CN101184760A

CN101184760A - 作为醛甾酮合成酶抑制剂的杂环螺化合物

Info

Publication number: CN101184760A
Application number: CNA2006800183966A
Authority: CN
Inventors: P·赫罗尔德; R·马; V·欣克; A·斯托贾诺维克; C·马蒂; N·乔特兰德; C·舒马彻; M·奎姆巴克
Original assignee: Speedel Experimenta AG
Current assignee: Speedel Experimenta AG
Priority date: 2005-05-31
Filing date: 2006-05-30
Publication date: 2008-05-21
Also published as: WO2006128852A3; PL1896481T3; US20100010015A1; EP1896481A2; BRPI0611313A2; JP5007299B2; JP2008542334A; EP1896481B1; PT1896481E; US8071774B2; AR057040A1; ATE498625T1; CA2609660A1; DE602006020139D1; WO2006128852A2; TW200716634A; IL187647A0; ES2358275T3

Abstract

本发明涉及新的通式(I)杂环化合物，其中A、R、R¹、R²、U、V、W、X、Y、Z、n和p具有说明书详细说明的定义、制备它们的方法和这些化合物作为药物，尤其是作为醛甾酮合成酶抑制剂的用途。

Description

作为醛甾酮合成酶抑制剂的杂环螺化合物

发明领域

本发明涉及新的杂环化合物、制备本发明化合物的方法、含有它们的药物产品和它们作为药物成分，尤其是作为醛甾酮合成酶抑制剂的用途。

发明详述

本发明首先提供如下通式的化合物：

其中

A是芳基或杂环基；

U是-C(R³)(R⁴)-、-O-、-S(O)_m-、-N(R⁵)-或键；

V是-C(R³)(R⁴)-或

a)如果U是键或-C(R³)(R⁴)-，则V是-O-、-S(O)_m-或-N(R⁵)-，

b)如果U是-S(O)_m-，则V是-N(R⁵)-，或

c)如果U是-N(R⁵)-，则V是-S(O)_m-；

W是-C(R³)(R⁴)-或

a)如果U是键或-C(R³)(R⁴)-和V是-C(R³)(R⁴)-，则W是-O-、-S(O)_m-或-N(R⁵)-，

b)如果U是键或-C(R³)(R⁴)-，和V是-S(O)_m-，则W是-N(R⁵)-，

c)如果U是键或-C(R³)(R⁴)-，V是-N(R⁵)-，则W是-S(O)_m-，或

d)如果U是-N(R⁵)-和V是-C(O)-，则W是-N(R⁵)-；

X是C或，如果Z是键，则是N；

Y是C或，如果Z是C，则是N；

Z是C或键；

包含Y的环是最大限度不饱和的；

R是H、C₁-C₈-烷基、C₁-C₈-烷氧基-C₀-C₄-烷基、卤素、三C₁-C₄-烷基甲硅烷基、氘或三氟甲基；

R¹是C₁-C₈-烷基、C₀-C₈-烷基羰基、氨基、单-或二-C₁-C₈-烷基氨基、C₀-C₈-烷基羰基氨基、C₀-C₈-烷基羰基-C₁-C₈-烷基氨基、氨基甲酰基、单-或二-C₁-C₈-烷基氨基羰基、羧基、羧基-C₁-C₄-烷基、卤素、氰基、氧代、三氟甲基、C₁-C₈-烷氧基、C₁-C₈-烷氧基羰基、杂环基或芳基，该基团可被1-4个C₁-C₈-烷基、C₀-C₈-烷基羰基、卤素、氰基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、C₀-C₈-烷基羰基氨基、C₀-C₈-烷基羰基-C₁-C₈-烷基氨基、氨基甲酰基、单-和二-C₁-C₈-烷基氨基羰基、羧基-C₀-C₄-烷基、C₁-C₈-烷氧基、C₀-C₈-烷氧基羰基、芳基或杂环基取代；

R²a)彼此独立地是H、C₁-C₈-烷基、C₀-C₈-烷基羰基、氨基、单-或二-C₁-C₈-烷基氨基、C₀-C₈-烷基羰基氨基、C₀-C₈-烷基羰基-C₁-C₈-烷基氨基、氨基甲酰基、单-或二-C₁-C₈-烷基氨基羰基、羧基、羧基-C₁-C₄-烷基、卤素、氰基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁-C₈-烷氧基、C₁-C₈-烷氧基羰基、杂环基或芳基，该基团可被1-4个C₁-C₈-烷基、C₀-C₈-烷基羰基、卤素、氰基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、C₀-C₈-烷基羰基氨基、C₀-C₈-烷基羰基-C₁-C₈-烷基氨基、氨基甲酰基、单-和二-C₁-C₈-烷基氨基羰基、羧基-C₀-C₄-烷基、C₁-C₈-烷氧基、C₀-C₈-烷氧基羰基、芳基或杂环基取代；或

b)与R¹一起是稠合5-6元杂环；

R³是H或C₁-C₈-烷基；

R⁴a)是H或C₁-C₈-烷基；或

b)与R³一起是氧代；

R⁵是H、C₁-C₈-烷基或C₀-C₈-烷基羰基；

m是0、1或2的数值；

n是0、1或2的数值；

p是1、2或3的数值；

和其盐，优选其可药用的盐。

芳基术语表示芳香烃，其通常含有5-14，优选6-10个碳原子，是例如苯基或萘基，例如1-或2-萘基。优选是具有6-10个碳原子的芳基，尤其是苯基或1-或2-萘基。所述基团是未取代的或可一次或多次，例如一次或两次被取代，在此情况下，取代基可以在任何位置，例如在苯基的o、m或p位置或在1-或2-萘基的3或4位，可存在两个或多个相同或不同的取代基。

杂环基术语表示饱和或不饱和，4-8元，更优选5元单环环系、饱和或不饱和，7-12元，更优选9-10元双环环系，或者饱和或不饱和7-12元三环环系，在每种情况下，在至少一个环中含有N、O或S原子，在一个环中还可能存在附加的N、O或S原子，杂原子优选被至少一个C原子隔开。所述基团可以是未取代的或可被取代一次或多次，例如一次或两次，也可存在两个或多个相同或不同的取代基。

不饱和单环杂环基-C₀-C₄-烷基是例如呋喃基、吡咯基、苯硫基、噻唑基或唑基。

饱和单环杂环基-C₀-C₄-烷基是例如吡咯烷基。

不饱和双环杂环基-C₀-C₄-烷基是例如4、5、6、7-四氟异苯并呋喃基、4、5、6、7-四氟苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、异喹啉基或喹啉基。

C₁-C₈-烷基可以是直链或支链和/或桥接的，是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基、己基或庚基。

C₁-C₈-烷氧基是例如C₁-C₅-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或戊氧基，但还可以是己氧基或庚氧基。

C₁-C₈-烷氧基羰基优选是C₁-C₄-烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基或叔丁氧基羰基。

C₀-C₈-烷基羰基是例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基或叔丁基羰基。

卤素是例如氟、氯、溴或碘。

羧基-C₁-C₄-烷基是例如羧基甲基、2-羧基乙基、2-或3-羧基丙基、2-羧基-2-甲基丙基、2-羧基-2-乙基丁基或4-羧基丁基，尤其是羧基甲基。

单-或二-C₁-C₈-烷基氨基是例如C₁-C₄-烷基氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基，或二-C₁-C₄-烷基氨基，例如二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基或N-丁基-N-甲基氨基。

单-或二-C₁-C₈-烷基氨基羰基是例如C₁-_C4-烷基氨基羰基，例如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基或丁基氨基羰基，或二-C₁-C₄-烷基氨基羰基，例如二甲基氨基羰基、N-甲基-N-乙基氨基-羰基、二乙基氨基羰基、N-甲基-N-丙基氨基羰基或N-丁基-N-甲基氨基羰基。

C₀-C₈-烷基羰基氨基是例如甲酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、丁基羰基氨基、异丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基或叔丁基羰基氨基。

C₀-C₈-烷基羰基-C₁-C₈-烷基氨基是例如甲酰基-、乙酰基-、丙酰基-、丙基-羰基-、异丙基羰基-、丁基羰基-、异丁基羰基-、仲丁基羰基-或叔丁基羰基-甲基氨基；甲酰基-、乙酰基-、丙酰基-、丙基羰基-、异丙基羰基-、丁基羰基-、异丁基羰基-、仲丁基羰基-或叔丁基羰基-乙基氨基；甲酰基-、乙酰基-、丙酰基-、丙基羰基-、异丙基羰基-、丁基羰基-、异丁基羰基-、仲丁基羰基-或叔丁基羰基-丙基氨基或甲酰基-、乙酰基-、丙酰基-、丙基羰基-、异丙基羰基-、丁基羰基-、异丁基羰基-、仲丁基羰基-或叔丁基羰基-丁基氨基。

如下具体说明的化合物的基团不应被认为是封闭的，与之相反，化合物这些基团的部分可以有目的的方式彼此置换或被给出的定义替换，或可省略，例如用更具体的定义替换更一般的定义。

式(I)的优选化合物是如下通式化合物

取代基A、R、R¹、R²、U、V、W和p的定义如式(I)化合物所述。

A优选芳基，更优选苯基。

R更优选H或氘。

R¹优选是C₁-C₈-烷基、C₀-C₈-烷基羰基、卤素、氰基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、C₀-C₈-烷基羰基氨基、C₀-C₈-烷基羰基-C₁-C₈-烷基氨基、氨基甲酰基、单-和二-C₁-C₈-烷基氨基羰基、羧基-C₀-C₄-烷基、C₁-C₈-烷氧基、C₁-C₈-烷氧基羰基或杂环基，更优选甲酰基、乙酰基、氰基或未取代的或单取代的呋喃基、吡咯烷基、苯硫基、噻唑基或唑基；

R²是彼此独立地，优选H、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或C₁-C₈-烷基，更优选H、卤素、氰基或C₁-C₈-烷基。

n优选是0或1的数值；

p是1的数值。

芳基或杂环基的优选取代基是卤素、氰基、三氟甲基、杂环基或C₁-C₈-烷基羰基，芳基或杂环基的更优选取代基是卤素、氰基、苯硫基、噻唑基、唑基或乙酰基。

因此，非常尤其优选的是如下给出的，例如通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物，其中

R是H或氘；

R¹是甲酰基、乙酰基、卤素、氰基或未取代的或单取代的呋喃基、吡咯烷基、苯硫基、噻唑基或唑基；

R²是彼此独立地，H、卤素、氰基或C₁-C₈-烷基。

式(I)的最优选化合物是在“*”标记的不对称碳原子上具有特定构型的通式优选的是例如如下给出的通式(Ia’-Id’)化合物：

取代基A、R、R¹、R²、U、V、W和p的定义如式(I)化合物所述。

具有至少一个不对称碳原子的式(I)化合物可存在旋光纯对映体、对映体的混合物或外消旋体形式。具有第二个不对称碳原子的化合物可存在旋光纯非对映体、非对映体混合物、非对映外消旋体、非对映外消旋体混合物或内消旋化合物。本发明包含所有这些形式。对映体混合物、外消旋体、非对映体混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体混合物可通过常规方法，例如外消旋体拆分、柱色谱法、薄层色谱法、HPLC等分离。

式(Ia’-Id’)化合物带有至少一个用“*”标记的不对称碳原子，所述化合物理解为围绕所示不对称碳原子具有特定构型的单一化合物。如果采用形成外消旋化合物的合成方法，外消旋体拆分可根据常规方法，例如经手性HPLC柱进行。本发明所述的式(Ia1-Id’)化合物显示显著的醛甾酮合成酶和/或11-β-羟化酶抑制活性。上述活性可如熟练技术人员已知的和如下所述的经基于NCI-H295R人体肾上腺皮质癌细胞系的细胞试验充分地测定。在上述试验体系中，与围绕“*”标记的不对称碳原子具有相反构型的式(Ia’-Id’)化合物相比，式(Ia’-Id’)化合物具有好至少20倍，但优选好40倍的活性。

词语“可药用的盐”包含与有机或无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。含有成盐基团的化合物的盐尤其是酸加成盐、与碱等形成的盐，如果需要，如果存在两个或多个成盐基团，是混合盐或内盐。

式(I)化合物可用类似于文献的已知方法制备，具体制备方法变量的细节可由实施例找到。

式(I)化合物还可制备成旋光纯形式，分离成对映体的方法本身可能是已知的，或优选在合成的早期阶段通过与旋光酸，例如(+)-或(-)-扁桃酸成盐和通过分馏结晶分离非对映体，或优选在相当最后阶段，通过用手性辅助组分，例如(+)-或(-)-莰基氯衍生，用色谱法和/或结晶分离非对映体产物，随后断裂与手性辅助成分的键。采用常规光谱法，用表示一种特定合适方法的单晶X-射线光谱，可分析纯非对映体盐和衍生物以测定存在化合物的绝对构型。

盐主要是式(I)化合物的可药用的或无毒盐，该盐例如由含有酸性基团，例如羧基或磺基的式(I)化合物形成，是例如与合适碱形成的盐，例如由元素周期表Ia、Ib、IIa和IIb族金属得到的无毒金属盐，例如碱金属盐，尤其是锂、钠或钾盐，碱土金属盐，例如镁或钙盐，以及锌盐或铵盐，此外，与有机胺，例如未取代或羟基取代的单-、二-或三烷基胺，尤其是单-、二-或三低级烷基胺或与季铵碱，例如甲基-、乙基-、二乙基-或三乙基胺、单-、二-或三(2-羟基-低级烷基)胺，例如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、三(羟基甲基)甲胺或2-羟基-叔丁基胺、N，N-二低级烷基-N-(羟基-低级烷基)胺，例如N，N-二-N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或N-甲基-D-葡糖胺或季铵氢氧化物，例如四丁基铵氢氧化物形成的盐。包含碱性基团，例如氨基的式(I)化合物可与合适的无机酸，例如氢卤酸，例如盐酸、氢溴酸，或置换一个或两个质子的硫酸、置换一个或多个质子的磷酸，例如正磷酸或偏磷酸，或置换一个或多个质子的焦磷酸形成酸加成盐，或与有机羧酸、磺酸或膦酸或N-取代的氨基磺酸形成酸加成盐，所述酸的实例是乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、embonic酸、烟碱酸、异烟碱酸，以及氨基酸，例如α-氨基酸，以及甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酯、葡萄糖6-磷酸酯、N-环己基氨基磺酸(形成环磺酸盐)，或与其它酸性有机化合物，例如抗坏血酸成盐。包含酸性和碱性基团的式(I)化合物还可形成内盐。

分离和纯化过程还可用可药用的盐进行。

式(I)化合物还包括其中一个或多个原子被其稳定的、非放射性的同位素取代的化合物，例如氢原子被氘取代。

本文描述的化合物的前药衍生物是在施用时由于化学或生理学过程在体内释放原始化合物的衍生物。前药可转化为原始化合物，例如当达到生理学pH或由于酶转化。可能的前药衍生物的实例包括游离可获得的羧酸的酯，硫醇、醇和苯酚的S-和O-酰基衍生物、如上定义的酰基。给出作为参考的是在生物学介质中通过溶剂分解转化为原始羧酸的可药用的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级烯基酯、苄酯、单-或二取代的低级烷基酯，例如低级ω-(氨基、单-或二烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-烷基酯或例如低级α-(链烷酰基氧基、烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)烷基酯；新戊酰氧基甲基酯和类似酯被常规地用作此类酯衍生物。

由于游离化合物、前药衍生物和盐化合物的密切关系，本发明定义的化合物还包括其前药衍生物和盐形式，只要是可能和适当的。

醛甾酮是在肾上腺皮层的区带肾小球细胞中由酶醛甾酮合成酶(CYP11B2)合成的，醛甾酮产生和分泌由促肾上腺皮质激素(ACTH)、血管紧张素II、钾和钠离子调节。醛甾酮的主要生物学功能是通过醛甾酮控制钠离子由肾滤出液的再吸收和钾离子分泌入肾滤出液调节盐平衡。过量醛甾酮分泌的状态，也称为高醛甾酮症，可导致高血压、低钾血、碱毒症、肌肉虚弱、多尿、烦渴、浮肿、脉管炎、增加的胶原质形成、纤维症和内皮功能障碍。

本发明的化合物抑制细胞色素P450酶醛甾酮合成酶(CYP11B2)，因此可用于治疗由醛甾酮引起的症状。所述的化合物可用于预防、延迟进展或治疗症状，例如低钾血、高血压、充血性心力衰竭、急性和，尤其是慢性肾衰竭、心血管再狭窄、动脉硬化、代谢综合症(综合症X)、肥胖、脉管炎、原发和继发高醛甾酮症、蛋白尿、肾病、糖尿病并发症，例如糖尿病肾病、心肌梗塞、冠心病、增加的胶原质形成、纤维症、脉管和冠状组织改变(重建)、中到高血压、内皮功能障碍和水肿继发的硬化、肾病和充血心力衰竭。

皮质醇是类固醇激素，它在肾上腺皮层的区带束状细胞中由细胞色素P450酶11-β-羟化酶(CYP11B1)几乎过量合成，皮质醇产生由ACTH调节。皮质醇的主要生物学功能是调节用于大脑和其它代谢活性组织的碳水化合物的产生和供应。增加的皮质醇产生和分泌是对压力的正常生物学响应，导致脂肪、蛋白质和碳水化合物的实质动员以满足增加的物理能量要求。长期过量的皮质醇释放描述库欣病的症状，库欣病一方面是由于皮质醇高度合成的结果引起的，另一方面是由于肾上腺皮层被ACTH过度刺激的结果。第一种形式称为原发皮质醇过多症，第二种形式称为继发性皮质醇过多症。过量和持久稳定的皮质醇分泌也会伴随压力响应，它会导致忧郁、高血糖症和免疫系统抑制。

本发明描述的化合物抑制酶11-β-羟化酶(CYP11B1)，因而，由于抑制皮质醇合成，被用于预防、延迟进程或治疗库欣病，以及在压力状态下过量和持久稳定的皮质醇分泌的物理和精神结果。因此化合物可用于症状，例如异常ACTH综合症、肾上腺皮质量的改变、初级色素沉着小结肾上腺皮质病(PPNAD)和Carney综合症(CNC)、神经性食欲缺乏、慢性酒精中毒、尼古丁或可卡因断瘾综合症、外伤后压力综合症、休克后的认知损伤和皮质醇引起的盐皮质激素过量。

上述化合物对醛甾酮合成酶(Cyp11B2)和11-β-羟化酶(Cyp11B1)和芳香酶(Cyp19)的抑制可用如下体外试验测定：

细胞系NCI-H295R最初由肾上腺皮质癌分离，在文献中表征为刺激类固醇激素的分泌和类固醇生成所必须的酶的存在。因此，NCI-H295R具有Cyp11A(胆固醇侧链断裂)、Cyp11B1(类固醇11β-羟化酶)、Cyp11B2(醛甾酮合成酶)、Cyp17(类固醇17α-羟化酶和/或17，20-裂合酶)、Cyp19(芳香酶)、Cyp21B2(类固醇21-羟化酶)和3β-HSD(羟基类固醇脱氢酶)。细胞显示区带无差异人体胎儿肾上腺皮质细胞的生理学性质，然而，细胞具有在成人肾上腺皮层中的三个表型可区分区域中形成类固醇激素的能力。

在75cm2细胞培养容器中，在37℃和95％空气-5％二氧化碳气氛下，NCI-H295R细胞(American Type Culture Collection，ATCC，Rockville，MD，USA)生长在补加Ultroser SF血清(Soprachem，Cergy-Saint-Christophe，France)、胰岛素、铁传递蛋白、亚硒酸盐(I-T-S，BectonDickinson Biosciences，Franklin Lakes，NJ，USA)和抗生素的Dulbecco’sModified Eagle’Ham F-12培养基(DME/F12)中。细胞随后移到24孔培养容器中进行集落形成，细胞在补加0.1％胎牛血清而不是Ultroser SF血清的DME/F12培养基中培养24小时。实验通过在补加0.1％胎牛血清和试验化合物的培养基中，在存在或不存在细胞刺激物的情况下，培养细胞72小时开始。试验化合物的浓度范围是0.2纳摩尔至20毫摩尔的浓度加入。可使用的细胞刺激物是血管紧张素II(10或100纳摩尔)、钾离子(16毫摩尔)、forskolin(10毫摩尔)或两种刺激物的组合，分泌入培养基的醛甾酮、皮质醇、肾上腺酮和雌二醇/雌激素酮可用商业可获得的特定单克隆抗体根据生产商的说明在放射性免疫试验中检测和定量。某些类固醇释放的抑制可用作加入试验化合物各自酶抑制的量度，化合物与剂量有关的酶活性抑制用抑制图计算，用IC₅₀表示。

活性试验化合物的IC₅₀值用简单线性衰退分析构成没有数据分量的抑制图确定，抑制图用最小平方法通过对原始数据点适合4参数对数函数计算。4参数对数函数的方程式计算如下：

Y＝(d-a)/((1+(x/c)^-b))+a

其中：

a＝最小数据水平

b＝梯度

c＝IC₅₀

d＝最大数据水平

x＝抑制剂浓度。

本发明的化合物显示在体外系统中在约10^-3至约10^-10mol/l最小浓度下的抑制效果。

本文所述的化合物的醛甾酮降低效果由如下方法体内测试：

将体重125-150克的成年雄性Sprague Dawley大鼠在正常光照和温度条件下分室饲养，在实验的第一天16点，动物接受剂量为1.0mg/kg体重的储存ACTH产品(SYNACTEN-Depot，Novartis，Basel，CH)的皮下注射。试验研究显示该ACTH产品剂量在至少18小时时间内分别以15倍和25倍明显增加血浆醛甾酮和肾上腺酮。在第二天早上8点，将分成5只动物的试验组的动物用强饲法口服给药水或0.01-10mg/kg可变剂量范围的化合物。两小时后，在EDTA处理的Eppendorf容器中采血，通过离心血液得到血浆样品，贮存在-20℃。

刺激醛甾酮合成的另一种方法用于体重250-350克的成年雄性插入导管的Wistar大鼠，大鼠接受低盐饮食48小时，并附加地处理16小时和可能附加的重复2小时，在实验开始前皮下或腹膜内给药10mg/kg速尿灵。试验研究显示该预处理在12-24小时内增加血浆醛甾酮含量5-20倍。导管长期植入动物的颈动脉，因而可用AccuSampler(DiLab Europe，Lund，Sweden)定期采集至多0.2ml血液样品。实验从口服给药剂量为0.01-10mg/kg的试验物开始，在给药试验物后1小时用AccuSampler采集血液样品，随后是在2、4、6、8、12、16和24小时后，血液样品用肝磷脂抗凝血和离心。

两种方法的血浆样品在先前描述的放射性免疫试验中测定类固醇含量，类固醇含量，例如醛甾酮的降低用作本文所述的化合物的体内生物利用度和酶抑制活性的量度标准。

通过用本文描述的化合物抑制醛甾酮合成酶降低对心脏的损害可通过如下方法体内显示。方法大部分相当于出版物(Rocha等，Endocrinology，141卷，3871-3878页，2000)。

在实验期间成年雄性Wistar大鼠分室饲养，自由喂给含有0.9％氯化钠的饮用水，3天后，动物接受如下三种处理中的一种。I组(8只动物的对照组)用抑制氧化一氮合成酶的化学品L-NAME(N-硝基-L-精氨酸甲酯，Sigma，St.Louis，MO，USA)治疗1 4天，在治疗的第11天，每个动物皮下植入装有氯化钠溶液的渗透微型泵。II组(8只动物的L-NAME/AngII)用L-NAME治疗14天，在治疗的第11天，每个动物皮下植入装有血管紧张互II(AngII)溶液的渗透微型泵。III组(8只动物的L-NAME/AngII/试验物)类似于II组治疗，但以0.2-10mg/kg大鼠体重的日剂量接受试验物，试验物溶解于蒸馏水使用，用强饲法口服给药。I和II组仅接受赋形剂而没有试验物。实验在L-NAME治疗的第14天停止，L-NAME以在0.9％氯化钠饮用水中60mg/100mL浓度给药，日摄入量约60mg/kg。血管紧张素II用Alzet渗透微型泵(型号2001；Alza Corp，PaloAlto，CA)给药，微型泵在颈背后皮下植入。血管紧张素II(人用，肽纯度99％)由Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO购买，在氯化钠溶液中以225μg/kg/天的剂量给药。装入泵的血管紧张素II的浓度基于如下计算：a)生产商说明的平均泵送速率；b)植入泵前当天动物的体重；和c)计划的剂量。

在第14天杀死大鼠，取出心脏，像“面包条”一样切出心室/心房薄片以便由心脏的如下大致区域得到三个样品：上、中和下，样品固定在10％缓冲的福尔马林中。切割石蜡切片，用苏木精/曙红染色，该切片由随机分配成组的单一科学家评价。由心脏的每个区域的一个切片分析每个大鼠，心脏的特定部分(左和右心室和隔膜)单独评价。整个切片通过肌细胞坏死、炎性细胞、出血和一般组织损伤组织学地检查心肌损害(不考虑严重程度)。组织学数据在比较II和III组，即有和没有试验物的血管紧张素II的基础上评价，样品的评价可半定量进行，用点表格的形式表示。

体内通过用本文描述的化合物抑制醛甾酮合成酶降低高血压和减少对心脏和肾的损害可通过如下方法显示。

研究用4周龄雄性双重转基因大鼠(dTGR)进行，所述大鼠同时过度表达人体血管紧张素和人体肾素，从而发展为高血压。年龄相当的Sprague-Dawley(SD)大鼠用作非高血压对照大鼠。将动物分成治疗组，每天接受试验物或赋形剂(对照组)3-4周，在研究过程中，动物喂给标准饲料和自来水白蛋白(ad libitum)。

用植入的传感器遥感测量心脏收缩和心脏扩张血压和心率，允许动物自由和无限制运动。动物每周放置在代谢笼中一次以测定白蛋白的24小时尿排泄。心脏尺寸(左心室质量、心脏舒张后直径和壁厚、隔膜厚度、变短部分)和心脏舒张充填用心回波描记法在治疗开始和结束时在异氟烷麻醉下测量(M模式记录在短轴，用配备15MHz探针的商业心回波描记装置测量组织Doppler成象)。在研究结束时，将动物杀死，取出肾和心脏以测定重量和进行免疫细胞学研究(纤维化、巨噬细胞/T细胞渗透等)。

为在治疗的患者中取得所需效果，本发明的化合物可口服或肠给药，例如静脉内、腹膜内、肌内、直肠、皮下等或通过活性物质局部直接注射入组织或肿瘤。术语患者包括温血种类和哺乳动物，例如人、灵长类动物、牛、狗、猫、马、羊、小鼠、大鼠和猪。化合物可作为药物产物给药或加入给药装置，其确保化合物的延迟释放。给药的物质数量可在广泛范围内变化，表示每个有效的剂量。根据所治疗的患者或所治疗的症状和给药方式，每天的有效物质剂量可在每kg体重约0.005-50mg，但优选在每kg体重约0.05-5mg。

用于口服给药，化合物可配制成固体或液体药物形式，例如胶囊、丸剂、片剂、涂层片剂、颗粒、粉末、溶液、悬浮液或乳液。固体药物形式的剂量可以是一个常用硬明胶胶囊，它可填充活性成分和赋形剂，例如润滑剂和填料，例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉。给药的另一种形式可以是本发明的活性物质的压片表示，压片可用常规压片赋形剂，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉，与粘合剂，例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，崩解剂，例如马铃薯淀粉或交联聚乙烯基吡咯烷酮(PVPP)和润滑剂，例如硬脂酸或硬脂酸镁混合进行。

适用于软明胶胶囊的赋形剂的实例是植物油、石蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。

采用于生产溶液和糖浆的赋形剂实例是水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

用于直肠给药，化合物可配制成固体或液体药物形式，例如栓剂，采用于栓剂的赋形剂的实例是天然硬化油、石蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。

用于肠胃外给药，化合物可配制成活性成分的液体或悬浮液可注射剂量，制剂通常包括生理学可允许的消毒溶剂，它可以是油包水乳液，含有或不含表面活性剂和其它可药用的赋形剂。可用于该制剂的油是石蜡和植物、动物或合成来源，例如花生油、大豆油和矿物油的甘油三酯。可注射溶液通常包含液体载体，例如优选水、盐水、葡萄糖或相关糖溶液、乙醇和二醇，例如丙二醇或聚乙二醇。

如果配方能够构成活性成分的延迟输送，物质可作为皮肤斑点体系，作为贮存注射或植入给药。活性物质可压制成颗粒或窄圆柱体，作为贮存注射或植入皮肤或肌肉内给药。

药物产物可附加地含有防腐剂、增溶剂、增加粘度物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、芳香剂、改变渗透压力的盐、缓冲液、涂覆剂或抗氧化剂。它们还可含有其它治疗有价值的物质。

本文描述的化合物允许如下使用方法：

-以产品或成套工具的形式作为治疗组合，它由游离形式或可药用的盐的本文描述的化合物组成的单一组分和至少一种药物形式组成，所述药物形式的活性成分具有降低血压、影响肌肉收缩、抗糖尿病、减肥或降脂效果，它们可同时或依次使用。产品和成套工具可包括使用说明。

-作为治疗有效量的游离或可药用的盐的本文描述的化合物和具有降低血压、影响肌肉收缩、抗糖尿病、减肥或降脂效果的第二活性成分的组合使用例如同时或依次连续，的方法。

本文描述的化合物和其可药用的盐可与如下成分组合使用：

(i)一种或多种降低血压活性成分，例如：

-肾素抑制剂，例如阿利克仑(aliskiren)；

-血管紧张素II受体阻断剂，例如坎地沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、洛沙坦、缬沙坦、替米沙坦等；

-ACE抑制剂，例如喹那普利、雷米普利、群多普利、赖诺普利(lisinopril)、卡托普利、依拉普利等；

-钙拮抗剂，例如硝苯地平、尼卡地平、异脉安、伊拉地平、尼莫地平、氨氯地平、非洛地平、尼索地平、地尔硫卓、芬地林、氟桂利嗪、哌克昔林、加洛帕米等；

-利尿剂，例如二氢氯噻、氯噻、乙酰唑胺、阿米洛利、布美他尼、苄噻嗪、依他尼酸、利尿磺胺、茚达立酮、美托拉宗、氨苯喋啶、氯噻酮等；

-醛甾酮受体阻断剂，例如螺内酯、依普利酮；

-内皮素受体阻断剂，例如波生坦；

-磷酸二酯酶抑制剂，例如氨力农、西地那非；

-直接血管扩张药，例如双肼酞嗪(dihydralazine)、米诺地尔、吡那地尔、氯甲苯噻嗪、硝普盐、氟司喹南等；

-α-和β-受体阻断剂，例如芬妥胺、酚苄明、哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪、卡维地洛、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、心得安、噻马洛尔、卡替洛尔等；

-中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；

-抗交感神经药物，例如甲基多巴、氯压定、胍那苄(guanabenz)、利血平

(ii)一种或多种具有肌肉收缩活性的药物，例如：

-强心苷，例如地高辛；

-β-受体刺激剂，例如多巴芬丁胺

-甲状腺激素，例如甲状腺氨酸

(iii)一种或多种具有抗糖尿病活性的药物，例如：

-胰岛素，例如门冬胰岛素、人胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素和其它快速、中等和长效胰岛素衍生物及其组合

-胰岛素增敏剂，例如罗格列酮、吡格列酮；

-磺脲，例如格列美脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲等；

-双胍，例如甲福明二甲双胍；

-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖、米格列醇；

-格列奈类，例如瑞格列奈、那格列奈；

(iv)一种或多种减肥成分，例如：

-脂肪酶抑制剂，例如奥利司他；

-食欲压制剂，例如西布曲明、芬特明；

(v)一种或多种降脂成分，例如：

-HMG-CoA还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀等；

-贝特衍生物，例如非诺贝特、吉非贝齐等；

-肝汁酸结合活性成分，例如考来替泊、考来烯胺、考来维仑(colesevelam)

-胆固醇吸收抑制剂，例如依择替米贝

-烟碱酸，例如尼亚斯

和在人体和动物中适用于治疗高血压、心力衰竭或与糖尿病有关的脉管疾病和肾脏疾病，例如急性或慢性肾衰竭的其它药物。该组合可单独地或在含有许多组分的产品中使用。

本文描述的化合物和其可药用的盐可附加地与如下体系组合使用：

(i)诊断测试体系，它能够定量测定血浆醛甾酮含量(PAC、血浆醛甾酮浓度)

(ii)诊断测试体系，它能够定量测定血浆肾素含量(PRC、血浆肾素浓度)

(iii)诊断测试体系，它能够定量测定血浆肾素活性(PRA、血浆肾素浓度)

(iv)诊断测试体系，它能够定量测定血浆醛甾酮/肾素含量(ARC、醛甾酮肾素浓度)

(v)诊断测试体系，它能够定量测定血浆醛甾酮/肾素活性(ARR、醛甾酮与肾素活性比率)

(vi)诊断测试体系，它能够定量测定血浆皮质醇含量(PCC，血浆皮质醇浓度)

该诊断-治疗组合可单独地或在含有许多组分的产品中使用。

实施例

如下实施例举例说明本发明，所有温度以摄氏度表示，压力用mbar表示。除非另有说明，反应在室温下进行。缩写“Rf＝xx(A)”是指例如在溶剂体系A中的Rf被发现为xx数值。溶剂之间的比例总是以体积比说明。最终产物和中间体的化学名称用AutoNom 2000(AutomaticNomenclature)程序产物，螺化合物的化学名称用ACD-Name程序得到。

薄层色谱法移动相体系：

A二氯甲烷

B二氯甲烷-甲醇＝99∶1

C二氯甲烷-甲醇＝98∶2

D二氯甲烷-甲醇＝97∶3

E二氯甲烷-甲醇＝96∶4

F二氯甲烷-甲醇＝95∶5

G二氯甲烷-甲醇＝9∶1

H二氯甲烷-甲醇＝4∶1

I二氯甲烷-甲醇-水-浓乙酸＝170∶26∶3∶1

J二氯甲烷-甲醇-水-浓乙酸＝150∶54∶10∶1

K二氯甲烷-甲醇-浓氨水25％＝97∶3∶1

L二氯甲烷-甲醇-浓氨水25％＝95∶5∶1

M二氯甲烷-甲醇-浓氨水25％＝90∶10∶1

N二氯甲烷-甲醇-浓氨水25％＝200∶10∶1

O二氯甲烷-甲醇-浓氨水25％＝200∶20∶1

P乙酸乙酯

Q乙酸乙酯-庚烷＝3∶1

R乙酸乙酯-庚烷＝2∶1

S乙酸乙酯-庚烷＝1∶1

T乙酸乙酯-庚烷＝1∶2

U乙酸乙酯-庚烷＝1∶3

V乙酸乙酯-庚烷＝1∶4

W乙酸乙酯-庚烷＝1∶5

X乙酸乙酯-庚烷＝1∶6

Y乙酸乙酯-庚烷＝1∶10

Z甲苯/乙酸乙酯＝1∶1

AA甲苯/甲醇＝6∶1

Hypersil BDS C-18(5μm)上的HPLC梯度；柱：4×125mm：

95％水^*/5％乙腈^*-0％水^*/100％乙腈^*，10分钟+2分钟(1ml/分钟)

^*含有0.1％三氟乙酸

使用的缩写如下：

Rf在薄层色谱法中物质由起点移动的距离与洗脱液的距离的比率

Rt物质在HPLC中的滞留时间(分钟)

m.p.熔点(温度)

实施例1：

7’-甲氧基-3’，4’，6，7-四氢-2’H，5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-萘]

将10.500mmol8-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-8-醇在50ml二氯甲烷和15g多磷酸中的混合物在超声浴中反应5小时。反应混合物用50ml冰水稀释，用5M NaOH调节到pH8。分离出有机相，水相用二氯甲烷(3x)提取。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发，得到标题化合物黄色油。无需进一步纯化，粗标题化合物用于进一步反应。Rf＝0.32(二氯甲烷-乙醇＝95∶5)；Rt＝5.98。

原料制备如下：

a)8-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-8-醇

在配备滴液漏斗和回流冷凝器的三颈烧瓶中加入在50ml THF中的285.000mmol镁屑，在70℃油浴温度并搅拌下，在45分钟内滴加37.100mmol3-(4-甲氧基苯基)溴丙烷[57293-19-3]和在40ml THF中的28.500mmol 1-溴-2-氯乙烷。混合物随后在70℃搅拌2小时，冷却到室温，上清液用转移套管移到配备滴液漏斗的第二个三颈烧瓶中。所得到的格利雅溶液在冰浴冷却下在10分钟内滴加混合28.500mmol6，7-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-酮[426219-51-4]在50ml THF中的溶液。当加完后，反应混合物在室温下搅拌1小时，用150ml0.5M含水HCl停止反应，用二氯甲烷(3x)提取。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发，用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物琥珀色油。Rf＝0.08(二氯甲烷-乙醇＝98∶2)；Rt＝5.50。

实施例2

3’，4’，6，7-四氢-2’H，5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-萘]-7’-腈

在经烘烤净化的装置中在氩气下加入在15ml脱气N，N-二甲基甲酰胺中的1.160mmol 3’，4’，6，7-四氢-2’H，5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-萘]-7’-基三氟甲磺酸酯和2.320mmol氰化锌(II)。加入0.093mmol四(三苯基膦)钯，反应混合物在120℃搅拌20小时。将反应混合物冷却，倾入100ml冰水中，用乙酸乙酯(3x)提取。合并的有机相用硫酸镁干燥并蒸发，用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物白色固体。Rf＝0.165(二氯甲烷-在EtOH中的2M氨＝95∶5)；Rt＝5.64。

原料制备如下：

a)3’，4’，6，7-四氢-2’H，5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-萘]-7’-基三氟甲磺酸酯

将3.930mmol 3’，4’，6，7-四氢-2’H，5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-萘]-7’-醇、7.86mmol N-乙基二异丙基胺和7.860mmol N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)在25ml二氯甲烷中在室温下搅拌20小时。蒸发反应混合物，用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物黄色油。Rf＝0.25(二氯甲烷-在EtOH中的2M氨＝95∶5)；Rt＝7.00。

b)3’，4’，6，7-四氢-2’H，5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-萘]-7’-醇

将7.450mmol 7’-甲氧基-3’，4’，6，7-四氢-2’H，5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-萘](实施例1)在0℃加入50ml二氯甲烷中，在20分钟内滴加18.630mmol三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)。反应混合物随后在0℃搅拌3小时，与50ml饱和含水碳酸氢钠溶液混合，充分搅拌30分钟。分离出有机相，水相用30ml二氯甲烷提取。八五期间的有机相用硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物黄色泡沫。粗标题化合物无需进一步纯化用于进一步反应。Rf＝0.28(二氯甲烷-乙醇＝95∶5)；Rt＝5.22。

如下化合物用类似于实施例1和2中描述的方法制备。

3 3’，4’，6，7-四氢-2’H，5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-萘]-6’-腈

原料3-(3-甲氧基苯基)溴丙烷[6943-97-1]

4 2’，3’，6，7-四氢-5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-茚]-5’-腈

标题化合物通过类似于实施例2、2a和2b中所述的方法，以5’-甲氧基2’，3’，6，7-四氢-5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-茚]为原料制备，用Rf值识别。

原料制备如下：

a)5’-甲氧基2’，3’，6，7-四氢-5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-茚]

标题化合物用类似于实施例1和1a中描述的方法，以3-(3-甲氧基苯基)溴乙烷[2146-61-4]为原料制备，用Rf值识别。

实施例5

4’-氧代-3’，4’，6，7-四氢-2’H，5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-萘]-6’-腈

标题化合物用类似于实施例2、2a和2b描述的方法，以6’-甲氧基-3’，4’，6，7-四氢-4’H，5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-萘]-4’-酮为原料制备，用Rf值识别。

原料制备如下：

a)6’-甲氧基-3’，4’，6，7-四氢-4’H，5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-萘]- 4’-酮

将1mmol 7’-甲氧基-3’，4’，6，7-四氢-2’H，5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-萘](实施例1)在20ml二甲基亚砜中的溶液与3mmol 1-羟基-3H-苯并[d][1，2]iodo oxole-1，3-二酮(IBX)[61717-82-6]混合，混合物在90℃加热2小时。将其冷却到室温，用乙醚稀释，有机相用5％碳酸氢钠(3x)和水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

如下化合物用类似于实施例5描述的方法制备：

6 3’-氧代-2’，3’，7，8-四氢-6H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-5，1’-茚]-5’-腈

标题化合物用类似于实施例2、2a和2b描述的方法，以5’-甲氧基-7，8-二氢-6H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-5，1’-茚]-3’(2’H)-酮为原料制备，用Rf值识别。

原料制备如下：

a)5’-甲氧基-7，8-二氢-6H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-5，1’-茚]-3’(2’H)-酮

标题化合物用类似于实施例5a中描述的方法，以5’-甲氧基2’，3’，6，7-四氢-5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-茚](实施例4a)为原料制备，用Rf值识别。

实施例7

2，3，6’，7’-四氢-5’H-螺[苯并吡喃-4，8’-咪唑并[1，5-a]吡啶]-7-腈

标题化合物用类似于实施例2和2a描述的方法，以2，3，6’，7’-四氢-5’H-螺[苯并吡喃-4，8’-咪唑并[1，5-a]吡啶]-7-醇为原料制备，用Rf值识别。

原料制备如下：

a)2，3，6’，7’-四氢-5’H-螺[苯并吡喃-4，8’-咪唑并[1，5-a]吡啶]-7-醇

将7-甲氧基-2，3，6’，7’-四氢-5’H-螺[苯并吡喃-4，8’-咪唑并[1，5-a]吡啶]和5ml三甲基甲硅烷基碘在20ml乙腈中的混合物回流加热24小时。仔细加入5ml甲醇，混合物再回流加热30分钟。蒸发反应混合物，用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

b)7-甲氧基-2，3，6’，7’-四氢-5’H-螺[苯并吡喃-4，8’-咪唑并[1，5-a]吡啶]

将2.61mmol三甲基甲硅烷氧基三氟甲磺酸酯在1ml二氯甲烷中的溶液在0℃与在1.5ml二氯甲烷中的1.27mmol四氯化钛混合，混合物在室温下搅拌4小时，随后冷却到0℃。加入0.83mmol7-甲氧基-6’，7’-二氢-5’H-螺[苯并吡喃-4，8’-咪唑并[1，5-a]吡啶]-2(3H)-酮和4.17mmol三乙基硅烷在2ml二氯甲烷中的溶液，反应混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物倾入冰水，用乙酸乙酯(2x)提取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

c)7-甲氧基-6’，7’-二氢-5’H-螺[苯并吡喃-4，8’-咪唑并[1，5-a]吡啶]- 2(3H)-酮

将1.20mmol4-(3-羟基丙基)-4-(1H-咪唑-4-基)-7-甲氧基苯并吡喃-2-酮和1.44mmolN-乙基二异丙基胺在10ml二氯甲烷中的溶液在室温下与1.20mmol甲磺酰氯滴加混合，反应混合物随后搅拌3小时。借助HPLC观察到转化为甲磺酸酯中间体，反应混合物倾入10ml水中进行提取，水相用二氯甲烷(2x)反提取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发(浴温：30℃)。残余物溶解在10ml乙腈中，在油浴中加热沸腾约20小时。将反应混合物冷却，随后蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

d)4-(3-羟基丙基)-4-(1H-咪唑-4-基)-7-甲氧基苯并吡喃-2-酮

将1mmol4-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-4-(3-苄氧基丙基)-7-甲氧基苯并吡喃-2-酮在15ml甲醇和2ml浓盐酸中的溶液在100mg 10％Pd/C存在下在15℃氢化10小时。反应混合物进行澄清过滤，蒸发滤液。粗标题化合物用Rf值识别，无需进一步纯化用于进一步反应。

e)4-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-4-(3-苄氧基丙基)-7-甲氧基苯并吡喃-2- 酮

将1mmol 4-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-7-甲氧基苯并吡喃-2-酮在5ml四氢呋喃中的溶液加入3mmol 3-(苯基甲氧基)丙基溴化镁[183312-54-1]在5ml四氢呋喃中的溶液中。混合物随后搅拌1小时，倾入饱和含水氯化铵溶液中，用乙醚(3x)提取。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发，用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

f)4-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-7-甲氧基苯并吡喃-2-酮

将1mmol3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-3-氧代丙酸乙酯和1mmol3-甲氧基苯酚[150-19-6]的混合物在0℃与0.5ml浓硫酸滴加混合。加入0.25ml磷酰氯，反应混合物在室温下搅拌17小时。将其倾入水和饱和含水碳酸氢钠溶液的1∶1混合物中，用氯仿(3x)提取。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

g)3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-3-氧代丙酸乙酯

将1mmol1-苄基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯[74294-73-8]在5ml甲苯中的溶液与2mmol氢化钠(60％油分散液)混合，在2小时内滴加2mmol乙酸乙酯，混合物在70℃搅拌9小时。蒸发反应混合物，粗标题化合物用Rf值识别，无需进一步纯化用于进一步反应。

实施例8

7’，8’-二氢-6’H-螺[1-苯并呋喃-3，5’-喹唑啉]-6-腈

标题化合物用类似于实施例2和2a所述的方法，用7’，8’-二氢-6’H-螺[1-苯并呋喃-3，5’-喹唑啉]-6-醇为原料制备，用Rf值识别。

原料制备如下：

a) 7’，8’-二氢-6’H-螺[1-苯并呋喃-3，5’-喹唑啉]-6-醇

标题化合物用类似实施例7b描述的方法，用6-甲氧基-7’，8’-二氢-6’H-螺[1-苯并呋喃-3，5’-喹唑啉]为原料制备，用Rf值识别。

b)6-甲氧基-7’，8’-二氢-6’H-螺[1-苯并呋喃-3，5’-喹唑啉]

将1mmol 5-(2-溴-5-甲氧基苯氧基甲基)-7，8-二氢喹唑啉、0.5mmol偶氮异丁腈(AIBN)和1.5mmol三丁基锡氢化物在50ml苯中的溶液加热回流1-2小时。溶液与1M NaOH混合，在室温下剧烈搅拌1小时，相分离，有机相用1M氢氧化钠溶液和盐水洗涤、用硫酸钠干燥并蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

c)5-(2-溴-5-甲氧基苯氧基甲基)-7，8-二氢喹唑啉

将10mmol5-(2-溴-5-甲氧基苯氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-5-醇和20mmol磷酰氯在20ml吡啶中的溶液回流加热0.5-1小时。混合物倾在冰上，用叔丁基甲基醚提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

d)5-(2-溴-5-甲氧基苯氧基甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-5-醇

将10mmol 7’，8’-二氢-6’H-螺[环氧乙烷-2，5’-喹唑啉]和15mmol2-溴-5-甲氧基苯酚[63604-94-4]在30ml2-丙醇中的溶液与20mmol细粉碳酸钾混合。混合物回流加热12-18小时，冷却和用Hyflo过滤。蒸发滤液，用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

e)7’，8’-二氢-6’H-螺[环氧乙烷-2，5’-喹唑啉]

在氩气下将用戊烷洗涤的氢化钠(22mmol)与20ml二甲基亚砜混合，混合物在60℃加热1小时，用5ml四氢呋喃稀释。混合物冷却到0℃，在0℃下加入在5ml N，N-二甲基甲酰胺中的21mmol三甲基碘化锍溶液，混合物搅拌10分钟。加入20mmol 7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮[21599-28-0]在5mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液，反应混合物在20-60℃搅拌18小时。将反应混合物倾入冷盐水中，用叔丁基甲基醚提取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。用快速色谱法(SiO₂60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

如下化合物用类似实施例8描述的方法制备：

10 6’，7’-二氢-5’H-螺[1-苯并呋喃-3，8’-咪唑并[1，5-a]吡啶]-6-腈

原料为6，7-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-酮[426219-51-4]。

合成6’，7’-二氢-5’H-螺[1-苯并呋喃-3，8’-咪唑并[1，5-a]吡啶]-6-腈可选择方法。

6’，7’-二氢-5’H-螺[1-苯并呋喃-3，8’-咪唑并[1，5-a]吡啶]-6-腈

标题化合物用类似于实施例2、2a和2b描述的方法，用6-甲氧基-6’，7’-二氢-5’H-螺[1-苯并呋喃-3，8’-咪唑并[1，5-a]吡啶]为原料制备，用Rf值识别。

原料制备如下：

a)6-甲氧基-6’，7’-二氢-5’H-螺[1-苯并呋喃-3，8’-咪唑并[1，5-a]吡啶]

将1.9mmol 6-甲氧基-1’，6’，7’，8a’-四氢-5’H-螺[1-苯并呋喃-3，8’-咪唑并[1，5-a]吡啶]和3 g二氧化锰在50ml甲苯中的混合物回流加热1.5小时。将反应混合物冷却到室温，用Hyflo过滤除去固体，蒸发滤液。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

b)6-甲氧基-1’，6’，7’，8a’-四氢-5′H-螺[1-苯并呋喃-3，8’-咪唑并[1，5-a] 吡啶]

将31mmol 1-(6-甲氧基螺[1-苯并呋喃-3，3’-哌啶]-2’-基)甲胺和31mmo]N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在50ml二氯甲烷中的溶液回流加热6小时。将反应混合物冷却到室温并蒸发。粗标题化合物用Rf值识别，无需进一步纯化，用于进一步反应。

c)1-(6-甲氧基螺[1-苯并呋喃-3，3’-哌啶]-2’-基)甲胺

将1mmol 1’-苄基-6-甲氧基螺[1-苯并呋喃-3，3’-哌啶]-2’-腈和50mg雷内镍(通过用水洗至pH 7和用乙醇洗涤活化)在5ml乙醇中的混合物在500psi氢气中氢化12小时。反应混合物用Hyflo过滤，滤液蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

d)1’-苄基-6-甲氧基螺[1-苯并呋喃-3，3’-哌啶]-2’-腈

在0℃，8mmol氢化锂铝(1M己烷溶液)在40ml四氢呋喃中的溶液用0.39ml乙酸乙酯处理，在0℃搅拌2小时。向溶液中加入1mmol 1’-苄基-6-甲氧基-2’H-螺[1-苯并呋喃-3，3’-哌啶]-2’-酮在12.5ml四氢呋喃中的溶液，反应混合物在0℃搅拌45分钟。连续加入30ml乙酸和6mmol4.5M含水氰化钾，反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用1M碳酸氢钠溶液稀释，用乙酸乙酯-四氢呋喃的1∶1混合物(3x)提取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

e)1’-苄基-6-甲氧基-2’H-螺[1-苯并呋喃-3，3’-哌啶]-2’-酮

将1mmol 1’-苄基-6-羟基-2’H-螺[1-苯并呋喃-3，3’-哌啶]-2’-酮和1.4mmol碳酸钾在7ml丙酮中的悬浮液用1.1mmol硫酸二甲酯滴加处理。反应混合物回流加热8小时，随后冷却到室温。混合物用乙醚和2MNaOH稀释，分离相，有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

f)1’-苄基-6-羟基-2’H-螺[1-苯并呋喃-3，3’-哌啶]-2’-酮

1mmol 1-苄基-3-(2，4-二羟基-苯基)-3-羟基甲基-哌啶-2-酮在3ml苯中的溶液用1.2mmol三丁基膦处理，冷却到0℃，加入1.2mmol 1，1’-偶氮-二(N，N-二甲基甲酰胺)。反应混合物在室温下搅拌24小时，加入己烷。过滤混合物，滤液蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

g)1-苄基-3-(2，4-二羟基-苯基)-3-羟基甲基-哌啶-2-酮

标题化合物用类似于实施例2b描述的方法，以1-苄基-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-3-羟基甲基-哌啶-2-酮为原料制备，用Rf值识别。

h)1-苄基-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-3-羟基甲基-哌啶-2-酮

1mmol 1-苄基-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-氧代-哌啶-3-羧酸甲酯在10ml甲醇中的溶液用2mmol硼氢化钠处理。反应混合物在室温下搅拌30分钟，随后用饱和含水氯化铵溶液停止。蒸发甲醇，残余物用乙酸乙酯(3X)提取，合并的有机相用硫酸镁干燥并蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

i)1-苄基-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-氧代-哌啶-3-羧酸甲酯

将1-苄基-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-酮[597553-90-7]在20ml四氢呋喃中的溶液冷却到-70℃，滴加1.2mmol二异丙基酰胺锂在5ml四氢呋喃中的溶液处理。混合物在-70℃搅拌15分钟，在-70℃加入1.2mmol氯甲酸甲酯在5ml四氢呋喃中的溶液，使反应混合物在7小时内达到室温。反应混合物用水停止，用叔丁基甲基醚(3X)提取，合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

实施例9

2’-氧代-2’，3’，6，7-四氢-1’H，5H-螺[咪唑并[1，5-a] 吡啶-8，4’-喹啉]-7’- 腈

标题化合物用类似于2、2a和2b描述的方法，用7’-甲氧基-6，7-二氢-1’H，5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，4’-喹啉]-2’(3’H)-酮为原料制备，用Rf值识别。

原料制备如下：

a)7’-甲氧基-6，7-二氢-1’H，5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，4’-喹啉]- 2’(3’H)-酮

将1mmol(702)(实施例7c)和2.8g无水乙酸铵的混合物在密闭管中在190℃加热9小时，将反应混合物冷却至室温，用水消化。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

合成2’-氧代-2’，3’，6，7-四氢-1’H，5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，4’-喹啉]-7’-腈的可选择方法。

2’-氧代-2’，3’，6，7-四氢-1’H，5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，4’-喹啉]-7’- 腈

将3’-氧代-2’，3’，7，8-四氢-6H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-5，1’-茚]-5’-腈(实施例6)在6ml乙腈中的溶液在室温下与3mmol O-三甲基苯磺酰基胲混合，混合物随后搅拌24小时。蒸发反应混合物，用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

实施例11

2’-氧代-1’，2’，6，7-四氢-5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，3’-吲哚]-6′-腈

1mmol 6’-氰基-2’-氧代-6，7-二氢-5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，3’-吲哚]-1’(2’H)-羧酸甲酯在14ml二甲基亚砜和1.4ml水中的溶液用1.14mmol氰化钠处理，加热到160℃2小时。将反应混合物冷却到室温并蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

原料制备如下：

a)6’-氰基-2’-氧代-6，7-二氢-5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，3’-吲哚]- 1’(2’H)-羧酸甲酯

标题化合物用类似于实施例2、2a和2b描述的方法，用6’-甲氧基-2’-氧代-6，7-二氢-5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，3’-吲哚]-1’(2’H)-羧酸甲酯为原料制备，用Rf值识别。

b)6’-甲氧基-2’-氧代-6，7-二氢-5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，3’-吲哚]- 1’(2’H)-羧酸甲酯

将6’-甲氧基-6，7-二氢-5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，3’-吲哚]-1’(2’H)-酮在5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液用1.2mmol氢化钠(60％油分散液)处理。反应混合物在室温下搅拌20分钟，随后加入1.2mmol氯甲酸甲酯。反应混合物在室温下搅拌20分钟，用水稀释，用叔丁基甲基醚(3X)提取。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

c)6’-甲氧基-6，7-二氢-5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，3’-吲哚]-2’(1’H)- 酮

将1.9mmol 6’-甲氧基-1，6，7，8a-四氢-5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮和二氧化锰在50ml甲苯中的混合物回流加热1.5小时。将反应混合物冷却到室温，用Hyflo过滤除去固体，滤液蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

d)6’-甲氧基-1，6，7，8a-四氢-5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，3’-吲哚]- 2’(1’H)-酮

将31mmol 2’-(氨基甲基)-6-甲氧基螺[吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮和31mmol N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在50ml二氯甲烷中的溶液回流加热6小时。将反应混合物冷却到室温并蒸发，用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

e)2’-(氨基甲基)-6-甲氧基螺[吲哚-3，3’-哌啶]-2(1H)-酮

将1mmol 2’-(氨基甲基)-6-甲氧基-2-氧代-1’H-螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1，1’(2H)-二羧酸二叔丁基酯溶解在2ml二氯甲烷中，溶液用2ml三氟乙酸处理。反应混合物在室温下搅拌直至不再观察到原料，随后倾入饱和含水碳酸氢钠溶液中。分离相，水相用二氯甲烷(3X)提取，合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

f)2’-(氨基甲基)-6-甲氧基-2-氧代-1’H-螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1，1’(2H)- 二羧酸二叔丁基酯

将1mmol 2’-(叠氮甲基)-6-甲氧基-2-氧代-1’H-螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1，1’(2H)-二羧酸二叔丁基酯溶解在5ml四氢呋喃中，溶液用1.5mmol三苯基膦和几滴25％氢氧化铵溶液处理。反应混合物在室温下搅拌18小时，随后蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

g)2’-(叠氮甲基)-6-甲氧基-2-氧代-1’H-螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1，1’(2H)- 二羧酸二叔丁基酯

将10mmol 6-甲氧基-2’-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}-2-氧代-1’H-螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1，1’(2H)-二羧酸二叔丁基酯溶解在20ml N，N-二甲基甲酰胺中，用15mmol叠氮化钠处理。反应混合物加热到60℃5小时，随后倾入水中，用叔丁基甲基醚提取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

h)6-甲氧基-2’-{[甲基磺酰基)氧基]甲基}-2-氧代-1’H-螺[吲哚-3，3’- 哌啶]-1，1’(2H)-二羧酸二叔丁基酯

将10mmol 2’-(羟基甲基)-6-甲氧基-2-氧代-1’H-螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1，1’(2H)-二羧酸二叔丁基酯在30ml二氯甲烷中的溶液冷却到0℃，用15mmol三乙胺，随后用11mmol甲磺酰氯处理。反应混合物在0℃搅拌1小时，随后在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾入含水饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷(3X)提取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

i)2’-(羟基甲基)-6-甲氧基-2-氧代-1’H-螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1，1’(2H)- 二羧酸二叔丁基酯

1mmol 2’-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-甲氧基-2-氧代-1’H-螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1，1’(2H)-二羧酸二叔丁基酯在5ml四氢呋喃中的溶液用1-mmol四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液)处理，溶液在室温下搅拌1小时。反应混合物用水稀释，用叔丁基甲基醚(3X)提取，合成的有机相用硫酸钠干燥和蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

j)2’-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-甲氧基-2-氧代-1’H- 螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1，1’(2H)-二羧酸二叔丁基酯

1mmol 2’-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-甲氧基-2-氧代螺[吲哚-3，3’-哌啶]-1(2H)-羧酸叔丁基酯在5ml乙腈中的溶液用2.2mmolN，N-二甲基氨基吡啶和2.2mmol二叔丁基焦碳酸酯处理。反应混合物在室温下搅拌48小时，随后倾入水中，用叔丁基甲基醚(3X)提取。合成的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

k)2’-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-甲氧基-2-氧代螺 [吲哚-3，3’-哌啶]-1(2H)-羧酸叔丁基酯

1mol 3-(3-氨基-丙基)-6-甲氧基-1，3-二氢-吲哚-2-酮在5ml乙醇中的溶液用5mmol乙酸钠盐酸盐和5mmol(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-乙醛[102191-92-4]处理，在60℃搅拌3小时。反应混合物真空浓缩，用含水饱和碳酸钾溶液和乙醚处理。相分离，水相用乙醚(2X)提取。合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

l)3-(3-氨基-丙基)-6-甲氧基-1，3-二氢-吲哚-2-酮盐酸盐

将在6.5ml二甲基亚砜中的30mmol 3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙胺[105338-78-1]冷却到0℃，滴加3.8ml浓盐酸。混合物在室温下搅拌过夜，随后用50ml稀释。混合物搅拌1小时，随后冷却到4℃几小时。过滤出结晶，用乙醇和乙醚洗涤并干燥。标题化合物用Rf值识别。

实施例12

2’-氧代-2’，3’，5，6-四氢-1’H-螺[环戊烷并[c]吡啶-7，4’-喹啉]-7’-腈

标题化合物用类似于实施例2和2a描述的方法，用7’-羟基-5，6-二氢-1’H-螺[环戊烷并[c]吡啶-7，4’-喹啉]-2’(3’H)-酮为原料制备，用Rf值识别。

原料制备如下：

a)7’-羟基-5，6-二氢-1’H-螺[环戊烷并[c]吡啶-7，4’-喹啉]-2’(3’H)-酮

标题化合物用类似于实施例2b描述的方法，用7’-羟基-5，6-二氢-1’H-螺[环戊烷并[c]吡啶-7，4’-喹啉]-2’(3’H)-酮和/或7’-甲氧基-5，6-二氢-1’H-螺[环戊烷并[c]吡啶-7，4’-喹啉]-2’(3’H)-酮为原料制备，用Rf值识别。

b)7’-甲氧基-5，6-二氢-1’H-螺[环戊烷并[c]吡啶-7，4’-喹啉]-2’(3’H)- 酮和/或7’-羟基-5，6-二氢-1’H-螺[环戊烷并[c]吡啶-7，4’-喹啉]-2’(3’H)-酮

将5mmol 2-(7-羟基-6，7-二氢-5H-[2]吡啶-7-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺加入聚乙烯容器中，与50mlHF混合。将容器密封，反应溶液在室温下静置16小时。用氩气流除去过量HF，残余物溶解在乙醚中。溶液仔细地用饱和含水碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

c)2-(7-羟基-6，7-二氢-5H-[2]吡啶-7-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺

将50mmol N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺[588-16-9]在200ml四氢呋喃中的溶液冷却到-40℃，在-40℃--30℃滴加110mmol丁基锂(1.6M己烷溶液)，反应混合物随后在0℃搅拌1小时。将反应混合物再次冷却到-40℃，在该温度下滴加50mmol 5，6-二氢[2]吡啶-7-酮[51907-18-7]在50ml四氢呋喃中的溶液。反应混合物在0℃搅拌2-4小时，随后倾入饱和含水氯化铵溶液。混合物用叔丁基甲基醚提取，合并的有机提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

实施例13

3’-氧代-2’，3’，6，7-四氢-5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-异吲哚]-5’-腈

将1mmol 5-氰基-2-[8-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰氨基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基]-苯甲酸叔丁基酯在6ml甲醇中的溶液用6ml 4M盐酸二烷溶液处理，在室温下搅拌6小时。蒸发水合物，残余物溶解在20ml二氯甲烷中，在室温下加入5.0mmol三乙胺和1.0mmol膦酸环酐[68957-94-8](50％乙酸乙酯溶液)。反应混合物搅拌2小时，用二氯甲烷稀释，用1M盐酸和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

原料制备如下：

a)5-氰基-2-[8-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰氨基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5- a]吡啶-8-基]-苯甲酸叔丁基酯

在氩气气氛下在干燥的烧瓶中加入在四氢呋喃溶液中的1.05mmol异丙基镁氯化物-氯化锂(根据A.Krasovskiy和P.Knochel；AngewandteChemie International Edition 2004，43，3333-3336，由镁、无水氯化锂和异丙基氯在THF中制备)。将溶液冷却到-15℃，一次加入1mmol5-氰基-2-碘-苯甲酸叔丁基酯。反应混合物在-10℃搅拌15分钟，随后加入0.02ml氰化亚铜(I)-2氯化锂溶液(1.0M四氢呋喃溶液)以及1.1mmol 2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[6，7-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-(8E)-亚基]-酰胺。反应混合物在0℃搅拌1小时，加入含水饱和氯化铵溶液停止，用乙醚(3x)提取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

b)2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[6，7-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-(8E)-亚基]-酰胺

将1mmol 6，7-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-酮[426219-51-4]和1.2mmol 2-甲基-丙烷-2-亚磺酸酰胺的混合物用0.35ml四异丙醇钛滴加处理。反应混合物在室温下搅拌36小时，随后倾入5ml盐水和10ml乙酸乙酯中，剧烈搅拌10分钟。反应混合物用Hyflo过滤，滤液蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

c)5-氰基-2-碘-苯甲酸叔丁基酯

将8.9mmol 5-氰基-2-碘-苯甲酸[219841-92-6]与6ml磺酰氯和1滴N，N-二甲基甲酰胺回流加热直至所有固体并没有进一步的气体逸出。将溶液冷却到室温，蒸发至干。在0℃和氩气气氛下，残余物用在5ml氯仿中的32mmol无水叔丁醇和49mmol无水吡啶处理。在加完后，混合物回流过夜，冷却和蒸发至干。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

实施例14

3’-氧代-3’，4’，6，7-四氢-2’H，5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-异喹啉]- 6’-腈

标题化合物用类似于实施例12中描述的方法，用{5-氰基-2-[8-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰氨基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基]-苯基}-乙酸为原料制备，用Rf值识别。

原料制备如下：

a1){5-氰基-2-[8-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰氨基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡啶-8-基]-苯基}-乙酸

将1mmol 5-氰基-2-[8-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰氨基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基]-苯甲酸在10ml二氯甲烷中的溶液用2mmol草酰氯处理。反应在室温下搅拌45分钟，随后加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)。搅拌15分钟后，将溶液冷却到室温，蒸发至干。残余物溶解在10ml无水二氯甲烷中，蒸发。残余物溶解在无水四氢呋喃中，冷却到0℃，溶液用重氮甲烷在乙醚中的溶液(1.5％)处理，在0℃搅拌3小时，在室温下搅拌过夜。反应混合物用叔丁基甲基醚稀释，有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物避光条件下溶解在10ml四氢呋喃，溶液冷却到-15℃，用三氟乙酸银(0.22M三乙胺溶液)分嵊处理直至达到完全转化。将反应混合物蒸发，残余物溶解在0.1M NaOH中，水相用叔丁基甲基醚洗涤，随后用2M盐酸酸化，用乙酸乙酯(1X)和叔丁基甲基醚(2X)提取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

b1)5-氰基-2-[8-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰氨基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡啶-8-基]-苯甲酸

将2mmol 5-氰基-2-[8-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰氨基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基]-苯甲酸叔丁基酯(实施例13a)在50ml二氯甲烷中的搅拌溶液冷却到-10℃，缓慢加入8mmol四氯化钛，使温度上升到0℃。在搅拌2小时后，加入冰冷的2M盐酸溶液，分离出有机相，用2M盐酸(3X)、盐水(2X)洗涤，减压浓缩。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

合成3’-氧代-3’，4’，6，7-四氢-2’H，5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-异喹啉]-6’-腈的可选择的方法。

将1mmol 3-氰基甲基-4-(8-羟基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-苄腈在0℃加入3ml甲磺酸溶液中。反应混合物在室温下搅拌8小时，随后用冰水停止。水相用二氯甲烷(3X)提取，合并的有机提取物用硫酸镁干燥和蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

原料制备如下：

a2)3-氰基甲基-4-(8-羟基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-苄腈

在Ar气氛下，在干燥的烧瓶中加入在四氢呋喃溶液中的1.05mmol异丙基镁氯化物-氯化锂(根据A.Krasovskiy和P.Knochel；AngewandteChemie International Edition 2004，43，3333-3336，由镁、无水氯化锂和异丙基氯在THF中制备)。将溶液冷却到-15℃，一次加入1mmol 3-氰基-4-碘-苄腈。反应混合物在-10℃搅拌15分钟，随后加入0.02ml氰化亚铜(I)-2氯化锂溶液(1.0M四氢呋喃溶液)以及1.1mmol 6，7-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-酮[426219-51-4]。反应混合物在0℃搅拌1小时，加入含水饱和氯化铵溶液停止，用乙醚(3x)提取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

b2)3-氰基甲基-4-碘-苄腈

将在5ml水中的2mmol亚硝酸钠在0℃在10分钟内滴加入2mmol4-氨基-3-氰基甲基-苄腈在6ml水和3ml浓盐酸的搅拌溶液中。在5℃15分钟后，迅速加入在6ml水中的3.9mmol碘化钾溶液，将混合物温热到室温。加入10％含水硫代硫酸钠，混合物用乙酸乙酯提取，提取物用硫酸镁干燥和蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

c)4-氨基-3-氰基甲基-苄腈

将2mmol(2-氨基-5-溴-苯基)-乙腈[882855-95-0]和4mmol氰化亚铜(I)在2mlN-甲基吡咯烷酮中在200℃加热4小时。在冷却到室温后，溶液用水稀释，用乙酸乙酯(3X)提取。分离有机层，用硫酸镁干燥和蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

实施例15

2’-甲基-3’-氧代-2’，3’，6，7-四氢-5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-异吲哚]-5’-腈

将1mmol 3’-氧代-2’，3’，6，7-四氢-5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-异吲哚]-5’-腈(实施例13)在5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液用1.2mmol氢化钠(60％油分散液)处理。反应混合物在室温下搅拌20分钟，随后加入1.2mmol甲基碘。反应混合物在室温下搅拌20分钟，用水稀释，用异丁基甲基醚(3X)提取。合并的有机相用硫酸钠干燥和蒸发。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

如下化合物用类似于实施例15所述的方法制备：

16 2’-甲基-3’-氧代-3’，4’，6，7-四氢-2’H，5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶- 8，1’-异喹啉]-6’-腈

实施例17

2’，3’，6，7-四氢-5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-异吲哚]-5’-腈

向1.0mmol 3’-氧代-2’，3’，6，7-四氢-5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-异喹啉]-5’-腈(实施例13)在10ml四氢呋喃中的溶液中加入3.0mmol硼烷-四氢呋喃复合物(1M四氢呋喃溶液)的溶液。反应混合物在50℃搅拌过夜，随后冷却到室温，仔细地用10ml甲醇停止。在气体逸出停止后，蒸发反应混合物。用快速色谱法(SiO₂ 60F)由残余物得到标题化合物，用Rf值识别。

如下化合物用类似于实施例17中描述的方法制备：

18 3’，4’，6，7-四氢-2’H，5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-异喹啉]-6’-腈

以3’-氧代-3’，4’，6，7-四氢-2’H，5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-异喹啉]-6’-腈(实施例14)为原料。

19 2’-甲基-2’，3’，6，7-四氢-5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-异吲哚]- 5’-腈

用2’-甲基-3’-氧代-2’，3’，6，7-四氢-5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-异吲哚]-5’-腈(实施例15)为原料。

20 2’-甲基-3’，4’，6，7-四氢-2’H，5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-异喹啉]-6’-腈

用2’-甲基-3’-氧代-3’，4’，6，7-四氢-2’H，5H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-8，1’-异喹啉]-6’-腈(实施例16)为原料。

Claims

1.如下通式的化合物：

其中

A是芳基或杂环基；

U是-C(R³)(R⁴)-、-O-、-S(O)_m-、-N(R⁵)-或键；

V是-C(R³)(R⁴)-或

a)如果U是键或-C(R³)(R⁴)-，则V是-O-、-S(O)_m-或-N(R⁵)-，

b)如果U是-S(O)_m-，则V是-N(R⁵)-，或

c)如果U是-N(R⁵)-，则V是-S(O)_m-；

W是-C(R³)(R⁴)-或

b)如果U是键或-C(R³)(R⁴)-和V是-S(O)_m-，则W是-N(R⁵)-，

c)如果U是键或-C(R³)(R⁴)-和V是-N(R⁵)-，则W是-S(O)_m-，或

d)如果U是-N(R⁵)-和V是-C(O)-，则W是-N(R⁵)-；

X是C或，如果Z是键，则是N；

Y是C或，如果Z是C，则是N；

Z是C或键；

包含Y的环是最大限度不饱和的；

R¹是C₁-C₈-烷基、C₀-C₈-烷基羰基、氨基、单-或二-C₁-C₈-烷基氨基、C₀-C₈烷基羰基氨基、C₀-C₈-烷基羰基-C₁-C₈-烷基氨基、氨基甲酰基、单-或二-C₁-C₈-烷基氨基羰基、羧基、羧基-C₁-C₄-烷基、卤素、氰基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁-C₈-烷氧基、C₁-C₈-烷氧基羰基、杂环基或芳基，该基团可被1-4个C₁-C₈-烷基、C₀-C₈-烷基羰基、卤素、氰基、氧代、三氟甲基、C₀-C₈-烷基羰基氨基、C₀-C₈-烷基羰基-C₁-C₈-烷基氨基、氨基甲酰基、单-和二-C₁-C₈-烷基氨基羰基、羧基-C₀-C₄-烷基、C₁-C₈-烷氧基、C₀-C₈-烷氧基羰基、芳基或杂环基取代；

b)与R¹一起是稠合5-6元杂环；

R³是H或C₁-C₈-烷基；

R⁴a)是H或C₁-C₈-烷基；或

b)与R³一起是氧代；

R⁵是H、C₁-C₈-烷基或C₀-C₈-烷基羰基；

m是0、1或2的数值；

n是0、1或2的数值；

p是1、2或3的数值；

和其盐，优选其可药用的盐。

2.权利要求1的化合物，其特征在于其符合如下通式：

或

取代基A、R、R¹、R²、U、V、W和p的定义如权利要求1的式(I)化合物所述，在“*”标记的不对称碳原子上具有特定构型。

3.权利要求1或2的化合物，其中R是H或氘。

4.权利要求1-3的任何之一的化合物，其中R¹是C₁-C₈-烷基、C₀-C₈-烷基羰基、卤素、氰基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、C₀-C₈-烷基羰基氨基、C₀-C₈-烷基羰基-C₁-C₈-烷基氨基、氨基甲酰基、单-和二-C₁-C₈-烷基氨基羰基、羧基-C₀-C₄-烷基、C₁-C₈-烷氧基、C₁-C₈-烷氧基羰基或杂环基，更优选甲酰基、乙酰基、氰基或未取代的或单取代的呋喃基、吡咯烷基、苯硫基、噻唑基或唑基；

5.权利要求1-4的任何之一的化合物，其中R²是彼此独立地H、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或C₁-C₈-烷基，更优选H、卤素、氰基或C₁-C₈-烷基。

6.权利要求1的化合物，其中n是0或1的数值。

7.权利要求1或2的化合物，其中

R是H或氘；

R¹是甲酰基、乙酰基、卤素、氰基或未取代的或单取代的呋喃基、吡咯烷基、苯硫基、噻唑基或唑基；和

R²是彼此独立地H、卤素、氰基或C₁-C₈-烷基。

8.权利要求1-7的任何之一的通式(I)化合物在生产药物中的用途。

9.权利要求1-7的任何之一的通式(I)化合物在生产用于预防、延缓进程或治疗全部或部分由高醛甾酮引起的病理学症状的人药中的用途。

10.权利要求1-7的任何之一的通式(I)化合物在生产用于预防、延缓进程或治疗全部或部分由过量皮质醇释放引起的病理学症状的人药中的用途。

11.预防、延缓进程或治疗全部或部分由高醛甾酮引起的病理学症状的方法，其中使用治疗有效量的权利要求1-7的任何之一的通式(I)化合物。

12.预防、延缓进程或治疗全部或部分由过量皮质醇释放引起的病理学症状的方法，其中使用治疗有效量的权利要求1-7的任何之一的通式(I)化合物。

13.药物产品，其含有权利要求1-7的任何之一的通式(I)化合物和常规赋形剂。

14.以由单个组分组成的产品或成套工具形式的药物组合，其含有a)权利要求1-7的任何之一的通式(I)的化合物和b)至少一种药物形式，其活性成分具有降血压、影响肌肉收缩、代谢或降脂效果。