JP6741704B2 - ナトリウムチャネルの調節剤としてのピリドンアミド - Google Patents
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Description
本出願は、その全体の内容が参考として組み込まれる2013年1月31日に出願され
た米国仮特許出願第61/759,300号に対して利益を主張する。
発明の技術分野
本発明の化合物を含む薬学的に許容され得る組成物、および疼痛を含む様々な障害の処置
においてその組成物を使用する方法も提供する。
疼痛は、健常な動物が組織損傷を回避することおよび傷ついた組織へのそれもしくはそ
れより多くの損傷を防ぐことを可能にする防御機構である。それにもかかわらず、その有
用性を超えて疼痛が持続する状態または患者が疼痛の阻害によって恩恵を受け得る状態が
多く存在する。神経因性疼痛は、感覚神経に対する傷害によって引き起こされる慢性疼痛
の1つの形態である(Dieleman,J.P.ら、Incidence rates
and treatment of neuropathic pain condi
tions in the general population.Pain,200
8.137(3):p.681−8)。神経因性疼痛は、2つのカテゴリー、すなわち、
神経に対する全般性の代謝性損傷によって引き起こされる疼痛および個別の神経傷害によ
って引き起こされる疼痛に分けられ得る。代謝性ニューロパシーには、ヘルペス後ニュー
ロパシー、糖尿病性ニューロパシーおよび薬物誘発性ニューロパシーが含まれる。個別の
神経傷害の徴候には、切断後疼痛、手術後神経損傷疼痛、および神経因性背痛のような神
経絞扼傷害が含まれる。
果たす。NaVは、多くの興奮性細胞型(例えば、ニューロン、骨格筋細胞、心筋細胞)
の活動電位の急上昇の主要なメディエーターであるので、電気的シグナル伝達の鍵となる
生物学的メディエーターである。正常な生理機能におけるこれらのチャネルの役割、ナト
リウムチャネル遺伝子における変異から生じる病理学的状態、動物モデルにおける前臨床
研究、および公知のナトリウムチャネル調節剤の臨床薬理学についての証拠はすべて、痛
覚におけるNaVの中心的役割を示唆する(Rush,A.M.and T.R.Cum
mins,Painful Research:Identification of
a Small−Molecule Inhibitor that Selectiv
ely Targets NaV1.8 Sodium Channels.Mol I
nterv,2007.7(4):p.192−5);England,S.,Volt
age−gated sodium channels:the search for
subtype−selective analgesics.Expert Opi
n Investig Drugs 17(12),p.1849−64(2008);
Krafte,D.S.and Bannon,A.W.,Sodium channe
ls and nociception:recent concepts and t
herapeutic opportunities.Curr Opin Pharm
acol 8(1),p.50−56(2008))。NaVは、多くの興奮性細胞型(
例えば、ニューロン、骨格筋細胞、心筋細胞)の活動電位の急上昇の主要なメディエータ
ーであり、ゆえに、それらの細胞におけるシグナル伝達の惹起にとって不可欠である(H
ille,Bertil,Ion Channels of Excitable Me
mbranes,Third ed.(Sinauer Associates,Inc
.,Sunderland,MA,2001))。NaVが神経シグナルの惹起および伝
播において果たす役割から、NaV電流を減少させるアンタゴニストは、神経シグナル伝
達を妨害し得るかまたは減少させ得、NaVチャネルは、おそらく、過剰興奮性が観察さ
れる状態における疼痛を減少させるための標的であろうと長く考えられてきた(Chah
ine,M.,Chatelier,A.,Babich,O.,and Krupp,
J.J.,Voltage−gated sodium channels in ne
urological disorders.CNS Neurol Disord D
rug Targets 7(2),p.144−58(2008))。いくつかの臨床
的に有用な鎮痛薬が、NaVチャネルの阻害剤として同定された。リドカインなどの局所
麻酔薬は、NaVチャネルを阻害することによって疼痛を遮断し、疼痛の減少に有効であ
ると明らかにされた他の化合物(例えば、カルバマゼピン、ラモトリジンおよび三環系抗
うつ薬)もまた、ナトリウムチャネルの阻害によって作用すると提唱された(Soder
palm,B.,Anticonvulsants:aspects of their
mechanisms of action.Eur J Pain 6 Suppl
A,p.3−9(2002);Wang,G.K.,Mitchell,J.,and
Wang,S.Y.,Block of persistent late Na+c
urrents by antidepressant sertraline and
paroxetine.J Membr Biol 222(2),p.79−90(
2008))。
NaV1.1〜NaV1.9と命名された9つのアイソフォームを含む。その9つのアイ
ソフォームの組織局在性は、大きく異なる。NaV1.4は、骨格筋の主要なナトリウム
チャネルであり、NaV1.5は、心筋細胞の主要なナトリウムチャネルである。NaV
1.7、1.8および1.9は、主に末梢神経系に局在化する一方で、NaV1.1、1
.2、1.3および1.6は、中枢神経系と末梢神経系の両方に見られる神経チャネルで
ある。その9つのアイソフォームの機能的挙動は似ているが、電圧依存的挙動および動態
学的挙動の詳細は異なる(Catterall,W.A.,Goldin,A.L.,a
nd Waxman,S.G.,International Union of Ph
armacology.XLVII.Nomenclature and struct
ure−function relationships of voltage−ga
ted sodium channels.Pharmacol Rev 57(4),
p.397(2005))。
された(Akopian,A.N.,L.Sivilotti,and J.N.Woo
d,A tetrodotoxin−resistant voltage−gated
sodium channel expressed by sensory neu
rons.Nature,1996.379(6562):p.257−62)。それ以
来、NaV1.8は、小型DRGニューロンにおいて活動電位の発火を維持するナトリウ
ム電流の最も顕著な運搬体であると示された(Blair,N.T.and B.P.B
ean,Roles of tetrodotoxin(TTX)−sensitive
Na+current,TTX−resistant Na+current,and
Ca2+current in the action potentials of
nociceptive sensory neurons.J Neurosci.
,2002.22(23):p.10277−90)。NaV1.8は、神経因性疼痛を
駆動するニューロンのような、損傷されたニューロンにおける自然発火に必須である(R
oza,C.ら、The tetrodotoxin−resistant Na+ch
annel NaV1.8 is essential for the expres
sion of spontaneous activity in damaged
sensory axons of mice.J.Physiol.,2003.55
0(Pt 3):p.921−6;Jarvis,M.F.ら、A−803467,a
potent and selective NaV1.8 sodium chann
el blocker,attenuates neuropathic and in
flammatory pain in the rat.Proc Natl Aca
d Sci.USA,2007.104(20):p.8520−5;Joshi,S.
K.ら、Involvement of the TTX−resistant sod
ium channel Nav1.8 in inflammatory and n
europathic,but not post−operative,pain s
tates.Pain,2006.123(1−2):pp.75−82;Lai,J.
ら、Inhibition of neuropathic pain by decr
eased expression of the tetrodotoxin−res
istant sodium channel,NaV1.8.Pain,2002.9
5(1−2):p.143−52;Dong,X.W.ら、Small interfe
ring RNA−mediated selective knockdown of
Na(V)1.8 tetrodotoxin−resistant sodium
channel reverses mechanical allodynia in
neuropathic rats.Neuroscience,2007.146(
2):p.812−21;Huang,H.L.ら、Proteomic profil
ing of neuromas reveals alterations in p
rotein composition and local protein syn
thesis in hyper−excitable nerves.Mol Pai
n,2008.4:p.33;Black,J.A.ら、Multiple sodiu
m channel isoforms and mitogen−activated
protein kinases are present in painful
human neuromas.Ann Neurol,2008.64(6):p.6
44−53;Coward,K.ら、Immunolocalization of S
NS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in h
uman pain states.Pain,2000.85(1−2):p.41−
50;Yiangou,Y.ら、SNS/PN3 and SNS2/NaN sodi
um channel−like immunoreactivity in huma
n adult and neonate injured sensory nerv
es.FEBS Lett,2000.467(2−3):p.249−52;Ruan
gsri,S.ら、Relationship of axonal voltage−
gated sodium channel 1.8(NaV1.8)mRNA acc
umulation to sciatic nerve injury−induce
d painful neuropathy in rats.J Biol Chem
.286(46):p.39836−47)。NaV1.8が発現される小型DRGニュ
ーロンは、疼痛シグナル伝達に不可欠な侵害受容器を含む。NaV1.8は、後根神経節
の小型ニューロンにおいて大きな振幅の活動電位を媒介する主要なチャネルである(Bl
air,N.T.and B.P.Bean,Roles of tetrodotox
in(TTX)−sensitive Na+current,TTX−resista
nt Na+current,and Ca2+current in the act
ion potentials of nociceptive sensory ne
urons.J Neurosci.,2002.22(23):p.10277−90
)。NaV1.8は、侵害受容器における急速な反復性活動電位、および損傷されたニュ
ーロンの自発的活動にとって必要である(Choi,J.S.and S.G.Waxm
an,Physiological interactions between Na
V1.7 and NaV1.8 sodium channels:a comput
er simulation study.J Neurophysiol.106(6
):p.3173−84;Renganathan,M.,T.R.Cummins,a
nd S.G.Waxman,Contribution of Na(V)1.8 s
odium channels to action potential elect
rogenesis in DRG neurons.J Neurophysiol.
,2001.86(2):p.629−40;Roza,C.ら、The tetrod
otoxin−resistant Na+channel NaV1.8 is es
sential for the expression of spontaneou
s activity in damaged sensory axons of m
ice.J Physiol.,2003.550(Pt 3):p.921−6)。脱
分極したまたは損傷されたDRGニューロンにおいて、NaV1.8は、過剰興奮性の主
要な駆動因子であるとみられる(Rush,A.M.ら、A single sodiu
m channel mutation produces hyper−or hyp
oexcitability in different types of neur
ons.Proc Natl Acad Sci USA,2006.103(21):
p.8245−50)。いくつかの動物疼痛モデルにおいて、NaV1.8のmRNA発
現レベルは、DRGにおいて増加すると示された(Sun,W.ら、Reduced c
onduction failure of the main axon of po
lymodal nociceptive C−fibres contributes
to painful diabetic neuropathy in rats.
Brain.135(Pt 2):p.359−75;Strickland,I.T.
ら、Changes in the expression of NaV1.7,Na
V1.8 and NaV1.9 in a distinct population
of dorsal root ganglia innervating the
rat knee joint in a model of chronic inf
lammatory joint pain.Eur J Pain,2008.12(
5):p.564−72;Qiu,F.ら、Increased expression
of tetrodotoxin−resistant sodium channe
ls NaV1.8 and NaV1.9 within dorsal root
ganglia in a rat model of bone cancer pa
in.Neurosci.Lett.512(2):p.61−6)。
ndow)が不十分であることであり、これは、おそらく、それらのアイソフォーム選択
性の欠如の結果であろう。NaV1.8は、主に、疼痛を感知するニューロンに限定され
るので、選択的NaV1.8遮断剤は、非選択的NaV遮断剤に共通する有害事象を誘導
するとは考えにくい。したがって、さらなるNaVチャネルアンタゴニスト、好ましくは
、よりNav1.8選択的かつより強力であり、代謝的安定性が高く、副作用が少ない、
NaVチャネルアンタゴニストを開発する必要がまだある。
1つの態様において、本発明は、式IもしくはI’の化合物
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
Gは、
であり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
;
R1は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6ア
ルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つ
のCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R2は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6ア
ルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つ
のCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R3は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6ア
ルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つ
のCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R4は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6ア
ルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つ
のCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、
0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単
位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しな
い最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
k of Chemistry and Physics,75th Edに従って特定
される。さらに、有機化学の一般原則は、“Organic Chemistry,”T
homas Sorrell,University Science Books,S
ausalito:1999および“March’s Advanced Organi
c Chemistry,”5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and M
arch,J.,John Wiley & Sons,New York:2001(
これらの全内容が、参照により本明細書に援用される)に記載されている。
本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例証される通りの1つもしくはそれ
より多くの置換基で、必要に応じて置換され得る。本明細書中に記載されるとき、式Iも
しくはI’における可変部分R1〜R9は、具体的な基(例えば、アルキルおよびシクロ
アルキル)を包含する。当業者が認識するように、本発明が想定する置換基の組み合わせ
は、安定した化合物または化学的にありうる化合物を形成する組み合わせである。本明細
書中で使用されるとき、用語「安定した」とは、本明細書中に開示される1つもしくはそ
れより多くの目的のために、その生成、検出、ならびに好ましくは、回収、精製および使
用を可能にする条件に供されても、実質的に変化しない化合物のことを指す。いくつかの
実施形態において、安定した化合物または化学的にありうる化合物は、水分または他の化
学的に反応性の条件の非存在下における40℃もしくはそれより低い温度で少なくとも1
週間にわたって維持されたとき、実質的に変化しない化合物である。
。通常、用語「置換される」は、用語「必要に応じて」が前に付くかまたは付かないかに
関係なく、指定の置換基のラジカルによる、所与の構造の中の水素ラジカルの置き換えの
ことを指す。具体的な置換基は、上記の定義ならびに下記の化合物およびその例の説明に
記載される。別段示されない限り、必要に応じて置換される基は、その基の置換可能な各
位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造の中の2つもしくはそれより多くの
位置が、指定の基から選択される2つもしくはそれより多くの置換基で置換され得るとき
、その置換基は、各々の位置において同じであってもよいし、異なってもよい。ヘテロシ
クロアルキルなどの環置換基は、シクロアルキルなどの別の環に結合されて、スピロ二環
式環系を形成することができ、例えば、両方の環が、1つの共通の原子を共有する。当業
者が認識するように、本発明が想定する置換基の組み合わせは、安定した化合物または化
学的にありうる化合物を形成する組み合わせである。
より少ない数の任意の整数のことを指す。例えば、「最大4」は、0、1、2、3および
4のうちのいずれか1つを意味する。
完全に飽和であるかまたは1つもしくはそれより多くの不飽和単位を含む、直鎖(すなわ
ち、非分枝状)または分枝状の置換または非置換の炭化水素鎖を意味する。別段特定され
ない限り、脂肪族基は、1〜20個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態におい
て、脂肪族基は、1〜10個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基
は、1〜8個の脂肪族炭素原子を含む。なおも他の実施形態において、脂肪族基は、1〜
6個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態において、脂肪族基は、1〜4個の脂
肪族炭素原子を含む。好適な脂肪族基としては、線形または分枝状の置換または非置換の
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
はそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、その分子の残りの部分に対する
単一の接着点を有する、単環式炭化水素環または多環式炭化水素環系のことを意味する。
本明細書中で使用されるとき、用語「多環式環系」は、少なくとも2つの環を形成する二
環式および三環式の4〜12員の構造を含み、ここで、その2つの環は、少なくとも1つ
の原子を共通して(例えば、2つの原子を共通して)有し、融合された環系、架橋された
環系またはスピロ環の環系を含む。
たはIのことを意味する。別段特定されない限り、本明細書中で使用されるとき、用語「
複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」、「ヘテロシクロアルキル」ま
たは「複素環式」は、非芳香族の、単環式、二環式または三環式の環系のことを意味し、
ここで、1つもしくはそれより多くの環メンバーの中の1つもしくはそれより多くの環原
子は、独立して選択されるヘテロ原子である。複素環式環は、飽和であり得るか、または
1つもしくはそれより多くの不飽和結合を含み得る。いくつかの実施形態において、「複
素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」、「ヘテロシクロアルキル」また
は「複素環式」基は、3〜14個の環メンバーを有し、ここで、1つもしくはそれより多
くの環メンバーは、酸素、硫黄、窒素またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であ
り、その環系における各環は、3〜7個の環メンバーを含む。
くはケイ素の任意の酸化型;任意の塩基性窒素の四級化された形態または;複素環式環の
置換可能な窒素、例えば、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルにおけるような)、N
H(ピロリジニルにおけるような)またはNR+(N置換ピロリジニルにおけるような)
を含む)のことを意味する。
多くの不飽和単位を有するが、芳香族ではないことを意味する。
(「アルコキシ」)または硫黄(「チオアルキル」)原子を通じて主要な炭素鎖に付着さ
れる、先に定義されたようなアルキル基のことを指す。
キシアルキル」におけるようなより大きな部分の一部として使用される、用語「アリール
」は、合計5〜14個の環炭素原子を有する単環式、二環式および三環式の環系のことを
指し、ここで、その系における少なくとも1つの環は、芳香族であり、その系における各
環は、3〜7個の環炭素原子を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可
能に使用され得る。
シ」におけるようなより大きな部分の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」は
、合計5〜14個の環メンバーを有する単環式、二環式および三環式の環系のことを指し
、ここで、その系における少なくとも1つの環は、芳香族であり、その系における少なく
とも1つの環は、1つもしくはそれより多くのヘテロ原子を含み、その系における各環は
、3〜7個の環メンバーを含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」
または用語「複素環式芳香族」と交換可能に使用され得る。
例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体(または配座異性体))の形
態;例えば、各不斉中心に対するRおよびS配置、(Z)および(E)二重結合異性体、
ならびに(Z)および(E)配座異性体も含むと意味される。ゆえに、本化合物の単一の
立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体(または配
座異性体)の混合物が、本発明の範囲内である。別段述べられない限り、本発明の化合物
のすべての互変異性体が、本発明の範囲内である。したがって、本発明の範囲内に含まれ
るのは、式IおよびI’の化合物の互変異性体である。それらの構造は、適切な場合には
、式IもしくはI’の化合物または塩の双性イオン(zwitterioinc)の形態
も含む。
り多くの同位体的に濃縮された原子または同位体的に標識された原子の存在だけが異なる
化合物も含むと意味される。同位体的に標識された化合物は、天然に通常見られる原子質
量または質量数を有する原子によって置き換えられた1つもしくはそれより多くの原子を
有し得る。式IおよびI’の化合物に存在する同位体の例としては、水素、炭素、窒素、
酸素、リン、フッ素および塩素の同位体(例えば、2H、3H、13C、14C、15N
、18O、17O、35Sおよび18Fであるがこれらに限定されない)が挙げられる。
式IもしくはI’のある特定の同位体的に標識された化合物は、治療剤(therapu
etic agents)として有用であることに加えて、薬物および/もしくは基質の
組織分布アッセイにおいても、分析ツールとしても、または他の生物学的アッセイにおけ
るプローブとしても、有用である。本発明の1つの態様において、三重水素化された同位
体(例えば、3H)および炭素−14同位体(例えば、14C)は、その検出の容易性に
鑑みて、有用である。本発明の別の態様において、重水素(例えば、2H)などのより重
い同位体による1つもしくはそれより多くの水素原子の置き換えは、ある特定の治療的な
利点をもたらし得る。
において、CH2単位すなわち交換可能にメチレン単位が、−O−で置き換えられてもよ
いとき、その単位には、末端のメチル基におけるCH2を含む任意のCH2単位が含まれ
ると意味される。例えば、CH2CH2CH2OHは、末端のメチル基のCH2単位が、
−O−によって置き換えられているので、隣接しない最大2つのCH2単位が−O−によ
って置き換えられてもよいC1−C6アルキルの定義の範囲内である。
は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R1は、ハロゲンである。別の実
施形態において、R1は、CNである。別の実施形態において、R1は、C1−C6アル
キルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の
実施形態において、R1は、CF3である。
2は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R2は、ハロゲンである。別の
実施形態において、R2は、Clである。別の実施形態において、R2は、Fである。別
の実施形態において、R2は、CNである。別の実施形態において、R2は、C1−C6
アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。
別の実施形態において、R2は、CF3である。別の実施形態において、R2は、C1−
C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され
、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態
において、R2は、OCF3である。別の実施形態において、R2は、F、Cl、CN、
CF3またはOCF3である。
3は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R3は、ハロゲンである。別の
実施形態において、R3は、Clである。別の実施形態において、R3は、Fである。別
の実施形態において、R3は、CNである。別の実施形態において、R3は、C1−C6
アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。
別の実施形態において、R3は、t−ブチルである。別の実施形態において、R3は、C
F3である。別の実施形態において、R3は、CF2CF3である。
4は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R4は、ハロゲンである。別の
実施形態において、R4は、CNである。別の実施形態において、R4は、C1−C6ア
ルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別
の実施形態において、R4は、CF3である。
、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は
、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、Clで
ある。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6アルキル
であり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C
6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、p
は、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルであ
る。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R9は、C
1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換
され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施
形態において、R9は、CH2CH2OHである。
、
であり、式中、
R5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
る)を特徴とする。
、
であり、式中、
R5は、Hまたは−X−RXであり;
R5’は、Hまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、Hまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
る)を特徴とする。
、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5は、Hである。別の実施形態にお
いて、R5は、ハロゲンである。別の実施形態において、R5は、Clである。別の実施
形態において、R5は、Fである。別の実施形態において、R5は、CNである。別の実
施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−R
Xであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXで
あり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アル
キルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3であ
る。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、X
は、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換さ
れ、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形
態において、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(
CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の実施形態にお
いて、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF3である。別
の実施形態において、R5は、OCHF2である。
、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5は、Hである。別の実施形態にお
いて、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、
ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここ
で、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0
〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3である。別の実
施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−
C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1
−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において
、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2
である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の実施形態において、R5
は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF3である。別の実施形態
において、R5は、OCHF2である。
、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5’は、Hである。別の実施形態に
おいて、R5’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R5’は、Clである。別
の実施形態において、R5’は、Fである。別の実施形態において、R5’は、CNであ
る。別の実施形態において、R5’は、−X−RXである。別の実施形態において、R5
’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5’
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、
該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
5’は、CH3である。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、
RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換
えられる。別の実施形態において、R5’は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH
2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5’は、OCH3
である。別の実施形態において、R5’は、CH2OHである。別の実施形態において、
R5’は、OCF3である。別の実施形態において、R5’は、OCHF2である。
、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5は、Hである。別の実施形態にお
いて、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、
ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここ
で、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0
〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R6は、CH3である。別の実
施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−
C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1
−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において
、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2
である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の実施形態において、R5
は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF3である。別の実施形態
において、R5は、OCHF2である。
、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R6は、Hである。別の実施形態にお
いて、R6は、ハロゲンである。別の実施形態において、R6は、Clである。別の実施
形態において、R6は、Fである。別の実施形態において、R6は、CNである。別の実
施形態において、R6は、−X−RXである。別の実施形態において、R6は、−X−R
Xであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R6は、−X−RXで
あり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アル
キルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R6は、CH3であ
る。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、X
は、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換さ
れ、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形
態において、R6は、OCH3である。
、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R6’は、Hである。別の実施形態に
おいて、R6’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R6’は、Clである。別
の実施形態において、R6’は、Fである。別の実施形態において、R6’は、CNであ
る。別の実施形態において、R6’は、−X−RXである。別の実施形態において、R6
’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R6’
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、
該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
6’は、CH3である。別の実施形態において、R6’は、−X−RXであり、ここで、
RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換
えられる。別の実施形態において、R6’は、OCH3である。
、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、Hである。別の実施形態にお
いて、R7は、ハロゲンである。別の実施形態において、R7は、Clである。別の実施
形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNである。別の実
施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−R
Xであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXで
あり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アル
キルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、C
H2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R
7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RX
は、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個の
ハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で
置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の
実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1
−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態におい
て、R7は、OCH3、OCH2CH3 OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、C
H2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3
、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、Hである。別の実施形態にお
いて、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、
ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここ
で、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0
〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3
、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R7は、CF
3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せ
ず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで
置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えら
れる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態に
おいて、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アル
キルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6ア
ルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は
、OCH3、OCH2CH3 OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2
OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2
CH2CH2CF3またはOCHF2である。
、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、
Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲン
およびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態
において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロ
ピルである。
、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、
Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換
され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C
3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから
選択される最大0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態において、R7は、−X−
RXであり、ここで、Xは、OCH2であり、RXは、シクロプロピルである。
、
であり、式中、
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される最大0〜3個の置換基で置換
される)を特徴とする。
、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜
6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は
、−O−で置き換えられてもよく、RXは、存在しない)を特徴とする。別の実施形態に
おいて、Xは、CH2CH2CH(CH3)3またはCH2CH(CH3)2であり、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、Xは、CH2CH2CH2CF3またはCH
2CH2CF3であり、RXは、存在しない。
、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH2は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換
される)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、結合であり、RXは、シクロブタ
ン、シクロヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタンまたはビシクロ[3.1.0]ヘ
キサンである。
、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜
6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は
、−O−で置き換えられてもよく、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環
式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;該C3−C8
脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換さ
れる)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、C3−C8
脂環式である。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、シクロプロピルま
たはシクロペンチルである。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、ハロ
ゲンおよびC1−C4アルキルから選択される最大3つの置換基を有するC3−C8脂環
式である。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、1−メチルシクロプロ
ピル(methylcylopropyl)、2,2−ジメチルシクロプロピルまたは2
,2−ジフルオロシクロプロピルである。
、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜
6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は
、−O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式の隣接
しない最大2つのCH2は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハ
ロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴
とする。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、C3−C8脂環式であり
、ここで、該C3−C8脂環式の1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実
施形態において、Xは、CH2であり、RXは、3−テトラヒドロフランである。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
Gは、
であり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
;
R2は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのC
H2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、
0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単
位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しな
い最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい)を特徴とする。
義(R2は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R2は、Clであ
る。別の実施形態において、R2は、Fである。別の実施形態において、R2は、CNで
ある。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R2は、CF
3である。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1
−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R2は、OCF3である。
別の実施形態において、R2は、F、Cl、CN、CF3またはOCF3である。
義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり
、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は
、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6
アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該
C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態にお
いて、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アル
キルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R
9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲ
ンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。
別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
義(Gは、
であり、式中、
R5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
る)を特徴とする。
義(Gは、
であり、式中、
R5は、Hまたは−X−RXであり;
R5’は、Hまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、Hまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
る)を特徴とする。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5は、Hである。別の実施形態にお
いて、R5は、ハロゲンである。別の実施形態において、R5は、Clである。別の実施
形態において、R5は、Fである。別の実施形態において、R5は、CNである。別の実
施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−R
Xであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXで
あり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アル
キルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3であ
る。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、X
は、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換さ
れ、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形
態において、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(
CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の実施形態にお
いて、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF3である。別
の実施形態において、R5は、OCHF2である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5は、Hである。別の実施形態にお
いて、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、
ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここ
で、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0
〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3である。別の実
施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−
C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1
−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において
、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2
である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の実施形態において、R5
は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF3である。別の実施形態
において、R5は、OCHF2である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5’は、Hである。別の実施形態に
おいて、R5’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R5’は、Clである。別
の実施形態において、R5’は、Fである。別の実施形態において、R5’は、CNであ
る。別の実施形態において、R5’は、−X−RXである。別の実施形態において、R5
’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5’
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、
該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
5’は、CH3である。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、
RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換
えられる。別の実施形態において、R5’は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH
2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5’は、OCH3
である。別の実施形態において、R5’は、CH2OHである。別の実施形態において、
R5’は、OCF3である。別の実施形態において、R5’は、OCHF2である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5’は、Hである。別の実施形態に
おいて、R5’は、−X−RXである。別の実施形態において、R5’は、−X−RXで
あり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであ
り、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5’は、CH3であ
る。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、
Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換
され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施
形態において、R5’は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOC
H(CH3)2である。別の実施形態において、R5’は、OCH3である。別の実施形
態において、R5’は、CH2OHである。別の実施形態において、R5’は、OCF3
である。別の実施形態において、R5’は、OCHF2である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R6は、Hである。別の実施形態にお
いて、R6は、ハロゲンである。別の実施形態において、R6は、Clである。別の実施
形態において、R6は、Fである。別の実施形態において、R6は、CNである。別の実
施形態において、R6は、−X−RXである。別の実施形態において、R6は、−X−R
Xであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R6は、−X−RXで
あり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アル
キルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R6は、CH3であ
る。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、X
は、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換さ
れ、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形
態において、R6は、OCH3である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R6’は、Hである。別の実施形態に
おいて、R6’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R6’は、Clである。別
の実施形態において、R6’は、Fである。別の実施形態において、R6’は、CNであ
る。別の実施形態において、R6’は、−X−RXである。別の実施形態において、R6
’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R6’
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、
該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
6’は、CH3である。別の実施形態において、R6’は、−X−RXであり、ここで、
RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換
えられる。別の実施形態において、R6’は、OCH3である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、Hである。別の実施形態にお
いて、R7は、ハロゲンである。別の実施形態において、R7は、Clである。別の実施
形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNである。別の実
施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−R
Xであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXで
あり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アル
キルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、C
H2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R
7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RX
は、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個の
ハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で
置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の
実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1
−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態におい
て、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、C
H2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3
、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、Hである。別の実施形態にお
いて、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、
ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここ
で、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0
〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3
、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R7は、CF
3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せ
ず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで
置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えら
れる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態に
おいて、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アル
キルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6ア
ルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は
、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2
OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2
CH2CH2CF3またはOCHF2である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、
Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲン
およびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態
において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロ
ピルである。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、
Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換
され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C
3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから
選択される0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態において、R7は、−X−RX
であり、ここで、Xは、OCH2であり、RXは、シクロプロピルである。
義(Gは、
であり、式中、
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
る)を特徴とする。
義(Gは、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキル
は、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、RXは、存在しない)を特徴とする。別の実
施形態において、Xは、CH2CH2CH(CH3)3またはCH2CH(CH3)2で
あり、RXは、存在しない。別の実施形態において、Xは、CH2CH2CH2CF3ま
たはCH2CH2CF3であり、RXは、存在しない。
義(Gは、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該
C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2は、−O−で置き換えられてもよく、該
C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換
基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、結合であり、RXは、シ
クロブタン、シクロヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタンまたはビシクロ[3.1
.0]ヘキサンである。
義(Gは、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキル
は、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−
C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;該C
3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基
で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、C
3−C8脂環式である。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、シクロプ
ロピルまたはシクロペンチルである。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RX
は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される最大3つの置換基を有するC3−
C8脂環式である。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、1−メチルシ
クロプロピル、2,2−ジメチルシクロプロピルまたは2,2−ジフルオロシクロプロピ
ルである。
義(Gは、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキル
は、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環
式の隣接しない最大2つのCH2は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環
式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される
)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、C3−C8脂環
式であり、ここで、該C3−C8脂環式の1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる
。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、3−テトラヒドロフランである
。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
Gは、
であり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
;
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのC
H2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、
0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単
位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しな
い最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
義(R3は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R3は、Clであ
る。別の実施形態において、R3は、Fである。別の実施形態において、R3は、CNで
ある。別の実施形態において、R3は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R3は、t−
ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、
R3は、CF2CF3である。
義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり
、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は
、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6
アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該
C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態にお
いて、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。別の実施形態において、pは
、1〜3の整数であり、R8は、Dである。
義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アル
キルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R
9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲ
ンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。
別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
義(Gは、
であり、式中、
R5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
る)を特徴とする。
義(Gは、
であり、式中、
R5は、Hまたは−X−RXであり;
R5’は、Hまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、Hまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない(nono−adjace
nt)最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
る)を特徴とする。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5は、Hである。別の実施形態にお
いて、R5は、ハロゲンである。別の実施形態において、R5は、Clである。別の実施
形態において、R5は、Fである。別の実施形態において、R5は、CNである。別の実
施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−R
Xであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXで
あり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アル
キルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3であ
る。別の実施形態において、R5は、CD3である。別の実施形態において、R5は、−
X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1
−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5は、OCH3、OCH
2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3で
ある。別の実施形態において、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5
は、OCF3である。別の実施形態において、R5は、OCHF2である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5は、Hである。別の実施形態にお
いて、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、
ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここ
で、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0
〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3である。別の実
施形態において、R5は、CD3である。別の実施形態において、R5は、−X−RXで
あり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アル
キルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、
−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5は、OCH3、OCH2CH3ま
たはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の
実施形態において、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF
3である。別の実施形態において、R5は、OCHF2である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5’は、Hである。別の実施形態に
おいて、R5’は、Dである。別の実施形態において、R5’は、ハロゲンである。別の
実施形態において、R5’は、Clである。別の実施形態において、R5’は、Fである
。別の実施形態において、R5’は、CNである。別の実施形態において、R5’は、−
X−RXである。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは
、存在しない。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、
存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロ
ゲンで置換される。別の実施形態において、R5’は、CH3である。別の実施形態にお
いて、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アル
キルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6ア
ルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5’
は、OCH3、OCH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において
、R5’は、OCH3である。別の実施形態において、R5’は、CH2OHである。別
の実施形態において、R5’は、OCF3である。別の実施形態において、R5’は、O
CHF2である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5’は、Hである。別の実施形態に
おいて、R5’は、Dである。別の実施形態において、R5’は、−X−RXである。別
の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の
実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C
1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。
別の実施形態において、R5’は、CH3である。別の実施形態において、R5’は、−
X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1
−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5’は、OCH3、OC
H2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5’は、OCH
3である。別の実施形態において、R5’は、CH2OHである。別の実施形態において
、R5’は、OCF3である。別の実施形態において、R5’は、OCHF2である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R6は、Hである。別の実施形態にお
いて、R6は、Dである。別の実施形態において、R6は、ハロゲンである。別の実施形
態において、R6は、Clである。別の実施形態において、R6は、Fである。別の実施
形態において、R6は、CNである。別の実施形態において、R6は、−X−RXである
。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別
の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C
1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。
別の実施形態において、R6は、CH3である。別の実施形態において、R6は、−X−
RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単
位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R6は、OCH3である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R6’は、Hである。別の実施形態に
おいて、R6’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R6’は、Dである。別の
実施形態において、R6’は、Clである。別の実施形態において、R6’は、Fである
。別の実施形態において、R6’は、CNである。別の実施形態において、R6’は、−
X−RXである。別の実施形態において、R6’は、−X−RXであり、ここで、RXは
、存在しない。別の実施形態において、R6’は、−X−RXであり、ここで、RXは、
存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロ
ゲンで置換される。別の実施形態において、R6’は、CH3である。別の実施形態にお
いて、R6’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アル
キルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6ア
ルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R6’
は、OCH3である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、Hである。別の実施形態にお
いて、R7は、ハロゲンである。別の実施形態において、R7は、Clである。別の実施
形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNである。別の実
施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−R
Xであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXで
あり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アル
キルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、C
H2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R
7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RX
は、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個の
ハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で
置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の
実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1
−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態におい
て、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、C
H2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3
、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、Hである。別の実施形態にお
いて、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、
ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここ
で、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0
〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3
、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R7は、CF
3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せ
ず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで
置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えら
れる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態に
おいて、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アル
キルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6ア
ルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は
、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2
OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2
CH2CH2CF3またはOCHF2である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、
Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲン
およびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態
において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロ
ピルである。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、
Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換
され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C
3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから
選択される0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態において、R7は、−X−RX
であり、ここで、Xは、OCH2であり、RXは、シクロプロピルである。
義(Gは、
であり、式中、
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
る)を特徴とする。
義(Gは、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキル
は、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、RXは、存在しない)を特徴とする。別の実
施形態において、Xは、CH2CH2C(CH3)3またはCH2CH(CH3)2であ
り、RXは、存在しない。別の実施形態において、Xは、CH2CH2CH2CF3また
はCH2CH2CF3であり、RXは、存在しない。
義(Gは、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該
C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2は、−O−で置き換えられてもよく、該
C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換
基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、結合であり、RXは、シ
クロブタン、シクロヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタンまたはビシクロ[3.1
.0]ヘキサンである。
義(Gは、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキル
は、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−
C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;該C
3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基
で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、C
3−C8脂環式である。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、シクロプ
ロピルまたはシクロペンチルである。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RX
は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される最大3つの置換基を有するC3−
C8脂環式である。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、1−メチルシ
クロプロピル、2,2−ジメチルシクロプロピルまたは2,2−ジフルオロシクロプロピ
ルである。
義(Gは、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキル
は、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環
式の隣接しない最大2つのCH2は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環
式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される
)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、C3−C8脂環
式であり、ここで、該C3−C8脂環式の1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる
。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、3−テトラヒドロフランである
。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
Gは、
であり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
;
R2は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのC
H2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのC
H2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、
0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単
位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しな
い最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
義(R2は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R2は、Clであ
る。別の実施形態において、R2は、Fである。別の実施形態において、R2は、CNで
ある。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R2は、CF
3である。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1
−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R2は、OCF3である。
別の実施形態において、R2は、F、Cl、CN、CF3またはOCF3である。
義(R3は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R3は、Clであ
る。別の実施形態において、R3は、Fである。別の実施形態において、R3は、CNで
ある。別の実施形態において、R3は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R3は、t−
ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、
R3は、CF2CF3である。
義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり
、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は
、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6
アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該
C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態にお
いて、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アル
キルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R
9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲ
ンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。
別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
義(Gは、
であり、式中、
R5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
る)を特徴とする。
義(Gは、
であり、式中、
R5は、Hまたは−X−RXであり;
R5’は、Hまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、Hまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
る)を特徴とする。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5は、Hである。別の実施形態にお
いて、R5は、ハロゲンである。別の実施形態において、R5は、Clである。別の実施
形態において、R5は、Fである。別の実施形態において、R5は、CNである。別の実
施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−R
Xであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXで
あり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アル
キルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3であ
る。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、X
は、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換さ
れ、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形
態において、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(
CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の実施形態にお
いて、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF3である。別
の実施形態において、R5は、OCHF2である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5は、Hである。別の実施形態にお
いて、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、
ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここ
で、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0
〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3である。別の実
施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−
C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1
−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において
、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2
である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の実施形態において、R5
は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF3である。別の実施形態
において、R5は、OCHF2である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5’は、Hである。別の実施形態に
おいて、R5’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R5’は、Clである。別
の実施形態において、R5’は、Fである。別の実施形態において、R5’は、CNであ
る。別の実施形態において、R5’は、−X−RXである。別の実施形態において、R5
’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5’
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、
該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
5’は、CH3である。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、
RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換
えられる。別の実施形態において、R5’は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH
2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5’は、OCH3
である。別の実施形態において、R5’は、CH2OHである。別の実施形態において、
R5’は、OCF3である。別の実施形態において、R5’は、OCHF2である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5’は、Hである。別の実施形態に
おいて、R5’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R5’は、Clである。別
の実施形態において、R5’は、Fである。別の実施形態において、R5’は、CNであ
る。別の実施形態において、R5’は、−X−RXである。別の実施形態において、R5
’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5’
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、
該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
5’は、CH3である。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、
RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換
えられる。別の実施形態において、R5’は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH
2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5’は、OCH3
である。別の実施形態において、R5’は、CH2OHである。別の実施形態において、
R5’は、OCF3である。別の実施形態において、R5’は、OCHF2である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R6は、Hである。別の実施形態にお
いて、R6は、ハロゲンである。別の実施形態において、R6は、Clである。別の実施
形態において、R6は、Fである。別の実施形態において、R6は、CNである。別の実
施形態において、R6は、−X−RXである。別の実施形態において、R6は、−X−R
Xであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R6は、−X−RXで
あり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アル
キルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R6は、CH3であ
る。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、X
は、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換さ
れ、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形
態において、R6は、OCH3である。
義(Gは、
である)を特徴とする。別の実施形態において、R6’は、Hである。別の実施形態にお
いて、R6’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R6’は、Clである。別の
実施形態において、R6’は、Fである。別の実施形態において、R6’は、CNである
。別の実施形態において、R6’は、−X−RXである。別の実施形態において、R6’
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R6’は
、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該
C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R6
’は、CH3である。別の実施形態において、R6’は、−X−RXであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個
のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換え
られる。別の実施形態において、R6’は、OCH3である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、Hである。別の実施形態にお
いて、R7は、ハロゲンである。別の実施形態において、R7は、Clである。別の実施
形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNである。別の実
施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−R
Xであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXで
あり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アル
キルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、C
H2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R
7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RX
は、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個の
ハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で
置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の
実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1
−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態におい
て、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、C
H2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3
、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、Hである。別の実施形態にお
いて、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、
ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここ
で、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0
〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3
、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R7は、CF
3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せ
ず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで
置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えら
れる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態に
おいて、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アル
キルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6ア
ルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は
、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2
OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2
CH2CH2CF3またはOCHF2である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、
Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲン
およびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態
において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロ
ピルである。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、
Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換
され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C
3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから
選択される0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態において、R7は、−X−RX
であり、ここで、Xは、OCH2であり、RXは、シクロプロピルである。
義(Gは、
であり、式中、
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
る)を特徴とする。
義(Gは、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキル
は、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、RXは、存在しない)を特徴とする。別の実
施形態において、Xは、CH2CH2C(CH3)3またはCH2CH(CH3)2であ
り、RXは、存在しない。別の実施形態において、Xは、CH2CH2CH2CF3また
はCH2CH2CF3であり、RXは、存在しない。
義(Gは、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該
C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2は、−O−で置き換えられてもよく、該
C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換
基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、結合であり、RXは、シ
クロブタン、シクロヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタンまたはビシクロ[3.1
.0]ヘキサンである。
義(Gは、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキル
は、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−
C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;該C
3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基
で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、C
3−C8脂環式である。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、シクロプ
ロピルまたはシクロペンチルである。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RX
は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される最大3つの置換基を有するC3−
C8脂環式である。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、1−メチルシ
クロプロピル、2,2−ジメチルシクロプロピルまたは2,2−ジフルオロシクロプロピ
ルである。
義(Gは、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキル
は、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、ここで、該C3−
C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−
C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置
換される)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、C3−
C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の1つのCH2単位は、−O−で置き換
えられる。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、3−テトラヒドロフラ
ンである。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
Gは、
であり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
;
R1は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのC
H2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのC
H2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、
0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単
位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しな
い最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
義(R1は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R1は、CNであ
る。別の実施形態において、R1は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6
アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R1は、CF3
である。
義(R3は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R3は、Clであ
る。別の実施形態において、R3は、Fである。別の実施形態において、R3は、CNで
ある。別の実施形態において、R3は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R3は、t−
ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、
R3は、CF2CF3である。
義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり
、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は
、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6
アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、ここで、該C1−C6アルキルは、
0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で
置き換えられる。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3で
ある。
義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アル
キルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R
9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲ
ンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。
別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
義(Gは、
であり、式中、
R5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
る)を特徴とする。
義(Gは、
であり、式中、
R5は、Hまたは−X−RXであり;
R5’は、Hまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、Hまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
る)を特徴とする。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5は、Hである。別の実施形態にお
いて、R5は、ハロゲンである。別の実施形態において、R5は、Clである。別の実施
形態において、R5は、Fである。別の実施形態において、R5は、CNである。別の実
施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−R
Xであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXで
あり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アル
キルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3であ
る。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、X
は、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換さ
れ、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形
態において、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(
CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の実施形態にお
いて、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF3である。別
の実施形態において、R5は、OCHF2である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5は、Hである。別の実施形態にお
いて、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、
ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここ
で、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0
〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3である。別の実
施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−
C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の
実施形態において、R5は、CH3である。別の実施形態において、R5は、−X−RX
であり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6ア
ルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は
、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5は、OCH3、OCH2CH3
、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5
は、OCH3である。別の実施形態において、R5は、CH2OHである。別の実施形態
において、R5は、OCF3である。別の実施形態において、R5は、OCHF2である
。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5’は、Hである。別の実施形態に
おいて、R5’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R5’は、Clである。別
の実施形態において、R5’は、Fである。別の実施形態において、R5’は、CNであ
る。別の実施形態において、R5’は、−X−RXである。別の実施形態において、R5
’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5’
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、
該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
5’は、CH3である。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、
RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換
えられる。別の実施形態において、R5’は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH
2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5’は、OCH3
である。別の実施形態において、R5’は、CH2OHである。別の実施形態において、
R5’は、OCF3である。別の実施形態において、R5’は、OCHF2である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5’は、Hである。別の実施形態に
おいて、R5’は、−X−RXである。別の実施形態において、R5’は、−X−RXで
あり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであ
り、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5’は、CH3であ
る。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、
Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換
され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施
形態において、R5’は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOC
H(CH3)2である。別の実施形態において、R5’は、OCH3である。別の実施形
態において、R5’は、CH2OHである。別の実施形態において、R5’は、OCF3
である。別の実施形態において、R5’は、OCHF2である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R6は、Hである。別の実施形態にお
いて、R6は、ハロゲンである。別の実施形態において、R6は、Clである。別の実施
形態において、R6は、Fである。別の実施形態において、R6は、CNである。別の実
施形態において、R6は、−X−RXである。別の実施形態において、R6は、−X−R
Xであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R6は、−X−RXで
あり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アル
キルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R6は、CH3であ
る。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、X
は、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換さ
れ、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形
態において、R6は、OCH3である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R6’は、Hである。別の実施形態に
おいて、R6’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R6’は、Clである。別
の実施形態において、R6’は、Fである。別の実施形態において、R6’は、CNであ
る。別の実施形態において、R6’は、−X−RXである。別の実施形態において、R6
’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R6’
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、
該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
6’は、CH3である。別の実施形態において、R6’は、−X−RXであり、ここで、
RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換
えられる。別の実施形態において、R6’は、OCH3である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、Hである。別の実施形態にお
いて、R7は、ハロゲンである。別の実施形態において、R7は、Clである。別の実施
形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNである。別の実
施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−R
Xであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXで
あり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アル
キルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、C
H2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R
7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RX
は、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個の
ハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で
置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の
実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1
−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態におい
て、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、C
H2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3
、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、Hである。別の実施形態にお
いて、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、
ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここ
で、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0
〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3
、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R7は、CF
3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せ
ず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで
置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えら
れる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態に
おいて、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アル
キルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6ア
ルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は
、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2
OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2
CH2CH2CF3またはOCHF2である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、
Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲン
およびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態
において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロ
ピルである。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、
Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換
され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C
3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから
選択される0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態において、R7は、−X−RX
であり、ここで、Xは、OCH2であり、RXは、シクロプロピルである。
義(Gは、
であり、式中、
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
る)を特徴とする。
義(Gは、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキル
は、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、RXは、存在しない)を特徴とする。別の実
施形態において、Xは、CH2CH2C(CH3)3またはCH2CH(CH3)2であ
り、RXは、存在しない。別の実施形態において、Xは、CH2CH2CH2CF3また
はCH2CH2CF3であり、RXは、存在しない。
義(Gは、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該
C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2は、−O−で置き換えられてもよく、該
C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換
基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、結合であり、RXは、シ
クロブタン、シクロヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタンまたはビシクロ[3.1
.0]ヘキサンである。
義(Gは、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキル
は、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−
C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;該C
3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基
で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、C
3−C8脂環式である。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、シクロプ
ロピルまたはシクロペンチルである。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RX
は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される最大3つの置換基を有するC3−
C8脂環式である。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、1−メチルシ
クロプロピル、2,2−ジメチルシクロプロピルまたは2,2−ジフルオロシクロプロピ
ルである。
義(Gは、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキル
は、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環
式の隣接しない最大2つのCH2は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環
式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される
)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、C3−C8脂環
式であり、ここで、該C3−C8脂環式の1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる
。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、3−テトラヒドロフランである
。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R2は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのC
H2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、
0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単
位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しな
い最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
義(R2は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R2は、Clであ
る。別の実施形態において、R2は、Fである。別の実施形態において、R2は、CNで
ある。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R2は、CF
3である。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1
−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R2は、OCF3である。
別の実施形態において、R2は、F、Cl、CN、CF3またはOCF3である。
義(R5は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R5は、Clであ
る。別の実施形態において、R5は、Fである。別の実施形態において、R5は、CNで
ある。別の実施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、
−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C
1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は
、CH3である。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、
存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロ
ゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる
。別の実施形態において、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3ま
たはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の
実施形態において、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF
3である。別の実施形態において、R5は、OCHF2である。
義(R7は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、Clであ
る。別の実施形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNで
ある。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、
−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C
1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は
、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態
において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、
ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは
、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位
は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3
である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず
、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置
換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実
施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(C
H3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、O
CH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
義(R7は、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、
該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置
換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、
ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロピルである。
義(R7は、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−
O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲ
ンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とす
る。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、OCH2であり
、RXは、シクロプロピルである。
義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり
、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は
、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6
アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該
C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態にお
いて、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アル
キルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R
9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲ
ンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。
別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのC
H2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、
0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単
位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しな
い最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
義(R3は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R3は、Clであ
る。別の実施形態において、R3は、Fである。別の実施形態において、R3は、CNで
ある。別の実施形態において、R3は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R3は、t−
ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、
R3は、CF2CF3である。
義(R5は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R5は、Clであ
る。別の実施形態において、R5は、Fである。別の実施形態において、R5は、CNで
ある。別の実施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、
−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C
1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は
、CH3である。別の実施形態において、R5は、CD3である。別の実施形態において
、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルで
あり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキル
の1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5は、OC
H3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実
施形態において、R5は、OCH3である。別の実施形態において、R5は、CH2OH
である。別の実施形態において、R5は、OCF3である。別の実施形態において、R5
は、OCHF2である。
義(R7は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、Clであ
る。別の実施形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNで
ある。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、
−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C
1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は
、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態
において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、
ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは
、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位
は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3
である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず
、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置
換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実
施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(C
H3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、O
CH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
義(R7は、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、
該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置
換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、
ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロピルである。
義(R7は、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2
単位は、−O−で置き換えられるRXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式
は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)
を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、OC
H2であり、RXは、シクロプロピルである。
義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり
、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は
、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6
アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該
C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態にお
いて、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。別の実施形態において、pは
、1〜3の整数であり、R8は、Dである。
義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アル
キルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R
9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲ
ンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。
別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R2は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのC
H2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのC
H2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、
0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単
位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しな
い最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
義(R2は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R2は、Clであ
る。別の実施形態において、R2は、Fである。別の実施形態において、R2は、CNで
ある。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R2は、CF
3である。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1
−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R2は、OCF3である。
別の実施形態において、R2は、F、Cl、CN、CF3またはOCF3である。
義(R3は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R3は、Clであ
る。別の実施形態において、R3は、Fである。別の実施形態において、R3は、CNで
ある。別の実施形態において、R3は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R3は、t−
ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、
R3は、CF2CF3である。
義(R5は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R5は、Clであ
る。別の実施形態において、R5は、Fである。別の実施形態において、R5は、CNで
ある。別の実施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、
−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C
1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は
、CH3である。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、
存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロ
ゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる
。別の実施形態において、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3ま
たはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の
実施形態において、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF
3である。別の実施形態において、R5は、OCHF2である。
義(R7は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、Clであ
る。別の実施形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNで
ある。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、
−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C
1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は
、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態
において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、
ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは
、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位
は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3
である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず
、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置
換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実
施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(C
H3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、O
CH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
義(R7は、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、
該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置
換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、
ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロピルである。
義(R7は、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−
O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲ
ンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とす
る。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、OCH2であり
、RXは、シクロプロピルである。
義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり
、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は
、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6
アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該
C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態にお
いて、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アル
キルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R
9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲ
ンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。
別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R1は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのC
H2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのC
H2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、
0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単
位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しな
い最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
義(R1は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R1は、CNであ
る。別の実施形態において、R1は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6
アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R1は、CF3
である。
義(R3は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R3は、Clであ
る。別の実施形態において、R3は、Fである。別の実施形態において、R3は、CNで
ある。別の実施形態において、R3は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R3は、t−
ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、
R3は、CF2CF3である。
義(R5は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R5は、Clであ
る。別の実施形態において、R5は、Fである。別の実施形態において、R5は、CNで
ある。別の実施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、
−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C
1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は
、CH3である。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、
存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロ
ゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる
。別の実施形態において、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3ま
たはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の
実施形態において、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF
3である。別の実施形態において、R5は、OCHF2である。
義(R7は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、Clであ
る。別の実施形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNで
ある。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、
−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C
1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は
、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態
において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、
ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは
、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位
は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3
である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず
、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置
換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実
施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(C
H3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、O
CH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
義(R7は、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、
該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置
換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、
ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロピルである。
義(R7は、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−
O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲ
ンおよびC1−C4アルキルから選択される最大0〜3個の置換基で置換される)を特徴
とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、OCH2で
あり、RXは、シクロプロピルである。
義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり
、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は
、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6
アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該
C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態にお
いて、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アル
キルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R
9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲ
ンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。
別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R2は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのC
H2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R7は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
;
R8は、H、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキル
は、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しな
い最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
義(R2は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R2は、Clであ
る。別の実施形態において、R2は、Fである。別の実施形態において、R2は、CNで
ある。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R2は、CF
3である。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1
−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R2は、OCF3である。
別の実施形態において、R2は、F、Cl、CN、CF3またはOCF3である。
義(R7は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、Clであ
る。別の実施形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNで
ある。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、
−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C
1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は
、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態
において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、
ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは
、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位
は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3
である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず
、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置
換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実
施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(C
H3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、O
CH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
義(R7は、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、
該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置
換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、
ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロピルである。
義(R7は、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−
O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲ
ンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とす
る。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、OCH2であり
、RXは、シクロプロピルである。
義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり
、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は
、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6
アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該
C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態にお
いて、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アル
キルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R
9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲ
ンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。
別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのC
H2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R7は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、
0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単
位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しな
い最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
義(R3は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R3は、Clであ
る。別の実施形態において、R3は、Fである。別の実施形態において、R3は、CNで
ある。別の実施形態において、R3は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R3は、t−
ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、
R3は、CF2CF3である。
義(R7は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、Clであ
る。別の実施形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNで
ある。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、
−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C
1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は
、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態
において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、
ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは
、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位
は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3
である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず
、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置
換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実
施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(C
H3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、O
CH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
義(R7は、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、
該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置
換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、
ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロピルである。
義(R7は、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単
位は、−O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は
、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を
特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、OCH
2であり、RXは、シクロプロピルである。
義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり
、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は
、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6
アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該
C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態にお
いて、R8は、CH3である。
義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アル
キルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R
9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲ
ンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。
別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R2は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのC
H2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのC
H2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R7は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、
0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単
位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しな
い最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
義(R2は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R2は、Clであ
る。別の実施形態において、R2は、Fである。別の実施形態において、R2は、CNで
ある。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R2は、CF
3である。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1
−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R2は、OCF3である。
別の実施形態において、R2は、F、Cl、CN、CF3またはOCF3である。
義(R3は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R3は、Clであ
る。別の実施形態において、R3は、Fである。別の実施形態において、R3は、CNで
ある。別の実施形態において、R3は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R3は、t−
ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、
R3は、CF2CF3である。
義(R7は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、Clであ
る。別の実施形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNで
ある。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、
−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C
1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は
、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態
において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、
ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは
、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位
は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3
である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず
、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置
換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実
施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(C
H3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、O
CH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
義(R7は、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、
該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置
換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、
ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロピルである。
義(R7は、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−
O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲ
ンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とす
る。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、OCH2であり
、RXは、シクロプロピルである。
義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり
、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は
、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6
アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該
C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態にお
いて、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アル
キルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R
9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲ
ンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。
別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R1は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのC
H2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのC
H2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R7は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
;
R8は、H、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキル
は、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しな
い最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
義(R1は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R1は、CNであ
る。別の実施形態において、R1は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6
アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R1は、CF3
である。
義(R3は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R3は、Clであ
る。別の実施形態において、R3は、Fである。別の実施形態において、R3は、CNで
ある。別の実施形態において、R3は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R3は、t−
ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、
R3は、CF2CF3である。
義(R7は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、Clであ
る。別の実施形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNで
ある。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、
−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C
1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は
、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態
において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、
ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは
、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位
は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3
である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず
、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置
換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実
施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(C
H3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、O
CH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
義(R7は、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、
該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置
換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、
ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロピルである。
義(R7は、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−
O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲ
ンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とす
る。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、OCH2であり
、RXは、シクロプロピルである。
義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり
、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は
、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6
アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該
C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態にお
いて、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アル
キルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R
9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲ
ンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。
別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R2は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのC
H2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、
0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単
位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しな
い最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
義(R2は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R2は、Clであ
る。別の実施形態において、R2は、Fである。別の実施形態において、R2は、CNで
ある。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R2は、CF
3である。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1
−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R2は、OCF3である。
別の実施形態において、R2は、F、Cl、CN、CF3またはOCF3である。
義(R5は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R5は、Clであ
る。別の実施形態において、R5は、Fである。別の実施形態において、R5は、CNで
ある。別の実施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、
−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C
1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は
、CH3である。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、
存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロ
ゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる
。別の実施形態において、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3ま
たはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の
実施形態において、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF
3である。別の実施形態において、R5は、OCHF2である。
義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり
、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は
、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6
アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該
C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態にお
いて、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アル
キルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R
9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲ
ンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。
別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのC
H2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、
0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単
位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しな
い最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
義(R3は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R3は、Clであ
る。別の実施形態において、R3は、Fである。別の実施形態において、R3は、CNで
ある。別の実施形態において、R3は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R3は、t−
ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、
R3は、CF2CF3である。
義(R5は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R5は、Clであ
る。別の実施形態において、R5は、Fである。別の実施形態において、R5は、CNで
ある。別の実施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、
−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C
1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は
、CH3である。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、
存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロ
ゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる
。別の実施形態において、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3ま
たはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の
実施形態において、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF
3である。別の実施形態において、R5は、OCHF2である。
義(pは、1〜3の整数であり、R8は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態
において、pは、1〜3の整数であり、R8は、Clである。別の実施形態において、p
は、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6ア
ルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は
、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は
、CH3である。
義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アル
キルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R
9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲ
ンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。
別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R2は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのC
H2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのC
H2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
;
R8は、H、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキル
は、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しな
い最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
義(R2は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R2は、Clであ
る。別の実施形態において、R2は、Fである。別の実施形態において、R2は、CNで
ある。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R2は、CF
3である。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1
−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R2は、OCF3である。
別の実施形態において、R2は、F、Cl、CN、CF3またはOCF3である。
義(R3は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R3は、Clであ
る。別の実施形態において、R3は、Fである。別の実施形態において、R3は、CNで
ある。別の実施形態において、R3は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R3は、t−
ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、
R3は、CF2CF3である。
義(R5は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R5は、Clであ
る。別の実施形態において、R5は、Fである。別の実施形態において、R5は、CNで
ある。別の実施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、
−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C
1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は
、CH3である。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、
存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロ
ゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる
。別の実施形態において、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3ま
たはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の
実施形態において、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF
3である。別の実施形態において、R5は、OCHF2である。
義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり
、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は
、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6
アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該
C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態にお
いて、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アル
キルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R
9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲ
ンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。
別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R2は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのC
H2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R6は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
;
R8は、H、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキル
は、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しな
い最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
義(R2は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R2は、Clであ
る。別の実施形態において、R2は、Fである。別の実施形態において、R2は、CNで
ある。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R2は、CF
3である。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1
−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R2は、OCF3である。
別の実施形態において、R2は、F、Cl、CN、CF3またはOCF3である。
義(R6は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R6は、Clであ
る。別の実施形態において、R6は、Fである。別の実施形態において、R6は、CNで
ある。別の実施形態において、R6は、−X−RXである。別の実施形態において、R6
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R6は、
−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C
1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R6は
、CH3である。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、
存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロ
ゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる
。別の実施形態において、R6は、OCH3である。
義(R7は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、Clであ
る。別の実施形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNで
ある。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、
−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C
1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は
、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態
において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、
ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは
、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位
は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3
である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず
、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置
換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実
施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(C
H3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、O
CH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
義(R7は、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、
該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置
換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、
ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロピルである。
義(R7は、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単
位は、−O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は
、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を
特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、OCH
2であり、RXは、シクロプロピルである。
義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり
、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は
、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6
アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該
C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態にお
いて、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アル
キルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R
9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲ
ンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。
別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのC
H2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R6は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
;
R8は、H、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキル
は、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しな
い最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
義(R3は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R3は、Clであ
る。別の実施形態において、R3は、Fである。別の実施形態において、R3は、CNで
ある。別の実施形態において、R3は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R3は、t−
ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、
R3は、CF2CF3である。
義(R6は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R6は、Clであ
る。別の実施形態において、R6は、Fである。別の実施形態において、R6は、CNで
ある。別の実施形態において、R6は、−X−RXである。別の実施形態において、R6
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R6は、
−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C
1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R6は
、CH3である。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、
存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロ
ゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる
。別の実施形態において、R6は、OCH3である。
義(R7は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、Clであ
る。別の実施形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNで
ある。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、
−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C
1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は
、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態
において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、
ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは
、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位
は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3
である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず
、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置
換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実
施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(C
H3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、O
CH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
義(R7は、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、
該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置
換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、
ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロピルである。
義(R7は、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−
O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲ
ンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とす
る。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、OCH2であり
、RXは、シクロプロピルである。
義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり
、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は
、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6
アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該
C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態にお
いて、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アル
キルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R
9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲ
ンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。
別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R2は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのC
H2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのC
H2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R6は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、
−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式
の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂
環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され
;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、
0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単
位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しな
い最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
義(R2は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R2は、Clであ
る。別の実施形態において、R2は、Fである。別の実施形態において、R2は、CNで
ある。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R2は、CF
3である。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1
−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R2は、OCF3である。
別の実施形態において、R2は、F、Cl、CN、CF3またはOCF3である。
義(R3は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R3は、Clであ
る。別の実施形態において、R3は、Fである。別の実施形態において、R3は、CNで
ある。別の実施形態において、R3は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R3は、t−
ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、
R3は、CF2CF3である。
義(R6は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R6は、Clであ
る。別の実施形態において、R6は、Fである。別の実施形態において、R6は、CNで
ある。別の実施形態において、R6は、−X−RXである。別の実施形態において、R6
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R6は、
−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C
1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R6は
、CH3である。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、
存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロ
ゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる
。別の実施形態において、R6は、OCH3である。
義(R7は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、Clであ
る。別の実施形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNで
ある。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7
は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、
−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C
1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は
、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態
において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、
ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは
、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位
は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3
である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず
、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置
換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実
施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(C
H3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、O
CH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
義(R7は、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、
該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置
換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、
ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロピルである。
義(R7は、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキ
ルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−
O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲ
ンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とす
る。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、OCH2であり
、RXは、シクロプロピルである。
義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり
、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は
、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6
アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該
C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態にお
いて、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アル
キルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R
9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲ
ンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。
別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
学的に許容され得る塩は、表1から選択される)を特徴とする。表1における化合物の名
称は、Cambridge Soft/Chem Office 2010製のChem
BioDrawUltraバージョン12.0を使用して生成した。
トキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズ
アミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(ペルフルオロエチル
)ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドまたはその
薬学的に許容され得る塩である。
キシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズア
ミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル
)ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
−イル)−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)−4−(トリフルオロメチ
ル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
ソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(ペルフルオロエチル)ベンズアミド
またはその薬学的に許容され得る塩である。
ェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドま
たはその薬学的に許容され得る塩である。
−イル)−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)−5−(トリフルオロメチ
ル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)
ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)
ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)
ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
ノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドまた
はその薬学的に許容され得る塩である。
ノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドまた
はその薬学的に(pharmaceeutically)許容され得る塩である。
ノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドまた
はその薬学的に許容され得る塩である。
オキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフル
オロメチル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
−イル)−2−(o−トリルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドまたは
その薬学的に許容され得る塩である。
−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズ
アミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
−イル)−2−(2−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)−5−(トリフルオロメチ
ル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
ソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
またはその薬学的に許容され得る塩である。
塩、組成物、使用、製剤化、投与およびさらなる薬剤
薬学的に許容され得る塩および組成物
ある化合物を提供し、ゆえに、本化合物は、慢性疼痛、腸の疼痛、神経因性疼痛、筋骨格
痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん疼痛、特発性疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー
・トゥース症候群、失禁または心不整脈を含むがこれらに限定されない疾患、障害および
状態の処置にとって有用である。したがって、本発明の別の態様において、薬学的に許容
され得る組成物が提供され、ここで、これらの組成物は、本明細書中に記載されるような
任意の化合物を含み、必要に応じて、薬学的に許容され得るキャリア、佐剤またはビヒク
ルを含む。ある特定の実施形態において、これらの組成物は、必要に応じて、1つもしく
はそれより多くのさらなる治療剤を含む。
的に許容され得る誘導体として、存在し得ることも認識されるだろう。本発明によると、
薬学的に許容され得る誘導体には、薬学的に許容され得る塩、エステル、そのようなエス
テルの塩、あるいは必要とする被験体に投与した際に、本明細書中の他の箇所に記載され
るような化合物またはその代謝産物もしくは残留物を直接または間接的に提供することが
できる他の任意の付加物もしくは誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などを起こさずにヒトおよび下等
動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的なベネフィット/リスク比で釣
り合った、塩のことを指す。「薬学的に許容され得る塩」とは、レシピエントに投与され
た際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残留物を直接または
間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の無毒性の塩またはエステルの塩
のことを意味する。本明細書中で使用されるとき、用語「その阻害的に活性な代謝産物ま
たは残留物」とは、その代謝産物または残留物もまた、電位開口型ナトリウムチャネルの
阻害剤であることを意味する。
、参照により本明細書中に援用されるJ.Pharmaceutical Scienc
es,1977,66,1−19に、薬学的に許容され得る塩を詳細に記載している。本
発明の化合物の薬学的に許容され得る塩には、好適な無機酸および有機酸ならびに無機塩
基および有機塩基から誘導される塩が含まれる。薬学的に許容され得る無毒性の酸付加塩
の例は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸)もしくは有
機酸(例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン
酸)を用いて、またはイオン交換などの当該分野で使用される他の方法を使用することに
よって、形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容され得る塩としては、アジピ
ン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、
クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタン
スルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン
酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エ
タンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ
酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、
ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチ
ン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩
、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、
p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基か
ら得られる塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびN
+(C1−4アルキル)4塩が挙げられる。本発明は、本明細書中に開示される化合物の
任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性もしくは油溶性または分散性の生成
物は、そのような四級化によって得られる場合がある。代表的なアルカリ金属塩またはア
ルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マ
グネシウム塩などが挙げられる。さらに薬学的に許容され得る塩としては、適切であると
き、対イオンを用いて形成される、無毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミ
ンの陽イオン(例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、スルフェート、ホ
スフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネート)が挙
げられる。
容され得るキャリア、佐剤またはビヒクルをさらに含み、これらには、本明細書中で使用
されるとき、所望の特定の剤形にふさわしい、いずれかのおよびすべての溶媒、希釈剤ま
たは他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしく
は乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑剤などが含まれる。Remington’s Ph
armaceutical Sciences,Sixteenth Edition,
E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa
.,1980)には、薬学的に許容され得る組成物を製剤化する際に使用される様々なキ
ャリアおよびそれを調製するための公知の手法が開示されている。従来の任意のキャリア
媒質は、本発明の化合物と不適合性である場合(例えば、いずれかの望ましくない生物学
的作用をもたらすことによって、または別の方法で薬学的に許容され得る組成物の他のい
ずれかの構成要素と有害な様式で相互作用することによって)を除いて、その使用は、本
発明の範囲内であると企図される。薬学的に許容され得るキャリアとしての機能を果たし
得る材料のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム
、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸
塩、グリシン、ソルビン酸もしくはソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセ
リド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、
リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウ
ム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプ
ロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類、例えば、ラクトース、グルコースおよびス
クロース;デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン;セルロ
ースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロ
ースおよび酢酸セルロース;トラガント末;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤、例えば、
カカオバターおよび坐剤用ワックス;油、例えば、落花生油、綿実油;ベニバナ油;ゴマ
油;オリーブ油;トウモロコシ油およびダイズ油;グリコール;例えばプロピレングリコ
ールまたはポリエチレングリコール;エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリ
ン酸エチル;寒天;緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;ア
ルギン酸;発熱物質非含有水;等張食塩水;リンガー液;エチルアルコールおよびリン酸
緩衝溶液、ならびに他の無毒性で適合性の潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよ
びステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、解除剤(releasing agen
ts)、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存剤および酸化防止剤が挙げら
れるが、これらに限定されず、それらはまた、処方者の判断に従って組成物に存在し得る
。
含む薬学的組成物を特徴とする。
合物の薬学的に許容され得る塩および1つもしくはそれより多くの薬学的に許容され得る
キャリアまたはビヒクルを含む薬学的組成物を特徴とする。
化合物および薬学的に許容され得る塩および組成物の使用
る方法を特徴とし、その方法は、式Iもしくは式I’の化合物またはその薬学的に許容さ
れ得る塩あるいはその薬学的組成物をその被験体に投与する工程を含む。別の態様におい
て、電位開口型ナトリウムチャネルは、Nav1.8である。
急性疼痛、炎症性疼痛、がん疼痛、特発性疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・ト
ゥース症候群、失禁または心不整脈を処置するかまたは被験体におけるその重症度を低下
させる方法を特徴とし、その方法は、有効量の式Iの化合物、その薬学的に許容され得る
塩または式Iもしくは式I’の化合物の薬学的組成物を投与する工程を含む。
を低下させる方法を特徴とし、ここで、腸の疼痛は、炎症性腸疾患の疼痛、クローン病の
疼痛または間質性膀胱炎の疼痛を含み、前記方法は、有効量の式Iもしくは式I’の化合
物、その薬学的に許容され得る塩または式Iもしくは式I’の化合物の薬学的組成物を投
与する工程を含む。
症度を低下させる方法を特徴とし、ここで、神経因性疼痛は、ヘルペス後神経痛、糖尿病
性神経痛、有痛性のHIV関連感覚性ニューロパシー、三叉神経痛、口腔灼熱症候群、切
断後疼痛、幻痛、有痛性神経腫;外傷性神経腫;モートン神経腫;神経絞扼傷害、脊柱管
狭窄症、手根管症候群、神経根痛、坐骨神経痛;神経捻除傷害、腕神経叢捻除傷害;複合
性局所疼痛症候群、薬物治療誘発性神経痛、がん化学療法誘発性神経痛、抗レトロウイル
ス療法誘発性神経痛;脊髄損傷後疼痛、特発性細径線維ニューロパシー、特発性感覚性ニ
ューロパシーまたは三叉神経・自律神経性頭痛を含み、前記方法は、有効量の式Iもしく
は式I’の化合物、その薬学的に許容され得る塩または式Iもしくは式I’の化合物の薬
学的組成物を投与する工程を含む。
重症度を低下させる方法を特徴とし、ここで、筋骨格痛は、骨関節炎疼痛、背痛、冷覚疼
痛、火傷痛または歯痛を含む。前記方法は、有効量の式Iもしくは式I’の化合物、その
薬学的に許容され得る塩または式Iもしくは式I’の化合物の薬学的組成物を投与する工
程を含む。
の重症度を低下させる方法を特徴とし、ここで、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛また
は外陰部痛を含み、該方法は、有効量の式Iもしくは式I’の化合物、その薬学的に許容
され得る塩または式Iの化合物の薬学的組成物を投与する工程を含む。
の重症度を低下させる方法を特徴とし、ここで、特発性疼痛は、線維筋痛症疼痛を含み、
該方法は、有効量の式Iの化合物、その薬学的に許容され得る塩または式Iもしくは式I
’の化合物の薬学的組成物を投与する工程を含む。
、その薬学的に許容され得る塩または式Iの化合物の薬学的組成物による処置と同時に、
その処置の前にまたはその処置の後に投与される1つもしくはそれより多くのさらなる治
療剤で処置される方法を特徴とする。
る方法を特徴とし、その方法は、有効量の式Iもしくは式I’の化合物、その薬学的に許
容され得る塩または式Iの化合物の薬学的組成物をその被験体に投与する工程を含む。別
の態様において、電位開口型ナトリウムチャネルは、Nav1.8である。
ルを阻害する方法を特徴とし、その方法は、有効量の式Iもしくは式I’の化合物、その
薬学的に許容され得る塩または式Iの化合物の薬学的組成物とその生物学的サンプルを接
触させる工程を含む。別の態様において、電位開口型ナトリウムチャネルは、Nav1.
8である。
炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、癲癇、癲癇状態、
神経変性障害、精神障害、不安、うつ、双極性(dipolar)障害、ミオトニー、不
整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内
臓痛、骨関節炎疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、神経根痛、坐骨神経
痛、背痛、頭部痛、頸部痛、重度の疼痛、難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、手術後
疼痛、がん疼痛、脳卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレス誘発性
アンギナ、運動誘発性アンギナ、動悸、高血圧症または異常な胃腸運動を処置するかまた
はその被験体の重症度を低下させる方法を特徴とし、その方法は、有効量の式Iの化合物
、その薬学的に許容され得る塩または式Iもしくは式I’の化合物の薬学的組成物を投与
する工程を含む。
チ;骨関節炎;脊柱管狭窄症;神経因性腰痛;筋筋膜性疼痛症候群;線維筋痛症;側頭下
顎関節痛;慢性内臓痛、腹痛;膵臓痛;IBSの疼痛;慢性および急性の頭痛;片頭痛;
緊張性頭痛、群発性頭痛;慢性および急性の神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛;糖尿病性
ニューロパシー;HIV関連ニューロパシー;三叉神経痛;シャルコー・マリー・トゥー
スニューロパシー;遺伝性感覚性ニューロパシー;末梢神経損傷;有痛性神経腫;異所性
の近位および遠位の発火;神経根障害;化学療法誘発性神経因性疼痛;放射線治療誘発性
神経因性疼痛;乳房切除術後疼痛;中枢性疼痛;脊髄損傷疼痛;脳卒中後疼痛;視床痛;
複合性局所疼痛症候群;幻痛;難治性疼痛;急性疼痛、急性術後痛;急性筋骨格痛;関節
痛;機械的腰痛;頸部痛;腱炎;損傷/運動痛;急性内臓痛;腎盂腎炎;虫垂炎;胆嚢炎
;腸閉塞;ヘルニア;胸痛、心臓痛;骨盤痛、腎疝痛、急性産科的疼痛、陣痛;帝王切開
痛;急性炎症性の火傷痛および外傷痛;急性の間欠性疼痛、子宮内膜症;急性帯状疱疹痛
;鎌状赤血球貧血;急性膵炎;突出痛;静脈洞炎痛、歯痛を含む口腔顔面痛;多発性硬化
症(MS)疼痛;うつにおける疼痛;ハンセン病疼痛;ベーチェット病疼痛;有痛脂肪症
;静脈炎痛;ギランバレー疼痛;痛む脚動く足趾(painful legs and
moving toes);ハグルンド症候群(Haglund syndrome);
肢端紅痛症;ファブリー病疼痛;尿失禁を含む膀胱および尿生殖器の疾患;活動亢進膀胱
;有痛性膀胱症候群;間質性膀胱炎(interstitial cyctitis)(
IC);前立腺炎;複合性局所疼痛症候群(CRPS)I型およびII型;広汎性疼痛、
発作性の極度の疼痛、そう痒症、耳鳴(tinnitis)またはアンギナ誘発性疼痛を
処置するかまたはその被験体の重症度を低下させる方法を特徴とし、その方法は、有効量
の式Iもしくは式I’の化合物、その薬学的に許容され得る塩または式Iの化合物の薬学
的組成物を投与する工程を含む。
低下させる方法を特徴とし、その方法は、有効量の式Iの化合物、その薬学的に許容され
得る塩または式Iもしくは式I’の化合物の薬学的組成物を投与する工程を含む。1つの
態様において、神経因性疼痛は、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経痛、有痛性のHIV関
連感覚性ニューロパシー、三叉神経痛、口腔灼熱症候群、切断後疼痛、幻痛、有痛性神経
腫、外傷性神経腫、モートン神経腫、神経絞扼傷害、脊柱管狭窄症、手根管症候群、神経
根痛、坐骨神経痛、神経捻除傷害、腕神経叢捻除、複合性局所疼痛症候群、薬物治療誘発
性神経痛、がん化学療法誘発性神経痛、抗レトロウイルス療法誘発性神経痛、脊髄損傷後
疼痛、特発性細径線維ニューロパシー、特発性感覚性ニューロパシーまたは三叉神経・自
律神経性頭痛から選択される。
医薬の製造
るための医薬を製造するための、本明細書中に記載される化合物または薬学的組成物の使
用を提供する。別の態様において、電位開口型ナトリウムチャネルは、Nav1.8であ
る。
急性疼痛、炎症性疼痛、がん疼痛、特発性疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・ト
ゥース症候群、失禁または心不整脈を処置するかまたは被験体におけるその重症度を低下
させる際に使用するための医薬を製造するための、本明細書中に記載される化合物または
薬学的組成物の使用を提供する。
重症度を低下させる際に使用するための医薬を製造するための、本明細書中に記載される
化合物または薬学的組成物の使用を提供し、ここで、腸の疼痛は、炎症性腸疾患の疼痛、
クローン病の疼痛または間質性膀胱炎の疼痛を含む。
その重症度を低下させる際に使用するための医薬を製造するための、本明細書中に記載さ
れる化合物または薬学的組成物の使用を提供し、ここで、神経因性疼痛は、ヘルペス後神
経痛、糖尿病性神経痛、有痛性のHIV関連感覚性ニューロパシー、三叉神経痛、口腔灼
熱症候群、切断後疼痛、幻痛、有痛性神経腫、外傷性神経腫、モートン神経腫;神経絞扼
傷害、脊柱管狭窄症、手根管症候群、神経根痛、坐骨神経痛;神経捻除傷害、腕神経叢捻
除傷害;複合性局所疼痛症候群、薬物治療誘発性神経痛、がん化学療法誘発性神経痛、抗
レトロウイルス療法誘発性神経痛;脊髄損傷後疼痛、特発性細径線維ニューロパシー、特
発性感覚性ニューロパシーまたは三叉神経・自律神経性頭痛を含む。
重症度を低下させる際に使用するための医薬を製造するための、本明細書中に記載される
化合物または薬学的組成物の使用を提供し、ここで、筋骨格痛は、骨関節炎疼痛、背痛、
冷覚疼痛、火傷痛または歯痛を含む。
けるその重症度を低下させる際に使用するための医薬を製造するための、本明細書中に記
載される化合物または薬学的組成物の使用を提供し、ここで、炎症性疼痛は、関節リウマ
チの疼痛または外陰部痛を含む。
の重症度を低下させる際に使用するための医薬を製造するための、本明細書中に記載され
る化合物または薬学的組成物の使用を提供し、ここで、特発性疼痛は、線維筋痛症疼痛を
含む。
物による処置と同時に、その処置の前にまたはその処置の後に投与される1つもしくはそ
れより多くのさらなる治療剤と組み合わせた医薬を製造するための、その化合物または薬
学的組成物の使用を提供する。
炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身神経痛、癲癇、癲癇状態
、神経変性障害、精神障害、不安、うつ、双極性障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、
神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎疼
痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭部痛
、頸部痛、重度の疼痛、難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、手術後疼痛、がん疼痛、
脳卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレス誘発性アンギナ、運動誘
発性アンギナ、動悸、高血圧症または異常な胃腸運動を処置するかまたはその重症度を低
下させる際に使用するための医薬を製造するための、本明細書中に記載される化合物また
は薬学的組成物の使用を提供する。
チ;骨関節炎;脊柱管狭窄症;神経因性腰痛;筋筋膜性疼痛症候群;線維筋痛症;側頭下
顎関節痛;慢性内臓痛、腹痛;膵臓痛;IBSの疼痛;慢性および急性の頭痛;片頭痛;
群発性頭痛を含む緊張性頭痛;慢性および急性の神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛;糖尿
病性ニューロパシー;HIV関連ニューロパシー;三叉神経痛;シャルコー・マリー・ト
ゥースニューロパシー;遺伝性感覚性ニューロパシー;末梢神経損傷;有痛性神経腫;異
所性の近位および遠位の発火;神経根障害;化学療法誘発性神経因性疼痛;放射線治療誘
発性神経因性疼痛;乳房切除術後疼痛;中枢性疼痛;脊髄損傷疼痛;脳卒中後疼痛;視床
痛;複合性局所疼痛症候群;幻痛;難治性疼痛;急性疼痛、急性術後痛;急性筋骨格痛;
関節痛;機械的腰痛;頸部痛;腱炎;損傷/運動痛;急性内臓痛;腎盂腎炎;虫垂炎;胆
嚢炎;腸閉塞;ヘルニア;胸痛、心臓痛;骨盤痛、腎疝痛、急性産科的疼痛、陣痛;帝王
切開痛;急性炎症性の火傷痛および外傷痛;急性の間欠性疼痛、子宮内膜症;急性帯状疱
疹痛;鎌状赤血球貧血;急性膵炎;突出痛;静脈洞炎痛、歯痛を含む口腔顔面痛;多発性
硬化症(MS)疼痛;うつにおける疼痛;ハンセン病疼痛;ベーチェット病疼痛;有痛脂
肪症;静脈炎痛;ギランバレー疼痛;痛む脚動く足趾;ハグルンド症候群;肢端紅痛症;
ファブリー病疼痛;尿失禁を含む膀胱および尿生殖器の疾患;活動亢進膀胱;有痛性膀胱
症候群;間質性膀胱炎(IC);前立腺炎;複合性局所疼痛症候群(CRPS)I型およ
びII型;広汎性疼痛、発作性の極度の疼痛、そう痒症、耳鳴またはアンギナ誘発性疼痛
を処置するかまたはその重症度を低下させる際に使用するための医薬を製造するための、
本明細書中に記載される化合物または薬学的組成物の使用を提供する。
る際に使用するための医薬を製造するための、本明細書中に記載される化合物または薬学
的組成物の使用を提供する。1つの態様において、神経因性疼痛は、ヘルペス後神経痛、
糖尿病性神経痛、有痛性のHIV関連感覚性ニューロパシー、三叉神経痛、口腔灼熱症候
群、切断後疼痛、幻痛、有痛性神経腫、外傷性神経腫、モートン神経腫、神経絞扼傷害、
脊柱管狭窄症、手根管症候群、神経根痛、坐骨神経痛、神経捻除傷害、腕神経叢捻除、複
合性局所疼痛症候群、薬物治療誘発性神経痛、がん化学療法誘発性神経痛、抗レトロウイ
ルス療法誘発性神経痛、脊髄損傷後疼痛、特発性細径線維ニューロパシー、特発性感覚性
ニューロパシーまたは三叉神経・自律神経性頭痛から選択される。
薬学的に許容され得る塩および組成物の投与
学的に許容され得る組成物の「有効量」とは、慢性疼痛、腸の疼痛、神経因性疼痛、筋骨
格痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん疼痛、特発性疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリ
ー・トゥース症候群、失禁または心不整脈のうちの1つもしくはそれより多くを処置する
ためまたはその重症度を低下させるために有効な量である。
疼痛疾患のうちの1つもしくはそれより多くを処置するためまたはその重症度を低下させ
るために有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与され得る。必要とされる正確
な量は、被験体の種、齢および全体的な状態、感染症の重症度、特定の薬剤、その投与様
式などに応じて、被験体ごとに変動する。本発明の化合物は、投与を容易にするためおよ
び投与量を均一にするために、好ましくは、単位剤形(dosage unit for
m)で製剤化される。本明細書中で使用されるとき、表現「単位剤形」とは、処置される
被験体にとって適切な薬剤の物理的に分離した単位のことを指す。しかしながら、本発明
の化合物および組成物の1日の総使用量は、適切な医学的判断の範囲内で主治医によって
決定されことが理解されるだろう。任意の特定の被験体または生物に対する具体的な有効
量のレベルは、処置される障害およびその障害の重症度;使用される特定の化合物の活性
;使用される特定の組成物;被験体の齢、体重、全般的な健康状態、性別および食餌;使
用される特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度;処置の期間;使用される特
定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物を含む種々の因子、ならびに医学
分野において周知の同様に因子に依存する。本明細書中で使用されるとき、用語「被験体
」または「患者」は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
に、直腸に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に(粉末、軟膏または液
滴などによって)、口腔内に(bucally)、経口スプレーまたは点鼻スプレーなど
として、ヒトおよび他の動物に投与され得る。ある特定の実施形態において、本発明の化
合物は、所望の治療効果を得るために、1日あたり約0.01mg/kg〜約50mg/
kg被験体体重、好ましくは、1日あたり約1mg/kg〜約25mg/kg被験体体重
という投与量レベルで、1日1回もしくはそれより多く、経口的にまたは非経口的に投与
され得る。
マルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限
定されない。液体剤形は、活性な化合物に加えて、当該分野において通常使用される不活
性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコ
ール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香
酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミ
ド、油(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およ
びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコー
ルおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含み得る。経口組成物
は、不活性な希釈剤のほかに、佐剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香
味料および香料も含み得る。
分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌さ
れた注射可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の、滅菌
された注射可能な溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、1,3−ブタンジオール中
の溶液でもあり得る。使用してもよい許容され得るビヒクルおよび溶媒には、水、リンガ
ー液,U.S.P.および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌された固定油
は、溶媒または懸濁媒として慣習的に使用される。この目的のために、合成モノグリセリ
ドまたは合成ジグリセリドを含む、非刺激性の任意の固定油が、使用され得る。さらに、
オレイン酸などの脂肪酸が、注射物の調製において使用される。
に滅菌水もしくは他の滅菌された注射可能な媒質に溶解もしくは分散され得る滅菌された
固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
収を緩徐にすることが望ましいことが多い。これは、難水溶性の結晶性または非晶質性材
料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。そして、その化合物の吸収速度は
、その溶解速度に依存し、その溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。ある
いは、非経口的に投与される化合物形態の遅い吸収は、油性ビヒクルに化合物を溶解する
かまたは懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポ
リグリコリドなどの生分解性ポリマー中の化合物のマイクロカプセル(microenc
apsule)化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーと
の比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度は制御され得る
。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が
挙げられる。注射可能なデポー製剤は、化合物を、体組織と適合性であるリポソームまた
はマイクロエマルジョンの中に閉じ込めることによっても調製される。
は液体であり、ゆえに直腸内または膣腔内で融解して活性な化合物を放出する、好適な非
刺激性の賦形剤またはキャリア(例えば、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは
坐剤用ワックス)と本発明の化合物を混合することによって調製され得る坐剤である。
る。そのような固形剤形において、活性な化合物は、少なくとも1つの不活性で薬学的に
許容され得る賦形剤またはキャリア、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カル
シウム、および/またはa)充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スク
ロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、b)結合剤、例えば、カルボキシメチ
ルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびア
カシア、c)保湿剤、例えば、グリセロール、d)崩壊剤、例えば、寒天−寒天、炭酸カ
ルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケ
ートおよび炭酸ナトリウム、e)溶解遅延剤、例えば、パラフィン、f)吸収促進剤、例
えば、四級アンモニウム化合物、g)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステ
アリン酸グリセロール、h)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ならび
にi)潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と混合され
る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形は、緩衝剤も含み得る。
リコールなどのような賦形剤を使用する、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填
剤としても使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤といった固形剤
形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび医薬製剤の分野にお
いて周知の他のコーティングを用いて調製され得る。それらは、必要に応じて不透明化剤
を含むことがあり、活性成分を、腸管のある特定の部分においてだけ、または腸管のある
特定の部分において優先的に、必要に応じて遅延された様式で放出する組成でもあり得る
。使用され得る包埋組成物の例としては、重合物質およびワックスが挙げられる。類似の
タイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール
などのような賦形剤を使用する、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として
も使用され得る。
クロカプセル化された形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤
といった固形剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティング、制御放出
コーティングおよび医薬製剤の分野において周知の他のコーティングを用いて調製され得
る。そのような固形剤形において、活性な化合物は、少なくとも1つの不活性な希釈剤(
例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン)と混和され得る。そのような剤形は、
通常の慣行のとおりに、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、打錠潤滑剤および
他の打錠助剤(例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース)も含み得
る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、それらの剤形は、緩衝剤も含み得る。それらは
、必要に応じて不透明化剤を含むことがあり、活性成分を、腸管のある特定の部分におい
てだけまたは腸管のある特定の部分において優先的に、必要に応じて遅延された様式で放
出する組成でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、重合物質およびワック
スが挙げられる。
、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられ
る。活性な構成要素は、薬学的に許容され得るキャリア、および必要とされ得る通りの任
意の必要な保存剤または緩衝剤と、滅菌された条件下で混和される。眼科用の製剤、点耳
剤および点眼剤もまた、本発明の範囲内であると企図される。さらに、本発明は、身体へ
の化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する経皮パッチの使用を企図
する。そのような剤形は、適切な媒質に化合物を溶解させるかまたは分散させることによ
って調製される。吸収促進剤もまた、皮膚を横断した化合物の流入を増加させるために使
用され得る。その速度は、速度制御膜を提供することによって、または化合物をポリマー
マトリックスもしくはゲルに分散させることによって、制御され得る。
剤として有用である。1つの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、NaV
1.8の阻害剤であり、ゆえに、いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものでは
ないが、NaV1.8の活性化もしくは活動亢進が、ある疾患、状態もしくは障害に結び
つけられる場合、それらの化合物および組成物は、その疾患、状態もしくは障害を処置す
るためまたはその重症度を低下させるために特に有用である。NaV1.8の活性化また
は活動亢進が、特定の疾患、状態または障害に結びつけられるとき、その疾患、状態また
は障害は、「NaV1.8媒介性の疾患、状態または障害」とも称され得る。したがって
、別の態様において、本発明は、NaV1.8の活性化または活動亢進がその疾患状態に
結びつけられる疾患、状態もしくは障害を処置するためまたはその重症度を低下させるた
めの方法を提供する。
実施例に広く記載される方法に従って、または当業者が利用可能な方法に従って、アッセ
イされ得る。
さらなる治療剤
こと、すなわち、その化合物および薬学的に許容され得る組成物が、他の1つもしくはそ
れより多くの所望の治療薬または医学的手技と同時に、それらの前に、またはそれらの後
に、投与され得ることも認識されるだろう。併用レジメンにおいて使用する治療法(治療
薬または手技)の特定の組み合わせは、所望の治療薬および/または手技の適合性ならび
に達成されるべき所望の治療効果を考慮に入れる。使用される療法は、同じ障害に対して
所望の効果を達成することもあるし(例えば、本発明の化合物は、同じ障害を処置するた
めに使用される別の薬剤と同時に投与され得る)、異なる効果(例えば、任意の有害作用
の制御)を達成することもあることも認識されるだろう。本明細書中で使用されるとき、
特定の疾患または状態を処置するためまたは予防するために通常投与されるさらなる治療
剤は、「処置されている疾患または状態にとって適切である」ことが公知であるものであ
る。例えば、例示的なさらなる治療剤としては、非オピオイド鎮痛薬(インドール類、例
えば、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン;ナフチルアルカノン、例
えば、ナブメトン;オキシカム、例えば、ピロキシカム;パラ−アミノフェノール誘導体
、例えば、アセトアミノフェン;プロピオン酸、例えば、フェノプロフェン、フルルビプ
ロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、
オキサプロジン;サリチレート、例えば、アスピリン、トリサルチル酸コリンマグネシウ
ム、ジフルニサル;フェナメート(fenamates)、例えば、メクロフェナム酸、
メフェナム酸;およびピラゾール、例えば、フェニルブタゾン);またはオピオイド(麻
薬)アゴニスト(例えば、コデイン、フェンタニール、ヒドロモルホン、レボルファノー
ル、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェ
ン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィンおよびペンタゾシン
)が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、非薬物鎮痛アプローチが、本発明の
1つもしくはそれより多くの化合物の投与とともに使用され得る。例えば、麻酔学的アプ
ローチ(脊髄内注入、神経遮断)、神経外科的アプローチ(CNS経路の神経剥離)、神
経刺激アプローチ(経皮的な電気的神経刺激、後索刺激)、理学療法的アプローチ(理学
療法、矯正用デバイス、透熱療法)または心理学的アプローチ(認知性方法−催眠、バイ
オフィードバックまたは行動的方法)もまた、使用され得る。さらなる適切な治療剤また
はアプローチは、The Merck Manual,Nineteenth Edit
ion,Ed.Robert S.Porter and Justin L.Kapl
an,Merck Sharp &Dohme Corp.,a subsidiary
of Merck & Co.,Inc.,2011およびFood and Dru
g Administrationのウェブサイト,www.fda.gov(これらの
全内容が、参照により本明細書中に援用される)に広く記載されている。
ホン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニール、コ
カイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン
、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブト
ルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン;
、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、
フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、
メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリ
ド、ニトロフルルビプロフェン(nitroflurbiprofen)、オルサラジン
、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、
トルメチンまたはゾメピラク;
タバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタ
ール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チ
アミラールまたはチオペンタール;
ペート(clorazepate)、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼ
パム、テマゼパムまたはトリアゾラム;
ミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン;
フェナゾン;
シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフェナドリン;
−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)またはその代謝産物デキストロルファン(
(+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキ
ノリンキニン、cis−4−(ホスホノメチル)−2−ピペリジンカルボン酸、ブジピン
、EN−3231(MorphiDex(登録商標))、モルヒネとデキストロメトルフ
ァンとの複合製剤)、トピラマート、ネラメキサンまたはペルジンホテル(NR2Bアン
タゴニストを含む)、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジルまたは(−)−(R
)−6−{2−[4−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]
−1−ヒドロキシエチル−3,4−ジヒドロ−2(lH)−キノリノン;
ジン、グアンファシン、デキスメデトミジン、モダフィニルまたは4−アミノ−6,7−
ジメトキシ−2−(5−メタン−スルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン;
たはノルトリプチリン;
トリジン、トピラマート、ラコサミド(Vimpat(登録商標))またはバルプロエー
ト;
1アンタゴニスト、例えば、(アルファR,9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロ
メチル)ベンジル]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチ
ルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−g][1,7]−ナフチリジン−
6−13−ジオン(TAK−637)、5−[[(2R,3S)−2−[(1R)−1−
[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニ
ル)−4−モルホリニル]−メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾ
ール−3−オン(MK−869)、アプレピタント、ラネピタント(lanepitan
t)、ダピタント(dapitant)または3−[[2−メトキシ−5−(トリフルオ
ロメトキシ)フェニル]−メチルアミノ]−2−フェニルピペリジン(2S,3S);
ベリン、塩化トロプシウム(tropsium chloride)、ダリフェナシン、
ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム;
シブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブまたはルミラコキシブ;
ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、ク
ロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール
、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン
、ラクロプライド、ゾテピン、ビフェプルノクス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプ
リド、バラペリドン、パリンドール(palindore)、エプリバンセリン、オサネ
タント、リモナバント、メクリネルタント、Miraxion(登録商標)またはサリゾ
タン;
feratoxin)またはシバミド(civamide))またはバニロイドレセプタ
ーアンタゴニスト(例えば、カプサゼピン、GRC−15300);
に、5−HT1B/1Dアゴニスト、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラト
リプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタン;
,3−ジメトキシ−フェニル)−1−[2−(4−フルオロフェニルエチル)]−4−ピ
ペリジンメタノール(MDL−100907);
34)、(E)−N−メチル−4−(3−ピリジニル)−3−ブテン−1−アミン(RJ
R−2403)、(R)−5−(2−アゼチジニルメトキシ)−2−クロロピリジン(A
BT−594)またはニコチン;
標))、タペンタドールER(Nucynta(登録商標));
ラジニル−スルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ
−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル)、(6R,1
2aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−
メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]−ピリド[3,4−b]
インドール−1,4−ジオン(IC−351またはタダラフィル)、2−[2−エトキシ
−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチ
ル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン
(バルデナフィル)、5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチ
ル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,
3−d]ピリミジン−7−オン、5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル
)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7
H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−[2−エトキシ−5−(4−エ
チルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−
メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−
オン、4−[(3−クロロ−4−メトキシベンジル)アミノ]−2−[(2S)−2−(
ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(ピリミジン−2−イルメチル)ピリ
ミジン−5−カルボキサミド、3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−
ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[2−(1−メ
チルピロリジン−2−イル)エチル]−4−プロポキシベンゼンスルホンアミド;
(登録商標))、ガバペンチンGR(Gralise(登録商標))、ガバペンチン、エ
ナカルビル(Horizant(登録商標))、プレガバリン(Lyrica(登録商標
))、3−メチルガバペンチン、(1[アルファ],3[アルファ],5[アルファ])
(3−アミノ−メチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、(3S,5
R)−3−アミノメチル−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−
メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、(2S,
4S)−4−(3−クロロフェノキシ)プロリン、(2S,4S)−4−(3−フルオロ
ベンジル)−プロリン、[(1R,5R,6S)−6−(アミノメチル)ビシクロ[3.
2.0]ヘプタ−6−イル]酢酸、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−
4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、C−[1−(1H−テトラゾール−
5−イルメチル)−シクロヘプチル]−メチルアミン、(3S,4S)−(1−アミノメ
チル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル
−5−メチル−オクタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ノナン酸、(3
S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、(3R,4R,5R)−3−アミノ
−4,5−ジメチル−ヘプタン酸および(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジ
メチル−オクタン酸;
;
デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンデスメチ
ル代謝産物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デ
スメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l−フェンフルラミン、フェモキセチン
)、イホキセチン、シアノドチエピン(cyanodothiepin)、リトキセチン
、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドン;
リン、ロフェプラミン、ミルタゼピン(mirtazepine)、オキサプロチリン、
フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン、ブプロピオン代謝産物ヒド
ロキシブプロピオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン(Vivalan(登録商標)
)、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、レボキセチン、特に(S
,S)−レボキセチン;
シン、ベンラファキシン代謝産物O−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、ク
ロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン(Cymbalta(
登録商標))、ミルナシプランおよびイミプラミン;
イミノエチル)アミノ]エチル]−L−ホモシステイン、S−[2−[(1−イミノエチ
ル)−アミノ]エチル]−4,4−ジオキソ−L−システイン、S−[2−[(1−イミ
ノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン、(2S,5Z)−2−アミ
ノ−2−メチル−7−[(1−イミノエチル)アミノ]−5−ヘプテン酸、2−[[(1
R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)−ブチル]チオ]−
S−クロロ−S−ピリジンカルボニトリル;2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−
ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−4−クロロベンゾニトリル、(2
S,4R)−2−アミノ−4−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]
チオ]−5−チアゾールブタノール、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロ
キシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−6−(トリフルオロメチル)−3−ピリ
ジンカルボニトリル、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5
−チアゾリル)ブチル]チオ]−5−クロロベンゾニトリル、N−[4−[2−(3−ク
ロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン−2−カルボキサミジン、NXN−
462またはグアニジノエチルジスルフィド;
−[({2−[4−(2−エチル−4,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピ
リジン−1−イル)フェニル]エチル}アミノ)−カルボニル]−4−メチルベンゼンス
ルホンアミドまたは4−[(15)−1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノ
キシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
ルメチル−4−ヒドロキシ−クロマン−7−イル)−シクロペンタンカルボン酸(CP−
105696)、5−[2−(2−カルボキシエチル)−3−[6−(4−メトキシフェ
ニル)−5E−ヘキセニル]オキシフェノキシ]−吉草酸(ONO−4057)またはD
PC−11870;
5−[4−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル])フェ
ノキシ−メチル]−1−メチル−2−キノロン(ZD−2138)または2,3,5−ト
リメチル−6−(3−ピリジルメチル)−1,4−ベンゾキノン(CV−6504);
クリーム(ZRS−201)またはエスリカルバゼピン酢酸塩;
25;WO2012/106499;WO2012/112743;WO2012/12
5613またはPCT/US2013/21535(各出願の全内容が参照により本明細
書に援用される)に開示されているもの。
6/011050(各出願の全内容が参照により本明細書に援用される)に開示されてい
るもの。
P−2230またはBL−1021;
X(登録商標)、Qutenza(登録商標));ならびにそれらの薬学的に許容され得
る塩および溶媒和化合物;
e);
、制御放出プレガバリン、エゾガビン(Potiga(登録商標)).ケタミン/アミト
リプチリン局所クリーム(Amiket(登録商標))、AVP−923、ペランパネル
(E−2007)、ラルフィナミド、経皮的ブピバカイン(Eladur(登録商標))
、CNV1014802、JNJ−10234094(カリスバメート)、BMS−95
4561またはARC−4558から選択される。
して含む組成物中で通常投与される量よりも多くない。本開示の組成物中のさらなる治療
剤の量は、その薬剤を唯一の治療的に活性な薬剤として含む組成物中に通常存在する量の
約10%〜100%の範囲である。
イス(例えば、人工装具、人工弁、人工血管、ステントおよびカテーテル)をコーティン
グするための組成物中にも組み込まれ得る。したがって、本発明は、別の態様において、
上で広く記載されたような本発明の化合物、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラ
スにおける本発明の化合物と、植え込み可能なデバイスのコーティングに適したキャリア
とを含む、植え込み可能なデバイスをコーティングするための組成物を含む。なおも別の
態様において、本発明は植え込み可能なデバイスであって、上で広く記載されたような本
発明の化合物、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスにおける本発明の化合物と
、該植え込み可能なデバイスのコーティングに適したキャリアとを含む組成物でコーティ
ングされた植え込み可能なデバイスを含む。好適なコーティングおよびコーティングされ
た植え込み可能なデバイスの一般的な調製法は、米国特許第6,099,562号;同第
5,886,026号;および同第5,304,121号に記載されている。それらのコ
ーティングは、典型的には、生体適合性の重合材料(例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリ
メチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレ
ンビニルアセテートおよびそれらの混合物)である。それらのコーティングは、組成物に
制御放出の特徴を付与するために、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコー
ル、リン脂質またはそれらの組み合わせの好適な上塗りによって、必要に応じてさらに覆
われてもよい。
に関し、その方法は、式Iもしくは式I’の化合物または該化合物を含む組成物を、その
被験体に投与するかまたは該生物学的サンプルと接触させる工程を含む。本明細書中で使
用されるとき、用語「生物学的サンプル」には、細胞培養物またはその抽出物;哺乳動物
から得られた生検材料またはその抽出物;および血液、唾液、尿、便、精液、涙もしくは
他の体液またはその抽出物が含まれるがこれらに限定されない。
って有用である。そのような目的の例としては、生物学的現象および病理学的現象におけ
るナトリウムチャネルの研究;ならびに新しいナトリウムチャネル阻害剤の比較評価が挙
げられるが、これらに限定されない。
スキームおよび実施例
キーム3に図示されるのは、本発明の化合物を調製するための一般的な方法である。
(a)2−メトキシピリジン−4−アミン、カップリング剤(すなわち、HATU、ED
CI、HOBT)、塩基(すなわち、N−メチルモルホリン、Et3N)、溶媒(すなわ
ち、DMF、ジクロロメタン);(b)SO2Cl2、溶媒(すなわち、ジクロロメタン
)中のDMF;(c)2−メトキシピリジン−4−アミン、塩基(すなわち、ピリジン)
、溶媒(すなわち、ジクロロメタン、DMF);(d)TMSIまたはHBr、溶媒(す
なわち、アセトニトリルまたは酢酸);(e)塩基(すなわち、Cs2CO3、Na2C
O3、K2CO3、NaHCO3)、溶媒(DMF、NMP、ジオキサン)、加熱。
(a)6−メトキシピリジン−3−アミン、カップリング剤(すなわち、HATU、ED
CI、HOBT)、塩基(すなわち、N−メチルモルホリン、Et3N)、溶媒(すなわ
ち、DMF、ジクロロメタン);(b)SO2Cl2、溶媒(すなわち、ジクロロメタン
)中のDMF;(c)6−メトキシピリジン−3−アミン、塩基(すなわち、ピリジン)
、溶媒(すなわち、ジクロロメタン、DMF);(d)TMSIまたはHBr、溶媒(す
なわち、アセトニトリルまたは酢酸);(e)塩基(すなわち、Cs2CO3、Na2C
O3、K2CO3、NaHCO3)、溶媒(DMF、NMP、ジオキサン)、加熱。
(a)R9−X(X=Cl、BrまたはI)、塩基(すなわち、NaH)、溶媒(すなわ
ち、DMF)、加熱または(b)カップリング剤(すなわち、HATU)、塩基(すなわ
ち、Et3N)、溶媒(すなわち、ジクロロメタン)。
d6(DMSO)などの適切な重水素化溶媒中の溶液として得た。質量スペクトル(MS
)は、Applied Biosystems API EX LC/MSシステムを使
用して得た。化合物の純度および保持時間は、Phenomenex製のKinetix
C18カラム(50×2.1mm,1.7μm粒子)(pn:00B−4475−AN
))および3分間にわたる1〜99%の移動相Bの二元勾配でのランを使用する逆相HP
LCによって測定した。移動相A=H2O(0.05%CF3CO2H)。移動相B=C
H3CN(0.05%CF3CO2H)。流速=2mL/分、注入体積=3μLおよびカ
ラム温度=50℃。シリカゲルクロマトグラフィーは、230〜400メッシュの粒径を
有するシリカゲル−60を使用して行った。ピリジン、ジクロロメタン(CH2Cl2)
、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル(
ACN)、メタノール(MeOH)および1,4−ジオキサンは、Baker製またはA
ldrich製であり、場合によっては、それらの試薬は、乾燥窒素下で維持されるAl
drich Sure−Sealボトルだった。別段述べられない限り、すべての反応物
を磁気的に撹拌した。
実施例1
2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(ト
リフルオロメチル)ベンズアミドの調製
ンゾイルクロリド(25.0g,110.3mmol)の溶液を、0℃の2−メトキシピ
リジン−4−アミン(13.7g,110.3mmol)とピリジン(26.8mL,3
30.9mmol)とジクロロメタン(500.0mL)との混合物に滴下した。その混
合物を室温にまで昇温させ、その温度で一晩撹拌した。その混合物を1N HCl(20
0mL)およびジクロロメタン(200mL)に注ぎ込んだ。層を分離し、有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をヘキサンにスラリー化し、
そのヘキサンをデカントし、生成物を減圧下で乾燥させることにより、2−フルオロ−N
−(2−メトキシ−4−ピリジル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(25.
7g,74%)をクリーム色固体として得た。ESI−MS m/z計算値314.07
,実測値315.3(M+1)+;保持時間:1.49分(3分間のラン)。1H NMR (
400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.15 - 8.04 (m, 1H), 8.00 - 7.
85 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 3.85
(s, 3H)ppm.
トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.00g,3.18mmol)に、HBr(酢酸
中の33%)(3.9mLの33%w/v,15.91mmol)を加え、その混合物を
100℃で6時間撹拌した。さらなるHBr(2mL,酢酸中の33%)を加え、その混
合物を室温で一晩撹拌した。次いで、その混合物を100℃で2時間加熱した後、それを
室温に冷却した。その混合物を酢酸エチルと水とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エ
チルで抽出した(3×)。合わせた有機相を水およびブライン(2×)で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。固体をメチル−tert−ブチルエー
テルにスラリー化し、濾過することにより、2−フルオロ−N−(2−オキソ−1H−ピ
リジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(731mg,76%)
を得た。ESI−MS m/z計算値301.05,実測値301.3(M+1)+;保
持時間:1.35分(3分間のラン)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s
, 1H), 10.70 (s, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz,
1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.41 (d
d, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H)ppm.
実施例2
2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(ト
リフルオロメチル)ベンズアミドの調製
ンゾイルクロリド(25g,110.3mmol)の溶液を、0℃の2−メトキシピリジ
ン−4−アミン(13.7g,110.3mmol)とピリジン(26.8mL,330
.9mmol)とジクロロメタン(500.0mL)との混合物に滴下した。その混合物
を室温にまで昇温させ、その温度で一晩撹拌した。その混合物を、1N HCl(200
mL)およびジクロロメタン(200mL)に注ぎ込んだ。層を分離し、有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、2−フルオロ−N−(2−
メトキシ−4−ピリジル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(33.6g,9
7.00%)をオフホワイトの固体として得た。ESI−MS m/z計算値314.0
7,実測値315.2(M+1)+;保持時間:1.44分(3分間のラン)。1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 2H), 8.07 -
7.98 (m, 1H), 7.65 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 3.
85 (s, 3H)ppm.
ジル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(3.54g,11.27mmol)
に、TMSI(4.0mL,28.18mmol)を加えた。その反応物を50℃で一晩
撹拌した。アセトニトリルを蒸発させ、その粗生成物を酢酸エチルに再溶解した。有機相
を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン類中の酢酸エチ
ル(0〜100%)および次いでジクロロメタン中のメタノール(0〜20%)の勾配を
使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、2−フルオロ−N−(2
−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(3
g,89%)を茶色固体として得た。ESI−MS m/z計算値300.05,実測値
301.3(M+1)+;保持時間:1.34分(3分間のラン)。1H NMR (400 MHz
, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 6.0, 2.2 Hz, 1H), 8.03
(m, 1H), 7.65 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6
.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 5.07 (s
, 2H)ppm.
実施例3
4−クロロ−2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル
)ベンズアミドの調製
g,40.10mmol)、HATU(15.25g,40.10mmol)、2−メト
キシピリジン−4−アミン(4.98g,40.10mmol)およびEt3N(22.
4mL,160.4mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。その粗混合物を、ヘキサ
ン類中の酢酸エチルの勾配(0〜50%)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製す
ることにより、4−クロロ−2−フルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)ベンズ
アミド(4.35g,39%)を白色固体として得た。ESI−MS m/z計算値28
0.04,実測値281.3(M+1)+;保持時間:1.31分(3分間のラン)。1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.73 (t, J
= 8.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J =
8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 3.84 (s, 3H)ppm.
シ−4−ピリジル)ベンズアミド(4.35g,15.50mmol)に、TMSI(8
.8mL,62.0mmol)を加えた。その反応物を50℃で一晩撹拌した。アセトニ
トリルを蒸発させ、粗固体を、酢酸エチルを用いてトリチュレートした(tritura
ted)。その固体を、濾過により単離し、酢酸エチルで洗浄することにより、4−クロ
ロ−2−フルオロ−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)ベンズアミド(3.
8g,92%)を得た。ESI−MS m/z計算値266.02,実測値267.1(
M+1)+;保持時間:1.23分(3分間のラン)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 10.86 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 10.1,
1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 2.0
Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H
)ppm.
実施例4
5−クロロ−2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル
)ベンズアミドの調製
g,28.64mmol)、HATU(10.89g,28.64mmol)、2−メト
キシピリジン−4−アミン(3.6g,28.64mmol)およびEt3N(15.9
8mL,114.60mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。その粗混合物を、ヘキ
サン類中の酢酸エチルの勾配(0〜50%)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製
することにより、5−クロロ−2−フルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)ベン
ズアミド(3.8g,47%)を白色固体として得た。ESI−MS m/z計算値28
0.04,実測値281.3(M+1)+;保持時間:1.31分(3分間のラン)。
シ−4−ピリジル)ベンズアミド(3.8g,13.50mmol)に、TMSI(7.
7mL,54.00mmol)を加えた。その反応物を50℃で一晩撹拌した。アセトニ
トリルを蒸発させ、その粗生成物を酢酸エチルに再溶解した。有機相を水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン類中の酢酸エチル(0〜100%)
および次いでジクロロメタン中のメタノール(0〜20%)の勾配を使用するシリカゲル
クロマトグラフィーで精製することにより、5−クロロ−2−フルオロ−N−(2−オキ
ソ−1H−ピリジン−4−イル)ベンズアミド(950mg,26%)を白色固体として
得た。ESI−MS m/z計算値266.03,実測値267.1(M+1)+;保持
時間:1.24分(3分間のラン)。
実施例5
5−クロロ−2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル
)ベンズアミドの調製
g,40.58mmol)、HATU(15.4g,40.58mmol)、2−メトキ
シピリジン−4−アミン(5.0g,40.58mmol)およびEt3N(22.62
mL,162.3mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。その粗混合物を、ヘキサン
類中の酢酸エチルの勾配(0〜50%)を使用するカラムクロマトグラフィーで精製する
ことにより、4−シアノ−2−フルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)ベンズア
ミド(7.3g,66%)を白色固体として得た。ESI−MS m/z計算値271.
07,実測値272.1(M+1)+;保持時間:1.17分(3分間のラン)。
シ−4−ピリジル)ベンズアミド(7.3g,26.99mmol)に、TMSI(9.
99mL,70.17mmol)を加えた。その反応物を50℃で一晩撹拌した。アセト
ニトリルを蒸発させ、粗固体を、酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その固体を、
濾過により単離し、酢酸エチルで洗浄することにより、4−シアノ−2−フルオロ−N−
(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)ベンズアミドを褐色固体として得た。ESI
−MS m/z計算値257.06,実測値258.1(M+1)+;保持時間:1.0
8分(3分間のラン)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.11
(t, J = 11.4 Hz, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H),
7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H)ppm.
実施例6
2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(ト
リフルオロメトキシ)ベンズアミドの調製
安息香酸(5.3g,23.47mmol)、HATU(8.92g,23.47mmo
l)、2−メトキシピリジン−4−アミン(2.9g,23.47mmol)およびEt
3N(13.09mL,93.88mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。その粗混
合物を、ヘキサン類中の酢酸エチルの勾配(0〜50%)で溶出するカラムクロマトグラ
フィーで精製することにより、2−フルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)−5
−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(5.03g,65%)を白色固体として得た
。ESI−MS m/z計算値330.06,実測値331.1(M+1)+;保持時間
:1.48分(3分間のラン)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H)
, 8.10 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 5.1, 3.2 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.5
5 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 3.7, 1.8 Hz, 2H), 3.84 (s,
3H)ppm.
ジル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(5.0g,15.23mmol)
に、TMSI(5.6mL,39.60mmol)を加えた。その反応物を50℃で一晩
撹拌した。アセトニトリルを蒸発させ、その粗生成物を酢酸エチルに再溶解した。有機相
を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン類中の酢酸エチ
ル(0〜100%)に続くジクロロメタン中のメタノール(0〜20%)の勾配のシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製することにより、2−フルオロ−N−(2−オキソ−1H
−ピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(3g,62%)
を灰色固体として得た。ESI−MS m/z計算値316.05,実測値317.1(
M+1)+;保持時間:1.39分(3分間のラン)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 10.80 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7, 3.7 Hz, 1H),
7.55 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J
= 2.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H)ppm.
実施例7
2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(ペ
ルフルオロエチル)ベンズアミドの調製
(2g,8.42mmol)の溶液を、0℃の2−メトキシピリジン−4−アミン(1.
0g,8.42mmol)とピリジン(2.0mL,25.27mmol)とジクロロメ
タン(40.0mL)との混合物に滴下した。その混合物を室温にまで昇温させ、その温
度で一晩撹拌した。その混合物を、1N HCl(200mL)およびジクロロメタン(
200mL)に注ぎ込んだ。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮することにより、4−ブロモ−2−フルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピ
リジル)ベンズアミド(1.2g,44%)をオフホワイトの固体として得た。ESI−
MS m/z計算値323.99,実測値325.1(M+1)+;保持時間:1.37
分(3分間のラン)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.11 -
8.06 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1
H), 7.59 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 3.84 (s,
3H)ppm.
シ−4−ピリジル)ベンズアミド(800mg,2.46mmol)および銅(1.6g
,24.61mmol)の撹拌溶液に、1,1,1,2,2−ペンタフルオロ−2−ヨー
ド−エタン(4.1g,16.47mmol)を泡立てて流した。その容器を密封し、1
20℃で16時間加熱した。その反応混合物を、水で希釈し、シリカのプラグで濾過し、
次いで、酢酸エチルで抽出した(4×)。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2S
O4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させることにより粗混合物を得て、それを、ヘキサン
類中の酢酸エチルの勾配(0〜40%)を使用するカラムクロマトグラフィーで精製する
ことにより、2−フルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)−4−(1,1,2,
2,2−ペンタフルオロエチル)ベンズアミド(200mg,22%)をオフホワイトの
固体として得た。ESI−MS m/z計算値364.06,実測値365.3(M+1
)+;保持時間:1.39分(3分間のラン)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1
0.98 (s, 1H), 8.11 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.4 Hz, 1H
), 7.89 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.23 - 7
.19 (m, 2H), 3.85 (s, 3H)ppm.
N−(2−メトキシ−4−ピリジル)−4−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチ
ル)ベンズアミド(200mg,0.55mmol)を100℃で2時間撹拌し、その時
点で、1mlの酢酸中のHBr(33%w/v)を加え、その混合物を100℃で4時間
撹拌し、次いで、室温に冷却した。その反応混合物を水で希釈したところ、沈殿物が形成
された。沈殿物を濾過し、水(2×)、冷メチル−tert−ブチルエーテルで洗浄し、
真空下で乾燥させることにより、2−フルオロ−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4
−イル)−4−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)ベンズアミド(138m
g,72%)を薄灰色固体として得た。ESI−MS m/z計算値350.05,実測
値351.3(M+1)+;保持時間:1.3分(3分間のラン)。
実施例8
2,5−ジフルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベン
ズアミドの調製
クロロメタン(14.25mL)の溶液を、0℃の2−メトキシピリジン−4−アミン(
2.0g,16.14mmol)とピリジン(3.9mL,48.42mmol)とジク
ロロメタン(57.0mL)との混合物に滴下した。その混合物を室温にまで昇温させ、
その温度で一晩撹拌した。その混合物を1N HClおよびジクロロメタンに注ぎ込んだ
。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによ
り、褐色固体を得た。固体をヘキサン類(150mL)にスラリー化し、濾過することに
より、2,5−ジフルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)ベンズアミド(2.6
1g,61%)を褐色固体として得た。ESI−MS m/z計算値264.07,実測
値265.3(M+1)+;保持時間:1.22分(3分間のラン)。1H NMR (400 M
Hz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.58 (ddd, J =
8.3, 5.4, 2.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H),
3.84 (s, 3H)ppm.
)ベンズアミド(2.60g,9.84mmol)に、酢酸中のHBr33%(12.1
mLの33%w/v,49.20mmol)を加え、その混合物を90℃で5時間撹拌し
た。さらなるHBr(10mL,酢酸中の33%)を加え、その混合物を90℃で一晩撹
拌した。その混合物を室温に冷却し、水(200mL)に注ぎ込んだ。その混合物を撹拌
し、固体を濾過により回収した。その固体を水(2×50mL)で洗浄した。その固体を
ヘキサン類にスラリー化し(2×50mL)、濾過することにより、2,5−ジフルオロ
−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)ベンズアミド(2.30g,9.19
mmol,93%)を得た。ESI−MS m/z計算値250.05,実測値251.
3(M+1)+;保持時間:1.16分(3分間のラン)。1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 11.31 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.2, 5.4, 3.0
Hz, 1H), 7.46 (pd, J = 9.1, 4.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz,
1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H)ppm.
実施例9
4,5−ジクロロ−2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4
−イル)ベンズアミドの調製
mmol)、4,5−ジクロロ−2−フルオロ−安息香酸(285.1mg,1.36m
mol)、HATU(622.4mg,1.64mmol)およびn−メチルモルホリン
(299.9μL,2.73mmol)の溶液を、室温で16時間撹拌した。その反応混
合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した(3×)。有機相を合わせ、水(3×)、ブ
ラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、シリカのショートプラグで濾過し、蒸発乾固
させた。その材料をHBr(酢酸中)(6.689mLの33%w/v,27.28mm
ol)に溶かし、95℃で16時間撹拌した。その溶液を室温に冷却し、濾過し、固体生
成物を水(2×)および次いでエーテル(2×)で洗浄し、真空下で乾燥させることによ
り、4,5−ジクロロ−2−フルオロ−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)
ベンズアミド(250mg,61%)をオフホワイトの固体として得た。ESI−MS
m/z計算値299.99,実測値301.3(M+1)+;保持時間:1.16分(3
分間のラン)。
実施例10
4−クロロ−2,5−ジフルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4
−イル)ベンズアミドの調製
ド(5g,23.70mmol)の溶液を、0℃の2−メトキシピリジン−4−アミン(
2.94g,23.70mmol)とピリジン(5.75mL,71.10mmol)と
ジクロロメタン(100.0mL)との混合物に滴下した。その混合物を室温にまで昇温
させ、その温度で43時間撹拌した。その混合物を1N HCl(50mL)に注ぎ込ん
だ。その混合物を、ジクロロメタンを使用して濾過し、固体を単離した。その固体を真空
下で乾燥させることにより、4−クロロ−2,5−ジフルオロ−N−(2−メトキシ−4
−ピリジル)ベンズアミド(6.2g,88%)を淡紅色固体として得た。1H NMR (40
0 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 1H), 7.97 - 7.75
(m, 2H), 7.29 - 7.15 (m, 2H), 3.85 (s, 3H)ppm. ESI−MS m/
z計算値298.03,実測値299.3(M+1)+;保持時間:1.43分(3分間
のラン)。
−4−ピリジル)ベンズアミド(3g,10.04mmol)に、HOAc中のHBr3
3%(12.31mLの33%w/v,50.20mmol)を加え、その混合物を90
℃で5時間撹拌した。さらなるHBr(10mL,HOAc中33%)を加え、その混合
物を90℃で一晩撹拌した。その混合物を室温に冷却し、水(100mL)に注ぎ込んだ
。その混合物を撹拌し、固体を濾過により回収した。その固体を水で洗浄した(2×50
mL)。その固体をヘキサン類にスラリー化し(2×50mL)、濾過することにより、
4−クロロ−2,5−ジフルオロ−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)ベン
ズアミド(969.7mg,34%)をクリーム色の固体として得た。ESI−MS m
/z計算値284.02,実測値285.3(M+1)+;保持時間:1.36分(3分
間のラン)。
実施例11
2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4,6−
ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミドの調製
EA(1.8mL,10.18mmol)をDMF(15mL)に溶解し、DMF(2m
L)中の2−フルオロ−4,6−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(15
00mg,5.09mmol)の溶液で滴下処理した。2時間後、その反応物を酢酸エチ
ルで希釈し、50%飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×20mL)、水およびブラインで
洗浄した。その溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、紫色残渣になるまで乾燥さ
せた。酢酸エチル/ヘキサンの勾配(10〜99%)を使用するシリカゲルクロマトグラ
フィーにより、2−フルオロ−N−(2−メトキシピリジン−4−イル)−4,6−ビス
(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.2g,67%)をベージュ色の固体として得
た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.6 H
z, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 5.4, 0.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.10
(m, 2H), 3.85 (s, 3H)ppm. ESI−MS m/z計算値382.05,実測
値383.1(M+1)+;保持時間:1.48分(3分間のラン)。
mmol)の混合物に、TMSCl(2.15mL,16.95mmol)を加え、その
混合物を25℃で30分間撹拌した。その後、この溶液に無水アセトニトリル(130.
0ml)を加えた後、2−フルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)−4,6−ビ
ス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.2g,3.14mmol)を加えた。得ら
れた反応混合物を、撹拌しながら80℃で5時間および60℃で12時間加熱した。その
反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ
、濾過し、暗い黄色−橙色固体になるまで濃縮した。その固体を、酢酸エチル/ヘキサン
類を用いて数回トリチュレートすることにより、暗赤色を除去し、次いで、ジクロロメタ
ンでトリチュレートすることにより、黄色を除去し、次いで、最後にヘキサン類でトリチ
ュレートした。得られた固体を真空下で乾燥させることにより、2−フルオロ−N−(2
−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)−4,6−ビス(トリフルオロメチル)ベンズア
ミド(960mg,83%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, D
MSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
8.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J
= 2.0 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H)ppm. ESI−MS
m/z計算値368.04,実測値369.1(M+1)+;保持時間:1.28分(3
分間のラン)。
実施例12
N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−2−(4−(トリフルオ
ロメトキシ)フェノキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(79)の調製
Cs2CO3(651.6mg,2mmol)を、DMF(1mL)中の、2−フルオ
ロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメ
チル)ベンズアミド(60.0mg,0.2mmol)および4−(トリフルオロメトキ
シ)フェノール(259.1μL,2mmol)の溶液に加え、その反応物を100℃で
1時間撹拌した。その反応物を濾過し、改変剤として、水におけるアセトニトリルの勾配
(10〜99%)およびHClを使用する逆相HPLCによって精製することにより、N
−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−2−(4−(トリフルオロメ
トキシ)フェノキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(79)(25.7m
g,28%)を得た。ESI−MS m/z計算値458.07,実測値459.5(M
+1)+;保持時間:1.80分(3分間のラン)
実施例13
2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシベンジル)オキシ)−N−(2−オキソ−1,
2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(159
)の調製
リジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(211.2mg,0.
70mmol)および4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェノール(100mg
,0.70mmol)の溶液に、炭酸セシウム(687.8mg,2.1mmol)を加
え、その混合物を100℃で2時間加熱した。その反応物を25℃に冷却し、濾過し、改
変剤として、アセトニトリル/水の勾配(10〜99%)およびHClを使用する逆相H
PLCによって精製することにより、2−[(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル
)メトキシ]−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメ
チル)ベンズアミド(159)(10.5mg,3%)を黄色固体として得た。1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 10.04 (s, 1H),
7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.2
3 (m, 2H), 7.05 - 6.91 (m, 2H), 6.91 - 6.79 (m, 2H), 6.61 (dd, J
= 7.4, 2.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H)ppm. ESI−MS m/z計算値42
2.09,実測値423.3(M+1)+;保持時間:1.83分(3分間)。
実施例14
2−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ
ピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(10)の調製
メチル)−ベンズアミド(13.6g,45.30mmol)と4−フルオロ−2−メチ
ル−フェノール(17.1g,135.9mmol)とCs2CO3(44.28g,1
35.9mmol)とDMF(340.0mL)との混合物を、100℃で1.5時間加
熱した。その混合物を室温に冷却し、水(500mL)に注ぎ込んだ。その混合物を30
分間にわたって激しく撹拌した後、それを濾過した。固体を水(250mL)で洗浄し、
メチルtert−ブチルエーテル(200mL)でスラリー化した。その混合物を濾過し
、固体をヘキサン類でスラリー化し(2×400mL)、濾液を真空下で乾燥させること
により、2−(4−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−N−(2−オキソ−1H−ピ
リジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(10)(13.1g,
70%)を固体として得た。ESI−MS m/z計算値406.09,実測値407.
5(M+1)+;保持時間:1.73分(3分間のラン)。1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 11.28 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.
60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (
m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.75 (d, J = 1
.8 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H)ppm.
実施例15
2−(4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)−N−(2−オキソ−1
,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(15
7)の調製
メチル)ベンズアミド(625.3mg,2.08mmol)、炭酸カリウム(287.
9mg,2.08mmol)および4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
(296mg,2.08mmol)を、1−メチルピロリジン−2−オン(3.0mL)
に加え、その反応物を80℃で10分間撹拌した。その反応物を濾過し、その化合物を、
改変剤として、HClを含む水における10〜99%アセトニトリルの勾配を使用する逆
相分取クロマトグラフィーによって精製することにより、2−[4−フルオロ−2−(ヒ
ドロキシメチル)フェノキシ]−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)−4−
(トリフルオロメチル)ベンズアミド(157)(10.3mg,1%)を白色固体とし
て得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 7
.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.27
(m, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.04 (s, 1H),
6.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 4.47 (
s, 2H)ppm. ESI−MS m/z計算値422.09,実測値423.2(M+1
)+;保持時間:1.32分(3分間のラン)。
実施例16
2−(3−フルオロ−4−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒド
ロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(81)の調製
ルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオ
ロメチル)ベンズアミド(60.0mg,0.2mmol)および3−フルオロ−4−メ
トキシフェノール(284.3mg,2.0mmol)の溶液に加え、その反応物を10
0℃で1時間撹拌した。その反応物を濾過し、改変剤として、水におけるアセトニトリル
の勾配(10〜99%)およびHClを使用する逆相HPLCによって精製することによ
り、2−(3−フルオロ−4−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒ
ドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(81)(45.
6mg,54%)を得た。ESI−MS m/z計算値422.09,実測値423.3
(M+1)+;保持時間:1.65分(3分間のラン)。
に記載されるアルコールを使用して、各場合において2−フルオロ−N−(2−オキソ−
1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミドから
調製した。
実施例17
2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒド
ロピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(30)の調製
ルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(トリフルオ
ロメチル)ベンズアミド(60.0mg,0.2mmol)および4−フルオロ−3−メ
トキシフェノール(228μl,2.0mmol)の溶液に加え、その反応物を100℃
で1時間撹拌した。その反応物を濾過し、改変剤として、水におけるアセトニトリルの勾
配(10〜99%)およびHClを使用する逆相HPLCによって精製することにより、
2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ
ピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(30)(67.9m
g,80%)を得た。ESI−MS m/z計算値422.09,実測値423.2(M
+1)+;保持時間:1.56分(3分間のラン)。
フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(トリフル
オロメチル)ベンズアミドおよび以下のアルコールから調製した。
実施例18
5−クロロ−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1
,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド(70)の調製
ルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−クロロベンズ
アミド(72.0mg,0.27mmol)および4−フルオロ−3−メトキシフェノー
ル(307.7μl,2.7mmol)の溶液に加え、その反応物を100℃で1時間撹
拌した。その反応物を濾過し、改変剤として、水におけるアセトニトリルの勾配(10〜
99%)およびHClを使用する逆相HPLCによって精製することにより、5−クロロ
−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒド
ロピリジン−4−イル)ベンズアミド(70)(31.8mg,30%)を得た。ESI
−MS m/z計算値388.06,実測値389.10(M+1)+;保持時間:1.
52分(3分間のラン)。
クロロ−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−
ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドおよび以下のアルコールから調製した。
実施例19
4−クロロ−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1
,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド(16)の調製
ルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−クロロベンズ
アミド(53.3mg,0.20mmol)および4−フルオロ−3−メトキシフェノー
ル(284.3mg,2.0mmol)の溶液に加え、その反応物を100℃で1時間撹
拌した。その反応物を濾過し、改変剤として、水におけるアセトニトリルの勾配(10〜
99%)およびHClを使用する逆相HPLCによって精製することにより、4−クロロ
−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒド
ロピリジン−4−イル)ベンズアミド(16)(22.1mg,28%)を得た。ESI
−MS m/z計算値388.06,実測値389.15(M+1)+;保持時間:1.
53分(3分間のラン)。
クロロ−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−
ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドおよび以下のアルコールから調製した。
実施例20
4,5−ジクロロ−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキ
ソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド(114)の調製
5−ジクロロ−2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル
)ベンズアミド(30.1mg,0.1mmol)および4−フルオロ−3−メトキシフ
ェノール(42.6mg,0.3mmol)の溶液に加え、その反応物を90℃で2時間
撹拌した。その反応物を濾過し、改変剤として、水におけるアセトニトリルの勾配(1〜
99%)およびHClを使用する逆相HPLCによって精製することにより、4,5−ジ
クロロ−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−
ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド(114)(13.2mg,30%)を得た
。ESI−MS m/z計算値422.02,実測値423.3(M+1)+;保持時間
:1.57分(3分間のラン)。
,5−ジクロロ−2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イ
ル)ベンズアミドおよび以下のアルコールから調製した。
実施例21
2−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ
ピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(40)の調製
ロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメ
トキシ)ベンズアミド(63.2mg,0.2mmol)および4−フルオロ−3−メチ
ルフェノール(252.3mg,2mmol)の溶液に加え、その反応物を100℃で1
時間撹拌した。その反応物を濾過し、改変剤として、水におけるアセトニトリルの勾配(
10〜99%)およびHClを使用する逆相HPLCによって精製することにより、2−
(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジ
ン−4−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(40)(36.3mg,
43%)を得た。ESI−MS m/z計算値422.09,実測値423.9(M+1
)+;保持時間:1.64分(3分間のラン)。
フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(トリフル
オロメトキシ)ベンズアミドおよび以下のアルコールから調製した。
実施例22
2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒド
ロピリジン−4−イル)−4−(ペルフルオロエチル)ベンズアミド(111)の調製
−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(ペルフ
ルオロエチル)ベンズアミド(25mg,0.07mmol)および4−フルオロ−2−
メトキシフェノール(24.4μL,0.2mmol)の溶液に加え、その反応物を10
0℃で45分間撹拌した。その反応混合物を、水:酢酸エチル(9:1)に注ぎ込んだ。
その混合物を振盪し、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで、酢酸エチルを用いてト
リチュレートし、乾燥させることにより、所望の生成物を得た。母液を濾過し、酢酸エチ
ルで洗浄することにより、第2の収穫材料を得た。両方の固体を合わせ、真空下で乾燥さ
せることにより、2−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェノキシ)−N−(2−オキソ
−1H−ピリジン−4−イル)−4−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)ベ
ンズアミド(111)(15.4mg,45%)を白色固体として得た。ESI−MS
m/z計算値472.08,実測値473.3(M+1)+;保持時間:1.62分。1H
NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 7.83 (d, J
= 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.
17 (dd, J = 10.7, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 11.3, 5.7 Hz, 1H),
6.81 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H
)ppm.
−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(ペルフ
ルオロエチル)ベンズアミドおよび以下のアルコールから調製した。
実施例23
4−シアノ−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1
,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド(22)の調製
アノ−2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズ
アミド(51.4mg,0.2mmol)および4−フルオロ−2−メトキシフェノール
(244μL,2.0mmol)の溶液に加え、その反応物を100℃で1時間撹拌した
。その反応物を濾過し、改変剤として、水におけるアセトニトリルの勾配(10〜99%
)およびHClを使用する逆相HPLCによって精製することにより、4−シアノ−2−
(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリ
ジン−4−イル)ベンズアミド(22)(26.8mg,35%)を得た。ESI−MS
m/z計算値379.10,実測値380.17(M+1)+;保持時間:1.30分
(3分間のラン)。
フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(ペルフル
オロエチル)ベンズアミドおよび以下のアルコールから調製した。
実施例24
5−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−2−(4
−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンズアミド(101)の調製
2,5−ジフルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズ
アミド(37.5mg,0.15mmol)および4−トリフルオロメトキシフェノール
(80.1mg,0.45mmol)の溶液に加え、その反応物を100℃で8時間撹拌
した。その反応物を濾過し、改変剤として、水におけるアセトニトリルの勾配(10〜9
9%)およびHClを使用する逆相HPLCによって精製することにより、5−フルオロ
−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−2−(4−(トリフルオ
ロメトキシ)フェノキシ)ベンズアミド(101)(1.9mg,3%)を得た。ESI
−MS m/z計算値408.07,実測値409.3(M+1)+;保持時間:1.6
8分(3分間のラン)。
,5−ジフルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズア
ミドおよび以下のアルコールから調製した。
実施例25
4−クロロ−2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−5−フルオロ−N−(2
−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド(109)の調製
クロロ−2,5−ジフルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル
)ベンズアミド(71.2mg,0.25mmol)および2−クロロ−4−フルオロフ
ェノール(109.9mg,0.75mmol)の溶液に加え、その反応物を100℃で
1時間撹拌した。その反応物を濾過し、改変剤として、水におけるアセトニトリルの勾配
(10〜99%)およびHClを使用する逆相HPLCによって精製することにより、4
−クロロ−2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−5−フルオロ−N−(2−オ
キソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド(109)(22.8mg,
27%)を得た。ESI−MS m/z計算値410.00,実測値411.2(M+1
)+;保持時間:1.76分(3分間のラン)。
実施例26
2−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−N−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ
ピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(106)の調製
,0.16mmol)の溶液に、2−(4−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−5−
(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(50mg,0.15mmol)を加えた後
、ジ−イソプロピルエチルアミン(26.2μL,0.15mmol)を加え、その反応
混合物を25℃で16時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。
2mmol)に溶解し、80℃で8時間加熱した。その反応混合物を、水で希釈し、酢酸
エチルで抽出した(3×)。有機相を合わせ、蒸発乾固させた。HPLC(改変剤として
、HClを含む水における1〜99%ACN)で精製することにより、2−(4−フルオ
ロ−2−メチル−フェノキシ)−N−(6−オキソ−1H−ピリジン−3−イル)−5−
(トリフルオロメチル)ベンズアミド(106)(29.97mg,45%)を白色固体
として得た。ESI−MS m/z計算値406.09,実測値407.10(M+1)
+;保持時間:1.52分(3分間のラン)。
実施例27
4−(tert−ブチル)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル
)−2−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンズアミド(
141)の調製
オロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)安息香酸(169.7mg,0.5mmol
)、HATU(190mg,0.5mmol)、2−メトキシピリジン−4−アミン(6
2.1mg,0.5mmol)およびトリ−エチルアミン(278.8μL,2mmol
)の溶液を室温で72時間撹拌した。その反応物を、ヘキサン類中の酢酸エチルの勾配(
0〜40%)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、4−(t
ert−ブチル)−N−(2−メトキシピリジン−4−イル)−2−((6−(トリフル
オロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンズアミド(137mg,60%)を得た
。ESI−MS m/z計算値445.16,実測値446.3(M+1)+;保持時間
:1.87分(3分間のラン)。
リジン−4−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ
)ベンズアミド(137mg,0.3mmol)に、TMSI(93.3μL,0.66
mmol)を加えた。その反応物を50℃で12時間撹拌した。その反応物を25℃に冷
却し、濾過し、逆相HPLC(改変剤として、HClを含む水における10〜99%AC
N)によって精製することにより、4−(tert−ブチル)−N−(2−オキソ−1,
2−ジヒドロピリジン−4−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3
−イル)オキシ)ベンズアミド(141)(14.4mg,13%)を得た。ESI−M
S m/z計算値431.15,実測値432.3(M+1)+;保持時間:1.78分
(3分間のラン)。
成物を調製した。
実施例28
4−(tert−ブチル)−N−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジ
ン−4−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベ
ンズアミド(148)の調製
フルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)安息香酸(67.9mg,0.2mmo
l)、HATU(66mg,0.2mmol)、5−アミノ−1−メチルピリジル−2−
オン(24.8mg,0.2mmol)およびトリエチルアミン(111μL,0.8m
mol)の溶液を室温で72時間撹拌した。その反応物を濾過し、改変剤として、水にお
けるアセトニトリルの勾配(10〜99%)およびHClを使用する逆相HPLCによっ
て精製することにより、4−(tert−ブチル)−N−(1−メチル−2−オキソ−1
,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−
3−イル)オキシ)ベンズアミド(148)(1.2mg,1%)を得た。ESI−MS
m/z計算値445.16,実測値446.3(M+1)+;保持時間:1.85分(
3分間のラン)。
rt−ブチル−N−(1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル)−2−[[6−(トリフ
ルオロメチル)−3−ピリジル]オキシ]ベンズアミド(149)を調製した。
実施例29
2−(4−フルオロフェノキシ)−N−(1−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ
−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(
85)の調製
リジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(78.5mg,0.2
mmol)に、水素化ナトリウム(4.8mg,0.20mmol)および2−ブロモエ
タノール(14.17μL,0.20mmol)を加え、その反応物を室温で16時間撹
拌した。その反応物に水素化ナトリウム(4.8mg,0.20mmol)および2−ブ
ロモエタノール(14.17μL,0.20mmol)を再投入し、さらに8時間撹拌し
、その後、さらに2当量の水素化ナトリウムおよび2−ブロモエタノールを加え、その反
応物を50℃で一晩加熱した。29mgのNaHおよび86μLの2−ブロモエタノール
を加え、その反応物を50℃で2.5時間加熱した。さらなる29mgのNaHおよび8
6μLの2−ブロモエタノールを加え、その反応物を100℃で5時間加熱した。その反
応物をメタノールでクエンチし、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をDMFに溶解し
、濾過し、改変剤として、HClを含む水における10〜99%アセトニトリルの勾配を
使用する逆相分取クロマトグラフィーによって精製することにより、2−(4−フルオロ
フェノキシ)−N−(1−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピ
リジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(85)(43.6mg
,50%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 7.99 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J =
7.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 4H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.8
5 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 7.4, 2.4 Hz, 1H), 3.87 (t,
J = 5.5 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.5 Hz, 2H)ppm. ESI−MS m/
z計算値436.1,実測値437.3(M+1)+;保持時間:1.72分(3分間の
ラン)。
実施例30
2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒド
ロピリジン−4−イル)−4,6−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(154)
の調製
フルオロメチル)ベンズアミド(40mg,0.11mmol)、4−フルオロ−2−メ
トキシフェノール(12.4μl,0.11mmol)および炭酸カリウム(45mg,
0.33mmol)の溶液を、DMF(0.5mL)中で合わせ、90℃で16時間加熱
した。その反応物を濾過し、DMSO(0.5mL)で希釈し、改変剤として、25〜9
9%アセトニトリル:水の勾配および5mM HClを使用する逆相HPLCによって精
製することにより、2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ
−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4,6−ビス(トリフルオロメチル)ベンズ
アミド(154)(17.2mg,32%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.38 (br s, 1H), 10.91 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.
2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.9, 5.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.7, 2
.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.73 (d
, J = 2.1 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H)p
pm. ESI−MS m/z計算値490.08,実測値491.3(M+1)+;保
持時間:1.60分(3分間のラン)。
、表2におけるM+1データ)、最終的な純度および保持時間は、Phenomenex
製のKinetix C18カラム(50×2.1mm,1.7μm粒子)(pn:00
B−4475−AN))および3分間にわたる1〜99%移動相Bの二元勾配ランを使用
する逆相HPLCによって測定した。移動相A=H2O(0.05%CF3CO2H)。
移動相B=CH3CN(0.05%CF3CO2H)。流速=2mL/分、注入体積=3
μLおよびカラム温度=50℃。
て活性化され得る電圧依存性タンパク質である。電気刺激の装置および使用方法は、参照
により本明細書中に援用されるIon Channel Assay Methods
PCT/US01/21652に記載されており、E−VIPRと称される。その装置は
、マイクロタイタープレートハンドラー、クマリンおよびオキソノールの発光を同時に記
録しつつ、クマリン染色を励起させるための光学系、波形発生器、電流制御増幅器または
電圧制御増幅器、およびウェル内に電極を挿入するためのデバイスを備える。組込コンピ
ュータの制御下において、この装置は、ユーザーによってプログラムされた電気刺激プロ
トコルをマイクロタイタープレートのウェル内の細胞に通す。
胞を、384ウェルポリリジンコーティングプレートに15,000〜20,000細胞
/ウェルで播種した。HEK細胞を、10%FBS(ウシ胎仔血清,認定されたもの;G
ibcoBRL#16140−071)および1%Pen−Strep(ペニシリン−ス
トレプトマイシン;GibcoBRL#15140−122)が補充された培地中で生育
した(正確な組成は、各細胞型およびNaVサブタイプに特有である)。細胞を、通気キ
ャップが開いているフラスコにおいて、90%湿度および5%CO2で生育した。
試薬および溶液:
)
リプロピレン丸底#3656
1091−1B
10)
)
mM(0.095g/L)、塩化カルシウム,2mM(0.222g/L)、HEPES
10mM(2.38g/L)、塩化カリウム,4.5mM(0.335g/L)、塩化ナ
トリウム160mM(9.35g/L)。
調製した,Sigma#C4767)、8μM CC2−DMPE+2.5μM DiS
BAC6(3)。この溶液を調製するために、CC2−DMPE+DiSBAC6(3)
の体積に等しい体積の10%プルロニックF127原液を加えた。調製の順序は、まず、
プルロニックおよびCC2−DMPEを混合し、次いで、DiSBAC6(3)をボルテ
ックスしながら加え、次いで、バス1+β−シクロデキストリンを加えた。
アッセイプロトコル:
ントロール(ニートなDMSO)、ポジティブコントロール(20mM DMSO原液テ
トラカイン,アッセイにおいて125μMが最終濃度)および試験化合物を、ニートDM
SO中における160×所望最終濃度で各ウェルに加えた。最終的な化合物プレートの体
積は、80μLだった(1μLのDMSOスポットからの80倍の中間希釈;細胞プレー
トに移した後に160倍の最終希釈)。アッセイにおけるすべてのウェルについて最終D
MSO濃度は、0.625%だった。
Lの体積を残したまま、細胞を100μLのバス1溶液で3回洗浄した。
条件において20〜35分間インキュベートした。
−17(1mM)を加え、NaVサブタイプおよびアッセイ感度に応じて、塩化カリウム
は4.5〜20mMに変化させた。
洗浄した。次いで、25uL/ウェルを化合物プレートから細胞プレートに移した。室温
/周囲条件において20〜35分間インキュベートした。
間にわたる刺激波パルスを送り、200Hzのスキャン速度を使用した。刺激前の記録を
0.5秒間行うことにより、未刺激の強度ベースラインを得た。刺激波形に続いて、0.
5秒間の刺激後記録を行うことにより、静止状態への緩和を調べた。
データ解析
正規化比として報告した。時間の関数としての反応を、以下の式を用いて得た比として報
告した::
(強度460nm−バックグラウンド460nm)
R(t)=−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
(強度580nm−バックグラウンド580nm)
減らした。これらは、刺激前の期間の一部または全部、および刺激期間中のサンプル時点
における、比の平均値だった。次いで、刺激に対する反応R=Rf/Riを計算し、時間
の関数として報告した。
よび薬理学的物質の非存在下(ネガティブコントロール)において、アッセイを行うこと
によって、コントロール応答を得た。ネガティブコントロール(N)およびポジティブコ
ントロール(P)に対しての応答を上記のように計算した。化合物のアンタゴニスト活性
Aは、以下のように定義される:
式中、Rは、試験化合物の比応答である。
試験化合物のNaV活性および阻害についての電気生理学アッセイ
ネル遮断薬の有効性および選択性を評価した。ラットのニューロンを後根神経節から単離
し、NGF(50ng/ml)の存在下において2〜10日間培養維持した(培養培地は
、B27、グルタミンおよび抗生物質が補充されたNeurobasalAからなるもの
だった)。小径ニューロン(侵害受容器,直径8〜12μm)を視覚的に同定し、増幅器
に接続された先の細いガラス電極(Axon Instruments)を用いて調べた
。「電圧固定」モードを使用して、−60mVで細胞を保持しつつ化合物のIC50を評
価した。さらに、「電流固定」モードを使用して、電流注入に応答した活動電位発生の遮
断における化合物の有効性を試験した。これらの実験の結果は、化合物の有効性プロファ
イルの規定に寄与した。
て計測されたとき、下記の表3に提示されるように、Nav1.8ナトリウムチャネルに
対して活性がある。
測定するために、このアッセイを行った。自動化されたパッチクランプシステムであるI
onWorks(Molecular Devices Corporation,In
c.)を使用して、ナトリウム電流を記録した。NaVサブタイプを発現する細胞を、組
織培養物から回収し、バス1の1mLあたり50万〜400万個の細胞で懸濁液中に入れ
た。IonWorks装置によって、384ウェル形式であること以外は従来のパッチク
ランプアッセイと同様に、印加した電圧固定に応答したナトリウム電流の変化を計測した
。IonWorksを使用して、試験化合物を加える前および加えた後に、実験特異的な
保持電位から約0mVという試験電位に細胞を脱分極させることによって電圧固定モード
で用量反応関係を測定した。電流に対する化合物の影響を試験電位において計測した。
トの肝ミクロソームおよび補因子NADPHを含むリン酸緩衝液中で30分間振盪した。
時間0のコントロールを、同様であるがNADPHを除外して調製した。最終インキュベ
ーション濃度は、1uM基質(0.2%DMSO)、0.5mg/mL肝ミクロソーム、
2mM NADPHおよび0.1Mリン酸だった。反応物をクエンチし、2体積当量の、
内標準を含む氷冷アセトニトリルを加えることにより、タンパク質を沈殿させた。遠心分
離工程の後、クエンチしたインキュベーションからのアリコートを、4体積当量の50%
メタノール水溶液でさらに希釈し、次いで、親化合物の定量化のためにLC/MS/MS
解析に供した。ミクロソーム安定性値を、時間0のコントロールを基準として、30分後
に残留していた基質のパーセントとして計算した。
ソーム安定性を、上記アッセイを使用して測定した。表4は、ヒト肝ミクロソーム(「H
LM」)およびラット肝ミクロソーム(「RLM」)安定性データを、時間0のコントロ
ールを基準とした、30分後に残留していた化合物のパーセントとして提供している。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式IもしくはI’
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、
式中、各存在について独立して、
Gは、
であり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R1は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R2は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R3は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R4は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい、
式IもしくはI’の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目2)
R3が、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R3が、t−ブチル、CF3またはCF2CF3である、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
Gが、
であり、式中、
R5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されている、
項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
Gが、
(項目6)
Gが、
であり、Gが、
から選択される、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
Gが、−X−RXであり、−X−RXが、
から選択される、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
pが、0である、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
R9が、Hである、項目1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
式I−FもしくはI’−F:
を有する項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、
式中、各存在について独立して、
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目11)
R3が、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換されている、項目10に記載の化合物。
(項目12)
R3が、t−ブチル、CF3またはCF2CF3である、項目10または11に記載の化合物。
(項目13)
環Aが、
から選択される、項目10〜12のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
pが、0である、項目10〜13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
R9が、Hである、項目10〜14のいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
式I−GもしくはI’−G:
を有する項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、
式中、各存在について独立して、
R2は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、
0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目17)
R2が、F、Cl、CN、CF3またはOCF3である、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R3が、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換されている、項目16または17に記載の化合物。
(項目19)
R3が、t−ブチル、CF3またはCF2CF3である、項目16〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
環Aが、
から選択される、項目16〜19のいずれか1項に記載の化合物。
(項目21)
pが、0である、項目16〜20のいずれか1項に記載の化合物。
(項目22)
R9が、Hである、項目16〜21のいずれか1項に記載の化合物。
(項目23)
前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、表1から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目24)
治療有効量の項目1〜23のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、1つまたはそれより多くの薬学的に許容され得るキャリアまたはビヒクルとを含む、薬学的組成物。
(項目25)
被験体における電位開口型ナトリウムチャネルを阻害する方法であって、項目1〜23のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目24に記載の薬学的組成物を該被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目26)
前記電位開口型ナトリウムチャネルが、Nav1.8である、項目25に記載の方法。(項目27)
慢性疼痛、腸の疼痛、神経因性疼痛、筋骨格痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん疼痛、特発性疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁または心不整脈を
処置するかまたは被験体におけるその重症度を低下させる方法であって、有効量の項目1〜23のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目24に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目28)
腸の疼痛が、炎症性腸疾患の疼痛、クローン病の疼痛または間質性膀胱炎の疼痛を含む、項目27に記載の方法。
(項目29)
神経因性疼痛が、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経痛、有痛性のHIV関連感覚性ニューロパシー、三叉神経痛、口腔灼熱症候群、切断後疼痛、幻痛、有痛性神経腫;外傷性神経腫;モートン神経腫;神経絞扼傷害、脊柱管狭窄症、手根管症候群、神経根痛、坐骨神経痛;神経捻除傷害、腕神経叢捻除傷害;複合性局所疼痛症候群、薬物治療誘発性神経痛、がん化学療法誘発性神経痛、抗レトロウイルス療法誘発性神経痛;脊髄損傷後疼痛、特発性細径線維ニューロパシー、特発性感覚性ニューロパシーまたは三叉神経・自律神経性頭痛を含む、項目27に記載の方法。
(項目30)
筋骨格痛が、骨関節炎疼痛、背痛、冷覚疼痛、火傷痛または歯痛を含む、項目27に記載の方法。
(項目31)
炎症性疼痛が、関節リウマチの疼痛または外陰部痛を含む、項目27に記載の方法。
(項目32)
特発性疼痛が、線維筋痛症疼痛を含む、項目27に記載の方法。
(項目33)
前記被験体が1つまたはそれより多くのさらなる治療剤で処置される、項目25〜32のいずれか1項に記載の方法であって、該さらなる治療剤が前記化合物または薬学的組成物による処置と同時、処置の前または処置の後に投与される、方法。
Claims (33)
- 式Iの化合物
またはその薬学的に許容され得る塩を調製するための方法であって、式中:
R1は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R2は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R3は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R4は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
該方法は、
式Aの化合物
を塩基の存在下で式Bの化合物
で処理して、式Iの化合物を与える工程;および
必要に応じて、該式Iの化合物を酸または塩基で処理して該薬学的に許容され得る塩を与える工程
を包含する、方法。 - 前記塩基が、Cs2CO3である、請求項1に記載の方法。
- 前記塩基が、K2CO3である、請求項1に記載の方法。
- 前記式Cの化合物を式Aの化合物に変換する工程が、該式Cの化合物をHBrで処理する工程を含む、請求項4に記載の方法。
- 前記塩基がピリジンである、請求項6に記載の方法。
- 式Iの化合物
またはその薬学的に許容され得る塩を調製するための方法であって、式中:
R1は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R2は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R3は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R4は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
該方法は、式Fの化合物
を式Iの化合物に変換する工程であって、該式Fの化合物を該式Iの化合物に変換する工程が、該式Fの化合物をTMSIまたはHBrで処理する工程を含む、工程;および
必要に応じて、該式Iの化合物を酸または塩基で処理して該薬学的に許容され得る塩を与える工程
を包含する、方法。 - R1がHであり;
R2がHであり;
R3がCF3であり;
R4がHであり;
R5がCH3であり;
R5’がHであり;
R6がHであり;
R6’がHであり;そして
R7がFである、
請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。 - R1がHであり;
R2がCF3であり;
R3がHであり;
R4がHであり;
R5がHであり;
R5’がHであり;
R6がHであり;
R6’がHであり;そして
R7がFである、
請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。 - R1がHであり;
R2がHであり;
R3がClであり;
R4がHであり;
R5がCH3であり;
R5’がHであり;
R6がHであり;
R6’がHであり;そして
R7がFである、
請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。 - R1がHであり;
R2がHであり;
R3がCF2CF3であり;
R4がHであり;
R5がOCH3であり;
R5’がHであり;
R6がHであり;
R6’がHであり;そして
R7がFである、
請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。 - R1がHであり;
R2がClであり;
R3がClであり;
R4がHであり;
R5がOCH3であり;
R5’がHであり;
R6がHであり;
R6’がHであり;そして
R7がFである、
請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。 - 式Aの化合物
であって、式中、
R1は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R2は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R3は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R4は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい、
化合物。 - R1がHであり;
R2がHであり;
R3がCF3であり;そして
R4がHである、
請求項16に記載の化合物。 - R1がHであり;
R2がCF3であり;
R3がHであり;そして
R4がHである、
請求項16に記載の化合物。 - R1がHであり;
R2がHであり;
R3がClであり;そして
R4がHである、
請求項16に記載の化合物。 - R1がHであり;
R2がHであり;
R3がCF2CF3であり;そして
R4がHである、
請求項16に記載の化合物。 - R1がHであり;
R2がClであり;
R3がClであり;そして
R4がHである、
請求項16に記載の化合物。 - 式Cの化合物
であって、式中、
R1は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R2は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R3は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R4は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい、
化合物。 - R1がHであり;
R2がHであり;
R3がCF3であり;そして
R4がHである、
請求項22に記載の化合物。 - R1がHであり;
R2がCF3であり;
R3がHであり;そして
R4がHである、
請求項22に記載の化合物。 - R1がHであり;
R2がHであり;
R3がClであり;そして
R4がHである、
請求項22に記載の化合物。 - R1がHであり;
R2がHであり;
R3がCF2CF3であり;そして
R4がHである、
請求項22に記載の化合物。 - R1がHであり;
R2がClであり;
R3がClであり;そして
R4がHである、
請求項22に記載の化合物。 - 式Fの化合物
であって、式中、
R1は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R2は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R3は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R4は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される、
化合物。 - R1がHであり;
R2がHであり;
R3がCF3であり;
R4がHであり;
R5がCH3であり;
R5’がHであり;
R6がHであり;
R6’がHであり;そして
R7がFである、
請求項28に記載の化合物。 - R1がHであり;
R2がCF3であり;
R3がHであり;
R4がHであり;
R5がHであり;
R5’がHであり;
R6がHであり;
R6’がHであり;そして
R7がFである、
請求項28に記載の化合物。 - R1がHであり;
R2がHであり;
R3がClであり;
R4がHであり;
R5がCH3であり;
R5’がHであり;
R6がHであり;
R6’がHであり;そして
R7がFである、
請求項28に記載の化合物。 - R1がHであり;
R2がHであり;
R3がCF2CF3であり;
R4がHであり;
R5がOCH3であり;
R5’がHであり;
R6がHであり;
R6’がHであり;そして
R7がFである、
請求項28に記載の化合物。 - R1がHであり;
R2がClであり;
R3がClであり;
R4がHであり;
R5がOCH3であり;
R5’がHであり;
R6がHであり;
R6’がHであり;そして
R7がFである、
請求項28に記載の化合物。
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EP2773641B1 (en) | 2011-10-31 | 2017-09-27 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents |
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JP6337109B2 (ja) | 2013-07-19 | 2018-06-06 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | ナトリウムチャネルの調節剤としてのスルホンアミド |
CR20160296A (es) | 2013-11-27 | 2016-09-20 | Genentech Inc | Benzamidas sustituidas y métodos para usarlas |
SG10201913313QA (en) | 2013-12-13 | 2020-03-30 | Vertex Pharma | Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels |
US10005724B2 (en) | 2014-07-07 | 2018-06-26 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
KR20180008761A (ko) | 2015-05-22 | 2018-01-24 | 제넨테크, 인크. | 치환된 벤즈아미드 및 이의 이용 방법 |
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RU2018115718A (ru) | 2015-09-28 | 2019-10-28 | Дженентек, Инк. | Терапевтические соединения и способы их применения |
EP3380466A1 (en) | 2015-11-25 | 2018-10-03 | Genentech, Inc. | Substituted benzamides useful as sodium channel blockers |
EP3416947A1 (en) | 2016-02-15 | 2018-12-26 | CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin GmbH | Taf1 inhibitors for the therapy of cancer |
WO2017147147A1 (en) * | 2016-02-23 | 2017-08-31 | PixarBio Corporation | Compositions comprising nav1.7 selective inhibitors for treating acute, post-operative, or chronic pain and methods of using the same |
EP3436432B1 (en) | 2016-03-30 | 2021-01-27 | Genentech, Inc. | Substituted benzamides and methods of use thereof |
MX2019004232A (es) | 2016-10-17 | 2019-08-01 | Genentech Inc | Compuestos terapéuticos y métodos para utilizarlos. |
EP3601273B1 (en) | 2017-03-24 | 2021-12-01 | Genentech, Inc. | 4-piperidin-n-(pyrimidin-4-yl)chroman-7-sulfonamide derivatives as sodium channel inhibitors |
EP3625214B1 (en) | 2017-05-16 | 2022-07-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deuterated pyridone amides and prodrugs thereof as modulators of sodium channels |
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WO2019157505A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | A method of treating pain |
EP3759098A1 (en) | 2018-02-26 | 2021-01-06 | Genentech, Inc. | Pyridine-sulfonamide compounds and their use against pain and related conditions |
JP2021519788A (ja) | 2018-03-30 | 2021-08-12 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ナトリウムチャネル阻害剤としての縮合環ヒドロピリド化合物 |
WO2020092667A1 (en) | 2018-11-02 | 2020-05-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-amino-n-heteroaryl-nicotinamides as nav1.8 inhibitors |
US20220073471A1 (en) * | 2019-01-04 | 2022-03-10 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | 6-oxo-1,6-dihydropyridazine derivative, preparation method therefor and medical use thereof |
WO2020146682A1 (en) | 2019-01-10 | 2020-07-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Carboxamides as modulators of sodium channels |
WO2020146612A1 (en) | 2019-01-10 | 2020-07-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Esters and carbamates as modulators of sodium channels |
CN112996774B (zh) * | 2019-01-25 | 2022-11-22 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 2-氧代-1,2-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CA3129600A1 (en) * | 2019-02-20 | 2020-08-27 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-oxo-1,6-dihydropyridazine prodrug derivative, preparation method therefor, and application thereof in medicine |
WO2020176763A1 (en) | 2019-02-27 | 2020-09-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Dosage form comprising prodrug of na 1.8 sodium channel inhibitor |
WO2020219867A1 (en) | 2019-04-25 | 2020-10-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyridone amide co-crystal compositions for the treatment of pain |
WO2021018165A1 (zh) * | 2019-07-30 | 2021-02-04 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 吡啶苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
TW202115038A (zh) * | 2019-08-19 | 2021-04-16 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 苯甲醯胺稠芳環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 |
CN112390745B (zh) * | 2019-08-19 | 2022-10-21 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 吡啶烟酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
AU2020346951A1 (en) * | 2019-09-12 | 2022-04-28 | Orion Corporation | Pyridine oxynitride, preparation method therefor and use thereof |
KR20220124176A (ko) | 2019-12-06 | 2022-09-13 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 나트륨 채널의 조절제로서의 치환된 테트라하이드로푸란 |
CN113045487A (zh) * | 2019-12-27 | 2021-06-29 | 明慧医药(上海)有限公司 | 一种选择性钠通道调节剂及其制备和应用 |
CN114437062B (zh) * | 2020-04-30 | 2024-05-17 | 成都海博为药业有限公司 | 一种可作为钠通道调节剂的化合物及其用途 |
WO2021257490A1 (en) | 2020-06-17 | 2021-12-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-oxoimidazolidine-4-carboxamides as nav1.8 inhibitors |
CN113880771B (zh) * | 2020-07-03 | 2023-09-19 | 福建盛迪医药有限公司 | 一种选择性Nav抑制剂的结晶形式及其制备方法 |
CN111808019B (zh) * | 2020-09-08 | 2020-11-27 | 上海济煜医药科技有限公司 | 一种并环化合物及其应用 |
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AU2022284952A1 (en) | 2021-06-04 | 2023-12-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid dosage forms and dosing regimens comprising (2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-difluoro-2-methoxy-phenyl)-4,5-dimethyl-5-(trifluoromethyl) tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]pyridine-2-carboxamide |
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CN117813302A (zh) | 2021-06-04 | 2024-04-02 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 经取代的四氢呋喃-2-甲酰胺作为钠通道调节剂 |
AR126670A1 (es) | 2021-08-02 | 2023-11-01 | Eurofarma Laboratorios S A | COMPUESTOS N-ACILIDRAZÓNICOS INHIBIDORES DE Nav 1.7 Y/O Nav 1.8, SUS PROCESOS DE OBTENCIÓN, COMPOSICIONES, USOS, MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE ESTOS Y KITS |
AR126669A1 (es) | 2021-08-02 | 2023-11-01 | Eurofarma Laboratorios S A | COMPUESTOS N-ACILIDRAZÓNICOS INHIBIDORES DE Nav 1.7 Y/O Nav 1.8, SUS PROCESOS DE OBTENCIÓN, COMPOSICIONES, USOS, MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE ESTOS Y KITS |
CN116655497A (zh) * | 2022-02-25 | 2023-08-29 | 中国科学院上海药物研究所 | 脒类衍生化合物及其制备方法和用途 |
WO2023205465A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl compounds for the treatment of pain |
US20230373925A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-11-23 | Vertex Pharma | Heteroaryl compounds for the treatment of pain |
WO2023205468A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl compounds for the treatment of pain |
US20230382910A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl compounds for the treatment of pain |
WO2023207949A1 (zh) * | 2022-04-25 | 2023-11-02 | 中国科学院上海药物研究所 | 并环类化合物及其应用 |
WO2023211990A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Siteone Therapeutics, Inc. | Bicyclic heterocyclic amide inhibitors of na v1.8 for the treatment of pain |
Family Cites Families (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH598252A5 (ja) | 1974-01-04 | 1978-04-28 | Hoffmann La Roche | |
GB1447583A (en) * | 1974-02-04 | 1976-08-25 | Ici Ltd | Xanthene derivatives |
US4086350A (en) * | 1974-11-06 | 1978-04-25 | Smithkline Corporation | Pharmaceutical compositions and method of producing anti-psychotic activity without extrapyramidal symptoms |
GB1543964A (en) * | 1976-04-08 | 1979-04-11 | Ici Ltd | Method of antagonising herbicides on soyabean and cotton |
US5281620A (en) * | 1986-12-23 | 1994-01-25 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Compounds having antitumor and antibacterial properties |
US5304121A (en) | 1990-12-28 | 1994-04-19 | Boston Scientific Corporation | Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating |
JP3285391B2 (ja) * | 1992-09-01 | 2002-05-27 | 日本化学工業株式会社 | 2−フェノキシ安息香酸の製造法 |
US5886026A (en) | 1993-07-19 | 1999-03-23 | Angiotech Pharmaceuticals Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
US6099562A (en) | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
WO2001021652A1 (en) | 1999-09-24 | 2001-03-29 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Methods for identifying an agent that corrects defective protein folding |
JP2003034671A (ja) | 2001-05-17 | 2003-02-07 | Nippon Nohyaku Co Ltd | ベンズアミド誘導体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法 |
DE60330126D1 (de) * | 2002-02-14 | 2009-12-31 | Pharmacia Corp | Substituierte pyridinone als modulatoren für p38 map kinase |
PE20050358A1 (es) * | 2003-08-08 | 2005-05-16 | Vertex Pharma | Composiciones referidas a inhibidores de canales ionicos regulados por voltaje |
EP1663979B1 (en) * | 2003-09-03 | 2013-10-09 | RaQualia Pharma Inc. | Phenyl or pyridyl amide compounds as prostaglandin e2 antagonists |
US7649004B2 (en) | 2004-07-23 | 2010-01-19 | Pfizer, Inc. | Pyridine derivatives |
ZA200800191B (en) | 2005-06-09 | 2009-04-29 | Vertex Pharmaceuicals Inc | Indane derivatives as modulators of ion channels |
KR20080044910A (ko) | 2005-09-09 | 2008-05-21 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 전압 개폐 이온 채널 조절인자로서의 바이사이클릭 유도체 |
ATE551333T1 (de) | 2005-10-12 | 2012-04-15 | Vertex Pharma | Biphenylderivate als modulatoren von spannungsabhängigen ionenkanälen |
EP2004596A2 (en) | 2006-04-11 | 2008-12-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels |
AP2516A (en) * | 2007-05-03 | 2012-11-26 | Pfizer Ltd | 2-Pyridine carboxamide derivatives as sodium channel modulators |
NZ581309A (en) | 2007-05-25 | 2012-02-24 | Vertex Pharma | Ion channel modulators and methods of use |
EP2212290B1 (en) * | 2007-10-11 | 2014-12-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels |
WO2009049180A2 (en) | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels |
JP5436434B2 (ja) * | 2007-10-11 | 2014-03-05 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用なアミド |
ES2553412T3 (es) * | 2007-10-31 | 2015-12-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antagonistas del receptor P2X3 para el tratamiento del dolor |
WO2010072607A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dihydropyridone amides as p2x7 modulators |
US9101616B2 (en) * | 2009-05-29 | 2015-08-11 | Raqualia Pharma Inc. | Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers |
TW201103904A (en) * | 2009-06-11 | 2011-02-01 | Hoffmann La Roche | Janus kinase inhibitor compounds and methods |
EP2547685A1 (en) | 2010-03-15 | 2013-01-23 | Amgen Inc. | Spiro-tetracyclic ring compounds as beta - secretase modulators |
EP2595989B1 (en) | 2010-05-06 | 2016-07-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
US8999967B2 (en) | 2010-09-29 | 2015-04-07 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis C |
PT2670752E (pt) | 2011-02-02 | 2016-06-14 | Vertex Pharma | Piperidinamidas pirrolopirazina-espirocíclicas como moduladores de canais iónicos |
US8962859B2 (en) | 2011-02-15 | 2015-02-24 | Amgen Inc. | Spiro-amino-imidazo-fused heterocyclic compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
US10385070B2 (en) | 2011-02-18 | 2019-08-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Chroman-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
CN103517910B (zh) | 2011-03-14 | 2016-12-14 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 作为离子通道调节剂的吗啉-螺环哌啶酰胺 |
WO2012122716A1 (en) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic xanthene derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases |
CN103561723B (zh) | 2011-03-29 | 2016-04-20 | 赛诺菲 | 具有改善稳定性的奥米沙班制剂 |
JP5730398B2 (ja) | 2011-08-10 | 2015-06-10 | 三菱電機株式会社 | 誘導加熱調理器及びそのプログラム |
CN102584774B (zh) | 2011-12-22 | 2014-08-06 | 合肥工业大学 | 一种呫吨酮类衍生物及其用途 |
AP2014007881A0 (en) | 2012-03-06 | 2014-08-31 | Pfizer | Macrocyclic derivatives for the treatment of proliferative diseases |
CN102659628B (zh) | 2012-04-26 | 2014-07-02 | 四川大学 | 含芳酰胺的邻苯二甲腈单体及其合成方法和用其固化制备的聚邻苯二甲腈树脂 |
TWI606048B (zh) | 2013-01-31 | 2017-11-21 | 帝人製藥股份有限公司 | 唑苯衍生物 |
MX368833B (es) | 2013-01-31 | 2019-10-18 | Vertex Pharma | Derivados de quinolina y quinazolina amidas como inhibidores de canales de sodio nav1.8 y el uso de los mismos en el tratamiento del dolor. |
JP6346622B2 (ja) | 2013-01-31 | 2018-06-20 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | ナトリウムチャネルの調節剤としてのアミド |
LT2953931T (lt) | 2013-01-31 | 2017-07-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Piridono amidai kaip natrio kanalų moduliatoriai |
JP6337109B2 (ja) | 2013-07-19 | 2018-06-06 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | ナトリウムチャネルの調節剤としてのスルホンアミド |
SG10201913313QA (en) | 2013-12-13 | 2020-03-30 | Vertex Pharma | Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels |
CA3069720A1 (en) | 2017-07-11 | 2019-01-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Carboxamides as modulators of sodium channels |
WO2019157505A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | A method of treating pain |
-
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2021
- 2021-03-01 HR HRP20210349TT patent/HRP20210349T1/hr unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11673864B2 (en) | 2013-01-31 | 2023-06-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyridone amides as modulators of sodium channels |
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AU2014212426B2 (en) | Quinoline and quinazoline amides as modulators of sodium channels | |
US9421196B2 (en) | Amides as modulators of sodium channels | |
RU2808424C2 (ru) | Пиридонамиды в качестве модуляторов натриевых каналов |
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