JP2008542333A - アルドステロンシンターゼ阻害剤としての縮合イミダゾール誘導体及びその使用 - Google Patents

アルドステロンシンターゼ阻害剤としての縮合イミダゾール誘導体及びその使用 Download PDF

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Abstract

本特許出願は、一般式（Ｉ）の新規複素環化合物（式中、Ａ、Ｒ，Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、及びｐは、明細書中でより詳細に説明されている定義を有する）、それらを製造する方法、及びこれらの化合物の医薬としての、特にアルドステロンシンターゼ阻害剤としての使用に関する。

Description

本発明は、新規な複素環化合物、それらの化合物の製造方法、それらを含む医薬製品、及び活性な薬学的成分としての、特にアルドステロンシンターゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
発明の詳細な説明
本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 2008542333
（式中、
Ａは、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｘは、ＣＲ3Ｒ4であるか、又はＹがＣＲ3Ｒ4である場合には、その代わりに結合であり；
Ｙは、ＣＲ3Ｒ4、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、又はＮＲ5であり；
Ｚは、ＣＲ3Ｒ4であるか、あるいは
ａ）ＹがＣＲ3Ｒ4である場合には、その代わりにＯ、Ｓ（Ｏ）m、もしくはＮＲ5であるか；又は
ｂ）ＹがＳ（Ｏ）mである場合には、その代わりにＮＲ5であるか；又は
ｃ）ＹがＮＲ5である場合には、その代わりにＳ（Ｏ）mであり；
Ｒは、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルシリル、重水素、又は水素であり；
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、モノ−及びジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、モノ−及びジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノカルボニル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、アミノ、カルバモイル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヘテロシクリル、又はアリールであり、これらの基は、１〜４個の、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、トリ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルシリル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニル、アリール、シアノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、オキソ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシで置換されていてもよく；
Ｒ2は、
ａ）互いに独立に、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、モノ−及びジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、モノ−及びジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノカルボニル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水素、ヘテロシクリル、又はアリールであり、これらの基は、１〜４個の、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、トリ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルシリル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニル、アリール、シアノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、オキソ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシで置換されていてもよいか；あるいは
ｂ）Ｒ1と一緒になって、５〜６員の複素環との縮合環であり；
Ｒ3は、水素又はＣ1〜Ｃ8−アルキルであり；
Ｒ4は、
ａ）水素又はＣ1〜Ｃ8−アルキルであるか；あるいは
ｂ）Ｒ3と一緒になってオキソであり；
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、又はＣ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルであり；
ｍは、０、１、又は２の数であり；
ｎは、０、１、又は２の数であり；
ｐは、１又は２の数である）
で示される化合物及びその塩、好ましくはその薬学的に有用な塩を第一に提供する。
アリールという用語は、一般に５〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素を意味し、例えばフェニル、又はナフチル（例えば１−又は２−ナフチル）である。好ましいものは、６〜１０個の炭素原子を有するアリールであり、特にフェニル、又は１−もしくは２−ナフチルである。記載した基は、非置換であるか、あるいは一回以上置換（例えば一置換又は二置換）されていてもよく、その場合、置換基は、いずれの位置に存在していてもよく、例えばフェニル基のｏ−位、ｍ−位もしくはｐ−位、又は１−もしくは２−ナフチル基の３−位もしくは４−位に存在していてもよく、また、２個以上の同一又は異なる置換基が存在していてもよい。
ヘテロシクリルという用語は、飽和又は不飽和の、４〜８員、より好ましくは５員の、Ｎ、Ｏ又はＳ原子を含み、場合によりさらなるＮ、Ｏ又はＳ原子を含む複素環を意味する。記載した基は、非置換であるか、あるいは例えば、一回以上置換（例えば一置換又は二置換）されていてもよく、その場合、２個以上の同一又は異なる置換基が存在していてもよい。さらに、記載した基は、炭素原子又は窒素原子で結合し得る。
不飽和ヘテロシクリルは、例えば、ピロール、チオフェン、チアゾール、又はオキサゾールである。
飽和ヘテロシクリルは、例えば、ピロリジニルである。
Ｃ1〜Ｃ8−アルキルは、直鎖状もしくは分岐状及び／又は架橋状であることができ、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、又はペンチル、ヘキシル、もしくはヘプチル基である。
Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシは、例えばＣ1〜Ｃ5−アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、又はペンチルオキシであるが、ヘキシルオキシ基又はヘプチルオキシ基であることもできる。
Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルは、好ましくはＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、sec−ブチルオキシカルボニル、又はtert−ブチルオキシカルボニルである。
Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルは、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、又はtert−ブチルカルボニルである。
ハロゲンは、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。
カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、例えば、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、２−もしくは３−カルボキシプロピル、２−カルボキシ−２−メチルプロピル、２−カルボキシ−２−エチルブチル、又は４−カルボキシブチル、特にカルボキシメチルである。
ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノは、例えば、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、又はＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノである。
Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、又はペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、もしくはヘプチルアミノ基である。
ジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノカルボニルは、例えば、ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル、又はＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルである。
Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノカルボニルは、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、sec−ブチルアミノカルボニル、tert−ブチルアミノカルボニル、又はペンチルアミノカルボニル、ヘキシルアミノカルボニル、もしくはヘプチルアミノカルボニル基である。
以下に特記される化合物群は、限定されるものとみなすべきではなく；むしろ化合物のこれらの群の一部を、互いにもしくは上述した定義と置き換えてもよく、又は例えばより一般的定義をより具体的な定義に置き換えるために、意味のある方法で、省略してもよい。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、一般式（１ａ）〜（１ｆ）：
Figure 2008542333
で示される化合物である（式中、置換基Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びｐの定義は、式（Ｉ）の化合物について特定されたとおりである）。
Ｒは、非常に好ましくは、水素又は重水素である。
Ｒ1は、好ましくは、ハロゲン、非常に好ましくはフルオロもしくはクロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヘテロシクリル、非常に好ましくは、非置換もしくは一置換チアゾリル、オキサゾリル、もしくはチオフェニル、又はＣ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、非常に好ましくはアセチルである。
Ｒ2は、互いに独立に、好ましくは、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、シアノ、又はハロゲンであるか、あるいはＲ1と一緒になって、５〜６員の複素環との縮合環、非常に好ましくは、チアゾリル、オキサゾリル、又はチオフェニルである
Ｒ3及びＲ4は、好ましくは、水素であるか、又は一緒になってオキソである。
Ｒ5は、好ましくは、水素、メチル、ホルミル、又はアセチルである。
ｎは、好ましくは、０又は１の数である
ｐは、好ましくは、１の数である。
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、「＊」で標識された不斉炭素原子に特定の配置を有する一般式（Ｉａ′〜Ｉｆ′）：
Figure 2008542333
で示される化合物である（置換基Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びｐの定義は、式（Ｉ）の化合物について特定されたとおりである）。
少なくとも１個の不斉炭素原子を保持する式（Ｉ）の化合物は、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、又はラセミ化合物の形態で存在することができる。第二の不斉炭素原子を有する化合物は、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物、ジアステレオマーのラセミ化合物の混合物、又はメソ化合物の形態で存在することができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。鏡像異性体の混合物、ラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物、又はジアステレオマーのラセミ化合物の混合物は、慣用の方法、例えば、ラセミ分割、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等により分画することができる。
式（Ｉａ′〜Ｉｆ′）の化合物は、「＊」で標識された、少なくとも１個の不斉炭素原子を有する。記述した化合物は、指示された不斉炭素原子についての特定の配置を有する単一化合物として理解される。ラセミ体の化合物をもたらす合成法が使用される場合には、ラセミ分割は、慣用の方法に従って、例えば、キラルＨＰＬＣカラムにより行われる。本発明で記述される式（Ｉａ′〜Ｉｆ′）の化合物は、明らかなアルドステロンシンターゼ及び／又は１１−β−ヒドロキシラーゼ阻害活性を示す。前述の活性は、当業者に周知でありかつ以下に述べるように、ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒヒト副腎皮質癌腫細胞株に基づく細胞アッセイを介して決定することができる。上述のアッセイ系において、式（Ｉａ′〜Ｉｆ′）の化合物は、「＊」で標識された不斉炭素原子の配置が反対である式（Ｉａ′〜Ｉｆ′）の物質よりも、少なくとも２０倍、好ましくは４０倍優れた活性を有している。
「薬学的に有用な塩」という表現は、有機酸又は無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。塩形成基を含有する化合物の塩は、特に、酸付加塩、塩基などとの塩、適切ならば、２以上の塩形成基が存在する場合、混合塩又は内塩である。
式（Ｉ）の化合物は、文献公知の製造法と同様にして製造することができる。特定の製造法の変法の詳細は、実施例に見出すことができる。
式（Ｉ）の化合物は、光学的に純粋な形態で製造することもできる。対掌体への分離は、それ自体が公知の方法により、好ましくは合成の早期の段階で、光学活性な酸（例えば（＋）−又は（−）−マンデル酸）と塩形成させ、分別晶出によりジアステレオマー塩を分離することによるか、あるいは好ましくは、かなり後期の段階でキラルな補助成分（例えば（＋）−又は（−）−塩化カンファニル）で誘導体化し、ジアステレオマー生成物をクロマトグラフィー及び／又は結晶化により分離し、次いで結合を開裂してキラルな補助基にすることによりかのいずれかで可能である。純粋なジアステレオマー塩及び誘導体を、慣用の分光法を用いて、存在する化合物の絶対配置を分析して決定することができ、そのうち単結晶Ｘ線分光法が、一つの特に適した方法の代表である。
塩は、主として、式（Ｉ）の化合物の薬学的に有用な塩又は非毒性塩である。そのような塩は、例えば、酸性基（例えばカルボキシル基又はスルホ基）を含有する、式（Ｉ）の化合物から形成され、例えば、それと適切な塩基との塩、例えば、元素周期表のＩａ族、Ｉｂ族、IIａ族、及びIIｂ族の金属から誘導される非毒性金属塩、例えばアルカリ金属塩（特にリチウム塩、ナトリウム塩、又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩又はカルシウム塩）、及びまた亜鉛塩又はアンモニウム塩であり、さらに、有機アミン（例えば、非置換又はヒドロキシル置換モノ−、ジ−又はトリ−アルキルアミン、特にモノ−、ジ−又はトリ−低級アルキルアミン）、又は四級アンモニウム塩基（例えば、メチル−、エチル−、ジエチル−、又はトリエチルアミン）、モノ−、ビス−もしくはトリス（２−ヒドロキシ−低級アルキル）アミン（例えばエタノールアミン、ジエタノールアミンもしくはトリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン又は２−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン）、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミン［例えばＮ，Ｎ−ジ−Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン］、又はＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、あるいは四級水酸化アンモニウム（例えば水酸化テトラブチルアンモニウム）と形成される塩などである。塩基性基（例えばアミノ基）を含有する式（Ｉ）の化合物は、例えば適切な無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、一方又は両方のプロトンが置換された硫酸、１個以上のプロトンが置換されたリン酸、例えば、オルトリン酸又はメタリン酸、又は１個以上のプロトンが置換されたピロリン酸）との酸付加塩、又は有機カルボン酸、スルホン酸、スルホ酸、ホスホン酸、又はＮ−置換スルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、及びアミノ酸、例えば先に明記したα−アミノ酸、及びまた、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセラート、６−リン酸グルコース、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラマートが形成される）との酸付加塩、又は他の酸性有機化合物（例えばアスコルビン酸）との酸付加塩を形成することができる。酸性及び塩基性基を含む式（Ｉ）の化合物は、内部塩を形成することもできる。
単離及び精製は、薬学的に不適切な塩を使用して行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の原子がそれらの安定な非放射性同位体に置き換わった（例えば水素原子が重水素で置き換わった）それらの化合物をも包含する。
本明細書に記載された化合物のプロドラッグ誘導体は、インビボで使用したときに化学的又は生理学的プロセスの結果として、元の化合物を放出するその誘導体である。プロドラッグは、例えば生理学的ｐＨが到達した場合に、又は酵素的変換の結果として、元の化合物に変換し得る。可能なプロドラッグ誘導体の例としては、例えば自由に入手できるカルボン酸のエステル類、チオール類、アルコール類、又はフェノール類のＳ−及びＯ−アシル誘導体が挙げられ、該アシル基は、上記で定義したとおりである。好ましいものは、生理学的媒体中での加溶媒分解により元のカルボン酸に変換される薬学的に有用なエステル誘導体、例えば低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、一置換又は二置換低級アルキルエステル類、例えば、低級ω−（アミノ、モノ又はジ−アルキルアミノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル）−アルキルエステル類、又は低級α−（アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル類、又はジアルキルアミノカルボニル）アルキルエステル類であり、ピバロイルオキシメチルエステル類及び類似のエステル類が、この種のエステル誘導体として、従来から用いられる。
遊離化合物、プロドラッグ誘導体、及び塩化合物は密接に関連するため、本発明で定義された化合物は、また可能な限り、そして適宜、そのプロドラッグ誘導体及び塩形態も包含する。
アルドステロンは、酵素アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）により副腎皮質の球状帯細胞において合成されるステロイドホルモンである。アルドステロンの生成及び分泌は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、アンギオテンシンII、カリウム及びナトリウムイオンにより調節される。アルドステロンの主たる生物学的機能は、塩バランスの調節であり、アルドステロンは腎濾液からのナトリウムイオンの再吸収及び腎濾液へのカリウムイオンの分泌を制御する。過剰のアルドステロン分泌の状態は、また、高アルドステロン症とも呼ばれ、高血圧、低カリウム血症、アルカローシス、筋衰弱、多尿症、多渇症、浮腫、血管炎、コラーゲン形成の増大、線維症、及び内皮細胞機能障害をもたらし得る。
本発明に記載の化学的化合物は、チトクロームＰ４５０酵素アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）を阻害し、したがって、アルドステロンにより引き起こされた状態を処置するのに使用することができる。記載の化合物は、低カリウム血症、高血圧症、鬱血性心不全、急性及び、特に、慢性腎不全、心血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、代謝症候群（症候群Ｘ）、脂肪過多症（肥満症）、血管炎、原発性及び二次性高アルドステロン症、蛋白尿、ネフロパシー、糖尿病合併症、例えば糖尿病性ネフロパシー、心筋梗塞、冠状動脈性心臓病、コラーゲン形成の増大、線維症、高血圧に派生する血管及び冠状動脈組織変化（リモデリング）、内皮細胞機能障害、ならびに動脈硬化、腎炎、及び鬱血性心不全に派生する浮腫等の状態を、予防する、それの進行を遅らせる、又はそれを治療するために使用することができる。
コルチゾールは、チトクロームＰ４５０酵素１１−β−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）により副腎皮質の束状帯細胞においてほとんど独占的に合成されるステロイドホルモンである。コルチゾール生成は、ＡＣＴＨで調節される。コルチゾールの主たる生物学的機能は、脳及び他の代謝的に活性な組織への炭水化物の生成及び供給を調節することである。コルチゾールの生成及び分泌の増大は、ストレスに対する正常な生理的な応答であり、脂肪、タンパク質、及び炭水化物の本質的な流動化をもたらし、肉体的エネルギー需要の増加をカバーする。慢性的に過剰なコルチゾール放出は、クッシング症候群の症状を表している。クッシング症候群は、一方で、副腎皮質腫瘍により引き起こされうるコルチゾールの過剰合成の結果として生じ、また、他方で、ＡＣＴＨによる副腎皮質の過剰刺激の結果として生じうる。最初の形態は、原発性副腎皮質機能亢進症と称され、第二の形態は、二次性副腎皮質機能亢進症と称される。過剰で持続的なコルチゾール分泌は、また、ストレス応答に伴い、うつ病、高血糖、及び免疫系の抑制をもたらし得る。
本発明に記載の化学的化合物は、酵素１１−β−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）を阻害し、したがって、コルチゾール合成の阻害により、クッシング症候群ならびにまたストレス状態での過剰で持続的なコルチゾール分泌の肉体的及び精神的な結果を、予防し、その進行を遅らせ、又はそれを治療するために使用し得る。その結果、さらに、化合物は、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質質量の変化、原発性色素性副腎皮質疾患（ＰＰＮＡＤ）及びカーニー複合（ＣＮＣ）、拒食症、慢性アルコール中毒、ニコチン又はコカイン禁断症候群、心的外傷後ストレス症候群、脳卒中後の認識機能障害、ならびにコルチゾール誘起電解質コルチコイド過剰等の状態において使用することができる。
上記の化合物によるアルドステロンシンターゼ（Ｃｙｐ１１Ｂ２）及び１１−β−ヒドロキシラーゼ（Ｃｙｐ１１Ｂ１）及びアロマターゼ（Ｃｙｐ１９）の阻害は、以下のインビトロアッセイにより決定することができる。
細胞株ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒは、元来、副腎皮質癌腫から単離され、ステロイドホルモンの刺激性分泌及びステロイド合成に必須な酵素の存在を介して、文献中に特徴づけられている。そこで、ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞は、Ｃｙｐ１１Ａ（コレステロール側鎖切断）、Ｃｙｐ１１Ｂ１（ステロイド １１β−ヒドロキシラーゼ）、Ｃｙｐ１１Ｂ２（アルドステロンシンターゼ）、Ｃｙｐ１７（ステロイド １７α−ヒドロキシラーゼ及び／又は１７，２０−リアーゼ）、Ｃｙｐ１９（アロマターゼ）、Ｃｙｐ２１Ｂ２（ステロイド ２１−ヒドロキシラーゼ）、及び３β−ＨＳＤ（ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ）を有する。細胞は、帯状に未分化のヒト胎児副腎皮質細胞の生理学的特性を示し、それは、しかしながら、成人の副腎皮質において３種の、表現型的に区別可能なゾーンで形成されるステロイドホルモンを生成する能力を有する。
ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞（American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, USA）は、７５cm2細胞培養容器中、３７℃で９５％空気−５％二酸化炭素雰囲気中、Ultroser SF血清（Soprachem, Cergy-Saint-Christophe, France）、インスリン、トランスフェリン、セレナイト（I-T-S, Becton Dickinson Biosciences, Franklin Lakes, NJ, USA）、及び抗生物質を補足したダルベッコの変性イーグルＨａｍＦ−１２培地（ＤＭＥ／Ｆ１２）中で培養する。続いて細胞を、コロニー形成のために、２４ウエルインキュベーション容器に移す。それらを、Ultroser SFの代わりに０．１％ウシ血清アルブミンを補足したＤＭＥ／Ｆ１２培地中で２４時間培養する。実験は、細胞を、０．１％ウシ血清アルブミン及び試験化合物を補足したＤＭＥ／Ｆ１２培地中で、細胞刺激剤の存在下又は非存在下に、７２時間培養することにより開始する。試験物質は、０．２ナノモル濃度〜２０ミリモル濃度の範囲の濃度で加える。使用することができる細胞刺激剤は、アンギオテンシンII（１０又は１００ナノモル濃度）、カリウムイオン（１６ミリモル濃度）、フォルスコリン（１０マイクロモル濃度）、又は２種の刺激剤の組み合わせである。アルドステロン、コルチゾール、コルチコステロン、及びエストラジオール／エストロンの培養培地への排出は、製造者の指示に従って、放射免疫測定で、市販の、特定のモノクローナル抗体により検出し、定量することができる。ある種のステロイドの放出の阻害は、加えられた試験化合物によるそれぞれの酵素阻害の尺度として使用することができる。ある化合物による酵素活性の用量依存的阻害は、ＩＣ50で特徴付けられる阻害プロットを用いて計算される。
活性な試験化合物のＩＣ50値を単回帰分析により解明し、データ重み付けなしで阻害プロットを構築する。阻害プロットは、最小二乗法を用いて、４−パラメーターロジスティック関数を生データ点にフィットさせることにより計算する。４−パラメーターロジスティック関数の等式は、以下のように計算される：
Ｙ＝（ｄ−ａ）／（（１＋（ｘ／ｃ）−ｂ））＋ａ
（式中：
ａ＝最小データレベル
ｂ＝勾配
ｃ＝ＩＣ50
ｄ＝最大データレベル
ｘ＝阻害剤濃度
本発明の化合物は、インビトロ系で、約１０-3〜約１０-10mol／lの最小濃度で、阻害効果を示す。
本明細書に記載の化合物のアルドステロン減少効果は、以下のプロトコルにより、インビボで試験することができる。
１２５〜１５０ｇの体重の成体雄スプラーグドーリーラットを、個々に、通常の光及び温度条件下に、飼育し、収容する。実験の１日目の１６．００時に、その動物に、貯蔵ＡＣＴＨ製品を１．０mg／kg体重の用量で（SYNACTEN-Depot, Novartis, Basel, CH）、皮下注射する。予備実験は、このＡＣＴＨ用量が、少なくとも１８時間の期間にわたって、血漿アルドステロン及びコルチコステロンを有意に、それぞれ、１５倍及び２５倍増加させることを示した。２日目の朝の８．００時に、動物を５匹ずつの試験群に分け、水を経口的にか、又は化合物を０．０１〜１０mg／kgの種々の用量範囲で経口強制的にかのいずれかで投与する。２時間後、血液をＥＤＴＡ処理したエッペンドルフ容器に取る。血漿試料は、血液を遠心分離することにより得られ、−２０℃で保存することができる。
アルドステロン合成を刺激する代替法は、２５０〜３５０ｇの体重の成体雄カテーテル挿入ウィスターラットを、低塩食餌に４８時間付し、さらに、１６時間、そして場合により、さらに２時間反復して、実験の開始前に、皮下的に又は腹腔内に投与される１０mg／kgのフロセミドで、処理することである。予備実験は、この前処理が、血漿アルドステロンレベルを、１２〜２４時間の期間にわたって５〜２０倍増加させることを示した。カテーテルは、動物の頚動脈に常に埋め込まれており、これにより、AccuSampler（DiLab, Europe, Lund, Sweden）を用いて、０．２mlまでの容量の血液を周期的にサンプリングすることが可能となっている。実験は、試験物質を、０．０１〜１０mg／kgの範囲の用量で経口投与することで開始される。血液試料は、AccuSamplerを用いて、試験物質の投与１時間前及び、引き続いて、２、４、６、８、１２、１６及び２４時間後に採取される。血液試料は、ヘパリンで抗凝固処理され、遠心分離される。
双方のプロトコルの血漿試料は、前述の放射免疫測定において、ステロイド含有量について試験される。ステロイドレベル、例えば、アルドステロンの減少は、本明細書に記載の化合物のインビボでの生物学的利用能及び酵素阻害活性の尺度を提供する。
本明細書に記載の化合物でのアルドステロンシンターゼの阻害を通して心臓への損傷が軽減されることは、以下のプロトコルにより、インビボで示すことができる。このプロトコルは、多くの部分で、刊行物（Rocha et al. Endocrinology, Vol. 141, pp 3871-3878, 2000）に対応する。
成体雄ウィスターラットを、個々に収容し、実験中、０．９％塩化ナトリウムを含む飲料水を自由に摂取させる。３日後、動物を以下の３種の処理のうちの１種に付す。第Ｉ群（８動物の対照群）は、一酸化窒素シンターゼを阻害する化学品Ｌ−ＮＡＭＥ（Ｎ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル、Sigma, St. Louis, Mo, USA）で１４日間処理する。この処理の１１日目に、塩化ナトリウム溶液を充填した浸透圧ミニポンプを、各々の動物に、皮下的に埋め込む。第II群（８動物のＬ−ＮＡＭＥ／ＡｎｇII）は、Ｌ−ＮＡＭＥで１４日間処理する。この処理の１１日目に、アンギオテンシンII（ＡｎｇII）溶液を充填した浸透圧ミニポンプを、各々の動物に、皮下的に埋め込む。第III群（８動物のＬ−ＮＡＭＥ／ＡｎｇII／試験物質）は、第II群と同様に処理するが、ただし、０．２〜１０mg／kgラット体重の範囲の一日用量で試験物質を与えるものである。この目的で、試験物質は蒸留水に溶解し、強制経口的に投与した。第Ｉ群と第II群は、試験物質なしでビヒクルのみが与えられている。実験は、Ｌ−ＮＡＭＥ処理の１４日目に停止する。Ｌ−ＮＡＭＥは、０．９％ＮａＣｌ飲料水中、６０mg／１００mlの濃度で投与し、一日摂取量を約６０mg／kgとする。アンギオテンシンIIは、Ａｌｚｅｔ浸透圧ミニポンプ（２００１型；Alza Corp, Palo Alto, CA）を用いて投与する。ミニポンプは、首の後ろに皮下的に埋め込む。アンギオテンシンII（ヒト、ペプチド純度９９％）は、Sigma Chemical Co., St. Louis, Moから購入し、塩化ナトリウム溶液中２２５μg／kg／日の用量で投与する。ポンプ充填用のアンギオテンシンIIの濃度は、ａ）製造者が提示している平均ポンピング速度；ｂ）ポンプ埋め込み前日の動物の体重；及びｃ）計画された用量に基づいて算出される。
ラットを、１４日目に屠殺する。心臓を取り出し、心室／心房を、「パン一切れ」のように薄切りにし、心臓の以下のおおまかな部位：高品位、中程度、及び低品位から、３種の試料を得た。試料を、１０％緩衝ホルマリン中で固定する。パラフィン切片を切り出し、ヘマトキシリン／エオシンで染色する。切片を、群の割り当てを知らない一人の科学者により評価する。心臓の各々の部位からの一つの切片を、各々のラットについて分析する。心臓の特定部分（左右の心室及び中隔）を、別々に評価する。切片全体を、ミオサイト壊死、炎症細胞、出血、及び一般的な組織損傷により明らかにされる心筋損傷（重篤度に関係なく）について組織学的に調査する。組織学的データは、第II群及び第III群、すなわち、試験物質と一緒の又はこの物質なしのアンギオテンシンIIの比較に基づいて評価する。試料の評価は、半定量的に行うことができ、点テーブルの形態で表すことができる。
本明細書に記載の化合物でアルドステロンシンターゼを阻害することを通しての高血圧の降下及び心臓及び腎臓への損傷の減少は、以下のプロトコルにより、インビボで示すことができる。
検討は、４週齢で雄の、二重に遺伝子組み換えされたラット（ｄＴＧＲ）において行われるが、このラットは、ヒトアンギオテンシノーゲン及びヒトレニンの双方を過剰に発現し、その結果、高血圧を発症している。年齢が似かよったスプラーグドーリー（ＳＤ）ラットは、高血圧ではない対照動物として役立つ。動物を、試験群に分け、試験物質又はビヒクル（対照）を３〜４週間、毎日与える。研究中、動物には、随意に標準食餌及び流水を与える。
動物を自由にし、動きを制限することなく、収縮期血圧及び拡張期血圧、ならびに心拍数を、遠隔計測により、埋め込みトランスデューサを用いて測定する。動物を、代謝ケージ中に週一回入れて、２４時間のアルブミンの尿排泄を測定する。心臓の寸法（左心室重量、拡張末期直径及び心臓壁の厚さ、中隔厚さ、短縮率（shortening fraction））及び拡張期充填を、イソフルラン麻酔下に、処理の開始時及び終了時に、心エコー検査により測定する（１５MHzプローブを備えた市販の心エコー検査機器を用いる、短軸におけるＭモード記録及び組織ドップラー画像化）。実験の最後に、動物を屠殺し、腎臓及び心臓を、重量測定及び免疫組織学的調査（線維症、マクロファージ／Ｔ細胞浸潤など）用に取り出す。
処置される患者において所望の効果を達成するために、本発明の化合物を、経口的に又は非経口的に、例えば、静脈内に、腹腔内に、筋肉内に、経直腸的に、皮下的に、又は活性物質を局所的に組織又は腫瘍内に直接注入することにより、投与することができる。患者という用語は、温血種及び哺乳類、例えば、ヒト、霊長類、ウシ、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、マウス、ラット、及びブタ等を包含する。化合物は、医薬製品として投与することができ、あるいは化合物の持続投与を確実にする投与装置に組み入れることができる。投与すべき物質の量は、広い範囲にわたって変えることができ、すべての有効用量を意味する。処置される患者又は処置される症状及び投与形態に応じて、一日あたりの有効物質の用量は、約０．００５〜５０mg／kg体重の間であることができるが、好ましくは一日あたり約０．０５〜５mg／kg体重の間である。
経口投与には、化合物を固体又は液体の薬学的形態、例えば、カプセル剤、丸剤、錠剤、コーティング錠剤、顆粒剤、粉末剤、液剤、懸濁剤、又は乳剤に製剤化することができる。固体の薬学的形態の服用は、一つの通常の硬ゼラチンカプセル剤であることができ、このカプセルは、活性成分ならびに、滑剤及び充填剤、例えばラクトース、スクロース、及びトウモロコシ澱粉等の賦形剤で満たし得る。投与の他の形態は、本発明の活性物質を錠剤化することで代表され得る。錠剤化は、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉、又はゼラチンからの結合剤、ジャガイモ澱粉又は架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＰ）等の崩壊剤、及びステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム等の滑剤と組み合わせて、例えばラクトース、スクロース、トウモロコシ澱粉等の慣用の錠剤化賦形剤と共に行うことができる。
軟ゼラチンカプセル剤用の適切な賦形剤の例は、植物油、ワックス、脂肪、半固体ポリオール及び液体ポリオールなどである。
液剤及びシロップ剤製造用の適切な賦形剤の例は、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどである。
経直腸投与のためには、化合物は、固体又は液体の薬学的形態、例えば、坐剤に製剤化することができる。坐剤用に適切な賦形剤の例は、天然油もしくは硬化油、ワックス、脂肪、半液体ポリオール又は液体ポリオールなどである。
非経口投与のためには、化合物を、液剤又は懸濁剤中の活性成分の注入可能な投薬として製剤化することができる。製剤は、通常、界面活性剤を有するか有しない油中水乳濁液を含んでいてもよい生理学的に許容される滅菌溶媒、及び他の薬学的に許容し得る賦形剤を含んでなる。そのような製剤に使用することができる油は、植物、動物、又は合成起源のパラフィン及びトリグリセリド、例えば、ピーナッツ油、大豆油、及び鉱油である。注入可能な溶液は、一般に、液状担体、例えば、好ましくは、水、食塩水、デキストロース又は関連する糖の溶液、エタノール及びグリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコールを含む。
物質は、処方物が活性成分の持続的な送達を可能とする場合、経皮パッチシステムとして、貯蔵注入剤又はインプラントとして投与してもよい。活性物質は、顆粒剤として又はシリンダーを狭めて圧縮することができ、貯蔵注入剤又はインプラントとして、皮下的に又は筋肉内に投与することができる。
さらに、医薬製品は、防腐剤、可溶化剤、粘度上昇物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させる塩、緩衝液、コーティング用剤、又は抗酸化剤を含んでいてもよい。それらは、他の治療上有益な物質を含んでいてもよい。
本明細書に記載の本発明の化合物は、以下の使用方法が可能である：
−遊離形態の又は薬学的に有用な塩としての本明細書に記載の化合物、ならびに、同時的又は逐次的のいずれかで使用することができる、活性成分が血圧降下効果、心筋収縮効果、抗糖尿病効果、肥満減少効果、又は脂質低下効果を有する、少なくとも１つの薬学的形態よりなる個々の構成要素で構成されている製品又はキットの形態での治療的組み合わせとして。製品又はキットは、使用上の注意を含んでいてもよい。
−遊離形態の又は薬学的に有用な塩としての本明細書に記載の化合物の治療有効量、ならびに血圧降下効果、心筋収縮効果、抗糖尿病効果、肥満減少効果、又は脂質低下効果を有する第二の活性成分の、同時的又は逐次的な、併用方法として。
本明細書に記載の化合物及びそれらの薬学的に有用な塩は、
（ｉ）１種以上の血圧降下性活性成分、例えば：
−レニン阻害剤、例えば、アリスキレン（aliskiren）；
−アンギオテンシンII受容体ブロッカー、例えばカンデサルタン（candesartan）、イルベサルタン（irbesartan）、オルメサルタン（olmesartan）、ロサルタン（losartan）、バルサルタン（valsartan）、テルミサルタン（telmisartan）など；
−ＡＣＥ阻害剤、例えば、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリル、カプトプリル、エナラプリルなど；
−カルシウムアンタゴニスト、例えば、ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル、イスラジピン（isradipine）、ニモジピン、アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、パーヘキシレン（perhexilene）、ガロパミルなど；
−利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロリド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、トリアムテレン、クロルタリドンなど；
−アルドステロン受容体ブロッカー、例えば、スピロノラクトン、エプレレノン；
−エンドセリン受容体ブロッカー、例えば、ボセンタン；
−ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、アムリノン、シルデナフィル；
−直接的血管拡張剤、例えば、ジヒドララジン、ミノキシジル、ピナシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナンなど；
−α−及びβ−受容体ブロッカー、例えば、フェントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、カルベジロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロールなど；
−中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；
−交感神経遮断剤、例えば、メチルドーパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピン
（ii）心筋収縮活性を有する１種以上の薬剤、例えば：
−強心配糖体、例えば、ジゴキシン；
−β−受容体刺激剤、例えば、ドブタミン；
−甲状腺ホルモン、例えば、チロキシン；
（iii）抗糖尿病活性を有する１種以上の薬剤、例えば：
−インスリン、例えば、インスリン・アスパート（aspart）、インスリン・ヒューマン（human）、インスリン・リスプロ（lispro）、インスリン・グラルギン（glargine）、及びさらに、即効性、中程度持続性、及び長期持続性インスリン誘導体、ならびに組み合わせ；
−インスリン増感剤、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン；
−スルホニルウレア、例えば、グリメピリド、クロロプロパミド、グリピジド（glipizide）、グリブリド（glyburide）など；
−ビスグアニド、例えば、メトホルミン；
−グリコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボス、ミグリトール；
−メグリチニド、例えば、レパグリニド、ナテグリニド；
（iv）１種以上の肥満減少成分、例えば：
−リパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタット；
−食欲抑制剤、例えば、シブトラミン、フェンテルミン；
（ｖ）１種以上の脂質低下成分、例えば：
−ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンなど；
−フィブレート誘導体、例えば、フェノフィブレート、ゲムフィブロジルなど；
−胆汁酸結合活性成分、例えば、コレスチポル、コレスチラミン、コレセベラン
−コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミベ（ezetimibe）
−ニコチン酸、例えば、ナイアシン
ならびに、ヒト及び動物における、糖尿病及び腎臓疾患（例えば急性又は慢性腎不全）に関連する高血圧、心不全、又は血管疾患の処置に適した他の薬剤を組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせは、別々に、又は複数の成分を含む製品中で使用することができる。
本明細書に記載の化合物及びそれらの薬学的に有用な塩は、さらに、
（ｉ）血漿アルドステロンレベル（ＰＡＣ、血漿アルドステロン濃度）の定量を可能にする診断的試験系
（ii）血漿レニンレベル（ＰＲＣ、血漿レニン濃度）の定量を可能にする診断的試験系
（iii）血漿レニン活性（ＰＲＡ、血漿レニン活性）の定量を可能にする診断的試験系
（iv）血漿アルドステロン／レニンレベル（ＡＲＣ、血漿アルドステロンレニン濃度）の定量を可能にする診断的試験系
（ｖ）血漿アルドステロン／レニン活性（ＡＲＲ、血漿アルドステロン／レニン活性比）の定量を可能にする診断的試験系
（vi）血漿コルチゾールレベル（ＰＣＣ、血漿コルチゾール濃度）の定量を可能にする診断的試験系
と組み合わせて使用することができる。
このような診断−治療組み合わせは、別々に、又は複数の構成要素を含む製品中で使用することができる。
実施例
以下の実施例は、本発明を例示する。全ての温度は摂氏にて、圧力はmbarにて記述される。別記のない限り、反応は室温にて行う。略語「Ｒｆ＝ｘｘ（Ａ）」は、例えば、Ｒｆがｘｘの値を有する溶媒系Ａにおいて見出された、という意味である。互いに対する溶媒の比率は、常に容量比で記述される。最終生成物及び中間体の化学名は、AutoNom 2000（自動命名法）プログラムを活用して作り出した。スピロ化合物はACD-Nameプログラムを活用して作り出した。
Figure 2008542333
薄層クロマトグラフィー移動相系：
Ａ ジクロロメタン
Ｂ ジクロロメタン−メタノール＝９９：１
Ｃ ジクロロメタン−メタノール＝９８：２
Ｄ ジクロロメタン−メタノール＝９７：３
Ｅ ジクロロメタン−メタノール＝９６：４
Ｆ ジクロロメタン−メタノール＝９５：５
Ｇ ジクロロメタン−メタノール＝９：１
Ｈ ジクロロメタン−メタノール＝４：１
Ｉ ジクロロメタン−メタノール−水−濃酢酸＝１７０：２６：３：１
Ｊ ジクロロメタン−メタノール−水−濃酢酸＝１５０：５４：１０：１
Ｋ ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア２５％＝９７：３：１
Ｌ ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア２５％＝９５：５：１
Ｍ ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア２５％＝９０：１０：１
Ｎ ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア２５％＝２００：１０：１
０ ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア２５％＝２００：２０：１
Ｐ 酢酸エチル
Ｑ 酢酸エチル−ヘプタン＝３：１
Ｒ 酢酸エチル−ヘプタン＝２：１
Ｓ 酢酸エチル−ヘプタン＝１：１
Ｔ 酢酸エチル−ヘプタン＝１：２
Ｕ 酢酸エチル−ヘプタン＝１：３
Ｖ 酢酸エチル−ヘプタン＝１：４
Ｗ 酢酸エチル−ヘプタン＝１：５
Ｘ 酢酸エチル−ヘプタン＝１：６
Ｙ 酢酸エチル−ヘプタン＝１：１０
Ｚ トルエン／酢酸エチル＝１：１
ＡＡ トルエン／メタノール＝６：１
ハイパーシル（Hypersil）ＢＤＳ Ｃ−１８（５μm）によるＨＰＬＣ勾配；カラム：４×１２５mm
Ｉ ５分間＋２．５分間（１．５ml／分）で、９０％水／１０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸〜０％水／１００％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸へ
II ４０分間（０．８ml／分）で、９５％水／５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸〜０％水／１００％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸へ
使用される略語は以下のとおりである：
Ｒｆ 薄層クロマトグラフィーにおいて物質が出発点から溶離剤まで移動する距離の
比率
Ｒｔ ＨＰＬＣ中の物質の保持時間（分間）
m.p. 融点（温度）
実施例１：
２′，３′，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，１′−インデン］−５′−カルボニトリル
トルエン２０ml中の２′，３′，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，１′−インデン］−５′−イルトリフルオロメタンスルホン酸の１mmol溶液を、シアン化亜鉛２mmol及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの５mol％と混合し、混合物を脱気し、１２０℃で２０時間加熱した。反応溶液を冷却し、水及びtert−ブチルメチルエーテルと一緒に撹拌した。相を分離し、水相をtert−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出した。有機相を合わせ、蒸発乾固した。標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。
出発物質を以下のように調製した：
ａ） ２′，３′，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，１′−インデン］−５′−イルトリフルオロメタンスルホン酸
ジクロロメタン１０ml中の２′，３′，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，１′−インデン］−５′−オールの１mmolの溶液を、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホニルイミド）１．１mmol及びトリエチルアミン１．２５mmolとアルゴン下で混合した。反応溶液を室温で１８時間撹拌し、次に蒸発乾固した。標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。
ｂ） ２′，３′，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，１′−インデン］−５′−オ−ル
ジクロロメタン７ml中の５′−メトキシ−２′，３′，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，１′−インデン］１mmolの溶液を、０℃に冷却した。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１M）２．５mmolを２０分間かけて滴下した。続いて混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液７mlと混合物し、３０分間強力に撹拌した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン１０mlで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。
ｃ） ５′−メトキシ−２′，３′，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，１′−インデン］
トルエン２５ml中の５′−メトキシ−２′，３′，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，１′−インデン］１mmolと二酸化マンガン１．６ｇの混合物を１．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、固体をハイフロ（Hyflo）で濾別し、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。
ｄ） ５′−メトキシ−２′，３′，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，１′−インデン］
ジクロロメタン１０ml中の１−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２′−ピペリジン］−６′−イル）メタンアミン１mmol及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１mmolの溶液を、６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発した。粗標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいて同定した。標記化合物を更に精製しないで続く段階で使用した。
ｅ１） １−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２′−ピペリジン］−６′−イル）メタンアミン
テトラヒドロフラン１００ml及びメタノール５０ml中の５−メトキシ−６′−（ニトロメチレン）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２′−ピペリジン］１mmolとラネーニッケル小匙１杯の混合物を、大気圧下で５時間水素化した。反応混合物をハイフロ（Hyflo）で濾過し、濾液を蒸発した。粗標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいて同定した。標記化合物を更に精製しないで続く段階で使用した。
ｆ１） ５−メトキシ−６′−（ニトロメチレン）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２′−ピペリジン］
５−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−２，３，４′，５′−テトラヒドロ−３′Ｈ−スピロ［インデン−１，２′−ピリジン］−６′−アミン１mmol、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml、ニトロメタン２．５ml及びカリウムtert−ブトキシド１．１５mmolの混合物を、室温で１５分間撹拌した。それを、氷酢酸を加えてクエンチし、ジクロロメタン及び水で希釈した。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。
ｇ） ５−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−２，３，４′，５′−テトラヒドロ−３′Ｈ−スピロ［インデン−１，２′−ピリジン］−６′−アミン
氷酢酸２００ml中の５−メトキシ−Ｎ−メチル−２，３，４′．５′−テトラヒドロ−３′Ｈ−スピロ［インデン−１，２′−ピリジン］−６′−アミン１００mmolの溶液を、亜硝酸ナトリウム１２５mmolと室温で少しずつ混合した。続いて反応混合物を１．５時間撹拌した。それをジクロロメタン及び水で希釈した。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。
ｈ） ５−メトキシ−Ｎ−メチル−２，３，４′，５′−テトラヒドロ−３′Ｈ−スピロ［インデン−１，２′−ピリジン］−６′−アミン
テトラヒドロフラン１０ml及びベンゼン１ml中の５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−６′Ｈ−スピロ［インデン−１，２′−ピペリジン］−６′−オン１mmolの溶液を、０℃に冷却し、メチルアミンで飽和した。ベンゼン１ml中の四塩化チタン０．２７ｇの溶液を、１５分間かけて滴下した。添加が完了した時、反応混合物を３時間加熱還流した。その後、反応混合物を０℃に冷却し、少量の水で注意深くクエンチした。それをハイフロ（Hyflo）で濾過し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで繰り返し洗浄した。濾液の相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。
ｉ） ５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−６′Ｈ−スピロ［インデン−１，２′−ピペリジン］−６′−オン
テトラヒドロフラン１５ml中の１′−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−６′Ｈ−スピロ［インデン−１，２′−ピペリジン］−６′−オン１mmolの溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ １００mgの存在下で１５℃にて１０時間水素化した。反応混合物を清澄濾過に付し、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。
ｊ） １′−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−６′Ｈ−スピロ［インデン−１，２′−ピペリジン］−６′−オン
ジクロロエタン１０ml中の（Ｒ）−８ａ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−３−フェニルヘキサヒドロオキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン１mmolの溶液を、ジクロロエタン１０ml中の三塩化アルミニウム４mmolの混合物に滴下した。続いて混合物を室温４時間撹拌し、次に氷の上に注ぎ、１M硫酸水溶液で酸性化した。それをクロロホルム（２×）で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。
ｋ） （Ｒ）−８ａ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−３−フェニルヘキサヒドロオキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン
トルエン２０ml中の７−（３−メトキシフェニル）−５−オキソヘプタン酸１mmol及び（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール［56613-80-0］１mmolの溶液を、ディーン・スターク（Dean Stark）装置で２４時間、水分離を用いて還流した。溶液を室温に冷却し、蒸発した。標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。
ｌ） ７−（３−メトキシフェニル）−５−オキソヘプタン酸
テトラヒドロフラン１０ml中の１−（２−ブロモエチル）−３−メトキシベンゼン［2146-61-4］１mmol及びマグネシウム１．１mmolから調製したグリニャール溶液を、グルタル酸無水物［108-55-4］１mmolにゆっくりと加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。それを希硫酸に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、合わせた水相を希硫酸で酸性化した。抽出をクロロホルム（３×）で行った。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。
１−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２′−ピペリジン］−６′−イル）メタンアミンの代替合成
ｅ２） １−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２′−ピペリジン］−６′−イル）メタンアミン
エタノール５ml中の５−メトキシ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２′−ピペリジン］−６′−カルボニトリル１mmolとラネーニッケル（水で洗浄して活性化し、ｐＨ ７とし、その後エタノールで洗浄した）５０mgの混合物を、５００psiの圧力下で１２時間水素化した。反応混合物をハイフロ（Hyflo）で濾過し、濾液を蒸発した。粗標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいて同定した。標記化合物を更に精製しないで続く段階で使用した。
ｆ２） ５−メトキシ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２′−ピペリジン］−６′−カルボニトリル
テトラヒドロフラン４０ml中の水素化アルミニウムリチウム（ヘキサン中の１M）８mmolの溶液を、酢酸エチル０．３９mlと０℃で混合し、０℃で２時間撹拌した。この溶液に、テトラヒドロフラン１２．５ml中の５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−６′Ｈ−スピロ［インデン−１，２′−ピペリジン］−６′−オン（実施例１ｉ）１mmolの溶液を滴下し、反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。氷酢酸３０ml、次に４．５Mシアン化カリウム水溶液６mmolを加えた。続いて混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１M炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、１：１酢酸エチル−テトラヒドロフラン（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。
実施例２：
３′−オキソ−２′，３′，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，１′−インデン］−５′−カルボニトリル
実施例１、１ａ及び１ｂに記載の方法と同様にして、標記化合物を、５′−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，１′−インデン］−３′（２′Ｈ）−オンから得た。
出発物質を以下のように調製した：
ａ） ５′−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，１′−インデン］−３′（２′Ｈ）−オン
ジメチルスルホキシド２０ml中の５′−メトキシ−２′，３′，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，１′−インデン］（実施例１ｃ）１mmolの溶液を、１−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンズ［ｄ］［１，２］ヨードキソール−１，３−ジオン（ＩＢＸ）［61717-82-6］３mmolと混合し、混合物を９０℃で２時間加熱した。それを室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機相を５％炭酸水素ナトリウム溶液（３×）及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。
実施例１及び２に記載の方法と同様にして、下記化合物を調製した：
（３） ３′，４′，７，８−テトラヒドロ−２′Ｈ，６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，１′−ナフタレン］−６′−カルボニトリル
１−（３−ブロモプロピル）−３−メトキシベンゼン［6943-97-1］から出発した。
（４） ４′−オキソ−３′，４′，７，８−テトラヒドロ−２′Ｈ，６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，１′−ナフタレン］−６′−カルボニトリル
１−（３−ブロモプロピル）−３−メトキシベンゼン［6943-97-1］から出発した。
実施例５：
２，３，７′，８′−テトラヒドロ−６′Ｈ−スピロ［クロメン−４，５′−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］−７−カルボニトリル
実施例１及び１ａに記載の方法と同様にして、標記化合物を、２，３，７′，８′−テトラヒドロ−６′Ｈ−スピロ［クロメン−４，５′−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］−７−オールから得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
出発物質を以下のように調製した：
ａ） ２，３，７′，８′−テトラヒドロ−６′Ｈ−スピロ［クロメン−４，５′−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］−７−オール
アセトニトリル２０ml中の７−メトキシ−２，３，７′，８′−テトラヒドロ−６′Ｈ−スピロ［クロメン−４，５′−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］１mmolとヨウ化トリメチルシリル５mlの混合物を、２４時間加熱還流した。メタノール５mlを注意深く加え、混合物を更に３０分間加熱還流した。反応混合物を蒸発した。標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。
ｂ） ７−メトキシ−２，３，７′，８′−テトラヒドロ−６′Ｈ−スピロ［クロメン−４，５′−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］
実施例１（１ｃ、１ｄ、１ｅ１、１ｆ１、１ｇ、１ｈによって、又は１ｃ、１ｄ、１ｅ２、１ｆ２によって）に記載の方法と同様にして、標記化合物を、７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−６′Ｈ−スピロ［クロメン−４，２′−ピペリジン］−６′−オンから得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
ｃ） ７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−６′Ｈ−スピロ［クロメン−４，２′−ピペリジン］−６′−オン
アセトン７ml中の７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−６′Ｈ−スピロ［クロメン−４，２′−ピペリジン］−６′−オン１mmol及び炭酸カリウム１．４mmolの懸濁液を、ジメチル硫酸１．１mmolと滴下して混合した。反応混合物を８時間加熱還流し、室温に冷却した。それをジエチルエーテル及び２M ＮａＯＨで希釈し、相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。
ｄ） ７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−６′Ｈ−スピロ［クロメン−４，２′−ピペリジン］−６′−オン
ベンゼン３ml中の６−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−２−オン１mmolの溶液を、トリブチルホスフィン１．２mmolと混合し、０℃に冷却した。１，１′−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）１．２mmolを加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、ヘキサンと混合した。混合物を濾過し、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。
ｅ） ６−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−２−オン
実施例１ｂに記載の方法と同様にして、標記化合物を、６−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−２−オンから得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
ｆ） ６−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−２−オン
エタノール２５ml中の６−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン１mmolの溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ ０．１mmolの存在下で室温にて１０時間水素化した。反応混合物を清澄濾過に付し、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。
ｇ） ６−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ジクロロメタン１０ml中のブタ−２−エン酸［１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ブタ−３−エニル］−アミド１mmolの溶液を、グラブス触媒（第２世代）［223415-64-3］０．０５mmolと混合し、２時加熱還流した。反応混合物を空気中に一晩放置し、次に蒸発した。標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。
ｈ） ブタ−２−エン酸［１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ブタ−３−エニル］−アミド
メタノール６ml中の２−メトキシプロパン−２−スルフィン酸［１−［２−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エチル］−１−（２，４−ジメトキシフェニル）ブタ−３−エニル］アミド１mmolの溶液を、ジオキサン中の４M ＨＣｌ ６mlと混合し、室温で４時間撹拌した。混合物を蒸発し、残渣をジクロロメタン１２mlに溶解した。それをジイソプロピルエチルアミン２mmol及びクロトニルクロリド１mmolと混合し、室温で８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、連続して５％ＨＣｌ、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。
ｉ） ２−メチルプロパン−２−スルフィン酸［１−［２−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１−（２，４−ジメトキシフェニル）ブタ−３−エニル］アミド
ジクロロメタン２０ml中の２−メトキシプロパン−２−スルフィン酸［３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）プロピリデン］アミド１mmolの溶液を、アリルマグネシウムブロミド１．２mmolと−７８℃で滴下して混合した。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、室温に温めた。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。
ｊ） ２−メチルプロパン−２−スルフィン酸［３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）プロピリデン］アミド
３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オン１mmolと２−メトキシプロパン−２−スルフィンアミド１．２mmolの混合物を、チタンテトライソプロポキシド０．３５mlと滴下して混合した。反応混合物を室温で３６時間撹拌し、次にブライン５ml及び酢酸エチル１０mlに注ぎ、１０分間激しく撹拌した。混合物をハイフロ（Hyflo）で濾過し、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。
ｋ） ３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オン
ジクロロメタン１０ml中のtert−ブチル−［３−（２，４−ジメトキシフェニル）プロポキシ］ジメチルシラン１mmolの溶液を、炭酸水素ナトリウム２mmol及びｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）２．５mmolと混合した。反応混合物を空気中で室温にて２０時間撹拌した。それをジクロロメタン２０mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。
ｌ） tert−ブチル−［３−（２，４−ジメトキシフェニル）プロポキシルジメチルシラン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の３−（２，４−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オール［76104-56-8］１mmolの溶液を、tert−ブチルジメチルクロロシラン１．１５mmol及びイミダゾール１．３mmolと混合した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエチル（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。
実施例５に記載の方法と同様にして、下記化合物を調製した：
（６） ７′，８′−ジヒドロ−６′Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，５′−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］−６−カルボニトリル
６−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシメチルピペリジン−２−オンから出発した
出発物質を以下のように調製した：
ａ） ６−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−ヒドロキシメチルピペリジン−２−オン
メタノール１０ml中の２−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル１mmolの溶液を、水素化ホウ素ナトリウム２mmolと混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、メタノールを蒸発した。残渣を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。
ｂ） ２−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−オキソピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（２，４−ジメトキシフェニル）−｛［１−フェニルメチリデン］アミノ｝酢酸エチルエステル１mmolの溶液を、水素化ナトリウム（油中６０％分散体）１．２mmolと混合した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に４−ブロモ酪酸エチルエステル１．１mmolを滴下した。反応混合物を室温で８時間撹拌し、次に氷−水に注いだ。抽出をジエチルエーテル（３×）で行った。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。残渣を１０％ＨＣｌに取り、室温で１時間撹拌した。系を１０％ＮａＯＨを用いてｐＨを７．５にし、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。
ｃ） （２，４−ジメトキシフェニル）−｛［１−フェニルメチリデン］アミノ｝酢酸エチルエステル
ジクロロメタン５ml中のアミノ−（２，４−ジメトキシフェニル）酢酸エチルエステル［230302-66-6］１mmol、ベンズアルデヒド１mmol及び硫酸マグネシウム５３０mgの混合物を、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発した。粗標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいて同定した。標記化合物を更に精製しないで続く段階で使用した。
実施例７
２′−オキソ−２′，３′，７，８−テトラヒドロ−１′Ｈ，６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，４′−キノリン］−７′−カルボニトリル
アセトニトリル６ml中の３′−オキソ−２′，３′，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，１′−インデン］−５′−カルボニトリル（実施例２）１mmolの溶液を、Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン３mmolと室温で混合し、続いて混合物を２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発した。粗標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。
実施例８
２′−オキソ−１′，２′，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−インドール］−６′−カルボニトリル
エタノール１３ml中の５−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル１mmolの溶液を、塩化スズ（II）５．５mmolと混合し、混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、蒸発した。残渣をtert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相を連続して、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。
出発物質を以下のように調製した：
ａ） ５−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
５−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル１mmolを、硝化酸（濃硝酸０．１ml及び濃硫酸０．１２mlを含む）と０℃にて滴下して混合した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、氷−水と混合した。それをジエチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相を１M炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。
ａ） ５−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン５ml中の４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゾニトリル［871233-78-2］１mmolの溶液を、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中の２M）１．１mmolと−７８℃で混合し、続いて−７８℃で２０分間撹拌した。テトラヒドロフラン１ml中のクロロギ酸エチルエステル１．１mmolの溶液を、−７８℃で滴下し、続いて混合物を−７８℃で２時間撹拌した。それを水でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を１M炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて同定した。

Claims (16)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2008542333
    （式中、
    Ａは、アリール又はヘテロシクリルであり；
    Ｘは、ＣＲ3Ｒ4であるか、又はＹがＣＲ3Ｒ4である場合には、その代わりに結合であり；
    Ｙは、ＣＲ3Ｒ4、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、又はＮＲ5であり；
    Ｚは、ＣＲ3Ｒ4であるか、あるいは
    ａ）ＹがＣＲ3Ｒ4である場合には、その代わりにＯ、Ｓ（Ｏ）m、もしくはＮＲ5であるか；又は
    ｂ）ＹがＳ（Ｏ）mである場合には、その代わりにＮＲ5であるか；又は
    ｃ）ＹがＮＲ5である場合には、その代わりにＳ（Ｏ）mであり；
    Ｒは、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルシリル、重水素、又は水素であり；
    Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、モノ−及びジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、モノ−及びジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノカルボニル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、アミノ、カルバモイル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヘテロシクリル、又はアリールであり、これらの基は、１〜４個の、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、トリ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルシリル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニル、アリール、シアノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、オキソ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシで置換されていてもよく；
    Ｒ2は、
    ａ）互いに独立に、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、モノ−及びジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、モノ−及びジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノカルボニル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水素、ヘテロシクリル、又はアリールであり、これらの基は、１〜４個の、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、トリ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルシリル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルスルホニル、アリール、シアノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、オキソ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシで置換されていてもよいか；あるいは
    ｂ）Ｒ1と一緒になって、５〜６員の複素環との縮合環であり；
    Ｒ3は、水素又はＣ1〜Ｃ8−アルキルであり；
    Ｒ4は、
    ａ）水素又はＣ1〜Ｃ8−アルキルであるか；あるいは
    ｂ）Ｒ3と一緒になってオキソであり；
    Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、又はＣ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルであり；
    ｍは、０、１、又は２の数であり；
    ｎは、０、１、又は２の数であり；
    ｐは、１又は２の数である）
    で示される化合物及びその塩、好ましくはその薬学的に有用な塩。
  2. 一般式（１ａ′）〜（１ｆ′）：
    Figure 2008542333
    に合致することを特徴とする、請求項１記載の化合物（置換基Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びｐの定義は、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物について特定されたとおりであり、ならびに「＊」で標識された不斉炭素原子に特定の配置を有する）。
  3. Ｒが水素又は重水素である、請求項１又は２記載の化合物。
  4. Ｒ1が、ハロゲン、非常に好ましくはフルオロもしくはクロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヘテロシクリル、又はＣ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
  5. Ｒ2が、互いに独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、シアノ、又はハロゲンであるか、あるいはＲ1と一緒になって、５員もしくは６員の複素環との縮合環である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  6. Ｒ3及びＲ4が、水素であるか、又は一緒になってオキソである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
  7. Ｒ5が、水素、メチル、ホルミル、又はアセチルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
  8. ｎが、０又は１の数である、請求項１記載の化合物。
  9. Ｒが、水素又は重水素であり；
    Ｒ1が、ハロゲン、非常に好ましくはフルオロもしくはクロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヘテロシクリル、又はＣ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルであり；
    Ｒ2が、互いに独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、又はシアノであるか、あるいはＲ1と一緒になって、５員もしくは６員の複素環との縮合環であり；
    Ｒ3及びＲ4が、水素であるか、又は一緒になってオキソであり；
    Ｒ5が、水素、メチル、ホルミル、又はアセチルである、
    請求項２記載の化合物。
  10. 医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  11. 高アルドステロン症に起因する全面的に又は部分的に引き起こされる病的状態を予防する、その進行を遅らせる、又はそれを治療するためのヒトの医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  12. 過剰なコルチゾール放出に起因する全面的に又は部分的に引き起こされる病的状態を予防する、その進行を遅らせる、又はそれを治療するためのヒトの医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  13. 高アルドステロン症に起因する全面的に又は部分的に引き起こされる病的状態を予防する、その進行を遅らせる、又はそれを治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物を使用する方法。
  14. 過剰なコルチゾール放出に起因する全面的に又は部分的に引き起こされる病的状態を予防する、その進行を遅らせる、又はそれを治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物を使用する方法。
  15. 請求項１〜９のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物及び慣用の賦形剤を含む医薬製品。
  16. ａ）請求項１〜９のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物、及びｂ）活性成分が、血圧降下効果、心筋収縮効果、代謝効果又は脂質低下効果を有する、少なくとも１つの薬学的形態、よりなる個々の構成要素で構成されている製品又はキットの形態での薬学的組み合わせ。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008542335A (ja) * 2005-05-31 2008-11-27 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー アルドステロンシンターゼ阻害剤としての複素環スピロ化合物
JP2009506048A (ja) * 2005-08-25 2009-02-12 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト アルドステロンシンターゼおよびアロマターゼの阻害のための縮合イミダゾ路誘導体

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0511621A (pt) * 2004-05-28 2008-01-02 Speedel Experimenta Ag compostos orgánicos
TW200804378A (en) * 2005-12-09 2008-01-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
TW200813071A (en) * 2006-04-12 2008-03-16 Speedel Experimenta Ag Spiro-imidazo compounds
NZ596304A (en) 2009-05-28 2014-01-31 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
EP2435402B1 (en) 2009-05-28 2016-04-13 Novartis AG Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
TWI627167B (zh) 2011-07-08 2018-06-21 諾華公司 用於高三酸甘油酯個體治療動脈粥狀硬化之方法
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
LT2956464T (lt) 2013-02-14 2018-07-10 Novartis Ag Pakeisti bisfenilbutanoinės fosfonrūgšties dariniai, kaip nep (neutralios endopeptidazės) inhibitoriai
MX2016001021A (es) 2013-07-25 2016-08-03 Novartis Ag Bioconjugados de polipeptidos de apelina sinteticos.
KR20160031551A (ko) 2013-07-25 2016-03-22 노파르티스 아게 심부전의 치료를 위한 시클릭 폴리펩티드
SG11201704758XA (en) 2015-01-23 2017-08-30 Novartis Ag Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
WO2020110008A1 (en) 2018-11-27 2020-06-04 Novartis Ag Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
CN113166204A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状肽
TW202333563A (zh) 2021-11-12 2023-09-01 瑞士商諾華公司 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5057521A (en) * 1988-10-26 1991-10-15 Ciba-Geigy Corporation Use of bicyclic imidazole compounds for the treatment of hyperaldosteronism
JPH0971586A (ja) * 1995-09-07 1997-03-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規な二環性縮合イミダゾール誘導体
BR0316306A (pt) * 2002-11-18 2005-09-27 Novartis Ag Compostos orgânicos
ATE490241T1 (de) * 2004-05-28 2010-12-15 Novartis Ag Heterocyclische verbindungen und deren verwendung als aldosteronsynthaseinhibitoren
TW200716634A (en) * 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
GT200600381A (es) * 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008542335A (ja) * 2005-05-31 2008-11-27 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー アルドステロンシンターゼ阻害剤としての複素環スピロ化合物
JP2009506048A (ja) * 2005-08-25 2009-02-12 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト アルドステロンシンターゼおよびアロマターゼの阻害のための縮合イミダゾ路誘導体
JP2013006852A (ja) * 2005-08-25 2013-01-10 Novartis Ag アルドステロンシンターゼおよびアロマターゼの阻害のための縮合イミダゾロ誘導体

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Publication number Publication date
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