃｈ， Ｈ．Ｍ．， Ｐｓｙｃｈｏｔｏｍｉｍｅｓｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｋａｐｐａ ｏｐｉａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２３３ （１９８６） ７７４−７７６．
Ｐｏｍｏｎｉｓ， Ｊ．Ｄ．， Ｂｉｌｌｉｎｇｔｏｎ， Ｃ．Ｊ． ａｎｄ Ｌｅｖｉｎｅ， Ａ．Ｓ．， Ｏｒｐｈａｎｉｎ ＦＱ， ａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｏｒｐｈａｎ ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＯＲＬ１， ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｆｅｅｄｉｎｇ ｉｎ ｒａｔｓ， Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．， ８ （１９９６） ３６９−３７１．
Ｐｏｔｔｅｒ， Ｅ．Ｋ． ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｄ． ＭｃＣｌｏｓｋｅｙ， （１９９２）． ［Ｌｅｕ ３’， Ｌｅｕ ３４ １ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ， ａ ４５ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｇｏｎｉｓｔ ａｔ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｓｅｄ ｒａｔｓ， Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｌｅｔｔ． １３４， １８３−１８６．
Ｐｏｔｔｅｒ，． ＥＸ， Ｊ． Ｆｕｈｌｅｎｄｏｒｆｆ ａｎｄ Ｔ．Ｗ． Ｓｃｈｗａｒｔｚ （１９９１）． ［Ｐｒｏ３４ Ｊ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｐｏｓｔｊｕｎｃｔｉｏｎａｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ ｉｎ ｉｄｖｏ ｉｎ ｒａｔｓ ａｎｄ ｄｏｇｓ， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９３， １５−１９．
Ｐｏｔｔｅｒ， ＥＸ， Ｍｉｔｃｈｅｌｌ， Ｌ．， ＭｃＣｌｏｓｋｅｙ， Ｍ．Ｊ．， Ｔｓｅｎｇ， Ａ．， Ｇｏｏｄｍａｎ， Ａ．Ｅ．， Ｓｈｉｎｅ， Ｊ． ａｎｄ ＭｃＣｌｏｓｋｅｙ， Ｄ．Ｉ． （ｌ９８９） Ｐｒｅ−ａｎｄ ｐｏｓｔｊｕｃｔｉｏｎａｌ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ． Ｒｅｇｕｌ． Ｐｅｐｔ． ２５， １６７−１７７．
Ｐｒｉｖｅｔｔｅ， Ｔ．Ｈ． ａｎｄ Ｔｅｒｒｉａｎ， Ｄ．Ｍ．， Ｋａｐｐａ ｏｐｉｏｉｄ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｐｒｏｄｕｃｅ ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ−ｌｉｋｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｎ ｔｈｅ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｐｌｕｓ−ｍａｚｅ， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍｌａｃｏｌｏｇｙ Ｂｅｒｌ．， １１８ （１９９５） ４４４−４５０．
Ｒａｄｕｌｏｖｉｃ， Ｊ． ａｎｄ Ｊａｎｋｏｖｉｃ， Ｂ．Ｄ．， Ｏｐｐｏｓｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｂｒａｉｎ ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍｏｒａｌ ａｎｄ ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ６６１ （１９９４） １８９−１９５．
Ｒａｄｕｌｏｖｉｃ， Ｊ．， Ｍｉｌｊｅｖｉｃ， Ｃ．， Ｄｊｅｒｇｏｖｉｃ， Ｄ．， Ｖｕｊｉｃ， Ｖ．， Ａｎｔｉｃ， Ｊ．， ｖｏｎ−Ｈｏｒｓｔｅｎ， Ｓ． ａｎｄ Ｊａｎｋｏｖｉｃ， Ｂ．Ｄ．， Ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍｏｒａｌ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ： ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｋａｐｐａ ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ， Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．， ５７ （１９９５） ５５−６２．
Ｒａｓｓｎｉｃｋ， Ｓ．， Ｈｅｉｎｒｉｃｈｓ， Ｓ．Ｃ．， Ｂｒｉｔｔｏｎ． Ｋ．Ｔ． ａｎｄ Ｋｏｏｂ， Ｇ．Ｆ．， Ｍｉｃｒｏｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｕｃｌｅｕｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｍｙｇｄａｌａ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ａｎｘｉｏｇｅｎｉｃ−ｌｉｋｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅｔｈａｎｏ１ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ６０５ （１９９３） ２５−３２．
Ｒｅｉｎｓｃｈｅｉｄ， Ｒ．Ｋ．， Ｎｏｔｈａｃｋｅｒ， Ｈ．Ｐ．， Ｂｏｕｒｓｏｎ， Ａ．， Ａｒｄａｔｉ， Ａ．， Ｈｅｎｎｉｎｇｓｅｎ， Ｒ．Ａ．， Ｂｕｎｚｏｗ． Ｊ．Ｒ．， Ｇｒａｎｄｙ， Ｄ．Ｋ， Ｌａｎｇｅｎ， Ｈ．， Ｍｏｎｓｍａ−ＦＪ， Ｊ． ａｎｄ Ｃｉｖｅｌｌｉ， Ｏ．， Ｏｒｐｈａｎｉｎ ＦＱ： ａ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ ｔｈａｔ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ａｒｔ ｏｐｉｏｉｄｌｉｋｃ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２７０ （１９９５） ７９２−７９４．
Ｒｉｏｕｘ， Ｆ．， Ｈ． Ｂａｃｈｅｌａｒｄ， Ｊ．Ｃ． Ｍａｒｔｅｌ ａｎｄ Ｓ． Ｓｔ．−Ｐｉｅｒｅ， （１９８６）， Ｔｈｅ ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｏｒ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｈｅａｒｔ， Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， ７， ２７−３１．
Ｒｉｓｄａｈｌ， Ｊ．Ｍ．， Ｋｈａｎｎａ， Ｋ．Ｖ．， Ｐｅｔｅｒｓｏｎ， Ｐ．Ｋ． ａｎｄ Ｍｏｌｉｔｏｒ， Ｔ．Ｗ．， Ｏｐｉａｔｅｓ ａｎｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ， Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．， ８３ （１９９８） ４−１８．
Ｒｉｖｉｅｒ， Ｃ．， Ｒｉｖｉｅｒ． Ｊ．， Ｍｏｒｍｅｄｅ， Ｐ． ａｎｄ Ｖａｌｅ， Ｗ．， Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎａｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ ａｎｄ ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｒｌｇ ｆａｃｔｏｒ ｏｎ ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ． １１５ （１９８４） ８８２−８８６．
Ｒｉｖｉｅｒ， Ｃ．Ｌ． ａｎｄ Ｐｌｏｔｓｋｙ， Ｐ．Ｍ．， Ｍｅｄｉａｔｉｏｎ ｂｙ ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ （ＣＲＦ） ｏｆ ａｄｅｎｏｈｙｐｏｐｈｙｓｉａｌ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ， Ａｎｎａ．Ｒｅｖ．Ｐｈｖｓｉｏｌ．， ４８ （１９８６） ４７５−４９４．
Ｒｏｓｓｉ， Ｇ．Ｃ．， Ｌｅｖｅｎｔｈａｌ， Ｌ． ａｎｄ Ｐａｓｔｅｍａｋ， Ｇ．Ｗ．， Ｎａｌｏｘｏｎｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｏｒｐｈａｎｉｎ ＦＱ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｎａｌｇｅｓｉａ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ３１１ （１９９６） Ｒ７−Ｒ８
Ａａｎｄｉｎ， Ｊ．， Ｇｅｏｒｇｉｅｖａ， Ｊ．， Ｓｃｈｏｔｔ， Ｐ．Ａ．， Ｏｇｒｅｎ， Ｓ．Ｏ． ａｎｄ Ｔｅｒｅｎｉｕｓ， Ｌ．， Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ／ｏｒｐｈａＪｌｉｎ ＦＱ ｍｉｃｒｏｉｎｊｅｃｔｅｄ ｉｎｔｏ ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ ｉｍｐａｉｒｓ ｓｐａｔｉａｌ ｌｅａｎｉｎｇ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， ９ （１９９７） １９４−１９７．
Ｓａｐｅｒｓｔｅｉｎ， Ａ．， Ｂｒａｎｄ， Ｈ．， Ａｕｄｈｙａ， Ｔ．， Ｎａｂｒｉｓｋｉ， Ｄ．， Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ， Ｂ．， Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ， Ｓ． ａｎｄ Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ， Ｃ．Ｓ．， Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ ｂｅｔａ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｖｉａ ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １３０ （１９９２） １５２−１５８．
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Ｓｃｈｗａｒｔｚ， Ｔ．Ｗ．， Ｊ． Ｆｕｈｌｅｎｄｏｒｆｆ， Ｈ， Ｌａｎｇｅｌａｎｄ， Ｊ．Ｃ． Ｔ６ｇｅｒｓｏｎ， Ｓ．Ｐ． Ｓｈｅｉｋｈ， （１９８９）， ｉｎ Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ ＸＩＶ Ｎｏｂｅｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ． ｅｄ： Ｖ． Ｍｕｔｔ； Ｔ． Ｈ６ｋｆｅｌｔ， Ｋ． Ｆｕｘｅ ａｎｄ Ｊ．Ｍ． Ｌｕｎｄｂｅｒｇ． Ｒａｖｅｎ． Ｎ．Ｙ． ｐｐ１４３．
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Ｓｈａｖｉｔ， Ｙ．， Ｄｅｐａｕｌｉｓ， Ａ．， Ｍａｒｔｉｎ， Ｆ．Ｃ．， Ｔｅｒｍａｎ， Ｇ．Ｗ．， Ｐｅｃｈｎｉｃｋ， Ｒ．Ｎ．， Ｚａｎｅ． Ｃ．Ｊ．， Ｇａｌｅ， Ｒ．Ｐ． ａｎｄ Ｌｉｅｂｅｓｋｉｎｄ， Ｊ．Ｃ．， Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒａｉｎ ｏｐｉａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ−ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｍｏｒｐｈｉｎｅ， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．， ８３ （１９８６） ７１１４−７１１７．
Ｓｈｅｉｋｈ， Ｓ．Ｐ．， Ｒ． ＨＡｋａｎｓｏｎ ａｎｄ Ｔ．Ｗ． Ｓｃｈｗａｒｔｚ， （１９８９）， Ｙｊ ａｎｄ Ｙ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ２４５． ２０９−２１４．
Ｓｈｉｐｐｅｎｂｅｒｇ， Ｔ．Ｓ．， Ｂａｔｓ， Ｋ．Ｒ． ａｎｄ Ｈｅｒｚ， Ａ．， Ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｏｐｉｏｉｄｓ： ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｈａｔ ａｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｌｔａ−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｍｅｎｔ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ４３６ （１９８７） ２３４−２３９．
Ｓｉｍｏｎｉｎ， Ｆ．， Ｖａｌｖｅｒｄｅ， Ｏ．， Ｓｍａｄｊａ， Ｃ．， Ｓｌｏｗｅ， Ｓ．， Ｋｉｔｃｈｅｎ， Ｉ．， Ｄｉｅｒｉｃｈ， Ａ．， Ｌｅ−Ｍｅｕｒ， Ｍ．， Ｒｏｑｕｅｓ， Ｂ．Ｐ．， Ｍａｌｄｏｎａｄｏ， Ｒ． ａｎｄ Ｋｉｅｆｆｅｒ， Ｂ．Ｌ．， Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｋａｐｐａ−ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ｉｎ ｍｉｃｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｖｉｓｃｅｒａｌ ｐａｉｎ， ｉｍｐａｉｒｓ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｋａｐｐａ ａｇｏｎｉｓｔ Ｕ−５０， ４８８Ｈ ａｎｄ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ， ＥＭＢＯ Ｊ．， １７ （１９９８） ８８６−８９７．
Ｓｏｒａ， Ｉ．， Ｆｕｎａｄａ， Ｍ． ａｎｄ Ｕｈｌ， Ｇ．Ｒ．， Ｔｈｅ ｍｕ−ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｓ ｎｅｃｅｓｓａｒｙ ｆｏｒ ［Ｄ−Ｐｅｎ２， Ｄ−Ｐｅｎ５］ ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｎａｌｇｅｓｉａ， Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ３２４ （１９９７） Ｒ１−ＲＩ
Ｓｔａｎｌｅｙ， Ｂ．Ｇ． ａｎｄ Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ， Ｓ．Ｆ．， Ｎｅｕｒｏｐｅｐｄｄｅ Ｙ ｉｎｊｅｃｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ： ａ ｐｏｗｅｒｆｕｌ ｓｔｉｍｕｌａｎｔ ｏｆ ｆｅｅｄｉｎｇ ｂｅｂａｖｉｏｒ． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．， ８２ （１９８５） ３９４０−３９４３．
Ｓｔａｎｌｅｙ， Ｂ．Ｇ．， Ｌａｎｔｈｉｅｒ， Ｄ．， Ｃｈｉｎ， Ａ．Ｓ． ａｎｄ Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ， Ｓ．Ｆ．， Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ−ｅｌｉｃｉｔｅｄ ｅａｔｉｎｇ ｂｙ ａｄｒｅｎａｌｅｃｔｏｍｙ ｏｒ ｈｙｐｏｐｈｙｓｅｃｔｏｍｙ： ｒｅｖｅｒｓａｌ ｗｉｔｈ ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｎｅ， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ５０１ （１９８９） ３２−３６．
Ｓｔｅｆａｎｏ， Ｇ．Ｂ．， Ｓａｌｚｅｔ， Ｂ． ａｎｄ Ｆｒｉｃｃｈｉｏｎｅ， Ｇ．Ｌ．， Ｅｎｋｅｌｙｔｉｎ ａｎｄ ｏｐｉｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｉｎｖｅｒｔｅｂｒａｔｅｓ ａｎｄ ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅｓ： ｉｍｍｕｎｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐａｉｎ， Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ， １９ （１９９８） ２６５−２６８．
Ｔａｔｅｍｏｔｏ， Ｋ．， Ｃａｒｌｑｕｉｓｔ， Ｍ． ａｎｄ Ｍｕｔｔ， Ｖ．， Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ − ａ ｎｏｖｅｌ ｂｒａｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅ ｗｉｔｈ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ ｔｏ ｐｅｐｔｉｄｅ ＹＹ ａｎｄ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ， Ｎａｔｕｒｅ， ２９６ （１９８２） ６５９−６６０．
Ｔａｔｅｍｏｔｏ， Ｋ．， Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ： ｃｏｍｐｌｅｔｅ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅ， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．， ７９ （１９８２） ５４８５−５４８９．
Ｔｅｊｅｄｏｒ， Ｒ．Ｐ．， Ｃｏｓｔｅｌａ， Ｃ． ａｎｄ Ｇｉｂｅｒｔ， Ｒ．Ｉ．， Ｎｅｏｎａｔａｌ ｈａｎｄｌｉｎｇ ｒｅｄｕｃｅｓ ｅｍｏｔｉｏｎａｌ ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｌｅａｎｅｄ ｈｅｌｐｌｅｓｓｎｅｓｓ． Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．， ６２ （１９９８） ３７−５０．
Ｔｉａｎ， Ｍ．， Ｂｒｏｘｍｅｙｅｒ， Ｈ．Ｅ．， Ｆａｎ， Ｙ．， Ｌａｉ， Ｚ．， Ｚｈａｎｇ， Ｓ．， Ａｒｏｎｉｃａ， Ｓ．， Ｃｏｏｐｅｒ， Ｓ．， Ｂｉｇｓｂｙ， Ｒ．Ｍ．， Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚ， Ｒ．， Ｅｎｇｌｅ， Ｓ．Ｊ．， Ｍｅｓｔｅｋ， Ａ．， Ｐｏｌｌｏｃｋ． Ｊ．Ｄ．， Ｌｅｈｍａｎ， Ｍ．Ｎ．， Ｊａｎｓｅｎ， Ｈ．Ｔ．， Ｙｉｎｇ， Ｍ．， Ｓｔａｍｂｒｏｏｋ， Ｐ．Ｊ．， Ｔｉｓｃｈｆｉｅｌｄ， Ｊ．Ａ． ａｎｄ Ｙｕ， Ｌ．， Ａｌｔｅｒｅｄ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ， ｂｅｈａｖｉｏｒ， ａｎｄ ｓｅｘｕａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｕ ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ． Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．， １８５ （１９９７） １５１７−１５２２．　Ｔｏｒｔｅｌｌａ， Ｆ．Ｃ． ａｎｄ ＤｅＣｏｓｔｅｒ， Ｍ．Ａ．， Ｋａｐｐａ ｏｐｉｏｉｄｓ： ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ａｎｄ ＣＮＳ ｉｎｊｕｒｙ， Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １７ （１９９４） ４０３−４１６．
Ｔｓｕｄａ， Ｍ．， Ｓｕｚｕｋｉ， Ｔ．， Ｍｉｓａｗａ， Ｍ． ａｎｄ Ｎａｇａｓｅ， Ｈ．， Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｏｐｉｏｉｄ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｔｈｅ ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｉａｚｅｐａｍ ｉｎ ｍｉｃｅ， Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．， ３０７ （１９９６） ７−１４．
Ｕｅｈａｒａ， Ｙ．， Ｓｈｉｍｉｚｕ， Ｈ．， Ｏｈｔａｎｉ， Ｋ．， Ｓａｔｏ， Ｎ． ａｎｄ Ｍｏｒｉ， Ｍ．， Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ｉｓ ａ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｒｅｘｉｇｅｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｌｅｐｔｉｎ， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４７ （１９９８） ８９０−８９３．
Ｖａｕｇｈａｎ， Ｊ．， Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ， Ｃ．， Ｂｉｔｔｅｎｃｏｕｒｔ， Ｊ．， Ｐｅｒｒｉｎ， Ｍ．Ｈ．， Ｌｅｗｉｓ， Ｋ．， Ｓｕｔｔｏｎ， Ｓ．， Ｃｈａｎ， Ｒ．， Ｔｕｒｎｂｕｌｌ， Ａ．Ｖ．， Ｌｏｖｅｊｏｙ， Ｄ．， Ｒｉｖｉｅｒ， Ｃ． ａｎｄ ｅｔ， ａ．， Ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ， ａ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｆｉｓｈ ｕｒｏｔｅｎｓｉｎ Ｉ ａｎｄ ｔｏ ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ［ｓｅｅ ｃｏｍｍｅｎｔｓ］， Ｎａｔｕｒｅ， ３７８ （１９９５） ２８７−２９２．
Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ， Ｃ． ａｎｄ Ｒｅｉｓ， Ｄ．Ｊ．， Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ−−ａｒｅ ｔｈｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ？， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ．， ３３ （１９９３） ３０９−３５２．
Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ， Ｃ．， Ｎ． Ｙａｎａｉｈａｒａ ａｎｄ Ｒ． Ｈ． Ａｋａｎｓｏｎ， （１９８６）， Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｐｒｅ− ａｎｄ ｐｏｓｔ−ｊｕｎｃｔｉｏｎｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ． Ｒｅｇｕｌ． Ｐｅｐ． １３． ３０７−３１８．
Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ， Ｃ．， Ｐｉｃｈ， Ｅ．Ｍ．， Ｋｏｏｂ， Ｇ．Ｆ．， Ｙｅｔ， Ｆ． ａｎｄ Ｈｅｉｌｉｇ， Ｍ．， Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ−Ｙ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｂｙ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ， Ｓｃｉｅｎｃｅ． ２５９ （１９９３） ５２８−５３１．
Ｗｅｔｔｓｔｅｉｎ， Ｊ．Ｇ．， Ｅａｒｌｅｙ， Ｂ． ａｎｄ Ｊｕｎｉｅｎ． Ｊ．Ｌ．， Ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｎｃｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ．， ６５ （１９９５） ３９７４１４．
Ｘｕ， Ｘ．Ｊ．， Ｈａｏ， Ｊ．Ｘ． ａｎｄ Ｗｉｅｓｅｎｆｅｌｄ， Ｈ．Ｚ．， Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ ｏｒ ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ： ｐｏｔｅｎｔ ｓｐｉｎａｌ ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｏｒｐｈａｎｉｎ ＦＱ／ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ， Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．， ７ （１９９６） ２０９２−２０９４．
Ｚａｄｉｎａ， Ｊ．Ｅ．， Ｈａｃｋｌｅｒ， Ｌ．， Ｇｅ， Ｌ．Ｊ． ａｎｄ Ｋａｓｔｉｎ， Ａ．Ｊ．， Ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｅｎｄｏｇｅｎｏｎｓ ａｇｏｎｉｓｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｕ−ｏｐｉａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ［ｓｅｅ ｃｏｍｍｅｎｔｓ］． Ｎａｔｕｒｅ， ３８６ （１９９７） ４９９−５０２．
Ｚｈａｏ， Ｘ．Ｊ．， Ｈｏｈｅｉｓｅｌ， Ｇ．， Ｓｃｈａｕｅｒ， Ｊ． ａｎｄ Ｂｏｒｎｓｔｅｉｎ， Ｓ．Ｒ．， Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｂｉｒｌｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｒｏｌｅ ｉｎ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ． Ｈｏｒｎ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．， ２９ （１９９７） ３７３−３７８．
Ｚｈｕ， Ｙ． ａｎｄ Ｉｍ， Ｗ． Ｂ．， Ｂｌｏｃｋ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｃｕｒｒｅｎｔ ｂｙ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ Ｕ−５４４９４Ａ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ｃｅｌｌｓ， Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．， ２６０ （１９９２） １１０−１１６．

【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、ＤＰ　ＩＶおよびアトラクチンによるＲＡＮＴＥＳ１−１５のたんぱく分解過程のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量スペクトル（Ａ）、並びに、ヘミフマル酸イソロイシルチアゾリジン（Ｐ３２／９８）の不在下（左側）および存在下（右側）での、アトラクチンによるＮＰＹのたんぱく分解過程のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量スペクトルを示す。

Claims (8)

1. アトラクチンまたはアトラクチンイソ形の阻害剤の、不安を含めたストレスに対する行動的および／または神経学的反応しやすさを調節する薬剤の製造のための使用。
2. 内因性、ＣＮＳ−局在ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）および類似の性質を共有する他の基質の分解を減少させる薬剤の製造のための請求項１に記載の使用。
3. 心身症、抑うつ症および神経精神病治療用薬剤の製造のための請求項１または２に記載の使用。
4. 心身症、抑うつ症および神経精神病が、不安症、うつ病、不眠症、慢性疲労、統合失調症、てんかん、摂食障害、痙攣および慢性の痛みよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の使用。
5. 阻害剤がニューロペプチドＹと組み合わせて用いられることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
6. 阻害剤が生理学的に適合する薬剤放出賦形剤中に存在することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
7. 阻害剤が、阻害剤のプロドラッグとして配合されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
8. 阻害剤が、非経口、腸内、経口若しくは吸入で使用される、または座薬として使用されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。

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