PT1896481E - Compostos espiro-heterocíclicos como inibidores da aldosterona sintase - Google Patents

Description

1 DESCRIÇÃO "COMPOSTOS ESPIRO-HETEROCÍCLICOS COMO INIBIDORES DA ALDOSTERONA SINTASE"

CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a novos heterociclos, a processos para preparar os compostos de acordo com a invenção, a produtos farmacêuticos que compreendem os mesmos, e a sua utilização como ingredientes farmacêuticos activos, em particular como inibidores da aldosterona sintase. 0 documento WO 2004/014914 refere-se a compostos orgânicos utilizados como agentes para o tratamento de patologias mediadas por aldosterona e o documento WO 2004/046145 refere-se a derivados de imidazo-[1,5A]-piridina e métodos para tratar doenças mediadas por aldosterona.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção em primeiro lugar proporciona compostos da fórmula geral

(I) em que A é arilo ou heterociclilo; U é -C(R3) (R4)-, -O-, — S (O)m—, -N (R5) - ou uma ligação; V é -C(R3) (R4)- ou a) se U é uma ligação ou -C(R3) (R4)-, V é alternativamente -O-, -S(0)m ou -N(R5) - , 2 b) se U é -S(0)m-, V é alternativamente -N(R5)-, ou c) se U é -N (R5) - , V é alternativamente -S(0)m-; W é -C (R3) (R4)- ou a) se U é uma ligação ou -C(R3) (R4)- e V é -C(R3) (R4)-, W é alternativamente -0-, -S(0)m- ou -N(R5) - , b) se U é uma ligação ou -C(R3) (R4)- e V é -S(0)m-, W é alternativamente -N(R5)-, c) se U é uma ligação ou -C(R3) (R4)- e V é -N(R5)-, W é alternativamente -S(0)m-, ou d) se U é -N (R5) - e V é -C(0)-, W é alternativamente -N(R5) -; X é C ou, se Z é uma ligação, é alternativamente N; Y é C ou, se Z é C, é alternativamente N; Z é C ou uma ligação; o anel que contém Y sendo insaturado ao máximo; R é hidrogénio, alquilo-Ci-C8, alcoxi-Ci-C8-alquilo-Co-C4, halogéneo, tri-alquil-Ci-C4-sililo, deutério ou trifluorometilo;. R1 é alquilo-Ci-Ce, alquil-Co-C8-carbonilo, amino, mono- ou di-alquil-Ci-C8-amino, alquil-Co-C8-carbonilamino, alquil-Co-Cs-carbonil-alquil-Ci-Cs-amino, carbamoilo, mono- ou di-alquil-Ci-Cs-aminocarbonilo, carboxilo, carboxi-alquilo-Ci-C4-, halogéneo, ciano, oxo, trifluorometilo, alcoxi-Ci-C8, alcoxi-Ci-Cs-carbonilo, heterociclilo ou arilo, cujos radicais podem ser substituídos por 1-4 alquilo-Ci-C8, alquil-C0-C8-carbonilo, halogéneo, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil-Co-C8- carbonilamino, alquil-Co-C8-carbonil-alquil-Ci-C8-amino, carbamoilo, mono- e di- alquil-Ci-C8-aminocarbonilo, carboxi-alquilo-Co-C4, alcoxi-Ci-C8, alcoxi-Ci-C8- carbonilo, arilo ou heterociclilo; R2 a) é, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo-Ci-C8, alquil-Co-C8-carbonilo, amino, mono- e di- alquil-Ci-C8-amino, alquil-Co-C8-carbonilamino, alquil-C0-C8-carbonil-Ci-C8-alquilamino, carbamoilo, mono- ou di- alquil-Ci-C8-aminocarbonilo, carboxilo, 3 carboxi-C4-C4-alquilo, halogéneo, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi-C4-C8, alcoxi-C4-C8-carbonilo, heterociclilo ou arilo, cujos radicais podem ser substituídos por 1-4 alquilo-C4-C8, alquil-Co-C8-carbonilo, halogéneo, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil-C0-C8-carbonilamino, alquil-C0-C8-carbonil-alquil-Ci-C8-amino, carbamoílo, mono- e di-alquil-Ci-C8-aminocarbonilo, carboxi-alquilo-Co-C4, alcoxi-C4-C8, alcoxi-Ci-C8-carbonilo, arilo ou heterociclilo; ou b) junto com R1 é um anel heterocíclico de 5-6 membros condensado; R3 é hidrogénio ou alquilo-C4-C8; R4 a) é hidrogénio ou alquilo-Ci-C8; ou b) junto com R3 é oxo; R5 é hidrogénio, alquilo-Ci-C8 ou alquil-C0-C8-carbonilo; m é um número 0, 1 ou 2; n é um número 0, 1 ou 2; p é um número 1, 2 ou 3; e seus sais, preferentemente seus sais farmaceuticamente úteis. O termo arilo quer dizer um hidrocarboneto aromático que contém geralmente 5-14, preferentemente 6-10, átomos de carbono e é, por exemplo, fenilo, ou naftilo, por exemplo, 1- ou 2-naftilo. Dá-se preferência a arilo que tem 6-10 átomos de carbono, em particular fenilo ou 1- ou 2-naftilo. Os radicais expostos podem ser não substituídos ou podem ser substituídos uma ou mais vezes, tais como uma vez ou duas vezes, em cujo caso o substituinte pode estar em qualquer posição, tal como na posição o, m ou p do radical fenilo ou na posição 3 ou 4 do radical 1- ou 2-naftilo, e também podem existir dois ou mais substituintes idênticos ou diferentes. O termo heterociclilo quer dizer um sistema de anel monocíclico saturado ou insaturado, de 4-8 membros, mais 4 preferentemente de 5 membros, um sistema de anel bicíclico saturado ou insaturado, de 7-12 membros, mais preferentemente de 9-10 membros, e alternativamente um sistema de anel triciclico saturado ou insaturado de 7-12 membros, em cada caso que contém um átomo N, O ou S em pelo menos um anel, também sendo possível um adicional átomo N, O ou S estar presente num anel, e os heteroátomos sendo separados preferentemente por pelo menos um átomo de C. Os radicais expostos podem ser não substituídos ou podem ser substituídos uma ou mais vezes, tais como uma vez ou duas vezes, e também podem existir dois ou mais substituintes idênticos ou diferentes. O heterociclil-alquilo-C0-C4 monocíclico insaturado é, por exemplo, furilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo ou oxazolilo. O heterociclil-alquilo-C0-C4 monocíclico saturado é, por exemplo, pirrolidinilo. O heterociclil-alquilo-Co-C4 bicíclico insaturado é, por exemplo, 4,5, 6, 7-tetrahidroisobenzo-furanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, isoquinolilo ou quinolilo. O alquilo-Ci-Cs pode ser linear ou ramificado e/ou com ponte e é, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundário, butilo terciário, ou um grupo pentilo, hexilo ou heptilo. O alcoxi-Ci-Cs é, por exemplo, alcoxi-Ci-C5, tal como metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, butiloxi secundário, butiloxi terciário ou pentiloxi, mas também pode ser um grupo hexiloxi ou heptiloxi. O alcoxicarbonilo-Ci-C8 é preferentemente alcoxicarbonilo-Ci-C4, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, butiloxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, butiloxicarbonilo secundário ou butiloxicarbonilo terciário. 5 0 alquilcarbonilo-Co-Cs é, por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, butilcarbonilo secundário ou butilcarbonilo terciário. 0 halogéneo é, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 carboxi-alquilo-Ci-C4 é, por exemplo, carboximetilo, 2-carboxietilo, 2- ou 3-carboxipropilo, 2-carboxi-2-metilpropilo, 2-carboxi-2-etilbutilo ou 4-carboxibutilo, especialmente carboximetilo. 0 mono- ou di-alquil-Ci-Cg-amino é, por exemplo, alquil-Ci-C4-amino, tal como metilamino, etilamino, propilamino ou butilamino, ou di-Ci-C4-alquilamino, tal como dimetilamino, N-metil-N-etilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino ou N-butil-N-metilamino. 0 mono- ou di-alquil-Ci-C8-aminocarbonilo é, por exemplo, alquil-Ci-C4-aminocarbonilo, tal como metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo ou butilaminocarbonilo, ou di-alquil-Ci-C4-aminocarbonilo, tal como dimetilaminocarbonilo, N-metil-N-etilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, N-metil-N-propilaminocarbonilo ou N-butil-Nmetilaminocarbonilo. 0 alquil-C0-C8-carbonilamino é, por exemplo, formilamino, acetilamino, propionilamino, propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, butilcarbonilamino, isobutilcarbonilamino, secundário butilcarbonilamino ou terciário butilcarbonilamino. O alquil-Co-Cg-carbonil-alquil-Ci-Cg-amino é, por exemplo, formil-, acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, butilcarbonil- secundário ou butilcarbonil- terciário metilamino, formil-, acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, butilcarbonil- secundário ou butilcarbonil- terciário etilamino, formil-, acetil-, propionil-, propilcarbonil-, 6 isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, butilcarbonil- secundário ou butilcarbonil- terciário propilamino ou formil-, acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, butilcarbonil- secundário ou butilcarbonil terciário-butilamino.

Os grupos de compostos especificados a seguir não devem ser considerados como sendo fechados; ao contrário, as partes destes grupos de compostos podem ser substituídas uma pela outra ou pelas definições dadas anteriormente, ou podem ser omitidas, de uma maneira significativa, tal como a fim de substituir mais definições gerais por mais definições específicas.

Os compostos preferidos da fórmula (I) são compostos das fórmulas gerais

as definições dos substituintes A, R, R1, R2, U, v, w e p sendo como se especificaram para os compostos da fórmula (I) · 7 A é preferentemente arilo e mais preferentemente fenilo. R é mais preferentemente hidrogénio ou deutério. R1 é preferentemente alquilo-Ci-C8, alquil-Co-C8-carbonilo, halogéneo, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil-C0-C8-carbonilamino, alquil-C0-C8-carbonil-alquil-Ci-C8-amino, carbamoílo, mono- e di-alquil-Ci-C8-aminocarbonilo, carboxi-alquilo-C0-C4, alcoxi-Ci-C8, alcoxi-Ci-C8-carbonilo ou heterociclilo, muito preferentemente formilo, acetilo, ciano ou furilo, pirrolidinilo, tiofenilo, tiazolilo ou oxazolilo não substituídos ou mono-substituídos. R2 é, independentemente um do outro, preferentemente hidrogénio, halogéneo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, ou alquilo-Ci-C8, muito preferentemente hidrogénio, halogéneo, ciano ou alquilo-Ci-C8; n é preferentemente um número 0 ou 1. p é preferentemente o número 1.

Os substituintes preferidos para arilo ou heterociclilo são halogéneo, ciano, trifluorometilo, heterociclilo ou alquil-Ci-Cs-carbonilo. Os substituintes muito preferidos para arilo ou heterociclilo são halogéneo, ciano, tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo ou acetilo. Dá-se, portanto, preferência muito particular, por exemplo, a compostos das fórmulas gerais (I), (la), (ib), (Ic) e (Id) em que R é hidrogénio ou deutério; R1 é formilo, acetilo, halogéneo, ciano ou furilo, pirrolidinilo, tiofenilo, tiazolilo ou oxazolilo não substituídos ou mono-substituídos; e R2 é, independentemente um do outro, hidrogénio; halogéneo, ciano ou alquilo-Ci-Cs.

Em particular compostos preferidos da fórmula (I) são aqueles das fórmulas gerais (Ia'-Id') tendo uma configuração específica no átomo de carbono assimétrico marcado

e as definições dos substituintes A, R, R1, R2, u, V, W e p sendo como se especificaram para os compostos da fórmula (I) ·

Os compostos da fórmula (I) que possuem pelo menos um átomo de carbono assimétrico podem existir na forma de enantiómeros opticamente puros, misturas de enantiómeros, ou racematos. Os compostos que têm um segundo átomo de carbono assimétrico podem existir na forma de diastereómeros opticamente puros, misturas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, misturas de racematos diastereoméricos, ou mesocompostos. A invenção engloba todas estas formas.

As misturas de enantiómeros, racematos, misturas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, ou misturas de racematos diastereoméricos podem ser fraccionadas por meio de métodos convencionais, tais como por meio de resolução 9 de racemato, cromatografia de coluna, cromatografia de camada fina, HPLC e similares.

Os compostos da fórmula (Ia'-Id') têm pelo menos um átomo de carbono assimétrico, que é marcado "*". Os compostos mencionados são para serem entendidos como um único composto tendo uma configuração específica ao redor do átomo de carbono assimétrico designado. Se um método de síntese for utilizado, o qual leva a compostos racémicos, a resolução do racemato seria levada a cabo de acordo com métodos convencionais, tais como via uma coluna de hplc quiral. Os compostos da fórmula (Ial-Id') como se descrevem na presente invenção exibem uma actividade inibidora pronunciada da aldosterona sintase e/ou da 11—β— hidroxilase. A actividade mencionada anteriormente pode, como o trabalhador perito tem conhecimento e como se descreve a seguir, ser determinada confortavelmente via ensaios celulares à base de linha celular de carcinoma adrenocortical humano NCI-H295R. No sistema de ensaio mencionado anteriormente, os compostos da fórmula (Ia'-Id') têm uma actividade que é pelo menos 20 vezes melhor, mas preferentemente 40 vezes melhor, que as substâncias da fórmula (la'-ld') com a configuração oposta ao redor do átomo de carbono assimétrico marcado A expressão "sais farmaceuticamente úteis" engloba sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico e similares. Os sais de compostos que contém grupos que formam sais são, em particular, sais de adição de ácido, sais com bases ou outros, se for apropriado, se dois ou mais grupos que formam sais estão presentes, são sais mistos ou sais internos. 10

Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados analogamente a processos de preparação conhecidos da literatura. Os detalhes das variantes de preparação especificas podem ser encontrados nos exemplos.

Os compostos da fórmula (I) também podem ser preparados em forma opticamente pura. A separação em antípodes é possível por meio de métodos conhecidos por si mesmos, ou, preferentemente, num estágio inicial de síntese, por meio de formação de sal com um ácido opticamente activo tal como, por exemplo, ácido (+)- ou (-)-mandélico e separação dos sais diastereoméricos por meio de cristalização fraccionada, ou, preferentemente, num estágio bastante posterior, por meio de derivatização com um componente auxiliar quiral, tal como, por exemplo, cloreto de (+)- ou (-)-canfanilo e separação dos produtos diastereoméricos por meio de cromatografia e/ou cristalização e subsequente clivagem da ligação ao auxiliar quiral. Os sais diastereoméricos puros e derivados podem ser analisados para determinar a configuração absoluta do composto presente, utilizando métodos espectroscópicos costumeiros, com espectroscopia de raio X de cristal único representando um método apropriado particular.

Os sais são fundamentalmente os sais farmaceuticamente úteis ou não tóxicos de compostos da fórmula (I). Tais sais são formados, por exemplo, pelos compostos da fórmula (I) que contém um grupo ácido, tal como um grupo carboxilo ou sulfo e são, por exemplo, sais dos mesmos com bases adequadas, tais como sais de metal não tóxico derivados de metais de grupo la, Ib, lia e Ilb do Quadro Periódico dos Elementos, tais como sais de metal alcalinos, especialmente sais de lítio, sódio ou potássio, sais de metal alcalino terroso, sais de magnésio ou cálcio por exemplo, e também sais de zinco ou sais de amónio, e adicionalmente sais formados com aminas orgânicas, tais como mono-, di- ou trialquilaminas não substituídas ou hidroxil-substituídas, 11 especialmente mono-, di- ou tri-alquilaminas de cadeia curta, ou com bases de amónio quaternário, por exemplo, metil-, etil-, dietil- ou trietilamina, mono-, bis- ou tris(2-hidroxi-alquil de cadeia curta)aminas, tais como etanolamina, dietanolamina ou trietanolamina, tris(hidroximetil)metilamina ou 2-hidroxi- butil terciário-amina, N,N-di-alquil de cadeia curta-N-(hidroxi- alquil de cadeia curta)amina, tal como N,N-di-N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, ou N-metil-D-glucamina, ou hidróxidos de amónio quaternário, tais como hidróxido de tetrabutilamónio. Os compostos da fórmula (I) que contém um grupo básico, tal como grupo amino, podem formar sais de adição de ácido, com ácidos inorgânicos adequados, por exemplo, tal como haleto de hidrogénio, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ou ácido sulfúrico com substituição de um ou ambos os protões, ácido fosfórico com substituição de um ou mais protões, ácido ortofosfórico ou ácido metafosfórico, por exemplo, ou ácido pirofosfórico com substituição de um ou mais protões, ou com ácidos orgânicos carboxílico, sulfónico ou fosfónico ou ácidos sulfámico N-substituídos, exemplos sendo ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glucónico, ácido glucárico, ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido salicílico, 4- ácido aminosalicílico, ácido 2-fenoxi-benzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido embónico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, e também aminoácidos, tais como α-aminoácidos, e também ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 4-toluenossulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, 2- ou 3-fosfoglicerato, glicose-6-fosfato, ácido N-ciclohexilsulfámico (para formar ciclamatos), ou com outros 12 compostos orgânicos ácidos, tais como ácido ascórbico. Os compostos da fórmula (I) que contém grupos ácidos e básicos também podem formar sais internos. 0 isolamento e a purificação também podem ser levados a cabo utilizando sais farmaceuticamente inadequados.

Os compostos da fórmula (I) também incluem aqueles compostos em que um ou mais átomos foram substituídos por seus isótopos estáveis não radioactivos: por exemplo, um átomo de hidrogénio por deutério.

Os derivados de pró-fármaco dos compostos presentemente descritos são derivados dos mesmos que quando utilizados in vivo libertam o composto original como um resultado de um processo químico ou fisiológico. Um pró-fármaco pode ser convertido no composto original, por exemplo, quando um pH fisiológico é alcançado ou como um resultado de conversão enzimática. Os exemplos de possíveis derivados de pró-fármaco incluem ésteres de ácidos carboxílicos livremente disponíveis, derivados S- e O-acilo de tióis, álcoois ou fenóis, o grupo acilo sendo definido como anteriormente. Dá-se preferência a derivados de éster farmaceuticamente úteis que são convertidos por solvólise em meio fisiológico no ácido carboxílico original, tal como, por exemplo, ésteres de alquilo de cadeia curta, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo de cadeia curta, ésteres de benzilo, ésteres de alquilo de cadeia curta mono- ou disubstituídos, tais como ésteres de ω-(amino, mono- ou dialquilamino, carboxilo, alcoxicarbonil de cadeia curta)-alquilo de cadeia curta ou tal como ésteres a-(alcanoiloxi, alcoxicarbonilo ou dialquilaminocarbonil)alquilo de cadeia curta; ésteres de pivaloiloximetilo e ésteres similares são convencionalmente utilizados como derivados éster deste tipo.

Por causa deste relacionamento próximo entre um composto livre, um derivado pró-fármaco e um composto de sal, um composto definido nesta invenção também inclui seu 13 derivado pró-fármaco e forma de sal, à medida que isto seja possível e apropriado. A aldosterona é uma hormona esteróide que é sintetizada nas células da zona glomerulosa do córtex adrenal pela enzima aldosterona sintase (CYP11B2). A produção e secreção de aldosterona são reguladas pela hormona adrenocorticotrópica (ACTH), angiotensina II, iões de potássio e sódio. A função biológica primária da aldosterona é a regulação do equilíbrio de sal, com a aldosterona controlando a reabsorção de iões sódio do filtrado renal e a secreção de iões potássio no filtrado renal. 0 estado de secreção de aldosterona excessiva, também denominado hiperaldosteronismo, pode levar a tensão arterial alta, hipocaliémia, alcalose, fraqueza muscular, poliúria, polidipsia, edemas, vasculite, formação de colagénio aumentada, fibrose e disfunção endotelial.

Os compostos químicos descritos nesta invenção inibem a enzima citocromo P450 aldosterona sintase (CYP11B2) e portanto, podem ser utilizados para tratar estados induzidos pela aldosterona. Os compostos descritos podem ser utilizados para prevenir, atrasar a progressão de ou tratar estados tais como hipocaliémia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal acuda e - em particular - crónica, reestenose cardiovascular, aterosclerose, síndrome metabólica (síndrome X), adiposidade (obesidade), vasculite, hiperaldosteronismo primário e secundário, proteinúria, nefropatia, complicações da diabetes, tais como nefropatia diabética, enfarte do miocárdio, cardiopatia coronária, formação de colagénio aumentada, fibrose, vascular e mudanças do tecido coronário (remodelação) secundária a tensão arterial alta, disfunção endotelial, e edemas secundários a esclerose, nefrose e insuficiência cardíaca congestiva. 14 0 cortisol é uma hormona esteróide que é sintetizada quase exclusivamente nas células da zona fasciculata do córtex adrenal pela enzima citocromo P450 ΙΙ-β-hidroxilase (CYP11B1) . A produção de cortisol é regulada por ACTH. A função biológica primária do cortisol é regular a produção e a provisão de hidratos de carbono para o cérebro e outros tecidos metabolicamente activos. A produção e secreção aumentadas de cortisol é uma resposta fisiológica normal a stress e leva à mobilização essencial de gorduras, proteínas e hidratos de carbono para cobrir a demanda aumentada de energia física. A libertação de cortisol crónica excessiva descreve a patologia de síndrome de Cushing. A síndrome de Cushing ocorrer por um lado como um resultado da hipersíntese de cortisol, que pode ser gerada por um tumor adrenocortical, ou por outro lado como a consequência da estimulação excessiva do córtex adrenal por ACTH. A primeira forma é referida como hipercortisolismo primário, a segunda forma como hipercortisolismo secundário. Uma secreção de cortisol excessiva e persistente também pode acompanhar uma resposta a stress, que pode levar a depressão, hiperglicemia e a supressão do sistema imune.

Os compostos químicos descritos nesta invenção inibem a enzima ΙΙ-β-hidroxilase (CYPllBl) e portanto, podem devido a inibição de síntese de cortisol, ser utilizados para prevenir, atrasar a progressão de ou tratar a síndrome de Cushing e também as consequências físicas e mentais da secreção de cortisol excessiva e persistente em estados de stress. Consequentemente, além disso, os compostos podem ser utilizados em estados tais como síndrome de ACTH ectópico, mudança na massa adrenocortical, doença adrenocortical nodular pigmentada primária (ppnad) e complexo de Carney (CNC), anorexia nervosa, intoxicação crónica por álcool, síndrome de privação de cocaína ou nicotina, síndrome de stress pós-traumático, 15 comprometimento cognitivo após um acidente vascular cerebral, e excesso de mineralocorticóide induzido por cortisol A inibição de aldosterona sintase (CypllB2) e de 11-β-hidroxilase (CypllBl) e de aromatase (Cypl9) pelos compostos descritos anteriormente pode ser determinada pelo seguinte ensaio in vitro: A linha celular NCI-H295R foi originalmente isolada de um carcinoma adrenocortical e foi caracterizada na literatura através da secreção estimulável de hormonas esteróides e a presença das enzimas essenciais para esteroidogénese. Assim, as células NC1-H295R têm CypllA (clivagem de cadeia lateral de colesterol), CypllBl (esteróide 11 β— hidroxilase), CypllB2 (aldosterona sintase), Cypl7 (esteróide 17a-hidroxilase e/ou 17,20-liase), Cypl9 (aromatase), Cyp2lB2 (esteróide 21-hidroxilase) e 3β-ΗΞϋ (hidroxiesteróide desidrogenase). As células mostram a propriedade fisiológica de células adrenocorticais fetais humanas zonalmente indiferenciadas que, no entanto, têm a capacidade de produzir as hormonas esteróides que são formadas nas três zonas fenotipicamente distinguíveis no córtex adrenal de adultos.

As células NCI-H295R (Colecção Americana de Culturas Celulares, ATCC, Rockville, MD, EUA) são crescidas em Meio F-12 de Eagle'Ham modificado por Dulbecco (DME/F12) que foi suplementado com Soro Ultroser SF (Soprachem, Cergy-Saint-Christophe, França), insulina, transferrina, selenita (I-T-S, Becton Dickinson Biosciences, Franklin Lakes, NJ, EUA) e antibióticos em recipientes de cultura celular de 75 cm2 a 37 °C e numa atmosfera de 95% de ar-5% de dióxido de carbono. As células são subsequentemente transferidas para a formação de colónia num recipiente de incubação de 24 poços. São cultivadas ali em meio DME/F12, que agora é suplementado com albumina de soro bovino a 0,1% ao invés de Ultroser SF, durante 24 horas. A experiência é iniciada 16 cultivando as células em meio DME/F12 que é suplementado com albumina de soro bovino a 0,1% e composto de teste, na presença ou na ausência de estimulantes celulares, durante 72 horas. A substância de teste é adicionada num intervalo de concentração desde 0,2 nanomolar até 20 milimolar. Os estimulantes celulares que podem ser utilizados são angiotensina II (10 ou 100 nanomolar), iões potássio (16 milimolar), forscolina (10 micromolar) ou uma combinação de dois estimulantes. A excreção de aldosterona, cortisol, corticosterona e estradiol/estrona no meio de cultura pode ser detectada e quantificada por meio de anticorpos monoclonais específicos comercialmente disponíveis, em radioimunoensaios de acordo com as instruções do fabricante, inibição da libertação de certos esteróides pode ser utilizada como uma medida da respectiva inibição de enzima pelos compostos de teste adicionados. A inibição dependente da dose de actividade enzimática por um composto é calculada por meio de um gráfico de inibição que é caracterizado por uma CI5o·

Os valores de CI50 para os compostos de teste activos são determinados por uma análise de regressão linear simples a fim de construir gráficos de inibição sem ponderação dos dados. O gráfico de inibição é calculado ajustando uma função logística de 4 parâmetros para os pontos de dados brutos utilizando o método dos mínimos quadrados. A equação da função logística de 4 parâmetros é calculada como segue: Y = (d-a) / ((1 + (x/c)'6)) + a onde: a = nível de dados mínimo b = gradiente C = CI50 d = nível de dados máximo x = concentração de inibidor. 17

Os compostos da presente invenção mostram efeitos _ o inibidores em concentrações minimas de aproximadamente 10 a aproximadamente 10~10 mol/l nos sistemas in vitro. O efeito de redução da aldosterona dos compostos descritos no presente documento pode ser testado in vivo pelo seguinte protocolo:

Os ratos machos adultos Sprague Dawley pesando entre 125 e 150 gramas são mantidos, alojados individualmente, sob as condições usuais de luz e temperatura. Às 16:00 h do primeiro dia da experiência, os animais recebem uma injecção subcutânea do produto ACTH depot numa dose de 1,0 mg/kg de peso (SYNACTEN-Depot, Novartis, Basel, CH). Estudos piloto mostraram que esta dose de ACTH aumentou a aldosterona e corticosterona em plasma significativamente em respectivamente 15 vezes e 25 vezes ao longo de um período de pelo menos 18 horas. Às 8:00 h na manhã do segundo dia, os animais, divididos em grupos de teste de 5 animais, recebem administração ou de água oralmente ou de um composto num intervalo de dose variável de 0,01-10 mg/kg oralmente por sonda. Duas horas mais tarde, o sangue é colhido em recipientes Eppendorf tratados com EDTA. Amostras de plasma são obtidas por meio de centrifugação do sangue e podem ser armazenadas a -20°C.

Um método alternativo para estimular a síntese de aldosterona é para ratos machos adultos, wistar, cateterizados pesando entre 250 e 350 gramas, para serem submetidos a uma dieta baixa em sal durante 48 horas e adicionalmente serem tratados durante 16 horas, e possivelmente com repetição adicional durante 2 horas, antes do início da experiência com 10 mg/kg de furosemida, administrada subcutaneamente ou intraperitonealmente. Estudos piloto mostraram que este pré-tratamento aumenta o nível de aldosterona em plasma por 5 a 20 vezes ao longo de um período de 12-24 horas. Os cateteres são implantados cronicamente na carótida dos animais e assim permite 18 amostragem periódica de sangue de um volume de até 0,2 ml utilizando um AccuSampler (DiLab Europe, Lund, Suécia). A experiência começa com a administração oral das substâncias de teste numa intervalo de dose de 0,01- 10 mg/kg. As amostras de sangue são colhidas com o AccuSampler 1 hora antes de administração das substâncias de teste e subsequentemente após 2, 4, 6, 8, 12, 16 e 24 horas. As amostras de sangue são anticoaguladas com heparina e centrifugadas.

As amostras de plasma de ambos os protocolos são testadas para o conteúdo de esteróide em radioimunoensaios descritos anteriormente. A redução nos níveis de esteróide, tal como, por exemplo, aldosterona, serve como uma medida da biodisponibilidade in vivo e inibição de actividade enzimática dos compostos descritos no presente documento. A redução da presença de danos no coração através da inibição de aldosterona sintase com compostos descritos no presente documento pode ser mostrada in vivo pelo seguinte protocolo. O protocolo corresponde em grande parte à publicação (Rocha et al, Endocrinology, Vol. 141, pp 3871-3878, 2000) .

Os ratos machos adultos Wistar são alojados individualmente e recebem água potável livremente disponível que contém 0,9% de cloreto de sódio durante a experiência. Três dias mais tarde, os animais são submetidos a um dos três seguintes tratamentos. Grupo I (grupo controlo de 8 animais) é tratado durante 14 dias com o produto químico L-NAME (éster metílico de N-nitro-L-arginina, Sigma, St. Louis, MO, EUA) que inibem óxido nítrico sintase. No dia 11 deste tratamento, uma minibomba osmótica carregada com uma solução de cloreto de sódio é subcutaneamente implantada em cada animal. Grupo II (L-NAME/Angll de 8 animais) é tratado com L-NAME durante 14 dias. No dia 11 deste tratamento, uma minibomba osmótica carregada com solução de angiotensina II (Angll) é 19 subcutaneamente implantada em cada animal. Grupo III (L-NAME/AnglI/substância de teste de 8 animais) é tratado similarmente ao grupo li, mas recebe a substância de teste num intervalo de dose diário desde 0,2 até 10 mg/kg de peso do rato. A substância de teste é para este propósito dissolvida em água destilada e administrada oralmente por sonda. Os grupos I e II recebem somente o veiculo sem substância de teste. A experiência é parada no dia 14 de tratamento com L-NAME. L-NAME é administrada numa concentração de 60 mg/100 mL na água potável com 0,9% de NaCl, o que leva a uma ingestão diária de aproximadamente 60 mg/kg. A angiotensina II é administrada por meio de uma minibomba osmótica Alzet (modelo 2001; Alza Corp, Paio Alto, CA). A minibomba é implantada subcutaneamente no lado detrás do pescoço. A angiotensina II (humana e com uma pureza de péptido de 99%) é adquirida de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO e administrada numa dose de 225 pg/kg/dia em solução de cloreto de sódio. A concentração de angiotensina II para carregar as bombas é calculada com base em: a) a taxa de bombeamento média declarada pelo fabricante; b) o peso corporal dos animais no dia antes da implantação das bombas; e c) a dose planejada.

Os ratos são sacrificados no dia 14. Os corações são retirados e os ventrículos/aurículas são fatiados como "fatias de pão" a fim de obter três amostras das seguintes regiões aproximadas do coração: superior, média e inferior. As amostras são fixadas em 10% de formalina tamponada. Secções de parafina são cortadas e coradas com hematoxilina/eosina. As secções são avaliadas por um único cientista que ignora a designação dos grupos. Uma secção para cada região do coração é analisada para cada rato. As partes específicas do coração (ventrículo esquerdo e direito e os septos) são avaliadas separadamente. A secção completa é examinada histologicamente para dano no miocárdio (independente de gravidade) manifestada pela 20 necrose do miócito, células inflamatórias, hemorragias e dano geral ao tecido general. Os dados histológicos são avaliados com base em um comparação dos grupos II e m, isto é, angiotensina II com e sem substância de teste. A avaliação das amostras podem ocorrer semiquantitativamente e serem representadas na forma de um quadro de pontos. A redução em hipertensão e a diminuição de danos no coração e rins através de inibição de aldosterona sintase com compostos descritos no presente documento podem ser demonstradas in vivo pelo seguinte protocolo.

As investigações ocorrem em ratos macho duplamente transgénicos de 4 semanas de idade (dTGR), que sobre-expressam tanto o angiotensinogénio humano como a renina humana e consequentemente desenvolvem a hipertensão. Os ratos de idades coincidentes Sprague-Dawley (SD) servem como animais de controlo não hipertensivos. Os animais são divididos em grupos de tratamento e recebem substância de teste ou veiculo (controlo) cada dia durante 3-4 semanas. Ao longo de todo o estudo, os animais recebem alimentação padrão e água potável ad libitum. A pressão sanguínea sistólica e diastólica, e a frequência cardíaca, são medidas telemetricamente por meio de transdutores implantados, permitindo aos animais movimentos livres e irrestritos. Os animais são colocados uma vez por semana em jaulas de metabolismo a fim de determinar a excreção urinária de 24 horas de albumina. As dimensões do coração (massa ventricular esquerda, diâmetro da extremidade diastólica e espessura da parede, espessura do septo, fracção de encurtamento) e enchimento diastólico são medidas por meio de ecocardiografia no início e no final do tratamento sob anestesia isoflurano (registo de modo M em no eixo curto e obtenção de imagem por Doppler por meio de um instrumento de ecocardiografia comercial que é equipado com uma sonda de 15 MHz). Ao final do estudo, os animais são sacrificados e os rins e corações são retirados 21 para determinar o peso e para investigações imunohistológicas (fibrose, infiltração de macrófago/célula T, etc.). A fim de conseguir os efeitos desejados num paciente a ser tratado, os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente ou entericamente, tal como, por exemplo, intravenosamente, intraperitonealmente, intramuscularmente, rectalmente, subcutaneamente ou também por injecção directa da substância activa localmente nos tecidos ou tumores. 0 termo paciente engloba espécies de sangue quente e mamíferos tais como, por exemplo, ser humano, primata, bovino, cão, gato, cavalo, ovelha, ratinho, rato e porco. Os compostos podem ser administrados como produto farmacêutico ou ser incorporados num dispositivo de administração que assegura a libertação sustentada do composto. A quantidade de substância a ser administrada pode variar ao longo de um amplo intervalo e representam cada dose efectiva. Dependendo do paciente a ser tratado ou a patologia a ser tratada e modo de administração, a dose da substância efectiva cada dia pode ser entre aproximadamente 0,005 e 50 miligramas por quilograma de peso corporal, mas é preferentemente entre aproximadamente 0,05 e 5 miligramas por quilograma de peso corporal cada dia.

Para administração oral, os compostos podem ser formulados em formas farmacêuticas sólidas ou líquidas tais como, por exemplo, como cápsulas, pílulas, comprimidos, comprimidos recobertos, granulados, pós, soluções, suspensões ou emulsões. A dose de uma forma farmacêutica sólida pode ser uma cápsula dura de gelatina usual que pode ser recheada com ingredientes activos e excipientes tais como lubrificantes e recheios, tais como, por exemplo, lactose, sacarose e amido de milho. Outra forma de administração pode ser representada pela compressão da substância activa da presente invenção. A compressão pode 22 ocorrer com excipientes de compressão convencionais, tais como, por exemplo, lactose, sacarose, amido de milho, combinado com aglutinante de goma arábica, amido de milho ou gelatina, desintegrantes tais como amido de batata ou polivinilpirrolidona reticulada (PVPP) e lubrificantes tais como ácido esteárico ou estearato de magnésio.

Os exemplos de excipientes adequados para cápsulas mole de gelatina são óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos, etc.

Os exemplos de excipientes adequados para produzir soluções e xaropes são água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose etc.

Para administração rectal, os compostos podem ser formulados em formas farmacêuticas sólidas ou líquidas tais como, por exemplo, supositórios. Os exemplos de excipientes adequados para supositórios são óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos, etc.

Para administração parentérica, os compostos podem ser formulados como dosagem injectável do ingrediente activo num líquido ou suspensão. As preparações usualmente compreendem um solvente estéril fisiologicamente tolerado que pode compreender uma emulsão água-em-óleo, com ou sem tensioactivo, e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os óleos que podem ser utilizados para tais preparações são parafinas e triglicéridos de origem vegetal, animal ou sintética, tal como, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja e óleo mineral. Soluções injectáveis geralmente compreendem portadores líquidos tais como, preferentemente, água, solução salina, dextrose ou soluções de açúcar relacionadas, etanol e glicóis tais como propilenoglicol ou polietilenoglicol.

As substâncias podem ser administradas como sistema de penso transdérmico, como injecção depot ou implante se a formulação torna a administração sustentada do ingrediente 23 activo possível. A substância activa pode ser comprimida como granulados ou cilindros estreitos e ser administrada subcutaneamente ou intramuscularmente como injecção depot ou implante.

Os produtos farmacêuticos além disso, também podem compreender conservantes, solubilizantes, substâncias para aumento da viscosidade, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, adoçantes, corantes, agentes aromatizantes, sais para mudar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. Também podem compreender outras substâncias terapeuticamente valiosas.

Os compostos da invenção descritos no presente documento permitem os seguintes métodos de utilização: - como combinação terapêutica na forma de um produto ou de um kit que é composto de componentes individuais que consistem num composto descrito no presente documento, em forma livre ou como sal farmaceuticamente útil, e pelo menos uma forma farmacêutica cujo ingrediente activo tem um efeito de diminuição da tensão arterial, um inotrópico, um antidiabético, um redutor da obesidade ou um de diminuição de lípidos, que pode ser utilizado ou simultaneamente ou sequencialmente. 0 produto e o kit podem compreender instruções para utilização. - como método para utilização combinada, tal como; por exemplo, em sucessão simultânea ou sequencial, de uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto descrito no presente documento, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente útil, e de um segundo ingrediente activo com efeito de diminuição da tensão arterial, inotrópico, antidiabético, redutor da obesidade ou diminuição de lípidos.

Os compostos descritos no presente documento e seus sais farmaceuticamente úteis pode ser utilizados em combinação com 24 (i) um ou mais ingredientes activos de diminuição da tensão arterial, tais como, por exemplo: - inibidores da renina tal como aliscireno; - bloqueadores do receptor da angiotensina II tais como candesartan, irbesartan, olmesartan, losartan, valsartan, telmisartan etc.; - inibidores de ACE tais como quinapril, ramipril, trandolapril, lisinopril, captopril, enalapril etc.; antagonistas de cálcio tais como nifedipina, nicardipina, verapamil, isradipina, nimodipina, amlodipina, felodipina, nisoldipina, diltiazem, fendilina, flunarizina, perhexilina, galopamil etc.; diuréticos tais como hidroclorotiazida, clorotiazida, acetazolamida, amilorida, bumetanida, benztiazida, ácido etacrinico, furosemida, indacrinona, metolazona, triamtereno, clortalidona, etc.; - bloqueadores de receptor de aldosterona tais como espironolactona, eplerenona; - bloqueadores de receptor de endotelina tal como bosentan; - inibidores da fosfodiesterase tais como amrinona, sildenafil; - vasodilatadores directos tais como dihidralazina, minoxidil, pinacidil, diazóxido, nitroprussiato, flosequinan etc., - bloqueadores de a- e β-receptor tais como fentolamina, fenoxibenzamina, prazosina, doxazosina, terazosina, carvedilol, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol etc.; - inibidores de endopeptidase neutra (NEP); simpatoliticos tais como metildopa, donidina, guanabenz, reserpina (ii) um ou mais agentes que têm actividade inotrópico, tais como, por exemplo: 25 - glicósidos cardíacos tal como digoxina; - estimulantes do β-receptor tal como dobutamina - hormona tiróide tal como tiroxina (iii) um ou mais agentes tendo actividade antidiabética, tais como, por exemplo: insulinas tais como insulina aspart, insulina humana, insulina lispro, insulina glargina e ainda combinações e derivados de insulina de acção rápida , média, longa - sensibilizantes de insulina tais como rosiglitazona, pioglitazona; - sulfonilureas tais como glimepirida, clorpropamida, glipizida, gliburida etc.; - biguanidas tais como metformina; inibidores da glucosidase tais como acarbose, miglitol; - meglitinidas tais como repaglinida, nateglinida; (iv) um ou mais ingrediente redutores da obesidade, tal como, por exemplo: - inibidores de lipase tais como orlistat; - supressores de apetite tais como sibutramina, fentermina; (v) um ou mais ingredientes de diminuição de lípidos, tais como, por exemplo, - inibidores da reductase da HMG-CoA tais como lovastatina, fluvastatina, pravastatina, atorvastatina, sinvastatina, rosuvastatina etc.; - derivados de fibrato tais como fenofibrato, genfibrozila etc.; - ingredientes activos de ligação de ácido biliar tais como colestipol, colestiramina, colesevelam - inibidores da absorção de colesterol tais como ezetimiba - ácido nicotínico tal como niacina 26 e outros agentes que são adequados para o tratamento de tensão sanguínea alta, insuficiência cardíaca ou distúrbios vascular associados a diabetes e distúrbios renais, tais como insuficiência renal aguda ou crónica, em seres humanos e animais. Tais combinações podem ser utilizadas separadamente ou em produtos que compreendem uma pluralidade de componentes.

Os compostos descritos no presente documento e seus sais farmaceuticamente úteis podem adicionalmente ser utilizados em combinação com (i) um sistema de teste diagnóstico que permite a determinação quantitativa do nível de aldosterona no plasma (PAC, concentração de aldosterona no plasma) (ii) um sistema de teste diagnóstico que permite a determinação quantitativa do nível de renina no plasma (PRC, concentração de renina no plasma) (iii) um sistema de teste diagnóstico que permite a determinação quantitativa da actividade de renina no plasma (PRA, actividade de renina no plasma) (iv) um sistema de teste diagnóstico que permite a determinação quantitativa do nível de aldosterona / renina no plasma (ARC, concentração de aldosterona renina) (v) um sistema de teste diagnóstico que permite a determinação quantitativa da actividade de aldosterona / renina no plasma (ARR, razão da actividade de aldosterona em relação a renina) (vi) um sistema de teste diagnóstico que permite a determinação quantitativa do nível de cortisol no plasma (PCC, concentração de cortisol no plasma)

Tais combinações diagnóstico-terapêutica podem ser utilizadas separadamente ou em produtos que compreendem uma pluralidade de componentes.

EXEMPLOS 27

Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção. Todas as temperaturas são determinadas em graus Celsius, pressões em mbar. A não ser que mencionado de outra maneira, as reacções ocorrem à temperatura ambiente. A abreviação "Rf = xx (A)" significa, por exemplo, que a Rf é encontrada no sistema de solventes A para ter o valor xx. A proporção de solventes entre si é sempre determinada em fracções por volume. Os nomes químicos dos produtos finais e dos intermediários foram gerados com a ajuda do programa AutoNom 2000 (Nomenclatura Automática). Os nomes químicos de compostos espiro foram gerados com a ajuda do programa ACD-Name.

28

Sistemas de fase móvel de cromatografia de camada fina: acético conc. acético conc. conc. = 97:3:1 conc. = 95:5:1 A Diclorometano B Diclorometano-metanol = 99:1 C Diclorometano-metanol = 98:2 D Diclorometano-metanol = 97:3 E Diclorometano-metanol = 96:4 F Diclorometano-metanol = 95:5 G Diclorometano-metanol = 9:1 H Diclorometano-metanol = 4:1 I Diclorometano-metanol-água-ácido 170:26:3:1 J Diclorometano-metanol-água-ácido 150:54:10:1 K Diclorometano-metanol-amónia a 25% L Diclorometano-metanol-amónia a 25% 29 29 25% conc. = 90: 10:1 25% conc. = 200 :10:1 25% conc. = 200 :20:1 M Diclorometano-metanol-amónia a N Diclorometano-metanol-amónia a 0 Diclorometano-metanol-amónia a P Acetato de etilo Q Acetato de etilo-heptano = 3:1 R Acetato de etilo-heptano = 2:1 S Acetato de etilo-heptano = 1:1 T Acetato de etilo-heptano = 1:2 U Acetato de etilo-heptano = 1:3 V Acetato de etilo-heptano = 1:4 w Acetato de etilo-heptano = 1:5 X Acetato de etilo-heptano = 1:6 Y Acetato de etilo-heptano = 1:10 z Tolueno/acetato de etilo = 1:1 AA Tolueno/metanol = 6:1

Gradientes de HPLC em Hypersil BDS C-18 (5 pm); coluna: 4 X 125 mm: 95% de água*/5% de acetonitrilo* a 0% de água*/100% de acetonitrilo* em 10 minutos + 2 minutos (1 ml/min) * contém 0,1% ácido trifluoroacético As abreviações utilizadas são como segue:

Rf razão da distância percorrida por uma substância em relação à distância do eluente desde o ponto de partida na cromatografia de camada fina Rt tempo de retenção de uma substância no HPLC (em minutos) p.f. ponto de fusão (temperatura)

Exemplo 1: 7' -Metoxi-3', 4',6,7-tetrahidro-2'H,5H-espiro[imidazo [1,5-a]piridina-8,1'-naftalenol]

Uma mistura de 10, 500 mmol de 8—[3— (4 — metoxifenil)propil]-5,6,7,8-tetrahidroimidazo-[1,5- 30 a]piridin-8-ol em 50 ml de diclorometano e 15 g de ácido polifosfórico é reagida num banho com ultra-sons durante 5 horas. A mistura de reacção é diluída com 50 ml de água gelada e ajustada a um pH de 8 utilizando 5M NaOH. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída com diclorometano (3X). As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido como um óleo amarelo. O composto do título bruto é reagido em seguida sem purificação adicional. Rf = 0,32 (diclorometano-etanol = 95:5); Rt = 5,98. O material de partida é preparado como segue: a) 8-[3-(4-Metoxifenil)propil]-5,6,1,8- tetrahidroimidazo[1,5-a]piridin-8-ol

Um balão com três tubuladuras com ampola de decantação e condensador de refluxo é carregado com 285,000 mmol de fitas de magnésio em 50 ml de THF. Com agitação em uma temperatura de banho de óleo de 70°C uma solução de 37,100 mmol de 3-(4-metoxifenil) bromopropano [57293-19-3] e 28, 500 mmol l-bromo-2-cloroetano em 40 ml de THF é adicionado gota a gota ao longo de 45 minutos. A mistura é subsequentemente agitada a 70°C durante 2 horas e então é arrefecida até a temperatura ambiente e a solução sobrenadante é transferida utilizando uma cânula de transferência dentro de um segundo balão com três tubuladuras, provida com ampola de decantação. A solução de Grignard assim obtida é misturada gota a gota, com arrefecimento com banho de gelo, com 28, 500 mmol de 6,7-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]-piridin-8-ona [426219-51-4] em solução em 50 ml de THF ao longo de 10 minutos. Quando a adição está completa, a mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. É extinta com 150 ml de HC1 aquoso 0,5 M e extraída com diclorometano (3X) . As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de sódio e evaporadas. A partir do resíduo, o composto do titulo é 31 obtido por meio de cromatografia flash (Si02 60F) como um óleo âmbar. Rf = 0,08 (diclorometano-etanol = 98:2); Rt = 5, 50 .

Exemplo 2 3',4',6,7-Tetrahidro-2' H, 5H-espirofimidazo[1, 5-a]piridina-8,1'-naftalenol-7'-carbonitrilo

Um aparelho purificado por aquecimento em forno é carregada sob árgon com 1,160 mmol de trifluorometanosulfonato de 3',4',6,7-tetra-hidro-2'H,5H-espiro [imidazo[1,5-a]piridina-8,1' -naftalen]-7'-ilo junto com 2,320 de mmol cianeto de zinco (II) em 15 ml de N,N-dimetilformamida desgaseifiçada. 0, 093 mmol de tetrakis(trifenilfosfina)paládio é adicionado e a mistura de reacção é agitada a 120°C durante 20 horas. A mistura de reacção é arrefecida e vertida em 100 ml de água gelada. É extraída com acetato de etilo (3x). As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio e evaporada. A partir do resíduo, o composto do título é obtido por meio de cromatografia flash (Si02 60F) como um sólido branco. Rf = 0,165 (diclorometano-amónia 2 M em EtOH = 95:5); Rt = 5, 64 .

Os materiais de partida são preparados como segue: a) trifluorometanosulfonato de 3',4',6,7-Tetrahidro-2'H,5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,1'-naftalen]-7'-ilo 3,930 mmol de 3',4',6,7-tetrahidro-2'H,5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,1'-naftalen]-7'-ol, 7,86 mmol de N-etildiisopropilamina e 7,860 mmol de N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) são agitados em 25 ml de diclorometano à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reacção é evaporada e a partir do resíduo, o composto do título é obtido por meio de cromatografia flash (Si02 60F) como um óleo amarelo. Rf = 0,25 (diclorometano-amónia 2 M em EtOH = 95:5); Rt = 7,00. b) 3' , 4' , 6, 7-Tetrahidro-2' H,5H-espiro[imidazo[1,5-alpiridina-8,1'-naftalen]-7'-ol 32 7,450 mmol de 7'-metoxi-3',4',6,7-tetrahidro-2'H,5H-espiro[imidazo[1, 5-a]piridina-8,1' -naftaleno] (Exemplo 1) são introduzidos a 0°C em 50 ml de diclorometano. 18,630 mmol de tribrometo de boro (1 M em diclorometano) são adicionados gota a gota ao longo de 20 minutos. A mistura de reacção é subsequentemente agitada a 0°C durante 3 horas. É misturada com 50 ml de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e agitados meticulosamente durante 30 minutos. A fase orgânica é retirada por separação e a fase aquosa é extraída com 30 ml de diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de magnésio e evaporadas. O composto do título é obtido como uma espuma amarela. O composto do título bruto é reagido em seguida sem purificação adicional. Rf = 0,28 (diclormetano-etanol = 95:5); Rt = 5,22.

Os compostos a seguir são preparados por meio de métodos análogos a aqueles descritos nos Exemplos 1 e 2: 3 3', 4', 6, 7-Tetrahidro-2' H,5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,1'-naftaleno]-6'-carbonitrilo partindo de 3-(3-metoxifenil)bromopropano [6943-97-1] 4 2', 3', 6, 7-Tetrahidro-5H-espiro[imidazo]1,5-a]piridina-8,1' -indeno]-5'-carbonitrilo O composto do título é obtido por meio de um método análogo a aquele descrito no Exemplo 2, 2a e 2b, partindo de 5' -metoxi-2',3',6,7-tetrahidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,1'-indeno] e identificado com base no valor de Rf. O material de partida é preparado como segue: a) 5' -Metoxi-2',3', 6,7-tetrahidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,1'-indeno] O composto do título é obtido por meio de um método análogo a aquele descrito no Exemplo 1 e la, partindo de 3- (3-metoxifenil)bromoetano [2146-61-4] e identificado com base no valor de Rf.

Exemplo 5 33 4'-Οχο-3',4',6,7-tetrahidro-2'H,5H-espiro[imidazo[1,5-alpiridina-8,1'-naftaleno]-6'-carbonitrilo 0 composto do título é obtido por meio de um método análogo a aquele descrito no Exemplo 2, 2a e 2b, a partir de 6'-metoxi-2',3',6,7-tetrahidro-4'H,5H- espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,1'-naftalen]-4'-a e identificado com base no valor de Rf. 0 material de partida é preparado como segue: a) 6'-Metoxi-2',3',6,7-tetrahidro-4'H,5H- espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,1'-naftalen]-4'-ona

Uma solução de 1 mmol de 7'-metoxi-3',4',6,7-tetrahidro-2'H,5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,1'-naftaleno] (Exemplo 1) em 20 ml de dimetilsulfóxido é misturada com 3 mmol de l-hidroxi-3H-benz[d][1,2]iodooxol-1,3-diona (IBX) [61717-82-6] e a mistura é aquecida a 90°C durante 2 horas. É arrefecida até a temperatura ambiente e diluída com dietil éter. A fase orgânica é lavada com hidrogeno-carbonato de sódio a 5% (3x) e água, seca com sulfato de magnésio e evaporada. A partir do resíduo, o composto do titulo é identificado por meio de cromatografia flash (SiCh 60f) com base no valor de Rf. 0 composto a seguir é preparado por meio de um método análogo a aquele descrito no Exemplo 5: 6 3' -Oxo-2' , 3' , 7,8-tetrahidro-6H-espiro[imidazo[1,5- a]piridina-5,1'-indeno]-5'-carbonitrilo 0 composto do titulo é obtido por meio de um método análogo a aquele descrito no Exemplo 2, 2a e 2b, partindo de 5'-metoxi-7,8-dihidro-6H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-5,1'-inden]-3'(2'H)-ona e identificado com base no valor de Rf. 0 material de partida é preparado como segue: a) 5'-Metoxi-7,8-dihidro-6H-espiro[imidazo[1, 5-a]piridina-5,1'-inden]-3' (2,H)-ona 0 composto do título é obtido por meio de um método análogo a aquele descrito no Exemplo 5a, partindo de 5'- 34 metoxi-2',3',6,7-tetrahidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,1' -indeno] (Exemplo 4a) e identificado com base no valor de Rf.

Exemplo 7 2,3, 6’,1'-Tetrahidro-5'H-espiro[cromeno-4,8' -imidazo[1,5-a]piridina]-7-carbonitrilo 0 composto do título é obtido por meio de um método análogo a aquele descrito no Exemplo 2 e 2a, partindo de 2,3,6',7'-tetrahidro-5'H-espiro[cromeno-4,8' -imidazo[1, 5-a]piridin]-7-ol e identificado com base no valor de Rf.

Os materiais de partida são preparados como segue: a) 2,3,6',7'-Tetrahidro-5'H-espiro[cromeno-4,8'-imidazo[1,5-a]piridin]-7-ol

Uma mistura de 1 mmol de 7-metoxi-2,3,6', 7'-tetrahidro-5' H-espiro[cromeno-4,8'-imidazo[1,5-a]piridina] e 5 ml de iodeto de trimetilsililo em 20 ml de acetonitrilo é aquecida a refluxo durante 24 horas. 5 ml de metanol são adicionados cautelosamente e a mistura é aquecida a refluxo durante 30 minutos adicionais. A mistura de reacção é evaporada. A partir do resíduo, o composto do titulo é identificado por meio de cromatografia flash (S1O2 60F) com base no valor de Rf. b) 7-Metoxi-2,3,6',7' -tetrahidro-5'H-espiro[cromeno-4,8'-imidazo[1,5-a]piridina]

Uma solução de 2,61 mmol de trifluorometanosulfonato de trimetilsililoxi em 1 ml de diclorometano a 0°C é misturada com uma solução de 1,27 mmol de tetracloreto de titânio em 1,5 ml de diclorometano. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e então é arrefecida até 0°C. Uma solução de 0,83 mmol de 7-metoxi-6',7'-dihidro-5'H-espiro[cromeno-4,8'-imidazo[1,5-a]piridin]-2(3H)-ona e 4,17 mmol de trietilsilano em 2 ml de diclorometano é adicionada e a mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reacção é vertida em água gelada e extraída com acetato de 35 etilo (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (S1O2 60F) com base no valor de

Rf. c) 7-Metoxi-6',7' -dihidro-5'H-espiro[cromeno-4,8'-imidazo[1,5-a]piridin]-2(3H)-ona

Uma solução de 1,20 mmol de 4-(3-hidroxipropil)-4-(1H-imidazol-4-il)-7-metoxicroman-2-ona e 1,44 mmol de N-etildiisopropilamina em 10 ml de diclorometano é misturada gota a gota à temperatura ambiente com 1,20 mmol de cloreto de metanosulfonilo e a mistura de reacção é subsequentemente agitada durante 3 horas. A conversão ao intermediário mesilato é observada por meio de HPLC. A mistura de reacção é vertida em 10 ml de água e submetida a extracção e a fase aquosa é re-extraída com diclorometano (2x) . As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio e evaporadas (temperatura do banho: 30°C). O resíduo é absorvido em 10 ml de acetonitrilo e aquecido até a ebulição num banho de óleo durante aproximadamente 20 horas. A mistura de reacção é deixada para arrefecer e então é evaporada. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (Si02 60F) com base no valor de Rf. d) 4-(3-Hidroxipropil)-4-(lH-imidazol-4-il)-7-metoxicroman-2-ona

Uma solução de 1 mmol de 4-(l-benzil-lH-imidazol-4-il)-4-(3-benziloxipropil)-7-metoxi-croman-2-ona em 15 ml de metanol e 2 ml de HC1 conc. é hidrogenada na presença de 100 mg de Pd a 10%/C a 15°C durante 10 horas. A mistura de reacção é submetida a filtração por clarificação e o filtrado é evaporado. O composto do título bruto é identificado com base no valor de Rf e reagido adicionalmente sem purificação adicional. 36 e) 4-(l-Benzil-lH-imidazol-4-il)-4-(3-benziloxipropil)-7- metoxicroman-2-ona

Uma solução de 1 mmol de 4-(l-benzil-lH-imidazol-4-il)-7-metoxicromen-2-ona em 5 ml de tetrahidrofurano é adicionado a uma solução de 3 mmol de brometo de 3-(fenilmetoxi)propilmagnésio [183312-54-1] em 5 ml de tetrahidrofurano. A mistura é subsequentemente agitada durante 1 hora e então é vertida em solução de cloreto de amónio aquosa saturada. É extraida com dietil éter (3x). As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de sódio e evaporadas. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (Si02 60F) com base no valor de Rf. f) 4-(l-Benzil-lH-imidazol-4-il)-7-metoxicromen-2-ona

Uma mistura de 1 mmol de 3-(l-benzil-lH-imidazol-4-il)-3-oxopropionato de etilo e 1 mmol de 3-metoxifenol [150-19-6] é misturado gota a gota a 0°C com 0,5 ml de ácido sulfúrico concentrado. 0,25 ml de cloreto de fosforilo é adicionado e a mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. É vertida em uma mistura 1:1 de gelo e saturado, solução de hidrogeno- carbonato de sódio aquosa e extraída com clorofórmio (3x) . As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de sódio e evaporadas. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (Si02 60F) com base no valor de Rf. g) 3-(l-benzil-lH-imidazol-4-il)-3-oxopropionato de etilo

Uma solução de 1 mmol de l-benzil-lH-imidazol-4- carboxilato de metilo [74294-73-8] em 5 ml de tolueno a 85°C é misturada com 2 mmol de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo). 2 mmol de acetato de etilo são adicionados gota a gota ao longo de 2 horas e a mistura é agitada a

70°C durante 9 horas. A mistura de reacção é evaporada. O composto do título bruto é identificado com base no valor de Rf e reagido adicionalmente sem purificação adicional. 37

Exemplo 8 7',8'-Dihidro-6'H-espiro[l-benzofuran-3,5' -quinazolina]-6-carbonitrilo 0 composto do título é obtido por meio de um método análogo a aquele descrito no Exemplo 2 e 2a, partindo de 7', 8' -dihidro-6' H-espiro[l-benzofuran-3,5'-quinazolin]-6-ol e identificado com base no valor de Rf.

Os materiais de partida são preparados como segue: a) 7',8'-Dihidro-6'H-espiro[l-benzofuran-3,5' -quinazolin]-6-ol 0 composto do título é obtido por meio de um método análogo a aquele descrito no Exemplo 7b, partindo de 6-metoxi-7',8'-dihidro-6'H-espiro[l-benzofuran-3,5'-quinazolina] e identificado com base no valor de Rf. b) 6-Metoxi-7',8'-dihidro-6'H-espiro[l-benzofuran-3,5'-quinazolina]

Uma solução de 1 mmol de 5-(2-bromo-5-metoxifenoximetil)-7,8-dihidroquinazolina, 0,5 mmol de azoisobutironitrilo (AIBN) e 1,5 mmol de hidreto tributil-estanho em 50 ml de benzeno é aquecida a refluxo durante 1-2 horas. A solução de reacção é concentrada e o resíduo é absorvido em dietil éter. A solução é misturada com NaOH 1 M e agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 1 hora. As fases são separadas e a fase orgânica é lavada com solução de hidróxido de sódio 1 M e salmoura, seca com sulfato de sódio e evaporada. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (Si02 60F) com base no valor de Rf. c) 5-(2-Bromo-5-metoxifenoximetil)-7,8-dihidroquinazolina

Uma solução de 10 mmol de 5-(2-bromo-5-metoxifenoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-5-ol e 20 mmol de oxicloreto de fósforo em 20 ml de piridina é aquecida a refluxo durante 0,5-1 hora. A mistura é vertida sobre gelo e extraída com terc-butil metil éter. Os extractos orgânicos combinados são lavados com salmoura, 38 secos com sulfato de sódio e evaporados. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (SÍO2 60F) com base no valor de Rf. d) 5-(2-Bromo-5-metoxifenoximetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-5-ol

Uma solução de 10 mmol de 7', 8' -dihidro-6'Η- espiro[oxirano-2,5'-quinazolina] e 15 mmol de 2-bromo-5-metoxifenol [63604-94-4] em 30 ml de 2-propanol é misturada com 20 mmol de carbonato de potássio finamente pulverizado. A mistura é aquecida a refluxo durante 12-18 horas, arrefecida e filtrada sobre Hyflo. O filtrado é evaporado e A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (Si02 60F) com base no valor de Rf. e) 7',8'-Dihidro-6'H-espiro[oxirano-2,5'-quinazolina]

Hidreto de sódio (22 mmol) lavado com pentano é misturado sob árgon com 20 ml de dimetilsulfóxido. A mistura é aquecida a 60 °C durante uma hora e então é diluída com 5 ml de tetrahidrofurano. A mistura é arrefecida até 0°C, uma solução de 21 mmol de iodeto de trimetilsulfónio em 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida é adicionada a 0°C, e a mistura é agitada durante 10 minutos. Uma solução de 20 mmol de 7,8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona [21599-28-0] em 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida é adicionada e a mistura de reacção é agitada a 20-60°C durante 18 horas. A mistura de reacção é vertida em salmoura fria e extraída com terc-butil metil éter. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (Si02 60F) com base no valor de Rf. O composto a seguir é preparado por meio de um método análogo a aquele descrito no Exemplo 8: 39 10. 6' , 7' -Dihidro-5' H-espiro[l-benzofuran-3,8'-Imidazo[1,5-a]piridina]-6-carbonitrilo partindo de 6,7-dihidro-5H-imidazo[ 1,5-a]piridina-8-ona [426219-51-4], Síntese alternativa para 6',7'-dihidro-5'H-espiro[1-benzofuran-3,8'-imidazo[1,5-a]piridina]-6-carbonitrilo. 6', 7'-Dihidro-5'H-espiro[l-benzofuran-3,8'-imidazo[1,5-a]piridina]-6-carbonitrilo O composto do título é obtido por meio de um método análogo a aquele descrito no Exemplo 2, 2a e 2b, partindo de 6-metoxi-6',7'-dihidro-5'H-espiro[l-benzofuran-3,8'- imidazo[1,5-a]piridina] e identificado com base no valor de Rf.

Os materiais de partida são preparados como segue: a) 6-Metoxi~6',7'-dihidro-5'H-espiro[l-benzofuran-3,8'- imidazo[1,5-a]piridina]

Uma mistura de 1,9 mmol de 6-metoxi-l', 6', 7', 8a'-tetrahidro-5'H-espiro[l-benzofuran-3,8'-imidazo[1,5- a] piridina] e 3 g de dióxido de manganês em 50 ml de tolueno é aquecida a refluxo durante 1,5 horas. A mistura de reacção é arrefecida até a temperatura ambiente, o sólido é retirado por filtração sobre Hyflo e o filtrado é evaporado. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (Si02 60F) com base no valor de Rf. b) 6-Metoxi-l',6',7',8a'-tetrahidro-5'H-espiro[1-benzofuran-3,8' -imidazo[1,5-a]piridina]

Uma solução de 31 mmol de 1-(6-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3'-piperidin]-2'-il)metanamina e 31 mmol de N,N-dimetil-formamida dimetilacetal em 50 ml de diclorometano é aquecida a refluxo durante 6 horas. A mistura de reacção é arrefecida até a temperatura ambiente e evaporada. O composto do título bruto é identificado com base no valor de Rf e reagido adicionalmente sem purificação adicional. 40 c) 1-(6-Metoxiespiro[l-benzofuran-3,3'-piperidin]-2'-il)metanamina

Uma mistura de 1 mmol de l'-benzil-6-metoxiespiro[l-benzofuran-3,3'-piperidina]-2'-carbonitrilo e 50 mg de Raney-Nickel (activado por lavagem com água até pH 7 e lavagem com etanol) em 5 ml de etanol é hidrogenada durante 12 horas sob 500 psi de hidrogénio. A mistura de reacção é filtrada sobre Hyflo e o filtrado é evaporado. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (S1O2 60F) com base no valor de Rf. d) 1' -Benzil-6-metoxiespiro[l-benzofuran-3,3'-piperidina]-2'-carbonitrilo

Uma solução de 8 mmol de hidreto de lítio e alumínio (1 M em hexano) em 40 ml de tetrahidrofurano a 0°C é tratada com 0,39 ml de acetato de etilo e agitada durante 2 horas a 0°C. A esta solução, uma solução de 1 mmol de 1'-benzil-6-metoxi-2'H-espiro[l-benzofuran-3,3'-piperidin]-2’-ona em 12,5 ml de tetrahidrofurano é adicionado e a mistura de reacção é agitada durante 45 minutos a 0°C. 30 ml de ácido acético e 6 mmol de uma solução aquosa de cianeto de potássio 4,5 M são adicionados consecutivamente. A mistura de reacção é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção é diluída com solução de bicarbonato de sódio 1 M e extraída com uma mistura 1:1 de acetato de etilo-tetrahidrofurano (3x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (SÍO2 60F) com base no valor de Rf. e) 1'-Benzil-6-metoxi-2'H-espiro[l-benzofuran-3, 3' -piperidin]-2' -ona

Uma suspensão de 1 mmol de 1'-benzil-6-hidroxi-2'H-espiro [l-benzofuran-3,3'-piperidin]-2'-ona e 1,4 mmol de carbonato de potássio em 7 ml de acetona são tratados gota a gota com 1,1 mmol de sulfato de dimetilo. A mistura de 41 reacção é aquecida a refluxo durante 8 horas e então é arrefecida até a temperatura ambiente. A mistura é diluída com dietil éter e NaOH 2 M, as fases são separadas e a fase orgânica é lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e evaporada. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (Si02 60F) com base no valor de Rf. f) 1'-Benzil-6-hidroxi-2'H-espiro[l-benzofuran-3, 3' -piperidin]-2' -ona

Uma solução de 1 mmol de l-benzil-3-(2,4-dihidroxi-fenil)-3-hidroximetil-piperidin-2-ona em 3 ml de benzeno é tratada com 1,2 mmol de tributilfosfina e arrefecida até 0°C. 1,2 mmol de 1,1'-azo-bis(N,N-dimetil-formamida) são adicionados. A mistura de reacção é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente e então hexano é adicionado. A mistura é filtrada e o filtrado é evaporado. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (S1O2 60F) com base no valor de Rf. g) l-Benzil-3-(2,4-dihidroxi-fenil)-3-hidroximetil-piperidin-2-ona 0 composto do título é obtido por meio de um método análogo a aquele descrito no Exemplo 2b, partindo de 1-benzil-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-3-hidroximetil-piperidin-2-ona e identificado com base no valor de Rf. h) l-Benzil-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-3-hidroximetil-piperidin-2-ona

Uma solução de 1 mmol de éster metílico do ácido 1-benzil-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-2-oxo-piperidina-3-carboxílico em 10 ml de metanol é tratado com 2 mmol de borohidreto de sódio. A mistura de reacção é agitada 30 minutos à temperatura ambiente e então é extinta com solução de cloreto de amónio aquosa saturada. O metanol é evaporado. O resíduo é extraído com acetato de etilo (3X) . As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de magnésio e evaporadas. A partir do resíduo, o composto do 42 título é identificado por meio de cromatografia flash (Si02 60F) com base no valor de Rf. i) éster metílico do ácido l-Benzil-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-2-oxo-piperidina-3-carboxílico

Uma solução de 1 mmol de l-benzil-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-piperidin-2-ona [597553-90-7] em 20 ml de tetrahidrofurano é arrefecida até -70°C e tratada gota a gota com uma solução de 1,2 mmol de diisopropil-amida de lítio em 5 ml de tetrahidrofurano. A mistura é agitada durante 15 minutos a -70°C. Uma solução de 1,2 mmol de cloroformiato de metilo em 5 ml de tetrahidrofurano é adicionado a -70°C e a mistura de reacção é permitida que atinja à temperatura ambiente ao longo de um período de 7 horas. A mistura de reacção é extinta com água e extraída com terc-butil metil éter (3X). As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (SiC>2 60F) com base no valor de Rf.

Exemplo 9 2'-Qxo-2',3',6,7-tetrahidro-l'H,5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,4'-quinolina]-7'-carbonitrilo O composto do título é obtido por meio de um método análogo a aquele descrito no Exemplo 2, 2a e 2b, partindo de 7'-metoxi-β,7-dihidro-l'H,5H-espiro[imidazo[1,5- a]piridina-8,4'-quinolin]-2' (3'H)-ona e identificado com base no valor de Rf. O material de partida é preparado como segue: a) 7' -Metoxi-6,7-dihidro-l'H,5H-espiro[imidazo[1,5- a]piridina-8,4'-quinolin]-2'(3'H)-ona

Uma mistura de 1 mmol de (702) (Exemplo 7c) e 2,8 g de acetato de amónio seco é aquecida num tubo fechado a 190°C durante 9 horas. A mistura de reacção é arrefecida até a temperatura ambiente e digerida com água. A partir do 43 resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (S1O2 60F) com base no valor de Rf. Síntese alternativa para 2'-oxo-2',3',6,7-tetrahidro-1' H, 5H-espiro [imidazo [1, 5-a] piridina-8, 4' -quinolina] -7' -carbonitrilo 2'-Oxo-2'.3',6,7-tetrahidro-l' H,5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,4'-quinolina]-7'-carbonitrilo

Uma solução de 1 mmol de 3'-oxo-2',3',7,8-tetrahidro-6H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-5,1' -indeno] -5' -carbonitrilo (Exemplo 6) em 6 ml de acetonitrilo é misturada à temperatura ambiente com 3 mmol de 0-mesitilenosulfonilhidroxilamina e a mistura é subsequentemente agitada durante 24 horas. A mistura de reacção é evaporada. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (S1O2 60F) com base no valor de Rf.

Exemplo 11 2' -Oxo-1',2',6,7-tetrahidro-5H- espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,3'-indol]-6'-carbonitrilo

Uma solução de 1 mmol de metilo 6'-ciano-2'-oxo-6,7-dihidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,3'-indol]-1' (2Ή) -carboxilato em 14 ml de dimetilsulfóxido e 1,4 ml de água é tratada com 1,14 mmol de cianeto de sódio e aquecida até 160°C durante 2 horas. A mistura de reacção é arrefecida até a temperatura ambiente e é evaporada. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (S1O2 60F) com base no valor de Rf.

Os materiais de partida são preparados como segue: a) 6' -ciano-2' -oxo-6,7-dihidro-5H-espiro[imidazo[1,5- a]piridina-8,3'-indol]-1' (2'H)-carboxilato de metilo 0 composto do título é obtido por meio de um método análogo a aquele descrito no Exemplo 2, 2a e 2b, partindo de 6' -metoxi-2'-oxo-6,7-dihidro-5H-espiro[imidazo[1,5— a]piridina-8,3'-indol]-1' (2'H)-carboxilato de metilo e identificado com base no valor de Rf. 44 b) 6'-metoxi-2'-oxo-6,7-dihidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a] piridina-8, 3' -indolel-1' (2Ή) -carboxilato de metilo

Uma solução de 1 mmol de 6'-metoxi-6,7-dihidro-5H-espiro[imidazo[1, 5-a]piridina-8, 3' -indol]-2' (1' H)-ona em 5 ml de N, N-dimetil-formamida é tratada com 1,2 mmol de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo) . A mistura de reacção é agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente, então 1,2 mmol de cloroformiato de metilo são adicionados. A mistura de reacção é agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente, então é diluída com água e extraída com terc-butil metil éter (3X). As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (Si02 60F) com base no valor de Rf. c) 6' -Metoxi-6,7-dihidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,3'-indol]-2' (l'H)-ona

Uma mistura de 1,9 mmol de 6'-metoxi-1,6,7,8a- tetrahidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,3'-indol]-2' (l'H)-ona e 3 g de dióxido de manganês em 50 ml de tolueno é aquecida a refluxo durante 1,5 horas. A mistura de reacção é arrefecida até a temperatura ambiente, o sólido é retirado por filtração sobre Hyflo e o filtrado é evaporado. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (SiO 60F) com base no valor de Rf. d) 6'-Metoxi-1,6,7,8a-tetrahidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,3'-indol]-2' (l'H)-ona

Uma solução de 31 mmol de 2'-(aminometil)-6- metoxiespiro[indol-3,3'-piperidin]-2(1H)-ona e 31 mmol de N, N-dimetil-formamida dimetilacetal em 50 ml de diclorometano é aquecida a refluxo durante 6 horas. A mistura de reacção é arrefecida até a temperatura ambiente e evaporada. A partir do resíduo, o composto do título é 45 identificado por meio de cromatografia flash (Si02 60F) com base no valor de Rf. e) 2'-(Aminometil)-6-metoxiespiro[indol-3,3' -piperidin]-2(1H)-ona 1 mmol de 2'-(aminometil)-6-metoxi-2-oxo-l'H-espiro[indol-3,3'-piperidina]-1,1' (2H)-dicarboxilato de di-terc-butilo são dissolvidos em 2 ml de diclorometano e a solução é tratada com 2 ml de ácido trifluoroacético. A mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente até não ser mais observado material de partida e então é vertida em uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com diclorometano (3X). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. A partir do resíduo, o composto do título é identificado, por meio de cromatografia flash (Si02 60F) com base no valor de Rf. f) 2'-(aminometil)-6-metoxi-2-oxo-l'H-espiro[indol-3, 3'-piperidina]-1,1' (2H)-dicarboxilato de di-terc-butilo 1 mmol de 2'-(azidometil)-6-metoxi-2-oxo-l'H-espiro[indol-3, 3'-piperidina]-1,1' (2H)-dicarboxilato de di-terc-butilo são dissolvidos em 5 ml de tetrahidrofurano. A solução é tratada com 1,5 mmol de trifenilfosfina e algumas gotas de solução de hidróxido de amónio a 25%. A mistura de reacção é agitada durante 18 horas à temperatura ambiente e então é evaporada. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (Si02 60F) com base no valor de Rf. g) 2'-(azidometil)-6-metoxi-2-oxo-l' H-espiro[indol-3, 3' -piperidina]-1,1'(2H)-dicarboxilato de di-terc-butilo 10 mmol de 6-metoxi-2'-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-2-oxo-1'H-espiro[indol-3,3'-piperidina]- 1,1' (2 H) — dicarboxilato de di-terc-butilo são dissolvidos em 20 ml de N,N-dimetil-formamida e tratados com 15 mmol de azida de sódio. A mistura de reacção é aquecida até 60°C durante 5 46 horas, então é vertida em água e extraída com terc-butil metil éter. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporada. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (Si02 60F) com base no valor de Rf. h) 6-metoxi2' -H (metilsulfonil) oxi]metil}-2-oxo-l' H-espiro[indol-3,3'-piperidina]-1,1' (2H)-dicarboxilato de di-terc-butilo

Uma solução de 10 mmol de 2'-(hidroximetil)-6-metoxi-2-oxo-l'H-espiro[indol-3,3'-piperidina]-1,1' (2 H)- dicarboxilato de di-terc-butilo em 30 ml diclorometano é arrefecida até 0°C e tratada com 15 mmol de trietilamina, seguido por 11 mmol de cloreto de metanosulfonilo. A mistura de reacção é agitada a 0°C durante 1 hora e então à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção é vertida em uma solução bicarbonato sódio aquosa saturada e extraída com diclorometano (3 X). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (Si02 60F) com base no valor de Rf. i) 2'-(hidroximetil)-6-metoxi-2-oxo-l'H-espiro[indol-3,3'-piperidina]-1,1'(2H)-dicarboxilato de di-terc-butilo

Uma solução de 1 mmol 2'- ({[terc- butil (dimetil)silil]oxijmetil)-6-metoxi-2-oxo-l'H-espiro[indol-3,3'-piperidina]-1,1'(2H)-dicarboxilato de di-terc-butilo em 5 ml de tetrahidrofurano é tratada com 1,5 mmol de fluoreto de tetrabutilamónio (solução 1 M em tetrahidrofurano) e a solução é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura de reacção é diluída com água e extraída com terc-butil metil éter (3X) . As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (Si02 60F) com base no valor de Rf. 47 j) 2'- ({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-6-metoxi-2-oxo-1'H-espiro[indol-3,3'-piperidina]-1,1' (2H)-dicarboxilato do di-terc-butilo

Uma solução de 1 mmol de 2'-({[terc-butil (dimetil)silil]oxi Jmetil)-6-metoxi-2-oxospiro[indol-3,3'- piperidina]-1(2H)-carboxilato de terc-butilo em 5 ml acetonitrilo é tratada com 2,2 mmol de N,N-dimetilaminopiridina e 2,2 mmol de dicarbonato de di-terc-butilo. A mistura de reacção é agitada durante 48 horas à temperatura ambiente, então é vertida em água e extraída com terc-butil metil éter (3X). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (Si02 60F) com base no valor de Rf. k) 2' -({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-6-metoxi-2-oxospiro[indol-3,3'-piperidina]-1(2 H)-carboxilato de terc-butilo

Uma solução de 1 mol de 3-(3-amino-propil)-6-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona em 5 ml de etanol é tratada com 5 mmol de cloridrato de acetato de sódio e 5 mmol de (terc-butil-dimetil-silaniloxi)-acetaldeído [102191-92-4] e agitada a 60°C durante 3 horas. Então mistura de reacção é concentrada a vácuo e tratada com solução de carbonato de potássio aquosa saturada e dietil éter. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com dietil éter (2X). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, secas com sulfato de sódio e evaporadas. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (Si02 60F) com base no valor de Rf. l) cloridrato de 3-(3-amino-propil)-6-metoxi-l,3-dihidro-indol-2-ona

Uma solução de 30 mmol de 3-(6-metoxi-lH-indol-3-il)propilamina [105338-78-1] em 6,5 ml de dimetilsulfóxido é arrefecida até 0°C e 3,8 ml de conc. HC1 são adicionados 48 gota a gota. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite e então é diluida com 50 ml de etanol. A mistura é agitada durante 1 hora, e então é arrefecida até 4°C durante várias horas. Os cristais são retirados por filtração, lavados com etanol e dietil éter e secos. O composto do titulo é identificado com base no valor de Rf Exemplo 12 2'-Qxo-2',3',5,6-tetrahidro-l' H- espiro [ciclopenta[c]piridina-7,4'-quinolina]-7' - carbonitrilo O composto do titulo é obtido por meio de um método análogo a aquele descrito no Exemplo 2 e 2a, partindo de 7' -hidroxi-5,6-dihidro-l' H-espiro[ciclopenta[c]piridina-7,4'-quinolin]-2' (3'H)-ona e identificado com base no valor de Rf.

Os materiais de partida são preparados como segue: a) 7' -Hidroxi-5, 6-dihidro-l' H-espiro[ciclopenta[c]piridina-7,4'-quinolin]-2'(3'H)-ona O composto do titulo é obtido por meio de um método análogo a aquele descrito no Exemplo 2b, partindo de 7'-hidroxi-5,6-dihidro-l' H-espiro[ciclopenta[c]piridina-7,4' -quinolin] -2' (3Ή) -ona e/ou 7' -metoxi-5, 6-dihidro-l'H-espiro [ciclopenta[c]piridina-7,4'-quinolin]-2'(3'H)ona e identificado com base no valor de Rf.. b) 7' -Metoxi-5,6-dihidro-l'H-espiro[ciclopenta[c]piridina-7, 4'-quinolin]-2' (3'H)-ona e/ou 7' -Hidroxi-5, 6-dihidro-l' H-espiro [ciclopenta[c]piridina-7,4'-quinolin]-2' (3'H)-ona 5 mmol de 2-(7-hidroxi-6,7-dihidro-5H-[2]piridin-7-il)-N-(3-metoxifenil)acetamida são carregados a um recipiente de polietileno e misturados com 50 ml de HF. O recipiente é selado e deixa-se que a solução de reacção repouse à temperatura ambiente durante 16 h. O excesso HF é retirado por meio de um corrente de árgon e o resíduo é absorvido em dietil éter. A solução é lavada cautelosamente com solução hidrogeno-carbonato de sódio aquosa saturada, 49 seca com sulfato de sódio e evaporada. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (Si02 60F) com base no valor de Rf. c) 2-(7-Hidroxi-6,7-dihidro-5H-[2]piridin-7-il)-N-(3- metoxifenil)acetamida

Uma solução de 50 mmol de N-(3-metoxifenil)acetamida [588-16-9] em 200 ml de tetrahidrofurano é arrefecida até -40°C. 110 mmol de butillítio (1,6 M em hexano) são adicionados gota a gota a -4 0 - -30 °C e a mistura de reacção é subsequentemente agitada a 0°C durante 1 hora. A mistura de reacção é arrefecida de novo até -40°C e uma solução de 50 mmol de 5,6-dihidro[2]piridin-7-ona [51907-18-7] em 50 ml de tetrahidrofurano é adicionada gota a gota a esta temperatura. A mistura de reacção é agitada a 0°C durante 2-4 h e então é vertida em solução de cloreto de amónio aquosa saturada. A mistura é extraída com terc-butil metil éter e os extractos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio e evaporados. A partir do resíduo, o composto do título é obtido por meio de cromatografia flash (Si02 60F) com base no valor de Rf. Exemplo 13 3' -Oxo-2' ,3',6,7-tetrahidro-5H-espiro[imidazo[1,5 — a]piridina-8,1'-isoindoliol]-5' -carbonitrilo

Uma solução de 1 mmol de éster terc-butílico do ácido 5-ciano-2-[8-(2-metil-propano-2-sulfinilamino)-5, 6, 7,8-tetra-hidro-imidazo[1,5-a] piridin-8-il]-benzóico em 6 ml de metanol é tratada com 6 ml de HC1 4 M em dioxano e agitada durante 6 horas à temperatura ambiente. A mistura é evaporada e o resíduo é dissolvido em 20 ml de diclorometano. 5,0 mmol de trietilamina e 1,0 mmol de ácido tri-propilfosfónico cíclico anidrido [68957-94-8] (50% em acetato de etilo) são adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reacção é agitada durante 2 horas, diluída com diclorometano, lavada com 1 M HC1 e salmoura. A fase orgânica é seca em sulfato de sódio e concentrada sob 50 pressão reduzida. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (S1O2 60F) com base no valor de Rf.

Os materiais de partida são preparados como segue: a) éster terc-butílico do ácido 5-Ciano-2-[8-(2-metil-propano-2-sulfinilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5- a] piridin-8-il]-benzóico

Num balão seco sob ar atmosférico são colocados 1,05 mmol de solução de cloreto de isopropilmagnésio · cloreto de lítio em tetrahidrofurano (preparados a partir de magnésio, cloreto de lítio seco e solução de isopropilo em THF de acordo com A. Krasovskiy e P. Knochel; Angewandte Chemie International Edição 2004, 43, 3333-3336). A solução é arrefecida até -15°C e 1 mmol de éster terc-butílico do ácido 5-ciano-2-iodo-benzóico é adicionada numa porção. A mistura de reacção é agitada durante 15 minutos a -10°C e então 0,02 ml de uma solução de cianeto de cobre (I) · 2 cloreto de lítio (1,0 M em tetrahidrofurano) bem como 1,1 mmol de[6,7-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-(8E)-ilideno]-amida do ácido 2-metil-propano-2-sulfínico são adicionados. A mistura de reacção é agitada durante 1 hora a 0°C, então é extinta pela adição de solução de cloreto de amónio aquosa saturada e extraída com dietil éter (3x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (Si02 60F) com base no valor de Rf. b) [6, 7-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-(8E)-ilideno]-amida do ácido 2-metil-propano-2-sulfínico

Uma mistura de 1 mmol de 6,7-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]piridina-8-ona [426219-51-4] e 1,2 mmol de amida do ácido 2-metilpropan-2-sulfínico é tratada gota a gota com 0,35 ml de tetra-isopropóxido de titânio. A mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 36 horas, então é vertida em 5 ml de salmoura e 10 ml de acetato de etilo e 51 agitada vigorosamente durante 10 minutos. A mistura de reacção é filtrada sobre Hyflo e o filtrado é evaporado. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (S1O2 60F) com base no valor de Rf. c) éster terc-butílico do ácido 5-ciano-2-iodo-benzóico 8,9 mmol de ácido 5-ciano-2-iodo-benzóico [219841—92— 6] é aquecido a refluxo com 6 ml de cloreto de tionilo e 1 gota de Ν,Ν-dimetilformamida até todo o sólido dissolver e não existir mais evolução de gás. A solução é arrefecida até a temperatura ambiente e evaporada até a secura. O resíduo é tratado com 32 mmol de álcool terc-butílico seco e 49 mmol de piridina seca em 5 ml de clorofórmio a 0°C sob um ar atmosférico. Após a adição, a mistura é submetida a refluxo durante a noite, arrefecida, e evaporada até a secura. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (Si02 60F) com base no valor de Rf.

Exemplo 14 3'-Oxo-3',4',6,7-tetrahidro-2'H,5H-espiro[imidazo[1,5— a]piridina-8,1'-isoquinolina]-6'-carbonitrilo 0 composto do título é obtido por meio de um método análogo a aquele descrito no Exemplo 12, partindo de ácido {5-ciano-2-[8-(2-metil-propano-2-sulfinilamino)-5, 6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]piridin-8-il]-fenil}-acético e identificado com base no valor de Rf.

Os materiais de partida são preparados como segue: al) ácido {5-Ciano-2-[8-(2-metil-propano-2-sulfinilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]piridin-8-il]-fenil}-acético

Uma solução de 1 mmol de ácido 5-ciano-2-[8-(2-metil-propano-2-sulfinilamino)-5,6,7,8-tetra-hidro-imidazo[1,5-a] piridin-8-il]-benzóico em 10 ml de diclorometano é tratada com 2 mmol de cloreto de oxalilo. A reacção é agitada durante 45 minutos à temperatura ambiente e então N, N- 52 dimetilformamida (1 gota) é adicionada. Após agitação durante 15 minutos, a solução é arrefecida até a temperatura ambiente e evaporada até a secura. 0 resíduo é dissolvido em 10 ml de diclorometano seco e evaporado. O resíduo é absorvido em tetrahidrofurano seco e arrefecido até 0°C. A solução é tratada com uma solução de diazometano em dietil éter (1,5%) e agitada durante 3 horas a 0°C e durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reacção é diluída com terc-butil metil éter e a fase orgânica é lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em 10 ml de tetrahidrofurano sob exclusão de luz. A solução é arrefecida até -15°C e tratada com uma solução de trifluoroacetato de prata (0,22 M em trietilamina) em várias porções até a conversão completa ser alcançada. A mistura de reacção é evaporada e o resíduo é absorvido em NaOH 0,1 M — a fase aquosa é lavada com terc-butil metil éter, então é acidificada com HC1 2 M e extraída com acetato de etilo (IX) e com terc-butil metil éter (2X). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (Si02 60F) com base no valor de Rf. bl) ácido 5-Ciano-2-[8-(2-metil-propano-2-sulfinilamino)- 5.6.7.8- tetrahidro-imidazo[1,5-a]piridin-8-il]- benzóico.

Uma solução agitada de 2 mmol de éster terc-butílico do ácido 5-ciano-2-[8-(2-metil-propano-2-sulfinilamino)- 5.6.7.8- tetra-hidro-imidazo[1,5-a]piridin-8-il]-benzóico (Exemplo 13a) em 50 ml de diclorometano é arrefecida até -10°C. 8 mmol de tetracloreto de titânio são lentamente adicionados e a temperatura é trazida até 0°C. Após a agitação durante 2 horas, uma solução refrigerada 2 M de HC1 é adicionada. A fase orgânica é separada, lavada com 2M HC1 (3X), salmoura (2X) e concentrada sob pressão reduzida. A partir do resíduo, o composto do titulo é identificado 53 por meio de cromatografia flash (Si02 60F) com base no valor de Rf. Síntese alternativa para 3'-oxo-3',4',6,7-tetrahidro-2'H,5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,1'-isoquinolina]-6' -carbonitrilo 3'-Oxo-3',4', 6,7-tetrahidro-2'H,5H-espiro[imidazo[1, 5-a]piridina-8,1'-isoquinolina]-6' -carbonitrilo 1 mmol de 3-Cianometil-4-(8-hidroxi-5, 6, 7,8-tetrahidro-imidazo[l,5-a]piridin-8-il)benzonitrilo é adicionado a uma solução de 3 ml de ácido metanossulfónico a 0°C. A mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 8 horas, então é extinta com água gelada. A fase aquosa é extraída com diclorometano (3X) e os extractos orgânicos combinados são secos em sulfato de magnésio e evaporados. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (Si02 60F) com base no valor de Rf.

Os materiais de partida são preparados como segue: a2) 3-Cianometil-4-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro- imidazo[1,5-a]piridin-8-il)-benzonitrilo,

Num balão seco sob ar atmosférico são colocados 1,05 mmol de solução de cloreto de isopropilmagnésio · cloreto de lítio em tetrahidrofurano (preparada a partir de magnésio, cloreto de lítio seco e solução de isopropilo em thf de acordo com A. Krasovskiy e P. Knochel; Angewandte Chemie International Edição 2004, 43, 3333-3336). A solução é arrefecida até -15°C e 1 mmol de 3-cianometil-4-iodo-benzonitrilo é adicionado numa porção. A mistura de reacção é agitada durante 15 minutos a -10°C e 0,02 ml de uma solução cianeto de cobre (I) *2 cloreto de lítio (1,0 M em tetrahidrofurano), bem como 1,1 mmol de 6,7-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]piridina-8-ona [426219-51-4] são adicionados. A mistura de reacção é agitada durante 1 hora a 0°C, então é extinta pela adição de solução de cloreto de amónio aquosa saturada e extraída com dietil éter (3x). As fases 54 orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (S1O2 60F) com base no valor de Rf. b2) 3-Cianometil-4-iodo-benzonitrilo 2 mmol de nitrito de sódio em 5 ml água é adicionado gota a gota ao longo de 10 minutos a uma solução agitada de 2 mmol de 4-amino-3-cianometil-benzonitrilo em 6 ml de água e 3 ml de ácido sulfúrico conc. a 0°C. Após 15 minutos adicionais a 5°C, uma solução de 3,9 mmol de iodeto de potássio em 6 ml de água é rapidamente adicionada e permite-se que a mistura se aqueça até a temperatura ambiente. Tiosulfato de sódio aquoso a 10% é adicionado, a mistura é extraída com acetato de etilo, o extracto é seco em sulfato de magnésio e evaporado. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (Si02 60F) com base no valor de Rf. c) 4-Amino-3-cianometil-benzonitrilo 2 mmol de (2-Amino-5-bromo-fenil)-acetonitrilo [882855-95-0] e 4 mmol de cianeto de cobre (I) são aquecidos a 200°C em 2 ml de N-metilpirrolidinona durante 4 h. Após o arrefecimento até a temperatura ambiente, a solução é diluída com água e extraída com acetato de etilo (3X) . A camada orgânica é separada, seca em sulfato de magnésio e evaporada. A partir do resíduo, 0 composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (Si02 60F) com base no valor de Rf.

Exemplo 15 2'-Metil-3'-oxo-2',3',6,7-tetrahidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,1'-isoindol]-5'-carbonitrilo

Uma solução de 1 mmol de 3'-oxo-2',3',6,7-tetrahidro-5H-espiro(imidazo[1,5-a]piridina-8,1' -isoindol] -5' -carbonitrilo (Exemplo 13) em 5 ml de N,N-dimetilformamida é tratada com 1,2 mmol de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo). A mistura de reacção é agitada durante 20 minutos 55 à temperatura ambiente, e então 1,2 mmol de iodeto de metilo são adicionados. A mistura de reacção é agitada, durante 20 minutos à temperatura ambiente, então é diluída com água e extraída com terc-butil metil éter (3X) . As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (S1O2 60F) com base no valor de Rf. O composto a seguir é preparado por meio de métodos análogos a aqueles descritos no Exemplo 15: 16 2'-Metil-3' -oxo-3',4',6,7-tetrahidro-2'H,5H- espiro[imidazo[1, 5-a]piridina-8,1' -isoquinolina]-6' -carbonitrilo Exemplo 17 2' , 3' , 6, 7-Tetrahidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,1'-isoindol]-5'-carbonitrilo A uma solução de 1,0 mmol de 3'-oxo-2',3',6,7-tetrahidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,1'-isoindol]-5'-carbonitrilo (Exemplo 13) em 10 ml de tetrahidrofurano são adicionados 3,0 mmol de uma solução de complexo de borano-tetrahidrofurano (1 M em tetrahidrofurano) . A mistura de reacção é agitada durante a noite a 50°C, então é arrefecida até a temperatura ambiente e extinta cuidadosamente com 10 ml de metanol. Após a cessação da evolução do gás, a mistura de reacção é evaporada. A partir do resíduo, o composto do título é identificado por meio de cromatografia flash (Si02 60F) com base no valor de Rf.

Os compostos a seguir são preparados por meio de métodos análogos a aqueles descritos no Exemplo 17: 18 3',4' ,6,7-Tetrahidro-2'H,5H-espiro[imidazo[1,5- a]piridina-8,1'-isoquinolina]-6' -carbonitrilo partindo de 3'-oxo-3',4',6,7-tetrahidro-2'H,5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,1'-isoquinolina]-6' -carbonitrilo (Exemplo 14). 56 19 2'-Metil-2',3', 6,7-tetrahidro-5H-espiro[imidazo[1,5- a]piridina-8,1'-isoindol]-5' -carbonitrilo partindo de 2'-metil-3'-oxo-2',3',6,7-tetrahidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,1'-isoindol]-5' -carbonitrilo (Exemplo 15). 2 0 2' -Metil-3' ,4' ,6,7-tetrahidro-2'H,SH-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,1'-isoquinolina]-6'-carbonitrilo partindo de 2'-metil)-3'-oxo-3',4',6,7-tetrahidro-2' H,5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,V -isoquinolina]-6'-carbonitrilo (Exemplo 16). 57

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • WO 2004014914 A [0002] • WO 2004046145 A [0002]

Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • Rocha et al. Endocrinology, 2000, vol. 141, 3871-3878 [0054] • A. Krasovskiy; P. Knochel. Angewandte Chemie. 2004, vol. 43, 3333-3336 [0150] [0160]

Claims (14)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula geral (

(i) em que A é arilo ou heterociclilo; U é -C(R3) (R4)-, -0-, -S(0)m , -N(R5)- ou uma ligação; V é -C (R3) (R4)- ou a) se U é uma ligação ou -C(R3) (R4)-, V é alternativamente -0-, -S(0)m- ou -N (R5) - , b) se U é — S(0)m—, V é alternativamente -N(R5) - , ou c) se U é -N(R5) -, V é alternativamente -S(0)m-; W é -C (R3) (R4) - ou a) se U é uma ligação ou -C(R3) (R4)- e v é -C(R3) (R4)-, W é alternativamente -0-, —S (0)m— ou -N(R5) - , b) se U é uma ligação ou -C(R3) (R4)- e V é -S(0)m-, W é alternativamente -N(R5)-, c) se U é uma ligação ou -C(R3) (R4)- e V é -N(R5)-, W é alternativamente -S(0)m-, ou d) se U é —N (R5) - e V é -C(0)-, W é alternativamente -N (R5) -; X é C ou, se Z é uma ligação, é alternativamente N; Y é C ou, se Z é C, é alternativamente N; Z é C ou uma ligação; o anel que contém Y sendo insaturado ao máximo; 2 R é hidrogénio, alquilo-Ci-C8, alcoxi-Ci-C8-alquilo-Co-C4, halogéneo, tri-alquil-Ci-C4-sililo, deutério ou trifluorometilo; R1 é alquilo-Ci-C8, alquil-C0-C8-carbonilo, amino, mono- ou di-alquil-Ci-C8-amino, alquil-C0-C8-carbonilamino, alquil-C0-C8-carbonil-alquil-Ci-C8-amino, carbamoilo, mono-ou di-alquil-Ci-C8-aminocarbonilo, carboxilo, carboxi-alquilo-Ci-C4, halogéneo, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi-Ci-C8, alcoxi-Ci-C8-carbonilo, heterociclilo ou arilo, cujos radicais podem ser substituídos por 1-4 alquilo-Ci-C8, alquil-Co-C8-carbonilo, halogéneo, ciano, oxo, trifluorometilo, alquil-C0-C8-carbonilamino, alquil-C0-C8-carbonil-alquil-Ci-C8-amino, carbamoilo, mono- e di-alquil-Ci-C8-aminocarbonilo, carboxi-alquilo-C0-C4, alcoxi-Ci-C8, alcoxi-Ci-C8-carbonilo, arilo ou heterociclilo; R2 a) é, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo-Ci-Cs, alquil-Co-C8-carbonilo, amino, mono- e di-alquil-Ci-C8-amino, alquil-C0-C8-carbonilamino, alquil-C0-C8-carbonil-Ci-C8- alquilamino, carbamoilo, mono ou di-alquil-Ci-C8-aminocarbonilo, carboxilo, carboxi-alquilo-Ci-C4, halogéneo, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi-Ci-C8, alcoxi-Ci-C8-carbonilo, heterociclilo ou arilo, cujos radicais podem ser substituídos por 1-4 alquilo-Ci-C8, alquil-C0-C8-carbonilo, halogéneo, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil-Co-C8- carbonilamino, alquil-Co-C8-carbonil-alquil-Ci-C8- amino, carbamoilo, mono- e di-alquil-Ci-C8-aminocarbonilo, carboxi-alquilo-C0-C4, alcoxi-Ci-C8, alcoxi-Ci-C8-carbonilo, arilo ou heterociclilo; ou b) junto com R1 é um anel heterocíclico de 5-6 membros condensado; R3 é hidrogénio ou alquilo-Ci-C8; 3 R4 a) é hidrogénio ou alquilo-Ci-C8; ou b) junto com R3 é oxo; R5 é hidrogénio, alquilo-Ci-Cs ou alquil-Co-Cs-carbonilo; m é um número 0, 1 ou 2; n é um número 0, 1 ou 2; p é um número 1, 2 ou 3; e seus sais, preferentemente seus sais farmaceuticamente úteis.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por estar conforme com a fórmula geral

as definições dos substituintes A, R, R1, R2 U, V, W e p sendo como se especificaram para os compostos da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, e tendo uma configuração especifica no átomo de carbono assimétrico marcado 4

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R é hidrogénio ou deutério.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R1 é alquilo-Ci-C8, alquil-C0-C8-carbonilo, halogéneo, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil-C0-C8-carbonilamino, alquil-Co-C8-carbonil-alquil-Ci-C8-amino, carbamoílo, mono- e di-alquil-Ci-C8-aminocarbonilo, carboxi-alquilo-Co-C4, alcoxi-Ci-C8, alcoxi-Ci-Cs-carbonilo ou heterociclilo, muito preferentemente formilo, acetilo, ciano ou furilo, pirrolidinilo, tiofenilo, tiazolilo ou oxazolilo não substituídos ou mono-substituídos.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R2 é, independentemente um do outro, hidrogénio, halogéneo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, ou alquilo-Ci-C8, muito preferentemente hidrogénio, halogéneo, ciano ou alquilo-Ci-C8.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que n é um número 0 ou 1.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R é hidrogénio ou deutério; R1 é formilo, acetilo, halogéneo, ciano ou furilo, pirrolidinilo, tiofenilo, tiazolilo ou oxazolilo não substituídos ou mono-substituídos; e R2 é, independentemente um do outro, hidrogénio, halogéneo, ciano ou alquilo-Ci-C8.

8. Utilização de um composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 para produzir um medicamento. 5

9. Utilização de um composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 para produzir um medicamento para seres humanos para prevenir, atrasar a progressão de ou tratar estados patológicos em que os ditos estados são seleccionados de hipocaliémia, hipertensão, insuficiência cardiovascular, (sindrome X) , congestiva, reestenose metabólica vasculite, proteinúria, insuficiência cardiaca renal aguda e crónica, aterosclerose, sindrome adiposidade (obesidade), hiperaldosteronismo primário e secundário, nefropatia, complicações da diabetes, tais como nefropatia diabética, enfarte do miocárdio, cardiopatia coronária, formação de colagénio aumentada, fibrose, mudanças do tecido coronário e vascular (remodelação) secundária a tensão arterial alta, disfunção endotelial, e edemas secundários a esclerose, nefrose e insuficiência cardíaca congestiva.

10. Utilização de um composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 para produzir um medicamento para seres humanos para prevenir, atrasar a progressão de ou tratar estados patológicos em que os ditos estados são seleccionados de sindrome de Cushing, sindrome de ACTH ectópico, a mudança na massa adrenocortical, doença adrenocortical nodular pigmentada primária (PPNAD) e complexo de Carney (CNC), anorexia nervosa, intoxicação crónica por álcool, sindrome de privação de cocaína ou nicotina, sindrome de stress pós-traumático, comprometimento cognitivo após um acidente vascular cerebral, e excesso de mineralocorticóide induzido por cortisol.

11. Um composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 que se destina a ser utilizado para atrasar a progressão de ou tratar estados 6 patológicos em que os ditos estados são seleccionados de hipocaliémia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal aguda e crónica, reestenose cardiovascular, aterosclerose, síndrome metabólica (síndrome X), adiposidade (obesidade), vasculite, hiperaldosteronismo primário e secundário, proteinúria, nefropatia, complicações da diabetes, tais como nefropatia diabética, enfarte do miocárdio, cardiopatia coronária, formação de colagénio aumentada, fibrose, e mudanças do tecido coronário e vascular (remodelação) secundária a tensão arterial alta, disfunção endotelial, e edemas secundários a esclerose, nefrose e insuficiência cardíaca congestiva.

12. Um composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 que se destina a ser utilizado para atrasar a progressão de ou tratar estados patológicos em que os ditos estados são seleccionados de síndrome de Cushing, síndrome de ACTH ectópico, a mudança na massa adrenocortical, doença adrenocortical nodular pigmentada primária (ppnad) e complexo de Carney (CNC), anorexia nervosa, intoxicação crónica por álcool, síndrome de privação de cocaína ou nicotina, síndrome de stress pós-traumático, comprometimento cognitivo após um acidente vascular cerebral, e excesso de mineralocorticóide induzido por cortisol

13. Produto farmacêutico que compreende um composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e excipientes convencionais.

14. Combinação farmacêutica na forma de um produto ou kit composto de componentes individuais que consistem a) num composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e b) em pelo menos uma forma 7 farmacêutica cujo ingrediente activo tem um hipotesnor, inotrópico, metabólico ou hipolipidémico 7 efeito