JP5007299B2 - アルドステロンシンターゼ阻害剤としての複素環スピロ化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、一般式(I):
Aは、アリール又はヘテロシクリルであり;
Uは、−C(R3)(R4)−、−O−、−S(O)m−、−N(R5)−、又は結合であり;
Vは、−C(R3)(R4)−であるか、あるいは
a)Uが結合もしくは−C(R3)(R4)−のいずれかである場合には、Vはその代わりに−O−、−S(O)m−、もしくは−N(R5)−であり、
b)Uが−S(O)m−である場合には、Vは、その代わりに−N(R5)−であり、又は
c)Uが−N(R5)−である場合には、Vは、その代わりに−S(O)m−であり;
Wは、−C(R3)(R4)−であるか、あるいは
a)Uが結合もしくは−C(R3)(R4)−のいずれかでありかつVが−C(R3)(R4)−である場合には、Wは、その代わりに−O−、−S(O)m−、もしくは−N(R5)−であり、
b)Uが結合もしくは−C(R3)(R4)−のいずれかでありかつVが−S(O)m−である場合には、Wは、その代わりに−N(R5)−であり、
c)Uが結合もしくは−C(R3)(R4)−のいずれかでありかつVが−N(R5)−である場合には、Wは、その代わりに−S(O)m−であり、又は
d)Uが−N(R5)−でありかつVが−C(O)−である場合には、Wは、その代わりに−N(R5)−であり;
Xは、Cであるか、又はZが結合である場合には、その代わりにNであり;
Yは、Cであるか、又はZがCである場合には、その代わりにNであり;
Zは、C又は結合であり;
Yを含む環は、最高度に不飽和であり;
Rは、水素、C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルコキシ−C0〜C4−アルキル、ハロゲン、トリ−C1〜C4−アルキルシリル、重水素、又はトリフルオロメチルであり;
R1は、C1〜C8−アルキル、C0〜C8−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C8−アルキルアミノ、C0〜C8−アルキルカルボニルアミノ、C0〜C8−アルキルカルボニル−C1〜C8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−C1〜C8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、カルボキシ−C1〜C4−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、又はアリールであり、これらの基は、1〜4個の、C1〜C8−アルキル、C0〜C8−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C0〜C8−アルキルカルボニルアミノ、C0〜C8−アルキルカルボニル−C1〜C8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−C1〜C8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−C0〜C4−アルキル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシカルボニル、アリール、又はヘテロシクリルで置換されていてもよく;
R2は、
a)互いに独立に、水素、C1〜C8−アルキル、C0〜C8−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−及びジ−C1〜C8−アルキルアミノ、C0〜C8−アルキルカルボニルアミノ、C0〜C8−アルキルカルボニル−C1〜C8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−C1〜C8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、カルボキシ−C1〜C4−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、又はアリールであり、これらの基は、1〜4個の、C1〜C8−アルキル、C0〜C8−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C0〜C8−アルキルカルボニルアミノ、C0〜C8−アルキルカルボニル−C1〜C8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−C1〜C8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−C0〜C4−アルキル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシカルボニル、アリール、又はヘテロシクリルで置換されていてもよいか;あるいは
b)R1と一緒になって、5〜6員の複素環との縮合環であり;
R3は、水素又はC1〜C8−アルキルであり;
R4は、
a)水素又はC1〜C8−アルキルであるか;あるいは
b)R3と一緒になって、オキソであり;
R5は、水素、C1〜C8−アルキル、又はC0〜C8−アルキルカルボニルであり;
mは、0、1、又は2の数であり;
nは、0、1、又は2の数であり;
pは、1、2、又は3の数である)
で示される化合物及びその塩、好ましくはその薬学的に有用な塩を第一に提供する。
Rが、水素又は重水素であり;
R1が、ホルミル、アセチル、ハロゲン、シアノ、又は非置換もしくは一置換フリル、ピロリジニル、チオフェニル、チアゾリル、又はオキサゾリルであり;及び
R2が、互いに独立に、水素、ハロゲン、シアノ、又はC1〜C8−アルキルである、
一般式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、及び(Id)の化合物である。
Y=(d−a)/((1+(x/c)−b))+a
(式中:
a=最小データレベル
b=勾配
c=IC50
d=最大データレベル
x=阻害剤濃度)。
−遊離形態の又は薬学的に有用な塩としての本明細書に記載の化合物、ならびに、同時的又は逐次的のいずれかで使用することができる、活性成分が血圧降下効果、心筋収縮効果、抗糖尿病効果、肥満減少効果、又は脂質低下効果を有する、少なくとも1つの薬学的形態よりなる個々の構成要素で構成されている製品又はキットの形態での治療的組み合わせとして。製品又はキットは、使用上の注意を含んでいてもよい。
−遊離形態の又は薬学的に有用な塩の形態の、本明細書に記載の化合物の治療有効量、ならびに血圧降下効果、心筋収縮効果、抗糖尿病効果、肥満減少効果、又は脂質低下効果を有する第二の活性成分の、同時的又は逐次的な、併用方法として。
(i)1種以上の血圧降下性活性成分、例えば:
−レニン阻害剤、例えば、アリスキレン(aliskiren);
−アンギオテンシンII受容体ブロッカー、例えばカンデサルタン(candesartan)、イルベサルタン(irbesartan)、オルメサルタン(olmesartan)、ロサルタン(losartan)、バルサルタン(valsartan)、テルミサルタン(telmisartan)など;
−ACE阻害剤、例えば、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリル、カプトプリル、エナラプリルなど;
−カルシウムアンタゴニスト、例えば、ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル、イスラジピン(isradipine)、ニモジピン、アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、パーヘキシレン(perhexilene)、ガロパミルなど;
−利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロリド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、トリアムテレン、クロルタリドンなど;
−アルドステロン受容体ブロッカー、例えば、スピロノラクトン、エプレレノン;
−エンドセリン受容体ブロッカー、例えば、ボセンタン;
−ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、アムリノン、シルデナフィル;
−直接的血管拡張剤、例えば、ジヒドララジン、ミノキシジル、ピナシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナンなど;
−α−及びβ−受容体ブロッカー、例えば、フェントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、カルベジロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロールなど;
−中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤;
−交感神経遮断剤、例えば、メチルドーパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピン
−強心配糖体、例えば、ジゴキシン;
−β−受容体刺激剤、例えば、ドブタミン;
−甲状腺ホルモン、例えば、チロキシン;
−インスリン、例えば、インスリン・アスパルト(aspart)、インスリン・ヒューマン(human)、インスリン・リスプロ(lispro)、インスリン・グラルギン(glargine)、及びさらに、即効性、中程度持続性、及び長期持続性インスリン誘導体、ならびに組み合わせ;
−インスリン増感剤、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン;
−スルホニルウレア、例えば、グリメピリド、クロロプロパミド、グリピジド(glipizide)、グリブリド(glyburide)など;
−ビスグアニド、例えば、メトホルミン;
−グリコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボス、ミグリトール;
−メグリチニド、例えば、レパグリニド、ナテグリニド;
−リパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタット;
−食欲抑制剤、例えば、シブトラミン、フェンテルミン;
−HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンなど;
−フィブレート誘導体、例えば、フェノフィブレート、ゲムフィブロジルなど;
−胆汁酸結合活性成分、例えば、コレスチポル、コレスチラミン、コレセベラン
−コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミベ(ezetimibe)
−ニコチン酸、例えば、ナイアシン
ならびに、ヒト及び動物における、糖尿病及び腎臓疾患(例えば急性又は慢性腎不全)に関連する高血圧、心不全、又は血管疾患の処置に適した他の薬剤を組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせは、別々に、又は複数の成分を含む製品中で使用することができる。
(i)血漿アルドステロンレベル(PAC、血漿アルドステロン濃度)の定量を可能にする診断的試験系
(ii)血漿レニンレベル(PRC、血漿レニン濃度)の定量を可能にする診断的試験系
(iii)血漿レニン活性(PRA、血漿レニン活性)の定量を可能にする診断的試験系
(iv)血漿アルドステロン/レニンレベル(ARC、血漿アルドステロンレニン濃度)の定量を可能にする診断的試験系
(v)血漿アルドステロン/レニン活性(ARR、血漿アルドステロン/レニン活性比)の定量を可能にする診断的試験系
(vi)血漿コルチゾールレベル(PCC、血漿コルチゾール濃度)の定量を可能にする診断的試験系
と組み合わせて使用することができる。
このような診断−治療組み合わせは、別々に、又は複数の構成要素を含む製品中で使用することができる。
以下の実施例は、本発明を例示する。全ての温度は摂氏にて、圧力はmbarにて記述される。別記のない限り、反応は室温にて行う。略語「Rf=xx(A)」は、例えば、Rfがxxの値を有する溶媒系Aにおいて見出された、という意味である。互いに対する溶媒の比率は、常に容量比で記述される。最終生成物及び中間体の化学名は、AutoNom 2000(自動命名法)プログラムを活用して作り出した。スピロ化合物はACD-Nameプログラムを活用して作り出した。
A ジクロロメタン
B ジクロロメタン−メタノール=99:1
C ジクロロメタン−メタノール=98:2
D ジクロロメタン−メタノール=97:3
E ジクロロメタン−メタノール=96:4
F ジクロロメタン−メタノール=95:5
G ジクロロメタン−メタノール=9:1
H ジクロロメタン−メタノール=4:1
I ジクロロメタン−メタノール−水−濃酢酸=170:26:3:1
J ジクロロメタン−メタノール−水−濃酢酸=150:54:10:1
K ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア25%=97:3:1
L ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア25%=95:5:1
M ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア25%=90:10:1
N ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア25%=200:10:1
O ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア25%=200:20:1
P 酢酸エチル
Q 酢酸エチル−ヘプタン=3:1
R 酢酸エチル−ヘプタン=2:1
S 酢酸エチル−ヘプタン=1:1
T 酢酸エチル−ヘプタン=1:2
U 酢酸エチル−ヘプタン=1:3
V 酢酸エチル−ヘプタン=1:4
W 酢酸エチル−ヘプタン=1:5
X 酢酸エチル−ヘプタン=1:6
Y 酢酸エチル−ヘプタン=1:10
Z トルエン/酢酸エチル=1:1
AA トルエン/メタノール=6:1
10分間+2分間(1ml/分)で、95%水*/5%アセトニトリル*〜0%水*/100%アセトニトリルへ
*0.1%トリフルオロ酢酸含有
Rf 薄層クロマトグラフィーにおいて物質が出発点から溶離剤まで移動する距離の
比率
Rt HPLC中の物質の保持時間(分間)
m.p. 融点(温度)
7′−メトキシ−3′,4′,6,7−テトラヒドロ−2′H,5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1′−ナフタレン]
ジクロロメタン50ml中の8−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ−[1,5−a]ピリジン−8−オール10.500mmolとポリリン酸15gの混合物を、超音波洗浄機中で5時間反応させた。反応混合物を氷−水50mlで希釈し、5M NaOHを使用してpHを8に調整した。有機相を分取し、水相をジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色の油状物として得た。粗標記化合物を更に精製しないで更に反応させた。Rf=0.32(ジクロロメタン−エタノール=95:5);Rt=5.98。
a) 8−[3−(4−メトキシフェニル)プロピル]−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−オール
滴下漏斗及び還流冷却器を備えた三つ首フラスコに、THF 50ml中のマグネシウム削り屑285.000mmolを仕込んだ。70℃の油浴温度で撹拌しながら、THF 40ml中の3−(4−メトキシフェニル)ブロモプロパン[57293-19-3]37.100mmol及び1−ブロモ−2−クロロエタン28.500mmolの溶液を45分間かけて滴下した。続いて混合物を70℃で2時間撹拌し、次に室温に冷却し、上澄み液を移動カニューレを使用して、滴下漏斗を備えた2個目の三つ首フラスコに移動した。このようにして得られたグリニャール溶液を滴下して、THF 50ml中の6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−オン[426219-51-4]28.500mmolの溶液と、氷浴で冷却しながら10分間かけて混合した。添加が完了した時、反応混合物を室温で1時間撹拌した。それを0.5M HCL水溶液150mlでクエンチし、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて琥珀色の油状物として得た。Rf=0.08(ジクロロメタン−エタノール=98:2);Rt=5.50。
3′,4′,6,7−テトラヒドロ−2′H,5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1′−ナフタレン]−7′−カルボニトリル
ベーキングにより精製した装置に、3′,4′,6,7−テトラヒドロ−2′H,5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1′−ナフタレン]−7′−イルトリフルオロメタンスルホン酸1.160mmolを、脱気したN,N−ジメチルホルムアミド15ml中のシアン化亜鉛(II)2.320mmolと共にアルゴン下で仕込んだ。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.093mmolを加え、反応混合物を120℃で20時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷−水100mlに注いだ。それを酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて白色の固体として得た。Rf=0.165(ジクロロメタン−EtOH中の2Mアンモニア=95:5);Rt=5.64。
a) 3′,4′,6,7−テトラヒドロ−2′H,5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1′−ナフタレン]−7′−イルトリフルオロメタンスルホン酸
3′,4′,6,7−テトラヒドロ−2′H,5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1′−ナフタレン]−7′−オール3.930mmol、N−エチルジイソプロピルアミン7.86mmol及びN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)7.860mmolを、ジクロロメタン25ml中で室温にて20時間撹拌した。反応混合物を蒸発し、標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて黄色の油状物として得た。Rf=0.25(ジクロロメタン−EtOH中の2Mアンモニア=95:5);Rt=7.00。
7′−メトキシ−3′,4′,6,7−テトラヒドロ−2′H,5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1′−ナフタレン](実施例1)7.450mmolを、ジクロロメタン50mlに0℃で導入した。三臭化ホウ素(ジクロロメタン中の1M)18.630mmolを20分間かけて滴下した。続いて反応混合物を0℃で3時間撹拌した。それを飽和重炭酸ナトリウム水溶液50mlと混合し、30分間十分に撹拌した。有機相を分取し、水相をジクロロメタン30mlで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を黄色の泡状物として得た。粗標記化合物を更に精製しないで更に反応させた。Rf=0.28(ジクロロメタン−エタノール=95:5);Rt=5.22。
(3) 3′,4′,6,7−テトラヒドロ−2′H,5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1′−ナフタレン]−6′−カルボニトリル
3−(3−メトキシフェニル)ブロモプロパン[6943-97-1]から出発した。
(4) 2′,3′,6,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1′−インデン]−5′−カルボニトリル
標記化合物を、実施例2、2a及び2bに記載の方法と同様の方法により、5′−メトキシ−2′,3′,6,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8.1′−インデン]から出発して得て、Rf値に基づいて同定した。
a) 5′−メトキシ−2′,3′,6,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1′−インデン]
標記化合物を、実施例1及び1aに記載の方法と同様の方法により、3−(3−メトキシフェニル)ブロモエタン[2146-61-4]から出発して得て、Rf値に基づいて同定した。
4′−オキソ−3′,4′,6,7−テトラヒドロ−2′H,5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1′−ナフタレン]−6′−カルボニトリル
標記化合物を、実施例2、2a及び2bに記載の方法と同様の方法により、6′−メトキシ−2′,3′,6,7−テトラヒドロ−4′H,5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1′−ナフタレン]−4′−オンから出発して得て、Rf値に基づいて同定した。
a) 6′−メトキシ−2′,3′,6,7−テトラヒドロ−4′H,5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1′−ナフタレン]−4′−オン
ジメチルスルホキシド20ml中の7′−メトキシ−3′,4′,6,7−テトラヒドロ−2′H,5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1′−ナフタレン](実施例1)1mmolの溶液を、1−ヒドロキシ−3H−ベンズ[d][1,2]ヨードオキソール−1,3−ジオン(IBX)[61717-82-6]3mmolと混合し、混合物を90℃で2時間加熱した。それを室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機相を5%炭酸水素ナトリウム(3×)及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
(6) 3′−オキソ−2′,3′,7,8−テトラヒドロ−6H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5,1′−インデン]−5′−カルボニトリル
標記化合物を、実施例2、2a及び2bに記載の方法と同様の方法により、5′−メトキシ−7,8−ジヒドロ−6H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]−ピリジン−5,1′−インデン]−3′(2′H)−オンから出発して得て、Rf値に基づいて同定した。
a) 5′−メトキシ−7,8−ジヒドロ−6H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5,1′−インデン]−3′(2′H)−オン
標記化合物を、実施例5aに記載の方法と同様の方法により、5′−メトキシ−2′,3′,6,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1′−インデン](実施例4a)から出発して得て、Rf値に基づいて同定した。
2,3,6′,7′−テトラヒドロ−5′H−スピロ[クロメン−4,8′−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−7−カルボニトリル
標記化合物を、実施例2及び2aに記載の方法と同様の方法により、2,3,6′,7′−テトラヒドロ−5′H−スピロ[クロメン−4,8′−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−7−オールから出発して得て、Rf値に基づいて同定した。
a) 2,3,6′,7′−テトラヒドロ−5′H−スピロ[クロメン−4,8′−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−7−オール
アセトニトリル20ml中の7−メトキシ−2,3,6′,7′−テトラヒドロ−5′H−スピロ[クロメン−4,8′−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]1mmolとヨウ化トリメチルシリル5mlの混合物を、24時間加熱還流した。メタノール5mlを注意深く加え、混合物を更に30分間加熱還流した。反応混合物を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
ジクロロメタン1ml中のトリメチルシリルオキシトリフルオロメタンスルホン酸2.61mmolの溶液を、ジクロロメタン1.5ml中の四塩化チタン1.27mmolの溶液と0℃で混合した。混合物を室温で4時間撹拌し、次に0℃に冷却した。ジクロロメタン2ml中の7−メトキシ−6′,7′−ジヒドロ−5′H−スピロ[クロメン−4,8′−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−2(3H)−オン0.83mmol及びトリエチルシラン4.17mmolの溶液を加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を氷−水に注ぎ、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
ジクロロメタン10ml中の4−(3−ヒドロキシプロピル)−4−(1H−イミダゾール−4−イル)−7−メトキシクロマン−2−オン1.20mmol及びN−エチルジイソプロピルアミン1.44mmolの溶液を滴下して、メタンスルホニルクロリド1.20mmolと室温で混合し、続いて反応混合物を3時間撹拌した。メシレート中間体への転換をHPLCを用いて観察した。反応混合物を水10mlに注ぎ、抽出に付し、水相をジクロロメタン(2×)で再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した(浴温度:30℃)。残渣をアセトニトリル10mlに取り、油浴で約20時間沸騰加熱した。反応混合物を放置して冷却し、次に蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
メタノール15ml及び濃HCl 2ml中の4−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−(3−ベンジルオキシプロピル)−7−メトキシ−クロマン−2−オン1mmolの溶液を、10%Pd/C 100mgの存在下で、15℃にて10時間水素化した。反応混合物を清澄濾過に付し、濾液を蒸発した。粗標記化合物をRf値に基づいて同定し、更に精製しないで更に反応させた。
テトラヒドロフラン5ml中の4−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−イル)−7−メトキシクロマン−2−オン1mmolの溶液を、テトラヒドロフラン5ml中の3−(フェニルメトキシ)プロピルマグネシウムブロミド[183312-54-1]3mmolの溶液に加えた。続いて混合物を1時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。それをジエチルエーテル(3×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
3−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−オキソプロピオン酸エチル1mmolと3−メトキシフェノール[150-19-6]1mmolの混合物を滴下して、濃硫酸0.5mlと0℃で混合した。塩化ホスホリル0.25mlを加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。それを氷と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の1:1の混合物に注ぎ、クロロホルム(3×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
トルエン5ml中の1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−カルボキシラートメチル[74294-73-8]1mmolの溶液を、水素化ナトリウム(油中60%分散体)2mmolと85℃で混合した。酢酸エチル2mmolを、2時間かけて滴下し、混合物を70℃で9時間撹拌した。反応混合物を蒸発した。粗標記化合物をRf値に基づいて同定し、更に精製しないで更に反応させた。
7′,8′−ジヒドロ−6′H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,5′−キナゾリン]−6−カルボニトリル
標記化合物を実施例2及び2aに記載の方法と同様の方法により、7′,8′−ジヒドロ−6′H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,5′−キナゾリン]−6−オールから出発して得て、Rf値に基づいて同定した。
a) 7′,8′−ジヒドロ−6′H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,5′−キナゾリン]−6−オール
標記化合物を実施例7bに記載の方法と同様の方法により、6−メトキシ−7′,8′−ジヒドロ−6′H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,5′−キナゾリン]から出発して得て、Rf値に基づいて同定した。
ベンゼン50ml中の5−(2−ブロモ−5−メトキシフェノキシメチル)−7,8−ジヒドロキナゾリン1mmol、アゾイソブチロニトリル(AIBN)0.5mmol及び水素化トリブチルスズ1.5mmolの溶液を、1〜2時間加熱還流した。反応溶液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルに取った。溶液を1M NaOHと混合し、室温で1時間激しく撹拌した。相を分離し、有機相を1M 水酸化ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
ピリジン20ml中の5−(2−ブロモ−5−メトキシフェノキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−5−オール10mmol及びオキシ塩化リン20mmolの溶液を、0.5〜1時間加熱還流した。混合物を氷の上に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
2−プロパノール30ml中の7′,8′−ジヒドロ−6′H−スピロ[オキシラン−2,5′−キナゾリン]10mmol及び2−ブロモ−5−メトキシフェノール[63604-94-4]15mmolの溶液を、微粉炭酸カリウム20mmolと混合した。混合物を12〜18時間加熱還流し、ハイフロ(Hyflo)で濾過した。濾液を蒸発し、標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
ペンタンで洗浄した水素化ナトリウム(22mmol)を、ジメチルスルホキシド20mlとアルゴン下で混合した。混合物を60℃で1時間加熱し、次にテトラヒドロフラン5mlで希釈した。混合物を0℃に冷却し、N,N−ジメチルホルムアミド5ml中のヨウ化トリメチルスルホニウム21mmolの溶液を0℃で加え、混合物を10分間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド5ml中の7,8−ジヒドロ−6H−キナゾリン−5−オン[21599-28-0]20mmolの溶液を加え、反応混合物を20〜60℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷ブラインに注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
(10) 6′,7′−ジヒドロ−5′H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,8′−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6−カルボニトリル
6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−オン[426219-51-4]から出発した。
6′,7′−ジヒドロ−5′H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,8′−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6−カルボニトリル
標記化合物を、実施例2、2a及び2bに記載の方法と同様の用法により、6−メトキシ−6′,7′−ジヒドロ−5′H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,8′−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]から出発して得て、Rf値に基づいて同定した。
a) 6−メトキシ−6′,7′−ジヒドロ−5′H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,8′−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]
トルエン50ml中の6−メトキシ−1′,6′,7,8a′−テトラヒドロ−5′H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,8′−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]1.9mmolと二酸化マンガン3gの混合物を、1.5時間加熱還流した。反応混合物室温に冷却し、固体をハイフロ(Hyflo)で濾過して除去し、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
ジクロロメタン50ml中の1−(6−メトキシスピロ[1−ベンゾフラン−3,3′−ピペリジン]−2′−イル)メタンアミン31mmol及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール31mmolの溶液を6時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発した。粗標記化合物をRf値に基づいて同定し、更に精製しないで更に反応させた。
エタノール5ml中の1′−ベンジル−6−メトキシスピロ[1−ベンゾフラン−3,3′−ピペリジン]−2′−カルボニトリル1mmolとラネーニッケル(pH7になるまで水で洗浄しかつエタノールで洗浄して活性化した)50mgの混合物を、水素500psi下で12時間水素化した。反応混合物をハイフロ(Hyflo)で濾過し、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
テトラヒドロフラン40ml中の水素化アルミニウムリチウム(ヘキサン中の1M)8mmolの溶液を、酢酸エチル0.39mlで0℃にて処理し、0℃で2時間撹拌した。この溶液に、テトラヒドロフラン12.5ml中の1′−ベンジル−6−メトキシ−2′H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3′−ピペリジン]−2′−オン1mmolの溶液を加え、反応混合物を0℃で45分間撹拌した。酢酸30ml及び4.5Mシアン化カリウム水溶液6mmolを継続的に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を1M重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル−テトラヒドロフランの1:1混合物(3×)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
アセトン7ml中の1′−ベンジル−6−ヒドロキシ−2′H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3′−ピペリジン]−2′−オン1mmol及び炭酸カリウム1.4mmolの懸濁液を、ジメチルスルファート1.1mmolを滴下して処理した。反応混合物を8時間加熱還流し、次に室温に冷却した。混合物をジエチルエーテル及び2M NaOHで希釈し、相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
ベンゼン3ml中の1−ベンジル−3−(2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−2−オン1mmolの溶液を、トリブチルホスフィン1.2mmolで処理し、0℃に冷却した。1,1′−アゾ−ビス(N,N−ジメチルホルムアミド)1.2mmolを加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次にヘキサンを加えた。混合物を濾過し、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
標記化合物を、実施例2bに記載の方法と同様の方法により、1−ベンジル−3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−2−オンから出発して得て、Rf値に基づいて同定した。
メタノール10ml中の溶液1−ベンジル−3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2−オキソ−ピペリジン−3−カルボン酸メチルエステル1mmolの溶液を、水素化ホウ素ナトリウム2mmolで処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。メタノールを蒸発した。残渣を酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
テトラヒドロフラン20ml中の1−ベンジル−3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−2−オン[597553-90-7]1mmolの溶液を、−70℃に冷却し、テトラヒドロフラン5ml中のリチウムジイソプロピル−アミド1.2mmolの溶液で滴下して処理した。混合物を−70℃で15分間撹拌した。テトラヒドロフラン5ml中のクロロギ酸メチル1.2mmolの溶液を、−70℃で加え、反応混合物を7時間かけて室温になるようにした。反応混合物を水でクエンチし、tert−ブチルメチルエーテル(3×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
2′−オキソ−2′,3′,6,7−テトラヒドロ−1′H,5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,4′−キノリン]−7′−カルボニトリル
標記化合物を、実施例2、2a及び2bに記載の方法と同様の方法により、7′−メトキシ−6,7−ジヒドロ−1′H,5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,4′−キノリン]−2′(3′H)−オンから出発して得て、Rf値に基づいて同定した。
a) 7′−メトキシ−6,7−ジヒドロ−1′H,5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,4′−キノリン]−2′(3′H)−オン
(702)(実施例7c)1mmolと乾燥酢酸アンモニウム2.8g混合物を、密閉管で190℃にて9時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で温浸した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
アセトニトリル6ml中の3′−オキソ−2′,3′,7,8−テトラヒドロ−6H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5,1′−インデン]−5′−カルボニトリル(実施例6)1mmolの溶液を、O−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン3mmolと室温で混合し、続いて混合物を24時間撹拌した。反応混合物を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
2′−オキソ−1′,2′,6,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,3′−インドール]−6′−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド14ml及び水1.4ml中の6′−シアノ−2′−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−スピロ[イミダゾ[1.5−a]ピリジン−8,3′−インドール]−1′(2′H)−カルボキシラートメチル1mmolの溶液を、シアン化ナトリウム1.14mmolで処理し、160℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
a) 6′−シアノ−2′−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,3′−インドール]−1′(2′H)−カルボキシラートメチル
標記化合物を、実施例2、2a及び2bに記載の方法と同様の方法により、6′−メトキシ−2′−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,3′−インドール]−1′(2H)−カルボキシラートメチルから出発して得て、Rf値に基づいて同定した。
N,N−ジメチルホルムアミド5ml中の6′−メトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,3′−インドール]−2′(1′H)−オン1mmolの溶液を、水素化ナトリウム(油中60%分散体)1.2mmolで処理した。反応混合物を室温で20分間撹拌し、次にクロロギ酸メチル1.2mmolを加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、次に水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル(3×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
トルエン50ml中の6′−メトキシ−1,6,7,8a−テトラヒドロ−5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,3′−インドール]−2′(1′H)−オン1.9mmolと二酸化マンガン3gの混合物を1.5時間加熱還流し、反応混合物を室温に冷却し、固体をハイフロ(Hyflo)で濾過により除去し、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
ジクロロメタン50ml中の2′−(アミノメチル)−6−メトキシスピロ[インドール−3,3′−ピペリジン]−2(1H)−オン31mmol及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール31mmolの溶液を、6時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
ジ−tert−ブチル2′−(アミノメチル)−6−メトキシ−2−オキソ−1′H−スピロ[インドール−3,3′−ピペリジン]−1,1′(2H)−ジカルボキシラート1mmolを、ジクロロメタン2mlに溶解し、溶液をトリフルオロ酢酸2mlで処理した。反応混合物を、出発物質が観察されなくなるまで室温で撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。相を分離し、水相をジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
ジ−tert−ブチル2′−(アジドメチル)−6−メトキシ−2−オキソ−1′H−スピロ[インドール−3,3′−ピペリジン]−1,1′(2H)−ジカルボキシラート1mmolを、テトラヒドロフラン5mlに溶解した。溶液をトリフェニルホスフィン1.5mmol及び25%水酸化アンモニウム溶液の数滴で処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
ジ−tert−ブチル6−メトキシ−2′−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}−2−オキソ−1′H−スピロ[インドール−3,3′−ピペリジン]−1,1′(2H)−ジカルボキシラート10mmolを、N,N−ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、アジ化ナトリウム15mmolで処理した。反応混合物を60℃に5時間加熱し、次に水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
ジクロロメタン30ml中のジ−tert−ブチル2′−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシ−2−オキソ−1′H−スピロ[インドール−3,3′−ピペリジン]−1,1′(2H)−ジカルボキシラート10mmolの溶液を、0℃に冷却し、トリエチルアミン15mmolで、続いてメタンスルホニルクロリド11mmolで処理した。反応混合物を0℃で1時間、次に室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和ナトリウム重炭酸水溶液に注ぎ、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
テトラヒドロフラン5ml中のジ−tert−ブチル2′−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−6−メトキシ−2−オキソ−1′H−スピロ[インドール−3,3′−ピペリジン]−1,1′(2H)−ジカルボキシラート1mmolの溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中の1M溶液)1.5mmolで処理し、溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル(3×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
アセトニトリル5ml中のtert−ブチル2′−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−6−メトキシ−2−オキソスピロ[インドール−3,3′−ピペリジン]−1(2H)−カルボキシラート1mmolの溶液を、N,N−ジメチルアミノピリジン2.2mmol及びジ−tert−ブチルジカルボナート2.2mmolで処理した。反応混合物を48時間室温で撹拌し、次に水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル(3×)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
エタノール5ml中の3−(3−アミノ−プロピル)−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン1mmolの溶液を、酢酸ナトリウム塩酸塩5mmol及び(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−アセトアルデヒド[102191-92-4]5mmolで処理し、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸カリウム水溶液及びジエチルエーテルで処理した。相を分離し、水相をジエチルエーテル(2×)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
ジメチルスルホキシド6.5ml中の3−(6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−プロピルアミン[105338-78-1]30mmolの溶液を、0℃に冷却し、濃HCL 3.8mlを滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、次にエタノール50mlで希釈した。混合物を1時間撹拌し、次に4℃に数時間冷却した。結晶を濾別し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。標記化合物をRf値に基づいて同定した。
2′−オキソ−2′,3′,5,6−テトラヒドロ−1′H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−7,4′−キノリン]−7′−カルボニトリル
標記化合物を、実施例2及び2aに記載の方法と同様の方法により、7′−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−7,4′−キノリン]−2′(3′H)−オンから出発して得て、Rf値に基づいて同定した。
a) 7′−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−7,4′−キノリン]−2′(3′H)−オン
標記化合物を、実施例2bに記載の方法と同様の方法により、7′−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−7,4′−キノリン]−2′(3′H)−オン及び/又は7′−メトキシ−5,6−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン7,4′−キノリン]−2′(3′H)−オンから出発して得て、Rf値に基づいて同定した。
及び/又は
7′−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−7,4′−キノリン]−2′(3′H)−オン
2−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリジン−7−イル)−N−(3−メトキシフェニル)アセトアミド5mmolを、ポリエチレン容器に仕込み、HF 50mlと混合した。容器を密閉し、反応溶液を室温で16時間放置した。過剰量のHFを、アルゴン流を用いて除去し、残渣をジエチルエーテルに取った。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で注意深く洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
テトラヒドロフラン200ml中のN−(3−メトキシフェニル)アセトアミド[588-16-9]50mmolの溶液を、−40℃に冷却した。ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M)110mmolを−40〜−30℃で滴下し、続いて反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を再び−40℃に冷却し、テトラヒドロフラン50ml中の5,6−ジヒドロ[2]ピリジン−7−オン[51907-18-7]50mmolの溶液をこの温度で滴下した。反応混合物を0℃で2〜4時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて得た。
3′−オキソ−2′,3′,6,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1′−イソインドール]−5′−カルボニトリル
メタノール6ml中5−シアノ−2−[8−(2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イル]−安息香酸tert−ブチルエステル1mmolの溶液を、ジオキサン中の4M HCL 6mlで処理し、室温6時間で撹拌した。混合物を蒸発し、残渣をジクロロメタン20mlに溶解した。トリエチルアミン5.0mmol及びトリ−プロピルホスホン酸環状無水物[68957-94-8](酢酸エチル中50%)1.0mmolを室温で加えた。反応混合物を2時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、1M HCL及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
a) 5−シアノ−2−[8−(2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イル]−安息香酸tert−ブチルエステル
アルゴン雰囲気下、乾燥フラスコにテトラヒドロフラン溶液中のイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド(A. Krasovskiy and P. Knochel; Angewandte Chemie International Edition 2004, 43, 3333-3336に従って、THF中のマグネシウム、乾燥リチウムクロリド及びイソプロピルクロリドから調製した)1.05mmolを置いた。溶液を−15℃に冷却し、5−シアノ−2−ヨード−安息香酸tert−ブチルエステル1mmolを一度に加えた。反応混合物を−10℃で15分間撹拌し、次にシアン化銅(I)・2リチウムクロリド溶液(テトラヒドロフラン中1.0M)0.02mlならびに2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−(8E)−イリデン]−アミド1.1mmolを加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、ジエチルエーテル(3×)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−オン[426219-51-4]1mmolと2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸アミド1.2mmolの混合物を滴下して、チタン−テトラ−イソプロポキシド0.35mlで処理した。反応混合物を室温で36時間撹拌し、次にブライン5ml及び酢酸エチル10mlに注いで、10分間激しく撹拌した。反応混合物をハイフロ(Hyflo)で濾過し、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
5−シアノ−2−ヨード−安息香酸[219841-92-6]8.9mmolを、全ての固体が溶解しかつ更なるガスの発生がなくなるまで、塩化チオニル6ml及びN,N−ジメチルホルムアミド1滴と共に加熱還流した。溶液を室温に冷却し、蒸発乾固した。残渣を、クロロホルム5ml中の乾燥tert−ブチルアルコール32mmol及び乾燥ピリジン49mmolで、アルゴン雰囲気下で0℃にて処理した。添加後、混合物を一晩還流し、冷却し、蒸発乾固した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
3′−オキソ−3′,4′,6,7−テトラヒドロ−2′H,5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1′−イソキノリン]−6′−カルボニトリル
標記化合物を、実施例12に記載の方法と同様の方法により、{5−シアノ−2−[8−(2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イル]−フェニル}−酢酸から出発して得て、Rf値に基づいて同定した。
a1) {5−シアノ−2−[8−(2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イル]−フェニル}−酢酸
ジクロロメタン10ml中の5−シアノ−2−[8−(2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イル]−安息香酸1mmolの溶液を、オキサリルクロリド2mmolで処理した。反応物を室温で45分間撹拌し、次にN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を加えた。15分間撹拌した後、溶液を室温に冷却し、蒸発乾固した。残渣を乾燥ジクロロメタン10mlに溶解し、蒸発した。残渣を乾燥テトラヒドロフランに取り、0℃に冷却した。溶液を、ジエチルエーテル(1.5%)中のジアゾメタンの溶液で処理し、0℃で3時間、室温で一晩撹拌した。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を光の排除下でテトラヒドロフラン10mlに溶解した。溶液を−15℃に冷却し、完全な転換に達するまで、トリフルオロ酢酸銀(トリエチルアミン中の0.22M)の溶液で、数回に分けて処理した。反応混合物を蒸発し、残渣を0.1M NaOHに取り−水相をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、次に2M HCLで酸性化し、酢酸エチル(1×)で、tert−ブチルメチルエーテル(2×)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
ジクロロメタン50ml中の5−シアノ−2−[8−(2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イル]−安息香酸tert−ブチルエステル(実施例13a)2mmolの撹拌した溶液を、−10℃に冷却した。四塩化チタン8mmolをゆっくりと加え、温度を0℃にした。2時間撹拌した後、HClの冷却した2M溶液を加えた。有機相を分離し、2M HCL(3×)で、ブライン(2×)で洗浄し、減圧下で濃縮した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
3′−オキソ−3′,4′,6,7−テトラヒドロ−2′H,5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1′−イソキノリン]−6′−カルボニトリル
3−シアノメチル−4−(8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イル)−ベンゾニトリル1mmolを、メタンスルホン酸3mlの溶液に0℃で加えた。反応混合物を室温で8時間撹拌し、次に氷水でクエンチした。水相をジクロロメタン(3×)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
a2) 3−シアノメチル−4−(8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イル)−ベンゾニトリル
アルゴン雰囲気下で乾燥フラスコに、テトラヒドロフラン溶液中のイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド(A. Krasovskiy and P. Knochel; Angewandte Chemie International Edition 2004, 43, 3333-3336に従って、THF中のマグネシウム、乾燥リチウムクロリド及びイソプロピルクロリドから調製した)1.05mmolを置いた。溶液を−15℃に冷却し、3−シアノメチル−4−ヨード−ベンゾニトリル1mmolを一度に加えた。反応混合物を−10℃で15分間撹拌し、シアン化銅(I)・2リチウムクロリド溶液(テトラヒドロフラン中の1.0M)0.02mlならびに6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−オン[426219-51-4]1.1mmolを加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、ジエチルエーテル(3×)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
水5ml中の亜硝酸ナトリウム2mmolを、水6ml及び濃硫酸3ml中の4−アミノ−3−シアノメチル−ベンゾニトリル2mmolの撹拌した溶液に0℃で10分間かけて滴下した。5℃で更に15分間の後、水6ml中のヨウ化カリウム3.9mmolの溶液を素早く加え、混合物を室温に温めた。10%ナトリウムチオ硫酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
(2−アミノ−5−ブロモ−フェニル)−アセトニトリル[882855-95-0]2mmol及びシアン化銅(I)4mmolを、N−メチルピロリジノン2ml中で200℃にて4時間加熱した。室温に冷却後、溶液を水で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
2′−メチル−3′−オキソ−2′,3′,6,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1′−イソインドール]−5′−カルボニトリル
N,N−ジメチルホルムアミド5ml中の3′−オキソ−2′,3′,6,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1′−イソインドール]−5′−カルボニトリル(実施例13)1mmolの溶液を、水素化ナトリウム(油中60%分散体)1.2mmolで処理した。反応混合物を室温で20分間撹拌し、次にヨウ化メチル1.2mmolを加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、次に水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル(3×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
(16) 2′−メチル−3′−オキソ−3′,4′,6,7−テトラヒドロ−2′H,5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1′−イソキノリン]−6′−カルボニトリル
2′,3′,6,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1′−イソインドール]−5′−カルボニトリル
テトラヒドロフラン10ml中の3′−オキソ−2′,3′,6,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1′−イソインドール]−5′−カルボニトリル(実施例13)1.0mmolの溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフラン中の1M)の溶液3.0mmolを加えた。反応混合物を50℃で一晩撹拌し、次に室温に冷却し、メタノール10mlで注意深くクエンチした。ガス発生が停止した後、反応混合物を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)を用いて、Rf値に基づいて同定した。
(18) 3′,4′,6,7−テトラヒドロ−2′H,5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1′−イソキノリン]−6′−カルボニトリル
3′−オキソ−3′,4′,6,7−テトラヒドロ−2′H,5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1′−イソキノリン]−6′−カルボニトリル(実施例14)から出発した。
2′−メチル−3′−オキソ−2′,3′,6,7−テトラヒドロ−5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1′−イソインドール]−5′−カルボニトリル(実施例15)から出発した。
2′−メチル−3′−オキソ−3′,4′,6,7−テトラヒドロ−2′H,5H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8,1′−イソキノリン]−6′−カルボニトリル(実施例16)から出発した。
Claims (9)
- 一般式(I):
Aは、アリール又はヘテロシクリルであり;
Uは、−C(R3)(R4)−、−O−、−S(O)m−、−N(R5)−、又は結合であり;
Vは、−C(R3)(R4)−であるか、あるいは
a)Uが、結合もしくは−C(R3)(R4)−のいずれかである場合には、Vは、その代わりに−O−、−S(O)m−、もしくは−N(R5)−であり、
b)Uが−S(O)m−である場合には、Vは、その代わりに−N(R5)−であり、又は
c)Uが−N(R5)−である場合には、Vは、その代わりに−S(O)m−であり;
Wは、−C(R3)(R4)−であるか、あるいは
a)Uが結合もしくは−C(R3)(R4)−のいずれかでありかつVが−C(R3)(R4)−である場合には、Wは、その代わりに−O−、−S(O)m−、もしくは−N(R5)−であり、
b)Uが結合もしくは−C(R3)(R4)−のいずれかでありかつVが−S(O)m−である場合には、Wは、その代わりに−N(R5)−であり、
c)Uが結合もしくは−C(R3)(R4)−のいずれかでありかつVが−N(R5)−である場合には、Wは、その代わりに−S(O)m−であり、又は
d)Uが−N(R5)−でありかつVが−C(O)−である場合には、Wは、その代わりに−N(R5)−であり;
Xは、Cであるか、又はZが結合である場合には、その代わりにNであり;
Yは、Cであるか、又はZがCである場合には、その代わりにNであり;
Zは、C又は結合であり;
Yを含む環は、最高度に不飽和であり;
Rは、水素、C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルコキシ−C0〜C4−アルキル、ハロゲン、トリ−C1〜C4−アルキルシリル、重水素、又はトリフルオロメチルであり;
R1は、C1〜C8−アルキル、C0〜C8−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C8−アルキルアミノ、C0〜C8−アルキルカルボニルアミノ、C0〜C8−アルキルカルボニル−C1〜C8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−C1〜C8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、カルボキシ−C1〜C4−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、又はアリールであり、これらの基は、1〜4個の、C1〜C8−アルキル、C0〜C8−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、C0〜C8−アルキルカルボニルアミノ、C0〜C8−アルキルカルボニル−C1〜C8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−C1〜C8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−C0〜C4−アルキル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシカルボニル、アリール、又はヘテロシクリルで置換されていてもよく;
R2は、
a)互いに独立に、水素、C1〜C8−アルキル、C0〜C8−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−及びジ−C1〜C8−アルキルアミノ、C0〜C8−アルキルカルボニルアミノ、C0〜C8−アルキルカルボニル−C1〜C8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−C1〜C8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、カルボキシ−C1〜C4−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、又はアリールであり、これらの基は、1〜4個の、C1〜C8−アルキル、C0〜C8−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C0〜C8−アルキルカルボニルアミノ、C0〜C8−アルキルカルボニル−C1〜C8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−C1〜C8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−C0〜C4−アルキル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシカルボニル、アリール、又はヘテロシクリルで置換されていてもよいか;あるいは
b)R1と一緒になって、5〜6員の複素環との縮合環であり;
R3は、水素又はC1〜C8−アルキルであり;
R4は、
a)水素又はC1〜C8−アルキルであるか;あるいは
b)R3と一緒になって、オキソであり;
R5は、水素、C1〜C8−アルキル、又はC0〜C8−アルキルカルボニルであり;
mは、0、1、又は2の数であり;
nは、0、1、又は2の数であり;
pは、1、2、又は3の数である)
で示される化合物及びその薬学的に有用な塩。 - Rが水素又は重水素である、請求項1又は2記載の化合物。
- R1が、C1〜C8−アルキル、C0〜C8−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C0〜C8−アルキルカルボニルアミノ、C0〜C8−アルキルカルボニル−C1〜C8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−C1〜C8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−C0〜C4−アルキル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシカルボニル、又はヘテロシクリルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R 1 が、ホルミル、アセチル、シアノ、又は非置換もしくは一置換フリル、ピロリジニル、チオフェニル、チアゾリル、又はオキサゾリルである、請求項4記載の化合物。
- R2が、互いに独立に、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はC1〜C8−アルキルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R 2 が、水素、ハロゲン、シアノ、又はC 1 〜C 8 −アルキルである、請求項6記載の化合物。
- nが、0又は1の数である、請求項1記載の化合物。
- Rが、水素又は重水素であり;
R1が、ホルミル、アセチル、ハロゲン、シアノ、又は非置換もしくは一置換フリル、ピロリジニル、チオフェニル、チアゾリル、又はオキサゾリルであり;
R2が、互いに独立に、水素、ハロゲン、シアノ、又はC1〜C8−アルキルである、
請求項1又は2記載の化合物。
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